СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ-Н-БУТОКСИФОСФОРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПОРФИРИНАТОВ КОБАЛЬТА Российский патент 2017 года по МПК C07F15/06 C07D487/22 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта, которые могут быть использованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований, активных компонентов сенсорных устройств, хемо-, электро-, сольватохромных материалов и в других областях науки и техники.

Известен способ синтеза ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринов с помощью медного катализа. [Matano Y., Matsumoto K., Terasaka Y., Hotta H., Araki Y., Ito O., Shiro M., Sasamori Т., Tokitoh N., Imahori H. // Chem. Eur. J. 2007, 13, 891-901]. Продукт - 5-ди-н-бутоксифосфорил-10,15,20-трис(3,5-ди-трет-бутилфенил) порфиринат цинка синтезируют, исходя из 5-иод-10,15,20-трис(ди-трет-бутилфенил)порфирината цинка, для этого в 30 мл колбу Шленка помещают 200 мг (0,188 ммоль) 5-иод-10,15,20-трис(ди-трет-бутилфенил)порфирината цинка, CuI 15 мг (0,039 ммоль) и 660 мг Cs₂CO₃ (2,03 ммоль) вакуумируют и затем пропускают аргон. Вакуумирование и продув аргоном повторяют три раза. Далее добавляют 10 мл толуола, 30 мл N,N'-диметилэтилендиамина (0,28 ммоль) и 60 мкл ди-н-бутил фосфита (0,31 ммоль) с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при 130°С. После 6-7 часов 5-иод-10,15,20-трис(ди-трет-бутилфенил)порфиринат цинка полностью вступает в реакцию (контроль по тонкослойной хроматографии). Далее смесь фильтруют через цеолит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и дихлорметана (20:80) в качестве элюента. Собирают красновато-фиолетовую фракцию, которую концентрируют и перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и метанола. Выход 171 мг, 81%

За прототип принят способ синтеза ди-н-этоксифосфорилзамещенных порфиринов с помощью палладиевого катализа, который описан в статье [Е.V. Vinogradova, Y.Y. Enakieva, S.Е. Nefedov, K.P. Birin, A.Y. Tsivadze, Y.G. Gorbunova, A.G. Bessmertnykh Lemeune, C. Stern and R. Guilard // Chem. Eur. J. 2012, 18, 15092-15104]. Продукт - [2-(диэтоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфиринат цинка. Для этого в 15 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 27,25 мг (0,036 ммоль) 2-бром-5,10,15,20-тетрафенилпорфината цинка, 8,1 мг (0,036 ммоль) ацетата палладия и трифенилфосфин 28,3 мг (0,108 ммоль). Смесь вакуумируется и продувается азотом. Вакуумирование и продув азотом повторяют три раза. Далее добавляют с помощью шприца 3 мл абсолютированного толуола, диэтилфосфит 55 мкл (0,432 ммоль) и триэтиламин 75 мкл (0,540 ммоль), нагревают и перемешивают при кипении толуола 4 часа. После охлаждения смесь концентрируют с получением твердого вещества, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием CHCl₃ и гексана в качестве элюента. Выход: 94% 21,4 мг

Недостатками перечисленных способов являются:

- применение токсичного трифенилфосфина;

- низкая экономичность процесса за счет использования в качестве прекурсоров галогензамещенных порфиринов, большого количества катализатора и зачастую дорого лиганда;

- сложность лабораторной техники в связи с использованием вакуумной техники и инертной атмосферы в реакционном сосуде;

- большая длительность синтеза.

Изобретательская задача состояла в поиске способа получения ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта, который был бы более экономичным и менее токсичным, т.е. более безопасным; более простым за счет исключения использования вакуумной техники и инертной атмосферы в реакционном сосуде, менее длительным.

Технический результат заключается в удешевлении процесса синтеза, повышении безопасности процесса за счет снижения токсичности, упрощении реакционного оборудования за счет исключения использования вакуумной техники и инертной атмосферы в реакционном сосуде, ускорении процесса.

Указанный результат достигается тем, что в способе получения ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта, заключающемся в реакции металлопорфирина с фосфитом в присутствии катализатора и растворителя, нагревании реакционной смеси при перемешивании, очистке полученного продукта с использованием метода колоночной хроматографии, согласно изобретению для реакции в качестве металлопорфирина используют порфиринат кобальта, в качестве фосфита - ди-н-бутилфосфит, в качестве окислителя добавляют персульфат калия (10-11 эквивалентов), а бинарного растворителя - 1,5-2 мл диоксана и 0,5-1 мл воды в присутствии в качестве катализатора 20-30 мол. % сульфата серебра, нагревают при 100-101°С в течение 1,5-2 ч, далее для выделения продукта добавляют избыток воды, фильтруют и сушат, в результате получают 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил)порфиринат кобальта и [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфинат кобальта:

Изобретение позволяет:

1. Повысить безопасность и снизить токсичность процесса за счет исключения использования токсичного трифенилфосфина.

