Способ лечения неоперабельных асцитных форм рака яичников Российский патент 2017 года по МПК A61K31/337 A61K31/282 A61K38/21 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для лечения неоперабельных асцитных форм рака яичников.

В настоящее время рак яичников продолжает оставаться наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью, 5-летняя выживаемость не превышает 20-30% (см. Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Генинг Т.П., Генинг С.О. Схема дифференциальной диагностики стадий рака яичника. // Современная онкология №1, Т. 15, 2013 С. 38-40).

Несмотря на постоянное усовершенствование методов лечения, результаты остаются неудовлетворительными, что связано с выявляемостью заболевания в запущенных стадиях, невозможностью выполнения радикальной операции из-за распространенности процесса, снижением общей резистентности организма (см. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В. Современные взгляды на лечение рака яичников // Международный медицинский журнал №1, 2004. С. 127-130), кроме того, у 60-80% пациенток через 6-24 мес после лечения развивается рецидив заболевания, который, как правило, является химиорезистентным (см. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., Антонова И.Б., Кузнецов И.Н., Алешикова О.И., Герфанова Е.В. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии // Онкология Журнал им. П.А. Герцена, 3, 2015. С. 73-81).

Одним из направлений лечения распространенного, неоперабельного рака яичников является проведение неоадъювантных курсов полихимиотерапии (см. Баринов В.В., Блюмберг А.Г., Богатырев В.Н. и др. Опухоли женской репродуктивной системы / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина, В.В. Кузнецова, - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. - 376 с.; см. Неродо Г.А., Ушакова Н.Д., Горошинская И.А., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III-IV стадии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2014. №1(179). - С. 98-102; см. Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А., Златник Е.Ю., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников // Российский медицинский журнал. - 2014. - №3. - С. 21-26).

Однако у онкологических больных на фоне довольно длительной полихимиотерапии определяются нарушения в иммунной системе, различные аллергические, инфекционные и токсические проявления, что в свою очередь препятствует продолжению лечения, снижает его эффективность и ухудшает качество жизни больных (см. Прохач Н.Э., Сорочан П.П., Громакова И.А. Современный опыт и перспективы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии онкологических больных. // Международный медицинский журнал. - 2006. - №4 - С. 86-93; см. Златник Е.Ю., Неродо Г.А., Новикова И.А., Бахтин А.В., Закора Г.И., Селютина О.Н., Арджа А.Ю. Молекулярные и клеточные факторы локального иммунитета в асцитической жидкости при раке яичников // Молекулярная медицина №3, Т. 14. 2016. С. 39-42).

Известен способ лечения больных раком яичников III-IV стадий с проведением в предоперационном периоде иммунокоррекции путем внутрибрюшинного введения Т-активина по 100 мкг, в течение 10 дней с одномоментным внутрибрюшинным введением химиопрепаратов (см. заявка на изобретение №97109158, опубл. 10.05.1999 г.).

По мнению авторов, данный способ лечения повышает операбельность, снижает токсические осложнения и рецидивы заболевания. Однако на наш взгляд неоадьювантная химиоиммунотерапия, рекомендованная авторами, продолжительна по времени, что удлиняет сроки нахождения больной в стационаре.

Известен способ лечения немелкоклеточного рака легкого с применением ингарона при проведении адьювантных курсов химиотерапии, для этого в послеоперационном периоде после радикального хирургического лечения в 1, 3, 5 дни вводят цитостатики по стандартной методике, во 2, 4, 6 дни проводят трансфузии аутогенной крови, инкубированной с ингароном в дозе 500 тыс. МЕ на м² площади поверхности пациента, но не более 1 млн ME на введение. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения при уменьшении побочных эффектов за счет усиления противоопухолевого и антипролиферативного действия (см. заявка на изобретение 2011150469, опубл. 20.06.2013, Бюл. №17). Однако этот способ применяется при раке легкого.

Техническим результатом данного изобретения является нивелирование токсических реакций после химиотерапии, улучшение непосредственных результатов лечения неоперабельных больных III-IV стадией рака яичников с асцитной формой.

Поставленная цель достигается тем, что больным с неоперабельной III-IV стадией рака яичников после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводят дренаж, затем внутрибрюшинно вводят рекомбинантный интерферон-гамма в 1 день 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, предварительно растворив его в 20 мл 0,9% физиологического раствора, в 4 день проводят курс полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² в/в кап., карбоплатин (AUC 4-6) в/в кап., проводят 3 таких курса химиоиммунотерапии, интервал между курсами составляет 21 день.

Анализ известных способов терапии рака яичников позволяет констатировать наличие новизны и отличий.

Новизна заключается в том, что больным с неоперабельной III-IV стадией рака яичников перед началом химиотерапии и после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводится дренаж для внутрибрюшинного введения рекомбинантного интерферона-гамма (ингарон), предварительно растворив его в 20 мл 0,9% физиологического раствора. В 1 день вводят 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, в 4 день проводят курс полихимиотерапии по стандартной методике. Проводят 3 таких курса, интервал между курсами составляет 21 день.

По предлагаемому способу достигается более высокая местная концентрация препарата, благодаря внутрибрюшинному введению интерферона-гамма (ингарон). Снижаются токсические проявления после проведенной химиоиммунотерапии за счет восстановления активности иммунной системы и повышается эффективность противоопухолевой терапии за счет увеличения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам.

Согласно данным литературы при интраперитониальном введении противопухолевых лекарственных средств их концентрация в брюшной полости может превышать в несколько раз таковую при системном введении, кроме того, особенностью мезотелия брюшины является ее обильное кровоснабжение, которое обеспечивает интенсивное всасывание веществ (см. Francis P., Rowinsky Е., Schneider J. et al. Phase I feasibility and pharmacologic study of weekly intraperitoneal paclitaxel: A Gynecologic Oncology Group pilot study // J Clin Oncol 1995 13 P. 2961-7; см. Dedric R.L., Flessner M.F. Pharmacokinetic problems in peritoneal drug administration: Tissue penetration and surface exposure. J Natl Cancer Inst. 1999, 89. C. 480-7; см. Тюляндина A.C., Буйденок В.Ю., Жорданиа К.И., Паниченко И.В., Кузнецов В.В., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников. // Опухоли репродуктивной системы №3, 2011. С. 99-104).

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении при лечении распространенных форм рака яичников III-IV стадий заболевания, в медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских институтах, онкологических центрах.

Способ лечения рака яичников выполняется следующим образом.

Больным с III-IV стадией рака яичников в условиях стационара перед началом химиотерапии после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводят дренаж.

Далее проводят внутрибрюшинное введение рекомбинантного интерферона-гамма (ингарон), предварительно растворив препарат в 20 мл 0,9% физиологического раствора, по следующей схеме: в 1 день 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, в 4 день проводят курс полихимиотерапии по следующей схеме: паклитаксел 175 мг/м² в/в кап., карбоплатин (AUC 4-6) в/в капельно. Проводят 3 таких курса химиоиммунотерапии, интервал между курсами составляет 21 день.

Пример конкретного выполнения «Способа лечения рака яичников»

Больная Г., 1961 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 04.02.2013 г.

Жалобы на общую слабость, отсутствие аппетита, одышку, сухость во рту, редкое мочеиспускание, малыми порциями, на увеличение живота в размерах, чувство дискомфорта в эпигастральной области (после приема пищи), боли в правом подреберье, потерю в весе на 5 кг за месяц, запоры (по поводу чего регулярно принимает слабительные средства).

Анамнез заболевания: считает себя больной в течение 4 месяцев, когда появились вышеуказанные жалобы. Самостоятельно обратилась в РНИОИ.

