Способ раннего выявления иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей Российский патент 2017 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии.

Терапия нефротического синдрома у детей относится к актуальным проблемам педиатрической нефрологии. Большинство пациентов достигают ремиссии, но для этого требуется применение высоких доз кортикостероидных препаратов [Клинические практические рекомендации KDIGO по лечению гломерулонефритов http://www.kidney-international.org]. Длительная кортикостероидная терапия приводит к развитию неблагоприятных побочных эффектов, таких как кушингоидный синдром, нарушение толерантности к глюкозе, остеопороз, поражения желудочно-кишечного тракта, лейкемоидные реакции, повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям и другие [Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. – Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2009 – 448 с.]. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии зависят как от дозы и длительности лечения, так и от индивидуальной чувствительности пациента. Они классифицируются в зависимости от влияния кортикостероидов на различные системы организма – центральную нервную систему, эндокринную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт, иммунитет и т.д. [Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/index.shtml].

Изучено влияние различных схем глюкокортикоидной терапии на риск развития рецидивов нефротического синдрома у детей и частоту выявления побочных эффектов терапии [Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S. et al. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD001533]. Но неблагоприятные реакции в исследованиях, вошедших в обзор, оценивались только применительно к различным схемам терапии, не было отдельных исследований, посвященных изучению побочных эффектов кортикостероидной терапии при нефротическом синдроме у детей. Не проводилось выделение различных групп неблагоприятных побочных эффектов в зависимости от влияния кортикостероидов на разные системы организма.

Известны изменения, которые происходят при длительном приеме глюкокортикоидов с показателями общего анализа крови: снижение лимфоцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, сохраняющиеся в течение 1-4 недель [Ландышев Ю.С. Механизмы действия и основные терапевтические эффекты глюкокортикоидов. Амурский медицинский журнал 2014. - №1 (5). – С. 10-29]. Рекомендации по наблюдению за детьми с нефротическим синдромом, получающими глюкокортикоидную терапию, включают указания на необходимость контроля показателей общего анализа крови 1 раз в 10-14 дней [Цыгин А.Н., Комарова О.В., Сергеева Т.В., Тимофеева А.Г., Чумакова О.В. Нефротический синдром. Педиатрическая фармакология. 2006. – Том 3, №5. – С. 41-47]. Но в представленных рекомендациях не выделены отдельные группы параметров, свидетельствующих о влиянии кортикостероидов на иммунологическую систему организма, сроки контроля указаны без учета раннего выявления неблагоприятного побочного действия глюкокортикоидов.

Таким образом, известны основные побочные эффекты при лечении глюкокортикоидными препаратами детей с нефротическим синдромом, но нет интегральных показателей, позволяющих выявить проявления побочного влияния кортикостероидов на иммунологические процессы в организме на ранних стадиях фармакотерапии.

Целью изобретения является раннее выявление иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей для своевременной фармакологической коррекции возникающих неблагоприятных побочных реакций.

Цель достигнута при анализе результатов длительного клинического наблюдения за детьми с нефротическим синдромом. В 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей на базе БУЗ ВО ВГП №10 Детская поликлиника №3, БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1 и 58 пациентов с нефротическим синдромом, находившихся на лечении в БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1, в возрасте от 1 года до 18 лет.

Для разработки диагностических критериев были отобраны показатели, изменяющиеся у пациентов с нефротическим синдромом при кортикостероидной терапии.

Всем детям выполняли общий (клинический) анализ крови с исследованием общего числа лейкоцитов, процентного содержания нейтрофилов и моноцитов в периферической крови. При расчете процентного содержания нейтрофилов учитывали все формы нейтрофильных лейкоцитов, определяемые у ребенка (метамиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы).

Дети с нефротическим синдромом получали длительную терапию высокими дозами кортикостероидных препаратов. Определение метаболических параметров у больных детей проводились неоднократно в разные периоды заболевания: в период дебюта или рецидива, до начала приема кортикостероидов, еженедельно на фоне их приема, в период ремиссии и после отмены кортикостероидных препаратов. Среди наблюдаемых пациентов с нефротическим синдромом были дети с проявлениями неблагоприятных побочных реакций (НПР) при терапии кортикостероидами. Пределы изменений исследуемых показателей, полученные у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Пределы изменений исследуемых показателей у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом

Показатель Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом Значения изучаемых показателей нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды Min* Max* Min* Max* Min* Max* Amin** Amax** лейкоциты, ⋅10⁹/л 4,0 10,3 3,5 10,5 11,0 31,5 3,5 31,5 нейтрофилы, % 21 63 19 62 64 84 19 84 моноциты, % 2 8 3 7 7 17 2 17

Примечание: * - минимальные и максимальные значения изучаемых показателей, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом; ** - пределы изменений исследуемых показателей.

Разработан новый диагностический критерий – индекс иммунологических реакций (ИИР), основанный на определении уровня лейкоцитов периферической крови (Лейк), процентного содержания нейтрофилов (Нейт), моноцитов (Мон) крови с последующим расчетом коэффициента модификации для каждого из определяемых показателей по формуле (1):

,(1)

где Мi – коэффициент модификации исследуемого показателя,

Аi – значение показателя у пациента: лейкоциты (Алейк), нейтрофилы (Анейт), моноциты (Амон),

Amax и Amin – пределы изменений исследуемого показателя, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом (табл.1).

