Ветеринарный фармацевтический продукт против эктопаразитов собак Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/16 A61K31/198 A61P33/00 

Настоящее изобретение относится к ветеринарной лекарственной форме, содержащей системный паразитицид.

Ряд паразитов могут заражать или инфицировать домашних животных, в частности кошек и собак. Эти насекомые-вредители и паразиты являются источником огромной опасности как для животных, так и для их владельцев.

Изоксазолиновые соединения известны из уровня техники как соединения, которые применяют в качестве антипаразитарных средств.

Этот класс соединений, как известно, обладает исключительной активностью против эктопаразитов, т.е. насекомых-паразитов и клещей-паразитов, таких как иксодовые клещи и блохи, и против эндопаразитов, таких как нематоды. Примеры изоксазолиновых соединений представляют собой соединения карбамоил бензамид фенил изоксазолин (carbamoyl benzamide phenyl isoxazoline) (CBPI). Конкретным примером CBPI соединения является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил) метил] бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN флураланер.

CBPI соединение под названием «флураланер» раскрыто в патентной заявке WO 2005085216.

Изначально изоксазолиновые соединения были исследованы для применения в области сельского хозяйства, дальнейшие исследования которых определили конкретные композиции, обеспечивающие возможность их применения в ветеринарии для непродуктивных животных (собаки, кошки).

Общеизвестный и удобный способ введения эктопаразитицидного соединения животному представляет собой пероральное введение, например, в виде твердой композиции для перорального введения, такой как таблетки или мягкие жевательные формы, которые обладают высокой биодоступностью, обеспечивающей возможность борьбы с паразитами при низкой дозировке эктопаразитицидного соединения, перорально введенного животному.

Из заявки WO2021013825A1 известна мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма, содержащая системный паразитицид, а также физиологически активный макроциклический лактон. Мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма, содержит один или несколько:

(a) системные инсектициды и/или акарициды,

(б) формообразователи,

(в) наполнитель,

(г) жидкие компоненты,

(e) ароматизаторы и

(f) заполнители, включающие

(f1) один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов,

(f2) связующее

(f3) основной материал.

В заявке WO2022269042A1 также раскрыта жевательная ветеринарная композиция, включающая в качестве активного ингредиента изоксазолиновое соединение, стабилизированный макроциклический лактон, пирантел и эксципиенты.

В патенте RU2765231C2 описан мягкий жевательный фармацевтический продукт для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами содержит памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, изоксазолиновое соединение, в качестве активного ингредиента, выбранное из: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбомоил)метил]бензамида, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5 (трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамида и 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамида, или его фармацевтически приемлемую соль, формообразователь, наполнитель, увлажнитель и поверхностно-активное вещество. Мягкий жевательный фармацевтический продукт применяют в качестве лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами. Предлагаемый мягкий жевательный фармацевтический продукт при жевании приобретает пластичную структуру и имеет мягкость, схожую с приготовленным мелкорубленным мясным фаршем, при этом продукт обеспечивает высокую защиту животного от паразитарных насекомых, акарид или нематод.

Наиболее близким аналогом является источник WO2013150052A1, в котором описан мягкий жевательный фармацевтический продукт для доставки животному фармацевтически приемлемого активного ингредиента, содержащий производные изоксазолина и памовую кислоту или фармацевтически приемлемую соль, и способ производства такого мягкого жевательного фармацевтического продукта.

Указанный мягкий жевательный фармацевтический продукт имеет торговое наименование «Бравекто».

В одном варианте осуществления изобретение предлагает мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт, содержащий в качестве ингредиентов:

- памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль при условии, что такая памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом,

- необязательно один или несколько активных фармацевтических ингредиентов,

- жидкий компонент,

- формирующий агент и

- необязательно один или несколько наполнителей.

Пример состава мягкой жевательной таблетки согласно WO2013150052A1 («Бравекто») следующий:

CBPI ароматизатор из свиной печени сахароза натрия лаурилсульфат динатриат памоата моногидрат магния стеарат аспартам глицерин соевое масло полиэтиленгликоль кукурузный крахмал

Однако вышеуказанные фармацевтические композиции являются достаточно токсичными для животных.

