СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2017 года по МПК A61B6/03 A61M5/00 A61B17/00 A61K31/704 A61K49/18 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и хирургии, и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ).

НЭО ПЖ являются относительно редкими гетерогенными новообразованиями, ежегодная заболеваемость которыми находится на уровне 1.8 случая для женщин и 2.6 случая для мужчин на 100 тыс. населения. В конце прошлого века протоковая аденокарцинома и ее варианты занимали до 95% всех случаев злокачественных опухолей ПЖ. Однако, в связи с совершенствованием уже существующих методов диагностики, а также появлением новых современных методов постановки диагноза, накоплением опыта в особенностях выявления и лечения НЭО ПЖ специалистами в этой области за последнее десятилетие отмечается увеличение частоты встречаемости НЭО. В частности, хорошо дифференцированные нейроэндокринные злокачественные опухоли стали занимать до 8-10% от всех злокачественных новообразований ПЖ. В то же время прогноз и лечение протоковой аденокарциномы и НЭО ПЖ имеют существенные отличия. Так, при аденокарциноме 5-ти летняя выживаемость составляет лишь 0-5%, а при злокачественных НЭО более 40%, несмотря на то, что на момент постановки диагноза от 32 до 73% пациентов имеют метастатическое поражение печени.

60-90% от всех НЭО ПЖ составляют нефункционирующие опухоли. Это, главным образом, высокодифференцированные НЭО головки ПЖ, до 30% которых имеют признаки местной распространенности без отдаленных гематогенных метастазов, лечению которых и посвящено настоящее изобретение.

Нефункционирующие НЭО не имеют клинических симптомов гиперсекреции какого-либо гормона, который может продуцироваться опухолью. Классификация ВОЗ 2010 г. разделяет НЭО ПЖ на высокодифференцированные НЭО (G1, G2) с относительно благоприятным течением и низкодифференцированный высокозлокачественный нейроэндокринный рак (G3), имеющий существенно более плохой прогноз и высокую степень агрессивности в отличие от G1, G2 форм. Большинство НЭО ПЖ являются высокодифференцированными, низкодифференцированные встречаются редко - менее, чем в 10% случаев.

Нефункционирующие НЭО обычно проявляются клинически при увеличении размера и сдавлении или инвазии прилегающих органов, либо при метастазировании, поэтому обычно диагносцируются на поздней стадии. По данным базы SEER и испанского онкологического регистра (2012 г.), местная распространенность опухоли, регионарные и отдаленные метастазы встречаются в 14-35%, 23-32%, 44-54% случаев соответственно. Несмотря на то, что за последние десятилетия средний размер обнаруживаемой опухоли уменьшился, по результатам европейских исследований (2012 г.), местнораспространенная стадия неметастатических НЭО ПЖ встречалась в 22%. Медиана общей выживаемости при изолированных и местнораспространненых формах НЭО ПЖ существенно отличается и составляет 124 и 70 месяцев соответственно. Кроме этого, на прогноз влияет наличие опухолевых клеток в крае резекции (R0-R1) после ее хирургического удаления, а также степень злокачественности опухоли. Так, при новообразованиях G2 и G3, при которых и происходит местное распространение НЭО ПЖ, наблюдается значительное снижение 5- и 10-летней выживаемости. Поэтому основным рекомендованным специалистами в данной области методом лечения местнораспространенных НЭО ПЖ, позволяющим улучшить показатели выживаемости, остается радикальная операция.

Учитывая то, что злокачественные опухоли гастропанкреатодуоденальной области характеризуются ранним лимфогенным метастазированием у подавляющего большинства пациентов с местнораспространенными НЭО, не имеющих отдаленных гематогенных метастазов, в том числе в печени, наиболее важным неблагоприятным прогностическим фактором может являться опухолевое поражение регионарных и отдаленных лимфатических узлов. В такой ситуации операция, направленная на удаление местнораспространенной опухоли, не будет являться радикальной.

