КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕРМАНИЯ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТОЙ Российский патент 2017 года по МПК C07F7/30 A61K31/28 A61K31/555 

Область техники, к которой относится группа изобретений

Группа изобретений относится к органической и элементоорганической химии, в частности к химии германийорганических соединений, и касается новых комплексных соединений германия с аминокислотами и сераорганическими соединениями, в частности липоевой кислотой, способу их получения и композиций, содержащих данные соединения.

Более конкретно, изобретение касается получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой, общей формулы (I)

Полученные комплексные соединения германия и содержащие их композиции могут быть использованы в различных областях техники, преимущественно в медицине, косметологии, ветеринарии, пищевой промышленности.

Уровень техники

Липоевая кислота является тиопроизводным валериановой кислоты, веществом, способным к легким окислительно-восстановительным превращениям. Липоевая кислота является коферментом в некоторых мультиферментных комплексах митохондрий, обеспечивающих определенные этапы метаболизма глюкозы (гликолиз). В организме синтезируется и связывается с белком R-изомер альфа-липоевой кислоты.

Липоевая кислота может существовать в окисленной (-S-S-) и восстановленной (SH-) формах, благодаря чему реализуются ее коферментные и антиоксидантные свойства.

Липоевая кислота является эффективным антиоксидантом, защищающим организм от действия многих токсинов. Она блокирует свободные радикалы, образующиеся при окислении пирувата в митохондриях. Липоевая кислота способствует регенерации в организме других антиоксидантов, таких как витамин Е, витамин С, тиоредоксин, глутатион и др.

Также липоевая кислота является эффективным антигипоксантом, то есть веществом, повышающим резистентность организма или отдельных органов к кислородной недостаточности.

Противовоспалительные, обезболивающие свойства липоевой кислоты, наряду с антиоксидантным и антигипоксантным действием, делают ее незаменимым компонентом для фармацевтики, косметики, продуктов питания.

Липоевая кислота относится к группе метаболических средств, регулирующих липидный и углеводный обмен, обладает в том числе гиполипидемическим действием и имеет показание «диабетическая и алкогольная полиневропатия».

Кроме того, липоевая кислота тормозит деградацию инсулина, снижает уровень гликозирования белков. Все это является основанием для использования липоевой кислоты в терапевтических целях при лечении диабетических расстройств (патент DE 10045059, 2002). Проведены различные исследования на пациентах с сахарным диабетом, при которых введение липоевой кислоты показало положительный эффект (S. Jacob и др., Free Radical Biology & Medicine, 1999 г., т. 27, №3-4, с. 309-314).

Назначение антиоксидантов, в частности альфа-липоевой кислоты, уменьшает выраженность ототоксического воздействия аминогликозидов. Кроме того, липоевая кислота используется при септическом шоке, вирусном гепатите С в составе комбинированной терапии. Показано ее применение и при недостаточности мозгового кровообращения также в составе комбинированной терапии. Продемонстрирована гепатопротекторная активность липоевой кислоты.

С целью расширения показаний к применению липоевой кислоты были изучены ее ноотропные свойства. Показано, что прием альфа-липоевой кислоты в суточной дозе 225 мг улучшает память, концентрацию внимания, повышает умственную работоспособность и снижает утомляемость и тревожность (Фардиева P.M. и др., Фундаментальные исследования, №2, 2013 г., с. 186-188).

На моделях острого и хронического воспалений, химического болевого раздражения и лихорадки установлено наличие у липоевой кислоты противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов. Выявлено, что липоевая кислота имеет более высокий терапевтический индекс противовоспалительной активности и индекс безопасности, чем диклофенак натрия. Разработана технология изготовления 1% геля липоевой кислоты, который обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, сопоставимой с эффективностью 1% геля диклофенака натрия (патент RU 2519330, 2014).

Олигомерные комплексы липоевой кислоты, в частности соли аминокислот с олигомерами липоевой кислоты, раскрываются в патенте US 8278358 (2012). Аминокислота может включать в себя орнитин, аргинин, лизин или их смеси. Полученные композиции могут быть использованы для приготовления фармацевтических препаратов или нутрицевтиков.

В то же время липоевая кислота практически нерастворима в воде, однако растворяется в растворах бензола, хлороформа, этанола. В значительной степени это затрудняет создание водных растворов липоевой кислоты, пригодных для инъекций.

Использование липоевой кислоты в качестве лекарства ограничено ее фармакокинетическими характеристиками. Период полураспада липоевой кислоты в плазме человека составляет 28 минут, а биодоступность после перорального введения, менее 30%. Легкость, с которой липоевая кислота метаболизируется при окислении (в первую очередь, бета-окисление), вероятно, влияет на фармакокинетические характеристики. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение соединений, содержащих липоевую кислоту, которые хорошо растворимы в воде и обладают повышенной биологической активностью и биодоступностью.

Ранее мы сообщали о способе получения комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, отличающихся хорошей растворимостью в воде и обладающих высокой биологической активностью. Среди биологических свойств соединений германия можно отметить способность обеспечивать перенос кислорода в тканях организма, повышать его иммунный статус, являясь иммуномодулятором, т.е. проявлять иммуномодулирующие свойства, проявлять противоопухолевую активность (патент RU 2476436, 2013).

Раскрытие группы изобретений

Целью настоящей группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, которые имеют хорошую растворимость в воде.

Еще одной целью группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, обладающих высокой биодоступностью.

Еще одной целью группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, обладающих повышенной биологической активностью.

Другой целью группы изобретений является разработка простого способа получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.

Другой целью группы изобретений является разработка такого способа получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, который позволяет регулировать соотношение германия, аминокислоты и альфа-липоевой кислоты в комплексном соединении и регулировать состав комплексного соединения.

Заявленные цели достигаются тем, что предложены новые германийорганические комплексные соединения, содержащие аминокислоты и альфа-липоевую кислоту, состав которых описывается следующей структурной формулой:

где Aa - аминокислота,

Lip - альфа-липоевая кислота,

x=1÷3, y=1÷2,

при этом все [А] в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

В структурной формуле (I) x может принимать значения в пределах от 1 до 3, y может принимать значения в пределах от 1 до 2, то есть x, y являются целыми или рациональными числами.

Аминокислота может быть представлена такими соединениями, как аргинин, лизин, орнитин (диаминовалериановая кислота), гистидин, глицин, треонин, пролин, глутаминовая, аспарагиновая и γ-аминомасляная кислоты. Предпочтительно в качестве аминокислот используют аргинин, лизин или их комбинации с другими аминокислотами.

Липоевая кислота представляет синтетическую смесь изомеров (DL-рацемат).

Соединения структурной формулы (I) являются индивидуальными химическими соединениями, которые могут быть выделены в твердом состоянии в виде аморфного порошка.

Индивидуальные химические соединения формулы (I) представляют собой германийорганические соединения, содержащие в одной молекуле несколько биологически активных составляющих, таких как германий, аминокислота и липоевая кислота. Наличие в комплексном соединении аминокислоты обеспечивает соединениям хорошую растворимость в воде. Кроме того, сочетание аминокислоты и липоевой кислоты увеличивает биологическую активность комплексных соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I) предложен простой способ, содержащий минимальное количество стадий.

Способ по изобретению характеризуется тем, что диоксид германия смешивают с водой для получения водной суспензии. К перемешиваемой водной суспензии диоксида германия добавляют водный раствор аминокислоты. По способу может быть добавлена не одна, а несколько различных аминокислот. Смесь перемешивают при 40-100°С, предпочтительно 50°С, в течение 0.5-3 часов для получения раствора германийорганического комплексного соединения. Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют липоевую кислоту. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 часов, фильтруют, удаляют воду любым известным способом и получают целевой продукт в виде желтоватого аморфного порошка.

В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия как α-модификации, который нерастворим в воде, так и β-модификации, который растворяется в воде. Предпочтительно использовать диоксид германия α-модификации, который не растворяется в воде, и при смешивании с водой образует суспензию диоксида германия в воде.

Соотношение германия, аминокислоты и липоевой кислоты в комплексном соединении германия зависит от количества указанных компонентов, которые добавляют к водной суспензии диоксида германия. Регулируя соотношение между количеством диоксида германия и количеством аминокислоты и липоевой кислоты, можно получать комплексные соединения с различным соотношением германия, аминокислоты и липоевой кислоты. При добавлении аминокислоты к водному раствору диоксида германия в стехиометрическом соотношении, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между аминокислотой и германием составляет 1:1. При добавлении удвоенного или утроенного количества аминокислоты по отношению к стехиометрическому, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между аминокислотой и германием составляет 2:1 или 3:1.