2. Повысить экономичность процесса за счет исключения галогензамещенных порфиринов в качестве предшественников, снижения количества катализатора и отсутствия дорого лиганда.

3. Исключить использование техники вакуума и инертной атмосферы.

Технический результат достигается за счет того, что ди-н-бутоксифосфорилзамещенные порфиринаты кобальта получают путем каталитической окислительной С-Р-функционализации порфиринатов кобальта, имеющих свободные мезо-положения, β-положения или фенильные кольца, к которым с помощью сульфата серебра и персульфата калия присоединяют ди-н-бутил фосфит, при этом использование солей серебра взамен солей палладия делает процесс более дешевым, а исключение применения токсичного трифенилфосфина - безопасным, более простым за счет исключения использования вакуумной техники и инертной атмосферы в реакционном сосуде, менее длительным.

Изобретение поясняется чертежами, на которых вначале приведены характеристические данные для 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил) порфирината кобальта: на фиг. 1 приведен ¹Н ЯМР-спектр, на фиг. 2. - ³¹Р ЯМР-спектр, на фиг. 3 - масс-спектр Малди, на фиг. 4 - ЭСП, на фиг. 5 - ИК-спектр. Затем приведены характеристические данные для [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфината кобальта: на фиг. 6 приведен ¹Н ЯМР-спектр, на фиг. 7 - ³¹Р ЯМР-спектр, на фиг. 8 - масс-спектр Малди, на фиг. 9 - ЭСП, на фиг. 10 - ИК-спектр.

Для реализации способа используют следующие вещества:

сульфат серебра - ГОСТ ТУ 6-09-02-426-92;

персульфат калия - ГОСТ 4146-74;

диоксан - ГОСТ 10455-80;

ди-н-бутил фосфит - импортный, СAS Number: 1809-19-4.

Способ реализуют следующим образом.

Пример 1.

В круглодонную колбу на 5 мл помещают 0,033 г 5,10,15,20-тетрафенилпорфирината кобальта (0,05 ммоль), 78 мкл ди-н-бутилфосфита (0,4 ммоль), 0,0031 г сульфата серебра (0,01 ммоль - 20 мол. %), 0,135 г персульфата калия (0,5 ммоль - 10 эквивалентов) и растворитель - 1,5 мл диоксана и 0,5 мл воды. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 1,5 часа при 101°С. Затем добавляют избыток воды и выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Далее целевые продукты очищают с использованием метода хроматографии.

Получен 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил) порфиринат кобальта, который представляет собой красно-фиолетовый порошок, растворимый в дихлорметане, хлороформе, ДМФА.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 8,89s (8Н, H_β) 7,73m (12Н протоны фенильных колец), 8,11m (7Н протоны фенильных колец), 4,07q (СН₂ 4Н), 1,68qv (СН₂ 4Н), 1,44sc (СН₂ 4Н), 0,95t (СН₃ 6Н)

³¹Р ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: -0,48s

MS (MALDI TOF): m/z рассчитано (C₅₂H₄₅CoN₄O₃P): 863; найдено 864 [M+H]⁺; ИК-спектр v, см^-1: 1200 (Р=O); ЭСП λ_max, нм (log ε): (ДХМ) 409 (5,17), 528 (4,19), 558 (3,81).

Выход: 56% 0,024 г.

Получен также [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфинат кобальта, который представляет собой красно-фиолетовый порошок, растворимый в дихлорметане, хлороформе, ДМФА.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 9,43d (1H, Н_β) 8,84m (3Н H_β), 8,82d (1Н Н_β), 8,74d (1Н Н_β), 8,67d (1Н Н_β), 8,09m (8Н протоны фенильных колец), 7,71m (12Н протоны фенильных колец), 3,94q (СН₂ 4Н), 1,61qv (СН₂ 4Н), 1,34sc (СН₂ 4Н), 0,90t (СН₃ 6Н)

³¹Р ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 14,24s

MS (MALDI TOF): m/z рассчитано (C₅₂H₄₅CoN₄O₃P): 863; найдено 864 [M+H]⁺; ИК-спектр v, см^-1: 1200 (Р=O); ЭСП λ_max, нм (log ε): (ДХМ) 414 (5,13), 535 (4,24), 569 (4,02).

Выход: 28% 0,0118 г.

Пример 2.

В круглодонную колбу на 5 мл помещают 0,033 г 5,10,15,20-тетрафенилпорфирината кобальта (0,05 ммоль), 78 мкл ди-н-бутилфосфита (0,4 ммоль), 0,0046 г сульфата серебра (0,015 ммоль - 30 мол. %), 0,148 г персульфата калия (0,55 ммоль - 11 эквивалентов) и растворитель - 2 мл диоксана и 1 мл воды. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 2 часа при 100°С. Затем добавляют избыток воды, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Далее целевые продукты очищают с использованием метода хроматографии.

Получен 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил) порфиринат кобальта, который представляет собой красно-фиолетовый порошок, растворимый в дихлорметане, хлороформе, ДМФА.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 8,89s (8Н, H_β) 7,73m (12Н протоны фенильных колец), 8,11m (7Н протоны фенильных колец), 4,07q (СН₂ 4Н), 1,68qv (СН₂ 4Н), 1,44sc (СН₂ 4Н), 0,95t (СН₃ 6Н)

³¹Р ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: -0,48s

MS (MALDI TOF): m/z рассчитано (C₅₂H₄₅CoN₄O₃P): 863; найдено 864 [M+H]⁺; ИК-спектр v, см^-1: 1200 (Р=O); ЭСП λ_max, нм (log ε): (ДХМ) 409 (5,17), 528 (4,19), 558 (3,81).

Выход: 64% 0,027 г.

Получен также [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфинат кобальта, который представляет собой красно-фиолетовый порошок, растворимый в дихлорметане, хлороформе, ДМФА.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 9,43d (1Н, H_β) 8,84m (3Н H_β), 8,82d (1Н H_β), 8,74d (1Н H_β), 8,67d (1Н H_β), 8,09m (8Н протоны фенильных колец), 7,71m (12Н протоны фенильных колец), 3,94q (СН₂ 4Н), 1,61qv (СН₂ 4Н), 1,34sc (СН₂ 4Н), 0,90t (СН₃ 6Н)

³¹Р ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ, м.д.: 14,24s

MS (MALDI TOF): m/z рассчитано (С₅₂H₄₅CoN₄O₃P): 863; найдено 864 [М+Н]⁺; ИК-спектр v, см^-1: 1200 (Р=O); ЭСП λ_max, нм (log ε): (ДХМ) 414 (5,13), 535 (4,24), 569 (4,02).

Выход: 30% 0,0129 г.

Изобретение относится к способу получения ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта. Способ включает взаимодействие металлопорфирина с фосфитом в присутствии катализатора и растворителя, нагревание реакционной смеси при перемешивании, очистку полученного продукта с использованием метода колоночной хроматографии. В качестве металлопорфирина используют порфиринат кобальта, в качестве фосфита - ди-н-бутилфосфит, в качестве окислителя добавляют персульфат калия (10-11 эквивалентов), в качестве бинарного растворителя - 1,5-2 мл диоксана и 0,5-1 мл воды, в качестве катализатора - 20-30 мол. % сульфата серебра. Проводят нагревание при 100-101°C в течение 1,5-2 ч. Для выделения продукта добавляют избыток воды, фильтруют и сушат, в результате получают 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил) порфиринат кобальта и [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфинат кобальта:

Изобретение позволяет получить соединения, которые могут быть использованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований, активных компонентов сенсорных устройств, хемо-, электро-, сольватохромных материалов и в других областях науки и техники

Техническим результатом является удешевление процесса синтеза, повышение безопасности процесса за счет снижения токсичности, упрощение реакционного оборудования за счет исключения использования вакуумной техники и инертной атмосферы в реакционном сосуде, ускорение процесса. 10 ил.

Способ получения ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта, заключающийся в реакции металлопорфирина с фосфитом в присутствии катализатора и растворителя, нагревании реакционной смеси при перемешивании, очистке полученного продукта с использованием метода колоночной хроматографии, отличающийся тем, что для реакции в качестве металлопорфирина используют порфиринат кобальта, в качестве фосфита - ди-н-бутилфосфит, в качестве окислителя добавляют персульфат калия (10-11 эквивалентов), а в качестве бинарного растворителя - 1,5-2 мл диоксана и 0,5-1 мл воды в присутствии в качестве катализатора - 20-30 мол. % сульфата серебра, нагревают при 100-101°C в течение 1,5-2 ч, далее для выделения продукта добавляют избыток воды, фильтруют и сушат, в результате получают 5,10,15-трифенил-20-(4'-ди-н-бутоксифосфорилфенил) порфиринат кобальта и [2-(ди-н-бутоксифосфорил)]-5,10,15,20-тетрафенилпорфинат кобальта: