ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ С УЛУЧШЕННОЙ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ Российский патент 2017 года по МПК G02B1/04 C08F290/06 G02C7/04 

Описание патента на изобретение RU2634616C9

Родственные заявки

Настоящая заявка истребует приоритет по предварительной заявке на патент США №61101455, поданной 30 сентября 2008 г., и заявке на патент США №12567352, поданной 25 сентября 2009 г., на содержании которых основана настоящая заявка и которые включены в нее путем ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ионным силиконовым гидрогелям и изготовленным из них офтальмологическим устройствам, которые демонстрируют предпочтительный профиль абсорбции белков и улучшенную гидролитическую стабильность.

Предпосылки создания изобретения

Хорошо известно, что контактные линзы могут использоваться для коррекции зрения. Уже много лет в продаже имеются различные виды контактных линз. Сегодня очень популярны гидрогелевые контактные линзы. Такие линзы изготавливаются из гидрофильных полимеров и сополимеров, содержащих гидроксиэтилметилакрилатные (HEMA) единицы повтора. Одними из самых комфортных и обладающих самым низким уровнем развития отрицательных побочных эффектов являются контактные линзы, изготовленные из сополимеров HEMA и метакриловой кислоты (MAA). Изготовленные из сополимеров HEMA и MAA контактные линзы, такие как линзы ACUVUE, демонстрируют значительный уровень абсорбции лизоцима (более 500 мкг) и сохраняют большую часть абсорбированного белка в его нативной форме. Однако, как правило, гидрогелевые контактные линзы имеют значение проницаемости для кислорода не выше приблизительно 30.

Ранее были описаны контактные линзы, изготовленные из силиконового гидрогеля. Такие линзы из силиконового гидрогеля имеют проницаемость для кислорода более приблизительно 60, и многие из них обеспечивают пониженные уровни гипоксии по сравнению с контактными линзами из обычного гидрогеля. Однако линзы из силиконового гидрогеля имеют более высокие уровни развития отрицательных побочных эффектов по сравнению с линзами из обычного гидрогеля, и было бы желательно сохранить присущую силиконовому гидрогелю проницаемость для кислорода, но при этом добиться низких уровней развития отрицательных побочных эффектов, которыми отличаются лучшие линзы из обычного гидрогеля. К сожалению, предпринимавшиеся ранее попытки ввести анионные компоненты в силиконовые гидрогели приводили к созданию контактных линз, которые не отличались гидролитической стабильностью и модуль упругости которых возрастал при воздействии воды и нагрева. Например, модуль упругости линз Purevision (компания Bausch&Lomb) возрастает с 1069 кПа (155 psi) до 3971 кПа (576 psi) в результате выдерживания при температуре 95°C в течение недели. Причиной такого увеличения модуля упругости принято считать гидролиз концевых силоксановых групп с последующей реакцией конденсации, что приводит к образованию новых силоксановых групп и формированию новых поперечных сшивок в полимере. Даже несмотря на то что в линзах Purevision содержится приблизительно 1% вес. ионного компонента, они характеризуются относительно низкими уровнями абсорбции лизоцима (менее приблизительно 50 мкг), при этом большая часть абсорбированного белка денатурируется.

Для понижения нестабильности ионных силиконовых гидрогелей предлагалось использовать в качестве силиконовых мономеров силиконовые компоненты с объемными алкильными или арильными группами, такие как 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS) или 2-метил-,2-гилрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA). Однако подобные объемные силоксановые мономеры недоступны в продаже и могут быть достаточно дорогими в производстве.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к полимерам для получения ионных силиконовых гидрогелей, которые демонстрируют улучшенную термостабильность и желательный уровень абсорбции белков. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полимерам для получения силиконовых гидрогелей и контактным линзам, изготовленным из реакционно-способных компонентов, в состав которых входит по меньшей мере один силиконовый компонент и по меньшей мере один анионный компонент в количестве от приблизительно 0,1 до 0,8% вес.

Настоящее изобретение относится к полимерам для получения ионных силиконовых гидрогелей, которые демонстрируют улучшенную термостабильность и желательный уровень абсорбции белков. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полимерам для получения силиконовых гидрогелей и контактным линзам, изготовленным из реакционно-способных компонентов, в состав которых входит по меньшей мере один силиконовый компонент и по меньшей мере один анионный компонент, в состав которого входит по меньшей мере одна карбоксильная кислотная группа в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 ммоль/г.

Описание чертежей

На фиг. 1 представлен график изменения модуля упругости при температуре 55°C для линз из Примеров 1-4 и Сравнительного примера 1 в зависимости от времени.

На фиг. 2-4 представлены графики изменения модуля упругости, прочности на разрыв и относительного удлинения при температуре 55°C линз из Примеров 6-7 в зависимости от времени.

На фиг. 5 представлен график концентраций PQ-1 и лизоцима в полимерах, изготовленных в соответствии с Примерами 10-18 и Сравнительным примером 2.

Подробное описание

Неожиданно была обнаружена возможность получения полимеров для создания ионных силиконовых гидрогелей и изготовленных из них изделий, имеющих приемлемую термостабильность и желательные характеристики абсорбции белков.

Используемый в настоящем документе термин «биомедицинское устройство» означает любое изделие, предназначенное для использования внутри и (или) на поверхности ткани или жидкости организма млекопитающих. Примеры подобных устройств без ограничений включают катетеры, импланты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы.

Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическое устройство» означает любое устройство, расположенное внутри или на глазе или части глаза, включая роговицу, веки и слезные железы. Подобные устройства могут применяться для оптической коррекции, в косметических целях, для улучшения зрения, терапевтических целей (например, в качестве бандажа) или для доставки активных компонентов, таких как фармацевтические и нутрицевтические компоненты, либо для любого сочетания из перечисленных функций. Примеры офтальмологических устройств включают линзы и оптические и глазные вставки, включая, помимо прочего, пробки для слезных канальцев и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на глазу. Термин «линза» без ограничений включает в себя мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, искусственные хрусталики, накладные линзы.

Указанные медицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, изготовлены из силиконовых эластомеров или гидрогелей, которые без ограничений включают в себя силиконовые гидрогели и силиконовые фторгидрогели. Подобные гидрогели содержат гидрофобные и гидрофильные мономеры, которые в полимеризованной линзе ковалентно связаны друг с другом.

Используемый в настоящем документе термин «абсорбция» применяется в отношении веществ, связанных внутри, с или на поверхности линзы, либо отложенных внутри или на поверхности линзы.

Используемый в настоящем документе термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как реакционно-способных, так и нереакционно-способных), которые смешиваются друг с другом и помещаются в условия протекания полимеризации с образованием ионных силиконовых гидрогелей, составляющих предмет настоящего изобретения. В состав указанной реакционной смеси входят реакционно-способные компоненты, такие как мономеры, макромеры, преполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, разбавители и добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, поглощающие свет соединения, такие как УФ-блокаторы и фотохромные соединения, причем каждый из них может быть реакционно-способным или нереакционно-способным, но способным удерживаться внутри готового медицинского устройства, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения. Очевидно, что в состав реакционной смеси может входить широкий спектр добавок в зависимости от типа изготавливаемого медицинского устройства и его назначения. Концентрации компонентов реакционной смеси даются в весовых процентах (% вес.) от суммарного содержания всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации даются в % вес. от суммарного содержания всех компонентов в реакционной смеси, включая разбавитель.

Анионные компоненты представляют собой компоненты, включающие по меньшей мере одну анионную группу и по меньшей мере одну реакционно-способную группу. Анионные группы представляют собой группы, несущие отрицательный заряд. Примеры анионных групп включают карбоксилатные группы, фосфаты, сульфаты, сульфонаты, фосфонаты, бораты, их смеси и т.п. В одном варианте осуществления указанные анионные группы имеют в своем составе от трех до десяти атомов углерода, в другом варианте осуществления - от одного до восьми атомов углерода. В одном варианте осуществления указанные анионные группы представляют собой группы карбоновых кислот.

Реакционно-способные группы включают группы, способные к свободнорадикальной и (или) катионной полимеризации в условиях реакции полимеризации. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционно-способных групп включают в себя (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C2-12алкенилы, C2-12алкенилфенилы, C2-12алкенилнафтилы, C2-6алкенилфенил-C1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционно-способных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном варианте осуществления реакционно-способные группы включают (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид, а также их смеси.

Любое химическое название с префиксом (мет), например, (мет)акрилат, включает как незамещенное, так и соответствующее метилзамещенное соединение.

Примеры соответствующих анионных компонентов включают реакционно-способные карбоновые кислоты, включая алкилакриловые кислоты, такие как (мет)акриловая кислота, акриловая кислота, итаконовая кислота, кротоновая кислота, коричная кислота, винилбензойная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, моноэфиры фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и итаконовой кислоты, N-винилоксикарбонилаланин (VINAL), реакционно-способные сульфонатные соли, включая 2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат натрия, 3-сульфопропил(мет)акрилат калия, 3-сульфопропил(мет)акрилат натрия, бис-3-сульфопропилитаконат динатрия, бис-3-сульфопропилитаконат дикалия, винилсульфонат натрия, винилсульфонат калия, стиролсульфонат, сульфоэтилметакрилат, а также их смеси и т.п. В одном варианте осуществления указанный анионный компонент выбирается из реакционно-способных карбоновых кислот, в другом варианте осуществления - из метакриловой кислоты и N-винилоксикарбонилаланина. В одном варианте осуществления указанный ионный компонент представляет собой метакриловую кислоту.

