СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/675 A61K31/282 A61K35/16 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в гинекологии при проведении химиотерапии у больных асцитно-инфильтративной формы рака яичников.

Известен «Способ химиотерапии рака яичников III-IV стадий» (см. патент №2056839, опубл. Бюл. №9 от 27.03.1996), заключающийся в том, что курсовую дозу противоопухолевых химиопрепаратов (циклофосфан, тио-Тэф, метотрексат) растворяют в асцитической жидкости больной. Раствор выдерживают в течение 4 часов на водяной бане при 37°С, затем вновь вводят в брюшную полость больной. Использование способа позволяет снизить накопление асцитической жидкости, уменьшить размеры опухоли. Кроме того, растворы альбумина являются дорогостоящей лекарственной формой, что крайне важно, так как теряя альбумин, человек теряет одну из основных мишеней для связывания и переноса химиопрепарата. Однако способ имеет недостатки, а именно введение больших доз альбумина, особенно в условиях эндотоксикоза, может привести к развитию отека легких и отека мозга.

Известен «Способ лечения рака яичников» (см. Патент №2163152, опубл. Бюл. №5 от 20.02.2001), выбранный нами в качестве прототипа, отличающийся тем, что в, послеоперационном периоде инкубируют асцитическую жидкость больной с различными сочетаниями цитостатиков в присутствии рихлокаина в концентрации 0,005 мг на 1 мл инкубационной смеси и, при обнаружении резкого увеличения числа мертвых клеток в асцитической жидкости, выбирают эту комбинацию для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии с предварительным внутрибрюшинным введением рихлокаина в суммарной дозе 10-30 мл 0,5% раствора. Известный способ повышает эффективность лечения рака яичников, но не влияет на отдаленные результаты лечения. Применение рихлокаина несколько усложняет процесс лечения.

Известен « Способ определения чувствительности к терапии больных раком яичников III-IV стадий» (см. авт. Свид. №1718650, от 19.08.1987).

Путем предварительного проведения исследования асцитической жидкости до и после инкубации химиопрепаратами, в целях ускорения и упрощения способа, в пробу вносят препарат или группу препаратов, исследуют изменение активности щелочной фосфотазы и при снижении ее активности на 75% и более по сравнению с исходной, определяют наличие чувствительности к терапии. Лечение больных наиболее чувствительных к терапии противоопухолевыми препаратами способствует снижению накопления асцитической жидкости, но мало эффективно, так как приводит к субъективному и объективному улучшению клинического состояния только на короткий промежуток времени.

Целью настоящего изобретения является повышение тропности химиотерапии к тканям опухоли и очагам регионарного и отдаленного метастазирования, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных асцитно-инфильтративной формой рака яичников при снижении общих побочных реакций организма.

Поставленная цель достигается тем, что у больных асцитно-инфильтративной формой рака яичников производят эвакуацию экссудата из брюшной полости в количестве 7 литров, собирают асцитическую жидкость в стерильный пакет, производят фильтрационную детоксикацию аппаратом для проведения заместительной почечной терапии через мембраны гемофильтра F-60, со скоростью перфузии 200-250 мл/час, удаляют при этом среднемолекулярные и низкомолекулярные балластные вещества, что способствует деблокированию рецепторного аппарата белка от фиксированных метаболических веществ, токсинов, опухолевых клеток, полученный белковый концентрат разделяют на 4 порции объемом по 300 мл каждая, три порции замораживают при температуре от -25°С до -30°С, одну порцию подвергают центрифугированию в режиме 2000 оборотов в минуту в течение 20 минут, собирают надосадочный концентрат в стерильный пластикатный контейнер и вводят внутривенно капельно собственный альбумин в периоперационном периоде, в день проведения химиотерапии одну порцию белкового концентрата размораживают при комнатной температуре и инкубируют курсовой дозой химиопрепаратов: цисплатином и циклофосфаном - при температуре 37°С в течение 40 минут и вводят внутрибрюшинно через установленный при лапароцентезе подключичный катетер, оставшиеся две порции белкового концентрата асцитической жидкости используют для проведения двух последующих курсов полихимиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.

Изобретение «Способ лечения больных распространенным раком яичников» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкогинекологии при химиотерапии асцитно-инфильтративных форм рака яичников.

Новизна изобретения заключается в том, что у больной берут асцитическую жидкость, проводят фильтрационную детоксикацию последней в целях деблокирования рецепторного аппарата альбумина от токсинов, опухолевых клеток. Белковый концентрат инкубируют химиопрепаратами, а затем полученный состав вводят внутрибрюшинно.

