СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/00 A61K38/21 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной терапии в онкологии, и может быть использовано при лечении больных пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом сочетанием химиопрепаратов: циклофосфана, доксорубицина, винкристина, преднизолона (CHOP) (см. Справочник по онкологии, Москва, 1996, стр.479-500). Частота ремиссий, индуцированных CHOP, колеблется от 80-90%, из них полные - 40-50%. У больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности с плохим прогнозом после констатации полной ремиссии в результате использования схемы CHOP безрецидивный период можно увеличить при усилении СНОР-схемы, например, добавлением блеомицина, этопозида и других препаратов.

Однако схема CHOP имеет определенные ограничения, связанные, прежде всего, с миелотоксичностью, в частности, когда необходима длительная высокодозная терапия, и особенно при рефрактерных или рецидивных неходжкинских лимфомах у больных пожилого возраста. Кроме того, частота полных ремиссий не превышает 50-55%, а их продолжительность весьма вариабельна. С целью улучшения результатов лечения распространенных лимфосарком применяют длительные многокомпонентные схемы полихимиотерапии, но данный подход, несмотря на его эффективность, ограничен дозолимитированной токсичностью. Интенсификация режима CHOP с возможным увеличением эффективности во всех случаях требует сочетанного использования с профилактической и лечебной целью колониестимулирующих факторов.

Известен "Способ иммунотерапии рака женских половых органов и рака молочной железы" (см. авт. свид. 1253009 от 08.12.83 г., А 61 К 39/00, А 61 В 10/00) путем введения субклинических доз вакцины БЦЖ и метотрексата в лимфатические пути, отличающийся тем, что с целью уменьшения рецидивов, осложнений и увеличения регрессии опухоли введение БЦЖ и метотрексата осуществляют при раке женских половых органов в лимфопути тыла кисти рук, а при раке молочной железы - в лимфопути тыльной части стопы. Использование способа повышает эффективность лечения при раке женских половых органов и раке молочной железы.

Однако в известной медицинской литературе нами не обнаружено применение этого способа при лекарственном лечении злокачественных неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания. Тем более этот способ не применялся для лечения НХЛ у лиц пожилого возраста с массивным поражением внутрибрюшных и пахово-бедренных лимфоузлов с сопутствующими заболеваниями и пониженными резервами иммунной системы.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом в режиме моно- и полихимиотерапии у пожилых лиц в возрасте старше 60 лет с высокозлокачественными (бластными) лимфомами с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов (см. Malpas J.S. Лимфомы.//Болезни крови у пожилых. Москва, 1989, стр.299-321). Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Известно, что при НХЛ возраст старше 60 лет считается важным прогностически неблагоприятным признаком. Подобные НХЛ у таких пациентов, в большинстве случаев, протекают очень скоротечно и достаточно агрессивно с образованием крупных конгломератов лимфоузлов, прорастающих или сдавливающих жизненно важные органы и крупные сосуды, метастазированием в печень и селезенку, что приносит значительные страдания таким больным (выраженные боли, кишечная непроходимость, механическая желтуха, мучительный кожный зуд, нарушение мочеиспускания, отеки конечностей и наружных половых органов и т.п.). Уровень качества жизни этих больных, несмотря на проводимую системную полихимиотерапию, остается достаточно низким. Лучевую терапию таким пациентам из-за обширности опухолевого процесса и тяжести общего состояния провести не удается. У большинства пожилых лиц подобные НХЛ, несмотря на эффективность проводимой химиотерапии в начале лечения, все же рецидивируют и прогрессируют.

Данные факты почти безрезультативного лечения пожилых больных НХЛ объясняются снижением у них иммунологических механизмов противоопухолевой резистентности, сопутствующими хроническими заболеваниями внутренних органов, снижением резервов реактивности, психологической и биологической адаптации организма, фармакологической резистентностью, ранним рецидивированием и прогрессированием заболевания.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и профилактика дальнейшего прогрессирования высокоагрессивных НХЛ у лиц пожилого и старческого возраста с массивным поражением внутрибрюшных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Поставленная цель достигается тем, что в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-α2b - Интрон А в разовой дозе 9•10⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-α2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.

Изобретение "Способ лечения неходжкинских лимфом" является новым, так как оно неизвестно в онкологии при лечении больных пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Новизна изобретения заключается в том, что в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-α2b - Интрон А в разовой дозе 9•10⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-α2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.

Таким образом, эндолимфатическую полихимиотерапию впервые применяют при неходжкинских лимфомах. Кроме известных противоопухолевых препаратов, допустимых к введению эндолимфатически, лимфоинфузию проводят с иммуномодулятором, рекомбинантным высокоочищенным интерфероном-α2b, препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Ингроном А. Применение иммуномодулирующего препарата с противоопухолевыми связано со значительным снижением иммунологических механизмов противоопухолевой резистентности у пожилых лиц.

У пожилых больных НХЛ старше 60 лет редко удается получить желаемый результат лекарственной системной полихимиотерапии. Частота положительных ответов на проводимое лекарственное лечение в этой группе пациентов не превышает 40%, тогда как у лиц в возрастной группе 40-50 лет и моложе этот показатель достигает 70%. Частота угрожающих жизни токсических проявлений равна 33%, против 14% у лиц моложе 40-50 лет. Общая выживаемость у больных НХЛ старше 60 лет составляет 15%, а у лиц в возрасте 54-60 лет - 50%.

Преимущество использования интерферона-α2b заключается в том, что при обычном, внутривенном или внутримышечном его применении происходит его быстрая элиминация; необходимость его длительного применения не всегда возможна у пожилых больных неходжкинскими лимфомами. При эндолимфатическом введении интерферон-α2b непосредственно подводят к опухолевым лимфоузлам при длительном депонировании в лимфатическом русле.

Сравнение заявляемого технического решения не только с прототипом, но и с другими аналогичными способами лечения НХЛ у лиц пожилого возраста старше 60 лет дает основание говорить об изобретательском уровне, так как для специалиста онколога оно явным образом не следует из уровня развития медицины в данной области лекарственного лечения неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания.

Предлагаемый "Способ лечения неходжкинских лимфом" не известен в медицинской литературе в России, СНГ и за рубежом.

Изобретение является промышленно применимым, может быть использовано в здравоохранении, в различных медицинских учреждениях, лечащих онкологических больных; НИИ онкологии, онкологических диспансерах и других клиниках.

Пример конкретного выполнения "Способа лечения неходжкинских лимфом"
Способ был апробирован при лечении больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания. Примером конкретного применения способа может служить выписка из истории болезни.

Больная К-ва А. С. , 1925 г.р., история болезни 10273/к. Диагноз: Диффузная крупноклеточная НХЛ высокой степени злокачественности с поражением шейных, подмышечных, забрюшинных лимфоузлов, очаговые поражения печени и селезенки. Стадия IVB. Состояние после шести курсов системной полихимиотерапии. Прогрессирующее течение.

Это наблюдение агрессивно протекающей НХЛ с неблагоприятным прогнозом, которая оказалась резистентной к лекарственной терапии. Больной проведено 6 курсов полихимиотерапии с отрицательной динамикой в процессе лечения. После третьего курса лекарственной терапии в виду ее неэффективности режим лечения был изменен на более агрессивный. Несмотря на это, положительного результата добиться не удалось. Лучевую терапию провести было невозможно из-за наличия большого объема опухолевых масс в брюшной полости. К концу проведенного лечения у пациентки значительно увеличился в размерах живот (за счет интенсивного роста плотных, несмещаемых конгломератов лимфоузлов, суммарный размер которых достигал 25•25 см), появились симптомы компрессии мочевого пузыря (чувство тяжести и неполного опорожнения, частое мочеиспускание, никтурия), выраженные боли в животе и поясничных областях, гипертермия до 38,5^oС и выраженная потливость; индекс по Карновскому составил 50%, общесоматический статус по ECOG - 3 балла, IPI - 4 балла (высокая степень риска); показатели иммунограммы выглядели следующим образом: уровень CD4+ - 15%, CD8+ - 13%, CD16+ - 10%, CD4+/CD8+ - 1,15, Рспонт. - 12, ФГА - 25, КонА - 17, ЛПС - 30, БГЛ - 1.

Ввиду отсутствия эффективности системной полихимиотерапии больной был проведен курс эндолимфатической химиоиммунотерапии. В лимфатический сосуд тыльной части стопы в 1-й и 8-й дни вводили смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и Интрон А в разовой дозе 9•10⁶ ME. Пациентка переносила лимфоинфузии вполне удовлетворительно. После каждого введения наблюдалась обратимая гипертермия до 39^oС.

В результате проведения курса эндолимфатической полихимиотерапии клинически состояние больной значительно улучшилось. Пальпируемые конгломераты лимфоузлов брюшной полости уменьшились в размере до 15•10 см, стали более мягкими и подвижными. Боли в поясничных областях и в животе стали менее интенсивными, редкими. Нормализовалось мочеиспускание, стало менее частым, никтурия прекратилась; чувство тяжести в области мочевого пузыря отсутствовало. Симптомы опухолевой интоксикации также регрессировали: температура тела нормализовалась, потливость стала менее обильной. Указанные позитивные изменения в соматическом и локальном статусе больной сопровождались улучшением качества жизни, общесоматического статуса по ECOG (до 2 баллов) и индекса Карновского (до 60-70%). Важно отметить, что в динамике эндолимфатической полихимиотерапии отмечался положительный иммуномодулирующий эффект, который проявлялся изменением преимущественно показателей клеточного звена иммунитета: CD4+ - 28%, CD8+ - 20%, CD16+ - 21%, CD4+/CD8+ - 1,4, Рспонт. - 13, ФГА - 30, КонА - 18, ЛПС - 23, БГЛ - 2.

Технико-экономическая эффективность
"Способ лечения неходжкинских лимфом" заключается в том, что позволяет улучшить непосредственное состояние тяжелых пожилых больных неходжкинскими злокачественными лимфомами II-IV стадий с сопутствующими заболеваниями, уменьшить болевые ощущения, нормализовать мочеиспускание, повысить качество жизни и клеточный иммунитет, уменьшить размеры опухоли и приостановить прогрессирование заболевания у большинства больных. При достижении достаточной резорбции опухоли до 50% объема лечение дополняют лучевой терапией.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечении больных пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов. Предложено в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводить в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно в эти же дни преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-α2b - Интрон А в разовой дозе 9х10⁶ МЕ; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-α2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией. Способ позволяет уменьшить размеры опухоли, приостановить прогрессирование заболевания, повысить качество жизни.

Способ лечения неходжкинских лимфом, включающий полихимиотерапию, иммунотерапию, отличающийся тем, что больным пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов проводят эндолимфатическую полихимиотерапию: в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно в эти же дни преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-α2b - Интрон А в разовой дозе 9•10⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-α2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.