НОВЫЙ ЭФИР ФТОРИРОВАННОЙ БЕНЗИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО СОЛЬ Российский патент 2017 года по МПК C07D211/46 A61K31/4465 A61P13/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент Японии под номером 2013-114142, зарегистрированной 30 мая 2013 года, полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки.

Настоящее изобретение относится к эфиру фторированной бензиловой кислоты или его соли, пригодному в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Недержание мочи является непроизвольным подтеканием мочи и патологическое недержание мочи представляет собой состояние, при котором наблюдается объективное подтекание, являющееся социальной или гигиенической проблемой. Недержание мочи при напряжении представляет собой подтекание мочи при повышении абдоминального давления, такое как во время кашля, чихания, смеха или тренировки, несмотря на отсутствие сжатия мочевого пузыря. Недержание мочи при напряжении имеет две главных причины. Первой причиной является гипермобильность шейки мочевого пузыря и уретры. Опущение шейки мочевого пузыря вследствие релаксации тазового дна является причиной плохой трансмиссии абдоминального давления на уретру. Таким образом, при увеличении абдоминального давления увеличивается только внутрипузырное давление, что, в результате, приводит к подтеканию мочи. Другой причиной является дефект внутреннего сфинктера, подтекание мочи при увеличении абдоминального давления вследствие пониженной функции сфинктера. Примеры причин этого включают роды, ожирение, старение, менопаузу и повреждение относящегося к наружным половым органам нерва. Недержание мочи при напряжении представляет собой наиболее общий тип недержания мочи и, по сообщениям, наблюдается примерно у 50% пациентов женского пола с недержанием мочи (непатентная литература 1). Недержание мочи оказывает значительные неблагоприятные воздействия на женщин в физическом, психологическом и социальном плане; препятствует участию в спортивных соревнованиях или социальной деятельности; и становится фактором, который снижает качество повседневной жизни (QOL). В результате, пациенты с недержанием мочи при напряжении испытывают страдания в своей повседневной жизни.

В последние годы, в Европе, в качестве нового терапевтического агента против недержания мочи при напряжении, был получен и использован дулоксетин, ингибитор повторного поглощения норадреналина-серотонина (SNRI). Однако, так как дулоксетин также обладает антидепрессантной активностью, и имеются беспокойства в отношении побочных эффектов, таких как суицид (непатентная литература 2), дулоксетин не был одобрен в других странах, включая США и Японию, в качестве терапевтического агента от недержания мочи при напряжении. Следовательно, существует потребность в получении лекарственных средств, которые пригодны против недержания мочи при напряжении.

В патентной литературе 1-3 описываются эфиры бензиловой кислоты.

Перечень ссылок

Патентная литература

Патентная литература 1: JPS62-051242B;

Патентная литература 2: JP2004-534802A;

Патентная литература 3: JPS62-039567A.

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319;

Непатентная литература 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Объектом настоящего изобретения является получение лекарственного средства, которое является пригодным против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

РЕШЕНИЕ ДАННОЙ ПРОБЛЕМЫ

Авторами настоящего изобретения проведено обширное исследование относительно соединений, обладающих эффектом улучшения интенсивности недержания мочи при напряжении, и найдено, что эфир фторированной бензиловой кислоты, представленный следующей формулой (I), обладает увеличивающим внутриуретральное давление действием. Авторы провели дальнейшее исследование и завершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к следующему эфиру бензиловой кислоты или его соли, и к профилактическому и/или терапевтическому агенту против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, агенту, содержащему эфир бензиловой кислоты или его соль, в качестве активного ингредиента.

1. Эфир бензиловой кислоты, представленный следующей формулой (I) или его соль:

где R означает необязательно замещенный фторированный низший алкил.

2. Эфир бензиловой кислоты по п.1 или его соль, где R означает фторированный С_1-6-алкил с линейной цепью.

3. Эфир бензиловой кислоты по п.1 или 2 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода замещены фтором.

4. Эфир бензиловой кислоты по любому из пп.1-3 или его соль, где R означает 3,3,3-трифторпропил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3-пентафторпропил.

5. Эфир бензиловой кислоты по любому из следующих пунктов (а)-(f), или его соль:

(а) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3,3,3-трифторпропокси)ацетат,

(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3-фторпропокси)ацетат,

(с) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3,3-дифторпропокси)ацетат,

(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2-дифторэтокси)ацетат,

(е) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)ацетат, и

(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)ацетат.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

7. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащий эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

8. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, агент, содержащий эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

9. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, включающий введение эффективного количества эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли.

10. Способ по п.9, где заболевание, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.

11. Эфир бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соль, для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

12. Применение эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли, для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

13. Применение эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли, для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к эфиру фторированной бензиловой кислоты, представленному вышеприведенной формулой (I), или к его соли, который является пригодным в качестве профилактического и/или терапевтического агента против недержания мочи при напряжении.

Обнаружено, что эфир бензиловой кислоты или его соль согласно настоящему изобретению проявляет превосходное повышающее внутриуретральное давление действие in vivo. Соответственно, эфир бензиловой кислоты или его соль согласно настоящему изобретению может обладать эффективностью в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 представлены изменения уретрального базисного давления, спустя 8 часов после введения тестируемых веществ.

ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ

Согласно настоящему изобретению, термин «терапевтический» или «лечение» означает курс лечения или улучшения заболевания или симптома, или подавления симптома; термин охватывает термин «предупреждение». Термин «профилактический» или «предупреждение» означает предупреждение проявления заболевания или симптома.

Эфир бензиловой кислоты согласно настоящему изобретению представляет собой эфир фторированной бензиловой кислоты, представленный следующей формулой (I), или его соль:

где R означает необязательно замещенный фторированный низший алкил.

Эфир бензиловой кислоты согласно настоящему изобретению, который представлен вышеприведенной формулой (I), является новым соединением, которое конкретно не раскрыто, например, в вышеуказанной литературе.

Например, в патентной литературе 1 (JPS62-051242B) раскрывается производное 1-метил-4-пиперидилового эфира α,α-дифенил-α-алкоксиуксусной кислоты, в качестве соединения, с помощью которого можно эффективно лечить гипертонические функциональные состояния в области мочевого пузыря. Однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что оно имеет метил в положении 1 пиперидина и не является фторированным.

В патентной литературе 2 (JP2004-534802A) раскрываются дейтерированные аминоалкильные эфиры N- и α-замещенной дифенилалкоксиуксусной кислоты, которые являются пригодными в качестве фармацевтических лекарственных форм для лечения гипертонических функциональных состояний. Однако эти эфиры отличаются от соединения согласно настоящему изобретению тем, что имеют метил в положении 1 пиперидина, и не являются фторированными, но являются дейтерированными.

Далее, в патентной литературе 3 (JPS62-039567A) раскрывается производное 4-пиперидилового эфира бензиловой кислоты, обладающее увеличивающим вместимость мочевого пузыря действием. Однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что не является фторированным и не оказывает значительного воздействия на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример), описанном позже.

В настоящем описании, низший алкил «необязательно замещенного фторированного низшего алкила», который представлен R, является С_1-6-алкилом с линейной или разветвленной цепью. Примеры такого алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Предпочтительным является С_1-6-алкил с разветвленной цепью и более предпочтительным является н-пропил.

Примеры заместителей «необязательно замещенного фторированного низшего алкила», представленного R, включают атом хлора, атом брома, атом иода, гидроксил, циано, амино, нитро, оксо, карбоксил, карбамоил, циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), алкенил (такой как винил, 1- или 2-пропенил, и 1-бутенил), алкинил (такой как этинил, 1- или 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил, и 1-метил-2-пропинил), алкокси (такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси), ацил (такой как формил, ацетил, пропионил, бутинил, изобутинил и бензоил), ацилокси (такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутинилокси, изобутинилокси и бензоилокси), алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил), насыщенные гетероциклические группы (такие как азетидино, пирролидино, имидазолидино, оксазолидино, тиазолидино, пиперазино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино), ненасыщенные гетероциклические группы (такие как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензо[b]тиенил и бензимидазолил), ароматические углеводородные группы (такие как фенил, нафтил, толил, ксилил, антраценил, фенантренил и бифенилил), алкиламино (такой как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино), ациламино (такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутиниламино, изобутиниламино и бензоиламино), аралкилокси (такой как бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси и нафтилметилокси) и т.п. Предпочтительным является гидроксил. Когда присутствуют такие заместители, их число обычно составляет от одного до трех.

В настоящем описании, термин «фторированный» указывает, что от одного до всех атомов водорода R замещены фтором и, предпочтительно, указывает, что от двух до семи атомов водорода R замещены фтором.