При эвакуации асцитической жидкости потерю альбумина необходимо восполнять из расчета 10 г/л извлеченной жидкости. Инфузии препаратов альбумина стимулируют биосинтез белка, оказывают детоксикационное и эритропоэтическое действие. Промышленные растворы альбумина являются весьма дорогостоящей лекарственной формой уникального человеческого белка. С другой стороны, теряя альбумин, человек утрачивает одну из основных мишеней для связывания и переноса химиопрепаратов. Мы считаем перспективным использование белкового концентрата асцитической жидкости для инкубации его химиопрепаратами при проведении внутрибрюшинной химиотерапии, дающей возможность возвращать в организм собственный белок, который больные теряют при эвакуации из брюшной полости.

Наиболее характерным путем диссеминации опухоли при раке яичников признается имплантационное распространение препарата по серозным покровам брюшной полости, поэтому внутрибрюшинное введение лекарственных препаратов при злокачественных опухолях яичников считается анатомически более адекватным. Асцитные формы рака яичников, наличие асцита и гидроторакса, а еще в большей степени их сочетание, значительно ухудшают прогноз заболевания. Одной из важнейших отягощающих причин тяжести состояния больного является гипопротеинемия, в основном, за счет снижения уровня транспортной фракции общего белка - альбумина, до 89% новосинтезированного альбумина, в результате транссудации переходит в асцитическую жидкость. При использовании предлагаемого нами метода повышается эффективная емкость альбумина за счет детоксикации. Тем самым реализуются следующие эффекты: потенцируется эффект химиотерапии, обеспечивается адресная доставка химиопрепарата к очагу поражения, пролонгируется время пребывания химиопрепарата в брюшной полости, восполняются белковые потери организма за счет собственного альбумина.

Изобретение «Способ лечения больных распространенным раком яичников» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

«Способ лечения распространенным раком яичников» выполняется следующим образом: больной в стерильных условиях под местной анестезией 10% раствором лидокаина производят лапароцентез. Устанавливают подключичный катетер диаметром 1,4 мм, производят эвакуацию экссудата из брюшной полости. После сбора асцитической жидкости в стерильный пакет для сбора фильтрата «Filtrat beuter/filtrate bag 10 1» фирмы «Фрезениус» производится фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения заместительной почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус» с использованием гемофильтра F - 60 «Фрезениус». Скорость перфузии 200-250 мл/час. Полученный концентрат разделяется на четыре порции объемом по 300 мл каждая. Три порции подвергаются замораживанию при температуре ниже -25°С - 30°С с последующим использованием для проведения химиотерапии. Одна порция в целях удаления опухолевых клеток подвергнута центрифугированию с использованием рефрижераторной центрифуги PC-GM в режиме 2000 оборотов в минуту в течение 20 минут. Полученный надосадочный концентрат собирается в стерильный пластикатный контейнер для последующего восполнения белка (в периоперационном периоде). В день проведения химиотерапии одна из ранее заготовленных порций белкового концентрата размораживают при комнатной температуре и инкубируют с курсовой дозой химиопрепаратов (цисплатином, циклофосфаном) при температуре 37°С в течение 40 минут, затем вводят внутрибрюшинно. Оставшиеся две порции белкового концентрата асцитической жидкости используют для проведения двух последующих курсов полихимиотерапии.

Использование белкового концентрата асцитической жидкости, полученного методом фильтрационной детоксикации, повышает эффективность химиотерапии за счет создания комплекса «собственный альбумин + химиопрепарат», который обладает повышенной туморотропностью и обеспечивает адресную доставку химиопрепарата к очагу поражения. Кроме того, эффективная емкость альбумина повышается за счет деблокирования рецепторного аппарата белка от фиксированных метаболических веществ, токсинов, опухолевых клеток, всегда находящихся в асцитической жидкости, что объясняет эффективность повышения проводимой химиотерапии. Использование фильтрационной детоксикации в сочетании с последующим криоаферезом белкового концентрата асцитической жидкости позволяет восполнять потери белка путем внутривенного введения собственного альбумина, что положительно отражается на общем состоянии больных, ускоряет процессы регенерации.

Пример конкретного выполнения «Способа лечения больных распространенным раком яичников» на больной. Больная Козлова А.И., 1940 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 19.09.2006 с жалобами на боли внизу живота, в эпигастрии, увеличение живота в размерах, выраженную слабость, резкое снижение суточного диуреза, похудение на 10 кг.

Anamnes morbi: болеет с августа 2006 г., когда впервые отметила увеличение живота в размерах, боли в гипогастрии и эпигастрии, выраженную слабость. 17.09.06 обратилась в РНИОИ, где в ходе обследования выявлен рак яичников. Произведен лапароцентез, асцитическая жидкость отправлена на цитологическое исследование. Ответ №26413-416: «Комплексы клеток аденокарциномы».

