Способ раннего выявления метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей Российский патент 2017 года по МПК G01N33/49 G01N33/66 G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии.

Разработка наиболее эффективных и безопасных схем терапии нефротического синдрома у детей является одной из актуальных проблем педиатрической нефрологии. Основными препаратами, используемыми в лечении нефротического синдрома, служат кортикостероиды, применяемые в высоких дозах [Клинические практические рекомендации KDIGO по лечению гломерулонефритов. http://www.kidney-international.org]. Длительная кортикостероидная терапия приводит к развитию неблагоприятных побочных эффектов, таких как кушингоидный синдром, нарушение толерантности к глюкозе и стероидный диабет, остеопороз, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, панкреатит [Профилактика неблагоприятных побочных реакций. Врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. – Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2009 – 448 с.]. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии зависят как от дозы и длительности лечения, так и от индивидуальной чувствительности пациента. Их можно классифицировать в зависимости от влияния кортикостероидов на различные системы организма – центральную нервную систему, эндокринную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт, иммунитет и т.д. [Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/index.shtml].

Изучено влияние различных схем глюкокортикоидной терапии на риск развития рецидивов нефротического синдрома у детей и частоту выявления побочных эффектов терапии [Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S. et al. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD001533]. Но неблагоприятные реакции в исследованиях, вошедших в обзор, оценивались только применительно к различным схемам терапии, не было отдельных исследований, посвященных изучению побочных эффектов кортикостероидной терапии при нефротическом синдроме у детей. Не проводилось выделение различных групп неблагоприятных побочных эффектов в зависимости от влияния кортикостероидов на разные системы организма.

Известны рекомендации по наблюдению за детьми с нефротическим синдромом, получающими глюкокортикоидную терапию [Цыгин А.Н., Комарова О.В., Сергеева Т.В., Тимофеева А.Г., Чумакова О.В. Нефротический синдром. Педиатрическая фармакология. 2006. – Том 3, №5. – С. 41-47]. Они включают перечень необходимых клинико-лабораторных и инструментальных параметров с указанием частоты их контроля. Но в представленных рекомендациях не выделены отдельные группы параметров, свидетельствующих о влиянии кортикостероидов на конкретные системы организма (метаболические, иммунологические и другие), не указаны все метаболические показатели, которые могут изменяться при приеме кортикостероидов (глюкоза крови), нет указаний на показатели, которые могут служить ранними маркерами неблагоприятного побочного действия глюкокортикоидов.

Отдельные метаболические побочные эффекты кортикостероидов у детей с нефротическим синдромом описаны в литературе, например, панкреатотоксичность [Бекмурзаева Г.Б., Полещук Л.А. Поражение поджелудочной железы при нефротическом синдроме. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. – Т. 57, №1. – С. 54-57]. Но не указаны критерии раннего выявления поражения поджелудочной железы на фоне кортикостероидной терапии.

Таким образом, известны основные побочные эффекты при лечении глюкокортикоидными препаратами детей с нефротическим синдромом, но нет интегральных показателей, позволяющих выявить проявления побочного влияния кортикостероидов на метаболические процессы в организме на ранних стадиях фармакотерапии.

Целью изобретения является раннее выявление метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме у детей для своевременной фармакологической коррекции неблагоприятных побочных реакций кортикостероидов.

Цель достигнута при анализе результатов длительного клинического наблюдения за детьми с нефротическим синдромом. В 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей на базе БУЗ ВО ВГП №10 Детская поликлиника №3, БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1 и 58 пациентов с нефротическим синдромом, находившихся на лечении в БУЗ ВО Воронежская областная детская клиническая больница №1, в возрасте от 1 года до 18 лет.

Для разработки диагностических критериев были отобраны показатели, изменяющиеся у пациентов с нефротическим синдромом при кортикостероидной терапии.

Всем детям проводили измерения длины и массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ) по формуле: масса тела (кг) / длина тела (м²). Рассчитывали значения z-score индекса массы тела с использованием программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ANTHROPlus [http://www.who.int/growthref/tools/en/] и референсных значений ИМТ для возраста для детей от рождения до 5 лет [http://www.who.int/childgrowth/standards/bmi_for_age/en/] и от 5 до 19 лет [http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/#]. Выполняли биохимический анализ крови с исследованием уровня глюкозы и амилазы в сыворотке крови.

