Соединения германия с полиолами и многоосновными карбоновыми кислотами, способ их получения и применение Российский патент 2024 года по МПК C07F7/30 A61K31/28 A61K31/47 A61K31/194 A61K31/198 A61P1/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области элементорганической химии, а именно, к комплексным соединениям германия с многоатомными спиртами (ациклическими полиолами) и многоосновными карбоновыми кислотами, а также дополнительно, при необходимости, с оснóвными аминокислотами.

Более конкретно, изобретение касается комплексных соединений германия с ациклическими полиолами общей формулы (HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH), где n=2, 3 или 4, которые также содержат многоосновную карбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей янтарную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту.

Полученные комплексные соединения германия с ациклическими полиолами и многоосновными карбоновыми кислотами, необязательно содержащие оснóвную аминокислоту, могут быть использованы для гигиены зубов и полости рта и/или для профилактики и/или лечения различных заболеваний зубов и полости рта, таких как гингивит, пародонтит, кариес, а также в таких областях, как косметика и медицина.

Уровень техники

Ациклические полиолы, такие как ксилит, сорбит, эритрит и другие, широко используются для приготовления зубных паст и различных фармацевтических препаратов.

Известно, что обычные пищевые углеводы влияют на осаждение солей кальция в местах недостатка минералов в эмали и дентине. В свою очередь присутствие полиолов, таких как ксилит, D-сорбит, маннит и мальтит, замедляет образование мутности в слюне и ингибирует образование осадков даже в присутствии декстранов и крахмала (Mäkinen, K.K., Söderling, E., Peacor, D.R. et al. Carbohydrate-controlled precipitation of apatite with coprecipitation of organic molecules in human saliva: Stabilizing role of polyols. Calcif Tissue Int 44, 258-68 (1989)).

Широко известно, что заболевания пародонта, такие как гингивит и пародонтит, а также кариес зубов, связаны с образованием оральных биопленок (зубного налета) (Pihlstrom, B. L., Michalowicz, B. S. & Johnson, N. W. Periodontal diseases. The Lancet 366, 1809-1820 (2005)). Зубной кариес образуется с течением времени в результате сложного взаимодействия между кислотообразующими бактериями и ферментируемым углеводом. Сахарные спирты, такие как, например, ксилит, являются одними из наиболее широко используемых веществ для гигиены полости рта благодаря их способности ингибировать образование биопленок. Также недавно сообщалось, что использование катионных комплексов с координационными связями между хлоридом цинка и полиолом (эритрит, ксилит, сорбит) повышает эффективность разрушения биопленки (Lim, J.H., Y. Jeong, S.H. Song, J.H. Ahn, J.R. Lee, and S.M. Lee. Penetration of an antimicrobial zinc-sugar alcohol complex into Streptococcus mutans biofilms. Scientific Reports 1(8): 16154 (2018)).

За последние годы было опубликовано большое количество работ по комплексообразованию катионов металлов с сахарами и полиолами. Комплексы полиолов с катионами Ca(II), Cu(II), Fe(II), Mn(II) и других металлов представляют интерес благодаря их вкладу в различные биологические процессы. Координация между металлом и полиолом может осуществляться во многих биохимических процессах, например при реминерализации поражений зубной эмали за счет выделения Ca(II).

В патенте US 8153687 было показано, что комплексы галлия и полиспиртов полезны при фармацевтическом применении, в частности, для лечения инфекций и связанных с инфекцией биопленок. Многоатомные спирты, используемые в US 8153687, включают арабит, эритрит, сорбит, маннит, ксилит и другие.

Ранее авторы настоящего изобретения уже сообщали о способе получения комплексных соединений германия с ациклическими полиолами, которые дополнительно содержат аминокислоту или гидроксикислоту (RU 2752934).

Для животных и человека германий является биологически активным и необходимым микроэлементом, что подтверждается его присутствием практически во всех органах и тканях человека. Германий является одним из микроэлементов, участвующих в обменных процессах в организме человека. Рекомендуемая суточная доза германия составляет 0,4-1,5 мг.

Некоторые из ранних исследований авторов настоящего изобретения указывают на то, что Ge является эффективным стимулятором иммунитета, и его незначительные дозы могут стимулировать выработку IgG и IgA, а также интерферонов. Как хорошо известно, Ig A является основным иммуноглобулином в слюне и полости рта, ответственным за местный иммунитет.

Современное средство гигиены полости рта должно справляться с начальными стадиями гингивита без маскировки запущенной патологии, которая требует осмотра и лечения в кресле стоматолога. Несвоевременное обращение за квалифицированной помощью может приводить к развитию пародонтита тяжёлой степени тяжести, результатом чего может стать необходимость удаления зуба из-за подвижности.

Таким образом, в области гигиены зубов и полости рта, а также профилактики и/или лечения заболеваний зубов и ротовой полости, в частности, в области лечения заболеваний пародонта существует потребность в новых средствах, способных оказывать комплексное благотворное воздействие на состояние зубов и ротовой полости, в частности, справляться с заболеваниями зубов и ротовой полости на начальных стадиях заболевания без необходимости использования антисептиков.

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление новых комплексных соединений германия с ациклическими полиолами, которые дополнительно содержат многоосновную карбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей янтарную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, и необязательно оснóвную аминокислоту.

Другой целью изобретения является разработка способа получения комплексных соединений германия с ациклическими полиолами, которые дополнительно содержат многоосновную карбоновую кислоту, выбранную из группы, включающей янтарную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, и необязательно оснóвную аминокислоту.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление композиции для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения различных заболеваний зубов и полости рта.

Другой целью изобретения является применение полученных комплексных соединений германия для изготовления средства для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения различных заболеваний зубов и полости рта.

