Способ прогнозирования риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии у больных c хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии Российский патент 2017 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для раннего неинвазивного прогнозирования риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии на фоне противовирусной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином у больных хроническим гепатитом С по изучению эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции.

Широкое внедрение методов диагностики гепатитов В и С выявило, что почти каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов. По данным ВОЗ (1996), в мире насчитывается около 500 миллионов носителей вируса гепатита С. Из них у 65-85% развиваются хронические заболевания печени, существенно снижающие качество жизни. Среди всех хронических заболеваний печени в мире гепатит С (ХГС) лидирует и составляет около 60% клинических случаев. Ежегодно гепатит С является причиной смерти от 350 тысяч до 500 тысяч человек. В развитых странах инфицированность вирусом гепатита С составляет 2%. Россия относится к региону со средним уровнем инфицированности. В России число инфицированных ВГС составляет 2-5 миллионов человек. С каждым годом эти цифры растут.

В последние годы появились отдельные сообщения об учащении случаев инсультов и инфарктов миокарда по сравнению с общепопуляционными данными у больных гепатитом С, обусловленными как действием самого вируса, так и действием интерферонов на фоне лечения хронического гепатита. По предположительным данным, это связано с развитием артериальной гипертензии у данной группы пациентов. В развитии и прогрессировании артериальной гипертензии главную роль в настоящее время отводят фукциональному поражению сосудистого русла - дисфункции эндотелия (Dzau VJ, Antman ЕМ, Black HR. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006; 114: 2850-2870), что делает этот показатель значительным для диагностики артериальной гипертензии.

Однако жестких критериев прогнозирования развития и прогрессирования артериальной гипертензии на основании оценки эндотелиальной дисфункции в настоящее время не существует.

Известен способ оценки снижения эндотелиоцитемии у больных с уже имеющейся артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе (RU 2398574, A61K 31/175, 10.09.2010), базирующийся на оценке эффективности приема метформина 500 мг 2 раза в день и лизиноприла 10 мг 1 раз утром в течение 1 месяца путем определения количества циркулирующих эндотелиоцитов методом ультрацентрифугирования и подсчета в камере Горяева, за нормальное значение принимают 1-2 эндотелиоцита в 1 мкл. Преимуществом способа является его относительная простота исполнения.

Недостатком данного способа является отсутствие дифференциальной диагностики патогенетической значимости циркулирующих эндотелиоцитов, так как содержание аннексии негативных эндотелиоцитов может быть, к примеру, следствием травматического повреждения инъекционной иглой во время забора крови или дисфункции эндотелия, связанной с сопутствующей патологией - сахарным диабетом; трудоемкость и высокая стоимость метода, а также невозможность с помощью данного способа прогнозировать развитие патологии до появления клинических проявлений.

Известен способ оценки степени эндотелиальной дисфункции, включающий забор пробы венозной крови, основанный на лабораторном определении количества десквамированных эндотелиоцитов и антител к фосфолипидам (RU 2324939, G01N 33/49, 20.05.2008).

К недостаткам данного способа можно отнести трудоемкость выполнения, косвенный характер оценки эндотелиальной дисфункции, сложность методики. Данный способ способен лишь диагностировать степень выраженности уже имеющейся эндотелиальной дисфункции, но не дает возможности прогнозировать развитие артериальной гипертензии.

Известен способ оценки состояния сосудистого русла у здоровых лиц с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, заключающийся в проведении контурного анализа пульсовой волны, зарегистрированной методом фотоплетизмографии, с оценкой структурных изменений стенки крупных сосудов на основании параметра индекса жесткости, при значении которого более 8 м/с регистрируют структурные изменения стенки крупных сосудов (Ск+), менее 8 м/с говорят об отсутствии структурных изменений крупных сосудов (Ск-), и одновременном проведении компьютерной капилляроскопии околоногтевого ложа и кожи дорсальной поверхности пальца для определения структурных изменений микрососудов на уровне капилляров, в ходе которой на основании параметра ремоделирования капилляров более 1,33, плотности капиллярной сети в покое более 45 кап/мм², а также плотности капиллярной сети после пробы с венозной окклюзией более 56 кап /мм² говорят об отсутствии структурных изменений микрососудов (См-), а при наличии отклонения от нормальных значений хотя бы одного параметра, говорят о наличии структурных изменений микрососудов (RU 2508900, А61В 5/00, 10.03.2014).

Недостатками способа являются сложность обработки полученных данных, необходимость наличия специальной дорогостоящей аппаратуры, необходимость наличия специально обученного высококвалифицированного персонала, отсутствие критериев раннего прогнозирования развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, в том числе артериальной гипертензии.

Известен способ диагностики степени эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом (RU 2331880, G01N 33/48, 20.08.2008), заключающийся в том, что производят оценку эндотелиальной дисфункции путем измерения количества циркулирующих эндотелиоцитов в периферической крови из расчета на 100 лимфоцитов. За нормальное значение принимают 1-3 эндотелиоцита на 100 лимфоцитов. Забор крови в динамике позволяет оценить эффективность выбранной терапии и дозы лечения. Данный способ выбран авторами в качестве прототипа.

Недостатками этого способа являются:

- отсутствие критериев для прогнозирования развития артериальной гипертензии и ее осложнений. Способ позволяет лишь регистрировать наличие и степень функциональных изменений сосудов у лиц с уже развившейся артериальной гипертензией, осложненной развитием инсульта;

- трудоемкость методики для проведения диагностики, необходимо привлечение цитологов;

- метод носит субъективный характер и связан с квалификацией врача-лаборанта или цитолога;

- не оставляет документального подтверждения полученных результатов.

Задача данного изобретения - разработка критериев для раннего прогнозирования развития и прогрессирования артериальной гипертензии на основе анализа динамики развития эндотелиальной дисфункции на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С.

Технический результат изобретения - повышение безопасности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, простота, оперативность, исключение субъективности прогнозирования результатов, возможность сохранения результатов исследования в виде видео- (фото-) документов или на электронном носителе.

Прогнозирование риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии осуществляют путем оценки эндотелиальной дисфункции, которую производят неинвазивным способом в динамике до назначения и через месяц после начала противовирусной терапии, при этом измеряют просвет лучевой артерии с помощью ультразвукового сканирования в B-режиме линейным датчиком мощностью 12 МГц до и после окклюзии лучевой артерии манжеткой тонометра в течение 5 минут с интервалом в 1 минуту, которую накладывают на конечность выше места измерения просвета лучевой артерии на 10 минут и нагнетают давление на 20 мм рт. ст. выше артериального давления больного, а прогноз риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии осуществляют по способности эндотелия к вазодилятации после наложения манжетки, причем процент прироста диаметра лучевой артерии рассчитывают после ее окклюзии на 3-й минуте по сравнению с исходными данными пациента до проведения окклюзии (исходная точка отсчета), при этом фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии считают прирост диаметра лучевой артерии менее 8,0% от исходного диаметра просвета артерии до наложения манжеты.

Способ осуществляют следующим образом: у больных хроническим гепатитом С до назначения и через месяц после начала противовирусной терапии с помощью ультразвукового сканирования в B-режиме линейным датчиком мощностью 12 МГц измеряют просвет лучевой артерии (d₁). Затем производят наложение манжетки тонометра выше места измерения диаметра сосуда и производят окклюзию лучевой артерии путем нагнетания в манжетку тонометра воздуха до создания в ней давления на 20 миллиметров ртутного столба превышающего артериальное давление пациента. Окклюзию лучевой артерии поддерживают на данном уровне в течение 10 минут, после чего манжетку снимают, восстанавливая кровоток по лучевой артерии и затем в течение 5 минут, ежеминутно, 5 раз измеряют с помощью ультразвукового сканирования в В-режиме линейным датчиком мощностью 12 МГц динамику изменения диаметра лучевой артерии.

Оценку результатов производят по проценту прироста (ПП, %) диаметра лучевой артерии (d₂) после окклюзии на 3-й минуте развития постокклюзионной ишемии по сравнению с исходными данными больного до проведения окклюзии (d₁), при этом фактором риска считают прирост диаметра лучевой артерии менее 8,0%.

Для повышения безопасности проведения пробы необходимо проведение контроля диаметра просвета сосуда на протяжении еще двух минут (до 5-й минуты после прекращения окклюзии) для исключения возникновения у пациента парадоксальной постокклюзионной краткосрочной ишемии.

Прогнозирование риска развития/прогрессирования АГ в зависимости от процента прироста диаметра лучевой артерии после проведения ишемической пробы представлено в Таблице 1.

Исследование сосудодвигательной функции эндотелия показало, что у больных, особенно с возрастом, и/или при наличии сердечно-сосудистой атологии возникает эндотелиальная дисфункция, которая значительно усугубляется на фоне лечения вирусного гепатита С.

Было установлено, что у больных групп контроля, не страдавших сердечно-сосудистой патологией, имелась единая тенденция изменения просвета лучевой артерии на воздействие ишемии, при этом с возрастом лишь уменьшался прирост диаметра артерии после ишемизации конечности и сокращалось время реактивной гиперемии, что отражало снижение резервных возможностей организма. На Фиг. 1 представлена динамика изменения просвета лучевой артерии у больных контрольных групп, не имеющих сердечно-сосудистой патологии, после пробы с ишемией конечности, где группа I - больные 18-24 лет, группа II - больные 25-44 лет, группа III - больные 45-59 лет. При этом в ответ на ишемию прирост диаметра лучевой артерии составляет в указанных группах 23,7%, 21,0% и 18,9% соответственно, а через 5 минут у всех больных диаметр лучевой артерии возвращается к исходному значению.

У больных вирусным гепатитом С, также не имевших сердечно-сосудистой патологии к моменту начала противовирусной терапии, показатели диаметра лучевой артерии на фоне ишемии статистически не отличались от таковых групп контроля. Однако на фоне лечения было зафиксировано изменение результатов проб. На Фиг. 2 представлена динамика реакции лучевой артерии на окклюзию и развивающуюся гипоксию у больных гепатитом С различных возрастных групп без артериальной гипертензии в анамнезе после 1 месяца противовирусной терапии, где группа I - больные 18-24 лет, группа II - больные 25-44 лет, группа III - больные 45-59 лет через 1 месяц после начала противовирусной терапии. Как видно из представленных данных, период реактивной гиперемии у всех больных сократился с 5-ти до 4-х минут, при этом прирост диаметра лучевой артерии на фоне ишемии не превышал 10-13%, в то время как в группе контроля он составлял 24-19%.

У больных со склонностью к АГ в показателях, отражающих сосудодвигательную функцию эндотелия, также были выявлены существенные различия. На Фиг. 3 представлена динамика изменения просвета лучевой артерии у больных вирусным гепатитом С, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию, через 1 месяц после начала лечения, после пробы с ишемией конечности, где группа I - больные 18-24 лет, группа II - больные 25-44 лет, группа III - больные 45-59 лет.

Как видно из представленных данных, у больных с артериальной гипертензией на фоне лечения, в отличие от групп контроля и лиц с неотягощенным анамнезом, отмечалось дальнейшее снижение сосудорасширяющей функции эндотелия, при этом в старшей возрастной группе на фоне ишемии возникала даже парадоксальная сосудосуживающая реакция, что свидетельствует о развитии выраженной эндотелиальной дисфункции у данной группы больных и резком прогрессировании на фоне противовирусной терапии артериальной гипертензии.

Преимущества способа:

- позволяет сохранять результаты исследования в виде видео- (фото-) документов или на электронном носителе, что дает возможность в дальнейшем сравнивать динамику заболевания и эффективность проводимой коррекции;

- позволяет создать базу данных для анализа результатов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и дальнейшей разработки рекомендаций по коррекции побочных явлений при проведении противовирусной терапии;

- позволяет исключить субъективную оценку результатов;

- является скрининговым экспресс-методом, позволяющим сделать заключение в течение 30-40 минут;

- неинвазивен.

Клинический пример 1. Больная А., дата рождения: 07.09.1982 г., рост: 164 см, вес: 47 кг. Наблюдается в Медицинской компании «Гепатолог» с 03.2013 г.

Жалобы: немотивированная общая слабость, быстрая утомляемость, периодически тяжесть в правом подреберье.

Из анамнеза заболевания: впервые антитела к вирусу гепатита С (antiHCV total) обнаружены при плановом диспансерном обследовании в 2012 г.

В эпиданамнезе - татуировки на теле в 2007 г., роды путем Кесарева сечения в 2008 г.

При осмотре: единичные телеангиоэктазии на коже груди. Размеры печени по Курлову: 9-8-7 см, край эластичный, безболезненный, пальпируется у края реберной дуги. Селезенка не увеличена (длинник-7 см, поперечник-3 см). АД - 118 и 75 мм рт. ст.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены УЗ-признаки диффузных изменений паренхимы печени по типу хронического гепатита.

В общем анализе крови: эритроциты - 4,95×10¹² клеток/л, гемоглобин - 144 г/л, тромбоциты - 308×10⁹ клеток/л, лейкоциты - 8,03×10⁹ клеток/л, гранулоциты - 4,97×10⁹ клеток/л, лимфоциты - 2,11×10⁹ клеток/л, моноциты - 0,73×10⁹ клеток/л.

В биохимическом анализе крови: общий билирубин - 13,8 мкмоль/л, АлАТ (аланинаминотрансфераза) - 56,0 Ед/л, AcAT (аспартатаминотрансфераза) - 24,0 Ед/л, ГГТП (гаммаглутамилтранспептидаза) - 37,0 Ед/л, ЩФ (щелочная фосфатаза) - 68,0 Ед/л, мочевина - 5,3 ммоль/л, глюкоза - 4,8 ммоль/л, холестерин - 4,7 ммоль/л, гамма-глобулин - 12,0 г/л, альбумины - 44,0 г/л, ПТИ (протромбиновый индекс) - 97%.

ПЦР-анализ крови на РНК HCV: 810000 МЕ/мл, 3а генотип.

Эластография ткани печени - 3,4 кПа, что соответствует стадии фиброза 0 по системе METAVIR.

Анализ крови на генотипирование IL28B: rs 12979860 - СС, rs 8099917 - ТТ.

На основании результатов обследования выставлен диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 3а, 810000 МЕ/мл с минимальной биохимической активностью, F-0.

С 06.07.2014 г. начат курс противовирусной терапии: Пегасис 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и Ребетол 800 мг (per os) в сутки в 2 приема (утром и вечером во время еды).

В Таблице 2 представлена динамика изменения просвета лучевой артерии у пациентки А., 1982 г.р., после пробы с ишемией конечности

Оценка эндотелиальной дисфункции перед началом противовирусной терапии: период реактивной гиперемии - 4 минуты, при этом прирост диаметра лучевой артерии на фоне ишемии - 7,8%, что позволило прогнозировать возможное развитие артериальной гипертензии на фоне противовирусной терапии. Через месяц лечения: период реактивной гиперемии - 3 минуты, прирост диаметра лучевой артерии на фоне ишемии - 2,6%. Повышение артериального давления впервые зафиксировано лишь на 3-м месяце противовирусной терапии, но потребовало назначения гипотензивных препаратов. Наблюдение до пятой минуты показало отсутствие парадоксального спазмирования сосудов на фоне проведенной окклюзии.

Клинический пример 2. Больная Д., дата рождения: 25.01.56 г., наблюдается в Медицинской компании «Гепатолог» с 2011 г.

Жалобы: немотивированная общая слабость, утомляемость, постоянная тяжесть в правом подреберье.

Из анамнеза заболевания: впервые антитела к вирусу гепатита С (antiHCV total) обнаружены при плановом обследовании в 2011 г.

В эпиданамнезе - зубопротезирование в 1996 г.

При осмотре: единичные телеангиоэктазии на коже груди. Размеры печени по Курлову: 10-9-8 см, край плотно-эластичный, безболезненный. Селезенка не увеличена (длинник-8 см, поперечник-4 см). АД - 125 и 85 мм рт. ст.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены УЗ-признаки диффузных изменений паренхимы печени по типу хронического гепатита, УЗ-признаки хронического холецистита, хронического панкреатита.

В общем анализе крови: эритроциты - 4,94×10¹² клеток/л, гемоглобин - 125 г/л, тромбоциты - 192×10⁹ клеток/л, лейкоциты - 4,38×10⁹ клеток/л, гранулоциты - 43,6% (1,9×10⁹ клеток/л), лимфоциты - 41,1% (1,8×10⁹ клеток/л), моноциты - 11,4% (0,5×10⁹ клеток/л).

В биохимическом анализе крови: общий билирубин - 7,58 мкмоль/л, АлАТ (аланинаминотрансфераза) - 63,5 Ед/л, АсАТ (аспартатаминотрансфераза) - 62,7 Ед/л, ГГТП (гаммаглутамилтранспептидаза) - 64,8 Ед/л, ЩФ (щелочная фосфатаза) - 98,0 Ед/л, мочевина - 5,9 ммоль/л, глюкоза - 5,8 ммоль/л, холестерин - 5,6 ммоль/л, гамма-глобулины - 13,0 г/л, альбумины - 41,0 г/л, ПТИ (протромбиновый индекс) - 101%.

ПЦР-анализ крови на РНК HCV: 2900000 МЕ/мл, 1b генотип.

Эластография ткани печени - 7,1 кПа, что соответствует стадии фиброза 1 по системе METAVIR.

На основании результатов обследования выставлен диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 1b, 2900000 МЕ/мл с минимальной биохимической активностью, F-1.

Сопутствующие заболевания: Хронический некалькулезный холецистит с гипомоторной дискинезией желчного пузыря, ремиссия. Хронический билиарнозависимый панкреатит, ремиссия.

С 26.02.2011 г. начат курс противовирусной терапии: ПЕГ-Интрон 100 мкг подкожно 1 раз в неделю и Ребетол 1000 мг в сутки (per os) в сутки в 2 приема (утром и вечером во время еды).

В Таблице 3 представлена динамика изменения просвета лучевой артерии у пациентки Д., 1956 г.р., после пробы с ишемией конечности.

Оценка эндотелиальной дисфункции перед началом противовирусной терапии: период реактивной гиперемии - 5 минут, прирост диаметра лучевой артерии на фоне ишемии - 10,8%. Через месяц лечения: период реактивной гиперемии - 4 минуты, прирост диаметра лучевой артерии на фоне ишемии - 13,5%. При этом повышения артериального давления за весь период лечения выявлено не было.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и инфекционным болезням. Выполняют оценку эндотелиальной дисфункции неинвазивным способом в динамике до начала и через месяц после начала противовирусной терапии. Измеряют просвет лучевой артерии с помощью ультразвукового сканирования в В-режиме линейным датчиком мощностью 12 МГц до и после окклюзии лучевой артерии манжеткой тонометра в течение 5 минут с интервалом в 1 минуту. Для чего манжету накладывают на конечность выше места измерения просвета лучевой артерии на 10 минут и нагнетают давление на 20 мм рт. ст. выше артериального давления больного. Прогноз риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии осуществляют по способности эндотелия к вазодилятации после наложения манжетки. При этом процент прироста диаметра лучевой артерии рассчитывают после окклюзии по сравнению с исходными данными больного до проведения окклюзии - исходная точка отсчета. Фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии считают прирост диаметра лучевой артерии менее 8,0% от исходного диаметра просвета артерии до наложения манжеты. Способ позволяет повысить безопасность противовирусной терапии, исключить субъективность прогнозирования, обеспечить возможность сохранения результатов исследования на любом носителе. 3 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии у больных с хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии, включающий оценку эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что оценку эндотелиальной дисфункции производят неинвазивным способом в динамике до начала и через месяц после начала противовирусной терапии, при этом измеряют просвет лучевой артерии с помощью ультразвукового сканирования в В-режиме линейным датчиком мощностью 12 МГц до и после окклюзии лучевой артерии манжеткой тонометра в течение 5 минут с интервалом в 1 минуту, которую накладывают на конечность выше места измерения просвета лучевой артерии на 10 минут и нагнетают давление на 20 мм рт. ст. выше артериального давления больного, а прогноз риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии осуществляют по способности эндотелия к вазодилятации после наложения манжетки, причем процент прироста диаметра лучевой артерии рассчитывают после окклюзии по сравнению с исходными данными больного до проведения окклюзии - исходная точка отсчета, при этом фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии считают прирост диаметра лучевой артерии менее 8,0% от исходного диаметра просвета артерии до наложения манжеты.