С помощью формулы (1) исследуемые показатели приводятся к единой шкале измерений, позволяющей дифференцированно оценивать и сравнивать степени отклонения изучаемых величин. В результате преобразований получают коэффициенты модификации исследуемых показателей (Млейк – лейкоцитов, Мнейт – нейтрофилов, Ммон – моноцитов)

с последующим расчетом индекса метаболических реакций (ИМР) по формуле (2):

.(2)

С использованием предлагаемого интегрального индекса иммунологических реакций (ИИР) в 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей и 58 пациентов с нефротическим синдромом в возрасте от 1 года до 18 лет. Результаты проведенных исследований по расчету коэффициентов модификации у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 2.

Установлено, что изучаемые показатели изменялись у пациентов с нефротическим синдромом на фоне приема кортикостероидов. На 2-4 неделе от начала ежедневного приема преднизолона в дозе 60 мг/м² у части пациентов появлялись отклонения показателей общего анализа крови, сопровождающиеся увеличением индекса иммунологических реакций (ИИР), что свидетельствовало о неблагоприятном побочном влиянии кортикостероидов на иммунологические процессы в организме.

Таблица 2

Значения коэффициентов модификации у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом*

Показатели Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды Иммунологические показатели: Млейк 0,6 – 7,5 0 – 7,7 8,3 – 30,8 Мнейт 1,0 – 22,0 0 – 21,5 22,5 – 32,5 Ммон 0 – 12,0 2 – 10,0 10,0 – 30,0

Примечание: * - представлены минимальные и максимальные значения для каждого показателя.

Результаты исследований по расчету нового диагностического критерия – индекса иммунологических реакций (ИИР) у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 3.

Таблица 3

Значение интегрального индекса у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом

Показатели Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды ИИР 0,5 – 13,8 0,7 – 13,1 13,6 – 31,1

Повышение интегрального ИИР у большинства детей происходило раньше клинических проявлений, что позволяет использовать предлагаемый способ для раннего выявления иммунологических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме.

На основании проведенных исследований установлено, что у здоровых детей и пациентов, не имеющих проявлений неблагоприятных побочных реакций (НПР) кортикостероидных препаратов, ИИР<13,5 ед. В случае нахождения индекса за указанными границами необходима фармакологическая коррекция неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов. При регулярном расчете индекса у пациентов с нефротическим синдромом динамика значений интегрального показателя позволяет контролировать безопасность фармакотерапии при изменении дозы кортикостероидов либо на фоне корригирующей терапии.

Пример 1: мальчик С.А., 6 лет, обследован в ходе диспансеризации перед оформлением в школу. Диагноз: здоров.

При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 4. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 4

Результаты расчета коэффициентов мальчика С.А.

Млейк = (4,7 – 3,5) х 1,1 = 1,3 Мнейт = (47 – 19) х 0,5 = 14,0 Ммон = (5 – 2) х 2 = 6,0

Расчет индекса иммунологических реакций (ИИР) проводили по формуле (2).

Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты обследования мальчика С.А.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы Показатели общего анализа крови Лейкоциты = 4,7⋅10⁹/л Млейк = 1,3 ИИР = 7,1 палочкоядерные нейтрофилы – 1 %
сегментоядерные нейтрофилы – 46%
Нейтрофилы = 47% Мнейт = 14,0 Моноциты = 5% Ммон = 6,0

Расчетный интегральный индекс (табл. 5) при обследовании мальчика С.А. составил 7,1 ед. (ИИР < 13,5 ед.), что подтвердило заключение о хорошем состоянии здоровья.

Пример 2: мальчик Ж.И., 7 лет. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, давность заболевания 2 месяца, период ремиссии. Сохранная функция почек. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м² поверхности тела в течение 6 недель. Исследования проведены перед переводом на альтернирующий режим терапии.

При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 6. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 6

Результаты расчета коэффициентов мальчика Ж.И.

Млейк = (22,0 – 3,5) х 1,1 = 20,4 Мнейт = (65 – 19) х 0,5 = 23,0 Ммон = (12 – 2) х 2 = 20,0

Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).

Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в табл. 7.

Таблица 7

Результаты обследования мальчика Ж.И.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы Показатели общего анализа крови Лейкоциты = 22,0⋅10⁹/л Млейк = 20,4 ИИР = 21,1
палочкоядерные нейтрофилы – 2 %
сегментоядерные нейтрофилы – 63%
Нейтрофилы = 65% Мнейт = 23,0 Моноциты = 12% Ммон = 20,0

Расчетный интегральный индекс (табл. 7) при обследовании мальчика Ж.И. составил 21,1 ед. (ИМР > 13,5 ед.), что указывает на побочное действие кортикостероидов и требует динамического контроля указанных показателей на фоне продолжающейся терапии кортикостероидами.

Пример 3: мальчик Л.В., 3 года. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, дебют заболевания. Нарушение функции фильтрации - гиперфильтрация. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м² поверхности тела (50 мг/сутки) в течение 6 недель. Исследования проведены перед началом приема преднизолона и через 2 и 6 недель от начала кортикостероидной терапии. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей клинического анализа крови представлены в таблице 8. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 8

Результаты расчета коэффициентов мальчика Л.В.

До начала терапии кортикостероидами Млейк = (9,3 – 3,5) х 1,1 = 6,4 Мнейт = (42 – 19) х 0,5 = 11,5 Ммон = (7 – 2) х 2 = 10,0 После 2 недель терапии кортикостероидами Млейк = (26,9 – 3,5) х 1,1 = 25,7 Мнейт = (68 – 19) х 0,5 = 24,5 Ммон = (10 – 2) х 2 = 16,0 После 6 недель терапии кортикостероидами Млейк = (16,2 – 3,5) х 1,1 = 14,0 Мнейт = (48 – 19) х 0,5 = 14,5 Ммон = (8 – 2) х 2 = 12,0

Расчет индекса иммунологических реакций (ИИР) проводили по формуле (2).

До начала терапии кортикостероидами значения индекса составило:

Результаты обследования ребенка вместе с полученными расчетными индексами представлены в табл. 9.

Таблица 9

Результаты обследования мальчика Л.В.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы До начала терапии кортикостероидами Показатели общего анализа крови Лейкоциты = 9,3⋅10⁹/л Млейк = 6,4 ИИР = 9,3 Нейтрофилы = 42% Мнейт = 11,5 Моноциты = 7% Ммон = 10,0 После 2 недель терапии кортикостероидами Показатели общего анализа крови Лейкоциты = 26,9⋅10⁹/л Млейк = 25,7 ИИР = 22,1 Нейтрофилы = 68% Мнейт = 24,5 Моноциты = 10% Ммон = 16,0 После 6 недель терапии кортикостероидами Показатели общего анализа крови Лейкоциты = 16,2⋅10⁹/л Млейк = 14,0 ИИР = 13,5 Нейтрофилы = 48% Мнейт = 14,5 Моноциты = 8% Ммон = 12,0

Расчетные интегральные индексы (табл. 9) при обследовании мальчика Л.В. до начала терапии кортикостероидами не выходили за пределы справочных значений, полученных при обследовании здоровых детей: ИИР = 9,3 ед. (ИИР < 13,5 ед.). После 2 недель терапии кортикостероидами значение индекса выросло (ИИР = 22,1 ед.). Полученные изменения выявлены в ранние сроки терапии, до клинических проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидов.

При дальнейшем динамическом наблюдении у мальчика отмечено снижение интегрального индекса, после 6 недель терапии ИИР = 13,5 ед., что указывает на уменьшение неблагоприятного действия кортикостероидных препаратов.

Положительный эффект предлагаемого способа заключается в выявлении ранних изменений иммунологических показателей у пациентов с нефротическим синдромом на фоне терапии кортикостероидами.

Применение предлагаемого способа позволяет не только выявлять начальные проявления побочного действия препаратов, но и своевременно проводить их индивидуальную фармакологическую коррекцию.

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, и может быть использовано для индивидуальной количественной оценки ранних проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов на иммунологические процессы в организме ребенка при терапии нефротического синдрома. Для этого используют показатели уровня лейкоцитов периферической крови (Алейк), процентного содержания в крови всех форм нейтрофилов (Анейт) и моноцитов (Амон), на основании которых проводят расчет коэффициента модификации Млейк – лейкоцитов, Мнейт – нейтрофилов, Ммон – моноцитов по формулам: Млейк = (Алейк – 3,5) х 1,1; Мнейт = (Анейт – 19) х 0,5; Ммон = (Амон – 2) х 2. С учетом коэффициента модификации каждого показателя рассчитывают индекс иммунологических реакций (ИИР) по формуле:

при значениях ИИР > 13,5 ед. определяют неблагоприятные побочные реакции кортикостероидных препаратов на иммунологические процессы в организме ребенка. Способ позволяет своевременно провести мероприятия по фармакологической коррекции возникающих неблагоприятных побочных реакций процессы в организме ребенка. 9 табл., 3 пр.

Способ индивидуальной количественной оценки ранних проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов на иммунологические процессы в организме ребенка при терапии нефротического синдрома на основании оценки показателя уровня лейкоцитов периферической крови (Алейк), процентного содержания в крови всех форм нейтрофилов (Анейт) и моноцитов (Амон), отличающийся тем, что проводят расчет коэффициента модификации Млейк – лейкоцитов, Мнейт – нейтрофилов, Ммон – моноцитов по формулам: Млейк = (Алейк – 3,5) х 1,1; Мнейт = (Анейт – 19) х 0,5; Ммон = (Амон – 2) х 2, затем с учетом коэффициента модификации каждого показателя рассчитывают индекс иммунологических реакций (ИИР) по формуле:

при значениях ИИР > 13,5 ед. определяют неблагоприятные побочные реакции кортикостероидных препаратов на иммунологические процессы в организме ребенка, что требует проведения соответствующей фармакологической коррекции.