Status praesens: общее состояние больной средней степени тяжести ( по шкале Карновского 60 баллов). Рост 158 см, вес 65 кг (площадь поверхности тела 1,64 м²). Кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Дыхание везикулярное. Гемодинамика стабильная. Живот резко увеличен в размерах за счет асцита, болезненный при пальпации. Суточный диурез снижен. Стул после приема слабительных средств.

Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, чистая. PV:

осмотр затруднен из-за наличия свободной жидкости, в заднем своде пальпируется метастатический узел до 2 см в диаметре.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 20.09.2006: гемоглобин - 130 г/л, эритроциты - 4,4×10¹² /л, лейкоциты - 11,5×10 /л, СОЭ - 40 мм/час, п/яд - 9%, с/яд - 73%, моноциты - 2%, лимфоциты - 16%. 2. Биохимический анализ крови от 20.09.2006: глюкоза - 6,5 г/л, общий белок - 72 г/л, билирубин общий - 16,2 ммоль/л, билирубин свободный - 16,2 ммоль/л, билирубин связанный не определяется, креатинин - 0,105 ммоль/л. 3. Анализ СА-125 от 21.09.2006: 380 Ед/мл. 4. УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 18.09.2006, заключение: напряженный асцит, диффузные изменения печени, спаечный процесс в полости малого таза справа, макрообъемных образований в проекции придатков не обнаружено, УЗ-картина не исключает наличие инфильтративной формы рака яичников, киста миометрия передней поверхности шейки матки.

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак яичников, St IIIC, гр.2. T3cNxMo. Асцитно-инфильтративная форма.

Консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано начать лечение с проведения неоадъювантной внутрибрюшинной полихимиотерапии по схеме «цисплатин+циклофосфан», на что получено письменное согласие пациентки и этического комитета РНИОИ.

21.09.2006 произведен лапароцентез. Собрано 7 литров асцитической жидкости в стерильный пакет «Filtrat beuter/filtrate bag 10 1» фирмы «Фрезениус», Произведена фильтрационная детоксикация асцитической жидкости аппаратом для проведения заместительной почечной терапии ADM фирмы «Фрезениус» с использованием гемофильтра F-60. Полученный белковый концентрат разделен на три порции по 300 мл каждая, заморожен при температуре ниже -25°С -30°С. Одна порция белкового концентрата после проведения криоафереза введена внутривенно капельно в целях восполнения белковых потерь.

22.09.2006 одна порция белкового концентрата разморожена при комнатной температуре, инкубирована химиопрепаратами (цисплатином в дозе 150 мг, циклофосфаном в дозе 600 мг) при температуре 37°С в течение 40 минут с последующим введением внутрибрюшинно через установленный при лапароцентезе подключичный катетер. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно. Гастроинтестинальная токсичность 1 степени (за счет тошноты), гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности не отмечено. 26.09.2006 больная была выписана с соответствующими рекомендациями. Явка в РНИОИ через 3 недели для решения дальнейшей тактики лечения.

19.10.2006 больная поступила в отделение гинекологии РНИОИ. Жалоб на момент осмотра не предъявляет. Отмечает улучшение общего самочувствия (по сравнению с первой госпитализацией), улучшение аппетита, уменьшение болей в животе.

Status praesens: общее состояние удовлетворительное (по шкале Карновского - 80 баллов). Вес 59 кг. Кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Дыхание везикулярное. Гемодинамика стабильная. Живот мягкий, незначительно болезненный при пальпации в гипогастрии, не увеличен в размерах. При физикальном обследовании признаков свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено.

Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки чистая. PV: матка нормальной величины и консистенции, справа в области придатков матки спаечный процесс, слева придатки не исследуются. В заднем своде метастатический узел до 1 см в диаметре.

Лабораторные данные: 1. Общий анализ крови от 19.10.2006: гемоглобин - 132,5 г/л, эритроциты - 4,5×10¹² /л, лейкоциты - 3,6×10 /л, СОЭ - 30 мм/час, п/яд - 10%, с/яд - 60%, моноциты - 9%, лимфоциты - 21%. 2. Биохимический анализ крови от 19.10.2006: глюкоза - 4,6 г/л, общий белок - 66 г/л, билирубин общий - 11,4 ммоль/л, билирубин свободный - 11,4 ммоль/л, билирубин связанный не определяется, креатинин - 0,067 ммоль/л. 3. Анализ СА-125 от 20.09.2006: 125 Ед/мл. 4. УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 18.09.2006, заключение: диффузные изменения печени, хронический панкреатит, образования малого таза (эхо-графически картина более характерна для опухоли яичников, с mts в задний свод).

После обследования поставлен диагноз: рак яичников St. IIIc, частичная ремиссия, гр.2, T3cNxMo. Состояние после 1 курса внутрибрюшинной полихимиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости.