Таким образом, в своем первом аспекте настоящее изобретение относится к комплексному соединению германия, содержащему ациклический полиол и многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту, общей формулы (I):

где L - ациклический полиол общей формулы (HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH),

где n = 2, 3 или 4;

C - многоосновная карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту и янтарную кислоту, или ее фармацевтически приемлемая соль;

A - оснóвная аминокислота;

a - представляет собой целое число от 1 до 4 включительно,

b - представляет собой целое число от 1 до 2 включительно,

с - представляет собой целое число от 0 до 3 включительно,

причем сумма a + b + c меньше или равна 6;

при этом все L в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

В одном из воплощений комплексного соединения германия ациклический полиол [L] выбран из группы, включающей эритритол, ксилитол, сорбитол.

В еще одном из воплощений комплексного соединения германия фармацевтически приемлемая соль многоосновной карбоновой кислоты [C] представляет собой натриевую соль. В предпочтительном воплощении соль этилендиаминтетрауксусной кислоты представляет собой динатриевую соль.

В следующем воплощении комплексного соединения германия оснóвная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и гистидин. В предпочтительном воплощении оснóвная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин и лизин.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения описанного выше комплексного соединения германия, включающему стадии, на которых получают водную суспензию диоксида германия, добавляют к полученной водной суспензии диоксида германия раствор ациклического полиола, нагревают и перемешивают полученную смесь при температуре 80-95°С в течение 1-5 часов, добавляют к полученному прозрачному водному раствору многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту, перемешивают полученную смесь при температуре 60-80°С в течение 1-3 часов, фильтруют и концентрируют полученный раствор методом частичного удаления воды, осаждают комплексное соединение добавлением этилового спирта, декантируют или фильтруют спиртовой раствор и сушат комплексное соединение при нагревании под вакуумом.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к композиции для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта, содержащей эффективное количество описанного выше комплексного соединения германия и по меньшей мере одну приемлемую целевую добавку или вспомогательное вещество.

В одном из воплощений композиция представляет собой полоскание для зубов/полости рта.

В еще одном из воплощений композиции заболевание зубов и полости рта выбрано из заболеваний пародонта и кариеса зубов. В предпочтительном воплощении композиции заболевание пародонта выбрано из гингивита и пародонтита.

Наконец в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению комплексного соединения германия, описанного выше, для изготовления средства для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта.

В одном из воплощений применения комплексного соединения германия заболевание зубов и полости рта выбрано из заболеваний пародонта и кариеса зубов. В предпочтительном воплощении заболевание пародонта выбрано из гингивита и пародонтита.

Таким образом, настоящее изобретение направлено, в частности, на расширение арсенала доступных комплексных соединений германия с ациклическими полиолами за счет соединений, в состав которых дополнительно входят многоосновные карбоновые кислоты, выбранные из группы, включающей янтарную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и необязательно оснóвные аминокислоты. Комплексное соединение германия настоящего изобретения имеет как профилактическую, так и дифференциально диагностическую функцию. Полиоловый германийорганический комплекс может справиться с начальным воспалением и обеспечить симптоматическое улучшение, что может отдалить визит к стоматологу без угрозы потери здорового зуба. Применение комплексного соединения германия настоящего изобретения на ранних стадиях развития заболевания позволяет отказаться от использования антисептиков, таких как хлоргексидин, триклозан и т.д.

Возможными показаниями к использованию полиол-германийорганического комплекса в ротовой полости являются, в частности:

- кровоточивость;

- воспаление десневого края;

- гингивит;

- пародонтит 1 степени без аутоиммунного компонента;

- острые травмы полости рта;

- стоматит герпетический;

- плохая гигиена полости рта;

- съёмные и несъемные конструкции в полости рта, которые препятствуют качественной гигиене полости рта;

- повышение барьерной функции эпителия полости рта;

- улучшение колонизационной резистентности слизистой полости рта;

- кариес зубов.

Данное изобретение позволяет регулировать состав комплексного соединения германия и получать различные комбинации, которые включают полиол, многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту. Это является важным преимуществом предложенных комплексных соединений при их использовании для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения различных заболеваний зубов и полости рта, в частности, таких, как гингивит и пародонтит, а также кариес зубов, поскольку позволяет получать соединения с увеличенной антибактериальной активностью.

Заявленный способ обеспечивает гибкость в получении комплексных соединений германия, включающих полиол, многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту, с различными комбинациями указанных компонентов в зависимости от потребностей и целей их последующего использования.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - ¹H ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с ксилитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Фиг. 2 - ¹H ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с сорбитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты .

Фиг. 3 - ¹H ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с ксилитолом, янтарной кислотой и аргинином.

Фиг. 4 - ¹H ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с эритритолом, янтарной кислотой и аргинином.

Фиг. 5 - Микрофотография буккальных эпителиоцитов после культивирования в течение 90 минут в присутствии комплекса германия по изобретению ГЯ (А) и хлоргексидина ХГ (Б). Ув. х40.

Фиг. 6 - Субъективные ощущения пациентов с гингивитом и пародонтитом 1-ой степени тяжести до и после 7-дневного курса полоскания комплексом германия по изобретению ГЯ и хлоргексидином ХГ и объективные данные клинических гигиенических индексов.

Фиг. 7 - Цитологическая картина у пациентов с гингивитом и пародонтитом 1-ой степени тяжести до и после 7-дневного курса полоскания ГЯ и ХГ. ЭБ - эпителий базофильный, ЭЭ - эпителий эозинофильный, ЭМКР - микроорганизмы точечные в/на эпителии, МКРнаЭ - микроорганизмы множественные на эпителиальной мембране, МКР - микроорганизмы в поле зрения на стекле, ГР - гранулоциты (нейтрофилы и макрофаги), Гра - гранулоциты активированные, ГРЭ - гранулоциты на эпителии, ГРМКР - гранулоциты на микроорганизмах на стекле, ГРс - гранулоциты спокойные, Л - лимфоциты, Эр - эритроциты.