Аналогичным образом можно регулировать в комплексном соединении отношение германия к липоевой кислоте.

Более детально возможность получения по изобретению соединений структурной формулы (I) с различным соотношением германия, аминокислоты и липоевой кислоты продемонстрирована в примерах изобретения.

Температура, при которой проводят реакцию образования промежуточного комплексного соединения германия с аминокислотами, составляет 40-100°С. Предпочтительной является температура 50-80°С, более предпочтительной является температура 50-60°С.

Температура, при которой проводят реакцию образования целевого комплексного соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой, составляет 20-50°С. Предпочтительной является температура 20-40°С, более предпочтительной является температура 25-30°С.

Время проведения реакции составляет 1.5-8 часов. Предпочтительно время реакции составляет 4-6 часов, еще более предпочтительно 5-6 часов.

Образование германийорганического комплексного соединения контролируется по полному растворению диоксида германия (в случае использования нерастворимого диоксида германия) и образованию прозрачного раствора. Могут быть использованы любые другие методы контролирования образования продукта, например, основанные на отборе и анализе проб.

Для выделения германийорганического комплексного соединения раствор фильтруют, а затем из раствора удаляют воду любым известным методом. Для этого может быть использован любой из известных методов, например, выпаривание, вакуумная дистилляция при нагревании или лиофильная (сублимационная) сушка. Целевые соединения получают в виде аморфного порошка.

Аминокислоты и липоевая кислота могут быть добавлены к водной суспензии диоксида германия при последовательном введении указанных компонентов.

Полученные по изобретению комплексные соединения германия обладают хорошей растворимостью в воде.

Таким образом первым объектом настоящей группы изобретений является соединение германия общей формулы (I)

где Aa - аминокислота,

Lip - α-липоевая кислота,

x=1÷3, y=1÷2,

при этом при x≥2 [Aa] в соединении являются одинаковыми или разными;

или его соль, сольват или гидрат.

В частном случае выполнения соль соединения формулы I является физиологически приемлемой.

В частном случае выполнения соль соединения формулы I является косметически приемлемой или фармацевтически премлемой.

В частном случае выполнения аминокислота представляет собой α-аминокислоту.

В частном случае выполнения аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин, орнитин, гистидин, глицин, треонин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и γ-аминомасляную кислоту.

В частном случае выполнения α-липоевая кислота представляет собой смесь D- и L-изомеров.

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Lys]₂[Lip].

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg]₂[Lip].

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg]₂[Lip]₂.

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Lys][Lip]_1.5.

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Lys][Lip]₂.

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Thr]₂[Lip].

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Gly]₂[Lip].

В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][GABA]₂[Lip].

Вторым объектом настоящей группы изобретений является способ получения соединения формулы I, включающий

смешивание диоксида германия, по меньшей мере одной аминокислоты и воды,

перемешивание полученной смеси при нагревании,

охлаждение смеси до комнатной температуры,

добавление к смеси α-липоевой кислоты,

перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и

выделение полученного соединения.

В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой α-диоксид германия.

В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой β-диоксид германия.

В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 40-100°С.

В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 50°С.

В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят в течение 0.5-3 часов.

В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят до образования прозрачного раствора.

В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в способе получения проводят в течение 1-5 часов.

В частном случае выполнения выделение полученного соединения в способе получения проводят фильтрованием и удалением воды.

В частном случае выполнения удаление воды в способе получения проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушке.

В частном случае выполнения полученное соединение представляет собой желтоватый аморфный порошок.

Третьим объектом настоящей группы изобретений является композиция, обладающая антигипоксантной активностью, содержащая эффективное количество соединения германия формулы I и по меньшей мере один носитель, растворитель и/или наполнитель.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает антиоксидантной активностью.

В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве косметического средства.

В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве нутрицевтического средства.

В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства,

Которое в свою очередь в частном случае выполнения представляет собой метаболическое средство,

Которое в свою очередь в частном случае выполнения обладает гиполипидемическим действием.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает противовоспалительной активностью.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает обезболивающей активностью.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает жаропонижающей активностью.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения диабета.

В частном случае выполнения композиция предназначена для уменьшения выраженности ототоксического воздействия аминогликозидов.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения септического шока в составе комбинированной терапии.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения гепатита С в составе комбинированной терапии.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения недостаточности мозгового кровообращения в составе комбинированной терапии.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает ноотропной активностью.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает противотревожной активностью.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает иммуномодулирующей активностью.

В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает гепатопротекторной активностью.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения полиневропатии в составе комбинированной терапии.

В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения диабетической или алкогольной полиневропатии.

Технические результаты, достигаемые группой изобретений:

получение новых германийорганических соединений, обладающих биологической активностью, присущей содержащимся в них биологически активным составляющим, таким как германий, аминокислота и липоевая кислота, взаимное усиление их биологических активностей;

сохранение и усиление биологической активности липоевой кислоты при существенном повышении ее растворимости, биодоступности и улучшении ее фармакокинетических свойств.

Термины и определения

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде соли или другого производного. Используемые здесь термины «физиологически приемлемая соль», «косметически приемлемая соль» и «фармацевтически приемлемая соль» относятся к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Физиологически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине, косметической и пищевой промышленности. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером физиологически, косметически и фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим физиологически, косметически и фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, физиологически, косметически и фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.

Изобретение также относится к композициям, которые содержат соединение по изобретению (или его соль, сольват или гидрат) и по меньшей мере один носитель, растворитель и/или наполнитель, такой, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющим суть данного изобретения, и которые не разрушают биологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки эффективного количества соединения.

Композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с физиологически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Вещества, которые могут служить физиологически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Композиции по изобретению содержат «эффективное количество» соединения германия формулы I. Под «эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого субъекту, при котором у субъекта с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на это введение или доставку. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания при его наличии, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Соединение по изобретению, или композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для заявленных целей, в том числе для лечения или профилактики заболевания. После смешения соединения по изобретению с конкретным подходящим физиологически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или животных перорально, парентерально, местно и т.п. Эффективная дозировка соединения лежит в диапазоне от 1 мг до 1 г. В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. ¹Н ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с лизином и липоевой кислотой, Ge[Lys]₂[Lip].

Фиг. 2. ИК-спектр комплексного соединения германия с с лизином и липоевой кислотой, Ge[Lys]₂[Lip].

Фиг. 3. ¹Н ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с аргинином и липоевой кислотой, Ge[Arg]₂[Lip].

Фиг. 4. ИК-спектр комплексного соединения германия с аргинином и липоевой кислотой, Ge[Arg]₂[Lip].

Осуществление группы изобретений

Ниже даны примеры получения комплексных соединений германия с аминокислотами и липоевой кислотой, содержащей их композиции, и их биологической активности. Приведенные ниже примеры служат лишь для иллюстрации настоящей группы изобретений и не предназначены для ограничения объема притязаний только этими примерами.

Пример 1. Получение соединения Ge[Lys]₂[Lip].

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,28 г (0,02 моль) лизина и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,2 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 9,05. На Фиг. 1 приведен ¹Н ЯМР спектр в D₂O синтезированного соединения. На Фиг. 2 приведен ИК-спектр синтезированного соединения.

Пример 2. Получение соединения Ge[Arg]₂[Lip].

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,48 г (0,02 моль) аргинина и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 9,1. На Фиг. 3 приведен ¹Н ЯМР спектр в D₂O синтезированного соединения. На Фиг. 4 приведен ИК-спектр синтезированного соединения.

Пример 3. Получение соединения Ge[Arg]₂[Lip]₂.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,48 г (0,02 моль) аргинина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 4,12 г (0,02 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 8,4 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,4.

Пример 4. Получение соединения Ge[Arg][Lys][Lip]_1.5.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,64 г (0,01 моль) лизина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 3,09 г (0,015 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 7,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 8,3.

Пример 5. Получение соединения Ge[Arg][Lys][Lip]₂.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,64 г (0,01 моль) лизина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 4,12 г (0,02 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 8,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,5.

Пример 6. Получение соединения Ge[Arg][Thr]₂[Lip].

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 2,38 г треонина (0,02 моль) и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 7,1 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,2.

