ПРЕПАРАТ АЦЕКЛОФЕНАКА С МЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ОКАЗЫВАЮЩИЙ БЫСТРОЕ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЙ ОПТИМАЛЬНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРИ ПРИЕМЕ ОДИН РАЗ В ДЕНЬ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/22 A61K9/20 A61K31/216 A61K47/38 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к таблеткам с замедленным высвобождением, имеющим улучшенную схему и практически линейный профиль высвобождения прекрасного лекарственного препарата, за счет солюбилизации и контролируемого высвобождения нерастворимого компонента, такого как ацеклофенак, диклофенак или их фармацевтически доступная соль, а также оптимальное фармакологическое клиническое действие при пероральном приеме за счет повышения биодоступности в соответствии с улучшенной схемой растворения. В частности, настоящее изобретение относится к препарату для перорального приема с замедленным высвобождением, состоящему из слоя с быстрым высвобождением, содержащего ацеклофенак, и слоя с медленным высвобождением, где тщательно регулируется равномерное высвобождение препарата.

В настоящем изобретении предлагается повышение растворимости нерастворимого ацеклофенака в кислотных условиях (желудочный сок) за счет добавления солюбилизатора в составе препарата, оказывающего быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие и обеспечивающего стойкую фармакологическую активность в течение 24 часов за счет регулирования высвобождения ацеклофенака, причем для регулирования высвобождения применяется полимер. Ацеклофенак малоустойчив в кислой среде и нерастворим в желудке. Для решения указанных проблем согласно настоящему изобретению скорость растворения ацеклофенака в кислотных условиях повышается за счет добавки солюбилизатора в слой с быстрым высвобождением. Кроме того, в слой с медленным высвобождением входит pH-независимая полимерная основа, pH-зависимая полимерная основа и вспомогательное вещество. В данном случае pH-независимая полимерная основа поглощает влагу при пероральном введении, таким образом регулируя высвобождения лекарственного средства за счет системы водорастворимой матрицы, а pH-зависимая полимерная основа регулирует высвобождение лекарственного средства в зависимости от pH. В результате этого в настоящем изобретении предлагается препарат ацеклофенака с замедленным высвобождением, в котором высвобождение ацеклофенака тщательно регулируется до его попадания в кишечник из желудка и, в частности, значительно улучшается регулируемое высвобождение лекарственного средства в кишечнике.

Для достижения быстрого клинического фармакологического действия в испытаниях in-vitro 45-65% лекарственного средства должно высвобождаться в течение часа, а для обеспечения эффективного клинического фармакологического действия в течение 24 часов требуется регулируемое высвобождение 65-85% в течение 12 часов или 85% и более в течение 24 часов.

Можно заметить, что первоначальное повышение высвобождения ацеклофенака в соответствии с количеством солюбилизатора, добавляемого в испытаниях in-vitro, было аналогично первоначальному повышению биодоступности в доклинических испытаниях. Это показывает, что такой труднодостижимый результат и степень солюбилизации ацеклофенака в испытании in-vitro находятся в прямой связи с биодоступностью.

Далее, в испытании in vitro максимальная концентрация ацеклофенака в крови (C_max) составляет 30-60 мкг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в крови-время» (AUC_t) составляет соответственно 5-15 ч мкг/мл и 30-60 ч мкг /мл, а время до достижения максимальной концентрации (T_max) - 1,2- ч.

Таким образом, настоящее изобретение связано с разработкой лекарственного препарата с регулируемым высвобождением для перорального введения один раз в день с достижением оптимального фармакологического и клинического действия. В данном случае препарат с контролируемым высвобождением может быть изготовлен в виде двухслойных таблеток, двойных таблеток и многослойных таблеток, включающих слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, вспомогательное вещество быстрого действия, разрыхляющее вещество и наполнитель, и слой с замедленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, связующее, основу для контроля высвобождения и смазывающее вещество.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ацеклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилацетоксиуксусная кислота) - известное вещество, имеющее приведенную ниже формулу 1 и представляющее собой противовоспалительное болеутоляющее средство класса фенилуксусной кислоты, превосходно действующее против зубной боли, болей после хирургических операций и родов, а также в случае хронических заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, остеоартропатия или анкилозирующий спондилит. Прекрасное терапевтическое действие лекарственного средства (ацеклофенака) обусловлено тем, что средство легко приникает в очаг воспаления, например в сустав, и эффективно подавляет образование простагландина в очаге воспаления аналогично действию противовоспалительных болеутоляющих препаратов таких как напроксен или диклофенак. С другой стороны, ацеклофенак оказывает более слабое угнетающее действие на образование нормального простагландина в слизистой оболочке желудка, уменьшая, таким образом, проблемы в ЖКТ. Поэтому ацеклофенак пригоден для длительного приема и предотвращает прогрессирование ревматоидного артрита или остеоартрита, так как заметно ингибирует образование интерлейкина, разрушающего суставной хрящ, при этом стимулирует образование гликозаминогликана, являющегося компонентом суставного хряща.

Ацеклофенак хорошо растворим в органических растворителях, но значительно менее растворим в воде. При пероральном приеме ацеклофенак быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высоких концентрациях накапливается в почках, мочевом пузыре, печени или щитовидной железе и в низких концентрациях - в глазах, в мозге и в жировой ткани. При пероральном приеме ацеклофенака время до появления лечебного эффекта составляет не более 30 минут, время до достижения C_max (T_max) составляет приблизительно 1,5-2,5 часов, а длительность действия - около 12 часов. При пероральном приеме ацеклофенак усваивается к моменту T_max в количестве 46-75% от введенного. После T_max значительная часть ацеклофенака подвергается метаболизму. Из девяти продуктов метаболизма основными компонентами являются 4-гидроксиацеклофенак, 4-гидроксидиклофенак и диклофенак, а содержание прочих компонентов составляет менее 1-2%, хотя эти значения могут различаться в каждом конкретном случае.

После всасывания в организме ацеклофенак подвергается метаболизму как препарат типа пролекарства, превращаясь в 4-гидроксиацеклофенак, 5-гидроксиацеклофенак, 4-гидроксидиклофенак, 5-гидроксидиклофенак и другие метаболиты, и оказывает действие за счет наличия диклофенака и 4-гидроксидиклофенака, которые являются его основными активными метаболитами.

Далее приблизительно 70% ацеклофенака и его метаболитов выводятся из организма с мочой и приблизительно 20% выводится с экскрементами. Известно, что выведение 4-гидроксидиклофенака и 4-гидроксиацеклофенака с мочой осуществляется с высокой скоростью, и это основной путь выведения, время полувыведения составляет 4 часа.

Клиническими характеристиками ацеклофенака является 1) действие против ревматоидного артрита или остеоартрита, так как ацеклофенак ингибирует образование интерлейкина, разрушающего суставной хрящ, и при этом стимулирует образование гликозаминогликана, являющегося компонентом суставного хряща; 2) сведение к минимуму проблем ЖКТ, так как ацеклофенак обладает более слабым угнетающим действием на синтез нормального простагландина слизистой оболочки желудка; и 3) угнетение синтеза простагландина в пораженных участках, так как лекарственное средство проникает в очаги воспаления, например суставы, в высоких концентрациях.

В настоящее время ацеклофенак разработан и выпускается в форме таблеток или растворимых мягких капсул. Доза ацеклофенака составляет 100 мг для приема в форме таблеток один раз день или в форме капсул два раза в день. Однако для больных с нарушением функций опорно-двигательного аппарата, которым необходим длительный прием ацеклофенака, не был разработан состав, предназначенный для приема один раз в день, что создавало неудобство для пациентов, которым ацеклофенак вводился в течение длительного времени, осложняя указания по приему препарата и соблюдение больным схемы лечения (комплаенс). Настоящее изобретение позволяет решить проблемы, вызванные необходимостью приема ацеклофенака дважды в день, и, таким образом, имеет преимущество в отношении схемы приема лекарственных препаратов и их терапевтического действия для больных с нарушением функций опорно-двигательного аппарата.

Вследствие фармакологических характеристик нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) большое значение при их применении имеет быстрое проявление терапевтического действия. Для обычных таблеток с замедленным высвобождением, изготовленных по стандартной технологии, продолжительность действия составляет около 24 часов, однако достижение высокой концентрации в крови вскоре после введения лекарства проблематично. Далее, если фармакологическая активность наблюдается уже через короткое время после перорального приема, то эффективное действие не будет продолжаться в течение 24 часов. Соответственно для рецептуры, где одновременно выполняется и условие быстрого появления фармакологической активности, и условие длительного терапевтического воздействия, важно обеспечить высокую первоначальную скорость растворения двухслойной таблетки, двойной таблетки или многослойной таблетки (рецептура включает слой с быстрым высвобождением и слой с замедленным высвобождением) до заданного момента времени, а затем поддержание постоянной эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение 24 часов.

