РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет на дату подачи временной заявки США № 61/410497, поданной 5 ноября 2010 года, и временной заявки США № 61/508444, поданной 15 июля 2011 года, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

У человека высокоаффинный рецептор для фолатов имеет три изоформы: альфа, бета и гамма. Альфа- и бета-формы, как правило, связаны с мембранами клеток с помощью якоря - гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Они рециркулируют между внеклеточными и эндоцитарными компартментами и способны транспортировать фолат в клетку. Растворимые формы FRα могут образовываться при действии протеаз или фосфолипаз на заякоренные на мембране рецепторы фолиевой кислоты.

Рецептор фолиевой кислоты альфа (также обозначаемый как FRα, FR-альфа, FOLR-1 или FOLR1) экспрессируется в различных эпителиальных тканях, включая ткани хориоидного сплетения, легкого, щитовидной железы, почки, матки, молочной железы, фаллопиевых труб, эпидидимиса и слюнных желез. Weitman, SD et al. Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Weitman SD et al, Cancer Res 52: 6708-6711. Сверхэкспрессию FRα наблюдали при различных злокачественных опухолях, включая рак легкого (например, бронхо-альвеолярные карциномы, карциноидные опухоли и немелкоклеточный рак легкого, такой как аденокарцинома); мезотелиому; рак яичника; рак почки; злокачественную опухоль головного мозга (например, анапластическую эпендимому, ювенильную мозжечковую пилоцитарную астроцитому и метастазы в головной мозга); рак шейки матки; рак носоглотки; происходящую из мезодермы опухоль; плоскоклеточную карциному головы и шеи; рак эндометрия; эндометриоидные аденокарциномы яичника, серозные цистаденокарциномы, рак молочной железы; рак мочевого пузыря; рак поджелудочной железы; рак кости (например, высокозлокачественная остеосаркома); рак гипофиза (например, аденомы гипофиза); рак ободочной и прямой кишки и медуллярный рак щитовидной железы. См. например, патент США № 7754698; патентную заявку США № 2005/0232919; WO 2009/132081; Bueno R et al. J of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 121(2): 225-233 (2001); Elkanat H & Ratnam M. Frontiers in Bioscience, 11, 506-519 (2006); Fisher R.E. J Nucl Med, 49: 899-906 (2008); Franklin, WA et al. Int J Cancer, Suppl 8: 89-95 (1994); Hartman L.C. et al. Int J Cancer 121: 938-942 (2007); Iwakiri S et al. Annals of Surgical Oncology, 15(3): 889-899; Parker N. et al. Analytical Biochemistry, 338: 284-293 (2005); Weitman, SD et al. Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Saba N.F. et al. Head Neck, 31(4): 475-481 (2009); Yang R et al. Clin Cancer Res 13: 2557-2567 (2007). В некоторых типах злокачественных опухолей (например, плоскоклеточной карциноме головы и шеи) более высокий уровень экспрессии FRα ассоциирован с худшим прогнозом, в то время как в других типах злокачественных опухолей (например, немелкоклеточный рак легкого) более высокий уровень экспрессии FRα ассоциирован с лучшим прогнозом. См., например, Iwakiri S et al. Annals of Surgical Oncology, 15(3): 889-899; Saba N.F. et al. Head Neck, 31(4): 475-481 (2009).

Раннее выявление злокачественной опухоли повышает показатели выживаемости и качество жизни. Для повышения вероятности раннего выявления и лечения существует острая необходимость в неинвазивных способах диагностики злокачественной опухоли, определения уровня риска развития злокачественной опухоли и предсказания прогрессирования злокачественной опухоли. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности для опухолей, экспрессирующих FRα.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам оценки того, страдает ли индивидуум злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, такой как рак легкого или рак яичника, к способам оценки прогрессирования злокачественных опухолей, экспрессирующих FRα, таких как рак легкого или рак яичника у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, к способам распределения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую FRα, в одну из по меньшей мере четырех групп терапии злокачественной опухоли, к способам оценки эффективности лечения с помощью MORAb-003 рака яичника или рака легкого и к наборам для оценки того, страдает ли индивидуум опухолью, экспрессирующей FRα, такой как рак легкого или рак яичника, или для оценки прогрессирования злокачественных опухолей, экспрессирующих FRα, таких как рак легкого или рак яичника у индивидуума.

Способы оценки того, страдает ли индивидуум злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки того, страдает ли индивидуум злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце, полученном от индивидуума; и сравнения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, с уровнем FRα в контрольном образце, где различие между уровнем FRα в образце, полученном от индивидуума, и уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что индивидуум страдает злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα; где уровень FRα в образце, полученном от индивидуума, оценивают путем приведения образца в контакт с антителом, которое связывает FRα. В конкретном варианте осуществления образец представляет собой мочу, сыворотку, плазму или асцитную жидкость.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки того, страдает ли индивидуум злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума; и сравнение уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума, с уровнем FRα в контрольном образце, где различие между уровнем FRα в образце мочи, полученном от индивидуума, и уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что индивидуум страдает злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки того, страдает ли индивидуум злокачественной опухолью, которая экспрессирует FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце сыворотки, полученном от индивидуума; и сравнение уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце сыворотки, полученном от индивидуума, с уровнем FRα в контрольном образце, где различие между уровнем FRα в образце сыворотки, полученном от индивидуума, и уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что индивидуум страдает злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα.

В различных вариантах осуществления указанных выше аспектов изобретения злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, выбрана из группы, состоящей из рака легкого, мезотелиомы, рака яичника, рака почки, злокачественной опухоли головного мозга, рака шейки матки, рака носоглотки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака эндометрия, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кости, рака гипофиза, рака ободочной и прямой кишки и медуллярного рака щитовидной железы. В конкретном варианте осуществления злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, представляет собой рак яичника. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, представляет собой немелкоклеточный рак легкого, такой как аденокарцинома.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам оценки того, страдает ли индивидуум раком яичника, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума, где присутствие FRα, который не связан с клеткой, в образце мочи в концентрации более чем приблизительно 9100 пг/мл указывает на то, что индивидуум страдает раком яичника.

В различных аспектах указанных выше аспектов изобретения присутствие FRα в образце мочи в концентрации более чем приблизительно 9500 пг/мл, приблизительно 10000 пг/мл, приблизительно 11000 пг/мл, приблизительно 12000 пг/мл, приблизительно 13000 пг/мл, приблизительно 14000 пг/мл, приблизительно 15000 пг/мл, приблизительно 16000 пг/мл, приблизительно 17000 пг/мл, приблизительно 18000 пг/мл, приблизительно 19000 пг/мл или приблизительно 20000 пг/мл указывает на то, что индивидуум страдает раком яичника.

В различных аспектах уровень FRα определяют путем приведения образца в контакт с антителом, которое связывает FRα. Например, антитело выбрано из группы, состоящей из:

(a) антитело, которое связывает тот же эпитоп, что и антитело MORAb-003;

(b) антитело, содержащее SEQ ID NO: 1 (GFTFSGYGLS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 2 (MISSGGSYTYYADSVKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 3 (HGDDPAWFAY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 4 (SVSSSISSNNLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 5 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 6 (QQWSSYPYMYT) в качестве CDRL3;

(c) антитело MOV18;

(d) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело MOV18;

(e) антитело 548908;

(f) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 548908;

(g) антитело 6D398;

(h) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 6D398;

(i) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 26B3;

(j) антитело, содержащее SEQ ID NO: 55 (GYFMN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 56 (RIFPYNGDTFYNQKFKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 57 (GTHYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 51 (RTSENIFSYLA) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 52 (NAKTLAE) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 53 (QHHYAFPWT) в качестве CDRL3;

(k) антитело 26B3;

(l) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 19D4;

(m) антитело, содержащее SEQ ID NO: 39 (HPYMH) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 40 (RIDPANGNTKYDPKFQG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 41 (EEVADYTMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 35 (RASES VDTYGNNFIH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 36 (LASNLES) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 37 (QQNNGDPWT) в качестве CDRL3;

(n) антитело 19D4;

(o) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 9F3;

(p) антитело, содержащее SEQ ID NO: 31 (SGYYWN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 32 (YIKSDGSNNYNPSLKN) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 33 (EWKAMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 27 (RASSTVSYSYLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 28 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 29 (QQYSGYPLT) в качестве CDRL3;

(q) антитело 9F3;

(r) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 24F12;

(s) антитело, содержащее SEQ ID NO: 47 (SYAMS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 48 (EIGSGGSYTYYPDTVTG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 49 (ETTAGYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 43 (SASQGINNFLN) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 44 (YTSSLHS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 45 (QHFSKLPWT) в качестве CDRL3;

(t) антитело 24F12;

(u) антитело, которое содержит вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVK (SEQ ID NO: 13); LK26HuVKY (SEQ ID NO: 14); LK26HuVKPW (SEQ ID NO: 15) и LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16);

(v) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVH (SEQ ID NO: 17); LK26HuVH FAIS,N (SEQ ID NO: 18); LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 19); LK26HuVH I,I (SEQ ID NO: 20) и LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 21);

(w) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 21) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16);

(x) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 19) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16); и

(y) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH FAIS,N (SEQ ID NO: 18) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16).

В конкретном варианте осуществления антитело связывает тот же эпитоп, что и антитело MORAb-003. В другом варианте осуществления антитело включает SEQ ID NO: 1 (GFTFSGYGLS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 2 (MISSGGSYTYYADSVKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 3 (HGDDPAWFAY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 4 (SVSSSISSNNLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 5 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 6 (QQWSSYPYMYT) в качестве CDRL3. В другом варианте осуществления антитело представляет собой антитело MOV18. В другом варианте осуществления антитело связывает тот же эпитоп, что и антитело MOV18. В следующем варианте осуществления антитело содержит вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVK (SEQ ID NO: 13); LK26HuVKY (SEQ ID NO: 14); LK26HuVKPW (SEQ ID NO: 15); и LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16).

Альтернативно или в комбинации, антитело включает вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVH (SEQ ID NO: 17); LK26HuVH FAIS,N (SEQ ID NO: 18); LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 19); LK26HuVH I,I (SEQ ID NO: 20); и LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 21). В определенных вариантах осуществления антитело включает (i) вариабельную область тяжелой цепи LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 21) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16); вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 19) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16); или вариабельную область тяжелой цепи LK26HuVH FAIS,N (SEQ ID NO: 18) и вариабельную область легкой цепи LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16).

В конкретном варианте осуществления уровень FRα в образце, полученном от указанного индивидуума, оценивают путем приведения образца в контакт с парой антител, выбранной из группы, состоящей из (a) антитела MOV18, иммобилизованного на твердой подложке, и меченого антитела MORAB-003; (b) антитела 9F3, иммобилизованного на твердой подложке, и меченого антитела 24F12; (c) антитела 26B3, иммобилизованного на твердой подложке, и меченого антитела 19D4; и (d) антитела 9F3, иммобилизованного на твердой подложке, и меченого антитела 26B3.

В определенных вариантах осуществления антитело выбрано из группы, состоящей антитела мыши, антитела человека, гуманизированного антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, Fab, Fab’2, ScFv, SMIP, аффитела, авимера, версатела, наноантитела и доменного антитела. Альтернативно или в комбинации, антитело является меченным, например, меткой, выбранной из группы, состоящей из радиоактивной метки, биотиновой метки, хромофорной метки, флуорофорной метки или ферментной метки.

В определенных вариантах осуществления уровень FRα определяют с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из анализа с использованием вестерн-блоттинга, радиоиммунного анализа, иммунофлуориметрии, иммунопреципитации, равновесного диализа, иммунодиффузии, анализа в жидкой фазе, электрохемилюминесцентного анализа (ECLIA) и анализа ELISA.

В различных вариантах осуществления указанных выше аспектов изобретения контрольным образцом является стандартизованный контрольный уровень FRα у здорового индивидуума.

В определенных вариантах осуществления образец обрабатывают гуанидином перед определением уровня FRα в образце. Альтернативно или в комбинации, образец разбавляют перед определением уровня FRα в образце. Альтернативно или в комбинации, образец центрифугируют, встряхивают или и центрифугируют, и встряхивают, перед определением уровня FRα в образце.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки того, страдает ли индивидуум раком яичника, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце, полученном от индивидуума; и сравнения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце с уровнем FRα в контрольном образце, где различие между уровнями FRα в образце, полученном от индивидуума, и в контрольном образце указывает на то, что индивидуум страдает раком яичника; где уровень FRα в образце, полученном от индивидуума, оценивают путем приведения образца в контакт с (a) антителом MOV18, иммобилизованным на твердой подложке, и меченым антителом MORAB-003, (b) антителом 9F3, иммобилизованным на твердой подложке, и меченым антителом 24F12, (c) антителом 26B3, иммобилизованным на твердой подложке, и меченым антителом 19D4, и (d) антителом 9F3, иммобилизованным на твердой подложке, и меченым антителом 26B3. Например, образец может представлять собой мочу, сыворотку, плазму или асцитную жидкость.

Способы оценки прогрессирования злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки прогрессирования злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце, полученном от индивидуума; и сравнения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, с уровнем FRα в контрольном образце, где увеличение уровня FRα в образце, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет быстро прогрессировать; и где снижение уровня FRα в образце, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет прогрессировать медленно или будет регрессировать, тем самым оценивая прогрессирование злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума; где уровень FRα, который не связан с клеткой, в образце, полученном от индивидуума, оценивают путем приведения образца в контакт с антителом, которое связывает FRα. В конкретном варианте осуществления образец представляет собой мочу, сыворотку, плазму или асцитную жидкость.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки прогрессирования злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума; и сравнения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума, с уровнем FRα в контрольном образце, где увеличение уровня FRα в образце мочи, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет быстро прогрессировать; и где снижение уровня FRα в образце мочи, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет прогрессировать медленно или будет регрессировать, тем самым оценивая прогрессирование злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам оценки прогрессирования злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью, экспрессирующей FRα, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце сыворотки, полученном от индивидуума; и сравнения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце сыворотки, полученном от индивидуума, с уровнем FRα в контрольном образце, где увеличение уровня FRα в образце сыворотки, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет быстро прогрессировать; и где снижение уровня FRα в образце сыворотки, полученном от индивидуума, по сравнению с уровнем FRα в контрольном образце указывает на то, что злокачественная опухоль будет прогрессировать медленно или будет регрессировать, тем самым оценивая прогрессирование злокачественной опухоли, экспрессирующей FRα, у индивидуума.

В различных вариантах осуществления указанных выше аспектов изобретения злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, выбрана из группы, состоящей из рака легкого, мезотелиомы, рака яичника, рака почки, злокачественной опухоли головного мозга, рака шейки матки, рака носоглотки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака эндометрия, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кости, рака гипофиза, рака ободочной и прямой кишки и медуллярного рака щитовидной железы. В конкретном варианте осуществления злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, представляет собой рак яичника. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль, экспрессирующая FRα, представляет собой немелкоклеточный рак легкого, такой как аденокарцинома.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам оценки того, страдает ли индивидуум раком яичника, путем определения уровня рецептора фолиевой кислоты альфа (FRα), который не связан с клеткой, в образце мочи, полученном от индивидуума, где присутствие FRα, который не связан с клеткой, в образце мочи в концентрации более чем приблизительно 9100 пг/мл указывает на то, что индивидуум страдает раком яичника.

В различных аспектах указанных выше аспектов изобретения присутствие FRα в образце мочи в концентрации более чем приблизительно 9500 пг/мл, приблизительно 10000 пг/мл, приблизительно 11000 пг/мл, приблизительно 12000 пг/мл, приблизительно 13000 пг/мл, приблизительно 14000 пг/мл, приблизительно 15000 пг/мл, приблизительно 16000 пг/мл, приблизительно 17000 пг/мл, приблизительно 18000 пг/мл, приблизительно 19000 пг/мл, или приблизительно 20000 пг/мл указывает на то, что индивидуум страдает раком яичника.

В различных аспектах уровень FRα определяют путем приведения образца в контакт с антителом, которое связывает FRα. Например, антитело выбрано из группы, состоящей из:

(a) антитело, которое связывает тот же эпитоп, что и антитело MORAb-003;

(b) антитело, содержащее SEQ ID NO: 1 (GFTFSGYGLS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 2 (MISSGGSYTYYADSVKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 3 (HGDDPAWFAY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 4 (SVSSSISSNNLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 5 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 6 (QQWSSYPYMYT) в качестве CDRL3;

(c) антитело MOV18; (d) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело MOV18;

(e) антитело 548908;

(f) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 548908;

(g) антитело 6D398;

(h) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 6D398;

(i) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 26B3;

(j) антитело, содержащее SEQ ID NO: 55 (GYFMN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 56 (RIFPYNGDTFYNQKFKG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 57 (GTHYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 51 (RTSENIFSYLA) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 52 (NAKTLAE) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 53 (QHHYAFPWT) в качестве CDRL3;

(k) антитело 26B3;

(l) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 19D4;

(m) антитело, содержащее SEQ ID NO: 39 (HPYMH) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 40 (RIDPANGNTKYDPKFQG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 41 (EEVADYTMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 35 (RASES VDTYGNNFIH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 36 (LASNLES) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 37 (QQNNGDPWT) в качестве CDRL3;

(n) антитело 19D4;

(o) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 9F3;

(p) антитело, содержащее SEQ ID NO: 31 (SGYYWN) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 32 (YIKSDGSNNYNPSLKN) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 33 (EWKAMDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 27 (RASSTVSYSYLH) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 28 (GTSNLAS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 29 (QQYSGYPLT) в качестве CDRL3;

(q) антитело 9F3;

(r) антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело 24F12;

(s) антитело, содержащее SEQ ID NO: 47 (SYAMS) в качестве CDRH1, SEQ ID NO: 48 (EIGSGGSYTYYPDTVTG) в качестве CDRH2, SEQ ID NO: 49 (ETTAGYFDY) в качестве CDRH3, SEQ ID NO: 43 (SASQGINNFLN) в качестве CDRL1, SEQ ID NO: 44 (YTSSLHS) в качестве CDRL2 и SEQ ID NO: 45 (QHFSKLPWT) в качестве CDRL3;

(t) антитело 24F12;

(u) антитело, которое содержит вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVK (SEQ ID NO: 13); LK26HuVKY (SEQ ID NO: 14); LK26HuVKPW (SEQ ID NO: 15); и LK26HuVKPW,Y (SEQ ID NO: 16);

(v) антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из LK26HuVH (SEQ ID NO: 17); LK26HuVH FAIS,N (SEQ ID NO: 18); LK26HuVH SLF (SEQ ID NO: 19); LK26HuVH I,I (SEQ ID NO: 20); и LK26KOLHuVH (SEQ ID NO: 21);