20.10.2006 произведена оптимальная циторедуктивная операция «Надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника, дренирование брюшной полости, имплантация микроирригаторов для последующей внутрибрюшинной полихимиотерапии». Резидуальная опухоль менее 1 см за счет площадки инфильтрации, локализованной в проекции метастаза в заднем своде. Послеоперационный гистологический анализ №899875-884 от 24.10.2006:

умереннодифференцированная серозная аденокарцинома яичников с наличием петрификатов, фиброзом, дистрофическими изменениями в опухолевых клетках, в жировой клетчатке большого сальника метастазы рака вышеописанного строения с большим количеством петрификатов, обильной лимфоцитарной инфильтрацией, дистрофическими изменениями в опухолевых клетках. Лечебный патоморфоз III степени.

В послеоперационном периоде проведено 2 цикла адъювантной внутрибрюшинной полихимиотерапии по вышеуказанной методике.

При контрольной явке 5.06.2007 состояние больной удовлетворительное ( по шкале Карновского 100 баллов), жалоб больная не предъявляет. Вес 64 кг. Кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Периферические лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Дыхание везикулярное. Гемодинамика стабильная. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, не увеличен в размерах. При физикальном обследовании признаков свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено.

Status genitalis: наружные половые органы без особенностей. В зеркалах: шейка матки чистая. PV: на месте удаленных матки и придатков объемных образований не выявлено, своды свободны. УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 5.06.2007:

диффузные изменения печени, хронический панкреатит, спаечный процесс малого таза, матка с придатками отсутствует, культя шейки матки не увеличена, с четким контуром, в нижней-средней трети киста до 21 мм с однородным содержимым, эхо-графически в настоящее время рецидив в малом тазу не лоцируется. Са-125 от 5.06.2007: 18 Ед/мл.

После обследования поставлен диагноз: рак яичников ст. ШС, полная клиническая ремиссия, гр.3, T3cNoMo. Состояние поле комплексного лечения.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения больных распространенным раком яичников» заключается в том, что использование фильтрационной детоксикации в сочетании с последующим проведением криоафереза белкового концентрата асцитической жидкости позволяет восполнить потери белка при внутривенном введении собственного альбумина, что улучшает общее состояние больных, непосредственные и ближайшие результаты лечения. Проведение химиотерапии способствует повышению тропности химиопрепаратов к тканям опухоли, очагам регионарного и отдаленного метастазирования, уменьшению количества и выраженности побочных реакций, снижению степени выраженности эндогенной интоксикации.

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, и может быть использовано для лечения больных распространенным раком яичников. Сущность изобретения заключается в том, что у больной производят эвакуацию экссудата из брюшной полости, собирают асцитическую жидкость в стерильный пакет. Затем производят ее фильтрационную детоксикацию, удаляют средне- и низкомолекулярные балластные вещества. Полученный белковый концентрат разделяют на четыре порции, три порции замораживают, одну порцию центрифугируют, собирают надосадочный концентрат и вводят внутривенно в периоперационном периоде. В день проведения химиотерапии одну порцию белкового концентрата размораживают и инкубируют с химиопрепаратами, затем вводят внутрибрюшинно. Оставшиеся две порции белкового концентрата асцитической жидкости используют для проведения двух последующих курсов полихимиотерапии. Способ позволяет ускорить процесс регенерации за счет фильтрационной детоксикации, криоафереза и восполнения потери собственного белка, повысить тропность химиопрепаратов к тканям опухоли, очагам регионарного и отдаленного метастазирования, уменьшается количество и выраженность побочных.

Способ лечения больных распространенным раком яичников, включающий инкубацию асцитической жидкости с химиопрепаратами, отличающийся тем, что у больной производят эвакуацию экссудата из брюшной полости в количестве 7 л, собирают асцитическую жидкость в стерильный пакет, производят фильтрационную детоксикацию последней с использованием аппарата для проведения заместительной почечной терапии через мембраны гемофильтра F - 60 при скорости перфузии 200-250 мл/ч, удаляют средне- и низкомолекулярные балластные вещества, полученный белковый концентрат разделяют на четыре порции объемом по 300 мл каждая, три порции замораживают при температуре - 25-30°С, одну порцию подвергают центрифугированию в режиме 2000 оборотов в минуту в течение 20 мин, собирают надосадочный концентрат в стерильный пластикатный контейнер и вводят внутривенно в периоперационном периоде, в день проведения химиотерапии одну порцию белкового концентрата размораживают при комнатной температуре и инкубируют с курсовой дозой химиопрепаратов: цисплатином и циклофосфаном - при температуре 37°С в течение 40 мин, затем вводят внутрибрюшинно, оставшиеся две порции белкового концентрата асцитической жидкости используют для проведения двух последующих курсов полихимиотерапии.