Когда скорость растворения регулируется с помощью гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и карбомера, представляющих собой соответственно pH-зависимый полимер и pH-независимый полимер, ГПМЦ и карбомер имеют тот недостаток, что не позволяют точно регулировать растворение ацеклофенака в кислотной среде желудка, так как карбомер регулирует растворение ацеклофенака в щелочной среде, а ГПМЦ служит основой при формировании таблетки. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается препарат, сохраняющий фармакологическую активность в течение 24 часов при использовании основы с замедленным высвобождением для повышения биодоступности и имеющий продолжительное действие за счет повышения растворимости в желудочном соке с помощью солюбилизатора, обеспечивающего быстрое появление фармакологической активности ацеклофенака.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Целью настоящего изобретения являются таблетки ацеклофенака с медленным высвобождением, изготовленные в виде многослойных таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с медленным высвобождением, и содержащие ацеклофенак в качестве действующего компонента. Данные таблетки позволяют вводить 100 мг ацеклофенака, которые обычно требуют приема два раза в день, при приеме один раз в день. Кроме того, обеспечивается быстрое достижение эффективной концентрации противовоспалительного средства в крови в начале приема и дальнейшее поддержание эффективной концентрации в крови, что является важным фактором, улучшающим терапевтическое действие и повышающим удобство приема препарата для больных с нарушением функций опорно-двигательного аппарата, таким образом обеспечивая соблюдение пациентом схемы лечения (комплаенс) за счет упрощения схемы приема.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

В одном из вариантов настоящего изобретения предлагается таблетка с замедленным высвобождением для перорального приема, представляющая собой двухслойную или многослойную таблетку, состоящую из слоя с быстрым высвобождением, содержащего ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, и слоя с медленным высвобождением, содержащего ацеклофенак, солюбилизатор, контролирующую высвобождение основу, а также смазывающее вещество. Кроме того, таблетка может в некоторых случаях содержать связующее.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения препарат ацеклофенака для перорального применения с контролируемым высвобождением включает слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, а также слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу. Контролирующую высвобождение основу получают, смешивая ГПМЦ и карбомер в отношении от 1:1 до 30: 1. Препарат вводят один раз в день.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения ГПМЦ может иметь вязкость от 80000 до 120000 сП.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, слой с быстрым высвобождением может содержать ацеклофенак в количестве от 40 до 100 мг, а слой с медленным высвобождением может содержать ацеклофенак в количестве от 100 до 160 мг.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, в качестве солюбилизатора в состав препарата может входить по крайней мере один из компонентов, выбранный из группы, состоящей из полоксамера, моноглицеридов органических кислот или солей органических кислот, глицеридов и их производных, сложных эфиров диэтиленгликоля, эфиров сорбита, карбонатов эфиров полиоксиэтилена, Gelucire 44/14, натриевых солей полиэтиленгликолей, Brijs и Лабрафила, лаурислульфата натрия и их смесей.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, контрольная скорость высвобождения препарата составляет: 45-65% за 1 час, 65-85% за 12 часов и 85% или более за 24 часа при испытании in-vitro при скорости вращения мешалки 50 об/мин, согласно руководству по проведению испытаний, контролируемых Фармакопеей Кореи, при этом слой с быстрым высвобождением нанесен на поверхность слоя с медленным высвобождением.

В другом варианте осуществления изобретения препарат представляет собой таблетки в форме драже или составные таблетки, изготовленные смешиванием слоя с быстрым высвобождением и слоя с замедленным высвобождением.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, препарат представляет собой капсулы, заполненные смесью слоя с быстрым высвобождением и слоя с замедленным высвобождением.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в испытаниях препарата in-vivo на здоровых людях максимальная концентрация ацеклофенака в крови (C_max) составила 30-60 мкг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в крови-время» (AUC_t) составила соответственно 5-15 ч мкг/мл и 30-60 ч мкг /мл, а время до достижения максимальной концентрации (T_max) - 1,2-3 ч.

ПОЛЕЗНЫЙ ЭФФЕКТ

Таблетки для перорального приема, сформированные в виде двухслойной структуры, содержащие слой с быстрым высвобождением и слой с медленным высвобождением, согласно настоящему изобретению, демонстрируют быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие и позволяют поддерживать устойчивую концентрацию активного компонента и эффективных активных метаболитов в сыворотке в течение продолжительного периода времени после перорального введения, таким образом уменьшая частоту приема, увеличивая адаптивность препарата для пациента, что повышает комплаенс.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ.1а и 1b приведены графики зависимости растворимости ацеклофенака и содержания размягчающего вещества (напр., диклофенака) от вида солюбилизатора;

На ФИГ.2а - 2f приведены графики, показывающие результаты испытаний на прочность на истирание, твердость, сыпучесть, распадаемость и растворимость ацеклофенака в зависимости от вспомогательных веществ, входящих в слой с быстрым высвобождением согласно настоящему изобретению, которые приведены в Табл.4;

На ФИГ.3а - 3е приведены графики, показывающие результаты испытаний на твердость, сыпучесть и растворимость в зависимости от рецептуры слоя с быстрым высвобождением, как указано в Экспериментальном примере 3, и рецептуры слоя с медленным высвобождением, как указано в Табл. 5;

На ФИГ.4 приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата в зависимости от состава слоя с быстрым высвобождением и слоя с медленным высвобождением, как показано на ФИГ.6, согласно настоящему изобретению;

На ФИГ.5 приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от содержания ГПМЦ согласно настоящему изобретению (как указано в Табл.7);

На ФИГ.6 приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от содержания карбомера согласно настоящему изобретению (как указано в Табл.8);

На ФИГ.7 приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от содержания ацеклофенака в слое с быстрым высвобождением и в слое с медленным высвобождением согласно настоящему изобретению (как указано в Табл.9);

На ФИГ.8 приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от содержания солюбилизатора, согласно настоящему изобретению (как указано в Табл. 10);

На ФИГ.9а - 9d приведен график, показывающий результаты испытаний на скорость растворения препарата ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от pH согласно настоящему изобретению (как указано в Табл. 10);

На ФИГ.10 приведен график, показывающий результаты предклинических испытаний для образцов препаратов 4, 5, 6 и 7 согласно настоящему изобретению и товарного препарата Airtal™ (Daewoong Pharmaceutical со.. Ltd.) в зависимости от массы солюбилизатора (как указано в Табл. 10), полученные в ходе измерения фармакокинетических коэффициентов;

На ФИГ. 11 приведен график, показывающий результаты предклинических испытаний для образцов препарата 7 согласно настоящему изобретению и товарного препарата Airtal™ (Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.), полученные в ходе измерения фармакокинетических коэффициентов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже приведено подробное описание композиции согласно настоящему изобретению.

В рамках настоящего изобретения термин «ацеклофенак» означает все типы соединений, включая фармацевтически доступные соли ацеклофенака, диклофенак, 9 видов метаболитов (включая 4-гидроксиацеклофенак, 4-гидроксидиклофенак, 5-гидроксиацеклофенак, 5-гидроксидиклофенак и т.д.) и их производные, метаболизм которых в организме приводит к диклофенаку.

Содержание ацеклофенака в препарате для перорального приема составляет 200 мг, содержание ацеклофенака в слое с быстрым высвобождением может составлять от 40 до 100 мг, предпочтительно от 70 до 90 мг, а содержание ацеклофенака в слое с медленным высвобождением может быть от 100 до 160 мг, предпочтительно от 110 до 130 мг. В данном случае сумма содержаний ацеклофенака в слое с быстрым высвобождением и в слое с медленным высвобождением может составить от 300 до 800 мг, наиболее предпочтительно от 450 до 470 мг, при этом обеспечивается высокая первоначальная концентрация вещества в крови, а также постоянно поддерживается его эффективная концентрация. Далее, при вышеуказанных концентрациях препарат для перорального приема можно принимать один раз в день.

Согласно настоящему изобретению, предлагается препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением, что включает также смеси и составы метаболитов и производных ацеклофенака, а также препарат, содержащий слой с быстрым высвобождением и слой с медленным высвобождением; кроме того, предлагается способ получения двухслойного, двойного или многослойного препарата для перорального приема для получения фармацевтической композиции.

Более подробно, препарат для перорального приема можно изготовить с помощью сложного таблеточного пресса, таблеточного пресса для многослойных таблеток или для двойных таблеток, получая влажные и сухие гранулы с замедленным высвобождением путем смешения ацеклофенака, полимера, контролирующей высвобождение основы и добавки, или путем смешения смазывающего вещества со смесью, содержащей гранулы с медленным высвобождением и ацеклофенак.