Необязательно замещенный фторированный низший алкил, особенно предпочтительно, представляет собой 3,3,3-трифторпропил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3-пентафторпропил.

Эфир бензиловой кислоты согласно настоящему изобретению может быть получен в соответствии с реакционной схемой 1, ниже.

(в реакционной схеме 1, выше, R имеет такое же значение, как описано выше).

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем введения во взаимодействие соединения, представленного формулой (1а), с соединением, представленным формулой (1b), в подходящем растворителе. Соединение, представленное формулой (1а), может быть получено, например, способом, раскрытым в Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и может быть аддитивной солью с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или аддитивной солью с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота. Соединение, представленное формулой (1b), является коммерчески доступным.

Растворитель, используемый согласно реакционной схеме 1, не является особо ограниченным до тех пор, пока он является инертным во время реакции. Примеры этого растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и хлорбензол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил; и алкилкетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон. Эти растворители могут быть использованы отдельно или в комбинации из двух или более растворителей. В случае этого взаимодействия, может быть добавлена кислота. Кислота предпочтительно представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту, и предпочтительно может быть использована в количестве от примерно 1- до примерно 2-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а).

В этом взаимодействии соединение, представленное формулой (1b), используют в количестве от примерно 1- до примерно 20-кратного молярного количества, и, предпочтительно, от примерно 1- до примерно 5-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а). В качестве растворителя может быть использовано соединение, представленное формулой (1b). Температура реакции составляет от примерно 50°С до примерно 200°С, и предпочтительно, от примерно 80°С до примерно 120°С. Взаимодействие преимущественно продолжается в течение времени реакции, составляющем от примерно 1 часа до примерно 240 часов.

Если в соединении (I), которое является пригодным в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, присутствует(ют) один или более асимметрический(их) атом(ов) углерода, то могут присутствовать оптические изомеры вследствие асимметрических атомов углерода (энантиомеры и диастереомеры) и другие изомеры. Настоящее изобретение охватывает каждый изомер, который выделяют, и их смеси.

Соединение (I), которое является пригодным в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, имеющие функциональные группы, которые могут быть превращены, при химических условиях, таких как сольволиз, или при физиологических условиях, в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, карбонильную группу или подобные функциональные группы соединения (I), которое является активным ингредиентом в медицине согласно настоящему изобретению. Типичные функциональные группы пролекарств включают группы, указанные в “Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]”, том 7, с.163-198, Hirokawa Publishing (1990).

Соединение (I), которое является пригодным в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, может образовывать аддитивную соль с кислотой. Такая соль включена в настоящее изобретение до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой.

Конкретные примеры такой соли включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота.

Настоящее изобретение, далее, относится к гидратам, сольватам и кристаллическим полиморфам соединения (I), которое является пригодным в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Соединение (I), пригодное в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению можно использовать по отношению к млекопитающим, включая людей (например, люди, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, обезьяны, собаки, кошки, мыши, крысы, кролики, козы, овцы и т.п.), и предпочтительно по отношению к людям.

Когда фармацевтическая композиция содержит эфир бензиловой кислоты или его соль согласно настоящему изобретению, можно добавлять фармацевтический носитель, если необходимо, таким образом получая пригодную лекарственную форму, в соответствии с целями предупреждения или лечения. Примеры лекарственной формы включают пероральные готовые лекарственные формы, инъекции, суппозитории, мази, пластыри и т.п. Среди них предпочтительными являются пероральные готовые лекарственные формы. Такие лекарственные формы можно получать согласно общим способам получения, известным квалифицированным специалистам в данной области.

В качестве фармацевтического носителя могут быть смешаны различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для фармацевтической композиции, как эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество или краситель, в случае твердых готовых лекарственных форм; или как растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонизирующий агент, буфер или успокоительный агент, в случае жидких готовых лекарственных форм. Кроме того, также можно использовать, если необходимо, добавку к фармацевтической композиции, такую как антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.

Пероральные твердые готовые лекарственные формы можно получать следующим образом. Эксципиент, необязательно вместе со связующим веществом, дезинтегрирующим агентом, смазывающим веществом, красителем, подсластителем и/или ароматизатором, или т.п., добавляют к соединению согласно настоящему изобретению, для получения таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул или т.п., используя обычный способ.

Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, ангидрид кремниевой кислоты и т.п.

Примеры связующих веществ включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, сахарный сироп, жидкую глюкозу, жидкий α-крахмал, жидкий желатин, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и т.п.

Примеры дезинтегрирующих агентов включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и т.п.

Примеры смазывающих веществ включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру, полиэтиленгликоль и т.п.

Примеры красителей включают оксид титана, оксид железа и т.п.

Примеры подсластителей и/или ароматизаторов включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п.

Пероральные жидкие готовые лекарственные формы можно получать следующим образом. Подсластитель и/или ароматизатор, буфер, стабилизатор или т.п., добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения медицинских жидких препаратов, употребляемых внутрь, сиропа, эликсира или т.п., используя стандартный способ. В этом случае, используют подсластитель и/или ароматизатор, как описано выше. Примеры буферов включают цитрат натрия и т.п., и примеры стабилизаторов включают трагакант, гуммиарабик, желатин и т.п. Если необходимо, энтеральное покрытие или покрытие для увеличения персистенции эффектов может быть предусмотрено посредством способов, известных для пероральных готовых лекарственных форм. Примеры агентов для нанесения покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80 (зарегистрированная торговая марка) и т.п.

Инъекционные растворы можно получать следующим образом. Регулятор рН, буфер, стабилизатор, изотонизирующий агент, местный анестезирующий агент или т.п., добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения раствора для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, используя стандартный способ. Примеры регуляторов рН и буферов, пригодных в данном случае, включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.п. Примеры стабилизаторов включают пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту и т.п. Примеры местных анестезирующих агентов включают гидрохлорид прокаина, гидрохлорид лидокаина и т.п. Примеры изотонизирующих агентов включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит, глицерин и т.п.

Суппозитории можно получать следующим образом. Фармацевтический носитель, известный в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты, добавляют к соединению согласно настоящему изобретению, необязательно вместе с подобным поверхностно-активным веществом, таким как Tween 80 (зарегистрированная торговая марка), затем получают суппозитории путем изготовления, используя стандартный способ.

Мази можно получать следующим образом. Обычное основание, стабилизатор, смачивающий агент, консервант или т.п., добавляют, если необходимо, к соединению согласно настоящему изобретению, и смешивают и изготавливают лекарственное средство, используя стандартный способ. Примеры оснований включают жидкий парафин, белый вазелин, белый воск, октилдодециловый спирт, парафин и т.п. Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.п.

Пластыри можно получать путем нанесения покрытия на обычную основу, с помощью вышеуказанной мази, крема, геля, пасты или т.п., используя стандартный способ. Примеры основ включают тканые или нетканые изделия, сделанные из хлопка, штапельного волокна и химических волокон; пленки и листовые пенопласты из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана.

Количество соединения согласно настоящему изобретению, содержащееся в такой унифицированной лекарственной форме, варьируется в зависимости от состояния пациента или от лекарственной формы. Желательное количество в разовой унифицированной лекарственной форме обычно составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг, в случае пероральной готовой лекарственной формы, от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг, в случае инъекции, и от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, в случае суппозитория.

Суточная доза лекарственного средства в такой лекарственной форме зависит от состояния, массы тела, возраста, гендерного признака или т.п., пациента. Например, суточная доза для взрослого человека (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от примерно 0,05 мг до примерно 5,000 мг и, предпочтительно, от 0,1 мг до 1000 мг, и эту дозу предпочтительно вводят в виде одной дозы или в виде двух-трех разделенных доз, в сутки.

Введение лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, пригодно, например, в случае млекопитающих, и, в особенности, людей, для предупреждения или лечения заболевания, интенсивность которого должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления. Примеры заболеваний, которые можно излечивать, предупреждать или улучшать их интенсивность, с помощью лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, включают недержание мочи при напряжении, побудительное недержание мочи, смешанное недержание мочи и недержание мочи после оперативного вмешательства по полному удалению предстательной железы. Далее, лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, также является пригодным в случае частого мочеиспускания и недержания мочи в случае нейрогенного мочевого пузыря, «нервного» мочевого пузыря, нестабильного мочевого пузыря, раздражения мочевого пузыря (хронический цистит и хронический простатит) или т.п.; в случае крайней необходимости мочеиспускания и частого мочеиспускания при сверхактивном мочевом пузыре; в случае сердечно-сосудистого заболевания; при синдроме раздраженной толстой кишки; и климактерическом нарушении.