По данным различных авторов, агрессивная резекция НЭО головки ПЖ с полным удалением макроскопических опухолей RO увеличивает выживаемость, а выживаемость по сравнению с резекцией R0 или R1 не различается. В связи с этим многие авторы не поддерживают необходимость проведения циторедуктивной операции при нерезектабельных местнораспространенных нефункционирующих НЭО ПЖ. В некоторых случаях при нерезектабльных местнораспространенных опухолях ПЖ циторедуктивная операция может уменьшить проявление клинических симптомов за счет уменьшения массы опухолевых клеток. При резекции R1 хирургический метод лечения часто выполняется в составе комплексного комбинированного лечения, которое может включать в себя введение аналогов соматостатина при прогрессировании малоагрессивных НЭО ПЖ G1. Лечебный эффект этих препаратов подтвержден многими проспективными исследованиями.

При НЭО со степенью пролиферативной активности G2 и G3, нейроэндокринных карциномах ПЖ рекомендуют проводить системную химиотерапию (стрептозотоцин, доксорубицин, 5 фторурацил, темозоломид, элоксатин). Частота объективных ответов отмечена в 35-40% случаев распространенных опухолей. Таргетная радионуклидная терапия может применяться у этой катеогрии пациентов с частотой объективного ответа от 0 до 33%. Таргетная лекарственная терапия может проводиться до проведения химиотерапии до тех пор, пока не наступит прогрессирование, или в комбинации с химиотерапией, или как вариант лечения больных, у которых зафиксировано прогрессирование на фоне проводимой химиотерапии. В многоцентровых рандомизированных исследованиях таргетные препараты эверолимус и сутент показали свою эффективность как при монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией у больных местнораспространенными НЭО ПЖ.

При выполнении резекции НЭО послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Обследование таких больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев, которое включает в себя измерение биохимических маркеров плазмы крови (хромогранин А) и проведение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), а в некоторых центрах также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с различными мечеными препаратами. По данным немецких авторов (Stefan М Brunner и другие, ВМС, SURGERY, т. 15, стр. 49, 2015), продолжительность жизни больных после радикальной резекции R0 НЭО ПЖ без метастазов в лимфатические узлы была существенно выше (108±9 месяцев), чем продолжительность жизни пациентов НЭО ПЖ с метастатическим поражением лимфатических узлов (19±5 месяцев). По утверждению этих же авторов, степень дифференцировки опухоли являлась важным фактором отдаленного прогноза (продолжительность жизни после радикальной операции составила при G1 111±12, G2 68±12 и G3 21±14 месяцев.

Наиболее близким к предлагаемому является способ, описанный в ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors (2012), взятый нами в качестве прототипа.

Согласно этому исследованию, при местнораспространенных злокачественных НЭО агрессивная хирургическая тактика по удалению таких новообразований показана не во всех случаях. Так, хирургическая операция при резекции R0 местнораспространенных НЭО ПЖ является самостоятельным и единственным методом лечения. Перед удалением опухоли проведение лекарственной противоопухолевой терапии не рекомендовано. Методом выбора является типичная резекция ПЖ с расширенной лимфаденэктомией и возможной резекцией или удалением прилегающих органов.

При ожидаемой границе резекции R1 ограничивающими критериями для удаления опухоли является инвазия в магистральные сосуды. В частности, противопоказанием для операции может являться циркулярная инвазия в воротную вену или в верхнюю брыжеечную артерию. Однако рекомендации по лечению таких больных не даны.

Таким образом, прототип не содержит конкретных рекомендаций по выбору тактики лечения больных с местнораспространенным НЭО головки ПЖ, в том числе, с инвазией в воротную вену и брыжеечную артерию, не приводит клинических данных, которые бы обеспечивали улучшение показателей отдаленной выживаемости больных, в том числе при выявлении рецидива опухоли.

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения первичных резектабельных местнораспространенных злокачественных НЭО головки ПЖ за счет использования в схеме лечения предоперационной внутриартериальной масляной химиоэмболизации с последующим контролем за наступлением рецидива посредством ПЭТ-исследования с Ga-68 DOTATATE и последующего противоопухолевого лечения.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения резектабельных первичных местнораспространенных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) путем радикального хирургического удаления опухоли, согласно изобретению, за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли, а после хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.

Целесообразно Ga-68 DOTATATE использовать в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее чем 100 МБк на введение.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением злокачественных опухолей ПЖ, мы разработали «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (аденокарциномы)» [патент РФ 2156137 на изобретение], включающий масляную химиоэмболизацию опухоли на фоне сандостатина с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата (доксорубицина или гемзара) в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя в них кровоток дистальнее места введения химиопрепарата. Сандостатин вводят в те же артерии до введения в них химиопрепарата и продолжают вводить его после введения химиопрепарата подкожно в течение 3-4-х дней 2-3 раза в день, и такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. Химиопрепарат, начиная со 2-х суток после внутриартериального введения его начинает распределяться в регионарных, а в последующем и в отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени. Это позволило существенно улучшить показатели отдаленной выживаемости больных по сравнению с группой пациентов, которым было выполнено хирургическое удаление опухоли. Так, средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения составила 22,3±2,1 месяца, в то время как средняя продолжительность жизни больных, которым выполнено только хирургическое вмешательство составила 8,4±2,1 месяца.

Опыт применения масляной внутриартериальной химиоэмболизации при лечении аденокарциномы пригодился нам при разработке тактики лечения НЭО, а именно, резектабельных опухолей, побудив нас попробовать применить ее перед оперативным вмешательством.

Ранее нами в статье «Результаты комбинированного лечения больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы» (Анналы хирургической гепатологии, 2016, Том 21, №1) и ряде докладов и тезисов на специализированных конференциях («Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии», Ташкент. 7-9 сентября 2015 г., «Современное состояние диагностики и лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны» Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2015 г., и симпозиуме «Инновационные технологии диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта», 2 декабря 2015 г., Москва) были опубликованы первые данные, полученные нами при лечении НЭО ПЖ, которые включали различные подходы, в том числе основанные на известных из литературных источников данных. Так, в статье отмечено, что с 2005 г. по 2014 г. наблюдались и получили комплексное лечение 49 больных нейроэндокринными злокачественными опухолями ПЖ, при этом в 19.4% случаев имело место лечение больных местнораспространенными НЭО ПЖ без гематогенных метастазов, которым выполнены расширенные и сочетанные операции по удалению первичных опухолей ПЖ (в том числе, панкреатэктомия, субтотальная резекция ПЖ, резекция и протезирование магистральных сосудов). В 59.2% случаев имело место синхронное метастатическое поражение печени. Хирургические вмешательства с удалением нейроэндокринных опухолей ПЖ составили 14.8% от числа всех резекций ПЖ, выполненных в РНЦРХТ по поводу злокачественного поражения.

Необходимо сказать, что даже типичные резекции ПЖ при НЭО сопровождаются большой частотой периоперационных осложнений. В наших наблюдениях умерло 3 из 36 оперированных больных после расширенных травматичных вмешательств от крупноочагового панкреонекроза, тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии, сепсиса. Тяжелые осложнения хирургических вмешательств выявлены у 14 пациентов (38.9%). У всех оперированных больных с низкодифференцированными опухолями (G3) имелись признаки местной распространенности, периневрального роста, отсутствие эффекта от специфической лекарственной терапии, даже после удаления первичного новообразования, что сопровождалось низкими показателями отдаленной выживаемости. У части больных, имеющих метастазы в печени, проводилась периоперационная внутриартериальная химиоэмболизация, а хирургическое удаление опухоли ПЖ дополнялось радиочастотной или микроволновой аблацией вторичных изменений, анатомическими резекциями печени. При проведении внутриартериальной химиоинфузии применялись рекомендуемые ВОЗ схемы с 5-фторурацилом, доксорубицином, стрептозотоцином, этопозидом, гемзаром, элоксатином. В случаях локализованной опухоли, имеющей невысокую пролиферативную активность (индекс ki 67 менее 20%), без признаков инвазии в окружающие структуры (n=10) нео- и адъювантная внутриартериальная химиотерапия не проводилась.