Типовым примером настоящего изобретения является приготовление двухслойных таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с медленным высвобождением в форме многослойных таблеток, путем первоначального прессования в таблетки слоя с медленным высвобождением, приготовления состава для слоя с быстрым высвобождением и затем прессования в таблетки слоя с быстрым высвобождением. В данном случае прессование слоя с быстрым высвобождением не обязательно осуществляется после прессования слоя с замедленным высвобождением. Следовательно, после прессования слоя с быстрым высвобождением с образованием таблетки можно проводить заполнение гранул для формования слоя с медленным высвобождением и прессование слоя с медленным высвобождением. В другом варианте слой с быстрым высвобождением и слой с медленным высвобождением могут быть последовательно заполнены, а затем одновременно спрессованы с формированием таблеток.

Помимо этого таблетки согласно настоящему изобретению могут быть сформированы в виде трехслойных таблеток, включающих слой с быстрым высвобождением и слой с медленным высвобождением, либо в виде однослойных таблеток, включающих смешанную композицию, состоящую из композиции слоя с быстрым высвобождением и композиции слоя с медленным высвобождением, и одновременно обладающих свойством быстрого высвобождения и свойством медленного высвобождения. В качестве варианта таблетки могут быть приготовлены в виде многослойных таблеток, включающих центральное ядро с медленным высвобождением, где слой с медленным высвобождением формирует ядро, и слой с медленным высвобождением окружен слоем с быстрым высвобождением.

Контролирующая высвобождение основа, входящая в состав препарата для перорального приема согласно настоящему изобретению, включает «pH-зависимую полимерную основу» и «pH-независимую полимерную основу». Название «pH-независимая полимерная основа» относится к веществу, способному регулировать и замедлять высвобождение лекарственного средства за счет поглощения влаги вне зависимости от изменения pH, а название «pH-зависимая полимерная основа» относится к веществу, способному регулировать и замедлять высвобождение лекарственного средства за счет поглощения влаги в качестве ответа на изменение pH.

Полимер, регулирующий высвобождение, может представлять собой любой из фармацевтически доступных полимеров, а именно один или смесь из по крайней мере двух полимеров, выбранных из группы, включающей производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу), пропиленоксид и его производные, поливинилпирролидон (молекулярная масса: 90, наименование продукта: Повидон K-90), полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилацетатфталат, полиметакрилат, сополимеры полиметакрилата (торговое название Eudragit), полиакриловая кислота, производное полиметакрилата (напр., карбомер), глицерин-моностеарат и полоксамер. Предпочтительно полимер, регулирующий высвобождение, представляет собой один или смесь по крайней мере двух полимеров из группы, включающей ГПМЦ, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт.

Если высвобождение регулируется обычным полимером, скорость растворения лекарственного вещества не является постоянной и полимер не пригоден для применения в составе таблеток с замедленным высвобождением, так как наиболее эффективные компоненты высвобождаются в начале приема. Для решения указанной задачи в качестве полимера, регулирующего высвобождение, согласно настоящему изобретению, используется ГПМЦ и карбомер, а также вспомогательный полимер.

ГПМЦ выпускается в виде ряда продуктов с различной вязкостью, при этом скорость растворения таблеток ацеклофенака с медленным высвобождением можно регулировать, регулируя вязкость ГПМЦ. Полимер ГПМЦ в составе таблеток ацеклофенака с медленным высвобождением согласно настоящему изобретению может представлять собой ГПМЦ с высокой вязкостью в интервале от 60000 до 140000 сП, предпочтительно от 80000 до 120000 сП. Вязкость ниже 60000 сП приводит к увеличению размеров таблеток, а при вязкости, превышающей 140000 сП, ГПМЦ плохо перемешивается с лекарственными веществом.

При растворении таблетка с медленным высвобождением, содержащая фаармацевтически эффективный компонент, набухает. В связи с этим, если полимерная матрица, регулирующего высвобождение, не является прочной, то она может частично разрушаться, приводя к распаду таблетки, а это приводит к быстрому высвобождению лекарственного вещества. Быстрое высвобождение лекарственного вещества может привести к головной боли или приливу крови. Для решения указанной проблемы в настоящем изобретении в качестве полимера для регулирования высвобождения служит смесь ГПМЦ и карбомера. При добавлении карбомера к ГПМЦ в качестве полимера для регулирования высвобождения лекарства он повышает прочность матрицы таблетки с медленным высвобождением, способствуя сохранению формы и матрицы таблетки при ее набухании. Таким образом, предотвращается разрушение таблетки и поддерживается постоянная скорость растворения.

Для приготовления таблетки ацеклофенака с медленным высвобождением для приема один раз в день массовое отношение ГПМЦ и карбомера может составлять от 1:1 до 30:1. Если массовое отношение ниже чем 1:1, сложно сформировать матрицу, и, таким образом, эффект отложенного высвобождения лекарства не реализуется. Напротив, при массовом отношении выше 30:1 скорость растворения лекарства в щелочной среде снижается, что затрудняет равномерное смешение полимеров, предназначенных для регулирования высвобождения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество pH-независимой полимерной основы ГПМЦ может составлять от 10 до 60 частей по массе, предпочтительно от 40 до 55 частей по массе в расчете на общую массу слоя с медленным высвобождением.

Далее, pH-зависимая полимерная основа в составе препарата для перорального приема согласно настоящему изобретению при pH-зависимом режиме растворения системы в кислой среде (в желудке) образует гидрогель, который окружает лекарственное вещество, и, таким образом, осуществляется контроль его высвобождения. pH-Зависимая полимерная основа в составе препарата согласно настоящему изобретению может представлять собой водорастворимую соль альгиновой кислоты, например альгинат натрия, полиакриловую кислоту и ее производные (напр., карбомеры), предпочтительно карбоксивиниловый полимер.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения количество pH-зависимого полимера в его составе может быть от 2 до 10 частей по массе, предпочтительно от 2 до 6 частей по массе в расчете на общую массу слоя с медленным высвобождением.

Известно, что ГПМЦ и карбомеры используются для различных фармацевтических назначений в соответствии с молекулярной массой [Handbook of Pharmaceutical Excipients, ред. Raymond С Rowe, Paul J sheskey and Paul weller, 2003, четвертое издание, APhA].

Далее, разрыхляющее вещество в составе препарата для перорального приема согласно настоящему изобретению служит для поглощения влаги, повышает распадаемость препарата и повышает растворимость ацеклофенака. Разрыхляющее вещество в составе препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, может представлять собой одно вещество или смесь веществ из группы, включающей натрий-кроскармеллозу, натрия гликолят крахмала, желатинированный крахмал (Starch 1500 или Prejel), микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, сетчатый повидон и товарный поливинилпирролидон (ПВП, повидон), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, альгиновую кислоту, кальциевые и натриевые соли карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный диоксид кремния (пирогенный кремнезем и коллоидный кремнезем), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал и альгинат натрия.

Предпочтительным разрыхляющим веществом является натрий-кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, желатинированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, кроспорвидон или товарный поливинилпирролидон. Более предпочтительным разрыхляющим веществом является кросповидон, натрия гликолят крахмала или микрокристаллическая целлюлоза, и в частности, наиболее эффективным разрыхляющим веществом является смесь хотя бы двух из указанных веществ. Разрыхляющее вещество можно вводить в сухой препарат для перорального приема одним из имеющихся фармацевтических способов, а второе разрыхляющее вещество может, помимо этого, служить для более быстрого высвобождения препарата. Разрыхляющее вещество можно использовать в количестве от 4.5 до 10 частей по массе, предпочтительно от 6 до 8 частей по массе в расчете на общую массу.

Далее, смазывающее вещество в составе препарата для перорального приема согласно настоящему изобретению повышает пластичность препарата для перорального приема и может представлять собой, без ограничения, стеарат магния, диоксид кремния (Sio₂), коллоидный кремнезем (Cabo-SIL) или тальк. Количество смазывающего вещества может составлять от 6 до 20 частей по массе в расчете на общую массу препарата для перорального приема.

Препарат с медленным высвобождением для перорального приема согласно настоящему изобретению может содержать товарную фармацевтическую добавку, например лактозу, сахар, маннит, лактозу или сорбит и, помимо этого, при необходимости содержать консервирующую или стабилизирующую добавку.

Растворители, которые добавляются к порошкообразной смеси при изготовлении влажных гранул согласно настоящему изобретению, могут представлять собой один растворитель или их смесь, выбранную из группы, включающей воду, этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, предпочтительно этанол или смесь воды с этанолом.

Солюбилизатор в составе препарата для перорального приема согласно настоящему изобретению служит для повышения биодоступности в желудочном соке за счет повышения растворимости и стабильности нерастворимого и нестабильного в кислой среде ацеклофенака.

В данном случае солюбилизатор может представлять собой, без ограничения, полоксамер, моноглицерид органической кислоты или соли органической кислоты, глицериды и их производные, сложные эфиры диэтиленгликоля, эфиры сорбита, карбонаты эфиров полиоксиэтилена, Gelucire 44/14, полиэтиленгликоли, Brijs и Лабрафил, лаурилсульфат натрия, все указанные вещества доступны как фармацевтические товарные продукты.

Препараты ацеклофенака для перорального приема в соответствии с уровнем техники имели разные профили растворения в зависимости от pH при сравнении растворимости лекарственного средства в воде и в растворах, имеющих pH 1,2, 4,0 и 6,8. Более того, можно показать, что в кислотных условиях образуется размягчающее ацеклофенак вещество. Для решения указанной проблемы применяют стабилизирующую добавку к солюбилизатору, что обеспечивает приемлемую растворимость и стабильность в кислой среде (желудочный сок имеет pH 1,2), а также одинаковые профили растворения и стабильность даже при повышении pH.

При сопоставлении профилей растворения и фармакологических особенностей препарата для перорального приема фармакологическую активность составного препарата в форме одного из вариантов его осуществления испытывали на собаках породы бигль с целью предсказания влияния повышенной растворимости и повышенной стабильности ацеклофенака на воздействие лекарственного средства на людей. Полученные результаты доказывают, что фармакологические свойства ацеклофенака изменились в соответствии с его профилем растворения in vitro, а также что желательный профиль растворения ацеклофенака in vitro приводит к желательной фармакологической активности ацеклофенака in vivo.

Двухслойную таблетку, состоящую из части с быстрым высвобождением и части с медленным высвобождением, обе из которых содержат один и тот же активный компонент, обрабатывали в мешалке (Фармакопея Кореи, 9-изд., второй метод в испытаниях на растворимость) при 50 оборотах в минуту, используя для растворения 900 мл искусственного кишечного секрета (Фармакопея Кореи, 9-изд., вторая жидкость в испытании на распадаемость, pH 6,8), при этом растворенная доля через 1, 12 и 24 часа после начала испытания на растворимость составила соответственно 45-65%, 65-85% и более 85%.

Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылками на примеры. Тем не менее техническое решение настоящего изобретения не ограничено приведенными ниже примерами.

Экспериментальный пример 1

Для подтверждения взаимодействия и совместимости между ацеклофенаком и вспомогательным веществом были проведены следующие испытания.

После ручного смешивания 200 мг ацеклофенака с каждым из вспомогательных веществ проводили ускоренное испытание при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь выдерживали в атмосфере с влажностью 75% в течение 1 месяца, затем проводили испытания на содержание основного компонента и на содержание размягчающего вещества. Результаты испытаний приведены в таблице1.

Таблица 1 Вспомогательный компонент Начальное содержание Содержание после ускоренных испытаний Эталон (%) Результат (%) Заключение Эталон (%) Результат (%) Заключение Микрокристаллическая целлюлоза 95-105 99.5 соответ. 95-105 99.3 соответ. Лактозы моногидрат 95-105 99.1 соответ. 95-105 99.2 соответ. Гидроксипропилцеллюлоза 95-105 99.3 соответ. 95-105 99.2 соответ. Фталат гидромеллозы 95-105 99.9 соответ. 95-105 99.2 соответ. Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 95-105 99.9 соответ. 95-105 100 соответ. Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 95-105 99.8 соответ. 95-105 99.8 соответ. Коповидон 95-105 99.3 соответ. 95-105 99.3 соответ. Аэросил 95-105 99.5 соответ. 95-105 99.4 соответ. Полоксамер 95-105 99.4 соответ. 95-105 99.4 соответ. Поливинилпирролидон K-30 95-105 99.3 соответ. 95-105 100 соответ. ГПМЦ 2208 (100000 сП) 95-105 99.8 соответ. 95-105 99.8   ГПМЦ 2910 (4000 сП) 95-105 99.1 соответ. 95-105 99.4 соответ. Карбопрол 971pNF 95-105 99.7 соответ. 95-105 99.3 соответ. Кросповидон 95-105 99.7 соответ. 95-105 99.2 соответ. Магния стеарат 95-105 99.6 соответ. 95-105 99.3 соответ. Натрия кроскармеллоза 95-105 99.5 соответ. 95-105 99.6 соответ. Натриевая соль крахмала (прежелатинизированная) 95-105 99.4 соответ. 95-105 100 соответ. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 95-105 99.6 соответ. 95-105 99.5 соответ. Маннит 95-105 99.5 соответ. 95-105 99.6 соответ. Полиэтиленгликоль 6000 95-105 99.1 соответ. 95.105 99.6 соответ. Сахароза 95-105 99.5 соответ. 95-105 99.5 соответ. Поливиниловый спирт 95-105 99.5 соответ. 95-105 100 соответ. Гидроксиэтилцеллюлоза 95-105 99.6 соответ. 95.105 100.3 соответ. Натрия альгинат 95-105 99.5 соответ. 95.105 99.8 соответ.

Экспериментальный пример 2

Степень солюбилизации ацеклофенака была измерена следующим методом.

20 мг ацеклофенака диспергировали в 40 мл воды, затем растворяли путем добавления 10 мг солюбилизатора. Суспензию ацеклофенака оставляли на 24 часа при комнатной температуре, затем фильтровали через мембранный фильтр с размером отверстий 0,45 мкм. Фильтрат подвергали ВЭЖХ для определения растворимости и размягчающего ацеклофенак вещества. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Уф-детектор: Jasco UV-975

Длина волны: 282 нм

Колонка: Haisil ODS 15 см * 4,6 мм

Подвижная фаза: -65% МеОН: 35% 0,02 М дигидрофосфат калия

Расход: 1,0 мл/мин

Объем пробы: 20 мкл

Таблица 2 ПАВ Растворимость ПАВ Растворимость Кремофор EL 0,117±0,0012 Твин 80 0,282±0,0040 Кремофор RH 40 0 Глицерин 0,187±0,0003 Гелюцир 44/14 0,465±0,0008 Brij98 0,118±0,0005 Rabafac cc 0,165±0,0003 Aracel 83 1,377±0,0007 Полиэтиленгликоль 300 0,327±0,0024 Brij35 1,630±0,0015 Полиэтиленгликоль 400 0,209±0,0007 Brij56 1,090±0,0013 Полиэтиленгликоль 600 0,218±0,0023 Brij 58 1,207±0,0031 Полиэтиленгликоль 6000 0,529±0,0031 Brij 92 0,645±0,0002 Полоксамер 407 1,854±0,0007 Brij 97 1,418±0,000б Повидон k-30 измерения не проводились Лабрафил 0,846±0,0009 Тефоза 63 0,183±0,0009 Спан20 0,294±0,0027 Тефоза 70 0,524±0,0016 Спан 40 0,379±0,0016 Транскутол 0,169±0,0094 Спан 60 0,628±0,0008 Твин 20 0,724±0,0041 Спан 80 0,424±0,0011 Твин 60 0,б28±0,0035 Лаурилсульфат натрия 1,633±0,0024

Ацеклофенак добавляли в каждый раствор вспомогательного компонента (мг/мл) (n=3, среднее±станд. откл.)

Результаты определения размягчающего ацеклофенак вещества приведены в таблице 3.

Таблица 3 Тип ПАВ 1 день 2 дня 3 дня Кремофор EL 0,695±0,0008 1,494±0,0007 2,392±0,0002 Кремофор RH 40 0,942±0,0005 2,365±0,0004 3,326±0,0009 Гелюцир 44/14 0,237±0,0002 0,267±0,0003 0,276±0,0005 Rabafac cc 0,061±0,0004 0,069±0,0001 0,239±0,0001 Полиэтиленгликоль 300 0,332±0,0008 0,490±0,0006 1,052±0,0004 Полиэтиленгликоль 400 0,218±0,0007 0,239±0,0003 0,647±0,0008 Полиэтиленгликоль 600 0,186±0,0003 0,304±0,0004 0,548±0,0005 Полиэтиленгликоль 6000 0,478±0,0001 0,990±0,0005 1,378±0,0001 Полоксамер 407 0,466±0,0005 0,696±0,0002 1,479±0,0004 Повидон k-30 0,452±0,0005 1,121±0,0004 1,859±0,0008 Тефоза 63 0,231±0,0008 0,458±0,0007 0,854±0,0005 Тефоза 70 0,403±0,0001 0,348±0,0008 0,622±0,0001 Транскутол 0,297±0,0006 0,323±0,0007 0,378±0,0006 Твин 20 0,631±0,0007 1,568±0,0004 2,042±0,0005 Твин 60 0,829±0,0004 1,529±0,0003 2,241±0,0009 Твин 80 1,179±0,0005 1,319±0,0003 2,162±0,0008 Глицерин 0,018±0,0001 0,045±0,0001 0,189±0,0004 Brij98 0,325±0,0004 0,984±0,0006 0,189±0,0004 Aracel 83 1,615±0,0008 1,772±0,0001 2,059±0,0001 Brij 35 0,573±0,0005 1,148±0,0002 1,308±0,0009 Brij56 1,092±0,0006 1,813±0,0008 2,787±0,0003 Brij 58 0,748±0,0009 1,132±0,0008 1,560±0,0005 Brij 92 0,234±0,0005 0,219±0,0007 0,856±0,0005 Brij 97 1,094±0,0003 1,820±0,0003 3,080±0,0008 Лабрафил 1,011±0,0001 1,473±0,0002 1,537±0,0003 Спан 20 0,168±0,0003 0,178±0,0003 0,259±0,0007 Спан 40 0,291±0,0006 0,256±0,0001 0,334±0,0004 Спан 60 0,474±0,0002 0,788±0,0006 0,895±0,0004 Спан 80 0,121±0,0008 0,149±0,0001 0,233±0,0004

Экспериментальный пример 3

Образование фракции слоя с быстрым высвобождением препарата определялось путем измерения физических свойств сочетания ацеклофенака с каждым из вспомогательных компонентов.

- Метод проведения испытаний

Подходящее вспомогательное вещество выбиралось путем выполнения испытаний на сыпучесть, твердость и прочность на истирание по сравнению со смесью, приготовленной путем смешивания ацеклофенака с каждым вспомогательным веществом, а затем со смазывающим веществом. Результаты испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4 Состав Прочность на истирание Твердость Сыпучесть Распадаемость Растворимость F1 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (80 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F2 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F3 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(120 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F4 Ацеклофенак (100 мг)
D-маннит (80 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F5 Ацеклофенак (100 мг)
D-маннит (100 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F6 Ацеклофенак (100 мг)
D-маннит(120 мг)
Магния стеарат (4 мг) Не соотв. Соотв. - - - F7 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Крахмал кукурузный (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F8 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Крахмал кукурузный (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F9 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Крахмал кукурузный (30 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F10 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F11 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F12 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (30 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. - - F13 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 200 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F14 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 200 (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F15 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 200 (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F16 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F17 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F18 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F19 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Лаурилстеарат натрия (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв.   F20 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Лаурилстеарат натрия (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F21 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Лаурилстеарат натрия (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F22 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Тальк (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F23 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Тальк (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F24 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Тальк (15 мг) Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. - F25 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F26 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F27 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F28 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F29 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Натрия кроскармеллоза (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F30 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Натрия кроскармеллоза (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F31 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Натрия кроскармеллоза (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F32 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Натрия кроскармеллоза (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F33 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Крахмал 1500 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F34 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Крахмал 1500 (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F35 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Крахмал 1500 (15 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F36 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Крахмал 1500 (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F37 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (5 мг)
Полоксамер (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F38 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. F39 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (3 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F40 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Gelucire 44/14 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F41 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Гелюцир 44/14 (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F42 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
Гелюцир 44/14 (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. F43 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-.PVP (5 мг)
Полоксамер (3 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. F44 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP(10 мг)
Полоксамер (8 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. F45 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.

Согласно результатам испытаний, по физическим свойствам кросповидон и полоксамер являются наиболее пригодными компонентами соответственно как разрыхляющее вещество и солюбилизатор, причем предпочтительное соотношение данных двух компонентов составляет от 1.2:1 до 1.7:1. Можно отметить, что состав непригоден с точки зрения скорости растворения, когда соотношение двух указанных компонентов выходит за обозначенные пределы.

Экспериментальный пример4

Рецептура слоя с медленным высвобождением определяется путем измерения физических свойств при сочетании ацеклофенака с каждым из вспомогательных веществ в составе слоя с быстрым высвобождением, определенной в экспериментальном примере 3.

- Метод приготовления гранул, содержащих состав медленного высвобождения

После достаточно тщательного перемешивания 100,0 мг лекарственного вещества, ацеклофенака и каждого из вспомогательных веществ добавляли 85,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве полимерной основы и равномерно перемешивали в смесителе для порошков, затем увлажняли этанолом, получая влажные гранулы.

Для приготовления 100 типовых таблеток расходовали 10 мл этанола. При необходимости небольшое количество полимерной основы может быть растворено в смеси растворителей - воды и спирта - и затем использовано для приготовления гранул из порошка.

Приготовленные гранулы в достаточной степени высушивали в печи при 60°С и размалывали до однородности, затем добавляли стеарат магния для пластификации препарата. Смешанные гранулы слоя с быстрым высвобождением прессовали с помощью таблеточной машины в двухслойные таблетки, содержащие ацеклофенак.

Рецептура слоя с медленным высвобождением препарата определялась на основе состава F38 слоя с быстрым высвобождением, заданного в Таблице 4. Согласно результатам испытаний сыпучесть гранул при приготовлении двухслойной таблетки и твердость таблетки повышались в зависимости от содержания лактозы или микрокристаллической целлюлозы; кроме того, для обеспечения растворения на протяжении 24 часов, компоненты ГПМЦ 2280 и 2910 вводили совместно в соотношении приблизительно 4:1 в качестве pH-независимой полимерной основы. Результаты испытаний подтвердили, что профиль растворения ацеклофенака из фракции с медленным высвобождением зависит от соотношения содержаний основы с медленным высвобождением, ГПМЦ и карбомера. Таким образом, была подтверждена зависимость профиля растворения от соотношения дополнительной гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера, как будет описано ниже в экспериментальном примере 5. Согласно результатам следующего испытания, по-видимому, предпочтительными являются составы F28, F29 и F30.

Таблица 5 Состав Твердость Сыпучесть Растворимость   Слой с быстрым высвобождением Слой с медленным высвобождением F1 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
Коллидон SR (20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F2 Ацеклофенак (100 мг)
Коллидон SR (30 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F3 Ацеклофенак (100 мг)
Коллидон SR (40 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F4 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F5 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 30 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F6 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 40 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Не соотв. - F7 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак(100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Лактоза (50 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. - F8 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Лактоза (60 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F9 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Лактоза (70 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F10 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (50 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F11 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F12 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (70 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F13 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэроперл 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F14 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (4 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F15 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F16 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэроперл 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F17 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F18 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F19 Ацеклофенак (100 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэроперл 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F20 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (6 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F21 Ацеклофенак (100 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F22 Ацеклофенак (95 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэроперл 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (105 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F23 Ацеклофенак (90 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэросил 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (110 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (6 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F24 Ацеклофенак (85 мг)
Флоулак (100 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (10 мг)
Аэроперл 300 (5 мг)
CL-PVP (10 мг)
Полоксамер (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (115 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910(7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F25 Ацеклофенак (115 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (85 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F26 Ацеклофенак (118 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (90 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (6 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F27 Ацеклофенак (105 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (95 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 20 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Не соотв. F28 Ацеклофенак (95 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (105 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 22 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (5 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. F29 Ацеклофенак (95 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (105 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП. 24 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ2910 (б мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв. F30 Ацеклофенак (95 мг)
Флоулак (85 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH102 (24 мг)
Аэроперл 300 (10 мг)
CL-PVP (8 мг)
Полоксамер (10 мг)
Магния стеарат (4 мг) Ацеклофенак (105 мг)
ГПМЦ 2208 (100000 сП, 26 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 (60 мг)
Карбомер (3 мг)
Полоксамер 407 (6 мг)
ГПМЦ 2910 (7 мг)
Магния стеарат (4 мг) Соотв. Соотв. Соотв.

Примеры 1 -14. Определение рецептуры препарата

Смесь компонентов для слоя с быстрым высвобождением, состав которой указана в Таблице 6, предварительно прессовали для получения таблеток с твердостью ~ 2-3 kp (единица твердости таблетки по Кнупу), добавляли компоненты для слоя с медленным высвобождением, и затем выполнялось второе прессование для получения таблетки с твердостью приблизительно 8-12 kp; в результате получали двухслойную таблетку. Приготовленный образец подвергали испытанию на растворение in vitro методом, который будет описан ниже.

Рецептура фракции с медленным высвобождением была задана как состав F30 в экспериментальном примере 4. Для более точного определения содержания вспомогательного вещества был выполнен экспериментальный пример 5. Обнаружено, что, если слой с медленным высвобождением и слой с быстрым высвобождением были приготовлены совместно и одновременно, гидроксипропилметилцеллюлоза отдельно взятая НРМС2208 показала более благоприятный профиль растворения в области медленного высвобождения по сравнению со смесью НРМС2208 и НРМС2910, использованной в качестве основы слоя с медленным высвобождением. При добавлении поливинилпирролидона PVP K30 в качестве водорастворимой добавки был получен еще более благоприятный профиль растворения. Кроме того, более благоприятный профиль растворения был получен для двухслойной таблетки, состоящей из фракции с медленным высвобождением и фракции с быстрым высвобождением, содержащей только Флоулак, в составе рецептуры, заданной в экспериментальном примере 3.

Испытание для определения скорости растворения

Образец для испытания: Двухслойные таблетки, приготовленные в Примерах

Жидкость для испытания на растворение: Вторая жидкость (pH 6,8), используемая в испытании на распадаемость согласно Корейской Фармакопее, 900 мл, 37±0,5°С

Метод растворения: Второй метод (метод с лопастной мешалкой), используемый в испытании на растворение согласно Корейской Фармакопее, 50 оборотов в минуту

Таблица 6     Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Фракция с медленным высвобождением Ацеклофенак 105,0 105,0 105,0 105,0 105,0 105,0 105,0 МКЦ 101 60,0 60,0 60,0 60,0 60,0 60,0 60,0 ГПМЦ2208 22,0 22,0 24,0 24,0 25,0 25,0 25,0 Карбомер 3,0 3,0 3,0 3,0 3.0 3,0 3,0 Полоксамер 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7.0 Поливинилпирролидон PVP K30 0,0 0,0 0,0 0,0 3,0 5,0 7,0 ГПМЦ2910 7,0 6,0 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Стеарат магния 4,0 4,0 4,0 6,0 8,0 10,0 10,0 Конечная масса 208,0 207,0 206,0 205,0 211,0 215,0 217,0 Фракция с быстрым высвобождением Ацеклофенак 95,0 95,0 95,0 95,0 95,0 95,0 95,0 Флоулак 85,0 85,0 85,0 85,0 85,0 85,0 85,0 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ pH102 24,0 24,0 24,0 24,0 24,0 24,0 24,0 Аэроперл 300 10,0 10,0 10,0 5,0 5,0 5,0 5,0 CL-PVP 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 Полоксамер 407 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Стеарат магния 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Конечная масса 236,0 236,0 236,0 236,0 236,0 236,0 236,0 Общая масса 444,0 443,0 442,0 441.0 447,0 451,0 452,0

    Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Фракция с медленным высвобождением Ацеклофенак 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 70,0 70,0 70,0 70,0 70,0 70,0 70,0 ГПМЦ 2208 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 Карбомер 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Полоксамер 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Поливинилпирролидон PVP K30 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 ГПМЦ 2910 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Стеарат магния 10,0 10,5 10,5 10,5 10.5 10,5 10,5 Конечная масса 242,0 242,5 242,5 242,5 242,5 242,5 242,5 Фракция с быстрым высвобождением Ацеклофенак 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0, Флоулак 85,0 70,0 60,0 90,0 90,0 90,0 90,0 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ pH102 24,0 44,0 54,0 20,0 10,0 5,0 0,0 АЭРОПЕРЛ 300 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 CL-PVP 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 Полоксамер 407 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Стеарат магния 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Конечная масса 216,0 221,0 221,0 217,0 207,0 202,0 197,0 Общая масса 458,0 463,0 463,0 459,0 449,0 444,0 439,0

Экспериментальный пример 5. Определение профилей растворения в зависимости от содержания гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера

Двухслойные таблетки готовили прессованием компонентов, смешанных в соотношениях, соответствующих слоям с быстрым и медленным высвобождением, составы которых указаны в Таблице 7, до твердости приблизительно 8-12 kp. Приготовленный образец подвергали испытанию для определения скорости растворения in vitro методом, который будет описан ниже. Результаты испытаний подтверждают, что профиль растворения ацеклофенака постепенно снижается по мере увеличения содержания pH- независимой полимерной основы, т.е. НРМС2208, во фракции с медленным высвобождением. Было найдено, что Пример 2 соответствовал требованиям благодаря тому, что профиль растворения ацеклофенака являлся равномерным и стабильным на протяжении 24 ч при содержании НРМС2208, использованном в Примере 2. Обнаружено изменение скорости растворения рецептуры из Примера 2 в зависимости от содержания другого карбомера, который являлся основой состава для медленного высвобождения, поэтому был сделан вывод, что Примеры 7 и 8, проявляющие существенное отличие от Примера 2, удовлетворяли требованиям с точки зрения зависимости профиля растворения ацеклофенака от массы карбомера.

Испытание для определения скорости растворения

Образец для испытания: Двухслойные таблетки, приготовленные в Примерах

Жидкость для испытания на растворение: Вторая жидкость (pH 6,8), используемая в испытании на распадаемость согласно Корейской Фармакопее, 900 мл, 37±0,5°C

Метод растворения: Второй метод (метод с лопастной мешалкой), используемый в испытании на растворение согласно Корейской Фармакопее, 50 оборотов в минуту

Профили растворения в зависимости от содержания гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)

Таблица 7   Компоненты Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Слой с быстрым высвобождением Ацеклофенак 80,00 19,6 80,00 18,5 80,00 17,8 80,00 17,1 80,00 16,0 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 70,9 17,3 70,9 16,4 70,9 15,8 70,9 15,1 70,9 14,2 Поливинилпирролидон PVPK30 9,4 2,3 9,4 2,2 9,4 2,1 9,4 2,0 9,4 1,9 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 4,8 1,2 4,8 1,1 4,8 1,1 4,8 1,0 4,8 1,0 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 1,5 0,4 1.5 0,3 1,5 0,3 1,5 0.3 1,5 0,3 Магния стеарат 4,80 1.2 4,80 1,1 4,80 1,1 4,80 1,0 4,80 1,0 Слой с медленным высвобождением Ацеклофенак 120,00 29,6 120,00 27,7 120,00 26,7 120,00 25,6 120,00 24,1 ГПМЦ(100000 сП) 30,00 7,3 53,00 12,2 70,00 15,6 90,00 19,2 120,00 24,1 Карбомер 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 70,00 17,1 70,00 16,2 70,00 15,6 70,00 14,9 70,00 14,0 Поливинилпирролидон PVPK30 7,00 1,7 7,00 1,6 7,00 1,6 7,00 1,5 7,00 1,4 Магния стеарат 10,40 2,5 10,40 2,4 10,40 2,3 10,40 2,2 10,40 2,1 Общая масса   408,8 100,00 432,8 100,00 448,8 100,00 468,8 100,00 498,8 100,00

Профили растворения в зависимости от содержания карбомера

Таблица 8   Компоненты Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Содержание (г) Соотношение содержания компонентов (%) Слой с быстрым высвобождением Ацеклофенак 80,00 18,5 80,00 18,4 80,00 18,4 80,00 18,4 80,00 18,3 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 70,9 16,4 70,9 16,3 70,9 16,3 70,9 16,3 70,9 16,2 Поливинилпирролидон PVPK30 9,4 2,2 9,4 2,2 9,4 2,2 9,4 2,2 9,4 2,2 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 4,8 1,1 4,8 1,1 4,8 1,1 4,8 1,1 4,8 1,1 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 1,5 0,3 1,5 0,3 1,5 0,3 1,5 0,3 1,5 0,3 Магния стеарат 4,80 1,1 4,80 1,1 4,80 1,1 4,80 1,1 4,80 1,1 Слой с медленным высвобождением Ацеклофенак 120,00 27.7 120,00 27,7 120,00 27,6 120,00 27,5 120,00 27,5 ГПМЦ(100000 сП) 53,00 12,2 53,00 12,2 53,00 12,2 53,00 12,2 53,00 12,1 Карбомер 1,00 0,2 2,00 0,5 3,00 0,7 4,00 0,9 5,00 1,1 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 70,00 16,2 70,00 16,1 70,00 16,16 70,00 16,1 70,00 16,0 Поливинилпирролидон PVPK30 7,00 1,6 7,00 1,6 7,00 1,6 7,00 1,6 7,00 1,6 Магния стеарат 10,40 2,4 10,40 2,4 10,40 2,4 10,40 2,4 10,40 2,4 Общая масса   432,8 100,00 433,8 100,00 434,8 100,00 435,8 100,00 436,8 100,00

Экспериментальный пример 6. Определение профилей растворения в зависимости от соотношения компонентов слоев с быстрым и медленным высвобождением

Двухслойную таблетку готовили, формируя соответствующие смешанные гранулы слоев с быстрым и медленным высвобождением, как описано в Примерах 1-14, т.е. смешивая компоненты слоев с быстрым и медленным высвобождением согласно рецептурам, приведенным в Таблице 9, и прессуя смесь компонентов в таблетку с твердостью приблизительно 8-12 kp. Спрессованный образец подвергали испытанию для определения скорости растворения in vitro методом, который будет описан ниже. Проводили испытание для определения скорости растворения в зависимости от соотношения содержания ацеклофенака в слоях с быстрым и медленным высвобождением, используя пример 8 в Таблице 8. Состав, показывающий скорость растворения на раннем этапе и равномерный 24-часовой профиль растворения ацеклофенака, имел соотношение содержания ацеклофенака в компонентах с медленным и быстрым высвобождением в диапазоне от 3:1 до 1:1, предпочтительно 1.3:1. Таким образом, представляется, что наиболее подходящим составом является образец 4 в Таблице 4.

- Испытание для определения скорости растворения

Образец для испытания: Двухслойные таблетки, приготовленные в Примерах

Жидкость для испытания на растворение: Вторая жидкость (pH 6,8), используемая в испытании на распадаемость согласно Корейской Фармакопее, 900 мл, 37±0,5°C

Метод растворения: Второй метод (метод с лопастной мешалкой), используемый в испытании на растворение согласно Корейской Фармакопее, 50 оборотов в минуту

Таблица 9     S1 S2 S3 S4 Фракция с медленным высвобождением Ацеклофенак 150 135 120 115 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 74,8 67,3 59,8 57,5 ГПМЦ2208 66,3 59,7 53 51 Карбомер 3,6 3,3 2,9 2,8 Полоксамер 0 0 0 0 Поливинилпирролидон PVP Л30 8,7 7,84 7 6,7 ГПМЦ2910 0 0 0 0 Стеарат магния 13 11,7 10,4 10 Общая масса 316,4 284,84 253,1 243 Фракция с быстрым высвобождением Ацеклофенак 50 65 80 85 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 51 65,7 70,9 86,45 Поливинилпирролидон PVP K30 6,8 8,7 9,4 11,5 Натрия кроскармеллоза (предварительное смешивание) 3,4 4,4 4,8 5,8 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 1,1 1,5 1,5 1,9 Полоксамер 407 0 0 0 0 Стеарат магния 3,4 4,6 4,8 5,8 Общая масса 115,7 149,9 171,4 196,45 Общая масса   432,1 434,74 424,5 439,45

Экспериментальный пример 7. Определение профилей растворения в зависимости от количества использованного солюбилизатора

Двухслойную таблетку готовили смешением компонентов при количестве солюбилизатора, указанном в составах, приведенных в Таблице 10, и прессованием смешанных компонентов в таблетку до твердости приблизительно 8-12 kp. Спрессованный образец подвергали испытанию для определения скорости растворения in vitro методом, который будет описан ниже. Для нахождения оптимальной скорости раннего растворения ацеклофенака определяли скорость растворения в зависимости от увеличения количества солюбилизатора. В качестве солюбилизатора использовали полоксамер, повышающий растворимость ацеклофенака и образующий меньшие количества размягчающих веществ. Было подтверждено, что скорость растворения ацеклофенака на раннем этапе возрастает с увеличением содержания полоксамера. Однако следующее испытание показывает, что при увеличении содержания полоксамера до определенного уровня, а именно при доле полоксамера в общей массе таблетки выше 37.5:1, скорость растворения ацеклофенака на раннем этапе больше не возрастает.

Испытание для определения скорости растворения

Образец для испытаний: Двухслойные таблетки, приготовленные в Примерах Жидкость для испытания на растворение: Вторая жидкость (pH 6,8), используемая в испытании на распадаемость согласно Корейской Фармакопее, 900 мл, 37±0,5°C

Метод растворения: Второй метод (метод с лопастной мешалкой), используемый в испытании на растворение согласно Корейской Фармакопее, 50 оборотов в минуту

Таблица 10     S4 S5 S6 S7 Фракция с медленным высвобождением Ацеклофенак 115 115 115 115 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 57,5 57,5 57,5 57,5 ГПМЦ2208 51 51 51 51 Карбомер 2,8 2,8 2,8 2,8 Полоксамер 0 3 6 9 Поливинилпирролидон PVP K30 6,7 6,7 6,7 6,7 ГПМЦ2910 0 0 0 0 Стеарат магния 10 10 10 10 Общая масса 243 246 249 252 Фракция с быстрым высвобождением Ацеклофенак 85 85 85 85 Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ 101 86,45 86,45 86,45 86,45 Поливинилпирролидон PVP K30 11,5 11,5 11.5 11,5 Натрия кроскармеллоза (предварительное смешивание) 5,8 5,8 5,8 5,8 Натрия кроскармеллоза (последующее добавление) 1,9 1,9 1,9 1.9 Полоксамер 407 0 3 6 9 Стеарат магния 5,8 5,8 5,8 5,8 Общая масса 194,45 199,45 202,45 205,45 Общая масса   439,45 445,45 451.45 457,45

Экспериментальный пример 8. Определение профилей растворения в зависимости от pH

Двухслойную таблетку изготовляли путем подготовки смешанных гранул слоев с быстрым и медленным высвобождением, состав которых соответствовал образцу 6, описанному в экспериментальном примере 7, и прессования смеси гранул в таблетку. Спрессованный образец и таблетка препарата Airtal (содержание ацеклофенака 100 мг на таблетку, Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.), подвергались испытанию in vitro методом, описанным ниже, с целью определения профилей растворения таблетки ацеклофенака с медленным высвобождением в зависимости от изменения pH. Было установлено, что растворение происходило стабильно и равномерно независимо от pH в случае образца 6 согласно настоящему изобретению, в котором полоксамер использовался в качестве солюбилизатора, карбомер - в качестве pH-зависимой полимерной основы, а ГПМЦ 2208 - в качестве pH-независимой полимерной основы. Кроме того, был получен профиль растворения одной таблетки товарного препарата Airtal™ и использованного в сравнительном примере наряду с профилем растворения образца 6, и было четко подтверждено наличие разницы между профилями растворения образца из примера 6 и препарата Airtal™. Препарат Airtal™ показал низкий профиль растворения при pH 1,2 и высокий профиль растворения при pH 6,8, совпадающий с соответствующими физическими свойствами ацеклофенака, в отличие от образца 6. С другой стороны, образец из примера 6 показал на 10% более высокую скорость растворения, чем препарат Airtal™, использованный как сравнительный пример, при pH 1,2 и pH 4,0. Основываясь на этом результате, ожидается, что образец из примера 6 будет лучше всасываться в организме в кислой среде по сравнению со сравнительным примером, Airtal™. Кроме того, образец из примера 6 показал более равномерные и стабильные профили растворения, нежели сравнительный пример, Airtal™, при pH 6,8 и в воде, в связи с чем прогнозируется стабильная биодоступность ацеклофенака на протяжении 24 часов.

Испытание для определения скорости растворения

Образец для испытания: Двухслойные таблетки, приготовленные в Примерах

Жидкость для испытания на растворение: Вторая жидкость (pH 6,8), используемая в испытании на распадаемость согласно Корейской Фармакопее, 900 мл, 37±0,5°C

Метод растворения: Второй метод (метод с лопастной мешалкой), используемый в испытании на растворение согласно Корейской Фармакопее, 50 оборотов в минуту Экспериментальный пример 9. Доклинические испытания в зависимости от количества использованного солюбилизатора

Фармакокинетика (ФК) ацеклофенака в зависимости от количества солюбилизатора (степени солюбилизации) была подтверждена доклиническими испытаниями, описываемыми ниже, с использованием таблетки ацеклофенака с медленным высвобождением, состав которой соответствует образцу 6 в экспериментальном примере 7. После получения результатов по ФК ацеклофенака в таблетках Airtal™ из сравнительного примера, а также в образце 6, на собаках породы бигль согласно нижеприведенному методу испытаний было подтверждено, что, как и в испытаниях in-vitro, C_max возрастает, а t_max ацеклофенака возрастает при использовании рецептуры с медленным высвобождением при повышении содержания солюбилизатора - полоксамера - до определенного уровня. Это было ожидаемым результатом, соответствующим техническому решению в настоящем изобретении, причем оптимальные эффекты были подтверждены при клинических испытаниях, что является конечной целью настоящего изобретения.