Фиг. 8 - Колонизационная функция буккального эпителия в клиническом эксперименте до и после полоскания комплексом германия по изобретению ГЯ (А и Б, соответственно) или хлоргексидином ХГ (В и Г, соответственно). Ув. х60.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к комплексным соединениям германия, содержащим ациклические полиолы (также известные как сахарные спирты), которые дополнительно содержат многоосновную карбоновую кислоту или ее соль, а также необязательно дополнительно содержат оснóвную аминокислоту, и состав которых описывается следующей структурной формулой:

где L - ациклический полиол общей формулы (HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH),

где n = 2, 3 или 4;

C - многоосновная карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей янтарную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту, или ее фармацевтически приемлемая соль;

A - оснóвная аминокислота;

a - представляет собой целое число от 1 до 4 включительно,

b - представляет собой целое число от 1 до 2 включительно,

с - представляет собой целое число от 0 до 3 включительно,

при этом все L в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

В структурной формуле (I) a принимает значения от 1 до 4, более предпочтительно значение 2 или 3; b принимает значения 1 или 2, более предпочтительно значение 1; c принимает значения от 0 до 3, более предпочтительно значение 2. При этом сумма a+b+c меньше или равна 6.

В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия с гексагональной кристаллической структурой, который не растворяется в воде и при смешивании с водой образует суспензию в воде.

В качестве ациклических полиолов с длиной цепи 4 (n=2), 5 (n=3) или 6 (n=4) атомов углерода могут использоваться, соответственно, различные стереоизомеры бутан-1,2,3,4-тетрола, такие как, например, эритритол или треитол; различные стереоизомеры пентан-1,2,3,4,5-пентола, такие как, например, ксилитол, рибитол или арабитол; различные стереоизомеры гексан-1,2,3,4,5,6-гексола, такие как, например, маннитол, идитол, галактитол или сорбитол. Для целей настоящего изобретения предпочтительными являются такие ациклические полиолы, как эритритол, ксилитол и сорбитол.

Для целей настоящего изобретения в качестве многоосновных карбоновых кислот предпочтительными являются этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или её фармацевтически приемлемые соли, например, динатриевая соль (также известная как комплексон III или трилон Б), а также янтарная кислота или ее соли. Предпочтительными солями указанных многоосновных кислот являются натриевые соли.

Как известно специалисту в данной области техники, к оснóвным аминокислотам относятся такие аминокислоты, как лизин, аргинин и гистидин. Все указанные аминокислоты способны нести положительный заряд, поскольку функциональные группы, присутствующие в боковых цепях указанных аминокислот, могут принимать протон. Функциональная группа боковой цепи лизина представляет собой аминогруппу, функциональная группа боковой цепи аргинина представляет собой гуанидиновую группу, а функциональная группа боковой цепи гистидина представляет собой имидазольную группу. В основе указанной способности, таким образом, лежит наличие в составе функциональной группы боковой цепи атома азота, несущего неподеленную электронную пару и способного служить ее донором для взаимодействия с протоном. Указанная способность принимать протон обусловливает сходство остатков лизина, аргинина и гистидина в отношении функциональной активности. Так, в составе белков остатки аргинина, лизина и гистидина зачастую являются взаимозаменяемыми, так что замену одного из указанных аминокислотных остатков на другой принято считать консервативной. Для целей настоящего изобретения в качестве оснóвных аминокислот предпочтительными являются аргинин и лизин.

Указанные аминокислоты с учетом их цвиттерионной природы могут быть представлены как в форме свободной кислоты/основания, так и в солевой форме.

В контексте настоящего изобретения под выражением «фармацевтически приемлемые» понимаются, в частности, кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и т.п.

В контексте настоящего изобретения под выражением «фармацевтически приемлемые» также понимаются основно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин и т.п.; или фармацевтически приемлемыми неорганическими основаниями, такими как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид магния, карбонат калия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Способ по изобретению характеризуется тем, что к водной суспезии диоксида германия при перемешивании добавляют водный раствор ациклического полиола. Согласно способу может быть добавлен один ациклический полиол или смесь нескольких различных ациклических полиолов. Смесь перемешивают при 80-95°С в течение 1-5 часов до получения прозрачного раствора. Далее к полученному раствору добавляют многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно оснóвную аминокислоту, и смесь перемешивают при 60-80°С в течение 1-3 часов до получения прозрачного раствора целевого продукта. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем отгонки части воды и осаждают продукт добавлением этилового спирта.

Для выделения комплексных соединений германия с полиолами и многоосновными карбоновыми кислотами или их фармацевтически приемлемыми солями, необязательно содержащих оснóвную аминокислоту, осадок выделяют из раствора фильтрацией или декантацией и затем сушат на роторном испарителе для удаления остатков воды и спирта.

Композиция для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта настоящего изобретения, содержащая комплексное соединение германия с полиолом и многоосновной карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, необязательно содержащее оснóвную аминокислоту, может быть представлена в различной форме, например, в форме зубной пасты, геля для чистки зубов, зубного порошка, полоскания для полости рта, применяемого до чистки зубов, полоскания для полости рта, применяемого после чистки зубов, геля для местного применения в полости рта, жевательной резинки, леденцов или любой иной формы, пригодной для применения на поверхностях полости рта, зубов или десен.

Композиция для гигиены зубов и полости рта и/или для профилактики/лечения заболеваний зубов и полости рта настоящего изобретения содержит комплексное соединение германия с полиолом и многоосновной карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, необязательно содержащее оснóвную аминокислоту, в эффективном количестве. В контексте настоящего изобретения выражение «эффективное количество» означает количество, которое достаточно для достижения желаемого гигиенического или профилактического/лечебного действия у человека, который применяет композицию, без появления чрезмерных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, воспаление, аллергическая реакция и т.д.), соразмерно с приемлемым соотношением преимущество/риск. Конкретное эффективное количество комплексного соединения германия настоящего изобретения будет различаться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, которое требует гигиенического ухода или подвергается профилактике/лечению, физическое состояние субъекта, конкретное используемое комплексное соединение германия, конкретная форма, в которой представлена композиция настоящего изобретения, желаемая схема применения и т.д.

Помимо комплексного соединения германия с полиолом и многоосновной карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, необязательно содержащего оснóвную аминокислоту, композиции настоящего изобретения могут содержать стандартные ингредиенты, различные целевые добавки и вспомогательные вещества, традиционно используемые в композициях указанного назначения в зависимости от формы их выполнения и являющиеся приемлемыми для применения в ротовой полости. Так, зубные пасты или гели без ограничения могут содержать в своем составе абразивный материал, влагоудерживающее вещество, очищающее и пенообразующее вещество, в частности, поверхностно-активное вещество, источник фтора, консервант, подсластитель, отдушку, формообразующий загуститель, связующее вещество, различные биологически активные добавки, воду, краситель, хелатирующий агент, средство, повышающее адгезию, средство, регулирующее pH, краситель, ароматизирующую добавку, вкусовые добавки, прочие целевые добавки и т.д.

Ополаскиватели для полости рта без ограничения могут содержать водную среду, влагоудерживающую добавку, консервант, краситель, ароматизирующую добавку, регулятор рН, формообразующий загуститель, солюбилизатор, пленкообразователь, биологически активную добавку, вкусовую добавку, источник фтора, прочие целевые добавки и т.д.

Конкретные вещества, традиционно используемые при изготовлении гигиенических и профилактических/терапевтических паст и гелей, а также различных ополаскивателей для зубов и полости рта, хорошо известны специалистам в данной области техники.

Так, например, в качестве абразивного материала могут быть использованы диоксид кремния, карбонат кальция (мел), двуокись титана и т.д.

В качестве влагоудерживающего вещества могут быть использованы глицерин, сорбитол и т.д.

В качестве поверхностно-активного вещества может быть использован натрий лаурилсульфат (додецилсульфат натрия), натрия лауроилсаркозинат, N-кокоил-N-метилтаурат натрия и т.д.

В качестве источника фтора может быть использован натрий фтористый, калий фтористый, монофторфосфат натрия, фторид меди, фторид олова, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, фторцирконат аммония, фторфосфаты алюминия (моно-, ди- и три); фторированный пирофосфат натрия-кальция и т.д., а также их смеси.

В качестве подсластителя может быть использован, например, сахаринат натрия, аспартам, цикламат, сукралоза, препараты на основе медовой травы (стевии), маннит, сорбит, ксилита и сходные полиолы и т.д.

В качестве консерванта может быть использована мононатриевая соль метилового эфира пара-гидроксибензойной кислоты или натриевая соль пропилового эфира пара-гидроксибензойной кислоты и т.д.

В качестве биололически активных веществ могут быть использованы соединения как растительного происхождения, так и химически синтезированные соединения, включая различные растительные экстракты, и т.д.

Формообразующий загуститель может быть выбран из природных или синтетических агентов, включая каррагенан, гидроксиметилцеллюлозу, загустители на основе кремния или коллоидной двуокиси кремния, сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.д.

Способы изготовления гигиенических или лечебно-профилактических композиций настоящего изобретения, содержащих комплексное соединение германия с полиолом и многоосновной карбоновой кислотой или ее солью, необязательно содержащее аминокислоту илил ее соль, сами по себе хорошо известны специалистам в данной области техники.

Ниже предпочтительные воплощения заявленных изобретений проиллюстрированы примерами осуществления, которые, однако, не предназначены для ограничения объема притязаний, который определяется исключительно прилагаемой формулой изобретения.

Пример 1. Получение комплесного соединения германия с ксилитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты.

В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную мешалкой и термометром, загружают 250 мл дистиллированной воды и 2,1 г диоксида германия, GeO₂. К водной суспензии диоксида германия при перемешивании и нагревании добавляют 100 мл водного раствора полиола, содержащего 12,2 г ксилитола, HO(CH₂)(CHOH)₃(CH₂)OH. Суспензию перемешивают при 90-95°С в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Далее к раствору добавляют 7,1 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, (HOOCCH₂)₂N(CH₂)₂N(CH₂COONa)₂ и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Полученный водный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют, удаляя большую часть воды на роторном испарителе. Из водного концентрата осаждают продукт добавлением этилового спирта в соотношении 1:5 по объему. Осадок выделяют и сушат на роторном испарителе для удаления остатков воды и спирта. Получают 16,9 г порошка комплесного соединения германия с ксилитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты, Ge[C₅H₁₂O₅]₄[C₁₀H₁₂N₂Na₂O₈]. Соединение хорошо растворимо в воде, 5% раствор имеет рН 5,5. ЯМР-спектр полученного соединения представлен на Фиг. 1.

Элементный анализ:

расч.: C 35,47 H 5,91 N 2,76 Na 4,53 Ge 7,15

обнаруж.: C 35,39 H 5,99 N 2,81 Na 4,61 Ge 7,08

Пример 2. Поучение комплесного соединения германия с сорбитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты.

В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную мешалкой и термометром, загружают 250 мл дистиллированной воды и 2,1 г диоксида германия, GeO₂. К водной суспензии диоксида германия при перемешивании и нагревании добавляют 100 мл водного раствора полиола, содержащего 7,3 г сорбитола, HO(CH₂)(CHOH)₄(CH₂)OH. Суспензию перемешивают при 90-95°С в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Далее к раствору добавляют 6,8 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, (HOOCCH₂)₂N(CH₂)₂N(CH₂COONa)₂ и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Полученный водный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют, удаляя большую часть воды на роторном испарителе. Из водного концентрата осаждают продукт добавлением этилового спирта в соотношении 1:5 по объему. Осадок выделяют и сушат на роторном испарителе для удаления остатков воды и спирта. Получают 13,5 г порошка комплесного соединения германия с сорбитолом и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты, Ge[C₆H₁₄O₆]₂[C₁₀H₁₂N₂Na₂O₈]. Соединение хорошо растворимо в воде, 5% раствор имеет рН 5,4. ЯМР-спектр полученного соединения представлен на Фиг. 2.

Элементный анализ:

расч.: C 34,26 H 5,24 N 3,63 Na 5,96 Ge 9,41

обнаруж.: C 34,19 H 5,32 N 3,69 Na 6,03 Ge 9,35

Пример 3. Получение комплесного соединения германия с ксилитолом, янтарной кислотой и аргинином.

В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную мешалкой и термометром, загружают 250 мл дистиллированной воды и 2,1 г диоксида германия, GeO₂. К водной суспензии диоксида германия при перемешивании и нагревании добавляют 100 мл водного раствора полиола, содержащего 9,2 г ксилитола, HO(CH₂)(CHOH)₃(CH₂)OH. Суспензию перемешивают при 90-95°С в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Далее к раствору добавляют 2,4 г янтарной кислоты, HOOC(CH₂)₂COOH и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Затем дополнительно вводят 7,0 г аргинина, HN=C(NH₂)NH(CH₂)₃CH(NH₂)COOH, и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Полученный водный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют, удаляя большую часть воды на роторном испарителе. Из водного концентрата осаждают продукт добавлением этилового спирта в соотношении 1:5 по объему. Осадок выделяют и сушат на роторном испарителе для удаления остатков воды и спирта. Получают 18,1 г порошка комплесного соединения германия с ксилитолом, янтарной кислотой и аргинином, Ge[C₅H₁₂O₅]₃[C₄H₆O₄][C₆H₁₄N₄O₂]₂. Соединение хорошо растворимо в воде, 5% раствор имеет рН 5,6. ЯМР-спектр полученного соединения представлен на Фиг. 3.

Элементный анализ:

расч.: C 37,40 H 7,01 N 11,25 Ge 7,29

обнаруж.: C 37,34 H 7,09 N 11,17 Ge 7,21

Пример 4. Получение комплесного соединения германия с эритритолом, янтарной кислотой и аргинином.

В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную мешалкой и термометром, загружают 250 мл дистиллированной воды и 2,1 г диоксида германия, GeO₂. К водной суспензии диоксида германия при перемешивании и нагревании добавляют 100 мл водного раствора полиола, содержащего 9,8 г эритритола, HO(CH₂)(CHOH)₂(CH₂)OH. Суспензию перемешивают при 90-95°С в течение 2 часов до образования прозрачного раствора. Далее к раствору добавляют 2,4 г янтарной кислоты, HOOC(CH₂)₂COOH и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Затем дополнительно вводят 3,5 г аргинина, HN=C(NH₂)NH(CH₂)₃CH(NH₂)COOH, и перемешивают в течение 1 часа при 60-70°С. Полученный водный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют, удаляя большую часть воды на роторном испарителе. Из водного концентрата осаждают продукт добавлением этилового спирта в соотношении 1:5 по объему. Осадок выделяют и сушат на роторном испарителе для удаления остатков воды и спирта. Получают 15,4 г порошка комплесного соединения германия с эритритолом, янтарной кислотой и аргинином, Ge[C₄H₁₀O₄]₄[C₄H₆O₄][C₆H₁₄N₄O₂]. Соединение хорошо растворимо в воде, 5% раствор имеет рН 4,7. ЯМР-спектр полученного соединения представлен на Фиг. 4.

Элементный анализ:

расч.: C 36,59 H 7,03 N 6,56 Ge 8,51

обнаруж.: C 36,63 H 7,08 N 6,51 Ge 8,45

Пример 5. Предварительное исследование эффективности и токсичности полиолового германийорганического комплекса.

Для предварительной оценки эффективности и токсичности комплекса был проведен тест культивирования in vitro буккального эпителия 5 здоровых добровольцев с интактными тканями пародонта. Испытуемые не чистили зубы и не ели 4 часа до забора эпителия микробрашем. Культивирование буккального эпителия проводили в течение 90 минут при температуре 37°С в присутствии исследуемого комплекса, описанного в Примере 3, в концентрации 5% в физрастворе (ГЯ) или контрольного эталонного антисептика - хлоргексидина биглюконата в концентрации 0,02% (ХГ). Забор эпителия и культивирование осуществляли ежедневно на протяжении 7 дней для получения достаточного количества образцов (по 30 мазков в каждой из групп обработки ГЯ и ХГ). Мазки, забранные у каждого из пациентов, переносили на 2 стекла для последующего параллельного культивирования в присутствии ГЯ или ХГ. После культивирования мазки оставляли высыхать на воздухе и фиксировали 95% этиловым спиртом, окрашивали гематоксилин-эозином.