ПРИМЕРЫ

Примеры и тест-пример представлены ниже для иллюстрации настоящего изобретения более подробно; однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Ссылочный пример 1

4-Пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид

Тионилхлорид (3,1 мл, 42,1 ммоль) и несколько капель диметилформамида добавляют к 4-пиперидинил-2-гидрокси-2,2-дифенилацетатгидрохлориду (3,00 г, 8,62 ммоль), полученному в соответствии со способом, раскрытым в документе Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и смесь перемешивают в течение 2 часов, при температуре 80°С. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 4-пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид. Это соединение используют для следующего взаимодействия, без очистки.

Пример 1

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3,3,3-трифторпропокси)ацетатгидрохлорид

3,3,3-Трифторпропанол (25,0 г, 1,10 моль) добавляют к соединению, полученному в Ссылочном примере 1, и эту смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 100 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации, таким образом получая сырые кристаллы. Впоследствии, полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают, используя этилацетат и 2-пропанол, получая указанное в заголовке соединение (13,6 г, выход 56%), в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 2

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3-фторпропокси)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, 3-фторпропанол используют вместо 3,3,3-трифторпропанола, таким образом получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 3

4-Пиперидинил-2-(3,3-дифторпропокси)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, 3,3-дифторпропанол используют вместо 3,3,3-трифторпропанола, таким образом получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 4

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2-дифторэтокси)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, 2,2-дифторэтанол используют вместо 3,3,3-трифторпропанола, таким образом получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 5

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, 2,2,3,3-тетрафторпропанол используют вместо 3,3,3-трифторпропанола, таким образом получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 6

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, 2,2,3,3,3-пентафторпропанол используют вместо 3,3,3-трифторпропанола, таким образом получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета.

Таблица 1 Пример R ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.) Температура плавления (^оС) 1 -CH₂-CH₂-CF₃ 1,63-1,69 (м, 2H), 1,87-1,94 (м, 2H), 2,48-2,57 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,38-3,43 (м, 2H), 5,05-5,08 (м, 1H), 7,34-7,41 (м, 10H), 8,65 (уш.с, 1H) 152-153 2 -CH₂-CH₂-CH₂F 1,63-1,69 (м, 2H), 1,82-1,94 (м, 2H), 2,80-2,85 (м, 2H), 2,96-2,3,02 (м, 2H), 3,25-3,32 (м, 2H), 4,46-4,50 (м, 1H), 4,58-4,62 (м, 1H), 5,03-5,06 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 10H), 8,67 (уш.с, 1H) 135-136 3 -CH₂-CH₂-CHF₂ 1,64-1,69 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,06-2,10 (м, 2H), 2,78-2,82 (м, 2H), 2,95-3,01 (м, 2H), 3,29-3,34 (м, 2H), 5,05-5,08 (м, 1H), 6,02-6,37 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 10H), 8,78 (уш.с, 1H) 130-132 4 -CH₂-CHF₂ 1,66-1,70 (м, 2H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 2Н, 2,95-3,05 (м, 2H), 3,39-3,46 (м, 2H), 5,03-5,08 (м, 1H), 5,95-6,29 (м, 1H), 7,33-7,42 (м, 10H), 8,65 (уш.с, 1H) 172-174 5 -CH₂-CF₂-CHF₂ 1,63-1,71 (м, 2H), 1,89-2,02 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,65-3,72 (м, 2H), 5,06-5,12 (м, 1H), 6,49-6,75 (м, 1H), 7,33-7,44 (м, 10H), 8,65 (уш.с, 1H) 128-130 6 -CH₂-CF₂-CF₃ 1,62-1,70 (м, 2H), 1,89-1,99 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3, 84-3,90 (м, 2H), 5,07-5,11 (м, 1H), 7,32-7,46 (м, 10H), 8,64 (уш.с, 1H) 98-100

Тест-пример 1

1. Метод тестирования

Соединения согласно настоящему изобретению и сравнительное соединение индивидуально вводили перорально в количестве, равном 10 мг/кг, самкам крыс линии SD в возрасте 11 недель (группы для введения тестируемого вещества), и в качестве контроля перорально вводили дистиллированную воду, самкам крыс линии SD в возрасте 11 недель (группа для введения растворителя, n=8). В качестве сравнительного соединения, использовали 4-пиперидил-2,2-дифенил-2-пропоксиацетат (Сравнительный пример).

Спустя семь с половиной часов после введения, каждую крысу анестезировали путем интраперитонеального введения 1,2 г/кг уретана. После этого, мочеточники и область между уретрой и мочевым пузырем лигировали, и вставляли везикальный фистульный катетер и катетер для измерения внутриуретрального давления, и оставляли в мочевом пузыре и уретре. Катетер для измерения внутриуретрального давления вставляли в наружное отверстие мочеиспускательного канала. Другой конец каждого катетера соединяли с соответствующим датчиком давления, разветвленным на два направления, через соответствующий трехходовой запорный кран, и остающуюся соединяющую часть каждого трехходового запорного крана соединяли с соответствующим шприцом, установленным в устройстве для непрерывной инъекции. Внутрипузырное давление и внутриуретральное давление регистрировали с помощью полиграфа, соединенного с датчиками давления. После оперативного вмешательства в мочевой пузырь инъецировали физиологический солевой раствор, используя микрошприцевой насос, соединенный с мочевым пузырем, и инъекцию прекращали, когда наблюдали ритмичное сжатие мочевого пузыря. Делали инъекцию физиологического солевого раствора в уретру, используя микрошприцевой насос, соединенный с уретрой, по 3 мл/час, и регистрировали изменения внутриуретрального давления, ассоциированного с ритмичным сжатием.

2. Объект оценки и статистический анализ

Рассчитывали среднее значение уретрального базисного давления для каждой крысы, т.е., внутриуретального давления в случае состояния, при котором мочевой пузырь не сжимается, в течение 30 минут, спустя 8 часов после введения. Рассчитывали средние значения уретрального базисного давления для группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества, и результаты были представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Использовали t-критерий Стьюдента, для сравнения между группой с введением растворителя и группами с введением тестируемого вещества.

3. Результаты

На Фиг.1 представлено уретральное базисное давление группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества. Сравнительное соединение обладает незначительным воздействием на уретральное базисное давление, тогда как соединения согласно настоящему изобретению показывают значительное увеличение уретрального базисного давления. Так как полагают, что снижение уретрального базисного давления является причиной недержания мочи при напряжении, соединения согласно настоящему изобретению являются пригодными в качестве профилактического или терапевтического агента против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем повышения внутриуретрального давления.

Изобретение относится к эфиру бензиловой кислоты формулы (I) или его соли:

где R означает фторированный низший алкил. Соединение может быть использовано для увеличения внутриуретрального давления. 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Эфир бензиловой кислоты, представленный следующей формулой, или его соль:

где R означает фторированный C1-6алкил.

2. Эфир бензиловой кислоты по п.1 или его соль, где R означает фторированный С_1-6-алкил с линейной цепью.

3. Эфир бензиловой кислоты по п.1 или 2 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода замещены фтором.

4. Эфир бензиловой кислоты по любому из пп.1 или 2 или его соль, где R означает 3,3,3-трифторпропил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3-пентафторпропил.

5. Эфир бензиловой кислоты по любому из следующих пунктов (а)-(f) или его соль:

(а) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3,3,3-трифторпропокси)ацетат,

(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3-фторпропокси)ацетат,

(с) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(3,3-дифторпропокси)ацетат,

(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2-дифторэтокси)ацетат,

(е) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)ацетат, и

(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)ацетат.

6. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащая эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли, и фармацевтический носитель, где заболевание, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении, побудительное недержание мочи, смешанное недержание мочи и недержание мочи после оперативного вмешательства по полному удалению предстательной железы; частое мочеиспускание и недержание мочи в случае нейрогенного мочевого пузыря, «нервного» мочевого пузыря, нестабильного мочевого пузыря, раздражения мочевого пузыря (хронический цистит и хронический простатит); крайняя необходимости мочеиспускания и частое мочеиспускание при сверхактивном мочевом пузыре; сердечно-сосудистое заболевание; синдром раздраженной толстой кишки или климактерическое нарушение.

7. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащий эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

8. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, содержащий эффективное количество эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

9. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, включающий введение эффективного количества эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли.

10. Способ по п.9, где заболевание, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.

11. Эфир бензиловой кислоты по любому из пп.1-2 или его соль для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

12. Применение эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.

13. Применение эфира бензиловой кислоты по любому из пп.1-5 или его соли для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, как полагают, должна быть улучшена путем увеличения внутриуретрального давления.