Средство для аппликационной анестезии с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и способ его применения в офтальмологии Российский патент 2017 года по МПК A61K31/167 A61K31/15 A61K31/47 A61K47/38 A61K9/10 A61P23/02 

Изобретение относится к медицине и предназначено для создания местноанестезирующих средств с антисептическими и оптикокератопротективными свойствами при проведении офтальмологических операций.

Стандартная процедура подготовки пациентов к офтальмологическим операциям предполагает проведение анестезии с применением парабульбарных инъекций анестетика, анестезии в субтеноново пространство, ретробульбарную анестезию, инстилляцию анестетиков, а также дезинфекцию операционного поля, включая инстилляции антисептических растворов, в частности раствора Бетадина.

Известно, что проведение инъекций в области глаза является инвазивным, болевым и стрессорным фактором для пациента, особенно в условиях оперативного вмешательства, которое само по себе является выраженным стрессом для пациентов. Поэтому замена инъекции аппликационной анестезией исключает риск развития осложнений от инъекции, а также в значительной степени снижает негативное влияние стрессорных факторов, что, в конечном счете, может повлиять на исход самой операции.

При проведении анестезии при помощи парабульбарных инъекций возникает риск осложнений из-за возможной перфорации глазного яблока, попадания иглы в сосуд, что служит причиной возникновения ретробульбарной гематомы, а также возможно возникновение ишемии зрительного нерва за счет компрессии, сдавления насыщенных анестетиком тканей с нежелательными последствиями.

Из уровня техники известны препараты, используемые для проведения местной анестезии, наносимые на слизистые оболочки и обеспечивающие антисептический эффект.

В частности, известно средство (патент RU 2262925, 27.10.2005) для местной анестезии в виде геля, содержащее гелевую основу, лидокаина гидрохлорид, антисептический компонент - бензалконий хлорид и воду, дополнительно содержащее гентамицин, а в качестве гелевой основы - биополимер гидроксиэтилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза 0,80-1,20 Бензалконий хлорид (50%-ный) 0,04-0,06 Лидокаина гидрохлорид 0,90-1,10 Гентамицин 0,08-0,12 Вода Остальное до 100

Данное средство используется в урологии и решает задачу обеспечения состава, который бы обладал повышенным скользящим (смазывающим) и упругим эффектом и обеспечивал максимально эффективный транспорт через слизистую оболочку активных компонентов (противовоспалительных, спазмолитических, антисептических), был нетоксичным, не проявлял нежелательного побочного действия, а также был прост и удобен в применении.

Однако, несмотря на то, что данный препарат применяется для аппликационной анестезии в урологии, область его использования определяется особенностями анатомического строения и физиологии тех органов, тканей, для которых оно применяется. Наружный слой слизистой оболочки мочевыводящих путей представлен переходным эпителием, то есть особым видом многослойного эпителия, который выстилает большую часть мочевыводящих путей. Он образован тремя слоями: базальным, промежуточным и поверхностным. Базальный слой образован мелкими клетками, имеющими на срезе треугольную форму, которые своим широким основанием прилежат к базальной мембране. Промежуточный слой состоит из удлиненных клеток, более узкой частью прилежащих к базальной мембране. Поверхностный слой образован крупными одноядерными полиплоидными или двуядерными клетками, которые в наибольшей степени изменяют свою форму при растяжении эпителия (от округлой до плоской). Этому способствует формирование в апикальной части цитоплазмы этих клеток в состоянии покоя многочисленных инвагинаций плазмолеммы и особых дисковидных пузырьков - резервов плазмолеммы, которые встраиваются в нее по мере растяжения органа и клеток. Толщина переходного эпителия препятствует также просачиванию мочи в окружающие ткани, то есть выполняет защитную функцию, предохраняя подлежащие ткани от повреждающих воздействий. Проницаемость такого эпителия невелика.

Офтальмохирурггические вмешательства, предполагающие проведение предоперационной анестезии, проводят на глазной поверхности. Глазная поверхность включает конъюнктиву (слизистую оболочку, которая покрывает часть склеры глазного яблока и внутреннюю поверхность век), а также роговицу. Роговица состоит из шести прозрачных соединительнотканной стромы и роговичных телец слоев. Спереди и сзади стромы прилегают две пограничные пластинки. Задняя, или десцеметова, оболочка является производным эндотелия, покрывающего заднюю поверхность роговицы, а также всю переднюю камеру глаза. Передняя пластинка, или боуменова оболочка, является производным основного вещества роговицы. Боуменова мембрана покрыта многослойным эпителием. http://www.refu.ru/refs/50/29738/l.html.

Эпителий роговицы, помимо защитной функции, отличается высокой проницаемостью для газообразных и жидких веществ, в то время как функция переходного эпителия мочевыводящих путей, главным образом, защитная. Нанесение препаратов на слизистые оболочки, которые покрыты разными видами эпителиальных клеток, приводит к различиям в проницаемости лекарственных средств в глубжележащие ткани в отношении степени и скорости.

Следует отметить, что проницаемость лекарственных средств через слизистую оболочку глазного яблока - конъюнктиву, покрытую многослойным кубическим и цилиндрическим эпителием, за счет ее толщины и близости сосудистого русла и неороговевающего многослойного плоского эпителия роговицы значительно выше, чем проницаемость переходного эпителия уретры.

Для аппликационной анестезии в офтальмологической практике, учитывая анатомические особенности строения и функции конъюнктивы и роговицы, используют инстилляции анестетика на водной основе. Чаще всего с целью проведения анестезии применяют препараты Алкаин, Инокаин, Дикаин и т.д. Данную группу препаратов используют лишь для проведения кратковременных лечебно-диагностических и хирургических процедур. Алкаин и его аналоги инстиллируют по 1-2 капли непосредственно перед манипуляцией. При необходимости более длительной анестезии в таких случаях, как удаление швов или инородного тела, проводят закапывание по 1-2 капли каждые 5-10 мин.

Следует подчеркнуть, что действие анестетика на водной основе, такого, в частности, как Алкаин, быстро заканчивается, и проведение более длительных хирургических вмешательств невозможно. Кроме того, данная группа препаратов содержит консерванты, действие которых на глазную поверхность при неоднократных инстилляциях этих препаратов усиливает токсический эффект, что способствует проявлению мацерации и отеку эпителия роговицы, а также аллергической реакции, дискомфорту, а также ухудшает оптические свойства роговицы, что влияет на визуализацию при проведении полостных операций на глазу, что, в свою очередь, увеличивает риск хирургических осложнений.

Таким образом, существует объективная необходимость в средстве для проведения аппликационной анестезии с антисептическими свойствами и поддержания оптических свойств для проведения офтальмологических операций, которое было бы лишено вышеуказанных недостатков.

Нами разработано средство в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах, содержащее лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина дигидрохлорид, гидроксиэтилцеллюлозу, глицерол, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза 1,2-1,8 глицерол 17-25 Лидокаина гидрохлорид 1,8-2,4 хлоргексидина дигидрохлорид 0,03-0,07 Вода Остальное до 100

Предложен способ применения данного средства при проведении аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах путем помещения его за 15 мин до операции в конъюнктивальную полость оперируемого глаза за нижнее веко до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век.

Входящие в состав препарата компоненты обладают собственными изученными фармакологическими действиями, которые были учтены при разработке данного средства.

Хлоргексидин - противомикробный препарат, действующий на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, дрожжи, дерматофиты. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий - Treponema spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas spp., Chlamydia spp., Ureaplasma spp.

Лидокаин - местный анестетик. Противомикробное действие и адекватная анестезия развиваются через 5-10 мин после применения препарата.

Кроме того, преимуществом проведения аппликационной анестезии являются свойства лидокаина. Так, при создании высоких концентраций в плазме крови (например, при парентеральном введении) лидокаин оказывает антиаритмическое действие. При проведении местной анестезии лидокаином препарат слабо абсорбируется в системный кровоток. Данное преимущество введения лидокаина является очень важным фактором в области офтальмохирургии в связи с тем, что одной из основных форм оперативного вмешательства на глазном яблоке является экстракция катаракты, которую проводят, как правило, у пациентов старшей возрастной группы с сопутствующими соматическими заболеваниями.

Гидроксиэтилцеллюлоза - это белое или желтоватое вещество, которое легко растворяется в горячей или холодной воде, образуя растворы с широким диапазоном вязкости. Гидроксиэтилцеллюлоза способна загущать, связывать, суспендировать, образовывать пленки, эмульгировать, удерживать воду, стабилизировать или обеспечивать защитное коллоидное воздействие на растворы. В фармацевтической практике гидроксиэтилцеллюлоза является смачивающим агентом, уменьшающим поверхностное натяжение раствора. Гидроксиэтилцеллюлоза облегчает впитывание ингредиентов, изменяя соответствующим образом текстуру раствора, обеспечивает мягкую и однородную текстуру препаратам.

Глицерол применяют в фармацевтической практике в качестве основы для приготовления мазей и других лекарственных форм. За счет своих свойств глицерол оказывает смягчающее действие, а также обладает высокими гигроскопичными и смазывающими свойствами. Легко резорбируется слизистыми оболочками. В офтальмологической практике глицерол, благодаря своим резорбтивным свойствам, повышает прозрачность роговицы и применяется при лечении отека роговицы различного генеза.

Следовательно, заявляемое средство обладает анестетическим, дезинфицирующим и оптикопротективным свойствами, что позволяет его применять, в частности, при подготовке пациентов к офтальмологическим операциям. Учитывая вышеуказанные особенности проницаемости слизистых оболочек глаза, можно предположить, что экспериментально подобранные соотношения концентрации действующих компонентов средства допустимы при введении данных концентраций в конъюнктивальную полость и на роговицу.

Техническими результатами, характеризующими наше изобретение, являются:

- получение оптимального средства с точки зрения качественного и количественного состава для проведения аппликационной анестезии и дезинфекции;

- улучшение оптических свойств роговицы и ее прозрачности при подготовке пациентов к офтальмохирургическим вмешательствам.

- предлагаемая форма не содержит консервантов.

Следует отметить, что стандартная предоперационная подготовка предполагает введение как минимум двух препаратов, содержащих консерванты. Следовательно, применение аппликационной анестезии раствором, не содержащим консервантов, в значительной степени позволит снизить риск развития побочных эффектов, в частности аллергических реакций.

Операции, при которых можно использовать данную анестезию:

- ФЭК+ИОЛ (факоэмульсификация катаракты + имплантация интраокулярной линзы);

- операции на роговице;

- антиглаукомные операции;

- операции на конюнктиве при птеригиуме, пингвекуле;

- операции по поводу халязиона с внутренней стороны;

- реконструктивные операции на переднем отрезке глаза.

Способ применения средства.

За 15 мин перед операцией в конъюнктивальную полость оперируемого глаза за нижнее веко закладывают гель до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век. Пациента просят несильно поморгать для полного распределения геля. Затем глаза просят закрыть.

Перед началом операции на операционном столе, после антисептической обработки век и накрывания стерильной операционной пеленкой устанавливают блефаростат.

Гель смывают с помощью шприца со сбалансированным солевым раствором (БСС). Далее конъюнктивальную полость обрабатывают разведенным раствором Бетадина. Проводят оперативное вмешательство.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В реактор из нержавеющей стали, оборудованный пропеллерной мешалкой, загружают лидокаина гидрохлорида 180 г (1,8 мас.%), хлоргексидина дигидрохлорид 4.00 г (0.04 мас.%) и воду 7996.00 г (79,96 мас.%), доводят смесь до степени однородности. При активном перемешивании вносят гидроксиэтилцеллюлозу 120 г (1,20 мас.%) и глицерол 1700 г (17 мас.%) до образования однородной суспензии и затем до загустения массы. Массу выстаивают в течение 12 ч. Готовый продукт фасуют.

Пример 2

В реактор из нержавеющей стали, оборудованный пропеллерной мешалкой, загружают лидокаина гидрохлорида 240 г (2,4 мас.%), хлоргексидина дигидрохлорид 7,00 г (0.07 мас.%) и воду 7073,00 г (70,73 мас.%), доводят смесь до степени однородности. При активном перемешивании вносят гидроксиэтилцеллюлозу 180 г (1,80 мас.%) и глицерол 2500 г (25 мас.%) до образования однородной суспензии и затем до загустения массы. Массу выстаивают в течение 12 ч. Готовый продукт фасуют.

Пример 3

В реактор из нержавеющей стали, оборудованный пропеллерной мешалкой, загружают лидокаина гидрохлорида 200 г (2,0 мас.%), хлоргексидина дигидрохлорид 2,00 г (0.02 мас.%) и воду 7638,00 г (76,38 мас.%), доводят смесь до степени однородности. При активном перемешивании вносят гидроксиэтилцеллюлозу 160 г (1,60 мас.%) и глицерол 2000 г (20 мас.%) до образования однородной суспензии и затем до загустения массы. Массу выстаивают в течение 12 ч. Готовый продукт фасуют.

Пример 4

Пациент К. В анамнезе OS: ФЭК + имплантация ИОЛ. OD - незрелая катаракта. Рекомендовано выполнение факоэмульсификации катаракты с имплантацией ИОЛ. Предоперационная подготовка: за 15 мин до операции в конъюнктивальную полость оперируемого глаза за нижнее веко заложили гель - средство в виде геля, содержащее лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина дигидрохлорид, гидроксиэтилцеллюлозу, глицерол, воду, до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век. На операционном столе после антисептической обработки век и накрывания стерильной операционной пеленкой установлен блефаростат. Гель смыли с помощью шприца с БСС. Далее конъюнктивальную полость обработали разведенным раствором Бетадина. Провели оперативное вмешательство ФЭК + имплантация ИОЛ.

В послеоперационном периоде пациенту предложено оценить удовлетворенность проведения предоперационной подготовки на правом (аппликационная анестезия) и левом глазу (парабульбарная инъекция + инстилляции антисептика в анамнезе) по шкале: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно». Пациент оценил предоперационную подготовку при аппликационной анестезии как «отлично», предоперационную подготовку с применением парабульбарной инъекции + инстилляции антисептиков как «удовлетворительно». Таким образом, способ анестезии с помощью предложенного средства при наличии адекватного обезболивающего эффекта не сопровождается осложнениями, более прост при использовании и обеспечивает комфорт для пациента.

Проведенные нами исследования показали, что количественные изменения состава средства не приводили к желаемому результату. Так, уменьшение количества лидокаина до 1,6 мас.% не обеспечивало адекватной анестезии, и оценка пациента снижалась до «удовлетворительно». Превышение концентрации лидокаина приводило к потере чувствительности роговицы на длительный срок, снижая рефлекторный акт моргания и слезопродукции, что в значительной степени повышает риск послеоперационной травматизации роговицы. Изменение количества хлоргексидина в сторону увеличения повышало риск развития токсикоаллергической реакции тканей глазной поверхности. Уменьшение количества хлоргексидина приводило к необходимости дополнительной инстилляции антибактериальных препаратов, что было связано с недостаточной концентрацией хлоргексидина.

Клинические примеры:

Пациент Б., 56 лет. Диагноз: OS незрелая катаракта.

Рекомендовано: Факоэмульсификация катаракты + имплантация ИОЛ. Проведена парабульбарная анестезия - 2,0 мл 2% раствора лидокаина, после которой появились боль и уплотнение в зоне проведения инъекции, напряжение глазного яблока, отсутствие движения глазного яблока. Экстренно приложена холодовая повязка. Анестезия не позволила провести оперативное вмешательство. Операция ФЭК отложена до устранения признаков ретробульбарной гематомы.

Пациент Н., 62 года.

Диагноз: OS зрелая катаракта. Рекомендовано: Факоэмульсификация катаракты + имплантация ИОЛ.

Предоперационная подготовка 2,0 мл 2%раствора лидокаина.

После проведения парабульбарной инъекции пациент сообщил о выраженной боли в области левого глаза, резкой потере зрения.

Диагноз: OS зрелая катаракта, Перфорация глазного яблока. Парабульбарная анестезия привела к осложнению, не позволившему провести оперативное вмешательство на данном этапе.

Пациентка Α., 54 года.

Диагноз: OD незрелая катаракта.

Рекомендовано: Факоэмульсификация катаракты + имплантация ИОЛ.

Предоперационная подготовка: за 15 мин до операции в конъюнктивальную полость оперируемого глаза за нижнее веко заложили средство в виде предлагаемого нами геля, содержащее лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина дигидрохлорид, гидроксиэтилцеллюлозу, глицерол, воду, до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век. На операционном столе после антисептической обработки век и накрывания стерильной операционной пеленкой установили блефаростат. Гель смыли с помощью шприца с БСС. Далее конъюнктивальную полость обработали разведенным раствором Бетадина. Провели оперативное вмешательство - ФЭК + имплантация ИОЛ. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Таким образом, предложенное средство для анестезии в виде геля с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и без консервантов и способ его использования обеспечивают полноценную анестезию при отсутствии осложнений и простоте выполнения.

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для создания средства в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах. Средство содержит следующие компоненты, мас.%: гидроксиэтилцеллюлоза 1,2-1,8, глицерол 17-25, лидокаина гидрохлорид 1,8-2,4, хлоргексидина дигидрохлорид 0,03-0,07, вода - остальное до 100. Также предложен способ аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах. Группа изобретений обеспечивает получение средства, обладающего антисептическими, оптикокератопротективными свойствами, без консервантов, при использовании которого достигается полноценная анестезия при отсутствии осложнений. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Средство в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах, содержащее лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина дигидрохлорид, гидроксиэтилцеллюлозу, глицерол, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидроксиэтилцеллюлоза 1,2-1,8 Глицерол 17-25 Лидокаина гидрохлорид 1,8-2,4 Хлоргексидина дигидрохлорид 0,03-0,07 Вода Остальное до 100

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что средство наносят за нижнее веко до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век.

3. Способ аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах, включающий нанесение средства по п. 1 в конъюнктивальную полость оперируемого глаза за 15 мин до операции.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что средство наносят за нижнее веко до полного прикрытия им глазного яблока от наружной до внутренней спайки век.