Микрофотографии буккальных эпителиоцитов после культивирования в течение 90 мин в присутствии ГЯ или ХГ представлены на Фиг. 5. В группе обработки ГЯ (Фиг. 5А) преобладает базофильная окраска, минимальное количество микроорганизмов (Мкр) на стекле в поле зрения и умеренное количество микроорганизмов на эпителиоцитах. Активированные иммуноциты в умеренном количестве. Эпителий зрелый, готовый к десквамации. Признаков токсигенной зернистости или эозинофилии цитоплазмы не выявлено. На основании результатов микроскопии видно, что образцы буккального эпителия, культивируемого в присутствии ГЯ, имели единую тенденцию к активации барьерной и колонизационной функции эпителия, умеренной активации гранулоцитов, активно выраженному ингибированию адгезии Мкр к стеклу, но хорошей адгезии к мембране зрелых эпителиоцитов (нормализация колонизационной функции - нулевая линия защиты врожденного иммунитета слизистых, тогда как активация гранулоцитов - первая). Важно отметить отсутствие преобладания эозинофильной окраски цитоплазмы эпителиоцитов, что говорит об отсутствии воспалительного компонента и негативного/токсического влияния ГЯ на эпителий слизистой.

В группе обработки ХГ (Фиг. 5Б) эпителий имеет резко эозинофильную окраску, наблюдаются множественные микроорганизмы на стекле и на эпителиоцитах, множественные активированные иммуноциты. Все поле зрения покрыто эозинофильными кристаллами хлоргексидина. После культивирования буккального эпителия здоровых добровольцев в присутствии ХГ наблюдалась однородная картина со всех стекол: ярко-эозинофильная окраска эпителиоцитов или редко - эозинофильно-базофильная, множественная кристаллизация ХГ на стекле, множественные Мкр (не исключено, что мертвые, которые не смываются со стекла, так как зафиксированы кристаллами ХГ), резко активированы с разрывами мембран гранулоциты, активированы лимфоциты (единичные), колонизационная резистентность эпителиоцитов резко снижена или отсутствует.

Примечательно, что после культивирования в термостате (15 минут) хлогексидин во много раз быстрее испарялся и кристаллизовался на открытом воздухе по сравнению с германийорганическим комплексом, который по существу не испарялся и не кристаллизовался на протяжении 10 часов. Раствор ГЯ имел отличное «смывающее» действие по отношению к микроорганизмам в мазке. Высокое содержание микроорганизмов в мазке группы ХГ можно объяснить высокой степенью кристаллизации хлоргексидина на стекле и тем самым «запечатыванием» всего содержимого мазка без смываемости и самоочищения.

В Таблице 1 представлены показатели цитологического портрета после культивирования буккального эпителия в присутствии ГЯ и ХГ.

Таблица 1. Цитологический портрет после культивирования буккального эпителия в течение 90 минут в присутствии ГЯ и ХГ Морфологический элемент в поле зрения Группа ГЯ
(средний разброс в одном поле зрения) Группа ХГ
(средний разброс в одном поле зрения) Функциональная значимость Эпителий базофильный 13-47 6-27 Спокойный здоровый эпителий Эпителий эозинофильный 2-8 6-18 Активированный или воспаленный Эпителиоциты с мкр на мембране 3-9 14-30 Нормальная барьерная колонизационная функция Мкр единичные на эпит или в нем 0-11 15-30 Нарушена колонизационная барьерная функция Мкр на стекле 12-37 Множественные более 30% поля зрения 200-500 Риск налета и обсеменения/прогрессирования инфекционного процесса Гранулоциты в поле зрения 2-7 7-25 Норма если не больше 10-15 Гранулоциты активированные 2-7 7-25 Борьба с инфекцией Гранулоциты на эпителии 1-3 4-23 Риск аутоагрессии Гранулоциты на мкр 0-2 2-5 Нормальная защита первой линии иммунитета Гранулоциты «спокойные» 0 0 Нет риска аутоагрессии и есть хорошая защита от инфекции Лимфоциты 1-5 1-3 Противовирусный или аутоиммунный компонент % отклонения от стекла к стеклу Не более 30% Не более 18% Результат воспроизводим и достоверен при показателе менее 30% % отклонения от поля зрения к полю зрения Не более 50% Не более 20% Результат воспроизводим и достоверен при показателе менее 50%

Пример 6. Исследование влияния германийорганического комплекса на кровоточивость, воспалительный компонент и эпителиально-иммунные взаимодействия десны у пациентов с гингивитом/пародонтитом 1-ой степени тяжести.

Клиническое пилотное исследование эффективности германийорганического комплекса проводили на группе пациентов с признаками воспаления маргинальной ткани пародонта (с гингивитом/пародонтитом 1-ой степени тяжести). Пациенты были разделены на 2 группы: первая группа (n=3) пользовалась германийорганическим комплексом, описанным в Примере 3, в режиме ополаскивателя (в форме 5% раствора в физрастворе) утром и вечером после чистки зубов 7 дней, вторая группа (n=3) в тех же целях использовала раствор хлоргексидина биглюконата в концентрации 0,02%. Оценку состояния пациентов проводили до начала и по завершении полоскания зубов в течение 7 дней изучаемыми композициями на основании диагностического комплекса, включавшего:

1. Шкалу субъективной оценки состояния тканей полости рта пациентом: чувствительность зубов, налет, кровоточивость. Оценочный критерий - самоощущение по шкале от 1 до 5, где 1 - минимум, а 5 - максимум;

2. Окраску степени накопления гликогена в эпителии маргинального пародонта (Проба Шиллера-Писарева), как признак воспалительного процесса;

3. Окраску налета у пациентов по Федоровой-Володкиной;

4. Индекс гингивита PMA + Шиллера-Писарева;

5. Индекс кровоточивости PBI;

6. Световую микроскопию с окрашиванием гематоксилин-эозин цитологических мазков.

Для исследования колонизационной функции буккального эпителия был проведен дополнительный забор буккального эпителия в клиническом эксперименте до и после полоскания ГЯ и ХГ у пациентов.

Была проведена простая статистическая обработка со сравнительной графической визуализацией результатов.

Результаты субъективной оценки пациентом состояния тканей полости рта до и после 7-дневного курса полоскания ГЯ и препаратом сравнения ХГ представлены на Фиг. 6. После полоскания ГЯ пациенты отмечали уменьшение кровоточивости десны, чувствительности зубов, налета и ощущения «воспаления». После полоскания ХГ пациенты отмечали снижение кровоточивости десны, повышение чувствительности зубов, налета и ощущения «воспаления». Интересно, что все пациенты группы ГЯ заметили резкое прекращение кровоточивости на 5-й день, а пациенты группы ХГ либо не замечали снижения кровоточивости, либо отмечали незначительное постепенное снижение от первого к седьмому дню.

Клиническая индексная картина (Фиг. 6) показала снижение показателя индекса гигиены, значительное снижение показателей индексов кровоточивости и гингивита после полоскания ГЯ. После 7-дневного полоскания ХГ отмечалось снижение показателя индекса кровоточивости , в то время как индексы гигиены по Федоровой-Волоткиной и гингивита были незначительно повышены.

Результаты анализа цитологической картина у пациентов до и после 7-дневного курса полоскания ГЯ и ХГ представлена на Фиг. 7. В цитологических мазках группы обработки ГЯ на 7-й день наблюдали суммарный прирост эпителия на 90%, прирост эпителия, несущего в себе микроорганизмы, на 97%, повышение количества гранулоцитов на эпителии (с микроорганизмами) на 151% и снижение количества эритроцитов в мазке на 100%, снижение количества микроорганизмов в мазке на 41%.

В цитологическом мазке группы обработки ХГ (Фиг. 7) на 7-й день обнаружили снижение количества эпителия с микроорганизмами на мембране эпителия на 69%, снижение количества микроорганизмов в мазке на 76%, прирост количества гранулоцитов на 397%, спокойные, не активированные гранулоциты повысились в количестве по отношению к данным начала эксперимента в 16 раз, на микроорганизмах мазка вне эпителиоцитов осело в 4,5 раза больше гранулоцитов, чем до начала курса полоскания ХГ, количество лимфоцитов увеличилось на 263%. Количество эритроцитов в мазках снизилось на 33%.

На Фиг. 8 показаны результаты исследования колонизационной барьерной функции буккального эпителия у пациентов до и после полоскания ГЯ и ХГ. В группе обработки ГЯ до начала полоскания (Фиг. 8А), даже при наличии воспалительного компонента (эозинофильная цитоплазма, единичные микроорганизмы на мембране эпителиоцита, нет четких контуров мембраны), на 7-й день после полоскания отмечается базофильно-эозинофильная окраска цитоплазмы и множественные микроорганизмы на мембране эпителиоцитов (Фиг. 8Б).

В группе обработки ХГ наблюдается обратная картина - снижение базофильности и колонизационной эффективности эпителиоцитов после полоскания (Фиг. 8Г) даже при стартовых условиях высокой колонизационной эффективности буккального эпителия (Фиг. 8В).

Проведенное исследование демонстрирует высокую эффективность разработанного полиолового германийорганического комплекса для коррекции начальных стадий заболевания тканей пародонта (гингивит и пародонтит 1-ой степени). Использованный в качестве образца сравнения раствор хлогексидина биглюконата оказался малоэффективным в случае ранних проявлений гингивита и пародонтита 1-ой степени тяжести. Таким образом, применение полиолового германийорганического комплекса настоящего изобретения позволяет отказаться от использования антисептиков, таких как хлоргексидин, триклозан и т.д. на ранних стадиях развития заболевания.

Помимо объективных клинических данных следует уделять внимание самоощущениям пациента при первом контакте со средством гигиены, что влияет на дальнейшие предпочтения пациента в покупке и регулярности использования. В эксперименте пациенты часто отмечали появление повышенной чувствительности зубов и налета после полосканий хлоргексидином, что вызывало ощущение «увеличивающегося воспаления в полости рта». Объективные данные подтверждают субъективную оценку пациентов, так как хлоргексидин был резко эозинофильным (кислое значение pH) в тесте с культивированием и проявлял выраженную склонность к кристаллизации, имел сниженную «смывающую» способность, что могло быть причиной описанных выше ощущений. В группе обработки ГЯ пациенты не ощущали видимого эффекта до пятого дня. На 5-й день они заметили, что «кровоточивость сразу пропала». Этот феномен можно объяснить закономерностью патофизиологического процесса воспаления и составом композиции германийоганического комплекса.

Известно, что воспалительные явления при неосложненном воспалении нарастают к 4-му дню, и без присоединения бактериальной инфекции, хронической травмы, аутоиммунного, аллергического компонентов процесс затухает, а с 5-7-го дня запускается процесс регенерации (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии (Учебник для студентов ВУЗов) - СПб., 2001. - ЭЛБИ-СПб, 688с.). Предложенный германийорганический комплекс, включающий германий, ксилит, янтарную кислоту и аргинин, способствуют нормальному разрешению воспалительного очага.

Эффективность полиолового германийорганического комплекса настоящего изобретения получила подтверждение в клиническом и морфологическом экспериментах. В группе обработки ГЯ отчетливо видно повышение колонизационной резистентности эпителия и снижение воспалительной реакции (эозинофильная цитоплазма, единичные микроорганизмы на мембране эпителиоцита, нет четких контуров мембраны), на 7-й день полоскания отмечается базофильно-эозинофильная окраска цитоплазмы и множественные микроорганизмы на мембране эпителиоцита, готового к десквамации - пикнотическое ядро. Повышение десквамации определяется по суммарному приросту эпителия, который составил 90%, эпителия, несущего в себе микроорганизмы, на 97%, в группе обработки ГЯ с гингивитом и пародонтитом 1-ой степени тяжести на 7-й день полоскания. Десквамация и колонизационная резистентность представляет собой первую барьерную эпителиальную линию защиты слизистой оболочки полости рта. В том случае, если эпителиальный барьер не срабатывает как процесс самоочищения посредством повышения десквамации эпителиоцитов с адгезированными микроорганизмами, в очаг воспаления привлекаются гранулоциты (за счет провоспалительных сигналов эпителиоцитов, в цитологическом мазке - эозинофильные включения гликогена в цитоплазму эпителия) (Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов: Интегральная иммунология. Изд. 2-е. - М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2013. - 256с.)

Стабилизация сосудистой стенки недвусмысленно продемонстрирована в клиническом эксперименте как по субъективным ощущением пациентов (снижение кровоточивости), так и клинически (снижение показателей индекса гигиены, кровоточивости и гингивита после полоскания ГЯ), а также морфологически (100% снижение эритроцитов в мазках пациентов после полоскания ГЯ). В группе пациентов к 7-му дню полоскания ГЯ наблюдалось повышение количества гранулоцитов на эпителии (с микроорганизмами) на 151% и снижение количества микроорганизмов в мазке на 41% при общем приросте гранулоцитов на 75% (в отличие от группы обработки ХГ, прирост гранулоцитов в которой составил 397%). Такие результаты говорят об адекватном иммунном ответе без завышенной аутоагрессии и с достаточной силой для самоочищения очага воспаления в группе обработки ГЯ.

Изобретение относится к комплексным соединениям германия, содержащим ациклический полиол и многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно основную аминокислоту, общей формулы (I): Ge[L]_a[С]_b[A]_c (I), где L – ациклический полиол общей формулы (HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH), где n = 2, 3 или 4; C – многоосновная карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту и янтарную кислоту, или ее фармацевтически приемлемая соль; A – основная аминокислота; a – представляет собой целое число от 1 до 4 включительно, b – представляет собой целое число от 1 до 2 включительно, с – представляет собой целое число от 0 до 3 включительно, причем сумма a + b + c меньше или равна 6. Также предложен способ получения комплексного соединения германия, композиция для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта, содержащая эффективное количество комплексного соединения германия и по меньшей мере одну приемлемую целевую добавку или вспомогательное вещество, и применение комплексного соединения германия для изготовления средства для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта. Изобретение позволяет получать комплексные соединения германия, включающие ациклический полиол, многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно основную аминокислоту, с различными комбинациями указанных компонентов. Это является важным преимуществом предложенных комплексных соединений при их использовании для гигиены зубов и полости рта, а также для профилактики и/или лечения различных заболеваний зубов и полости рта. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл., 6 пр.

1. Комплексное соединение германия, содержащее ациклический полиол и многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно основную аминокислоту, общей формулы (I):

где L – ациклический полиол общей формулы (HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH),

где n = 2, 3 или 4;

C – многоосновная карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту и янтарную кислоту, или ее фармацевтически приемлемая соль;

A – основная аминокислота;

a – представляет собой целое число от 1 до 4 включительно,

b – представляет собой целое число от 1 до 2 включительно,

с – представляет собой целое число от 0 до 3 включительно,

причем сумма a + b + c меньше или равна 6.

2. Комплексное соединение германия по п. 1, в котором ациклический полиол [L] выбран из группы, включающей эритритол, ксилитол, сорбитол.

3. Комплексное соединение германия по любому из пп. 1, 2, в котором фармацевтически приемлемая соль многоосновной карбоновой кислоты [C] представляет собой натриевую соль.

4. Комплексное соединение германия по п. 3, в котором соль этилендиаминтетрауксусной кислоты представляет собой динатриевую соль.

5. Комплексное соединение германия по п. 1, в котором основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и гистидин.

6. Комплексное соединение германия по п. 5, в котором оснóвная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин и лизин.

7. Способ получения комплексного соединения германия по любому из пп. 1-6, включающий стадии, на которых:

- получают водную суспензию диоксида германия,

- добавляют к полученной водной суспензии диоксида германия раствор ациклического полиола,

- нагревают и перемешивают полученную смесь при температуре 80-95°С в течение 1-5 часов,

- добавляют к полученному прозрачному водному раствору многоосновную карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также необязательно основную аминокислоту,

- перемешивают полученную смесь при температуре 60-80°С в течение 1-3 часов,

- фильтруют и концентрируют полученный раствор методом частичного удаления воды,

- осаждают комплексное соединение добавлением этилового спирта,

- декантируют или фильтруют спиртовой раствор и сушат комплексное соединение при нагревании под вакуумом.

8. Композиция для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта, содержащая эффективное количество комплексного соединения германия по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере одну приемлемую целевую добавку или вспомогательное вещество.

9. Композиция по п. 8, представляющая собой полоскание для зубов/полости рта.

10. Композиция по п. 8, где заболевание зубов и полости рта выбрано из заболеваний пародонта и кариеса зубов.

11. Композиция по п. 10, где заболевание пародонта выбрано из гингивита и пародонтита.

12. Применение комплексного соединения германия по любому из пп. 1-6 для изготовления средства для гигиены зубов и полости рта или для профилактики и/или лечения заболеваний зубов и полости рта.

13. Применение по п. 12, где заболевание зубов и полости рта выбрано из заболеваний пародонта и кариеса зубов.

14. Применение по п. 13, где заболевание пародонта выбрано из гингивита и пародонтита.