Как следует из этих публикаций, лечение НЭО выполнялось нами с использованием самых разных подходов к лечению. Безусловно, из таких исследований никаких выводов по выбору наилучшего способа лечения НЭО на основе полученных нами результатов не было сделано. Нам неизвестны такие рекомендации и в зарубежных источниках информации. Это побудило нас заняться разработкой конкретных подходов к лечению различных форм НЭО и привело к созданию предлагаемой в настоящем изобретении оптимальной, на наш взгляд, тактики лечения НЭО, основанной на полученных положительных результатах, подкрепленных клиническими примерами.

Выполнение перед хирургическим удалением опухоли внутриартериальной масляной химиоэмболизации позволяет не только увеличить концентрацию химиопрепарата в сосудах, питающих опухоль, но и существенно снизить его дозу до 0.3 мг/кг, минимизируя токсичность лечения и увеличивая время воздействия химиопрепарата на опухоль за счет избирательного и длительного накопления химиоэмболизата, что как нами показано при лечении больных, снижает число рецидивов и оказывает влияние на отдаленные регионарные лимфоузлы. В то же время у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2 при достаточно низкой общей токсичности.

В течение последнего десятилетия ведущими специализированными клиниками метод внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов НЭО ПЖ в печень стал достаточно успешно использоваться, однако, учитывая сложившееся мнение онкологов о риске серьезных осложнений и менее агрессивное течение НЭО ПЖ в сравнении с протоковой аденокарциномой ПЖ, предоперационная химиоэмболизация НЭО головки ПЖ в клинической практике не применяется.

Мы впервые попробовали применить ее при лечении первичных НЭО сначала у больных с гормонально активной формой локализованных НЭО, которая нередко является более злокачественной и чаще рецидивирующей, а затем у больных с нефункционирующими местнораспространенными НЭО головки ПЖ большого размера и высокой степенью пролиферативной активности, в том числе при G3, радикальное удаление опухоли у которых грозило серьезными послеоперационными осложнениями и ранним рецидивированием, и получив при этом очень хороший положительный эффект, заключающийся в том, что у 6 пролеченных таким образом больных в течение 3 лет после оперативного лечения не было отмечено рецидивов и они продолжают наблюдаться по настоящее время. В то же время, как выше сказано, у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Это позволило нам попробовать использование неоадъювантной масляной химиоэмболизации более широко, используя свой многолетний опыт применения ее при аденокарциноме ПЖ и метастазах ее в печени. Конечно, при выборе больных для такого лечения мы исходили из предоперационного состояния их и к настоящему времени мы применили масляную химиэмболизацию перед оперативным вмешательством у более чем 20 больных с первичными злокачественными НЭО головки ПЖ с положительным результатом. Это позволило нам считать этот признак существенным и вынести его в отличительную часть формулы заявляемого нами способа лечения НЭО в качестве изобретения.

Использование в качестве химиопрепарата доксорубицина выбрано нами, исходя из многолетнего опыта применения его и целого ряда других химиопрепаратов для целей внутриартериальной химиоэмболизации при опухолях нейроэндокринной природы. Все это определялось опытным путем. Так, при лечении метастазов НЭО в печень в качестве химиопрепарата для внутриартериальной масляной химиоэмболизации мы преимущественно использовали доксорубицин в дозе 0.5-07 мг/кг или гемзар, а при лечении местнораспространенных НЭО сделали выбор опять же в пользу доксорубицина, но в более низкой дозе - 0.3 мг/кг, что позволило значительно снизить общее токсическое воздействие его на организм больного.

Использование Ga-68 DOTATATE для ПЭТ исследования в качестве радиофармпрепарата (РФП) основано на известности применения его для выявления НЭО в различных органах, однако именно нам впервые удалось с его использованием своевременно обнаруживать рецидивы НЭО, с выявлением которых у клиницистов возникают большие трудности из-за отсутствия специфических диагностических методик для мониторирования опухолевого процесса после выполненных радикальных операций. Современные стандартные инструментальные методы обследования имеют невысокую специфичность при выявлении местного рецидива или метастатических узлов НЭО небольших размеров (до 1-2 см). При отсутствии прогрессирования заболевания по результатам ультразвукового (УЗИ), мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), клиническая симптоматика, связанная с проявлением карциноидного синдрома, может являться единственным указанием на активизацию опухолевого процесса, но это уже достаточно позднее выявление и не дает возможности ожидать хороших результатов лечения. В связи с отсутствием визуализации НЭО небольших размеров, а, главное, ее рецидива посредством стандартных лабораторно-инструментальных методов диагностики своевременное специализированное противоопухолевое лечение, в том числе хирургическое, у таких пациентов оказывается невозможным, что, конечно, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения.

Однако Ga-68 DOTATATE доступен очень небольшому кругу крупных онкологических центров и в широкой клинической практике не применяется, а в России он отсутствует. Нам удалось провести лечение НЭО и, главное, вовремя начинать противоопухолевое лечение при выявлении рецидива или метастазирования благодаря использованию этого РФП для постоянного контроля за опухолевым процессом и разработать оптимальную тактику лечения НЭО в указанных нами режимах, подтвержденную клиническими примерами. Это также выполнено нами впервые, поскольку сотрудникам отделения циклотронных РФП нашего Центра удалось создать модуль синтеза Ga-68 DOTATATE и регулярно поставлять нам необходимые количества его для контроля посредством ПЭТ исследований больных НЭО.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1

Пациентка Е., 51 год, поступила в отделение оперативной хирургии РНЦРХТ 11.01.2013 г. с диагнозом: опухоль головки ПЖ T4N1M0.

Из анамнеза: В декабре 2012 года в поликлинике по месту жительства по поводу дискомфорта в эпигастрии выполнено УЗИ брюшной полости - выявлено новообразование в головке ПЖ до 4.5 см в диаметре.

Больная направлена в РНЦРХТ на консультацию и лечение.

17.12.2012 г. амбулаторно выполнена МОСТ брюшной п с внутривенным усилением - печень однородна, желчные протоки не расширены. Вирсунгов проток расширен на уровне тела до 0.5 см, на уровне хвоста 0.2 см. В головке ПЖ объемное образование с четкими бугристыми контурами 4×4.43×4.47 см, неоднородное мягкотканое с единичной кистой и кальцинатом в центре. Образование интимно прилежит к подкове 12-перстной кишки, незначительно инфильтрирует клетчаку и брыжейку кишки. Атрофия дистальных отделов ПЖ. Кисты почек.

Онкомаркеры СА 19-9, СЕА не повышены.

При поступлении в клинику 14.01.13 г. выполнена чрескожная трепан-биопсия головки ПЖ под УЗИ, установлен диагноз: злокачественная нейроэндокринная опухоль.

16.01.13 г. ангиография. На ангиограммах - сосудистая анатомия панкреатобилиарной зоны типичная, окклюзирована желудочно-сальниковая артерия. Печень однородна. Магистральные артерии и вены проходимы на всем протяжении. В проекции головки ПЖ признаки патологического гиперваскулярного образования до 4 см в диаметре. В гастродуоденальную артерию введено 25 мг (0.3 мг/кг вес больной 83 кг) доксорубицина, растворенного в 6 мл липиодола, из них суперселективно в сосуды опухоли - 10 мг доксорубицина в 3 мл липиодола. В связи с гипотонической и болевой реакцией процедура проводилась под наблюдением реаниматолога.

В послеоперационном периоде постэмболизационный синдром, явления панкреатита. Проводилось лечение: режим, диета, инфузионная, симптоматическая, антисекреторная терапия.

18.01.2013 г. выполнено УЗИ, МСКТ - выявлена тенденция к уменьшению опухоли, границы опухоли более четкие, уменьшение паранеопластической инфильтрации.

21.01.2013 г. (через 5 дней после химиоэмболизации) Операция: Лапаротомия. Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция. Резекция ствола верхней брыжеечной вены с анастомозом конец в конец. Парааортальная лимфодиссекция. Дренирование брюшной полости.

Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак ПЖ, врастающий в жировую ткань и мышечную ткань 12-перстной кишки.

Парааортальный лимфатический узел без опухолевых клеток. Метастазы опухоли в одном из 2-х исследованных лимфатических узлов печеночно-12-перстной связки. Кусочки фиброзной ткани в области ободочных сосудов с разрастанием нейроэндокринной опухоли, рядом расположенные лимфатические узлы без опухолевых клеток. Стенка верхней брыжеечной вены с опухолевыми клетками, просвет вены заполнен опухолевым тромбом.

Иммуногистохимическое исследование - злокачественная нейроэндокринная опухоль головки ПЖ, Grade 2 (индекс пролиферативной активности 18%).

В послеоперационном периоде проводилось лечение: режим, диета, инфузионная, антибиотико-, антисекреторная терапия, парэнтеральное питание. Отмечено гладкое течение после операции. Рана зажила первичным натяжением, швы с кожи сняты, дренажи из брюшной полости удалены.

01.02.2013 г. больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: выполнение контрольных обследований не реже 1 раза в 6 месяцев: серотонин, хромогранин А крови, УЗИ, МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением в течение первого года - в августе 2013 г. и феврале 2014 г. были в норме. Затем выполнение аналогичных обследований проведено в октябре 2014 г. - все показатели были в норме и самочувствие больной удовлетворительное.

Летом 2015 г. больная стала отмечать «приливы», нестабильность артериального давления потливость, схваткообразные боли в животе.

В июле 2015 года на амбулаторном приеме больной отмечен карциноидный синдром: вышеупомянутые жалобы и лабораторные признаки прогрессирования болезни: 5-ти кратное повышение уровня серотонина крови. Но при выполнении УЗИ, МСКТ, МРТ брюшной полости объемных образований обнаружено не было.

20.08.2015 г. выполнено ПЭТ исследование всего тела с 68GA-Dotatae, для чего больному внутривенно было введено 125 МБк этого РФП (1.5 МБк/кг) и через 60 минут проведено ПЭТ сканирование всего тела. В области ворот печени обнаружено патологическое образование, накапливающее препарат, до 2 см в диаметре, что послужило основанием для госпитализации.

10.09.2015 г. проведена операция: Лапаротомия. Удаление внеорганной опухоли забрюшинного пространства. Дренирование брюшной полости. Выявлено новообразование до 2 см в диаметре, расположенное на передне-теральной полуокружности нижней полой вены, интимно спаянное со стволом воротной вены, прилежащей паренхимой печени. Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак, лимфатический узел без опухолевых элементов. Проводилось послеоперационное лечение: режим, диета, инфузионная, антибиотико-антисекреторная, антикоагулянтная терапия. Послеоперационный период без особенностей. Рана зажила первичным натяжением, швы с кожи сняты, дренаж из брюшной полости удален.

24.09.2015 г. больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии.

12.03.2016 г. (через 6 месяцев после операции) проведена аналогичная ПЭТ всего тела с 68GA-Dotatae - признаков онкологического заболевания не выявлено. Других исследовапний не выполнялось. Больная находится в удовлетворительном состоянии, противоопухолевого лечения не получает.