Пример 7. Получение соединения Ge[Arg][Gly]₂[Lip].

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,5 г глицина (0,02 моль) и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,15 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,1.

Пример 8. Получение соединения Ge[Arg][GABA]₂[Lip].

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 2,06 г γ-аминомасляной кислоты (0,02 моль) и 130 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,15 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,2.

Соединения, полученные по представленным примерам, были проанализированы методами ЯМР и ИК-спектроскопии.

Пример 9. Растворимость соединения Ge[Arg]₂[Lip]₂.

Из литературных данных известно, что липоевая кислота обладает чрезвычайно низкой водной растворимостью (0,02% или 0,224 мг/мл (http://www.drugbank.ca/drugs/DB00166)).

Была измерена растворимость в воде при 20°С соединения, полученного по примеру 3 и имеющего структурную формулу Ge[Arg]₂[Lip]₂. Его растворимость составила не менее 30% при эквивалентном содержании липоевой кислоты в соединении не менее 50%. Таким образом, было достигнуто повышение водной растворимости непосредственно липоевой кислоты в более чем 750 раз.

Пример 10. Композиция, содержащая соединение по изобретению, биологическая активность соединений по изобретению.

Для подтверждения биологической активности полученных соединений были разработаны образцы косметических препаратов в форме геля и сыворотки с содержанием активного соединения Ge[Arg]₂[Lip]₂, полученного по примеру 3, до 2-5%. В качестве вспомогательных компонентов использовали нейтральные карбопол и пемулен TR-1.

Было продемонстрировано, что новое соединение является биологически активным и оказывает комплексное действие на кожу, в частности:

- восстанавливает энергетический потенциал клетки - кожа приобретает сияние, в ней улучшаются обменные процессы;

- борется со свободными радикалами - уменьшает появление возможной пигментации кожи, защищает от ультрафиолета;

- обладает противовоспалительным свойством - уменьшает раздражение и воспаление на коже;

- уменьшает процесс гликации коллагена - улучшается тургор кожи.

После трехнедельного применения добровольцы отметили, что:

- препараты экономично и равномерно распределяются по коже, быстро и полностью впитываются, не оставляя следов и разводов;

- уменьшилась глубина морщин (по данным контроля измерений на дерматоскопе) на 5,6%;

- новых пигментаций на коже, при отсутствии SPF-фактора, не образовалось;

- у пациентов с воспалительными элементами на коже отмечен эффект выравнивания кожного покрова и уменьшения проявлений акне;

- плотность кожи и ее эластичность увеличилась (по данным измерений на дерматоскопе) на 4,9%.

Изобретение относится к комплексным соединениям германия с аминокислотами и липоевой кислотой, представляющим собой Ge[Lys]₂[Lip] или Ge[Arg]₂[Lip], где Lip - α-липоевая кислота, которые обладают высокой растворимостью и могут найти применение в медицине, косметологии, ветеринарии и пищевой промышленности. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений, который включает смешивание диоксида германия, аминокислоты и воды, перемешивание полученной смеси при нагревании, охлаждение смеси до комнатной температуры, добавление к смеси α-липоевой кислоты, перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и выделение полученного соединения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 10 пр.

1. Соединение, представляющее собой Ge[Lys]₂[Lip] или Ge[Arg]₂[Lip], где Lip - α-липоевая кислота.

2. Способ получения соединения по п.1, включающий смешивание диоксида германия, по меньшей мере, одной аминокислоты и воды, перемешивание полученной смеси при нагревании, охлаждение смеси до комнатной температуры, добавление к смеси α-липоевой кислоты, перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и выделение полученного соединения.

3. Способ по п.2, где диоксид германия представляет собой α-диоксид германия.

4. Способ по п.2, где диоксид германия представляет собой β-диоксид германия.

5. Способ по п.2, где нагревание проводят при температуре 40-100°С.

6. Способ по п.2, где нагревание проводят при температуре 50°С.

7. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят в течение 0.5-3 ч.

8. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят до образования прозрачного раствора.

9. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при комнатной температуре проводят в течение 1-5 ч.

10. Способ по п.2, где выделение полученного соединения проводят фильтрованием и удалением воды.

11. Способ по п.10, где удаление воды проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушки.