ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНА Российский патент 2017 года по МПК C07D213/82 C07D401/12 C07D405/14 A61K31/444 A61K31/4545 A61P35/00 A61P43/00 

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным пиридона или их солям или их кристаллическим формам, которые обладают активностью ингибирования Ах1.

Описание уровня техники

Ах1 является рецепторной тирозинкиназой семейства рецепторных тирозинкиназ Tyro3-Ax1-Mer (TAM), которая содержит белок гена блокировки роста 6 (Gas6) в качестве лиганда, и изначально идентифицированного как трансформирующий ген при хроническом миелоидном лейкозе (непатентный документ 1).

Сообщается, что сигнальный путь Gas6/Ах1 модулирует различные клеточные реакции, такие как выживание клеток, деление клеток, аутофагия, миграция клеток, ангиогенез, агрегация тромбоцитов и дифференцировка NK-клеток (непатентный документ 2), и также часто сообщается о сверхэкспрессии в раковых тканях, таких как ткани первичного рака толстой кишки (непатентный документ 3), рака желудка (непатентный документ 4), рака пищевода (непатентный документ 5), меланомы (непатентный документ 6), рака яичников (непатентный документ 7), рака почек (непатентный документ 8), эндометриального рака (непатентный документ 9) и рака щитовидной железы (непатентный документ 10). Также показано, что присутствие Ах1 в значительной степени связано с состоянием лимфоузлов и стадией рака легких и экспрессией ER при раке молочной железы (непатентный документ 11).

Также показано, что Ах1 играет некую роль в иммунитете (непатентный документ 12), функции тромбоцитов (непатентный документ 13), сперматогенезе (непатентный документ 14), сосудистой кальцификации (непатентный документ 15), тромбин-индуцированном росте клеток гладких мышц сосудов (VSMC) (непатентный документ 16) и различных заболеваниях почек, таких как острый и хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и хроническое отторжение аллотрансплантата (непатентный документ 17). Ожидается, что ингибиторы Ах1 применимы не только для лечения рака (включая солидные опухоли, такие как карцинома и саркома, лейкоз и лимфоидная злокачественность), но также для лечения многих заболеваний, таких как болезни сосудов (включая, но не ограничиваясь перечисленным, тромбоз, атеросклероз и рестеноз), болезни почек (включая, но не ограничиваясь перечисленным, острый и хронический гломерулонефрит, диабетическую нефропатию и отторжение трансплантата) и болезни с существенным хаотичным ангиогенезом (включая, но не ограничиваясь перечисленным, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, псориаз, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому).

Соединения, описанные как ингибирующие Ах1, включают соединения, имеющие сульфонамидную структуру (патентный документ 3), соединения, имеющие пирролопиримидиновую структуру (патентный документ 4, патентный документ 5), соединения, имеющие пиридиновые и пиразиновые структуры (патентный документ 6), соединения, имеющие пиразиновую структуру (патентный документ 7), соединения, имеющие пиразинилбензимидазольную структуру (патентный документ 8), соединения, имеющие индолиноновую структуру (патентный документ 9), соединения, имеющие триазолопиридиновые и триазолопиримидиновые структуры (патентный документ 10), соединения, имеющие имидазольную структуру (патентный документ 11), соединения, имеющие триазольную структуру (патентный документ 12, патентный документ 13, патентный документ 14, патентный документ 15, патентный документ 16, патентный документ 17, патентный документ 20, патентный документ 24, патентный документ 25, патентный документ 26, патентный документ 27, патентный документ 28), соединения, имеющие пиримидиндиаминовую структуру (патентный документ 18), соединения, имеющие пиримидиновую структуру (патентный документ 19, непатентный документ 18, непатентный документ 22), соединения, имеющие хинолинилоксифенилсульфонамидную структуру (патентный документ 21), соединения, имеющие хинолиновую структуру (патентный документ 22, патентный документ 30, непатентный документ 21), соединения, имеющие пиридиновую структуру (патентный документ 23, непатентный документ 19), соединения, имеющие структуру мочевины (патентный документ 29), соединения, имеющие структуру 2,4-дизамещенного ариламида (непатентный документ 20), соединения, имеющие секостероидную структуру (непатентный документ 23), соединения, имеющие структуру бициклического пиримидина (патентный документ 31, патентный документ 32), и соединения, имеющие аминопиразиновые и аминопиридиновые структуры (патентный документ 23).

Документы известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2008/025820.

Патентный документ 2: WO 2008/074997.

Патентный документ 3: WO 2008/128072.

Патентный документ 4: публикация заявки на патент США № 20100204221.

Патентный документ 5: WO 2010/090764.

Патентный документ 6: WO 2009/053737.

Патентный документ 7: WO 2009/007390.

Патентный документ 8: WO 2009/024825.

Патентный документ 9: WO 2007/057399.

Патентный документ 10: WO 2009/047514.

Патентный документ 11: WO 2009/058801.

Патентный документ 12: WO 2008/083367.

Патентный документ 13: WO 2008/083353.

Патентный документ 14: WO 2010/005879.

Патентный документ 15: WO 2008/083357.

Патентный документ 16: WO 2008/083356.

Патентный документ 17: WO 2008/083354.

Патентный документ 18: WO 2008/045978.

Патентный документ 19: WO 2007/070872.

Патентный документ 20: WO 2008/030680.

Патентный документ 21: WO 2011/045084.

Патентный документ 22: WO 2009/127417.

Патентный документ 23: WO 2007/066187.

Патентный документ 24: WO 2009/054864.

Патентный документ 25: WO 2010/005876.

Патентный документ 26: WO 2009/054864.

Патентный документ 27: публикация заявки на патент США № 20090111816.

Патентный документ 28: публикация заявки на патент США № 20100168416.

Патентный документ 29: WO 2009/138799.

Патентный документ 30: публикация заявки на патент США № 20090274693.

Патентный документ 31: публикация заявки на патент США № 20100069369.

Патентный документ 32: публикация заявки на патент США № 20070142402.

Патентный документ 33: WO 2012/121939.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: O’Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031.

Непатентный документ 2: Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2010, 14, 1073.

Непатентный документ 3: Craven et al., Int. J. Cancer, 1995, 60, 791.

Непатентный документ 4: Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155.

Непатентный документ 5: Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195.

Непатентный документ 6: Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313.

Непатентный документ 7: Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450.

Непатентный документ 8: Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533.

Непатентный документ 9: Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898.

Непатентный документ 10: Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563.

Непатентный документ 11: Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819.

Непатентный документ 12: Lu et al., Science, 2001, 293, 306.

Непатентный документ 13: Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215.

Непатентный документ 14: Lu et al., Nature, 1999, 398, 723.

Непатентный документ 15: Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1.

Непатентный документ 16: Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702.

Непатентный документ 17: Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239.

Непатентный документ 18: Alexis Mollard et al., Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907.

Непатентный документ 19: Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251.

Непатентный документ 20: Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642.

Непатентный документ 21: Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905.

Непатентный документ 22: D Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909.

Непатентный документ 23: Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение относится к новым Ах1-ингибирующим соединениям или их солям или их кристаллическим формам. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией Ах1, например, противораковому средству, включающему такие Ах1-ингибирующие соединения или их соли или их кристаллические формы.

Способы решения проблем

В результате широких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее структуру, представленную приведенной далее общей формулой (1), или его соль или его (ее) кристаллическая форма имеют высокую Ах1-ингибирующую активность. Такое открытие привело к завершению настоящего изобретения.

Конкретно, настоящее изобретение относится к перечисленному далее в [1]-[59].

[1] Соединение, представленное общей формулой (1):

,

где в формуле (1)

А представляет собой фениленовую группу или шестичленную гетероариленовую группу, где аминогруппа, связанная с А, и азотсодержащий гетероцикл находятся в пара-положении относительно друг друга,

R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R² представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы), циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R³ представляет собой заместитель для А (где n равен целому числу от 0 до 4, и каждый R³ может быть идентичен или отличаться от каждого другого, когда n равен двум или большему числу) и представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, атом галогена или гидроксильную группу,

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, -OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, или атом водорода,

R⁶ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1,

W представляет собой С-R⁴ или атом азота (где R⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, гетероциклоалкильной группы, атома галогена и гидроксильной группы, циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, циклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, атом галогена или атом водорода), и

Х представляет собой СН или атом азота,

или его соль.

Группа 1:

атом галогена,

-NR^AR^B и -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы),

-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода),

арильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы и атома галогена,

гетероарильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,

трех-семичленная циклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, и

трех-семичленная гетероциклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена.

Группа 2: (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппа, оксогруппа, гидроксильная группа и атом галогена.

Группа 3: (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)ацильная группа, (С₁-С₆)алкилтиогруппа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы,

-CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы),

-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена, трех-семичленной гетероциклоалкильной группы и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), и

гетероциклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2.

[2] Соединение или его соль согласно [1], где А представляет собой фениленовую группу.

[3] Соединение или его соль согласно [1] или [2], где W представляет собой C-R⁴.

[4] Соединение или его соль согласно любому из [1]-[3], где n равен 0.

[5] Соединение или его соль согласно любому из [1]-[4], где R⁵ представляет собой атом водорода.

[6] Любое соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:

.

[7] N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид или его соль.

[8] Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

[9] Кристаллическая форма гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

[10] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 1.

[11] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 2.

[12] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 3.

[13] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 4.

[14] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 5.

[15] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 6.

[16] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 7.

[17] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 8.

[18] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 9.

[19] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 10.

[20] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 11.

[21] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 12.

[22] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 13.

[23] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 14.

[24] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 15.

[25] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 16.

[26] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 и 28,46 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[27] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 и 27,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[28] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 и 24,88 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[29] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 и 26,16 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[30] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 и 28,62 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[31] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 и 24,52 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[32] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 и 28,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[33] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 и 26,96 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[34] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 и 27,00 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[35] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 и 26,78 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[36] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 и 25,74 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[37] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 и 25,68 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[38] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 и 27,14 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[39] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 и 26,42 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[40] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 и 26,56 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[41] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 и 24,28 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[42] Ингибитор Ах1, включающий соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[43] Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[44] Лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы Ах1, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[45] Лекарственное средство для лечения гиперпролиферативного заболевания, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[46] Лекарственное средство для лечения рака, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[47] Лекарственное средство для предотвращения метастазирования рака, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[48] Лекарственное средство для преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[49] Лекарственное средство согласно разделу [46] или [47], где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.

[50] Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель.

[51] Способ лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы Ах1, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[52] Способ лечения гиперопролиферативного заболевания, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[53] Способ лечения рака, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[54] Способ предотвращения метастазирования рака, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[55] Способ преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[56] Способ согласно разделу [53] или [54], где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы и нейробластомы.

[57] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для получения лекарственного средства.

[58] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для лечения рака.

[59] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для предотвращения метастазирования рака.

Преимущественное действие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридона, представленным приведенной выше формулой (1), обладающим активностью ингибирования Ах1. Такие новые соединения применимы в качестве терапевтических средств в случае заболеваний, вызванных гиперфункцией Ах1, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ах1, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ах1, например, в качестве противораковых средств.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 90, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 2 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 91, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 3 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 92, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 4 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 93, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 5 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 94, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 6 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 95, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 7 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 96, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 8 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 97, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 9 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 98, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 10 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 99, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 11 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 100, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 12 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 101, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 13 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 102, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 14 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 103, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 15 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 104, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 16 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 105, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Подробное описание предпочтительных воплощений

В настоящем изобретении Ах1 обозначает белок, кодированный геном Ах1. «Ах1» включает белки Ах1, кодированные полноразмерными генами Ах1, или белки Ах1, кодированные мутантами генов Ах1 (включая делеционных мутантов, мутантов с заменами или мутантов с присоединением). В настоящем изобретении термин «Ах1» относится к гомологам, происходящим от животных различных видов.

В настоящем изобретении термин «ингибитор Ах1» относится к средству, ингибирующему функции Ах1 как тирозинкиназы.

В настоящем изобретении термины «опухоль» и «рак» используются взаимозаменяемо. В настоящем изобретении опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и т.п. могут все относится к «опухоли» или «раку».

В настоящем изобретении термин «(С₁-С₆)алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода. Примеры «(С₁-С₆)алкильной группы» включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.

Термин «(С₁-С₆)алкоксигруппа» относится к алкоксигруппе, имеющей линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода. Примеры «(С₁-С₆)алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Термин «оксогруппа» относится к группе, представленной «-О», если не указано иное.

Термин «циклоалкильная группа» относится к циклической алкильной группе с 3-8 атомами углерода, если не указано иное. Примеры такой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Термин «гетероциклоалкильная группа» относится к одновалентной насыщенной гетероциклической группе и включает насыщенную гетероциклическую группу с атомом азота в цикле и насыщенную гетероциклическую группу с атомом кислорода в цикле. Примеры такой группы включают одновалентные группы, образованные от пирролидина, имидазолина, пиперидина, пиперазина, азетидина, морфолина, диоксана, оксетана, тетрагидрофурана и хинуклидина.

«Циклоалкенильная группа» включает описанную выше «циклоалкильную группу» с одной или несколькими ненасыщенными связями, такими как двойные связи. Примеры такой группы включают циклопентенильную группу и циклогексенильную группу.

«Гетероциклоалкенильная группа» включает описанную выше «гетероциклоалкильную группу» с одной или несколькими ненасыщенными связями, такими как двойные связи. Примеры такой группы включают тетрагидропиридинильную группу и дигидропиранильную группу.

Термин «арильная группа» относится к одновалентному заместителю, образованному от ароматического углеводорода. Примеры арильной группы включают фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, антранильную группу и фенантренильную группу.

Термин «гетероарильная группа» относится к одновалентной ароматической гетероциклической группе. Примеры такой группы включают пирролильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиофенильную группу, хинолильную группу, карбазолильную группу и дибензофуранильную группу.

Термин «гетероариленовая группа» относится к двухвалентной ароматической гетероциклической группе. Примеры такой группы включают двухвалентные группы, образованные от пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина и триазина.

Каждый заместитель в формуле (1) будет описан ниже.

В следующей формуле (1):

А представляет собой фениленовую группу или шестичленную гетероариленовую группу. Аминогруппа, связанная с циклом А, и азотсодержащий гетероцикл находятся в пара-положении относительно друг друга.

Когда А представляет собой гетероариленовую группу, А предпочтительно представляет собой группу, содержащую атом азота, и особенно предпочтительно, когда такая группа образована от пиридина. Положение в цикле А иного атома, чем углерод, особо не ограничивается.

Предпочтительнее А представляет собой фениленовую группу.

R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2, или атом водорода.

В данном случае, когда R¹ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», (С₁-С₆)алкильная группа предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу или изобутильную группу.

Атом галогена как заместитель для (С₁-С₆)алкильной группы предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома. (С₁-С₆)Алкильная группа может быть замещена несколькими идентичными или различными атомами галогена, и число заместителей предпочтительно равно 1-3, если группа замещена атомом (атомами) галогена.

-NR^AR^B и -CONR^AR^B как заместители для (С₁-С₆)алкильной группы (где каждый из R^A и R^B представляет собой независимо (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы) предпочтительно представляют собой аминогруппу, которая может быть замещена (С₁-С₆)алкильной группой, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или карбамоильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₆)алкильной группой, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, предпочтительнее аминогруппу, которая может быть замещена (С₁-С₆)алкильной(ыми) группой(ами), или карбамоильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₆)алкильной(ыми) группой(ами), еще предпочтительнее аминогруппу, которая может быть замещена (С₁-С₃)алкильной(ыми) группой(ами), или карбамоильную группу, которая может быть замещена(С₁-С₃)алкильной(ыми) группой(ами), и особенно предпочтительно аминогруппу, карбамоильную группу, монометиламиногруппу, диметиламиногруппу, монометилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, моноэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, моноэтилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу или метилэтилкарбамоильную группу.

В -OR^C как заместителе для (С₁-С₆)алкильной группы (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), R^C предпочтительно представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу или атом водорода, и предпочтительнее R^C представляет собой (С₁-С₃)алкильную группу, тетрагидропиранильную группу или атом водорода.

«Арильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы и атома галогена» как заместитель для (С₁-С₆)алкильной группы предпочтительно представляет собой фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы и атома галогена, предпочтительнее фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₃)алкоксигруппы, оксогруппы и 1-3 атомов галогена, и еще предпочтительнее, фенильную группу незамещенную или замещенную 1-3 атомами галогена или (С₁-С₃)алкоксигруппой.

«Гетероарильная группа» в «гетероарильной группе, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена» как заместителе для (С₁-С₆)алкильной группы предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, содержащую атом азота. «Гетероарильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена» предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, пиримидинильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, пиразинильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, пиридазинильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, или тиофенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, и особенно предпочтительно пиридинильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена. Положение, в котором каждая гетероарильная группа связывается с (С₁-С₆)алкильной группой, не ограничивается, но предпочтительно пиридинильная группа связывается в положении 2, пиримидинильная группа предпочтительно связывается в положении 2, пиразинильная группа предпочтительно связывается в положении 2, пиридазинильная группа предпочтительно связывается в положении 3, и тиофенильная группа предпочтительно связывается в положении 2. «Гетероарильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена» в качестве заместителя для (С₁-С₆)алкильной группы особенно предпочтительно представляет собой незамещенную пиридинильную группу, пиридинильную группу, замещенную (С₁-С₃)алкоксигруппой, или пиридинильную группу, замещенную атомом галогена.

«Трех-семичленная циклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена» как заместитель для (С₁-С₆)алкильной группы предпочтительно представляет собой незамещенную трех-семичленную циклоалкильную группу или трех-семичленную циклоалкильную группу, замещенную несколькими атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную трех-семичленную циклоалкильную группу.

«Трех-семичленная гетероциклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена» как заместитель для (С₁-С₆)алкильной группы предпочтительно представляет собой трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, незамещенную или замещенную (С₁-С₆)алкильной группой или оксогруппой. В данном случае «трех-семичленная гетероциклоалкильная группа» предпочтительно представляет собой тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу, диоксанильную группу или оксетанильную группу, и предпочтительнее пирролидинильную группу, тетрагидропиранильную группу и диоксанильную группу. Положение, в котором каждая гетероциклоалкильная группа связывается с (С₁-С₆)алкильной группой, не ограничивается, но диоксанильная группа предпочтительно связывается в положении 2, тетрагидрофуранильная группа предпочтительно связывается в положении 2, и пирролидинильная группа предпочтительно связывается в положении 2.

Когда R¹ представляет собой «арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2», «арильная группа» предпочтительно представляет собой фенильную группу. Заместителем для фенильной группы предпочтительно является (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппа, гидроксильная группа, атом фтора или атом хлора. Когда R¹ представляет собой «гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2», «гетероарильная группа» предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, содержащую атом азота, предпочтительнее пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу или пиразинильную группу, и особенно предпочтительно пиридинильную группу. Заместителем для гетероарильной группы предпочтительно является (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппа, гидроксильная группа, атом фтора или атом хлора.

Особенно предпочтительно R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу, бензильную группу или бензильную группу с бензольным циклом, замещенным 1-3 атомами галогена. В данном случае атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора.

R² представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B представляет собой независимо (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы), циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2, или атом водорода.

Когда R² представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», ее предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», приведенные выше для R¹. Когда R² представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», R² предпочтительнее представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу.

Когда R² представляет собой «(С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы», R² предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкоксигруппу и, предпочтительнее, метоксигруппу или этоксигруппу.

Когда R² представляет собой «-CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B представляет собой независимо (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы)», предпочтительно, когда каждый из R^A и R^B независимо представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы. В данном случае «трех-семичленная гетероциклоалкильная группа» представляет собой предпочтительно пирролидинильную группу, морофолиногруппу или азетидинильную группу.

Когда R² представляет собой «циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2», «циклоалкильная группа» предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклогексильную группу. В данном случае R² предпочтительно представляет собой незамещенную циклогексильную группу.

Когда R² представляет собой «фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2», заместителями для фенильной группы предпочтительно являются 1-3 группы, выбранные из (С₁-С₆)алкильной группы, атома фтора, атома хлора и атома брома.

Когда R² представляет собой «гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 2», «гетероарильная группа» представляет собой предпочтительно пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, тиофенильную группу, фуранильную группу или оксадиазолильную группу, и предпочтительнее пиридинильную группу, тиофенильную группу или оксадиазолильную группу. Заместителями для гетероарильной группы предпочтительно являются 1-3 группы, выбранные из (С₁-С₆)алкильной группы, атома фтора, атома хлора и атома брома.

R² предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из (С₁-С₆)алкильной группы, замещенной 1-3 атомами галогена, и атом галогена, незамещенную фенильную группу, атом водорода, метильную группу или метоксигруппу. Предпочтительнее, R² представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора.

R³ представляет собой заместитель для А (где n равен целому числу от 0 до 4, и каждый R³ может быть идентичен или отличаться от каждого другого, когда n равен двум или большему числу) и представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, атом галогена или гидроксильную группу.

Когда R³ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», ее предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1» для описанного выше R¹. Когда R³ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», R³ предпочтительно представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, атомами хлора, атомами брома или гидроксильными группами, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу.

Когда R³ представляет собой «(С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы», R³ предпочтительно представляет собой (С₁-С₃)алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, атомами хлора, атомами брома или гидроксильными группами, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₃)алкоксигруппу.

Когда R³ представляет собой «(С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы», R³ предпочтительно представляет собой (С₁-С₃)алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, атомами хлора, атомами брома или гидроксильными группами, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₃)алкилтиогруппу.

Когда R³ представляет собой «атом галогена», R³ предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.

В R³ n предпочтительно равен 0-3, предпочтительнее n равен 0 или 1, и еще предпочтительнее n равен 0. Когада n равен 1-3, R³ еще предпочтительнее представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, (С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкоксигруппу.

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, -OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, или атом водорода.

Когда R⁵ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1», его предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», приведенные выше в описании R¹. R⁵ предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу.

Когда R⁵ представляет собой «-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода»), R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода, незамещенную (С₁-С₆)алкоксигруппу или (С₁-С₆)алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкоксигруппу.

Когда R⁵ представляет собой «(С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы», R⁵ предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкилтиогруппу.

R⁵ предпочтительно представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или атом водорода, и предпочтительнее метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или атом водорода.

R⁶ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1.

Когда R⁶ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», его предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», приведенные выше в описании R¹. R⁶ предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу.

R⁶ предпочтительно представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу или атом водорода, и предпочтительнее метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу или атом водорода.

W представляет собой С-R⁴ или атом азота, где R⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, гетероциклоалкильной группы, атома галогена и гидроксильной группы, циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3, циклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, атом галогена или атом водорода.

Когда R⁴ представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», его предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», приведенные выше в описании R¹. R⁴ предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу.

Когда R⁴ представляет собой «(С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, гетероциклоалкильной группы, атома галогена и гидроксильной группы», R⁴ предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкоксигруппу или (С₁-С₆)алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами галогена, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкоксигруппу.

Когда R⁴ представляет собой «циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3», «циклоалкильная группа» предпочтительно представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу. Когда R⁴ представляет собой «циклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3», «циклоалкенильная группа» предпочтительно представляет собой циклопентенильную группу или циклогексенильную группу. Когда R⁴ представляет собой «гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3», «гетероциклоалкильная группа» предпочтительно представляет собой азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу. Когда R⁴ представляет собой «гетероциклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы группы 3», «гетероциклоалкенильная группа» предпочтительно представляет собой тетрагидропиридильную группу или дигидропиранильную группу. Когда R⁴ представляет собой «арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3», «арильная группа» предпочтительно представляет собой фенильную группу. Когда R⁴ представляет собой «гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 3», «гетероарильная группа» предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, фуранильную группу, оксазолильную группу или триазолильную группу.

Число заместителей для такой циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной, гетероциклоалкенильной, арильной или гетероарильной группы предпочтительно равно 0-3.

Когда заместитель такой циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной, гетероциклоалкенильной, арильной или гетероарильной группы представляет собой «(С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», его предпочтительные примеры являются такими же, как примеры «(С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из описанной выше группы 1», приведенные выше в описании R¹. (С₁-С₆)Алкильная группа, замещенная -OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), или гетероциклоалкильной группой, которая может иметь заместитель, является более предпочтительной, и еще более предпочтительной является (С₁-С₆)алкильная группа, которая может быть замещена незамещенной гетероциклоалкильной группой или (С₁-С₆)алкоксигруппой, или незамещенная (С₁-С₆)алкильная группа.

Когда заместитель такой циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной, гетероциклоалкенильной, арильной или гетероарильной группы представляет собой «(С₁-С₆)ацильную группу», он предпочтительно представляет собой ацетильную группу. Когда заместитель представляет собой «(С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы», он предпочтительно представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкилтиогруппу. Когда заместитель представляет собой «-CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B представляет собой независимо (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы)», предпочтительно, когда каждый из R^A и R^B независимо представляет собой незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы. В данном случае «трех-семичленная гетероциклоалкильная группа» представляет собой предпочтительно пирролидинильную группу, морфолиногруппу, азетидинильную группу или пиперидинильную группу.

Когда заместитель такой циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной, гетероциклоалкенильной, арильной или гетероарильной группы представляет собой «-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена, трех-семичленной гетероциклоалкильной группы и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода)», «R^C» предпочтительно представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена, трех-семичленной гетероциклоалкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода, и предпочтительнее незамещенную (С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную (С₁-С₆)алкоксигруппой или трех-семичленной гетероциклоалкильной группой. В данном случае трех-семичленная гетероциклоалкильная группа представляет собой предпочтительно пирролидильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксанильную группу или тетрагидрофуранильную группу. «R^C» особенно предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, метильную группу, замещенную диоксанильной группой, или этильную группу, замещенную метоксигруппой.

Когда заместитель такой циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной, гетероциклоалкенильной, арильной или гетероарильной группы представляет собой «гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2», он предпочтительно представляет собой гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₆)алкильной группой, (С₁-С₆)алкоксигруппой, оксогруппой, гидроксильной группой или атомом галогена, и предпочтительнее гетероциклоалкильную группу, замещенную (С₁-С₆)алкильной группой, атомом галогена или оксогруппой, или незамещенную гетероциклоалкильную группу.

Когда R⁴ представляет собой «атом галогена», он предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.

R⁴ предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 (С₁-С₆)алкоксигруппами, пяти-шестичленную азотсодержащую гетероарильную группу, замещенную 1-3 (С₁-С₆)алкильными группами, или группу, представленную любой из следующих формул:

.

В данном случае азотсодержащая гетероарильная группа представляет собой предпочтительно пиридильную группу или пиразолильную группу.

W предпочтительно представляет собой С-R⁴.

Х представляет собой СН или атом азота, и предпочтительно СН.

Далее, соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), предпочтительно представляет собой одно из соединений, выбранное из группы, представленной далее.

.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), могут существовать в виде стереоизомеров или оптических изомеров, образованных при асимметричных атомах углерода. Все такие стереоизомеры и оптические изомеры и их смеси охватываются настоящим изобретением.

Когда соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), имеют основную группу, такую как аминогруппа, их, когда желательно, можно превратить в фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких солей включают соли галогеноводородных кислот, такие как гидрохлориды и гидройодиды; соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; соли органических кислот, такие как формиаты, ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты; и соли аминокислот, такие как орнитинаты, глутаматы и аспартаты. Соли галогеноводородных кислот и органических кислот являются предпочтительными.

Когда соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), имеют кислотную группу, такую как карбоксигруппа, как правило, могут быть образованы соли присоединения оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли; неорганические соли, такие как аммониевые соли; и соли органических аминов, такие как соли дибензиламина, соли морфолина, соли фенилглициналкилового эфира, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли циклогексиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N’-дибензилэтилендиамина, соли диэтаноламина, соли N-бензил-N-(2-фенилэтокси)амина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония и соли трис(гидроксиметил)аминометана.

Соединения, представленные общей формулой (1), или их соли по настоящему изобретению также могут существовать как свободные формы или сольваты. Они также могут существовать в виде сольватов из-за абсорбции влаги из воздуха, например. Сольваты особо не ограничиваются, если являются фармацевтически приемлемыми, но гидраты (такие как моногидраты или дигидраты) и этаноляты определенно являются предпочтительными. Когда в соединениях по изобретению, представленных общей формулой (1), присутствуют атомы азота, могут образовываться N-оксиды. Такие сольваты и N-оксиды также входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), могут существовать в виде различных изомеров, включая геометрические изомеры, такие как цис- и транс-изомеры, таутомеры или оптические изомеры, такие как d- и l-изомеры, в зависимости от типов и комбинаций заместителей. Соединения по настоящему изобретению включают все такие изомеры и стереоизомеры и смеси таких изомеров и стереоизомеров в любом соотношении, если не указано иное.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые входят в состав соединений. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (²Н), тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵I) и углерод-14 (¹⁴С). Такие соединения применимы в качестве терапевтических или профилактических средств, исследовательских реагентов, таких как аналитические реагенты, и диагностических средств, таких как диагностические средства in vivo. Все изотопные варианты соединений, представленных общей формулой (1), являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также охватывает соединения, превращающиеся в соединения (1), которые являются активными ингредиентами фармацевтических композиций по настоящему изобретению, взаимодействием с ферментом, желудочным соком или подобным фактором в физиологических условиях in vivo, конкретно «фармацевтически приемлемые пролекарственные соединения», которые ферментативно окисляются, восстанавливаются или гидролизуются и таким образом превращаются в соединения (1), или гидролизуются желудочным соком или подобным фактором и таким образом превращаются в соединения (1), например.

Примеры пролекарств соединений (1), в которых присутствует аминогруппа, включают соединения, в которых аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована). Примеры пролекарств соединений (1), в которых присутствует гидроксильная группа, включают соединения, в которых гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидроксильная группа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована). Примеры пролекарств соединений (1), в которых присутствует карбоксигруппа, включают соединения, в которых карбоксигруппа этерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксигруппа этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, амидирована или метиламидирована).

Пролекарства соединений по настоящему изобретению можно получить из соединений (1) известными способами. Пролекарства соединений по настоящему изобретению также включают соединения, превращаемые в соединения (1) в физиологических условиях, как описано в «Iyakuhin No Kaihatsu» [Development of Pharmaceuticals], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198.

Далее будут описаны характерные способы получения соединений, представленных общей формулой (1). Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами получения. Способы получения, поясняемые ниже, являются только примерами, и настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими. Реакции можно выполнять с заместителями, защищенными соответствующими требуемыми защитными группами, и тип защитной группы особо не ограничивается.

[В формулах А, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^A, R^B, W и Х имеют значения, указанные выше, каждый из М¹-М⁴ представляет собой бороновую кислоту или эфир боронат, алкилолово или подобное, и каждый из L¹-L³ представляет собой атом галогена или подобное.]

Соединение 1а, описанное ниже, которое является соединением, представленным формулой (1), можно получить, например, согласно приведенной далее реакционной схеме.

Способ получения 1

.

(1) Конверсия соединения 2 в соединение 4

Соединение 2 превращают в соединение 4 реакцией сочетания соединения 2 с соединением, имеющим часть структуры, содержащую А (таким как соединение 3), с использованием известного метода органической химии.

Реакцию выполняют, добавляя к соединению 2 органическое или неорганическое основание (такое как карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат или диизопропилэтиламин), лиганд (такой как трифенилфосфин) и известную промотирующую реакцию добавку (такую как хлорид лития или йодид меди), что требуется, в присутствии соответствующей борорганической кислоты, оловоорганического, цинкорганического или магнийорганического производного или подобного соединения (такого как соединение 3) и соответствующего катализатора на основе переходного металла (такого как соединение палладия).

Описанную выше реакцию сочетания выполняют с использованием соответствующего растворителя, который не оказывает вредного действия на реакцию (такого как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода), или такого смешанного растворителя при температуре реакции предпочтительно 0°С-300°С, и предпочтительнее при температуре от комнатной до 200°С (оптимальной температурой является 80°С-100°С). Описанную выше реакцию также можно выполнить путем обработки в запаянной пробирке или при облучении микроволнами. Борорганическую кислоту или подобное соединение и основание предпочтительно используют в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, соответственно, и борорганическую кислоту или подобное соединение предпочтительнее используют в количестве 1-1,5 молярных эквивалентов, и основание предпочтительнее используют в количестве 1-5 молярных эквивалентов относительно соединения 2. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 60 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Конверсия соединения 4 в соединение 6

Соединение 4 превращают в соединение 6 реакцией амидирования соединения 4 с использованием известного метода органической химии. Реакцию выполняют путем взаимодействия с отдельно синтезированной карбоновой кислотой соединения 5 в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как бензол, толуол, диэтиловый эфир, дихлорметан, тетаргидрофуран или N,N-диметилформамид), или таком смешанном растворителе при температуре от -30°С до температуры кипения растворителя, используемого для реакции, и предпочтительно при 0°С-50°С, в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, диэтилцианофосфат, гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения (COMU) или гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU).

Конденсирующий агент можно использовать в количестве свыше молярного эквивалента, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения 4. Реакцию также можно выполнить с добавлением основания (такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или 4-диметиламинопиридин), какой требуется. Основание можно использовать в каталитическом количестве или в избыточном количестве.

Время реакции предпочтительно составляет 10 минут-72 часа, и предпочтительнее 30 минут-24 часа. Реакцию выполняют с использованием известной промотирующей реакцию добавки (такой как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол), какая требуется. Промотирующую реакцию добавку можно использовать в количестве от каталитического до избыточного количества.

Реакцию также можно выполнить путем взаимодействия соединения 4 с галоидангидридом карбоновой кислоты, полученным из карбоновой кислоты соединения 5, в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как бензол, толуол, диэтиловый эфир, дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид), или таком смешанном растворителе при температуре от -30°С до температуры кипения растворителя, используемого для реакции, и предпочтительно при 0°С-100°С, в присутствии соответствующего основания (такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или 4-диметиламинопиридин). Основание можно использовать в каталитическом количестве или в избыточном количестве.

Время реакции предпочтительно составляет 10 минут-72 часа, и предпочтительнее, 30 минут-24 часа.

С другой стороны, реакцию можно осуществить путем взаимодействия соединения 4 с карбоновой кислотой соединения 5 в кислотном растворителе (таком как полифосфорная кислота) при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, используемого для реакции, и предпочтительно при 10°С-120°С. Время реакции предпочтительно составляет 10 минут-72 часа, и предпочтительнее 30 минут-24 часа.

(3) Конверсия соединения 6 в соединение 1а

Соединение 6 превращают в соединение 1а реакцией сочетания соединения 6 с соединением, имеющем часть структуры, содержащую R⁴ (таким как соединение 7), с использованием известного метода органической химии. Можно применить обычную реакцию сочетания, схожую с реакцией сочетания, описанной в (1).

Например, реакцию выполняют, добавляя к соединению 6 органическое или неорганическое основание (такое как карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат или диизопропилэтиламин), лиганд (такой как трифенилфосфин) и известную промотирующую реакцию добавку (такую как хлорид лития или йодид меди), что требуется, в присутствии соответствующей борорганической кислоты, оловоорганического, цинкорганического или магнийорганического производного или подобного соединения (такого как соединение 7) и соответствующего катализатора на основе переходного металла (такого как соединение палладия).

Описанную выше реакцию сочетания выполняют с использованием соответствующего растворителя, который не влияет вредно на реакцию (таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода), или в таком смешанном растворителе при температуре реакции предпочтительно от 0°С до 300°С, и предпочтительнее при температуре от комнатной до 200°С (оптимальная температура составляет 80°С-120°С). Описанную выше реакцию также можно выполнить путем обработки в запаянной пробирке или при облучении микроволнами. Борорганическую кислоту или подобное соединение и основание можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, соответственно, относительно соединения 6. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 60 часов, и предпочтительнее, от 5 минут до 24 часов.

Способ получения 2

.

Соединение 1а также можно получить, выполняя реакцию амидирования (2) и реакцию сочетания (3) в порядке, обратном порядку для соединения 4 в описанном выше способе получения 1.

(1) Конверсия соединения 4 в соединение 8

Соединение 4 можно превратить в соединение 8 обычной реакцией сочетания, схожей со способом, описанным в (1) описанного выше способа получения 1.

(2) Конверсия соединения 8 в соединение 1а

Соединения 8 и 5 можно превратить в соединение 1а обычной реакцией амидирования, схожей со способом, описанным выше в способе получения 1.

Способ получения 3

.

Соединение 1а также можно получить, синтезируя предварительно соединение 9, имеющее часть структуры, содержащую А, и выполняя затем реакцию сочетания соединения 9 с соединением 2.

(1) Конверсия соединения 3 в соединение 9

Соединения 3 и 5 превращают в соединение 9 реакцией амидирования соединения 3 с использованием известного метода органической химии. Детали реакции схожи с деталями способа (2), описанного в способе получения 1 (обычная реакция амидирования).

(2) Конверсия соединения 9 в соединение 6

Соединения 2 и 9 превращают в соединение 6 реакцией сочетания соединения 2 с соединением 9, имеющим часть структуры, содержащую А, с использованием известной реакции органической химии. Детали реакции схожи с деталями способа (1), описанного в способе получения 1 (обычная реакция сочетания).

(3) Конверсия соединения 6 в соединение 1а

Конверсия соединения 6 в соединение 1а поясняется в способе получения 1.

Способ получения 4

.

Соединение 1а также можно получить с использованием соединения 10.

Детали реакции схожи с деталями способов получения 1 и 2, и соединения 3 и 7 можно использовать на стадиях в обратном порядке.

Соединение 8 в способе получения 4 также можно получить, например, согласно реакционной схеме, приведенной далее.

Способ получения 5

.

(1) Конверсия соединения 11 в соединение 12

Соединение 11 превращают в соединение 12, подвергая соединение 11 реакции обмена галоген-металл с использованием известного метода органической химии. Реакцию выполняют, добавляя к соединению 11 органическое или неорганическое основание (такое как ацетат калия, карбонат натрия или диизопропилэтиламин), лиганд (такой как трифенилфосфин) и известную промотирующую реакцию добавку (такую как хлорид лития или йодид меди), какие требуются, в присутствии соответствующего эфира дибороната, алкилолова или подобного соединения и соответствующего катализатора на основе переходного металла (такого как соединение палладия), например.

Вышеуказанную реакцию сочетания выполняют с использованием соответствующего растворителя, который не влияет вредно на реакцию (таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода), или такого смешанного растворителя при температуре реакции предпочтительно от 0°С до 300°С, и предпочтительнее, при температуре от комнатной до 200°С. Описанную выше реакцию также можно выполнить путем обработки в запаянной пробирке или при облучении микроволнами. Эфир диборонат или подобное соединение и основание можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, соответственно, относительно соединения 11. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 60 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Конверсия соединения 12 в соединение 8

Соединение 12 превращают в соединение 8 реакцией сочетания соединения 12 с соединением 13 с использованием известного метода органической химии.

Реакцию выполняют, добавляя к соединению 12 органическое или неорганическое основание (такое как карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат или диизопропилэтиламин), лиганд (такой как трифенилфосфин) и известную промотирующую реакцию добавку (такую как хлорид лития или йодид меди), какие требуются, в присутствии соединения 13 и соответствующего катализатора на основе переходного металла (такого как соединение палладия), например.

Вышеуказанную реакцию сочетания выполняют с использованием соответствующего растворителя, который не влияет вредно на реакцию (такого как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода), или такого смешанного растворителя при температуре реакции предпочтительно от 0°С до 300°С, и предпочтительнее при температуре от комнатной до 200°С (оптимальная температура составляет 80°С-100°С). Описанную выше реакцию также можно выполнить путем обработки в запаянной пробирке или при облучении микроволнами. Соединение 13 и основание можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, соответственно, относительно соединения 12. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 60 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

Соединение 1а также можно получить из соединения 14, которое можно синтезировать из соединений 5 и 13 и вышеуказанного соединения 12.

Способ получения 6

.

Детали реакции схожи с деталями способа получения 5.

Соединение 1b, которое является соединением, представленным формулой (1), где W представляет собой N или СН, можно получить согласно приведенному далее способу получения 7.

Способ получения 7

.

Соединение 15 можно превратить в соединение 16 операцией, подобной обычной реакции сочетания, описанной в способе получения 1.

Соединение 16 можно превратить в соединение 1b операцией, подобной обычной реакции амидирования, описанной в способе получения 1.

Способ получения 8

Соединение 1b также можно получить так, как в способе получения 8, где реакции в способе получения 7 выполняют в обратном порядке.

.

Детали реакции схожи с деталями способа, описанного в способе получения 7.

Способ получения 9

Соединение 5а, поясняемое ниже, которое представляет собой соединение 5, можно получить с использованием промежуточного соединения 18, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано известным способом или обратившись к примеру, описанному ранее в J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 359; Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 450; или подобной литературе. Далее в данном описании L³ представляет собой атом галогена, метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или подобную группу.

.

(1) Конверсия соединения 18 в соединение 20

Соединение 18 можно превратить в соединение 20, подвергая соединение 18 реакции алкилирования с использованием известного метода органической химии. Например, реакцию выполняют, обрабатывая соединение 18 соединением 19, имеющим часть структуры, содержащую R¹ (таким как алкилгалогенид, метансульфонилоксиалкилсодержащее соединение или п-толуолсульфонилоксиалкилсодержащее соединение), в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил), или таком смешанном растворителе, в присутствии органического или неорганического основания (такого как карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия или триэтиламин) при 0°С-300°С, и предпочтительно при 0°С-100°С. Соединение 19 и основание можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения 18, соответственно. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Конверсия соединения 20 в соединение 5а

Соединение 20 можно превратить в соединение 5а обычной реакцией гидролиза. Например, реакцию выполняют, добавляя к соединению 20 соответствующую кислоту (такую как серная кислота или хлороводородная кислота) или щелочь (такую как гидроксид натрия или карбонат калия) в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как этанол, пропанол или вода), или таком смешанном растворителе при температуре реакции 0°С-200°С, и предпочтительно 0°С-100°С. Соответствующую кислоту или щелочь используют в количестве от одного молярного эквивалента до избытка относительно соединения 20. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

Способ получения 10

Соединение 20 в способе получения 9 также можно получить из эфира соединения 21, который можно синтезировать, обратившись к J. Org. Chem., 1988, 53, 873, или подобным способом.

.

(1) Конверсия соединения 21 в соединение 22

Соединение 21 превращают в соединение 22, обрабатывая соединение 21, имеющее часть структуры, содержащую R², диметилацеталем N,N-диметилформамида в отсутствие растворителя или в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как толуол, ксилол, дихлорметан, этанол, N,N-диметилформамид или этилацетат), или таком смешанном растворителе при 0°С-300°С, и предпочтительно 0°С-130°С. Диметилацеталь N,N-диметилформамида можно использовать в количестве от двух до избытка молярных эквивалентов относительно соединения 21. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Конверсия соединения 22 в соединение 20

Соединение 22 превращают в соединение 20, обрабатывая соединение 22 соединением 23, имеющим часть структуры, содержащую R¹, в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как толуол, этилацетат, этанол или 1,4-диоксан), или таком смешанном растворителе при 0°С-300°С, и предпочтительно 0°С-130°С. Вышеуказанную реакцию выполняют, добавляя органическое или неорганическое основание (такое как карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия или триэтиламин) или кислоту (такую как уксусная кислота, хлороводород, бромоводород или серная кислота), что требуется. Соединение 23, основание или кислоту можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения 22. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

В способе получения 10 вместо диметилацеталя N,N-диметилформамида также можно использовать ортоформиат (такой как этилортоформиат).

В способе получения 10 также возможно использование с кислотой соли соединения 23, имеющего часть структуры, содержащую R¹.

Способ получения 11

Соединение 5а также можно получить с использованием соединения 24, известного из J. Med. Chem., 2008, 51, 5330.

.

(1) Конверсия соединения 24 в соединение 25

Соединение 24 можно превратить в соединение 25, подвергая соединение 24 реакции алкилирования с использованием известного метода органической химии. Например, реакцию выполняют, обрабатывая соединение 24 соединением 19, имеющим часть структуры, содержащую R¹ (таким как алкилгалогенид, метансульфонилоксиалкилсодержащее соединение, трифторметансульфонилоксиалкилсодержащее соединение или п-толуолсульфонилоксиалкилсодержащее соединение), в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или ацетонитрил), или таком смешанном растворителе, в присутствии органического или неорганического основания (такого как карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия или триэтиламин), при 0°С-300°С, и предпочтительно при 0°С-100°С. Соединение 19 можно использовать в количестве от двух до избытка молярных эквивалентов, и предпочтительно 2-10 молярных эквивалентов, относительно соединения 24. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Соединение 25 можно превратить в соединение 27, подвергая соединение 25 операции, подобной обычной реакции сочетания, описанной в способе получения 1.

(3) Соединение 27 можно превратить в соединение 5а, подвергая соединение 27 операции, подобной обычной реакции гидролиза, описанной в способе получения 9.

Способ получения 12

Соединение 27 в способе получения 11 также можно получить из карбоновой кислоты соединения 28.

.

Соединения 28 и 19 можно превратить в соединение 27, подвергая соединение 28 обработке, подобной реакции алкилирования, описанной в способе получения 11-(1).

Способ получения 13

Соединение 5b, представленное ниже, можно синтезировать, обратившись к способу в Tetrahedron, 1995, 51, 12745.

.

(1) Конверсия соединения 21 в соединение 29

Соединение 21 превращают в соединение 29 обработкой диазосоединением 28, имеющим часть структуры, содержащую R¹, в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как ацетон, метанол, этанол или вода), или таком смешанном растворителе, в присутствии основания (такого как карбонат калия, ацетат натрия или ацетат калия) при 0°С-300°С, и предпочтительно при 0°С-100°С. Соединение 28 можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно одного молярного эквивалента, относительно соединения 21. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(2) Соединение 29 можно превратить в соединение 30, подвергая соединение 29 операции, подобной способу, описанному в способе получения 10. Диметилацеталь N,N-диметилформида можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка относительно соединения 29.

(3) Соединение 30 можно превратить в соединение 5b, подвергая соединение 29 операции, подобной обычной реакции гидролиза, описанной в способе получения 9.

Способ получения 14

Соединения 5с и 5d, представленные ниже, можно синтезировать с использованием соединения 27а, имеющего часть структуры, содержащую карбоксилат, что иллюстрируется ниже, которое представляет собой соединение 27, которое можно синтезировать согласно способу получения 11. Здесь далее каждый R⁷ и R⁸ представляет собой метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или подобную группу.

.

(1) Соединение 27а можно превратить в соединение 31, подвергая соединение 27а операции, подобной реакции гидролиза, описанной в способе получения 9.

(2) Соединение 31 можно превратить в соединение 33, подвергая соединение 31 операции, подобной обычной реакции амидирования, описанной в способе получения 1.

(3) Соединение 33 можно превратить в соединение 34, подвергая соединение 33 реакции в условиях реакции образования оксадиазола, обратившись, например, к Tetrahedron Letters (2006), 47, 511. Реакцию выполняют, обрабатывая соединение 33 гексахлорэтаном и трифенилфосфином в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил), или таком смешанном растворителе, в присутствии основания (такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин) при 0°С-300°С, и предпочтительно при 0°С-100°С. Основание, гексахлорэтан и трифенилфосфин можно использовать в количестве от одного молярного эквивалента до избытка, и предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения 33, соответственно. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

(4) Соединение 33 можно превратить в соединение 5с, подвергая соединение 33 операции, подобной реакции гидролиза, описанной в способе получения 9.

(5) Соединение 34 можно превратить в соединение 5d реакцией гидролиза в щелочной среде. Например, реакцию выполняют, обрабатывая соединение 34 соответствующей щелочью (такой как гидроксид натрия или карбонат калия) в соответствующем растворителе, который не влияет вредно на реакцию (таком как этанол, пропанол, тетрагидрофуран или вода), или таком смешанном растворителе при температуре реакции 0°С-200°С, и предпочтительно при температуре от комнатной до 150°С. Соответствующую щелочь используют в количестве от одного молярного эквивалента до избытка относительно соединения 34. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 72 часов, и предпочтительнее от 5 минут до 24 часов.

Исходные материалы 2, 10 и 15 являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы согласно известным способам.

Исходный материал 3 является коммерчески доступным или может быть синтезирован согласно известному способу, такому как описанный в литературе (например, в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5406).

Исходный материал 7 является коммерчески доступным или может быть синтезирован согласно известному способу или способу, описанному в ссылочных примерах.

Исходные материалы 18, 28, 21 и 27а являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы согласно известным способам или способу, описанному в ссылочных примерах.

Исходный материал 19 является коммерчески доступным или может быть синтезирован согласно известному способу.

Как описано выше, сообщается, что система передачи сигналов Gas6/Ax1 модулирует различные клеточные реакции, такие как выживание клеток, деление клеток, аутофагия, миграция клеток, ангиогенез, агрегация тромбоцитов и дифференцировка NK-клеток (Rachel MA Linger et al., Expert. Opin. Ther. Targets, 2010, 14, 1073). Следовательно, ингибиторы Ах1 применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией киназы Ах1, заболеваний, связанных с гиперфункцией киназы Ах1, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией киназы Ах1.

Заболевания, вызванные гиперфункцией киназы Ах1, заболевания, связанные с гиперфункцией киназы Ах1, и заболевания, сопровождаемые гиперфункцией киназы Ах1, включают заболевания с вовлечением тканей, в которых сверхэкспрессируются гены и/или белки Ах1, и заболевания с вовлечением тканей, в которых повышена активность фосфорилирования Ах1.

Примеры указанных выше заболеваний включают гиперпролиферативные заболевания. Примеры гиперпролиферативных заболеваний включают, но не ограничиваются перечисленным, эндометриальную гиперплазию, тромбин-индуцированный рост клеток гладких мышц сосудов (VSMC), доброкачественную опухоль, злокачественную опухоль (рак), острый и хронический гломерулонефрит и диабетическую нефропатию.

Также показано, что Ах1 играет некую роль в иммунитете (Lu et al., Science, 2001, 293, 306), функции тромбоцитов (Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215), сперматогенезе (Lu et al., Nature, 1999, 398, 723), сосудистой кальцификации (Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1), (Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702) и различных заболеваниях почек, таких как хроническое отторжение аллотрансплантата (Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239). Ингибиторы Ах1 применимы для лечения многих заболеваний, таких как болезни сосудов (включая, но не ограничиваясь перечисленным, тромбоз, атеросклероз и рестеноз) и болезни с существенным хаотичным ангиогенезом (включая, но не ограничиваясь перечисленным, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, псориаз, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому).

Соединения или их соли или их кристаллические формы по настоящему изобретению ингибируют Ах1 и, таким образом, применимы для лечения вышеописанных заболеваний.

Предпочтительнее соединения или их соли или их кристаллические формы по настоящему изобретению применимы для лечения различных онкозаболеваний. Примеры онкозаболеваний включают, но не ограничиваются перечисленным, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, рак желудка, рак яичников, рак шейки матки, эндометриальный рак, рак матки, рак почек, гепатоцеллюлярную карциному, рак щитовидной железы, рак пищевода, плоскоклеточную карциному, лейкоз, остеосаркому, меланому, глиобластому, нейробластому, рак головы и шеи, рак яичка, колоректальный рак, рак крови, ретинобластому и рак поджелудочной железы.

Имеются различные сообщения о связи между раком и Ах1 в смысле ингибирования роста, ингибирования метастазирования, миграции и инвазии и преодоления устойчивости к лекарственным препаратам.

Сообщается, что доминантные негативные мутанты Ах1 ингибируют рост опухоли головного мозга (Vajkoczy et al., PNAS, 2006, 103, 5799). Сообщается, что, когда Ах1 экспрессируется или коэкспрессируется Ах1/Gas6 в тканях, взятых у пациентов с глиобластомой, опухоли растут существенно быстрее, и время жизни пациента сокращается (Hutterer et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14, 130). Сообщается, что кРНК (shRNA) Ах1 ингибирует пролиферацию клеток рака молочной железы (Yi-Xiang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905). Как ясно из таких сообщений, ингибиторы Ах1 применимы для ингибирования пролиферации клеток при раке.

С другой стороны, сообщается, что доминантные негативные мутанты Ах1 ингибируют миграцию клеток и инвазию (Zhang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905; Vajkoczy et al., PNAS, 2006, 103, 5799; и Holland et al., Cancer Res., 2005, 65, 9294). Сообщается, что кРНК Ах1 ингибирует метастазирование in vivo (Li et al., Oncogene, 2009, 28, 3442). Сообщается, что антитела против Ах1 и миРНК ингибируют рост опухоли и метастазирование на мышиной модели (Li et al., Oncogene, 2009, 28, 3442, и Ye et al., Oncogene, 2010, 29, 5254). Сообщается, что Ах1 промотирует инвазию клеток (Tai et al., Oncogene, 2008, 27, 4044). Сообщается, что ингибитор Ах1 R-428 ингибирует диффузионную модель метастазирующего рака молочной железы (Holland et al., Cancer Res., 2010, 70, 1544). Сообщается, что антитела к Ах1, кРНК Ах1 и ингибитор Ах1 NA80x1 ингибируют миграцию и инвазию клеток рака молочной железы (Yi-Xiang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905). Кроме того, имеются сообщения о вовлечении Ах1 в метастазирование и злокачественное развитие рака предстательной железы, рака селезенки, метастазирование рака яичников, карциномы тимуса и т.п. Как ясно из таких сообщений, ингибиторы Ах1 применимы для подавления, лечения и предотвращения, например, метастазирования рака, миграции клеток и инвазии клеток.

Также сообщается, что ингибиторы Ах1 преодолевают устойчивость к иматинибу при раке желудка (Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909). Показано, что Ах1 индуцируется при устойчивости к химиотерапевтическим средствам, таким как доксорубицин, VP16 и цисплатин, при остром миелоидном лейкозе (Hong et al., Cancer Letters, 2008, 268, 314). Сообщается, что Ах1 активируется при устойчивости к лапатинибу в HER-2-положительных клетках рака молочной железы (Liu et al., Cancer Res., 2009, 69, 6871). Сообщается, что Ах1 вовлекается в механизм устойчивости к PLX4032 (вемурафенибу) (Johannessen et al., Nature, 2010, 468, 968). Кроме того, сообщается, что Ах1 вовлекается в устойчивость к темозоломоду, карбоплатину и винкристину (AK Keeting et al., Mol. Cancer Ther., 2010, 9(5), 1298). Как ясно из таких сообщений, ингибиторы Ах1 применимы для преодоления устойчивости к лекарственным средствам, такой как устойчивость к различным противораковым средствам.

Кроме того, сообщается, что Ах1 вовлекается в болезни почек, такие как образование фибрилл в почках и диабетическая нефропатия (национальная публикация заявки, поданной в Международное патентное ведомство, № 2005-517412), и ингибиторы Ах1, очевидно, применимы для лечения указанных выше болезней почек, а также болезней фибриллообразования, таких как идиопатический фиброз легких.

Активность ингибирования Ах1 соединений можно измерить способами, включающими, но не ограничивающимися указанным, способы, описанные в примерах испытаний в настоящей заявке.

Другим воплощением настоящего изобретения является N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (далее в настоящем описании иногда называемый «соединением (1)») или его соль, и предпочтительно гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

Другим воплощением настоящего изобретения являются кристаллические формы гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

В данном описании термин «кристалл (кристаллическая форма)» относится к твердому веществу, внутренняя структура которого образована трехмерным регулярным повторением составляющих атомов (или их группы), и отличающемуся от аморфного твердого вещества, не имеющего такой регулярной внутренней структуры.

Далее, соли соединений (1) включают любые соли из примеров. Соединения (1) или их соли могут существовать как свободные формы или сольваты. Они могут существовать как сольваты из-за, например, абсорбции влаги из воздуха. Сольваты особо не ограничиваются, если приемлемы фармацевтически, и конкретные примеры включают гидраты (такие как моногидраты или дигидраты), этаноляты и 2-пропаноляты.

В зависимости от условий кристаллизации могут быть получены кристаллы одного и того же соединения, имеющие несколько различных внутренних структур и различные физико-химические свойства (кристаллические полиморфы). Кристаллы по настоящему изобретению могут представлять собой любой из таких кристаллических полиморфов или могут представлять собой смесь двух или более кристаллических полиморфов.

Кристаллы по настоящему изобретению могут поглощать влагу или поглощать воду, когда остаются стоять на воздухе или могут нагреваться до 15-150°С в нормальных атмосферных условиях, например, с образованием гидрата. Далее, кристаллы по настоящему изобретению также могут содержать растворитель для кристаллизации в присоединенном остаточном растворителе или в сольвате.

В настоящем описании кристаллические формы по настоящему изобретению могут быть представлены на основе данных порошковой рентгенографии. Порошковую дифракцию рентгеновских лучей можно измерять и анализировать методом, обычно используемым в технике, таким как способ, описанный в примерах. Как правило, в гидратах и дегидратах присоединение и отщепление кристаллизационной воды может изменять параметры их решеток и, следовательно, углы дифракции (2θ) при порошковой дифракции рентгеновских лучей. Также может измениться интенсивность пиков, например, за счет различия в росте поверхности кристаллов или подобного (формы кристалла). Соответственно, когда кристаллы по настоящему изобретению представляют на основе данных порошковой рентгенографии, кристаллы, чьи углы дифракции и порошковые дифрактограммы при порошковой дифракции рентгеновских лучей являются идентичными с углами и дифрактораммами кристаллов по настоящему изобретению, а также гидраты и дегидраты, полученные из них, входят в объем настоящего изобретения.

Предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 1. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 и 28,46 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 2. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 и 27,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 3. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 и 24,88 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Ǻ), показанный на фиг. 4. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 и 26,16 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 5. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 и 28,62 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 6. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 и 24,52 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 7. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 и 28,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 8. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 и 26,96 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучением лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 9. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 и 27,00 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющие вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 10. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 и 26,78 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 11. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 и 25,74 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 12. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 и 25,68 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 13. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 и 27,14 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 14. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 и 26,42 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении при лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Ǻ).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 15. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 и 26,56 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другой предпочтительной формой кристаллов по настоящему изобретению является кристаллическая форма, имеющая вид порошковой дифрактограммы, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), показанный на фиг. 16. Кристаллы также представляют собой кристаллы, имеющие характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 и 24,28 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

Другое воплощение настоящего изобретения относится к лекарственному средству, включающему кристаллическое вещество по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

Лекарственное средство, включающее кристаллическое вещество по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, предпочтительно предлагается в форме фармацевтической композиции, включающей кристаллическое вещество по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Форма введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничивается. Лекарственное средство можно вводить перорально или парентерально, но предпочтительно его вводят перорально.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, по меньшей мере частично, включает соединение (1) или его соль или его (ее) кристаллическую форму. В фармацевтической композиции, как соединение (1), могут присутствовать кристаллические формы иные, чем кристаллические формы по настоящему изобретению. Содержание кристаллического вещества по настоящему изобретению в фармацевтической композиции может находиться в интервале 0,01 масс.%-99,9 масс.%, таком как 0,01 масс.% или более, 0,05 масс.% или более, 0,1 масс.% или более, 0,5 масс.% или более, 1 масс.% или более, 2 масс.% или более, 3 масс.% или более, 4 масс.% или более, 5 масс.% или более, 10 масс.% или более, 20 масс.% или более, 30 масс.% или более, 40 масс.% или более, 50 масс.% или более, 60 масс.% или более, 70 масс.% или более, 80 масс.% или более, 90 масс.% или более, 95 масс.% или более, 96 масс.% или более, 97 масс.% или более, 98 масс.% или более, 99 масс.% или более, 99,5 масс.% или более, 99,6 масс.% или более, 99,7 масс.% или более, 99,8 масс.% или более, 99,9 масс.% или более относительно всего соединения (1) в фармацевтической композиции. Содержится ли в фармацевтической композиции кристаллическое вещество по настоящему изобретению или нет, можно подтвердить методом инструментального анализа, описанным в настоящем описании (таким как порошковая рентгеновская дифрактометрия, термический анализ или инфракрасная абсорбционная спектрометрия).

Активность ингибирования пролиферации клеток можно проверить с использованием анализа на ингибирование пролиферации, обычно используемого специалистами в данной области техники. Активность ингибирования пролиферации клеток можно проверить путем сравнения степени пролиферации клеток (таких как опухолевые клетки) в присутствии или в отсутствие испытываемого соединения. Степень пролиферации можно проверить, например, с использованием тестовой системы для измерения живых клеток. Примеры методов измерения живых клеток включают испытание на поглощение [³H]-тимидина, метод BrdU и анализ МТТ.

Противоопухолевую активность in vivo можно проверить с использованием анализа на противоопухолевую активность, обычно используемого специалистами в данной области техники. Например, противоопухолевую активность in vivo согласно настоящему изобретению можно подтвердить путем трансплантации различных опухолевых клеток мышам или крысам; введения соединения или его соли или его (ее) кристаллической формы по настоящему изобретению перорально или внутривенно после подтверждения приживления трансплантированных клеток; и сравнения роста опухоли в группе, которой лекарственное средство не вводили, с ростом опухоли в группе, которой вводили соединение, за период от нескольких дней до нескольких недель после введения.

Кроме того, активность подавления метастазирования, активность ингибирования инвазии, активность ингибирования миграции и активность преодоления устойчивости к лекарственным средствам можно измерить методами испытаний, описанными в документах, перечисленных выше, где сообщается о соотношении между Ах1 и каждой активностью.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение или его соль или его (ее) кристаллическую форму по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и могут вводиться в виде различных инъекций, таких как внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции или подкожные инъекции, или различными способами, такими как пероральное введение или трансдермальное введение. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемому материалу (такому как эксципиент, разбавитель, добавка или растворитель), включенному в перенос соединения или его соли или его (ее) кристаллической формы по настоящему изобретению или композиции, включающей соединение или его соль или его (ее) кристаллическую форму по настоящему изобретению, от некоего органа к другому органу.

Препараты (такие как пероральные препараты или инъекции) можно соответственно выбрать согласно способу введения и получить способами, обычно используемыми для получения различных препаратов. Примеры пероральных препаратов включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и масляные или водные суспензии. Они могут вводиться перорально или в свободных формах, или в формах солей. Водные препараты можно получить, образуя аддукты кислот с фармацевтически приемлемыми кислотами или образуя соли с щелочными металлами, такими как натрий. В случае инъекций в препаратах возможно использование стабилизаторов, консервантов, солюбилизаторов и т.п. Растворы, которые могут содержать такие адъюванты, можно хранить в контейнерах и затем, например, лиофилизовать. Одна доза может храниться в одном контейнере, или в одном контейнере могут храниться несколько доз.

Примеры твердых препаратов включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли и пастилки. Такие твердые препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединениями по настоящему изобретению. Примеры добавок включают наполнители, средства, придающие объем, связующие вещества, дезинтегранты, промоторы растворения, смачивающие вещества и смазывающие вещества, и для получения препаратов их можно выбрать и смешать, как это необходимо.

Примеры жидких препаратов включают растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Такие жидкие препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединениями по настоящему изобретению. Примеры добавок включают суспендирующие вещества и эмульгаторы, и для получения препаратов их можно выбрать и смешать, как это необходимо.

Соединения или их соли или их кристаллические формы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рака у млекопитающих, в частности, людей. Доза и дозировочный интервал могут быть выбраны решением врача в соответствии с областью заболевания и ростом, массой, полом или историей болезни пациента. Когда соединение по настоящему изобретению вводят человеку, доза находится в интервале от примерно 0,01 мг/кг массы до примерно 500 мг/кг массы в сутки, и предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг массы до примерно 100 мг/кг массы в сутки. При введении человеку суточную дозу предпочтительно вводят или в одной дозе или двух-четырех раздельных дозах, и введение предпочтительно повторяют через соответствующие интервалы. Суточная доза при необходимости может превышать указанную выше дозу согласно решению врача.

Соединения или их соли или их кристаллические формы по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Примеры включают противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные ингредиенты, BRM (модификаторы биологической реакции), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, молекулы лекарственные средства-мишень и другие противоопухолевые средства.

Конкретнее, примеры алкилирующих агентов включают такие алкилирующие агенты, как азотный аналог горчичного газа, N-оксид азотного аналога горчичного газа и хлорамбуцил; азиридиновые алкилирующие агенты, такие как карбоквон и тиотепа; эпоксидалкилирующие агенты, такие как дибромманнит и дибромдульцитол; нитрозомочевинные алкилирующие агенты, такие как кармустин, ломустин, семустин, гидрохлорид нимустина, стрептозоцин, хлорозотоцин и ранимустин; бусульфан, импросульфана тозилат и дакарбазин.

Примеры различных антиметаболитов включают пуриновые антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и тиоинозин; пиримидиновые антиметаболиты, такие как фторурацил, тегафур, тегафур-урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин; и антифолаты, такие как метотрексат и триметрексат.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают антрациклиновые антибиотические противоопухолевые средства, такие как митомицин С, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларубицин, доксорубицин, пирарубицин, ТНР-адриамицин, 4’-эпидоксорубицин и эпирубицин; хромомицин А3 и актиномицин D.

Примеры противоопухолевых растительных ингредиентов включают винкаалкалоиды, такие как виндезин, винкристин и винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.

Примеры BRM включают факторы некроза опухоли и индометацин.

Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфестрол, этинилэстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.

Примеры витаминов включают витамин С и витамин А.

Противоопухолевые антитела и молекулы лекарственные средства-мишень включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, денозумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниба мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб, сорафениб, дазатиниб, нилотиниб и вемурафениб.

Примеры других противоопухолевых средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелплатин, L-аспарагиназу, ацеглатон, сизофиран, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарзиностатин, гидроксимочевину, убенимекс и крестин.

Настоящее изобретение также включает способ предотвращения и/или лечения рака, включающий введение соединения или его соли или его (ее) кристаллической формы по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также включает применение соединения или его соли или его (ее) кристаллической формы по настоящему изобретению для изготовления описанного выше лекарственного средства.

Настоящее изобретение будет конкретно описано с обращением к примерам, описанным ниже; однако настоящее изобретение не ограничивается такими примерами, и их не следует рассматривать как ограничение в каком-либо смысле. Реагенты, растворители и исходные материалы, не описанные особо в настоящем описании, легко доступны из коммерческих источников или известны из предыдущих сообщений.

Примеры

Аббревиатуры

ДМФА: N,N-диметилформамид.

ТГФ: тетрагидрофуран.

HATU: гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония.

HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол.

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин.

COMU: гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения.

ТФК: трифторуксусная кислота.

EDC⋅HCl: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

HOBt: 1-гидроксибензотриазол.

DMAP: 4-диметиламинопиридин.

ПТСХ: препаративная тонкослойная хроматография.

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография.

Пример 1

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-5-бромпиридин-2-амин

.

К раствору 5-бром-3-йодпиридин-2-амина (2,99 г) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (10 мл) при комнатной температуре добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,16 г), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (2,48 г) и карбонат калия (4,15 г). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 9:1 (об./об.)] и получают 2,48 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,80 (2H, уш.с), 4,58 (2H, уш.с), 6,76 (2H, дт, J=8,9, 2,3 Гц), 7,22 (2H, дт, J=8,9, 2,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 264 (M+H)⁺.

Стадия 2. 3-(4-Аминофенил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (2,48 г) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (10 мл) при комнатной температуре добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,09 г), 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (1,92 г) и карбонат калия (3,89 г). Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 9:1 (об./об.)], и получают 2,48 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,80 (2H, уш.с), 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,60 (2H, уш.с), 6,77-6,81 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,28-7,32 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 322 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (23 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (14 мг), HATU (57 мг), DMAP (6 мг) и DIPEA (29 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 2 (32 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ПТСХ [органический слой смеси хлороформ:метанол:вода = 7:3:1 (об./об.)] и лиофилизуют с помощью смешанного растворителя диоксан-вода, и получают названное в заголовке соединение (20 мг) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃-CD₃OD) δ: 3,98-3,88 (6H, м), 6,92-7,19 (5H, м), 7,44-7,70 (6H, м), 7,82-7,89 (2H, м), 8,15-8,21 (1H, м), 8,58-8,61 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 537 (M+H)⁺.

Пример 2

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору 5-(4-фторфенил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (46 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (23 мг), HATU (97 мг), DMAP (10 мг) и DIPEA (50 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (55 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 20:1 (об./об.)], и получают 19 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,90 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,66 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,14-7,18 (2H, м), 7,46-7,51 (3H, м), 7,54-7,58 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 551 (M+H)⁺.

Пример 3

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата (1310 мг) в н-бутилацетате (15 мл) при комнатной температуре добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (3,9 мл), и смесь перемешивают при 90°С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют этанол (20 мл) и затем добавляют этиламин (2 М раствор в ТГФ, 4,4 мл). После перемешивания при 60°С в течение двух часов добавляют этиламин (2 М раствор в ТГФ, 3,0 мл) и смесь перемешивают при 60°С еще в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→70:1 (об./об.)], и получают 985 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,95 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04-7,12 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,55-7,61 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 290 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (24 мг) в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. соляную кислоту. Органический слой экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 22 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (3H, т, J=7,6 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,12-7,20 (2H, м), 7,51-7,64 (3H, м), 8,55 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 262 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (60 мг) и COMU (128 мг) в ДМФА (2,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (80 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (81 мг), и смесь перемешивают в течение 16 часов. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:дихлорметан:метанол = 5:5:1 (об./об.)]. Полученное твердое вещество кристаллизуют из этилацетата и диизопропилового эфира и получают 107 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,63 (2H, с), 6,90-7,21 (5H, м), 7,46-7,61 (6H, м), 7,84-7,90 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 565 (M+H)⁺.

Пример 4

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пропан-2-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пропан-2-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата (1200 мг) в н-пропилацетате (13 мл) при комнатной температуре добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (3,6 мл), и смесь перемешивают при 90°С в течение четырех часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют этанол (18 мл) и затем добавляют 2-пропиламин (688 мкл). После перемешивания при 60°С в течение одного часа добавляют 2-пропиламин (459 мкл) и смесь перемешивают при 60°С еще в течение одного часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→80:1 (об./об.)], и получают 620 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,13-4,25 (1H, м), 4,39 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04-7,12 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,54-7,61 (2H, м), 8,23 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 304 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-(пропан-2-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (620 мг) в метаноле (4,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл), и смесь перемешивают в течение одного часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 327 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,28-4,41 (1H, м), 7,12-7,20 (2H, м), 7,55-7,62 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,60 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 276 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пропан-2-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (45 мг) и COMU (91 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (42 мкл), и смесь перемешивают в течение 40 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (58 мг). Смесь перемешивают в течение 16 часов и затем добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 56 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (6H, д, J=6,4 Гц), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,28-4,38 (1H, м), 4,72 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,01-7,11 (2H, м), 7,14-7,21 (2H, м), 7,46-7,61 (6H, м), 7,85-7,91 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,72 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 579 (M+H)⁺.

Пример 5

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(4-Фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (200 мг) и карбоната цезия (499 мг) в ДМФА (4 мл) при комнатной температуре добавляют 1-бром-2-метоксиэтан (95 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. К реакционной смеси при 50°С добавляют карбонат цезия (499 мг) и 1-бром-2-метоксиэтан (95 мкл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение девяти часов. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение трех суток и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем промывают смешанным растворителем из гексана и диэтилового эфира [5:1 (об./об.)], и получают 113 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,39 (3H, с), 3,74 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,17 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,13-7,19 (2H, м), 7,56-7,61 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 292 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (50 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (21 мг), HATU (89 мг), DMAP (10 мг) и DIPEA (46 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 8:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 60 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,40 (3H, с), 3,76 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,65 (2H, с), 6,90-7,20 (5H, м), 7,48-7,60 (6H, м), 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=1,8 Гц).

МС (ESI) m/z:595 (M+H)⁺.

Пример 6

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (рацемат)

.

К суспензии соединения из ссылочного примера 9 и карбоната цезия (237 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (83 мкл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, и при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту в виде маслянистого вещества.

5-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту растворяют в ДМФА (2 мл), и при комнатной температуре добавляют HOAt (41 мг), HATU (170 мг), DMAP (18 мг) и DIPEA (88 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (96 мг), и затем смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают 281 мг сырого очищенного названного в заголовке соединения. Твердое вещество (141 мг) очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 72 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,80 (6H, м), 3,47-3,51 (1H, м), 3,59-3,67 (1H, м), 3,75-3,81 (1H, м), 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,08-4,23 (3H, м), 4,59-4,69 (3H, м), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,14-7,18 (2H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 7,55-7,58 (3H, м), 7,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84-7,89 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 665 (M+H)⁺.

Пример 7

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Сырой очищенный N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, полученный в примере 6 (141 мг), растворяют в метаноле (4 мл) и дихлорметане (2 мл). К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:метанол = 100:0→19:1→9:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 8:1 (об./об.)] и получают 9 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,05-4,14 (4H, м), 4,98 (2H, уш.с), 6,92 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,98-7,14 (4H, м), 7,44-7,54 (4H, м), 7,59 (2H, т, J=2,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 581 (M+H)⁺.

Пример 8

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,00 г) и карбоната цезия (2,49 г) в ДМФА (9 мл) при комнатной температуре добавляют 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонат (1,00 г). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение двух часов. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и разбавляют, добавляя этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:гексан:метанол = 1:1:0→7:3:0→1:0:0→19:0:1 (об./об.)], и получают 0,35 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32-1,40 (3H, м), 4,11-4,38 (4H, м), 4,63-4,84 (2H, м), 6,99-7,09 (2H, м), 7,41-7,58 (3H, м), 8,12-8,18 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 308 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(2-Фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (347 мг) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (390 мг) и воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и сушат, и получают 210 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 4,47-4,59 (2H, м), 4,75-4,89 (2H, м), 7,16-7,22 (2H, м), 7,67-7,72 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=1,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 280 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3- ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (38 мг), и COMU (76 мг) в ДМФА (0,9 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (47 мкл), и смесь перемешивают в течение 15 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (48 мг). Смесь перемешивают в течение пяти часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли, и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 30 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,25-4,37 (2H, м), 4,66 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,47-7,60 (6H, м), 7,84-7,89 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 583 (M+H)⁺.

Пример 9

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Смешанный раствор этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата (0,95 г), диметилацеталя N,N-диметилформамида (1,59 г) и толуола (7 мл) перемешивают при 100°С-105°С в течение 14 часов, в то время как метанол отгоняют. После охлаждения до комнатной температуры остаток концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют 7 мл толуола, и остаток концентрируют при пониженном давлении до одной трети его объема. Добавляют толуол (3,5 мл) и получают раствор этил-5-(диметиламино)-2-[(диметиламино)метилен]-4-(4-фторфенил)-3-оксопент-4-еноата. Полученный раствор охлаждают до 0°С-5°С, добавляют трифторэтиламин (0,43 мл) и 4,3 М раствор хлороводорода в этилацетате (1,57 мл), и смесь перемешивают при 100°С-105°С в течение трех часов. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют, добавляя воду, и органический слой концентрируют до 3,5 мл. Добавляют толуол (1,4 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и получают 1,07 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,33-4,42 (4H, м), 7,05-7,13 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,50-7,58 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=2,7 Гц).

МС (ESI) m/z: 344 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (118 мг) в метаноле (0,7 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают названное в заголовке соединение (87 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,55 (2H, кв, J=7,6 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,52-7,60 (3H, м), 8,55 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 316 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (60 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (25 мг), HATU (106 мг), DMAP (11 мг) и DIPEA (55 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (65 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [проявление этилацетатом], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)] и получают 70 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,53 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,65 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 7,48-7,57 (6H, м), 7,85 (2H, дт, J=9,0, 2,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 619 (M+H)⁺.

Пример 10

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-Бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (233 мг) в ДМФА (5 мл) при охлаждении льдом добавляют 55% гидрид натрия (131 мг), диспергированный в масле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляют бензилбромид (356 мкл), и смесь перемешивают в течение двух суток. Затем добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (253 мг) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,19 (2H, с), 7,09-7,15 (2H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,43-7,47 (3H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 324 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (35 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (14 мг), HATU (57 мг), DMAP (6 мг) и DIPEA (29 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (32 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ПТСХ [хлороформ:метанол = 9:1 (об./об.)] и лиофилизуют с помощью смешанного растворителя диоксан-вода, и получают 37 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,73 (2H, уш.с), 5,17 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07-7,17 (3H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,43-7,58 (9H, м), 7,86 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 627 (M+H)⁺.

Пример 11

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (200 мг) и карбоната цезия (499 мг) в ДМФА (4 мл) при комнатной температуре добавляют 1-(бромметил)-4-фторбензол (122 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат, и получают 250 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,15 (2H, с), 7,10-7,19 (4H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,51-7,60 (3H, м), 8,60 (1H, д, J=1,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 342 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (58 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (21 мг), HATU (89 мг), DMAP (10 мг) и DIPEA (46 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (50 мг), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [проявление этилацетатом], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 30:1 (об./об.)] и получают 61 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,66 (2H, с), 5,13 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,18 (6H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,47-7,57 (6H, м), 7,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,71 (1H, д, J=1,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 645 (M+H)⁺.

Пример 12

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,4- дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (100 мг) и карбоната цезия (437 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют гидробромид 2-(бромметил)пиридина (126 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение четырех часов и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат, и получают 94 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,23 (2H, с), 7,11-7,17 (2H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,56-7,62 (2H, м), 7,76-7,87 (2H, м), 8,63 (2H, с).

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(придин-2-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (47 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (18 мг), HATU (75 мг), DMAP (8 мг) и DIPEA (62 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (42 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют HATU (75 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение одного часа и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 8:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 65 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,68 (2H, с), 5,24 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03-7,17 (4H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,48 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55-7,59 (3H, м), 7,72-7,80 (2H, м), 7,86 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63-8,65 (1H, м), 8,75 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 628 (M+H)⁺.

Пример 13

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пиридин-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (200 мг) и карбоната цезия (998 мг) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют гидробромид 4-(бромметил)пиридина (290 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и разбавляют, добавляя этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 10:0→19:1→9:1 (об/об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [хлороформ:метанол = 10:1 (об/об.)] и получают 126 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,36 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,08 (2H, с), 7,02-7,14 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,50-7,56 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,67-8,69 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 353 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(пиридин-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (126 мг) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (136 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 37 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты (0,54 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат. Полученное твердое вещество растворяют в ДМФА (2 мл), и при комнатной температуре добавляют HOAt (40 мг), HATU (169 мг), DMAP (18 мг) и DIPEA (88 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (95 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют HATU (169 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение двух часов и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 8:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают аминоПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 107 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,64 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03-7,17 (6H, м), 7,48-7,57 (6H, м), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,69-8,72 (3H, м).

МС (ESI) m/z: 628 (M+H)⁺.

Пример 14

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-[(2S)-1,4-Диоксан-2-илметил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (100 мг) и карбоната цезия (264 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (95 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. При комнатной температуре добавляют (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (32 мг). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. При комнатной температуре добавляют (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (32 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение трех часов и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат, и получают 101 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 334 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (57 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (21 мг), HATU (89 мг), DMAP (10 мг) и DIPEA (46 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 75 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,33-3,38 (1H, м), 3,55-4,03 (8H, м), 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,68 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,04-7,19 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,55-7,60 (4H, м), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 637 (M+H)⁺.

Пример 15

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. [3-(Этоксикарбонил)-5-(4-фторфенил)-4-оксопиридин-1(4Н)-ил]уксусная кислота

.

К суспензии этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (400 мг) и карбоната цезия (998 мг) в ДМФА (8 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутилбромацетат (341 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют, добавляя этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку при комнатной температуре добавляют дихлорметан (15 мл) и ТФК (0,59 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют ТФК (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют ТФК (4,00 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 19:1→17:3 (об/об.)] и получают 320 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,57 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,38 (2H, с), 7,16-7,22 (2H, м), 7,57-7,62 (2H, м), 8,50 (1H, с), 9,06 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 320 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К соединению, полученному на описанной выше стадии 1 (80 мг), при комнатной температуре добавляют метиламин (2 М раствор в ТГФ; 0,63 мл), EDC⋅HCl (96 мг), HOBt (35 мг) и ДМФА (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение пяти часов. К реакционной смеси при 50°С добавляют воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов и возвращают в комнатной температуре. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток промывают водой, и получают 22 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,81 (3H, с), 4,94 (2H, с), 7,15-7,21 (2H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,65 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 305 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (22 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (9 мг), HATU (37 мг), DMAP (4 мг) и DIPEA (20 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (21 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ацетоном, и получают 13 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,64-2,66 (3H, м), 3,74 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,91 (2H, с), 5,65 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,17 (2H, м), 7,27 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,22 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 608 (M+H)⁺.

Пример 16

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-[2-(Диметиламино)-2-оксоэтил]-5-(4-фторфенил)- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 15, из соединения, полученного на стадии 1 примера 15 (100 мг), и диметиламина (2 М раствор в ТГФ; 1,55 мл) получают 33 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,89 (3H, с), 3,00 (3H, с), 5,27 (2H, с), 7,28-7,34 (2H, м), 7,68-7,73 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 319 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-[(диметиламино)-2-оксоэтил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (33 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (13 мг), HATU (53 мг), DMAP (6 мг) и DIPEA (29 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (30 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [этилацетат:метанол = 6:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)] и получают 10 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,67 (2H, с), 4,81 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03-7,16 (4H, м), 7,45-7,50 (3H, м), 7,55-7,60 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 622 (M+H)⁺.

Пример 17

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2,2-дифтор-2-метоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 2,2,2-Трифторэтил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К суспензии 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг) и карбоната цезия (838 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (371 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и разбавляют, добавляя этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают ПТСХ [этилацетат:гексан = 2:1 (об/об.)] и получают 123 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,37-4,46 (2H, м), 4,65-4,71 (2H, м), 7,05-7,12 (2H, м), 7,34-7,39 (1H, м), 7,49-7,56 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (ESI) m/z: 398 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(2,2-Дифторэтил-2-метоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии соединения (123 мг) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют метанол (2 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение одного часа. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл), смесь перемешивают при 80°С в течение ночи и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой, затем промывают смешанным растворителем из гексана и диэтилового эфира [4:1 (об./об.)] и сушат, и получают 58 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2,2-дифтор-2-метоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (58 мг) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (25 мг), HATU (105 мг), DMAP (11 мг) и DIPEA (54 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (59 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [проявление этилацетатом], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 20:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ (NH) [дихлорметан:метанол = 30:1 (об./об.)] и получают 16 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,66 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,32 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,69 (2H, с), 6,91-6,95 (1H, м), 7,03-7,05 (1H, м), 7,06-7,10 (1H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,47-7,58 (6H, м), 7,84-7,88 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 631 (M+H)⁺.

Пример 18

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору 1-этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (420 мг) и COMU (961 мг) в ДМФА (5,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (601 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (610 мг). Смесь перемешивают в течение 15 часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→60:1 (об./об.)], и получают 700 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-1,64 (3H, м), 3,92 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,70 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,12 (2H, м), 7,39-7,61 (9H, м), 7,85-7,91 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 547 (M+H)⁺.

Пример 19

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (190 мг) суспендируют в ДМФА (2,5 мл). Последовательно добавляют карбонат цезия (509 мг) и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонат (256 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение трех часов. При охлаждении льдом добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, и органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 181 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,09-4,22 (2H, м), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,68-4,73 (1H, м), 4,79-4,85 (1H, м), 7,31-7,43 (4H, м), 7,56-7,61 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 290 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(2-Фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (181 мг) в метаноле (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 98 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,26-4,39 (2H, м), 4,74-4,91 (2H, м), 7,40-7,51 (3H, м), 7,56-7,62 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС (ESI) m/z: 262 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (100 мг) и COMU (213 мг) в ДМФА (5,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (133 мкл), и смесь перемешивают в течение одного часа. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (135 мг). Смесь перемешивают в течение пяти часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 19:1 (об./об.)], и получают 192 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,27 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,33 (1H, т, J=4,4 Гц), 4,64 (2H, с), 4,77 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,88 (1H, т, J=4,4 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,40-7,51 (5H, м), 7,56-7,60 (4H, м), 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 565 (M+H)⁺.

Пример 20

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-4-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-4-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (100 мг) суспендируют в ДМФА (1,5 мл). Последовательно добавляют карбонат цезия (268 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (83 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. При охлаждении льдом добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 159 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,33-4,42 (4H, м), 7,33-7,44 (4H, м), 7,51-7,58 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 326 (M+H)⁺.

Стадия 2. 4-Оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (158 мг) в метаноле (2,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,73 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 90 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,54 (2H, кв, J=7,6 Гц), 7,42-7,64 (6H, м), 8,54 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 296 (M-H)^-.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-4-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (247 мг) и COMU (462 мг) в ДМФА (2,5 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (289 мкл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (267 мг). Смесь перемешивают в течение 17 часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 320 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,65 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,42-7,59 (9H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 601 (M+H)⁺.

Пример 21

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(2-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(2-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Соединение, полученное в ссылочном примере 1 (110 мг), суспендируют в ДМФА (1,5 мл). Последовательно добавляют карбонат цезия (274 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (85 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. При охлаждении льдом добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→60:1 (об./об.)], и получают 134 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,33-4,41 (4H, м), 7,09-7,22 (2H, м), 7,30-7,38 (1H, м), 7,45 (1H, уш.с), 7,55-7,61 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 344 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(2-Фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (134 мг) в метаноле (1,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,78 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 103 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,54 (2H, кв, J=7,8 Гц), 7,17-7,30 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 7,70 (1H, уш.с), 8,57 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 316 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(2-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (32 мг) и COMU (57 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (35 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (36 мг). Смесь перемешивают в течение семи часов и затем добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 49 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,62 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,18-7,31 (2H, м), 7,40-7,62 (6H, м), 7,82-7,87 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,40 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 619 (M+H)⁺.

Пример 22

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(3-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(3-Фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Соединение, полученное в ссылочном примере 2 (75 мг), суспендируют в ДМФА. Последовательно добавляют карбонат цезия (140 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (54 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционный раствор фильтруют. После промывки небольшим количеством ДМФА к фильтрату при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,57 мл), и смесь перемешивают в течение трех часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 77 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,56 (2H, кв, J=7,8 Гц), 7,12-7,19 (1H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,41-7,49 (1H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 8,54-8,59 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 316 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(3-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученной на описанной выше стадии 1 соединения (77 мг) и COMU (136 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (64 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (73 мг). Смесь перемешивают в течение 15 часов и затем добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:дихлорметан:метанол = 10:10:1 (об./об.)] и затем кристаллизуют из дихлорметана и диизопропилового эфира, и получают 92 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,48-4,56 (2H, м), 4,62 (2H, с), 6,90-7,19 (4H, м), 7,21-7,36 (2H, м), 7,42-7,61 (5H, м), 7,82-7,89 (2H, м), 8,25-8,30 (1H, м), 8,62-8,66 (1H, м), 12,43 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 619 (M+H)⁺.

Пример 23

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-6'-фтор-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидро-3,3'-бипиридин-5-карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-4-гидроксипиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору 3,5-дибромпиридин-4-ола (1200 мг) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляют раствор метиллития в эфире (1 М, 4,8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. При -78°С добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,65 М, 6,0 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа. При -78°С добавляют сухой лед и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут, и затем добавляют 4 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой, и получают смесь названного в заголовке соединения и 3,5-дибромпиридин-4-ола.

Стадия 2. 2,2,2-Трифторэтил-5-бром-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К соединению, полученному на описанной выше стадии 1, последовательно добавляют ДМФА (5 мл), карбонат цезия (2140 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (945 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают названное в заголовке соединение в виде смеси с неотделяемым побочным продуктом.

Стадия 3. 6'-Фтор-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидро-3,3'-бипиридин-5-карбоновая кислота

.

Соединение, полученное на описанной выше стадии 2, суспендируют в смешанном растворителе 1,4-диоксан/вода (7,0/0,7 мл). Последовательно добавляют (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (420 мг), карбонат калия (659 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (138 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение семи часов. Смесь оставляют охлаждаться и затем добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Органический слой экстрагируют хлороформом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→20:1 (об./об.)], и получают названное в заголовке соединение в виде смеси с неотделяемым побочным продуктом.

Стадия 4. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-6'-фтор-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидро-3,3'-бипиридин-5-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 3 соединения и COMU (49 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (31 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 2 примера 1 (31 мг). Смесь перемешивают в течение семи часов и затем добавляют воду. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают ПТСХ [хлороформ:метанол = 15:1 (об./об.)], и получают 21 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,55 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,64 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,12 (3H, м), 7,49-7,60 (4H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,16-8,22 (1H, м), 8,26-8,33 (2H, м), 8,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,29 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 620 (M+H)⁺.

Пример 24

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(4-Метилфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 22, из соединения, полученного в ссылочном примере 3 (75 мг), и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (55 мкл), как исходных материалов, получают 71 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41 (3H, с), 4,52 (2H, кв, J=7,6 Гц), 7,23-7,32 (2H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 8,50-8,54 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 312 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 3, из карбоновой кислоты, полученной на вышеуказанной стадии 1 (71 мг), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (67 мг), как исходных материалов, получают 60 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,45-4,54 (2H, м), 4,63 (2H, с), 6,90-7,14 (3H, м), 7,20-7,33 (2H, м), 7,42-7,59 (6H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,25-8,30 (1H, м), 8,60-8,64 (1H, м), 12,55 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 615 (M+H)⁺.

Пример 25

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(4-Хлорфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 22, из соединения, полученного в ссылочном примере 4 (75 мг), и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (51 мкл), как исходных материалов, получают 76 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,51-4,60 (2H, м), 7,42-7,56 (4H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 8,54-8,57 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 332 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 3, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (76 мг), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (68 мг), как исходных материалов, получают 107 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,47-4,56 (2H, м), 4,63 (2H, с), 6,91-7,12 (3H, м), 7,44-7,59 (8H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,26-8,29 (1H, м), 8,62-8,66 (1H, м), 12,43 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 635 (M+H)⁺.

Пример 26

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Диметил-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат

.

К раствору диметил-1,3-ацетондикарбоксилата (7,22 мл) в н-бутилацетате (150 мл) добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (25,6 мл), и смесь перемешивают при 100°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и к остатку добавляют метанол (100 мл) и 4-фторбензиламин (8,6 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 9:1 (об./об.)], и получают названное в заголовке соединение (6,24 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,87 (6H, с), 5,00 (2H, с), 7,11-7,16 (2H, м), 7,22-7,26 (2H, м), 8,10 (2H, с).

МС (ESI): m/z 320 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(4-Фторбензил)-5-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (6,24 г) в метаноле (50 мл) добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (19,5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь перемешивают при 50°С в течение одних суток, и еще добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (19,5 мл), после чего перемешивают в течение двух суток. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, и затем выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией. К полученному твердому веществу добавляют метанол (200 мл) и кислую смолу IR-120В (20 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одних суток. Смолу отделяют фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией из смешанного растворителя из уксусной кислоты и этилового эфира и получают названное в заголовке соединение (1,48 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,81 (3H, с), 5,46 (2H, с), 7,25-7,30 (2H, м) 7,53-7,59 (2H, м), 8,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц).

Стадия 3. Метил-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (130 мг) и HOBt (29 мг) в ДМФА (1,6 мл) при комнатной температуре добавляют EDC⋅HCl (106 мг) и пирролидин (71 мкл) и затем перемешивают в течение 90 минут. Затем смесь перемешивают при 60°С в течение трех часов, и затем при комнатной температуре добавляют воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 45 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81-1,96 (4H, м), 3,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,57 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,96 (2H, с), 7,10-7,17 (2H, м), 7,22-7,28 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 359 (M+H)⁺.

Стадия 4. 1-(4-Фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 3 соединения (45 мг) в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,26 мл), и смесь перемешивают в течение 90 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 33 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86-2,01 (4H, м), 3,43 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 5,10 (2H, с), 7,12-7,19 (2H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,87 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 345 (M+H)⁺.

Стадия 5. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 3, из соединения, полученного на описанной выше стадии 4 (29 мг), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (30 мг), как исходных материалов, получают 46 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-2,03 (4H, м), 3,46 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,64 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,09 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,18 (4H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 7,55-7,58 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,82-7,87 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 648 (M+H)⁺.

Пример 27

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]карбонил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Метил-5-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]карбонил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 26 соединения (200 мг) и COMU (365 мг) в ДМФА (2,5 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (228 мкл), и смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют цис-2,6-диметилморфолин (162 мкл) и смесь перемешивают в течение четырех часов. При комнатной температуре добавляют 1 н. соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 30 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,22 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,46-2,55 (1H, м), 2,83-2,94 (1H, м), 3,21-3,28 (1H, м), 3,59-3,79 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,43-4,51 (1H, м), 4,99 (2H, с), 7,11-7,17 (2H, м), 7,22-7,31 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 403 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-{[(2R,6S)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]карбонил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (30 мг) в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,14 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Органический слой экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 28 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,49-2,58 (1H, м), 2,82-2,92 (1H, м), 3,15-3,23 (1H, м), 3,61-3,78 (2H, м), 4,44-4,52 (1H, м), 5,11 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 389 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]карбонил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 3, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (28 мг), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (25 мг), как исходных материалов, получают 24 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,25 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,52-2,61 (1H, м), 2,86-2,97 (1H, м), 3,24-3,31 (1H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,50-4,56 (1H, м), 4,63 (2H, с), 5,10 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,12-7,19 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,82-7,87 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,37 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 692 (M+H)⁺.

Пример 28

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Метил-5-[(2-ацетилгидразинил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 27, из соединения, полученного на стадии 2 примера 26 (250 мг), и ацетогидразида (76 мг), как исходных материалов, получают 159 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,08 (2H, с), 7,11-7,18 (2H, м), 7,23-7,28 (2H, м), 7,95-8,00 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,5 Гц), 12,21 (1H, д, J=5,5 Гц).

Стадия 2. Метил-1-(4-фторбензил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору трифенилфосфина (346 мг) в дихлорметане (3,0 мл) при охлаждении льдом добавляют гексахлорэтан (260 мг), соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (159 мг), и триэтиламин (368 мкл). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 18 часов. Добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 105 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,60 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,04 (2H, с), 7,10-7,18 (2H, м), 7,24-7,30 (2H, м), 8,21-8,25 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 344 (M+H)⁺.

Стадия 3. 1-(4-Фторбензил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (113 мг) в смешанном растворителе метанол (1,5 мл)/тетрагидрофуран (0,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,66 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 74 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,66 (3H, с), 5,19 (2H, с), 7,14-7,21 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 330 (M+H)⁺.

Стадия 4. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 3, из соединения, полученного на описанной выше стадии 3 (28 мг), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (30 мг), как исходных материалов, получают 42 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,63 (2H, с), 5,18 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,20 (4H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,48-7,59 (3H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,32 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 633 (M+H)⁺.

Пример 29

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-3-фторфенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Амино-2-фторфенил)-5-бромпиридин-2-амин

.

5-Бром-3-йодпиридин-2-амин (300 мг), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (238 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (58 мг) и карбонат калия (416 мг) суспендируют в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл), и суспензию нагревают с обратным холодильником при 80°С в течение двух суток. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 1:2 (об./об.)], и получают 248 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (2H, с), 4,50 (2H, с), 6,44-6,56 (2H, м), 7,06-7,13 (1H, м), 7,43-7,48 (1H, м), 8,08-8,12 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 282, 284 (M+H)⁺.

Стадия 2. 3-(4-Амино-2-фторфенил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин

.

Соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (2,00 г), 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (1,42 г), аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (0,29 г) и карбонат калия (2,94 г) суспендируют в диоксане (20 мл) и воде (4,0 мл), и суспензию нагревают с обратным холодильником при 100°С в течение четырех часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:дихлорметан:метанол = 10:10:1 (об./об.)]. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана и диизопропилового эфира и получают 1,93 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,51 (2H, с), 6,49-6,58 (2H, м), 6,91-7,21 (4H, м), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (ESI) m/z: 340 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-3-фторфенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (75 мг) и COMU (132 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (83 мкл), и смесь перемешивают в течение одного часа. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 2 (70 мг). Смесь перемешивают в течение 23 часов и затем добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат] и затем подвергают лиофилизации с использованием диоксана, и получают 119 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,48-4,61 (4H, м), 6,90-7,22 (5H, м), 7,34-7,61 (6H, м), 7,86-7,93 (1H, м), 8,30-8,33 (1H, м), 8,62-8,66 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 637 (M+H)⁺.

Пример 30

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-3-метилфенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-Бром-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин

.

3-Бром-5-йодпиридин-2-амин (7,50 г), 3,4-диметоксифенилабороновую кислоту (4,79 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,45 г) и карбонат калия (10,4 г) суспендируют в диоксане (100 мл) и воде (10 мл), и суспензию греют с обратным холодильником при 80°С в течение 9,5 часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат], и получают 7,36 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 309, 311 (M+H)⁺.

Стадия 2. 3-(4-Амино-2-метилфенил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (41 мг) и 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (34 мг) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (55 мг) и аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (5,4 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение 26 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 29 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,14 (3H, с), 3,72 (2H, с), 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,41 (2H, с), 6,55-6,68 (2H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,99-7,10 (3H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 336 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-3-метилфенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (20 мг) и COMU (35 мг) в ДМФА (0,8 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (16 мкл), и смесь перемешивают в течение 15 минут. При комнатной температуре добавляют полученный на описанной выше стадии 2 3-(4-амино-2-метилфенил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-амин (27 мг). После перемешивания в течение трех часов добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 16 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,23 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,43 (2H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,01-7,11 (2H, м), 7,15-7,25 (3H, м), 7,49-7,58 (4H, м), 7,68-7,73 (2H, м), 8,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,40 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 633 (M+H)⁺.

Пример 31

N-[4-(2-Амино-5-фенилпиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-[4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (500 мг) и COMU (883 мг) в ДМФА (8,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (414 мкл), и смесь перемешивают в течение 25 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 1 (440 мг). Смесь перемешивают в течение 19 часов и затем добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, суспендируют в смеси хлороформ/диизопропиловый эфир и затем собирают фильтрацией, и получают 800 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,52 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,62 (2H, с), 7,14-7,22 (2H, м), 7,39-7,58 (6H, м), 7,80-7,86 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,47 (1H, с).

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-фенилпиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (95 мг) и фенилбороновой кислоты (25 мг) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (70 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (19 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение 21 часа. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→40:1 (об./об.)], и получают 39 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,52 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,68 (2H, с), 7,14-7,21 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,39-7,64 (10H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 559 (M+H)⁺.

Пример 32

N-{4-[2-Амино-5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 31, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (95 мг), и 4-метоксифенилбороновой кислоты (31 мг), как исходных материалов, получают 50 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,78 (3H, с), 5,28 (2H, кв, J=8,6 Гц), 5,68 (2H, с), 6,95-7,01 (2H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,51-7,60 (5H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,78-7,85 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,88 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 589 (M+H)⁺.

Пример 33

N-{4-[2-Амино-5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 31 соединения (95 мг) и 3-метоксифенилбороновой кислоты (31 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (70 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (19 мг), и смесь перемешивают при 90°С в течение 17 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:метанол = 300:1→100:1 (об./об.)], и получают 10 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, с), 4,52 (2H, кв, J=8,0 Гц), 4,67 (2H, с), 6,84-6,90 (1H, м), 7,05-7,09 (1H, м), 7,11-7,22 (3H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,47-7,63 (6H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,31 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 589 (M+H)⁺.

Пример 34

N-{4-[2-Амино-5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 31 соединения (95 мг) и 2-метоксифенилбороновой кислоты (31 мг) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (70 мг) и аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (6,9 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение 20 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 3:1→1:3 (об./об.)], и получают 34 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (3H, с), 4,45-4,55 (2H, м), 4,63 (2H, с), 6,94-7,07 (2H, м), 7,15-7,34 (4H, м), 7,49-7,62 (6H, м), 7,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, с), 12,43 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 589 (M+H)⁺.

Пример 35

N-{4-[2-Амино-5-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции в примере 34, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (95 мг), и 4-метилфенилбороновой кислоты (27 мг), как исходных материалов, получают 20 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,63 (2H, с), 7,15-7,25 (4H, м), 7,42-7,62 (8H, м), 7,82-7,87 (2H, м), 8,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,45 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 573 (M+H)⁺.

Пример 36

N-{4-[2-Амино-5-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции в примере 34, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (95 мг), и 3-хлорфенилбороновой кислоты (32 мг), как исходных материалов, получают 44 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,52 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,75 (2H, с), 7,15-7,22 (2H, м), 7,27-7,44 (3H, м), 7,46-7,61 (7H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 593 (M+H)⁺.

Пример 37

N-{4-[2-Амино-5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 31 соединения (95 мг) и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (51 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (70 мг) и аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (6,9 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение четырех часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 43 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, с), 4,52 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,65 (2H, с), 5,64 (1H, с), 6,95-7,07 (3H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,47-7,58 (6H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 605 (M+H)⁺.

Пример 38

N-(4-{2-Амино-5-[3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]пиридин-3-ил}фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции в примере 34, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (95 мг), и 2-[3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (62 мг), как исходных материалов, получают 34 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,46 (3H, с), 3,78-3,83 (2H, м), 3,92 (3H, с), 4,18-4,23 (2H, м), 4,52 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,63 (2H, с), 6,96-7,09 (3H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,47-7,59 (6H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 663 (M+H)⁺.

Пример 39

N-[4-(2-Амино-5-{3-метокси-4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-Бром-5-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-амин

.

К раствору 3-бром-5-йодпиридин-2-амина (5,00 г) в диоксане (40 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре добавляют 1-{2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}пирролидин (5,81 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,97 г) и карбонат калия (6,94 г). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 50:1→20:1→10:1 (об./об.)], и получают 4,03 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (4H, с), 2,63-2,68 (4H, м), 2,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,92 (3H, с), 4,19 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,91 (2H, с), 6,93-7,02 (3H, м), 7,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 392, 394 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{3-метокси-4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (216 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют COMU (391 мг) и DIPEA (159 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. При комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение двух суток. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 1:1→1:3→0:100 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. К раствору части полученного в результате маслянистого вещества (50 мг) в диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (76 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (22 мг) и карбонат калия (40 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение двух суток и возвращают к комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (NH) [этилацетат:метанол = 100:1→9:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ (NH) [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ (NH) [дихлорметан:метанол = 40:1 (об./об.)] и получают 1,8 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-1,88 (4H, м), 2,62-2,72 (4H, м), 2,99 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,92 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,52 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,66 (2H, с), 6,97-7,20 (5H, м), 7,47-7,59 (6H, м), 7,85 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,27 (1H, с), 8,64 (1H, с), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 702 (M+H)⁺.

Пример 40

N-(4-{2-Амино-5-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-ил}фенил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-5-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-2-амин

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 39 соединения (375 мг) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (285 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (110 мг) и карбонат калия (396 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение пяти часов. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией [хлороформ:метанол = 19:1 (об./об.)], и получают 407 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

МС (ESI) m/z: 405 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-(4-{2-Амино-5-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1- илэтокси)фенил]пиридин-3-ил}фенил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 19 соединения (50 мг) и COMU (106 мг) в ДМФА (5,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (67 мкл), и смесь перемешивают в течение одного часа. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (85 мг). Смесь перемешивают в течение пяти часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [ацетонитрил:вода:муравьиная кислота], и получают 51 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ:1,79-1,85 (4H, м), 2,62-2,69 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,92 (3H, с), 4,19 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,27 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,33 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,64 (2H, с), 4,76 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,88 (1H, т, J=4,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,39-7,51 (5H, м), 7,55-7,60 (4H, м), 7,87 (2H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 648 (M+H)⁺.

Пример 41

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-Бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору 1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (171 мг) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляют EDC⋅HCl (152 мг), HOBt (73 мг) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (128 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. К реакционной смеси при 50°С добавляют EDC⋅HCl (76 мг) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (64 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и разбавляют, добавляя воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 5:1→4:1→3:1→1:1 (об./об.)] и получают 112 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 525 (M+H)⁺.

Стадия 2. 3-Бром-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-2-амин

.

Соединение, полученное в ссылочном примере 7 (2,64 г), 3-бром-5-йодпиридин-2-амин (2,25 г), тетракис(трифенилфосфин)]палладий (430 мг) и карбонат калия (3,12 г) суспендируют в диоксане (30 мл) и воде (6 мл), и суспензию перемешивают при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом и затем промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:гексан 1:1 → хлороформ:метанол = 19:1 (об./об.)] и получают 2,05 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 395, 397 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (112 мг) в диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 2 (93 мг), тетракис(трифенилфосфин)]палладий (49 мг) и карбонат калия (88 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и разбавляют, добавляя этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [проявление этилацетатом], и элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 57 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,52-3,83 (5H, м), 3,89 (3H, с), 3,93-4,09 (4H, м), 4,72 (2H, с), 5,15 (2H, с), 6,95 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,01-7,06 (2H, м), 7,09-7,15 (2H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40-7,56 (9H, м), 7,82-7,87 (2H, м), 8,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 713 (M+H)⁺.

Пример 42

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-2-амин

.

Соединение, полученное на стадии 2 примера 41 (2,05 г), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,14 мг), тетракис(трифенилфосфин)]палладий (0,3 г) и карбонат калия (2,15 г) суспендируют в диоксане (30 мл) и воде (6 мл), и суспензию перемешивают при 100°С в течение двух часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:гексан 1:1→хлороформ:этанол = 19:1 (об./об.)], и получают 1,27 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 408 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (51 мг) в ДМФА (1 мл) добавляют COMU (82 мг) и DIPEA (51 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (60 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. К реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают сульфатом натрия, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в этилацетате и диизопропиловом эфире. Твердое вещество, полученное фильтрацией, подвергают колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат:метанол = 99:1→9:1 (об./об.)] и затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [ацетонитрил:вода:муравьиная кислота], и получают 14 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,50-3,55 (1H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,70-3,76 (1H, м), 3,78-3,85 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,92-3,99 (2H, м), 4,00-4,08 (2H, м), 4,50 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,60-4,66 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,99-7,05 (2H, м), 7,13-7,19 (2H, м), 7,45-7,50 (3H, м), 7,50-7,55 (3H, м), 7,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,43 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 705 (M+H)⁺.

Пример 43

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-[4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 8 соединения (91 мг) и COMU (181 мг) в ДМФА (2,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (114 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 1 (95 мг). Смесь перемешивают в течение шести часов и затем добавляют воду. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 139 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,24-4,36 (2H, м), 4,63 (2H, с), 4,73-4,91 (2H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,39-7,44 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,53-7,60 (3H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 525 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (77 мг), и полученного в ссылочном примере 7 соединения (56 мг) в 1,4-диоксане (1,4 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (61 мг) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (17 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение шести часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом. Органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [ацетонитрил:вода:муравьиная кислота], и получают 35 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,51-3,88 (5H, м), 3,90 (3H, с), 3,94-4,16 (4H, м), 4,24-4,37 (2H, м), 4,64 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 6,94-7,08 (3H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,46-7,60 (6H, м), 7,83-7,90 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 669 (M+H)⁺.

Пример 44

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 19 соединения (50 мг) и COMU (96 мг) в ДМФА (3,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (60 мкл), и смесь перемешивают в течение одного часа. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 42 (70 мг). Смесь перемешивают в течение пяти часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 19:1→9:1 (об./об.)], и получают 87 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,51-3,88 (5H, м), 3,90 (3H, с), 3,94-4,11 (4H, м), 4,27 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,33 (1H, т, J=4,4 Гц), 4,65 (2H, с), 4,77 (1H, т, J=4,4 Гц), 4,88 (1H, т, J=4,4 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,07 (2H, м), 7,39-7,51 (5H, м), 7,56-7,60 (4H, м), 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 651 (M+H)⁺.

Пример 45

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору 1-этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты (168 мг) и COMU (383 мг) в ДМФА (2,3 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (240 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 42 (295 мг). Смесь перемешивают в течение 15 часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 235 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57-1,63 (3H, м), 3,50-3,59 (1H, м), 3,63-3,89 (4H, м), 3,91 (3H, с), 3,94-4,14 (6H, м), 4,80 (2H, с), 6,94-7,08 (3H, м), 7,39-7,51 (5H, м), 7,54-7,61 (4H, м), 7,86-7,91 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 633 (M+H)⁺.

Пример 46

N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-[4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)фенил]-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии примера 3 соединения (80 мг) и COMU (192 мг) в ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (120 мкл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 1 (100 мг). Смесь перемешивают в течение четырех часов и затем добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и получают 174 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,09 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,71 (2H, с), 7,13-7,21 (2H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 7,47-7,61 (4H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (80 мг) и полученного в ссылочном примере 7 соединения (61 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (65 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (18 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение семи часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:метанол = 300:1→50:1 (об./об.)], и получают 21 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,51-3,60 (1H, м), 3,63-3,87 (4H, м), 3,91 (3H, с), 3,94-4,14 (6H, м), 4,64 (2H, с), 6,92-7,08 (3H, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,46-7,60 (6H, м), 7,84-7,90 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 651 (M+H)⁺.

Пример 47

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 1 соединения (1110 мг) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (874 мг) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют воду (5 мл), карбонат калия (1742 мг) и тетракис(трифенилфосфин)]палладий (242 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение пяти часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 96:4 (об./об.)], и получают 638 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 266 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 3 соединения (22 мг) и COMU (47 мг) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют DIPEA (29 мкл), и смесь перемешивают в течение 20 минут. При комнатной температуре добавляют соединение, полученное на описанной выше стадии 1 (25 мг). Смесь перемешивают в течение 7 часов и затем добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают ПТСХ (NH) [хлороформ:метанол = 30:1 (об./об.)], получают 22 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57-1,62 (3H, м), 3,94 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,5 Гц), 4,58 (2H, с), 7,14-7,20 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,52-7,60 (4H, м), 7,69 (1H, с), 7,84-7,89 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 509 (M+H)⁺.