Очередное обследование назначено на сентябрь 2016 г.

Заключение: больная жива в течение более 3 лет и продолжает наблюдаться под контролем опухолевого процесса посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATE, единственным методом, обеспечивающим своевременное выявление рецидива опухоли.

ПРИМЕР 2

Пациент Л., 51 год, поступил в отделение оперативной хирургии 12.02.2015 г. в относительно удовлетворительном состоянии с жалобами на умеренный дискомфорт в эпигастрии, периодические приступы колюще-давящих болей в эпигастрии, с иррадиацией в поясницу, провоцируемые приемом жирной пищи, купирующиеся приемом спазмолитиков (но-шпа), похудение до 5 кг, умеренную слабость.

Из анамнеза: Считает себя больным с осени 2014 года. Обследовался по поводу слабости, дискомфорта в эпигастрии по месту жительства во Всеволожской больнице (Ленинградская обл.). Направлен в РНЦРХТ на консультацию и лечение.

Амбулаторное обследование в РНЦРХТ показало: при УЗИ обнаружено образование в головке ПЖ размерами до 68×62 мм. По данным МРТ от 17.12.2014 г. - печень не изменена, сужение гепатикохоледоха на уровне панкреатического сегмента до 0,1-0,3 мм. В головке ПЖ солидное образование, распространяющееся на стенку 12-перстной кишки, пилорический отдел желудка без признаков инвазии, общими размерами 5,8×4,6×7,0 мм. Отмечена небольшая деформация верхней брыжеечной вены на уровне прилежания к образованию. Тело и хвост железы с признаками атрофии. Сужение главного панкреатического протока. Образование левого надпочечника - аденома?

По данным эндо УЗИ от 22.12.2014 г. - признаков инвазии образования в магистральные сосуды нет.

По данным фиброгастродуеноскопии (ФГДС) - в луковице 12-перстной кишки язвенный дефект, занимающий 2/3 луковицы (2×2 см) с дном, покрытым фибрином (гистологически - без клеток НЭО). Рефлюкс-эзофагит.

По данным колоноскопии от 24.12.2014 г. - дивертикулы толстой кишки. Хронический геморрой.

26.12.2014 г. под УЗ-наведением выполнена биопсия образования, гистология - солидные и тубулярные участки, иммуногистохимия-нейроэндокринный рак G3 (Ki-67 - 27%). Диагноз: местнораспространенный рак G3 головки ПЖ.

При поступлении в клинику: 13.02.2015 г. выполнена верхняя мезентерикография, целиакография, артериогепатикография. Селективная ангиография гастродуоденальной артерии. Катетеризация чревного ствола для регионарной химиотерапии. По данным ангиографии, узурация гастродуоденальной артерии. В проекции головки ПЖ гиперваскулярное образование размерами до 7 см, с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся от гастродуоденальной, верхней брыжеечной артерии, правой желудочной артерии. В проекции печени без очаговых образований. Сосуды зоны проходимы. В гастродуоденальную артерию введено 25 мг (0.3 мг/кг - вес больного 80 кг) доксорубицина и 6 мл липиодола, из них суперселективно 10 мг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли.

Процедуру перенес удовлетворительно. В послеоперационном периоде получал анальгетическую, противосекреторную терапию.

18.02.2015 г. (через 5 дней после химиоэмболизации) операция в объеме лапаротомии, ревизии органов брюшной полости, гастропанкреатодуоденальной резекции, холедохоеюноанастомоз, панкреатикоеюноанастомоз на отключенной по Ру петле, межкишечный анастомоз по Брауну. Холецистэктомия.

Гистологическое заключение - Нейроэндокринный рак головки ПЖ с инвазией в стенку 12-перстной кишки. Тонкая кишка, сальник, желчный пузырь без особенностей. Исследованные лимфатические узлы №4 и №5 - без опухолевых элементов. Иммуногистохимия - Позитивная реакция в опухоли на синаптофизин, хромогранин A, CD 56, CK Pan, виментин. Индекс Ki-67 - 12%. Нейроэндокринная опухоль Ki 67 - 12%, что соответствует G2, снижение Ki 67, на наш взгляд, связано с проведенным неоадъювантным лечением.

В послеоперационном периоде явления панкреатита, очагового панкреонекроза, проявляющегося лихорадками, поступлением по дренажу до 50 мл серозно-некротического отделяемого в сутки. Проводилась антисекреторная, инфузионная, антибиотикотерапия. На фоне проводимой терапии регресс панкреонекроза - прекращение лихорадки, отсутствие поступления отделяемого по дренажу.

По данным УЗИ от 11.03.15 признаков жидкости в сальниковой сумке нет, железа без видимых изменений.

Послеоперационная рана зажила вторичным натяжением. Дренажи из брюшной полости удалены, панкреатикостома удалена, швы с кожи сняты.

23.03.2015 г. больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Через 6 месяцев после операции 03.08.2015 г. выполнено УЗИ, МСКТ, ПЭТ всего тела с GA-68 Dotate. Патологических новообразований не выявлено. Серотонин на верхних границах нормы. Хромогранин А не повышен.

09.03.2016 г. повторная ПЭТ с GA-68 Dotate - патологии не выявлено. В настоящее время специфического лечения больной не получает. Жалобы не предъявляет. Активно работает.

Очередное обследование намечено на сентябрь 2016 г.

Заключение: больной с исходно местнораспространенным раком ПЖ G3 живет и работает, находясь в хорошем состоянии. Набрал вес в процессе лечения. Продолжает наблюдаться. Выполняемые обследования его с проведением ПЭТ всего тела с GA-68 Dotate обеспечивают контроль за своевременным возможным наступлением рецидива опухоли.

К настоящему времени предоперационная масляная химиоэмболизация применена нами у более 10 больных с резектабельным местнораспространенным первичным раком ПЖ - все они живы и продолжают наблюдаться. Благодаря использованию для своевременного выявления рецидива опухоли ПЭТ исследования с GA-68 Dotate у двоих из них в 2015-2016 годах были выявлены рецидивы, которые не обнаруживались известными специфическими лабораторно-инструментальными методам, что позволило провести своевременное специфическое противоопухолевое лечение этих больных и продлить им жизнь.

Преимуществами предлагаемого способа лечения резектабельных первичных злокачественных НЭО головки ПЖ по сравнению с известными является использование нами впервые предоперационной масляной химиоэмболизации, которая, на наш взгляд, способствует снижению числа рецидивов и оказывает воздействие на регионарные отдаленные лимфоузлы. Кроме того, после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ иногда, как нами обнаружено при лечении больных, наблюдалось изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Поскольку предлагаемый нами способ достаточно нов, мы пока не имеем статистических данных по этому поводу, но мы очень тщательно отслеживаем весь процесс лечения каждого больного. Тем не менее даже эти наблюдаемые нами порою единичные положительные результаты вселяют надежду на получение более длительной выживаемости больных, которым проводилась предоперационная масляная химиоэмболизация, а также своевременное специфическое противоопухолевое лечение благодаря использованию ПЭТ с Ga-68 DOTATE, обеспечивающего надежный контроль за выявлением рецидивов опухоли, когда известные специфические лабораторно-инструментальные методы выявить их не могут.

Способ разработан в отделении оперативной хирургии РНЦ РХТ и прошел успешную клиническую апробацию.

Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ). За 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли. После хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE. При выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление. При выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE. При этом Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк /кг, но не менее чем 100 МБк на введение. Способ обеспечивает оптимизацию процесса лечения данной патологии, значительно снижает возможность местного рецидивирования. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) путем радикального хирургического удаления опухоли, отличающийся тем, что за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли, а после хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Ga-68 DOTATATE используется в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее чем 100 МБк на введение.