Данные объективного осмотра: общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное, кожные покровы бледные, сухие. АД 140/70 мм рт.ст., пульс 72 в мин удовлетворительного наполнения, ритмичный. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧДД 16 в минуту.

Молочные железы без патологии. Живот увеличен в размере, умеренно болезненный по всем отделам, на уровне мезогастрия пальпируется плотное образование размером примерно 15×18 см - скорее всего метастатически измененный большой сальник, асцит. Суточный диурез снижен, мочеиспускание самостоятельное, безболезненное.

Генитальный статус: наружные половые органы без особенностей.

В зеркалах: влагалищная часть шейки матки макроскопически не изменена. Ректовагинально: тело матки и придатки определяются в едином опухолевом конгломерате, образование до 15 см в диаметре, бугристое, неподвижное, безболезненное. Нижний полюс опухоли, пальпируемый через задний свод, бугристый без четких контуров. Слизистая прямой кишки подвижная. Боковые своды и параметрий свободны.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза: асцит, умеренные диффузные изменения печени, конкременты желчного пузыря. В малом тазу: матка - форма обычная, нормальных размеров контуры ровные, нечеткие; структура миометрия тела матки диффузно-неоднородная. Полость матки не деформирована. Билатерально от тела матки центрально и больше справа, с переходом на задний свод лоцируется солидно-кистозное образование, общими размерами до 15 см с неровными контурами, разнородной плотности.

По данным СРКТ: в плевральной полости до 400 мл жидкости, по большому сальнику и брюшине мтс узлы до 12 мм, асцит.

Са-125: 1129,0 ед/мл.

Цитологическое исследование асцитической жидкости, полученной путем пункции, заднего свода №1926-29: среди реактивного эпителия комплексы клеток цистаденокарциномы.

Ирригоскопия: данных об опухоли толстой кишки нет.

Рентгеноскопия желудка: данных об опухоли нет.

Лабораторные данные до лечения: общий анализ крови, 05.02.13, гемоглобин 98 г/л, эритроциты 3,31×10¹²/л, лейкоциты 5,7×10⁹/л, СОЭ 56 мм/час, п/яд - 8%, с/яд - 51%, эозинофилы 1%, базофилы 0%, моноциты 6%, лимфоциты 34%.

Биохимический анализ крови, 05.02.16, общий белок 74 г/л, глюкоза крови 5,16 ммоль/л, общий билирубин 20,9 мкмоль/л, креатинин 76 мкмоль/л.

По результатам проведенного обследования выставлен диагноз: Рак яичников St IV, T3CNxM1, гр. 2, полисерозитная форма, метастаз в большой сальник.

Учитывая распространенность процесса, консилиумом отделения рекомендовано первым этапом лечения проведение неоадьювантной химиоиммунотерапии.

Больной выполнен лапароцентез, эвакуировано 4 литра асцитической жидкости соломенно-желтого цвета, в брюшную полость введен дренаж для внутрибрюшинного введения рекомбинантного интерферона-гамма (ингарон).

Для этого рекомбинантный интерферон-гамма, предварительно растворенный в 20 мл 0,9% физиологического раствора, вводили по следующей схеме: в 1 день 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, в 4 день провели курс полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² в/в кап., карбоплатин (AUC 4-6) в/в кап.

Проведено 3 таких курса неоадьювантной химиоиммунотерапии с внутрибрюшинным введением интерферона-гамма с интервалом в 21 день.

Введение ингарона больная перенесла удовлетворительно. Гастроинтестинальной, гематологической, неврологической, кожной, нефрологичекой токсичности не отмечено.

Спустя 4 недели после проведения 3-х курсов химиоиммунотерапии состояние больной значительно улучшилось, жалоб не предъявляет, отмечает улучшение общего состояния, появление аппетита и работоспособности.

Данные объективного осмотра: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Кожные покровы нормальной окраски, влажные. АД 130/70 мм рт.ст., пульс 72 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧДД 16 в мин. Молочные железы без патологии. Живот обычной формы б/болезненный, на уровне мезогастрия опухолевые образования не определяются. При проведении физикального обследования данных об асците нет. Стул 1 раз в сутки. Диурез в норме.

Генитальный статус: наружные половые органы без особенностей, влагалищная часть шейки матки макроскопически не изменена. Ректовагинально: тело матки не увеличено, подвижное, в области придатков объемные, опухолевые образования не определяются. В заднем своде инфильтрация.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза: умеренные диффузные изменения печени, конкременты желчного пузыря. В малом тазу: матка нормальной формы и размера, эндометрий не изменен. Левый яичник 15×11 мм, с нечеткими контурами, без узловых образований. Справа придатки четко не лоцируются. В проекции малого таза патологические образования не определяются.

Са-125: 129,3 ед/мл.

Флюорограмма органов грудной клетки: в легких и средостении без патологии.

Общий анализ крови: гемоглобин 110 г/л, эритроциты 3,81×10¹²/л, лейкоциты 4,1×10⁹/л, СОЭ 37 мм/час, п/яд - 5%, с/яд - 30%, эозинофилы 0%, базофилы 0%, моноциты 2%, лимфоциты 63%.

Биохимический анализ крови, 14.02.16, общий белок 76,5/л, глюкоза крови 4,48 ммоль/л, общий билирубин 11,4 мкмоль/л, креатинин 50 мкмоль/л.

В результате проведения 3-х курсов химиоиммунотерапии отмечена полная регрессия опухоли, полная резорбция асцита, плеврита.

22.04.2013 г. Больной выполнена операция полного объема (экстирпация матки с придатками, оментэктомия).

Послеоперационный ГА №26913-916 в обоих яичниках G2 серозно-папиллярная цистаденокарцинома. В жировой клетчатке сальника метастазы рака вышеописанного строения. Лекарственный патоморфоз III степени.

В дальнейшем больная получила 6 курсов адьювантной ПХТ по стандартной схеме. Больная наблюдается в течение 2-х лет без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Находится под диспансерным наблюдением.

Данным способом была пролечена 21 больная.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в отсутствии токсических реакций после проведения химиоиммунотерапии, в значительном уменьшении размеров опухоли, с появлением подвижности опухоли, что позволяет выполнить лечение в полном объеме оперативного вмешательства (пангистерэктомия с оментэктомией).

Применение интерферона-гамма в комплексе с неоадъювантной полихимиотерапией дало возможность избегнуть гастроинтестинальной, гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для лечения неоперабельных асцитных форм рака яичников. Для этого больным с неоперабельной III-IV стадией рака яичников после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводят дренаж, затем внутрибрюшинно вводят рекомбинантный интерферон-гамма в 1 день 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, предварительно растворив его в 20 мл 0,9% физиологического раствора, в 4 день проводят курс полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² в/в кап., карбоплатин (AUC 4-6) в/в кап. Проводят 3 курса иммунохимиотерапии с интервалом 21 день. Способ позволяет нивелировать токсические реакции химиотерапии при значительном уменьшении размеров опухоли с появлением ее подвижности, что позволяет выполнить лечение в полном объеме оперативного вмешательства. 1 пр.

Способ лечения неоперабельных асцитных форм рака яичников, включающий противоопухолевую химиоиммунотерапию, отличающийся тем, что больным с неоперабельной III-IV стадией рака яичников после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводят дренаж, затем внутрибрюшинно вводят рекомбинантный интерферон-гамма в 1 день 500 тыс. ME, во 2, 3, 5 дни по 1 млн ME, предварительно растворив его в 20 мл 0,9% физиологического раствора, в 4 день проводят курс полихимиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² в/в кап., карбоплатин (AUC 4-6) в/в кап., проводят 3 таких курса иммунохимиотерапии, интервал между курсами составляет 21 день.