Метод проведения испытаний

Испытуемое вещество (ацеклофенак 200 мг) и 100 мг имеющегося в продаже препарата Airtal™ по отдельности перорально вводили в форме таблеток каждой из собак породы бигль (n=6), затем через заданное время у каждой из собак отбирали образцы крови для выделения сыворотки крови. Затем измеряли концентрацию ацеклофенака в сыворотке крови собак. В качестве фармакокинетических параметров определяли AUC_t (концентрация в крови в зависимости от времени, прошедшего после введения (t) для измерения конечной концентрации в крови - площадь под кривой «концентрация в крови-время»), AUC_∞ (концентрация в крови в зависимости от времени после введения вплоть до бесконечного времени - площадь под кривой «концентрация в крови-время»), C_max (максимальная концентрация в крови), t_max (время достижения максимальной концентрации в крови) и t_1/2 (период полувыведения в крови) посредством программы ВА Calc 2007. Значения, полученные делением AUC_∞ и C_max на содержание в дозе, представляли в форме отношений AUCi/дозаС и макс/доза, а отношение AUCt и AUCi представляли в форме AUCt/AUCi. Статистическая значимость для веществ была подтверждена с помощью Меритерия Стьюдента при доверительном интервале 95%; результаты представлены в Таблице 9.

Экспериментальный пример 10. Клинические испытания оптимизированной рецептуры препарата

Для оценки фармакодинамической эквивалентности препарата Airtal™ (в виде таблеток с содержанием 100 мг ацеклофенака, Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.), имеющихся в продаже в виде таблеток ацеклофенака, и образца 6 из экспериментального примера 7, 42 здоровых добровольца мужского пола возрастом от 20 до 55 лет, отобранных в соответствии со стандартами выбора и исключения для предложений о клинических испытаниях, были случайным образом разделены на 6 групп по 7 человек в каждой и оповещены, после чего им однократно вводили препарат в рамках клинического испытания по схеме Уильямса с 3 введениями препарата за 3 периода при следующих условиях в первом, втором и третьем периодах. Полученные результаты приведены в Таблице 11.

Условия испытаний

Образец: Экспериментальный пример 7 и таблетки Airtal™ Количество участников в группе: 6 групп по 7 участников в каждой, всего 42 человека

Таблица 11 Группа Кол-во участников (человек) Первый период Второй период Третий период А 7 Airtal™ (натощак) Экспериментальный пример 7 (натощак) Экспериментальный пример 7 (после еды) В 7 Экспериментальный пример 7 (после еды) Airtal™ (натощак) Экспериментальный пример 7 (натощак) С 7 Экспериментальный пример 7 (натощак) Экспериментальный пример 7 (после еды) Airtal™ (натощак) D 7 Экспериментальный пример 7 (после еды) Экспериментальный пример 7 (натощак) Airtal™ (натощак) Е 7 Экспериментальный пример 7 (натощак) Airtal™ (натощак) Экспериментальный пример 7 (после еды) F 7 Airtal™ (натощак) Экспериментальный пример 7 (после еды) Экспериментальный пример 7 (натощак)

Прием препарата

В день приема препарата (1-й день) первого периода, участнику из группы А давали дважды в день натощак по одной таблетке препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.; участнику из группы В давали один раз в день после еды одну таблетку из экспериментального примера 7; участнику из группы С давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 7; участнику из группы D давали один раз в день после еды одну таблетку из экспериментального примера 7, участнику из группы Е давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 7 и участнику из группы F давали дважды в день натощак по одной таблетке препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co.

По истечении 7-дневного периода ожидания, в день приема препарата во время 2-го периода (8-й день), участнику из группы А давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 7; участнику из группы В давали дважды в день натощак по одной таблетке из экспериментального примера 7; участнику из группы С давали дважды в день после еды по одной таблетке из экспериментального примера 7; участнику из группы D давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 10; участнику из группы Е давали один раз в день натощак одну таблетку препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co и участнику из группы F давали один раз в день после еды одну таблетку из экспериментального примера 7.

По истечении 7-дневного периода ожидания, в день приема препарата во время 3-го периода (15-й день), участнику из группы А давали один раз в день после еды одну таблетку из экспериментального примера 7; участнику из группы В давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 7; участнику из группы С давали дважды в день натощак по одной таблетке препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.; участнику из группы D давали дважды в день натощак по одной таблетке препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.; участнику из группы Е давали один раз в день после еды одну таблетку из экспериментального примера 7 и участнику из группы F давали один раз в день натощак одну таблетку из экспериментального примера 7.

Время отбора образцов крови

Airtal™: до приема препарата (0 ч), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 12,5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 16, 18, 20 и 24 ч в каждый из периодов (всего 22 раза)

Экспериментальный пример 7: до приема препарата (0 ч), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 ч в каждый из периодов (всего 17 раза)

Оценка фармакокинетических характеристик

После приема препарата Airtal™ производства Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. и таблеток из экспериментально примера 7 концентрацию ацеклофенака в крови измеряли на протяжении 24 часов, затем фармакокинетические параметры оценивали следующим образом:

Оцениваемые параметры

Первые оцениваемые параметры - C_max, AUC_t (t=24)

Вторые оцениваемые параметры - t_max, t_1/2, AUC_∞

Таблица 12 Фармакокинетические параметры Среднее±станд. откл. Airtal (натощак) Экспериментальный пример 7 (натощак) Экспериментальный пример 7 (после еды) C_max(мкг/мл) 10,26±1,81 10,61±2,07 10,34±2,27 AUC₂₄(ч*мкг/мл) 42,33±8,35 41,05±7,66 41,61±7,71 AUC_∞ (ч*мкг/мл) 43,22±8,62 43,31±7,89 43,22±7,б9 T_max(ч) 1,7±0,7 1,5±0,7 2,7±1,2 λ_z(1/ч) 0,39±0,14 0,16±0,07 0,21±0,06 t_1/2(ч) 2,1±0,9 5,0±2,1 3,9±2,5

Как показано в Таблице 12, согласно результатам испытания фармакодинамической эквивалентности между двухслойной таблеткой из экспериментального примера 7 и имеющимся в продаже препаратом в виде таблеток ацеклофенака - Airtal™ показано, что оба препарата обладают фармакодинамически эквивалентным действием с доверительным интервалом 90%.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было проиллюстрировано и описано на примере некоторых вариантов его осуществления, специалистам в данной области должно быть ясно, что возможны различные изменения формы и деталей настоящего изобретения без отклонения от объема изобретения, который определен в прилагаемой формуле.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением для перорального приема один раз в день, оказывающий быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие, включающий слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, а также слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу, состоящую из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью от 80000 сП до 120000 сП и карбомера, взятых в массовом отношении от 7:1 до 9:1. Изобретение обеспечивает последовательную и равномерную скорость растворения и контролируемое высвобождение активного агента. 6 з.п. ф-лы, 12 табл., 11 ил., 10 пр.,

1. Препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением для перорального приема, оказывающий быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие, включающий:
слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия; и
слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу,
при этом контролирующая высвобождение основа состоит из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и карбомера в массовом отношении от 7:1 до 9:1, вязкость ГПМЦ составляет от 80000 сП до 120000 сП, и препарат вводится один раз в день.

2. Препарат по п.1, в котором слой с быстрым высвобождением содержит ацеклофенак в количестве от 40 до 100 мг, а слой с медленным высвобождением содержит ацеклофенак в количестве от 100 до 160 мг.

3. Препарат по п.1, в котором препарат содержит в качестве солюбилизатора хотя бы одно соединение, выбранное из группы, включающей полоксамер, моноглицериды органических кислот или солей органических кислот, глицеридов и их производных, сложных эфиров диэтиленгликоля, эфиров сорбита, карбонатов эфиров полиоксиэтилена, Gelucire 44/14, натриевых солей полиэтиленгликоля, Brijs и Лабрафил, лаурилсульфата натрия и их смесей.

4. Препарат по п.1, в котором препарат имеет контролируемую скорость растворения с растворением от 45 до 65% за 1 час, от 65 до 85% за 12 часов и более 85% за 24 часа при испытании in-vitro при скорости вращения мешалки 50 об/мин, при этом слой с быстрым высвобождением нанесен на поверхность слоя с медленным высвобождением.

5. Препарат по п.4, в котором препарат представляет собой таблетки в форме драже или составные таблетки, изготовленные смешиванием слоя с быстрым высвобождением и слоя с медленным высвобождением.

6. Препарат по п.4, в котором препарат представляет собой капсулы, заполненные смесью слоя с быстрым высвобождением и слоя с медленным высвобождением.

7. Препарат по любому из пп.1-6, при этом в испытаниях in-vivo на здоровых людях препарат обеспечивает максимальную концентрацию ацеклофенака в крови (C_max) от 5 до 15 мкг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в крови-время» (AUC₂₄) от 28 до 58 ч·мкг/мл и AUC_∞ - от 30 до 60 ч·мкг/мл, а время до достижения максимальной концентрации (T_max) от 1,2 до 3 ч.