Пример 48

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 8 (96 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (70 мг), как исходных материалов, получают 61 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,25-4,36 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 7,15-7,19 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,54-7,59 (4H, м), 7,69 (1H, с), 7,83-7,88 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 527 (M+H)⁺.

Пример 49

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2,2-дифторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-(2,2-дифторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 8, из этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,50 г) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (2,20 г), как исходных материалов, получают 0,31 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,15-4,26 (2H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,95-6,28 (1H, м), 7,04-7,11 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,51-7,57 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 326 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (0,31 г) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (0,33 г) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат, и получают 0,19 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 298 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2,2-дифторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 1, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (86 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (70 мг), как исходных материалов, получают 53 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 4,26-4,38 (2H, м), 4,61 (2H, с), 5,97-6,32 (1H, м), 7,13-7,17 (2H, м), 7,43-7,55 (7H, м), 7,67 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,17 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H)⁺.

Пример 50

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (131 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют HOAt (51 мг), HATU (215 мг), DMAP (23 мг) и DIPEA (131 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют соединение, полученное на стадии 1 примера 47 (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов и возвращают к комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают ПТСХ [дихлорметан:метанол = 15:1 (об./об.)] и получают 64 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,60 (2H, с), 7,15-7,23 (2H, м), 7,46-7,57 (7H, м), 7,69 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,45 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 563 (M+H)⁺.

Пример 51

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- ил]фенил}-1-бензил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 1, из соединения, полученного на стадии 1 примера 10 (67 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (50 мг), как исходных материалов, получают 39 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 4,61 (2H, с), 5,16 (2H, с), 7,09-7,16 (2H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40-7,48 (6H, м), 7,48-7,55 (4H, м), 7,68 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 571 (M+H)⁺.

Пример 52

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из этил-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (20 мг) и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (25 мг), как исходных материалов, получают 22 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-1,62 (3H, м), 3,94 (3H, с), 4,03-4,14 (2H, м), 4,58 (2H, с), 7,38-7,60 (10H, м), 7,69 (1H, с), 7,83-7,90 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,29 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,75 Гц).

МС (ESI) m/z: 491 (M+H)⁺.

Пример 53

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 19 (38 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (42 мг), как исходных материалов, получают 42 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,24-4,37 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 7,41-7,60 (10H, м), 7,69 (1H, с), 7,83-7,89 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 509 (M+H)⁺.

Пример 54

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3- ил]фенил}-4-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 20 (41 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (40 мг), как исходных материалов, получают 47 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,45-4,64 (4H, м), 7,42-7,58 (10H, м), 7,69 (1H, с), 7,82-7,88 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 545 (M+H)⁺.

Пример 55

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-3-фторфенил}-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Амино-2-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

.

Соединение, полученное на стадии 1 примера 29 (2 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,62 мг), тетракис(трифенилфосфин)]палладий (0,41 г) и карбонат калия (2,94 г) суспендируют в диоксане (10 мл) и воде (1 мл), и суспензию нагревают с обратным холодильником при 100°С в течение 61 часа. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:метанол = 10:1 (об./об.)], и получают 1,88 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 284 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-3-фторфенил}-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 19 (50 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (60 мг), как исходных материалов, получают 51 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ:3,94 (3H, с), 4,28 (1H, т, J=4,4 Гц), 4,34 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,53 (2H, с), 4,77 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,88 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,34 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,37-7,54 (5H, м), 7,54-7,60 (4H, м), 7,68 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,91 (1H, дд, J=12,2, 2,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 527 (M+H)⁺.

Пример 56

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 11, из этил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,75 г) и 1-(бромметил)-4-фторбензола (1,38 мл), как исходных материалов, получают 0,91 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,11 (2H, с), 6,72-6,77 (1H, м), 7,11-7,18 (2H, м), 7,24-7,27 (2H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 8,56-8,60 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 248 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (72 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (70 мг), как исходных материалов, получают 33 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, с), 4,59 (2H, с), 5,08 (2H, с), 6,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,10-7,17 (2H, м), 7,23-7,28 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=7,6, 2,5 Гц), 7,45-7,49 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,82-7,86 (2H, м), 8,20 (1H, с), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 495 (M+H)⁺.

Пример 57

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 11, из этил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,75 г) и 1-(бромметил)-4-фторбензола (1,27 мл), как исходных материалов, получают 0,86 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36 (3H, с), 5,20 (2H, с), 6,62 (1H, с), 7,05-7,14 (4H, м), 8,55 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 262 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (76 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (70 мг), как исходных материалов получают 58 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,31 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,61 (2H, с), 5,17 (2H, с), 6,54 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,06-7,14 (4H, м), 7,45-7,49 (3H, м), 7,56 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,82-7,87 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 509 (M+H)⁺.

Пример 58

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 11, из соединения, полученного в ссылочном примере 5 (0,40 г), и 1-(бромметил)-4-фторбензола (0,35 мл), как исходных материалов, получают 0,35 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,11 (3H, д, J=0,9 Гц), 5,30 (2H, с), 7,14-7,18 (2H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 8,01-8,02 (1H, м), 8,73 (1H, д, J=1,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 262 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (70 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (75 мг), как исходных материалов, получают 28 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,58 (2H, с), 5,06 (2H, с), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23-7,26 (2H, м), 7,34-7,37 (1H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,86 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 509 (M+H)⁺.

Пример 59

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К суспензии соединения, полученного в ссылочном примере 6 (92 мг), и карбоната калия (129 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют 1-(бромметил)-4-фторбензол (74 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют метанол (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и метанол (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты и воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат, и получают 109 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,82 (3H, с), 5,12 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,13-7,18 (2H, м), 7,23-7,26 (2H, м), 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 278 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (50 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (57 мг), как исходных материалов, получают 50 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,81 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,58 (2H, с), 5,11 (2H, с), 6,95 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,23-7,28 (2H, м), 7,45-7,49 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 525 (M+H)⁺.

Пример 60

N'-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-N,N-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамид

Стадия 1. Метил-5-(диметилкарбамоил)-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 27, из соединения, полученного на стадии 2 примера 26 (200 мг), и диметиламина (2 М раствор в ТГФ, 0,66 мл), как исходных материалов, получают 38 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,96 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,96 (2H, с), 7,10-7,17 (2H, м), 7,22-7,29 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 333 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(Диметилкарбамоил)-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 4 примера 26, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (38 мг), как исходного материала, получают 18 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,96 (3H, с), 3,10 (3H, с), 5,10 (2H, с), 7,12-7,19 (2H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 319 (M+H)⁺.

Стадия 3. N'-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(4-фторбензил)-N,N-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (18 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (16 мг), как исходных материалов, получают 23 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (3H, с), 3,12 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,57 (2H, с), 5,10 (2H, с), 7,11-7,18 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,43-7,50 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,68-7,72 (2H, м), 7,80-7,86 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,42 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 566 (M+H)⁺.

Пример 61

N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат

.

К 4-метоксианилину (165 мг) добавляют 0,67 н. водный раствор соляной кислоты (3 мл), и при 0°С добавляют раствор нитрита натрия (138 мг) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение пяти минут. К реакционной смеси при 0°С добавляют суспензию ацетата натрия (329 мг) и этил-4-(4-фторфенил)-3-оксобутаноата (300 мг) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному маслянистому веществу при комнатной температуре добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 1,5 часов и возвращают к комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:гексан], и получают 345 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,87 (3H, с), 4,48 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,01-7,04 (2H, м), 7,11-7,17 (2H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,75-7,80 (2H, м), 8,30 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 369 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (345 мг) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С добавляют церий(IV)-аммонийнитрат (1540 мг) и воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, и к реакционной смеси добавляют водный раствор тиосульфата натрия. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток промывают водой, промывают смешанным растворителем из этилацетата и гексана [1:1 (об./об.)] и затем сушат. Из части полученного твердого вещества (70 мг) и соединения, полученного на стадии 1 примера 47 (60 мг), как исходных материалов, реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, получают 19 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,65 (2H, с), 7,03-7,08 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,46-7,57 (4H, м), 7,64-7,78 (5H, м), 7,91-7,96 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,47 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 588 (M+H)⁺.

Пример 62

N-{4-[2-Амино-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-{6-амино-5-[4-({[1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]карбонил}амино)фенил]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

.

К раствору соединения, полученного на стадии 1 примера 43 (75 мг), и трет-бутил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (59 мг) в диметоксиэтане (4 мл) добавляют воду (0,5 мл), карбонат цезия (60 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (16 мг), и смесь перемешивают при облучении микроволнами при 100°С в течение 10 минут. После охлаждения продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 99:1→9:1 (об./об.)]. Затем полученный сырой очищенный продукт кристаллизуют из этилацетата и получают 120 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС ESI) m/z: 696 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (120 мг) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям ТФК (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (NH) [хлороформ:метанол = 99:1→19:1 (об./об.)], и получают 60 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,74-1,82 (2H, м), 1,95-1,98 (2H, м), 2,56-2,64 (2H, м), 3,02-3,05 (2H, м), 4,12-4,17 (1H, м), 4,52-4,59 (2H, м), 4,80-4,91 (2H, м), 5,54 (2H, с), 7,28-7,32 (2H, м), 7,49 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,72-7,75 (2H, м), 7,80-7,82 (3H, м), 8,15 (1H, с), 8,22 (2H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 596 (M+H)⁺.

Пример 63

N-(4-{2-Амино-5-[1-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-3-ил}фенил)-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (рацемат)

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 62, из соединения, полученного на стадии 1 примера 43 (80 мг), и 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ола (50 мг), как исходных материалов, получают 43 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,39 (1H, с), 3,98-4,06 (1H, м), 4,16-4,37 (4H, м), 4,59 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,54-7,63 (4H, м), 7,74 (1H, с), 7,83-7,89 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 571 (M+H)⁺.

Пример 64

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-амин

.

К суспензии карбоната цезия (75,6 г) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (10,0 г) и затем смесь перемешивают. Затем добавляют (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (12,1 г) и йодид тетра-н-бутиламмония (0,95 г) и смесь перемешивают при 100°С в течение шести часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляют 3-(4-аминофенил)-5-бромпиридин-2-амин (10,9 г) и аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (2,1 г) и смесь перемешивают при 100°С в течение одного часа. Реакционный раствор возвращают к комнатной температуре, добавляют этилацетат, и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. Полученный органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 99:1→19:1 (об./об.)], и получают 10,3 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,28-3,33 (1H, м), 3,55-3,83 (7H, м), 3,95-4,01 (1H, м), 4,16 (1H, с), 4,17 (1H, с), 4,56 (2H, уш.с), 6,77-6,79 (2H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,63 (1H, с), 7,70-7,70 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 352 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 3 (35 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (52 мг), как исходных материалов, получают 58 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,31 (1H, дд, J=11,5, 10,1 Гц), 3,54-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,05-4,20 (4H, м), 4,58 (2H, с), 7,14-7,20 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,51-7,60 (3H, м), 7,64 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,84-7,90 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 595 (M+H)⁺.

Пример 65

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 8 (40 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (55 мг), как исходных материалов, получают 88 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,27-3,36 (1H, м), 3,54-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 4,15-4,19 (2H, м), 4,25-4,37 (2H, м), 4,58 (2H, уш.с), 4,74-4,91 (2H, м), 7,14-7,20 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,54-7,60 (3H, м), 7,65 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,84-7,88 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 613 (M+H)⁺.

Пример 66

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 1 примера 5 (33 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (44 мг), как исходных материалов, получают 44 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,27-3,35 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,53-3,62 (1H, м), 3,67-3,85 (6H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,08-4,15 (4H, м), 4,57 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,54-7,61 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=0,92 Гц), 7,71 (1H, д, J=0,92 Гц), 7,84-7,89 (2H, м), 8,20-8,23 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 625 (M+H)⁺.

Пример 67

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-этоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-(2-этоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 19, из этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (270 мг) и 2-бромэтилэтилового эфира (196 мкл), как исходных материалов, получают 251 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,51 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,73 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,01 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,03-7,11 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,54-7,62 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 334 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(2-Этоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 19, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (250 мг), как исходного материала, получают 109 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,53 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,78 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,16 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,55-7,63 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 306 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(2-этоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (37 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (47 мг), как исходных материалов, получают 59 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,31 (1H, дд, J=11,92, 10,1 Гц), 3,50-3,62 (3H, м), 3,67-3,85 (6H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,10-4,19 (4H, м), 4,59 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,43-7,50 (3H, м), 7,54-7,61 (2H, м), 7,62-7,66 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=0,92 Гц), 7,83-7,90 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 639 (M+H)⁺.

Пример 68

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-(4-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (400 мг) суспендируют в ДМФА (5,0 мл). Последовательно добавляют карбонат цезия (1200 мг), 1-хлор-2-метил-2-пропанол (345 мкл) и йодид тетра-н-бутиламмония (56 мг) и смесь перемешивают при 70°С в течение 10 часов. При комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→60:1 (об./об.)], и получают 57 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (6H, с), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,43 (1H, с), 3,79 (2H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,00-7,09 (2H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,51-7,60 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 334 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 19, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (77 мг), как исходного материала, получают 42 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (6H, с), 3,96 (2H, с), 7,10-7,18 (2H, м), 7,56-7,64 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 306 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (37 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (47 мг), как исходных материалов, получают 52 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (6H, с), 3,27-3,35 (1H, м), 3,54-3,62 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,92-4,03 (3H, м), 4,15-4,20 (2H, м), 4,58 (2H, с), 7,11-7,19 (2H, м), 7,43-7,49 (3H, м), 7,54-7,61 (2H, м), 7,64 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,71 (1H, с), 7,83-7,89 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 639 (M+H)⁺.

Пример 69

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Этил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (270 мг) суспендируют в ДМФА (3,0 мл). Последовательно добавляют карбонат цезия (1180 мг)и гидробромид 2-бром-N,N-диэтилэтиламина (405 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение шести часов. При охлаждении льдом добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→60:1 (об./об.)], и получают 89 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (6H, т, J=7,1 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,49-2,57 (4H, м), 2,77 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,85 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,03-7,11 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,54-7,61 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 361 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-[2-(Диэтиламино)этил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (89 мг) в метаноле (0,8 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл), и смесь перемешивают в течение трех часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 53 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89-1,11 (6H, м), 2,48-2,75 (4H, м), 2,80-3,03 (2H, м), 3,91-4,28 (2H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,56-7,64 (2H, м), 7,78 (1H, уш.с), 8,59 (1H, уш.с).

МС (ESI) m/z: 333 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (39 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (45 мг), как исходных материалов, получают 46 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,56 (4H, кв, J=7,1 Гц), 2,80-2,86 (2H, м), 3,31 (1H, дд, J=11,7, 9,9 Гц), 3,53-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,94-4,02 (3H, м), 4,15-4,19 (2H, м), 4,58 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,43-7,50 (3H, м), 7,53-7,61 (3H, м), 7,65 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,84-7,90 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 666 (M+H)⁺.

Пример 70

N'-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-N,N-диэтил-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил-этил-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат

.

К раствору трет-бутил-этил-3-оксопентандикарбоксилата (4,76 г) в н-бутилацетате (60 мл) добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (11,0 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 90 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и затем остаток растворяют в этаноле (40 мл). Добавляют 4-фторбензиламин (2,59 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→50:1 (об./об.)], и получают 5,8 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55 (9H, с), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,95 (2H, с), 7,09-7,17 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,94 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,8 Гц).

Стадия 2. 5-(Этоксикарбонил)-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (5,81 г) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении льдом добавляют ТФК (40 мл). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение двух часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и получают 3,7 г названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,13 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 320 (M+H)⁺.

Стадия 3. Этил-5-(диэтилкарбамоил)-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (270 мг) в дихлорметане (3,0 мл) при комнатной температуре добавляют диэтиламин (130 мкл) и гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (528 мг), и смесь перемешивают в течение пяти часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→30:1 (об./об.)], и получают 160 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,19-3,26 (2H, м), 3,47 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,97 (2H, с), 7,08-7,16 (2H, м), 7,21-7,25 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 375 (M+H)⁺.

Стадия 4. 5-(Диэтилкарбамоил)-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 19, из соединения, полученного на описанной выше стадии 3 (160 мг), как исходного материала, получают 110 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,22 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,53 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,09 (2H, с), 7,11-7,19 (2H, м), 7,22-7,29 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 347 (M+H)⁺.

Стадия 5. N’-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-N,N-диэтил-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 4 (40 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (45 мг), как исходных материалов, получают 30 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,24-1,30 (3H, м), 3,23-3,35 (3H, м), 3,50-3,62 (3H, м), 3,67-3,86 (4H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,15-4,19 (2H, м), 4,58 (2H, с), 5,09 (2H, с), 7,11-7,18 (2H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,57 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,65 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,81-7,86 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,39 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 680 (M+H)⁺.

Пример 71

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 4 примера 26 (38 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (42 мг), как исходных материалов, получают 25 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-2,03 (4H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,27-3,35 (2H, м), 3,54-3,85 (7H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,16-4,19 (2H, м), 4,58 (2H, с), 5,09 (2H, с), 7,11-7,18 (2H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м), 7,65 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,70-7,76 (2H, м), 7,81-7,86 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,5 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 678 (M+H)⁺.

Пример 72

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(4-фторбензил)-5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Метил-1-(4-фторбензил)-5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 26 соединения (110 мг) в смеси дихлорметан/ДМФА (2,0/0,5 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 3-метоксиазетидина (67 мг), гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (206 мг) и триэтиламин (100 мкл), и смесь перемешивают в течение семи часов. После добавления небольшого количества воды смесь разбавляют этилацетатом и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→20:1 (об./об.)], и получают 63 мг названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,27 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,96-4,07 (2H, м), 4,17-4,32 (2H, м), 4,48-4,55 (1H, м), 4,97 (2H, с), 7,10-7,16 (2H, м), 7,22-7,26 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 375 (M+H)⁺.

Стадия 2. 1-(4-Фторбензил)-5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 19, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (63 мг), как исходного материала, получают 44 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (3H, с), 4,00-4,06 (2H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,43-4,49 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,13-7,18 (2H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 361 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(4-фторбензил)-5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (40 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (43 мг), как исходных материалов, получают 42 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,28-3,34 (4H, м), 3,54-3,84 (5H, м), 3,95-4,09 (3H, м), 4,16-4,20 (2H, м), 4,23-4,63 (5H, м), 5,10 (2H, с), 7,11-7,19 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,46-7,50 (3H, м), 7,65 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,81-7,86 (2H, м), 7,97 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 694 (M+H)⁺.

Пример 73

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 72, из соединения, полученного на стадии 2 примера 70 (220 мг), и гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (148 мг), как исходных материалов, получают 148 мг названного в заголовке соединения в виде изомерной смеси.

МС (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺.

Стадия 2. 5-[(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 19, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (148 мг), как исходного материала, получают 118 мг названного в заголовке соединения в виде изомерной смеси.

МС (ESI) m/z: 381 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (40 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (41 мг), как исходных материалов, получают 52 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,21-3,93 (13H, м), 4,10-4,15 (2H, м), 5,39 (2H, с), 5,56 (2H, с), 7,25-7,33 (2H, м), 7,47-7,58 (5H, м), 7,75-7,85 (3H, м), 8,07 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,85-8,91 (1H, м).

МС (ESI) m/z: 714 (M+H)⁺.

Пример 74

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)фенил]-1-(4-фторбензил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 3 примера 28 (39 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 64 (46 мг), как исходных материалов, получают 53 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68 (3H, с), 3,31 (1H, дд, J=11,5, 10,1 Гц), 3,54-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,15-4,20 (2H, м), 4,58 (2H, с), 5,18 (2H, с), 7,13-7,20 (2H, м), 7,29-7,36 (2H, м), 7,46-7,51 (3H, м), 7,65 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,82-7,88 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,32 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 663 (M+H)⁺.

Пример 75

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)-3-фторфенил]-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Амино-2-фторфенил)-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-амин

.

К раствору полученного на стадии 1 примера 29 соединения (500 мг) и полученного в ссылочном примере 8 соединения (782 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют воду (1,5 мл), карбонат цезия (1730 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (204 мг). Смесь перемешивают при облучении микроволнами при 100°С в течение одного часа. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 19:1 (об./об.)], и получают 450 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС ESI) m/z: 370 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-3-ил)-3-фторфенил]-1-(2-фторэтил)-4-оксо-5-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 19 (34 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (53 мг), как исходных материалов, получают 57 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,26-3,35 (1H, м), 3,53-3,63 (1H, м), 3,67-3,85 (4H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,15-4,19 (2H, м), 4,25-4,37 (2H, м), 4,49 (2H, с), 4,74-4,91 (2H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,40-7,52 (5H, м), 7,55-7,61 (3H, м), 7,64 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,88-7,95 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 613 (M+H)⁺.

Пример 76

N-[4-(2-Амино-5-{1-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-1Н-пиразол- 4-ил}пиридин-3-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 4 примера 26 (38 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 75 (45 мг), как исходных материалов, получают 28 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-2,03 (4H, м), 3,31 (1H, дд, J=11,7, 9,9 Гц), 3,42-3,49 (2H, м), 3,53-3,85 (7H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,15-4,19 (2H, м), 4,49 (2H, с), 5,10 (2H, с), 7,11-7,19 (2H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,64 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84-7,91 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,5 Гц).

МС (ESI) m/z: 696 (M+H)⁺.

Пример 77

N-[4-(6-Амино-2’-метил-3,4’-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-2’-метил-3,4’-бипиридин-6-амин

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 47, из соединения, полученного на стадии 1 примера 1 (2,0 г), и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-оксаборолан-2-ил)пиридина (1,66 г), как исходных материалов, получают 871 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 277 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(6-Амино-2’-метил-3,4’-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 1, из соединения, полученного на стадии 2 примера 9 (63 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (50 мг), как исходных материалов, получают 6,5 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,58 (3H, с), 4,50 (2H, кв, J=7,9 Гц), 4,77 (2H, с), 7,14-7,20 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,45-7,55 (6H, м), 7,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,48 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,46 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 574 (M+H)⁺.

Пример 78

N-[4-(6-Амино-2’-метил-3,4’-бипиридин-5-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору соединения, полученного на стадии 1 примера 43 (61 мг), и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (28 мг) в 1,4-диоксане (1,2 мл) добавляют воду (0,1 мл), карбонат калия (48 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (13 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение шести часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляют хлороформом. Органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 300:1→10:1 (об./об.)], и получают 24 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,61 (3H, с), 4,24-4,37 (2H, м), 4,74-4,92 (4H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,45-7,67 (5H, м), 7,84-7,91 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 538 (M+H)⁺.

Пример 79

N-[4-(6-Амино-1’-метил-1’,2’,3’,6’-тетрагидро-3,4’-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 62, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (100 мг) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (48 мг), как исходных материалов, получают 40 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,26 (3H, с), 2,44-2,46 (2H, м), 2,52-2,54 (2H, м), 2,96-2,98 (2H, м), 5,25-5,30 (2H, м), 5,63 (2H, уш.с), 6,03 (1H, уш.с), 7,30-7,34 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,66-7,69 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,87 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 578 (M+H)⁺.

Пример 80

N-[4-(1’-Ацетил-6-амино-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил-6-амино-5-[4-({[5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-ил]карбонил}амино)фенил]-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'H)-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 62, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (500 мг) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (302 мг), как исходных материалов, получают 300 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 664 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(6-Амино-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (300 мг) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане (1,1 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти суток. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 300 мг гидрохлорида названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 564 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-[4-(1’-Ацетил-6-амино-1’,2’,3’,6’-тетрагидро-3,4’-бипиридин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 2 соединения (75 мг) в ДМФА (3 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям триэтиламин (32 мкл) и уксусный ангидрид (12 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [ацетонитрил:вода:муравьиная кислота] и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (NH) [хлороформ:метанол = 99:1→9:1 (об./об.)]. Затем полученный сырой очищенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата и получают 35 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,02-2,06 (3H, м), 3,33-3,37 (2H, м), 3,59-3,65 (2H, м), 4,04-4,11 (2H, м), 5,25-5,30 (2H, м), 5,68 (2H, с), 6,06 (1H, с), 7,30-7,34 (2H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,66-7,69 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,87 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 606 (M+H)⁺.

Пример 81

N-{4-[5-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-аминопиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил-3-{6-амино-5-[4-({[1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил]карбонил}амино)фенил]-пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 62, с использованием соединения, полученного на стадии 1 примера 43 (150 мг), и трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата (105 мг) получают 152 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 654 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-{4-[2-Амино-5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)пиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 62, из соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (152 мг), как исходного материала, получают 77 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 554 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-{4-[5-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-аминопиридин-3-ил]фенил}-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 80, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (77 мг), как исходного материала, получают 65 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,62-1,88 (2H, м), 1,99-2,00 (3H, м), 2,19-2,40 (2H, м), 2,84-2,95 (1H, м), 3,30-3,32 (1H, м), 4,42-4,73 (4H, м), 4,78-4,93 (2H, м), 5,68-5,69 (2H, м), 6,38-6,43 (1H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 7,37-7,38 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,72-7,76 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,00 (1H, т, J=2,3 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,3 Гц).

МС (ESI) m/z: 596 (M+H)⁺.

Пример 82

N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

К раствору полученного на стадии 2 примера 9 соединения (216 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют COMU (391 мг) и DIPEA (159 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. При комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение двух суток. К реакционной смеси добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 1:1→1:3→0:100 (об./об.)], и элюат концентрируют при пониженном давлении. К раствору части полученного маслянистого вещества (65 мг) в диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре добавляют 3-йод-4-метоксипиридин-2-амин (47 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (14 мг) и карбонат калия (52 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи, возвращают к комнатной температуре и разбавляют, добавляя этилацетат. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле (NH) [проявление этилацетатом] элюат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой [ацетонитрил:вода:муравьиная кислота] и получают 5,6 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,76 (3H, с), 4,50 (2H, кв, J=7,9 Гц), 4,69 (2H, с), 6,40 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,10-7,34 (4H, м), 7,49-7,56 (3H, м), 7,82-7,84 (2H, м), 7,96 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,40 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 513 (M+H)⁺.

Пример 83

N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Аминофенил)-4-метоксипиридин-2-амин

.

3-Иод-4-метоксипиридин-2-амин (350 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (322 мг), аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (81 мг) и фторид цезия (580 мг) суспендируют в метаноле (5,0 мл), и суспензию греют с обратным холодильником при 80°С в течение 19 часов. После охлаждения добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [этилацетат:дихлорметан:метанол = 5:5:1 (об./об.)], и получают 245 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 216 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1-(2-фторэтил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 8 (40 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (34 мг), как исходных материалов, получают 69 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,75 (3H, с), 4,24-4,38 (4H, м), 4,73-4,91 (2H, м), 6,39 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,29-7,35 (2H, м), 7,53-7,60 (3H, м), 7,81-7,87 (2H, м), 7,99 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,8 Гц).

МС (ESI) m/z: 477 (M+H)⁺.

Пример 84

N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1-(4-фторбензил)-4-оксо-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 4 примера 26 (38 мг), и соединения, полученного на стадии 1 примера 83 (26 мг), как исходных материалов, получают 36 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-2,03 (4H, м), 3,41-3,67 (4H, м), 3,75 (3H, с), 4,33 (2H, с), 5,08 (2H, с), 6,39 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,11-7,18 (2H, м), 7,27-7,35 (4H, м), 7,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,79-7,84 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,40 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 542 (M+H)⁺.

Пример 85

N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-(4-Амино-2-фторфенил)-4-метоксипиридин-2-амин

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 83, из 3-йод-4-метоксипиридин-2-иламина (250 мг) и пинаколового эфира 4-амино-2-фторфенилбороновой кислоты (261 мг), как исходных материалов, получают 146 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 234 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(2-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 1, из соединения, полученного на стадии 2 примера 9 (75 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (55 мг), как исходных материалов, получают 66 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,77 (3H, с), 4,31 (2H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,9 Гц), 6,37-6,41 (1H, м), 7,15-7,35 (3H, м), 7,39-7,46 (1H, м), 7,49-7,59 (3H, м), 7,82-7,88 (1H, м), 8,02-8,05 (1H, м), 8,60-8,64 (1H, м), 12,5 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 531 (M+H)⁺.

Пример 86

N-[4-(4-Амино-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-(4-Аминофенил)-6-метоксипиримидин-4-амин

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 1, из 5-бром-6-метоксипиримидин-4-амина (242 мг) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (200 мг), как исходных материалов, получают 121 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 217 (M+H)⁺.

Стадия 2. N-[4-(4-Амино-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 47, из соединения, полученного на стадии 2 примера 9 (60 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 1 (45 мг), как исходных материалов, получают 15 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,8 Гц), 4,72 (2H, с), 7,16-7,20 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,49-7,58 (3H, м), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,27 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=2,8 Гц), 12,42 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 514 (M+H)⁺.

Пример 87

N-[2'-Амино-5'-(3,4-диметоксифенил)-2,3'-бипиридин-5-ил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин

.

К раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (300 мг) в ДМФА (6,8 мл) при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (255 мг), и смесь перемешивают в течение четырех часов. Добавляют воду, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, и получают 210 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (12H, с), 5,42 (2H, с), 7,88 (1H, д, J=2,93 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,93 Гц).

Стадия 2. 5'-Бром-2,3'-бипиридин-2',5-диамин

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (210 мг) в диоксане (3,5 мл) и воде (0,3 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (41 мг), 6-йодпиридин-3-амин (216 мг) и карбонат калия (291 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение четырех часов. Затем реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение четырех часов и затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [н-гексан:этилацетат = 19:1→1:1 (об./об.)], и получают 136 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (2H, с), 6,64 (2H, с), 7,10 (1H, дд, J=8,54, 3,05 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,78-7,83 (1H, м), 8,03-8,12 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 265 (M+H)⁺.

Стадия 3. N-(2'-Амино-5'-бром-2,3'-бипиридин-5-ил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 31, из соединения, полученного на стадии 2 примера 9 (140 мг), и соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (130 мг), как исходных материалов, получают 179 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 5,23-5,33 (2H, м), 7,29-7,37 (2H, м), 7,58 (2H, с), 7,65-7,72 (2H, м), 8,03-8,09 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=2,44 Гц), 8,28-8,35 (2H, м), 8,88-8,92 (1H, м), 8,97 (1H, д, J=2,44 Гц), 12,85 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 562 (M+H)⁺.

Стадия 4. N-[2'-Амино-5'-(3,4-диметоксифенил)-2,3'-бипиридин-5-ил]-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 31, из соединения, полученного на описанной выше стадии 3 (95 мг), и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (37 мг) как исходных материалов, получают 38 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,50 (2H, кв, J=7,65 Гц), 6,58-6,73 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=8,30 Гц), 7,01-7,10 (2H, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,48-7,55 (3H, м), 7,73-7,78 (1H, м), 7,94-7,98 (1H, м), 8,26-8,32 (2H, м), 8,59-8,63 (1H, м), 8,92 (1H, д, J=2,44 Гц), 12,58 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 620 (M+H)⁺.

Пример 88

N-{4-[2-Амино-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 31, из соединения, полученного на стадии 1 примера 31 (95 мг), и 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (51 мг), как исходных материалов, получают 58 мг названного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,53 Гц), 4,57-4,66 (2H, м), 5,70 (1H, с), 6,88-6,93 (1H, м), 7,00-7,05 (1H, м), 7,11-7,22 (3H, м), 7,46-7,59 (6H, м), 7,81-7,88 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=2,44 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,44 Гц), 12,45 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 605 (M+H)⁺.

Пример 89

N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фтор-3-бромфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Этил-4-(3-бром-4-фторфенил)-3-оксобутаноат

.

К суспензии калиевой соли 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (5,5 г) в ТГФ (100 мл) добавляют хлорид магния (3,7 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов (реакционный раствор 1). В другом сосуде к раствору 2-(3-бром-4-фторфенил)уксусной кислоты (5 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют карбонилдиимидазол (4,2 г), и смесь перемешивают в течение 30 минут (реакционный раствор 2). К реакционному раствору 1 при комнатной температуре добавляют реакционный раствор 2 и смесь перемешивают при 60°С в течение трех часов. Добавляют соляную кислоту (1 н. водный раствор, 200 мл) и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 7 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

МС (ESI) m/z: 305 (M+H)⁺.

Стадия 2. Этил-5-(3-бром-4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору полученного на описанной выше стадии 1 соединения (7 г) в этаноле (70 мл) добавляют 1,3,5-триазин (2,1 г) и этоксид натрия (20% раствор в этаноле, 9,4 мл), и смесь перемешивают при 85°С в течение пяти часов. Реакционный раствор перегоняют при пониженном давлении, и остаток разбавляют водой и затем нейтрализуют, добавляя соляную кислоту (1 н. водный раствор). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и последовательно промывают водой и этилацетатом, и получают 5,4 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 342 (M+H)⁺.

Стадия 3. Этил-5-(3-бром-4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 1 примера 20, из соединения, полученного на описанной выше стадии 2 (5,4 г), и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (5,2 г), как исходных материалов, получают 6,0 г названного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.

МС (ESI) m/z: 424 (M+H)⁺.

Стадия 4. 5-(3-Бром-4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 2 примера 20, из соединения, полученного на описанной выше стадии 3 (6,0 г), как исходного материала, получают 5,3 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 396 (M+H)⁺.

Стадия 5. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фтор-3-бромфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

.

Реакцией, подобной реакции на стадии 3 примера 20, из соединения, полученного на описанной выше стадии 4 (1,6 г), и соединения, полученного на стадии 2 примера 1 (1,6 г), как исходных материалов, получают 2,5 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,50-4,62 (4H, м), 6,93-6,95 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,22-7,26 (1H, м), 7,49-7,53 (4H, м), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=6,7, 1,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 12,37 (1H, с).

МС (ESI); m/z: 699 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 1

Этил-5-(2-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К раствору этил-4-(2-фторфенил)-3-оксобутаноата (697 мг) и 1,3,5-триазина (277 мг) в этаноле (8,0 мл) при комнатной температуре добавляют раствор этоксида натрия в этаноле (20%, 1270 мкл), и смесь перемешивают при 85°С в течение четырех часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и затем остаток разбавляют водой. Добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и промывают этилацетатом, и получают 406 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,25 (3H, т, J=7,20 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,20 Гц), 7,18-7,25 (2H, м), 7,36-7,42 (2H, м), 7,81 (1H, с), 8,25 (1H, с).

Ссылочный пример 2

Этил-5-(3-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции в ссылочном примере 1, из этилового эфира 4-(3-фторфенил)-3-оксомасляной кислоты (4,40 г) и 1,3,5-триазина (1,75 г) получают 2,97 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,10-7,19 (1H, м), 7,38-7,55 (3H, м), 7,89-7,96 (1H, м), 8,16-8,23 (1H, м), 12,0 (1H, уш.с).

МС (ESI) m/z: 262 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 3

Этил-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции в ссылочном примере 1, из этилового эфира 4-(4-метилфенил)-3-оксомасляной кислоты (2,97 г) и 1,3,5-триазина (1,20 г) получают 1,86 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,32 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,79 (1H, уш.с), 8,17 (1H, уш.с), 11,9 (1H, уш.с).

МС (ESI) m/z: 258 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 4

Этил-5-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции в ссылочном примере 1, из этилового эфира 4-(4-хлорфенил)-3-оксомасляной кислоты (2,97 г) и 1,3,5-триазина (1,10 г) получают 1,87 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 278 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 5

Этил-5-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции в ссылочном примере 1, из этил-3-оксопентаноата (1,4 мл) и 1,3,5-триазина (930 мг) получают 928 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,84 (3H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,61 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=3,2 Гц), 11,58 (1H, с).

Ссылочный пример 6

Этил-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

Реакцией, подобной реакции в ссылочном примере 1, из этил-4-метокси-3-оксобутаноата (1,3 мл) и 1,3,5-триазина (920 мг) получают 92 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,66 (3H, с), 4,17 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,35 (1H, с), 8,10 (1H, с), 11,67 (1H, с).

Ссылочный пример 7

3-Бром-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-2-амин

.

2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (10,2 г), (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (8,0 г) и карбонат калия (11,2 г) суспендируют в ДМФА (200 мл), и суспензию перемешивают при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения нерастворимое вещество удаляют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [гексан:этилацетат = 2:1 (об./об.)] и получают 14,3 г названного в заголовке соединения.

МС (ESI) m/z: 351 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 8

1-[(2S)-1,4-Диоксан-2-илметил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

.

К суспензии карбоната цезия (3,50 г) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (2,5 г). После перемешивания добавляют (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфонат (2,78 г) и смесь перемешивают при 90°С в течение четырех часов. После охлаждения реакционный раствор фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [хлороформ:метанол = 19:1 (об./об.)] и получают 3,79 г названного в заголовке соединения.

МС (ESI) m/z: 295 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 9

Метил-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат

.

К суспензии 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (400 мг) в метаноле (9 мл) при 0°С добавляют тионилхлорид (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и затем промывают диэтиловым эфиром, и получают 304 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,72 (3H, с), 7,17-7,24 (2H, м), 7,61-7,65 (2H, м), 7,85 (1H, с), 8,21 (1H, с), 11,96 (1H, с).

МС (ESI)m/z: 248 (M+H)⁺.

В примерах настоящего изобретения данные дифракции рентгеновских лучей получают с использованием указанных далее прибора и условий измерения.

Изготовитель прибора Rigaku Co., Ltd.

Прибор RINT TTR-III.

Источник излучения: излучение Cu-Kα.

Длина волны (Å) 1,54.

Детектор: сцинтилляционный счетчик.

Оптическая система: метод параллельных лучей.

Напряжение на трубке (кВ): 50.

Ток на трубке (мА): 300.

Область сканирования 2θ (град): 2-40.

Шаг: 0,02

Скорость сканирования (град/мин): 20 или 2.

Держатель образца: неотражающий держатель образца.

Пример 90

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамиду (19,64 мг, 31,75 мкмоль) при комнатной температуре добавляют ацетонитрил (383 мкл), 5,788 моль/л водного раствора соляной кислоты (5,67 мкл, 1,05 экв.) и воду (4,15 мкл). После перемешивания при 40°С в течение примерно 24 часов выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (12,42 мг). Выход 60%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 1, и пики, имеющие относительную интенсивность 28 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 1, принятой за 100, показаны в таблице 1.

Таблица 1 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 7,44 11,87 31 9 23,02 3,86 34 2 10,00 8,84 28 10 23,70 3,75 92 3 13,48 6,56 42 11 24,54 3,62 37 4 14,86 5,96 37 12 25,92 3,43 28 5 16,10 5,50 32 13 28,46 3,13 32 6 19,30 4,60 40 7 20,30 4,37 100 8 22,62 3,93 37

Пример 91

Моногидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

Соединение со стадии 3 примера 9 (15,7 г) суспендируют в этаноле (50 мкл), и при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане (12,69 мл). После перемешивания при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ацетонитриле, и суспензию перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, и затем твердое вещество суспендируют в гексане и затем перемешивают в течение трех суток. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении, и получают 15,7 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (ESI) m/z: 619 (M+H)⁺.

Элементный анализ C₃₃H₂₆F₄N₄O₄⋅1HCl⋅1,75H₂O.

Вычислено: С: 57,73; Н: 4,33; F: 11,06; N: 8,16; Cl: 5,16.

Найдено: С: 57,71; Н: 4,15; F: 11,89; N: 8,18; Cl: 5,12.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 2, и пики, имеющие относительную интенсивность 31 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 2, принятой за 100, показаны в таблице 2.

Таблица 2 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 4,32 20,44 52 7 20,54 4,32 64 2 9,10 9,71 100 8 20,70 4,29 76 3 15,52 5,70 41 9 23,54 3,78 82 4 18,32 4,84 40 10 24,14 3,68 80 5 18,54 4,78 41 11 25,34 3,51 47 6 19,22 4,61 43 12 27,02 3,30 42

Пример 92

Гидрат гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамиду (2,00 г, 3,23 ммоль) при комнатной температуре добавляют воду (36 мкл) и 1,004 моль/л водного раствора соляной кислоты (3,54 мл, 1,10 экв.). Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 суток и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при комнатной температуре. К собранному твердому веществу при комнатной температуре добавляют воду (38 мл) и 1,004 моль/л водного раствора соляной кислоты (1,61 мл, 0,50 экв.). Смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 12 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении при комнатной температуре в течение трех часов, и получают названное в заголовке соединение (2,19 мг). Выход 100%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 3, и пики, имеющие относительную интенсивность 51 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 3, принятой за 100, показаны в таблице 3.

Таблица 3 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 13,86 6,38 51 6 22,58 3,93 51 2 15,04 5,89 64 7 23,82 3,73 54 3 19,76 4,49 58 8 24,10 3,69 62 4 20,58 4,31 100 9 24,36 3,65 76 5 22,26 3,99 51 10 24,88 3,58 69

Пример 93

Моногидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

Соединение со стадии 3 примера 9 (28,91 г) суспендируют в этаноле (100 мл) и при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане (23,37 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из смеси этанол/изопропиловый эфир (50 мл/150 мл). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропиловым эфиром и затем сушат при пониженном давлении, и получают 30,83 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) θ: 3,93 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,66-4,73 (2H, м), 6,92-7,05 (3H, м), 7,18 (2H, т, J=8,5 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 7,90-7,96 (4H, м), 8,72 (1H, д, J=1,8 Гц), 12,65 (1H, с).

МС (ESI) m/z: 619 (M+H)⁺.

Элементный анализ C₃₃H₂₆F₄N₄O₄⋅1HCl⋅0,05 изопропилового эфира ⋅ 1,25H₂O.

Вычислено: С: 58,59; Н: 4,46; F: 11,13; N: 8,21; Cl: 5,19.

Найдено: С: 58,43; Н: 4,16; F: 11,19; N: 8,11; Cl: 5,24.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 4, и пики, имеющие относительную интенсивность 31 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 4, принятой за 100, показаны в таблице 4.

Таблица 4 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 5,34 16,54 100 7 17,54 5,05 33 2 7,22 12,23 31 8 23,24 3,82 44 3 8,20 10,77 35 9 23,72 3,75 35 4 11,68 7,57 33 10 25,12 3,54 31 5 14,54 6,09 30 11 26,16 3,40 31 6 15,74 5,63 32

Пример 94

Дигидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамиду (1,52 г, 2,46 ммоль) при комнатной температуре добавляют ацетон (3,0 мл), воду (1,87 мл) и 1,004 моль/л водного раствора соляной кислоты (2,70 мл, 1,10 экв.). Смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 11 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 минут, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при комнатной температуре в течение примерно трех часов, и получают названное в заголовке соединение (1,60 г). Выход 94%.

Дигидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде элементов; аналитические данные (теоретические величины): С: 57,15% (57,35%); Н: 4,46 (4,52%); N: 7,99 (8,11%); F: 11,23% (11,00%); Cl: 5,11% (5,13%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) показана на фиг. 5, и пики, имеющие относительную интенсивность 33 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 5, принятой за 100, показаны в таблице 5.

Таблица 5 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 11,02 8,02 59 6 24,70 3,60 100 2 11,86 7,46 66 7 25,80 3,45 45 3 15,56 5,69 44 8 26,04 3,42 40 4 18,20 4,87 60 9 26,26 3,39 33 5 22,12 4,02 41 10 28,62 3,12 43

Пример 95

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К гидрату гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, описанному в примере 92 (22,72 мг), при комнатной температуре добавляют ацетон (200 мкл), и смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 24 часов. После выстаивания при комнатной температуре в течение примерно 30 минут выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (21,11 мг). Выход 89%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 6, и пики, имеющие относительную интенсивность 17 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 6, принятой за 100, показаны в таблице 6.

Таблица 6 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 3,58 24,66 100 6 9,62 9,19 44 2 4,56 19,36 28 7 10,28 8,60 20 3 6,60 13,38 22 8 13,06 6,77 27 4 6,72 13,14 27 9 24,52 3,63 21 5 7,20 12,27 17

Пример 96

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К гидрату гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, описанному в примере 92 (21,27 мг), при комнатной температуре добавляют тетрагидрофуран (200 мкл), и смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 24 часов. После выстаивания при комнатной температуре в течение примерно 30 минут выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (18,37 мг). Выход 86%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 7, и пики, имеющие относительную интенсивность 31 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 7, принятой за 100, показаны в таблице 7.

Таблица 7 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 7,78 11,35 94 8 19,34 4,59 100 2 8,14 10,85 34 9 20,08 4,42 47 3 8,88 9,95 40 10 22,36 3,97 40 4 12,54 7,05 33 11 24,66 3,61 66 5 15,68 5,65 31 12 25,74 3,46 39 6 16,36 5,41 37 13 26,70 3,34 44 7 18,76 4,73 47 14 28,02 3,18 34

Пример 97

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамиду (1,50 г, 2,43 ммоль) при комнатной температуре добавляют этанол (14,8 мл), концентрированную соляную кислоту (как 12 моль/л) (219 мкл, 1,05 экв.) и воду (6 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 11 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при комнатной температуре в течение трех часов и получают названное в заголовке соединение (1,54 г). Выход 97%.

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде элементов; аналитические данные (теоретические величины): С: 60,41% (60,51%); Н: 4,20 (4,15%); N: 8,48 (8,55%); F: 11,89% (11,60%); Cl: 5,26% (5,41%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 8, и пики, имеющие относительную интенсивность 30 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 8, принятой за 100, показаны в таблице 8.

Таблица 8 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 5,78 15,28 38 8 20,74 4,28 35 2 8,90 9,93 40 9 22,42 3,96 31 3 13,66 6,48 66 10 24,66 3,61 68 4 14,42 6,14 88 11 25,12 3,54 66 5 16,84 5,26 57 12 25,60 3,48 34 6 17,56 5,05 100 13 26,96 3,30 30 7 19,26 4,60 36

Пример 98

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамиду (20,55 мг, 33,32 мкмоль) при комнатной температуре добавляют 1-пропанол (401 мкл), 5,877 ммоль/л водного раствора соляной кислоты (6,22 мкл, 1,10 экв.) и воду (4,1 мкл), и смесь перемешивают при 40°С в течение примерно 24 часов. После выстаивания при комнатной температуре в течение примерно 30 минут выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (19,65 мг). Выход 90%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 9, и пики, имеющие относительную интенсивность 38 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 9, принятой за 100, показаны в таблице 9.

Таблица 9 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 11,12 7,95 93 7 22,36 3,97 38 2 14,82 5,97 49 8 22,68 3,92 80 3 18,86 4,70 51 9 23,00 3,86 67 4 20,32 4,37 44 10 24,10 3,69 48 5 20,66 4,30 38 11 25,26 3,52 45 6 21,64 4,10 48 12 27,00 3,30 100

Пример 99

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К смеси трех кристаллических форм гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, описанных в примерах 92, 93 и 94 (22,15 мг), при комнатной температуре добавляют ацетон (400 мкл), и смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают фильтрацией и сушат при комнатной температуре, и получают названное в заголовке соединение (19,45 мг). Выход 88%.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 20°/мин) полученного кристаллического вещества показана на фиг. 10, и пики, имеющие относительную интенсивность 38 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 10, принятой за 100, показаны в таблице 10.

Таблица 10 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 7,80 11,33 60 7 19,66 4,51 52 2 12,18 7,26 93 8 20,20 4,39 61 3 12,78 6,92 38 9 21,20 4,23 100 4 16,20 5,47 58 10 24,52 3,63 41 5 16,82 5,27 47 11 25,68 3,47 47 6 19,20 4,62 48 12 26,78 3,33 43

Пример 100

Гидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К соединению примера 94 (14,00 г, 20 ммоль) при комнатной температуре добавляют воду (60 мл), 1-пропанол (90 мл) и концентрированную соляную кислоту (как 36%, d=1,18) (0,17 мл, 0,1 экв.). После нагревания до 90°С нерастворимое вещество собирают фильтрацией, и маточную жидкость охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при такой температуре в течение примерно трех часов и затем перемешивания при 0°С в течение примерно 27 часов выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при 40°С и 50°С в течение ночи и получают названное в заголовке соединение (12,10 г). Выход 88%. Полученное кристаллическое вещество используют в качестве затравочных кристаллов.

К соединению со стадии 3 примера 9 (20,00 г, 32,33 ммоль) при комнатной температуре добавляют 1-пропанол (144 мл), воду (96 мл) и концентрированную соляную кислоту (как 36%, d=1,18) (3,1 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревают до 83°С. После подтверждения растворения раствор охлаждают до 0°С. Затем вносят затравочные кристаллы, полученные выше (20 мг), и смесь перемешивают в течение примерно 17 часов. Затем выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при 40°С в течение ночи и получают названное в заголовке соединение (18,26 г). Выход 82%.

Дигидрат гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде: С: 57,84% (57,35%); Н: 4,23 (4,52%); N: 8,17 (8,11%); F: 11,44% (11,00%); Cl: 5,23% (5,13%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2θ/мин) показана на фиг. 11, и пики, имеющие относительную интенсивность 37 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 11, принятой за 100, показаны в таблице 11.

Таблица 11 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 2,80 31,53 73 6 14,86 5,96 69 2 6,86 12,87 39 7 17,40 5,09 44 3 7,88 11,21 57 8 22,40 3,97 37 4 11,60 7,62 100 9 23,78 3,74 38 5 13,68 6,47 54 10 25,74 3,46 40

Пример 101

Гидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К соединению со стадии 3 примера 9 (5,00 г, 8,08 ммоль) при комнатной температуре добавляют 2-пропанол (50 мл), концентрированную соляную кислоту (как 36%, d=1,18) (0,76 мл, 1,1 экв.) и 1,5% водный раствор 2-пропанола (50 мл). После нагревания до 40°С вносят затравку соединение примера 93 (10 мг). Смесь перемешивают при 40°С в течение примерно двух часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при 40°С в течение ночи и получают названное в заголовке соединение (5,02 г). Выход 92%.

Моногидрат гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде: С: 59,07% (58,89%); Н: 4,06 (4,34%); N: 8,31 (8,32%); F: 11,58% (11,29%); Cl: 5,27% (5,27%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 12, и пики, имеющие относительную интенсивность 17 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 12, принятой за 100, показаны в таблице 12.

Таблица 12 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 5,32 16,60 23 7 19,78 4,48 17 2 7,98 11,07 69 8 21,76 4,08 17 3 10,68 8,28 100 9 23,08 3,85 29 4 11,70 7,56 19 10 25,30 3,52 25 5 14,84 5,96 43 11 25,68 3,47 17 6 16,02 5,53 25

Пример 102

Моногидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К соединению примера 96 (2,00 г, 3,05 ммоль на безводный гидрохлорид) при комнатной температуре добавляют этанол (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 19 часов и затем перемешивают при 40°С в течение примерно 33 часов, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при пониженном давлении при 40°С в течение ночи и получают названное в заголовке соединение (1,62 г). Выход 81%.

Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде: С: 60,34% (60,51%); Н: 4,11 (4,15%); N: 8,47 (8,55%); F: 11,77% (11,60%); Cl: 5,35% (5,41%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 13, и пики, имеющие относительную интенсивность 49 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 13, принятой за 100, показаны в таблице 13.

Таблица 13 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 8,10 10,91 67 8 20,72 4,28 81 2 10,60 8,34 49 9 20,94 4,24 75 3 12,06 7,33 50 10 22,86 3,89 78 4 14,16 6,25 56 11 23,90 3,72 100 5 14,58 6,07 70 12 24,32 3,66 97 6 15,60 5,68 76 13 27,14 3,28 51 7 18,16 4,88 71

Пример 103

Гидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К соединению со стадии 3 примера 9 (2,00 г, 3,23 ммоль) при комнатной температуре добавляют ацетонитрил (39 мл), 6 н. соляную кислоту (565 мкл, 1,05 экв.) и воду (420 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение примерно семи часов и затем добавляют воду (8,75 мкл). После подтверждения растворения раствор перемешивают при 0°С в течение примерно 10 часов и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение примерно трех суток, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (0,54 г). Выход 24%.

Тригидрат гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде: С: 55,73% (55,90%); Н: 4,37 (4,69%); N: 8,07 (7,90%); F: 10,85% (10,72%); Cl: 4,98% (5,00%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 14, и пики, имеющие относительную интенсивность 17 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 14, принятой за 100, показаны в таблице 14.

Таблица 14 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 3,60 24,52 69 7 15,30 5,79 23 2 6,22 14,20 100 8 16,40 5,40 20 3 9,56 9,24 71 9 19,52 4,54 19 4 10,42 8,48 18 10 22,12 4,02 18 5 14,04 6,30 18 11 26,42 3,37 17 6 14,66 6,04 23

Пример 104

Гидрат моногидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К соединению примера 100 (2,00 г, 2,89 ммоль) при комнатной температуре добавляют 40% водный 1-пропанол (28 мл) и концентрированную соляную кислоту (36%, d=1,18) (0,14 мл, 0,56 экв.). Смесь перемешивают при 0°С течение примерно 21 часа, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Затем твердое вещество сушат при комнатной температуре и получают названное в заголовке соединение (1,89 г). Выход 88%.

Пентагидрат гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида представляют в виде: С: 53,06% (53,19%); Н: 4,78 (5,01%); N: 7,46 (7,52%); F: 10,46% (10,20%); Cl: 5,01% (4,76%).

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 15, и пики, имеющие относительную интенсивность 42 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 15, принятой за 100, показаны в таблице 15.

Таблица 15 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 5,46 16,17 88 7 16,56 5,35 100 2 7,98 11,07 50 8 22,00 4,04 59 3 9,54 9,26 45 9 23,54 3,78 63 4 11,00 8,04 81 10 24,00 3,70 48 5 14,00 6,32 56 11 26,56 3,35 42 6 15,36 5,76 49

Пример 105

Моногидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида

К суспензии соединения со стадии 3 примера 9 (50 мг) в этаноле (400 мкл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты (400 мкл), и затем еще добавляют этанол (300 мкл) для образования раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут выпадает в осадок твердое вещество, так что смесь оставляют стоять в течение ночи. Реакционную смесь добавляют по каплям в воду (7 мл), и смесь перемешивают в течение пяти суток. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и сушат на воздухе, и получают 52 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,66-4,73 (2H, м), 6,92-7,05 (3H, м), 7,18 (2H, т, J=8,5 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 7,90-7,96 (4H, м), 8,72 (1H, д, J=1,8 Гц), 12,65 (1H, с).

МС (ESI)m/z:619 (M+H)⁺.

Дифрактограмма порошковой рентгенографии (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования = 2°/мин) показана на фиг. 16, и пики, имеющие относительную интенсивность 12 или более относительно максимальной интенсивности пика на фиг. 16, принятой за 100, показаны в таблице 16.

Таблица 16 № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность № пика 2θ Величина d Относительная интенсивность 1 5,64 15,66 28 7 16,18 5,47 28 2 6,92 12,76 24 8 17,04 5,20 70 3 8,06 10,96 100 9 21,84 4,07 12 4 11,32 7,81 42 10 22,50 3,95 12 5 13,92 6,36 14 11 23,82 3,73 12 6 14,40 6,15 55 12 24,28 3,66 18

Пример испытаний 1. Активность ингибирования киназы Ах1 без клеток

Получают раствор киназы для разведения, содержащий 170 нг/мл AXL (слитый белок аминокислот 464-885 внутриклеточного домена человеческого AXL с глутатионтрансферазой, экспрессированный с использованием бакуловирусной экспрессирующей системы и очищенный хроматографией на глутатионсефарозе; Carna Boisciences, Inc., каталожный №08-107), с использованием буфера для реакции киназы (100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,003% Brij-35, 0,004% твина-20, 1 мМ DTT, 10 мМ MgCl₂), и добавляют по 19 мкл в каждую лунку 384-луночного планшета.

Далее, испытываемое соединение разбавляют ДМСО, и такой разбавленный раствор добавляют по 1 мкл в каждую лунку.

После предварительной инкубации при комнатной температуре в течение 30 минут получают раствор, содержащий 1,5 мкМ пептида субстрата (FL-Peptide 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH₂), Caliper Life Sciences, каталожный № 760430) и 10 мкМ АТФ, и полученный раствор добавляют по 5 мкл в каждую лунку для инициации реакции киназы. Планшет инкубируют при 28°С в течение 1,5 часов, и в каждую лунку добавляют по 40 мкл буфера для терминации (100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,015% Brij-35, 40 мМ ЭДТК, 0,1% кроющего реагента 3) для прекращения реакции.

Пептид субстрата и фосфорилированный пептид в реакционном растворе разделяют и определяют количественно с помощью EZ Reader II (Caliper Life Sciences).

Реакцию киназы оценивают по отношению продуктов (Р/(P+S)), вычисленному из высоты пика пептида субстрата (S) и высоты пика фосфорилированного пептида (Р).

Ингибирование определяют с помощью следующей формулы (автоматически вычисленной с помощью программы системы EZ Reader II):

Ингибирование (%) = 100×(1-C_i/С₀),

где C_i представляет собой отношение продуктов, когда добавляют испытываемое соединение, и С₀ представляет собой отношение продуктов, когда добавляют ДМСО вместо испытываемого соединения.

IC₅₀ определяют из данных по ингибированию для 12 концентраций испытываемого соединения с помощью нелинейной регрессии (четырехпараметрическая логарифмическая регрессия) с использованием следующей формулы:

Ингибирование (%) = наименьшее+(наивысшее-наименьшее)/(1+([соединение]/IC₅₀)^наклон).

Соединения примеров 3, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17, 24, 26-29, 38, 39, 40, 42, 50, 51, 62, 64, 71, 74, 76, 77, 80 и 85 имеют ингибирующую активность 0,1 нМ≤IC₅₀<1 нМ. Соединения примеров 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18-23, 25, 30, 31, 33, 34, 37, 41, 43-49, 52-58, 60, 61, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 72, 75, 78, 79, 82, 86, 87, 88 и 89 имеют ингибирующую активность 1 нМ≤IC₅₀<10 нМ. Соединения примеров 32, 35, 36, 59, 68, 73, 83 и 84 имеют ингибирующую активность 10 нМ≤IC₅₀<20 нМ. Соединение примера 81 имеет ингибирующую активность IC₅₀=23 нМ.

Пример испытаний 2. Активность ингибирования внутриклеточного фосфорилирования Ах1

Испытание на ингибирование фосфорилированной Ах1 (далее в данном случае рАх1) выполняют с использованием клеточного штамма NCI-H1229 клеток немелкоклеточного рака легких человека.

Клетки NCI-H1229 суспендируют в среде (среда RPMI 1640, содержащая 10% сыворотки плода коровы), инокулируют в 96-луночный планшет в количестве 15000 клеток в 100 мкл на лунку и культивируют при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение одного дня. На следующий день среду удаляют, добавляют 100 мкл свежей среды, и клетки культивируют при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение одного дня. Испытываемое соединение растворяют в ДМСО и разбавляют средой для получения раствора образца (концентрация ДМСО 2%). В каждую лунку добавляют 25 мкл такой среды или среды с добавлением образца (концентрация ДМСО 0,4%), и планшет инкубируют при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение одного часа.

GAS6 (R&D, каталожный № 885-GS) разбавляют средой до 6 мкг/мл, и разбавленный раствор добавляют по 25 мкл в каждую лунку. После перемешивания планшет инкубируют при 37°С в присутствии 5% СО₂ в течение 10 минут.

Супернатант отбрасывают, и добавляют 37% раствор формалина, разбавленный до 4% фосфатным буфером (PBS) (далее в данном описании - 4% раствор формалина), по 0,1 мл в каждую лунку. Планшет оставляют при комнатной температуре на 10 минут. Далее, 4% раствор формалина отбрасывают, добавляют 0,2 мл раствора тритон Х-100, разбавленного до 0,1% PBS (далее в данном описании - буфер для промывки), и отбрасывают с использованием декантатора, и избыток влаги удаляют на бумажном полотенце.

Затем к буферу для промывки добавляют 110 мкл NaN₃ и Н₂О₂ по 0,1% (далее в данном описании - буфер для гашения), по 0,1 мл буфера для гашения добавляют в каждую лунку, и планшет оставляют при комнатной температуре на 15 минут.

Буфер отбрасывают, добавляют 0,2 мл буфера для промывки и отбрасывают с использованием декантатора, и избыток влаги удаляют на бумажном полотенце. В буфер для промывки добавляют снятый латекс (Nacalai Tesque) в конечной концентрации 5% (блокирующий буфер), 0,25 мл блокирующего буфера добавляют в каждую лунку, и планшет оставляют при комнатной температуре на один час.

Блокирующий буфер отбрасывают, вводят в реакцию антифосфо-Ах1 (Y702)(D12B2) кроличьи моноклональные антитела (Cell Signaling, каталожный №5724) в концентрации 1/1000, и планшет оставляют при 4°С на ночь. Операцию промывки буфером для промывки повторяют пять раз, и вводят в реакцию пероксидаза-AffiniPure ослиный антикроличий IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch, каталожный №711-035-152) в концентрации 1/2000 при комнатной температуре в течение одного часа. Выполняют схожую операцию промывки и добавляют 0,05 мл хемилюминесцентного субстрата Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate (Thermo Scientific, каталожный №37069). После легкого встряхивания планшет инкубируют в течение 20 минут. Затем измеряют интенсивность люминесценции ARVO sx (PerkinElmer), и измеряют уровень рАх1 (Y702).

Активность ингибирования рАх1 определяют с помощью следующей формулы:

Ингибирование % = 100-(А-В)×100/(Т-В).

А - измерение испытываемого соединения.

В - величина люминесценции реакционного раствора с положительным контрольным соединением, добавленным в концентрации, которая ингибирует фосфорилирование почти на 100% (например, величина люминесценции реакционного раствора с добавлением 1 мкМ BMS-777607).

Т - величина люминесценции реакционного раствора без добавления соединения.

Концентрацию 50% ингибирования (IC₅₀) определяют из данных по активности ингибирования рАх1 при нескольких концентрациях с помощью GraphPad Prism 4.

Соединения примеров 2-5, 8-13, 15-17, 19-21, 23-29, 37-67, 70, 71, 73-78, 80, 82, 83, 85, 86, 87 и 88 имеют ингибирующую активность 0 нМ<IC₅₀<50 нМ. Соединения примеров 1, 7, 14, 18, 22, 30, 33, 34, 72, 79 и 89 имеют ингибирующую активность 50 нМ≤IC₅₀<100 нМ. Соединения примеров 6, 31, 32, 35, 36, 68, 69, 81 и 84 имеют ингибирующую активность 100 нМ≤IC₅₀<500 нМ

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

, и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание. 14 н. и 23 з.п. ф-лы, 16 табл., 107 пр., 16 ил.

1. Соединение, представленное общей формулой (1):

где в формуле (1)

А представляет собой фениленовую группу или пиридиленовую группу,

R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R² представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, (C₁-С₆)алкоксигруппу, -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может также содержать атом кислорода в цикле и может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (C₁-C₆)алкильной группы и (C₁-C₆)алкоксигруппы), фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую в цикле от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R³ представляет собой заместитель для А (где n равен целому числу от 0 до 1) и представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена,

R⁵ представляет собой -OR^C (где R^C представляет собой (C₁-С₆)алкильную группу) или атом водорода,

R⁶ представляет собой атом водорода или (C₁-C₆)алкильную группу,

W представляет собой C-R⁴ или атом азота (где R⁴ представляет собой пяти- восьмичленную гетероциклоалкенильную группу, содержащую в цикле один атом азота, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую в цикле один или два атома азота, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, или атом водорода), и

X представляет собой СН или атом азота,

или его фармацевтически приемлемая соль,

Группа 1:

атом галогена,

-NR^AR^B и -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу или атом водорода),

-OR^C (где R^C представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, содержащую в цикле один атом кислорода, или атом водорода),

фенильная группа, которая может иметь один заместитель, выбранный из атома галогена,

пиридильная группа, и

трех-семичленная гетероциклоалкильная группа, содержащая в цикле два атома кислорода,

Группа 2: (C₁-C₆)алкильная группа, (C₁-C₆)алкоксигруппа и атом галогена,

Группа 3: (C₁-C₆)алкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (C₁-C₆)ацильная группа,

-OR^C (где R^C представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (C₁-C₆)алкоксигруппы и трех-семичленной гетероциклоалкильной группы, содержащей в цикле один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода или атом водорода), и

шестичленная гетероциклоалкильная группа, содержащая в цикле один атом азота, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где А представляет собой фениленовую группу.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где W представляет собой C-R⁴.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где n равен 0.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R⁵ представляет собой атом водорода.

6. Любое соединение, выбранное из следующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:

7. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

9. Кристаллическая форма гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

10. Кристаллическая форма по п. 9, порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ), имеет вид, показанный на любой из фигур 1-16.

11. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 и 28,46 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

12. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 и 27,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

13. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 и 24,88 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

14. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 и 26,16 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

15. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 и 28,62 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

16. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 и 24,52 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

17. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 и 28,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

18. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 и 26,96 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

19. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 и 27,00 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

20. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 и 26,78 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

21. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 и 25,74 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

22. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 и 25,68 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

23. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 и 27,14 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

24. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 и 26,42 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

25. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 и 26,56 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

26. Кристаллическая форма по п. 9, которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 и 24,28 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 ).

27. Ингибитор A×l, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллическую форму.

28. Лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы A×l, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы A×l, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы A×l, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллическую форму.

29. Лекарственное средство для лечения гиперпролиферативного заболевания, лечения рака, предотвращения метастазирования рака или преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллическую форму.

30. Лекарственное средство по п. 29, где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.

31. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность A×l, включающая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Способ лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы A×l, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы A×l, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы A×l, включающий применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллической формы.

33. Способ лечения гиперопролиферативного заболевания, лечения рака, предотвращения метастазирования рака или преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающий применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллической формы.

34. Способ по п. 33, где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы и нейробластомы.

35. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллической формы для получения лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы A×l, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы A×l, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы A×l.

36. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллической формы для лечения рака.

37. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 или его (ее) кристаллической формы для предотвращения метастазирования рака.