Все дети с нефротическим синдромом получали длительную терапию высокими дозами кортикостероидных препаратов. Определение метаболических параметров у больных детей проводились неоднократно в разные периоды заболевания: в период дебюта или рецидива, до начала приема кортикостероидов, еженедельно на фоне их приема, в период ремиссии и после отмены кортикостероидных препаратов. Среди наблюдаемых пациентов с нефротическим синдромом были дети с проявлениями неблагоприятных побочных реакций (НПР) при терапии кортикостероидами. Пределы изменений исследуемых показателей, полученные у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Пределы изменений исследуемых показателей у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом

Показатель Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом Значения изучаемых показателей нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды Min* Max* Min* Max* Min* Max* Amin** Amax** индекс массы тела, z-score, усл. ед. -2 2 -3,4 2,4 2,5 5,6 -3,4 5,6 глюкоза, мМоль/л 3,5 5,1 3,2 5,4 5,4 6,6 3,2 6,6 амилаза, Е/л 32 52 34 68 72 146 32 146

Примечание: * - минимальные и максимальные значения изучаемых показателей, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом; ** - пределы изменений исследуемых показателей.

Разработан новый диагностический критерий – индекс метаболических реакций (ИМР), основанный на расчете индекса массы тела (ИМТ), определении в сыворотке крови концентрации глюкозы (Гл) и амилазы (Ам) с последующим расчетом коэффициента модификации для каждого из определяемых показателей по формуле (1):

(1)

где Мi – коэффициент модификации исследуемого показателя,

Аi – значение показателя у пациента: индекс массы тела (Аимт), глюкоза (Агл), амилаза (Аам),

Amax и Amin – пределы изменений исследуемого показателя, полученные при обследовании здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом (табл.1).

С помощью формулы (1) исследуемые показатели приводятся к единой шкале измерений, позволяющей дифференцированно оценивать и сравнивать степени отклонения изучаемых величин. В результате преобразований получают коэффициенты модификации исследуемых показателей (Мимт – индекса массы тела, Мгл – глюкозы, Мам – амилазы)

с последующим расчетом индекса метаболических реакций (ИМР) по формуле (2):

(2).

С использованием предлагаемого интегрального индекса метаболических реакций (ИМР) в 2012 – 2014 гг. обследовано 118 здоровых детей и 58 пациентов с нефротическим синдромом в возрасте от 1 года до 18 лет. Результаты проведенных исследований по расчету коэффициентов модификации у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 2.

Установлено, что изучаемые показатели изменялись у пациентов с нефротическим синдромом на фоне приема кортикостероидов. На 5-6 неделе терапии у ряда пациентов возникали изменения метаболических показателей, указывающие на побочное действие кортикостероидов на обмен веществ.

Таблица 2

Значения коэффициентов модификации у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом*

Показатели Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды Метаболические показатели: Мимт 4,6 – 17,8 0 – 19,1 19,5 – 29,7 Мгл 2,6 – 16,7 0 – 19,4 20,2 – 29,9 Мам 0 – 6,0 0,6 – 10,8 12,0 – 34,2

Примечание: * - представлены минимальные и максимальные значения для каждого показателя.

Результаты исследований по расчету нового диагностического критерия – индекса метаболических реакций (ИМР) у здоровых детей и пациентов с нефротическим синдромом представлены в таблице 3.

Таблица 3

Значение интегрального индекса у здоровых детей

и пациентов с нефротическим синдромом

Показатели Здоровые дети Пациенты с нефротическим синдромом нет НПР на кортикостероиды есть НПР на кортикостероиды ИМР 2,4 – 13,5 0,2 – 16,4 17,2 – 31,3

Повышение интегрального ИМР у большинства детей происходило раньше появления жалоб и клинических проявлений, что позволяет использовать предлагаемый способ для раннего выявления метаболических проявлений побочного действия кортикостероидов при нефротическом синдроме.

На основании проведенных исследований установлено, что у здоровых детей и пациентов, не имеющих проявлений неблагоприятных побочных реакций (НПР) кортикостероидных препаратов, ИМР<16,5 ед. В случае нахождения индекса за указанными границами необходима фармакологическая коррекция неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов. При регулярном расчете индекса у пациентов с нефротическим синдромом динамика значений интегрального показателя позволяет контролировать безопасность фармакотерапии при изменении дозы кортикостероидов либо на фоне корригирующей терапии.

Пример 1. Мальчик С.А., 6 лет, обследован в ходе диспансеризации перед оформлением в школу. Диагноз: здоров.

При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 4. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 4

Результаты расчета коэффициентов мальчика С.А.

Мимт = (-0,15 + 3,4) х 3,3 = 10,7 Мгл = (4,2 – 3,2) х 8,8 = 8,8 Мам = (42 – 32) х 0,3 = 3,0

Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).

Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты обследования мальчика С.А.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы Метаболические показатели Рост – 120 см,
масса тела – 22 кг,
ИМТ – 15,3
z-score ИМТ = -0,15 Мимт = 10,7 ИМР = 7,5 Глюкоза = 4,2 мМоль/л Мгл = 8,8 Амилаза = 42 Е/л Мам = 3,0

Расчетный интегральный индекс (табл. 5) при обследовании мальчика С.А. составил 7,5 ед. (ИМР < 16,5 ед.), что подтвердило заключение о хорошем состоянии здоровья.

Пример 2: мальчик Ж.И., 7 лет. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, давность заболевания 2 месяца, период ремиссии. Сохранная функция почек. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м² поверхности тела в течение 6 недель. Исследования проведены перед переводом на альтернирующий режим терапии.

При обследовании жалоб не предъявляет. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 6. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 6

Результаты расчета коэффициентов мальчика Ж.И.

Мимт = (2,5 + 3,4) х 3,3 = 19,5 Мгл = (5,6 – 3,2) х 8,8 = 21,1 Мам = (128 – 32) х 0,3 = 28,8

Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).

Результаты обследования ребенка вместе с полученным расчетным индексом представлены в табл. 7.

Таблица 7

Результаты обследования мальчика Ж.И.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы Метаболические показатели Рост – 129 см,
масса тела – 35 кг,
ИМТ – 21,0
z-score ИМТ = 2,5 Мимт = 19,5 ИМР = 23,1 Глюкоза = 5,6 мМоль/л Мгл = 21,1 Амилаза = 128 мг% Мам = 28,8

Расчетный интегральный индекс (табл. 7) при обследовании мальчика Ж.И. составил 23,1 ед. (ИМР > 16,5 ед.), что указывает на побочное действие кортикостероидов на обмен веществ, требует назначения фармакологической коррекции и динамического контроля указанных показателей на фоне продолжающейся терапии кортикостероидами.

Пример 3: мальчик Л.В., 3 года. Диагноз: Нефротический синдром, стероидчувствительный вариант, дебют заболевания. Нарушение функции фильтрации - гиперфильтрация. Получал терапию кортикостероидами (преднизолон) в дозе 60 мг/м² поверхности тела (50 мг/сутки) в течение 6 недель. Исследования проведены перед началом приема преднизолона и через 2 и 6 недель от начала кортикостероидной терапии. При обследовании через 2 недели жалоб не предъявляет, через 6 недель – выражены признаки медикаментозного кушингоидного синдрома. Результаты расчета коэффициентов на основе показателей биохимического анализа крови, индекса массы тела представлены в таблице 8. Для расчета коэффициентов модификации использовалась формула (1).

Таблица 8

Результаты расчета коэффициентов мальчика Л.В.

До начала терапии кортикостероидами Мимт = (1,65 + 3,4) х 3,3 = 16,7 Мгл = (3,8 – 3,2) х 8,8 = 5,3 Мам = (40 – 32) х 0,3 = 2,4 После 2 недель терапии кортикостероидами Мимт = (2,68 + 3,4) х 3,3 = 20,1 Мгл = (5,8 – 3,2) х 8,8 = 22,9 Мам = (83 – 32) х 0,3 = 15,3 После 6 недель терапии кортикостероидами Мимт = (3,09 + 3,4) х 3,3 = 21,4 Мгл = (5,4 – 3,2) х 8,8 = 19,4 Мам = (72 – 32) х 0,3 = 12,0

Расчет индекса метаболических реакций (ИМР) проводили по формуле (2).

Ниже представлены расчеты индексов до начала терапии кортикостероидами; после 2 недель терапии кортикостероидами; после 6 недель терапии кортикостероидами:

Результаты обследования ребенка вместе с полученными расчетными индексами представлены в табл. 9.

Таблица 9

Результаты обследования мальчика Л.В.

Показатели Коэффициенты модификации показателей Интегральные индексы До начала терапии кортикостероидами Метаболические показатели Рост – 106 см,
масса тела – 20 кг,
ИМТ – 17,8
z-score ИМТ = 1,65 Мимт = 16,7 ИМР = 8,1 Глюкоза = 3,8 мМоль/л Мгл = 5,3 Амилаза = 40 Е/л Мам = 2,4 После 2 недель терапии кортикостероидами Метаболические показатели Рост – 106 см,
масса тела – 22 кг,
ИМТ – 19,6
z-score ИМТ = 2,68 Мимт = 20,1 ИМР = 19,4 Глюкоза = 5,8 мМоль/л Мгл = 22,9 Амилаза = 83мг% Мам = 15,3 После 6 недель терапии кортикостероидами Метаболические показатели Рост – 106 см,
масса тела – 23 кг,
ИМТ – 20,5
z-score ИМТ = 3,09 Мимт = 21,4 ИМР = 17,6 Глюкоза = 5,4 мМоль/л Мгл = 19,4 Амилаза = 72 мг% Мам = 12,0

Расчетные интегральные индексы (табл. 9) при обследовании мальчика Л.В. до начала терапии кортикостероидами не выходили за пределы справочных значений, полученных при обследовании здоровых детей: ИМР = 8,1 ед. (ИМР < 16,5 ед.). После 2 недель терапии кортикостероидами значение индекса выросло (ИМР = 19,4 ед.). Полученные изменения выявлены в ранние сроки терапии, до клинических проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидов.

На фоне корригирующей терапии при дальнейшем динамическом наблюдении у мальчика отмечено снижение интегрального индекса, после 6 недель терапии ИМР = 17,6 ед., что указывает на уменьшение неблагоприятного действия кортикостероидных препаратов.

Положительный эффект предлагаемого способа заключается в выявлении ранних нарушений метаболических показателей у пациентов с нефротическим синдромом на фоне терапии кортикостероидами.

Применение предлагаемого способа позволяет не только выявлять начальные проявления побочного действия препаратов, но и своевременно проводить их индивидуальную фармакологическую коррекцию.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и предназначено для оценки ранних проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов на метаболические процессы в организме ребенка при терапии нефротического синдрома. Выполняют биохимический анализ крови с определением уровня глюкозы (Агл) и амилазы (Аам) в сыворотке крови ребенка. Вычисляют индекс массы тела (Аимт). Рассчитывают коэффициент модификации Мимт – индекса массы тела, Мгл – глюкозы и Мам – амилазы по формулам:

Затем рассчитывают на их основании индекс метаболических реакций (ИМР) по формуле:

При значениях ИМР ≥ 16,5 ед. судят о неблагоприятных побочных реакциях кортикостероидных препаратов на метаболические процессы в организме ребенка, рекомендуют соответствующую фармакологическую коррекцию. Изобретение позволяет контролировать безопасность фармакотерапии при изменении дозы кортикостероидов либо на фоне корригирующей терапии. 9 табл., 3 пр.

Способ индивидуальной количественной оценки ранних проявлений неблагоприятного побочного действия кортикостероидных препаратов на метаболические процессы в организме ребенка при терапии нефротического синдрома на основании оценки показателя концентрации глюкозы (Агл), амилазы (Аам), индекса массы тела (Аимт), отличающийся тем, что проводят расчет коэффициента модификации Мимт – индекса массы тела, Мгл – глюкозы, Мам – амилазы по формулам:

затем с учетом коэффициента модификации каждого показателя рассчитывают индекс метаболических реакций (ИМР) по формуле:

при значениях ИМР ≥ 16,5 ед. судят о неблагоприятных побочных реакциях кортикостероидных препаратов на метаболические процессы в организме ребенка, рекомендуют соответствующую фармакологическую коррекцию.