Кроме того, в состав вышеуказанных таблеток, в частности таблетки по заявке WO2013150052A1 («Бравекто»), входит большое количество веществ, снижающих количественное определение действующего вещества CBPI аналитическим методом хромато-масс-спектрометрией (ХМС). Учитывая тот факт, что CBPI является достаточно токсичным веществом и передозировка его приставляет значительную опасность здоровью для собак и кошек, оперативное определение CBPI методом ХМС готовой продукции является основной задачей контролирующих органов.

Задачей заявленного изобретения является упрощение процесса лечения и профилактики заражения животных иксодовыми клещами (Ixodes spp., Dermacentor spp., Rhipicephalus sanguineus), демодекозными клещами (Demodex canis), саркоптоидными клещами (Sarcoptes scabiei, Otodectes cynotis) и блохами (Ctenocephalides spp.), паразитирующих на животных, а так же комаров (Aedes aegypti).

Применение патентуемого ветеринарного фармацевтического продукта против комаров имеет косвенный защитный эффект в снижении дальнейшей передачи возбудителей трамсмиссивных заболеваний.

Технический результат заявленного изобретения заключается в создании препарата со сниженным токсическим воздействием на организм действующего вещества CBPI, а также изменение соотношения действующего вещества к массе таблетки, для удобства дачи её собакам разной живой массы.

Объектом заявленного изобретения является ветеринарный фармацевтический продукт против эктопаразитов собак, включающий карбамоил бензамид фенил изоксазолин (carbamoyl benzamide phenyl isoxazoline) (CBPI) формула: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил] бензамид в качестве активного фармацевтического ингредиента и D,L-метионин (DLM), представляющий собой смесь D-метионина и L-метионина в соотношении 50:50, участвующих в обменных процессах организма и снижающих токсическое воздействие, причём отношение содержания CBPI к массе таблетки адаптировано под удобство дачи ветеринарного фармацевтического продукта животным и составляет 7,5%-35% при массе таблеток от 1,5 г - 4 г для животных массой в диапазоне от 2 до 56 кг.

С целью нивелирования побочных эффектов от первичного воздействия на организм животных действующего вещества CBPI, входящего в состав заявленного препарата, включен компонент, снижающий его токсическое воздействие - D,L-метионин (DLM).

D,L-метионин (DLM) представляет собой смесь D-метионина и L-метионина в соотношении 50:50. Метионин - одна из наиболее важных незаменимых аминокислот (АК) в питании животных. Это лимитирующая аминокислота в комплексных рационах собак. После попадания в организм животного D- и L-метионин транспортируются через стенку кишечника главным образом посредством активного и опосредованного переносчиками транспорта с использованием энерго- и натрий-зависимых переносчиков, а также энерго- и натрий-независимых переносчиков. После абсорбции L-метионин непосредственно включается в белок. D-метионин превращается в L-метионин в двухэтапном процессе. На первом этапе фермент удаляет аминную группу из молекулы. На втором этапе другой фермент повторно присоединяет аминогруппу для создания L-метионина. В последствие L-метионин превращается в S-аденозил-метионин и S-аденозилгомоцистеин. S-аденозил-метионин - продукт метаболизма метионина, вырабатываемый метионин-аденозилтрансферазой, которая катализирует реакцию за счет полного дефосфорилирования одной молекулы аденозинтрифосфата в присутствии ионов калия и магния. S-аденозил-метионин затем используется в качестве донора своей метильной группы для метилирования многих субстратов для выполнения различных биологических функций, тогда как в этом процессе образуется S-аденозилгомоцистеин, который затем гидролизуется до гомоцистеина. Этот путь описывается как путь трансметилирования. Гомоцистеин может быть либо реметилирован с образованием метионина, либо необратимо преобразован в цистеин (транссульфурация). Гомоцистеин превращается в цистатионин под действием цистатионин-β-синтазы, на которую действует цистатионин-γ-лиаза с образованием цистеина. Путь транссульфурации играет центральную роль в метаболизме серы и окислительно-восстановительной регуляции в клетках. Молекулы L-метионина, полученные из D-метионина или гидроксианалога метионина, используются животным для построения белка, являясь структурной частью коллагена и других белков, которые используются для формирования кожи, ногтей и шерстяного покрова. Метионин выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях, в том числе участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков, гормонов. Помимо участия в синтезе белка D,L-метионин (DLM) выполняет ряд важных функций. D,L-метионин (DLM) он участвует в синтезе глютатиона, который обладает антиоксидантными свойствами, который защищает клетки от свободных радикалов, снижающий токсическое воздействие CBPI посредством повышения системы метаболизма ксенобиотиков. Способствует восстановлению печени. D,L-метионин (DLM) снижает уровень гистамина. Гистамин используется организмом для запуска иммунного ответа, тем самым снижая риск возникновения аллергических реакция при применении совместно с CBPI. Метионин ограничивает количество гистамина, вырабатываемого в организме собаки, что значительно облегчает возможные аллергические реакции. D,L-метионин (DLM) участвует в регуляции окислительного статуса эпителия кишечника, способствует целостности слизистой оболочки кишечника и его правильному функционированию.

В заявленном решении также был пересмотрен подход к размеру и массе таблеток, т.к. этот фактор является лимитирующий для хозяев собак, которые вводят таблетку самостоятельно. Во время разжёвывания большой таблетки, собаки часто оставляют часть таблетки не съеденной (выпадение частично разжёванной массы изо рта и т.д.), тем самым снижается доза поступившего действующего вещества в организм собаки. Удобство введения маленькой таблетки большим собакам позволяет гарантированно контролировать проглатывание таблетки, а также упрощает хозяевам дачу препарата.

Масса собаки, кг Содержание действующего вещества CBPI, мг Масса таблетки, г Отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки, % «Бравекто» Заявленный препарат «Бравекто» Заявленный препарат 2,0-4,5 112,5 0,83 1,50 13,6 7,5 4,5-10 250 1,83 2,50 13,6 10,0 10-20 500 3,67 2,50 13,6 20,0 20-40 1000 7,33 4,00 13,6 25,0 40-56 1400 10,26 4,00 13,6 35,0

Содержание D,L-метионина (DLM) в заявленном препарате для собак разной массы.

Масса собаки, кг Масса таблетки, г Содержание D,L-метионина (DLM), мг 2,0-4,5 1,50 15 4,5-10 2,50 25 10-20 2,50 25 20-40 4,00 40 40-56 4,00 40

Предложенные массы таблетки и отношение к ней действующего вещества CBPI и содержание D,L-метионина (DLM) экспериментально подобраны на основе проведения многофакторного исследования, а также с учётом отзывов хозяев собак, самостоятельно дающих своим питомцам таблетки. Для удобства дачи, контролю поедаемости таблетки важны две составляющие: масса таблетки для разового приёма и отношение основного действующего вещества к массе таблетки.

Для собак массой 2,0-4,5 кг мы увеличили массу таблетки на 80% по сравнению с массой таблетки «Бравекто» тем самым снизив отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки до 7,5%. Такое отношение CBPI к массе таблетки, а именно его снижение в 1,8 раза, по сравнению с таблетками «Бравекто», значительно снижает токсический эффект на организм и улучшает усвояемость действующего вещества для собак мелких пород.

Для собак массой 4,5-10 кг мы увеличили массу таблетки на 37% по сравнению с массой таблетки «Бравекто» тем самым снизив отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки до 10%. Такое отношение CBPI к массе таблетки, а именно его снижение в 1,4 раза, по сравнению с таблетками «Бравекто», значительно снижает токсический эффект на организм и улучшает усвояемость действующего вещества для собак мелких и средних пород.

Для собак массой 10-20 кг мы снизили массу таблетки на 32% по сравнению с массой таблетки «Бравекто» тем самым увеличив отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки до 20%. Такое отношение действующего вещества к массе таблетки упрощает дачу таблеток собакам средних пород.

Для собак массой 20-40 кг мы снизили массу таблетки на 45% по сравнению с массой таблетки «Бравекто» тем самым увеличив отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки до 25%. Такое отношение действующего вещества к массе таблетки упрощает дачу таблеток собакам средних и крупных пород.

Для собак массой 40-56 кг мы снизили массу таблетки на 61% по сравнению с массой таблетки «Бравекто» тем самым увеличив отношение содержания действующего вещества CBPI к массе таблетки до 35%. Такое отношение действующего вещества к массе таблетки упрощает дачу таблеток собакам крупных пород.

В состав заявленного ветеринарного препарата также входят наполнители: порошок из куриной печени, гидрофосфат кальция, магния стеарат, масло семян подсолнечника, масло семян льна, повидон К30, D,L-метионин (DLM), сухое молоко и сахароза. Ниже приведен сравнительный анализ компонентов «Бравекто» и заявленного препарата.

«Бравекто» Заявленный препарат CBPI (Флураланер) CBPI (Флураланер) Ароматизатор из свиной печени Порошок из куриной печени Сахароза Гидрофосфат кальция Натрия лаурилсульфат Магния стеарат Динатриат памоата моногидрат Масло семян подсолнечника Магния стеарат Масло семян льна Аспартам Повидон К30 Глицерин D,L-метионин (DLM) Соевое масло Сухое молоко Полиэтиленгликоль Сахароза Кукурузный крахмал

Состав дополнительных компонентов заявленного ветеринарного препарата оптимизирован, по сравнению с «Бравекто» и обладает рядом преимуществ (упрощение состава и введение дополнительного функционального компонента - D,L-метионин (DLM)).

Ниже представлены несколько примеров композиций заявленного препарата для собак разного веса и соответствующих этому весу таблеток с процентным отношением всех компонентов, входящих в состав.

Содержание компонентов в заявленном препарате, % 1,5 г
(для собак 2,0-4,5 кг) 2,5 г
(для собак 10-20 кг) 4,0 г
(для собак 40-56 кг) CBPI (Флураланер) 7,5 20,0 35,0 Порошок из куриной печени 30,0 26,0 17,5 Гидрофосфат кальция 10,0 9,6 9,5 Магния стеарат 2,0 2,0 2,0 Масло семян подсолнечника 0,3 0,3 0,3 Масло семян льна 0,3 0,3 0,3 Повидон К30 25,0 24,0 25,0 D,L-метионин (DLM) 1,0 1,0 1,0 Сухое молоко 10,0 5,6 5,0 Сахароза 13,9 11,2 4,4

Такой подход к созданию таблеток и изменению концентрации действующего вещества по отношению к массе таблетки позволяет индивидуально подходить к каждой породе собак как по живой массе, так и по физиологическим особенностям животных, уменьшить токсическое воздействие на организм CBPI, а также снизить количество веществ, препятствующих его количественному определению методом ХМС.

Изобретение относится к ветеринарной лекарственной форме. Композиция против эктопаразитов собак содержит карбамоил бензамид фенил изоксазолин (carbamoyl benzamide phenyl isoxazoline) (CBPI) формула: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил] бензамид и D,L-метионин (DLM). Отношение содержания CBPI к массе таблетки адаптировано под удобство дачи ветеринарного фармацевтического продукта собакам и составляет 7,5-35% при массе таблеток от 1,5 до 4 г для животных массой в диапазоне от 2 до 56 кг. Изобретение обеспечивает создание препарата со сниженным токсическим воздействием на организм животного действующего вещества CBPI, а также изменение соотношения действующего вещества к массе таблетки для удобства дачи её собакам разной живой массы. 4 табл., 3 пр.

Ветеринарный фармацевтический продукт против эктопаразитов собак, включающий карбамоил бензамид фенил изоксазолин (carbamoyl benzamide phenyl isoxazoline) (CBPI) формула: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил] бензамид в качестве активного фармацевтического ингредиента и D,L-метионин (DLM), представляющий собой смесь D-метионина и L-метионина в соотношении 50:50, участвующих в обменных процессах организма и снижающих токсическое воздействие, причём отношение содержания CBPI к массе таблетки адаптировано под удобство дачи ветеринарного фармацевтического продукта животным и составляет 7,5-35% при массе таблеток от 1,5 до 4 г для собак массой от 2 до 56 кг.