В одном варианте осуществления анионный компонент вводится в реакционную смесь в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,8% вес., в ряде других вариантов осуществления - в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,8% вес.

В другом варианте осуществления анионный компонент включает по меньшей мере одну карбоксильную группу и присутствует в реакционной смеси в количестве от приблизительно 0,1 ммоль/100 г до приблизительно 10 ммоль/г. Поддержание концентрации анионного компонента в указанных пределах позволяет повысить стабильность получаемого полимера. Неожиданно было обнаружено, что полимеры, содержащие в своем составе указанные количества анионного компонента, помимо повышенной стабильности также демонстрируют желательный профиль абсорбции белков.

В другом варианте осуществления количество вводимого в смесь анионного компонента может варьироваться в зависимости от структуры и концентрации используемых силиконовых компонентов, а также структуры анионного компонента, при условии что молярное произведение анионных групп и Si групп TMS не превышает указанных ниже величин.

Полимеры для получения силиконового гидрогеля, составляющие предмет настоящего изобретения, также имеют стабильный модуль упругости. Используемый в настоящей заявке термин «стабильный модуль упругости» означает, что модуль упругости возрастает менее чем приблизительно на 30%, а в ряде вариантов осуществления - менее чем приблизительно на 20% в процессе выдержки в течение восьми недель при температуре 55°C. В ряде вариантов осуществления полимеры для получения силиконового гидрогеля, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют модуль упругости, который возрастает менее чем приблизительно на 20% в процессе выдержки в течение 20 недель при температуре 55°C.

Силиконовые компоненты представляют собой реакционно-способные и нереакционно-способные компоненты, в состав которых входит по меньшей мере одна группа -Si-O-Si-. Кремний и непосредственно связанный с ним кислород предпочтительно составляют приблизительно 10% вес. указанного силиконового компонента, более предпочтительно составляют более чем приблизительно 20% вес. указанного силиконового компонента.

Предыдущие попытки введения анионного компонента в силиконовые гидрогели, как правило, приводили к образованию полимеров, модуль упругости которых возрастает со временем или под воздействием повышенных температур. Причиной такого возрастания модуля упругости принято считать гидролиз концевых силоксановых групп с последующей реакцией конденсации, что приводит к образованию новых силоксановых групп и формированию новых поперечных сшивок в полимере. Принято считать, что гидролитическая стабильность силиконовых групп (более конкретно, связи кремний-кислород) определяется заместителями при атоме кремния. Более объемные заместители обеспечивают большую гидролитическую стабильность за счет увеличения стерических затруднений для реакции гидролиза. Роль таких заместителей могут играть алкильные группы (метил, этил, пропил, бутил и т.д.), арильные группы (например, бензил) или даже другие кремний-содержащие группы. Исходя из создаваемых заместителем стерических затруднений, силиконовые материалы, содержащие триметилсилильные (-OSiMe3, TMS) группы (такие как SiMAA или TRIS), как правило, имеют меньшую гидролитическую стабильность в присутствии ионных компонентов, по сравнению с соединениями, содержащими полидиметилсилоксановые [(-OSiMe2)n] цепи, такими как mPDMS. Таким образом, в настоящем варианте осуществления стабильность полимера еще больше повышается путем выбора силиконсодержащего компонента в сочетании с контролем содержания анионного компонента.

В одном варианте осуществления используемый силиконовый компонент содержит по меньшей мере одну полидиметилсилоксановую цепь, а в другом варианте осуществления все используемые силиконовые компоненты не содержат групп TMS.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения произведения процентного мольного содержания кремния (Si) в триметилсилильной (TMS) группе используемого силиконового компонента и процентного мольного содержания анионных групп в используемом анионном компоненте составляет менее чем приблизительно 0,002, в ряде вариантов осуществления - менее чем приблизительно 0,001, и в других вариантах осуществления - менее чем приблизительно 0,0006. Указанное произведение рассчитывается следующим образом:

1) При расчете мольных долей в соответствии с настоящим изобретением реакционно-способные компоненты исходной смеси мономера (т.е. без учета разбавителя(-ей) и вспомогательных технологических добавок, которые не остаются в готовой линзе) представляются в виде весовых долей, в сумме составляющих 100 г.

2) Мольное содержание анионных групп = (вес в граммах анионного компонента/молекулярный вес анионного компонента)*число анионных групп в анионном компоненте. Для Примера 1, в котором в смеси содержится 1% метакриловой кислоты, такой расчет дает (1 г/86 г/моль)*1=0,012 молей карбоксилатных групп.

3) Мольное содержание TMS = (вес в граммах силиконового компонента/молекулярный вес силиконового компонента)*число групп TMS в силиконовом компоненте. Например, в Примере 1, в котором в смеси содержится 30 г SiMAA, такой расчет дает (30 г/422,7 г/моль)*2=0,142 молей TMS. В композициях, имеющих в составе несколько содержащих группы TMS силиконовых компонентов, мольное содержание TMS рассчитывается отдельно для каждого компонента, после чего полученные результаты суммируются.

4) Произведение устойчивости рассчитывается путем перемножения полученных значений для мольного содержания карбоксилатных групп и мольного содержания групп TMS. Так, для Примера 1 произведение устойчивости составляет 0,012*0,142=0,0017.

Так, в настоящем варианте осуществления силиконовые компоненты, ионные компоненты и их количества, используемые для получения гидрогелей в соответствии с настоящим изобретением, выбираются таким образом, чтобы произведение устойчивости не превышало указанных величин. В другом варианте осуществления используемые силиконовые компоненты не содержат групп TMS, тем самым обеспечивая произведение устойчивости, равное нулю. Не содержащие групп TMS силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения, раскрытые в международном патенте № WO2008/0412158, а также реакционно-способные компоненты PDMS формулы I:

где b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 15, или, в ряде вариантов осуществления, от 3 до 10; по меньшей мере одна концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, другая концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу или моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 16 атомов углерода, и остальные группы R1 выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 3 до 15, одна концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, например, (мет)акрилокси-C1-6 алкил, которая далее может быть замещена по меньшей мере одной гидрофильной группой, такой как гидроксильная, сложноэфирная, или их сочетанием, другая концевая группа R1 представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и остальные группы R1 представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. В одном варианте осуществления одна концевая группа R1 представляет собой (мет)акрилокси-C1-6 алкил, который дополнительно может быть замещен сложноэфирной или гидроксильной группой, другая концевая группа R1 представляет собой C1-4 алкил, и остальные группы R1 представляют собой метильные или этильные группы. Неограничивающие примеры компонентов PDMS настоящего осуществления включают в себя (полидиметилсилоксан (МВ 400-1000) с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропил эфирной группой) (OH-mPDMS) и полидиметилсилоксаны с концевыми монометакрилоксипропильными и концевыми моно-н-C1-4 алкильными группами, включая полидиметилсилоксаны (МВ 800-1000) с концевыми моно-н-бутильными и концевыми монометакрилоксипропильными группами (mPDMS) и полидиметилсилоксаны (МВ 800-1000) с концевыми метильными и концевыми монометакрилоксипропильными группами (mPDMS). В одном варианте осуществления все силиконовые компоненты в реакционной смеси являются компонентами PDMS.

В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300; при этом обе концевые группы R1 представляют собой моновалентные реакционно-способные группы, а остальные группы R1 независимо выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные мостиковые группы между атомами углерода и могут также включать атомы галогенов.

В другом варианте осуществления от одной до четырех групп R1 представляют собой винилкарбонат или винилкарбамат со следующей формулой:

Формула II

где Y представляет собой O-, S- или NH-;

R представляет собой водород или метил; q равно 1, 2, 3 или 4; и b находится в диапазоне от 1 до 50. В этих вариантах осуществления необходимо обратить особое внимание на то, чтобы используемый винилкарбонатный или винилкарбаматный силиконовый компонент также не содержал групп TMS, в противном случае возникнут трудности в обеспечении необходимых значений указанных выше мольных произведений.

Более конкретно, соответствующие целям настоящего изобретения силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры включают в себя 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан;

Формула III

где группа R1 выбирается в соответствии с приведенным выше описанием концевых групп.

В ряде вариантов осуществления могут использоваться малые количества содержащих группы TMS винилкарбонатных и винилкарбаматных соединений. Такие группы включают в себя 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат, их сочетания и т.п.

В ряде вариантов осуществления может быть желательным ввод в смесь малых количеств силиконсодержащих компонентов, включающих по меньшей мере одну группу TMS. Такие группы включают в себя описанные выше содержащие группы TMS винилкарбонаты и винилкарбаматы, а также силиконсодержащие компоненты формулы I, где группы R1 независимо выбираются из моновалентных реакционно-способных групп, моновалентных алкильных групп или моновалентных арильных групп, любых из перечисленных выше групп, которые дополнительно несут функциональные группы, выбираемые из следующих групп: гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, карбонат, галоген или их сочетание, моновалентных триметилсилоксановых групп,

где b=0;

причем по меньшей мере одна группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одной до трех групп R1 представляют собой моновалентные реакционно-способные группы.

Соответствующие целям настоящего изобретения моновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные моновалентные C1-C16 алкильные группы, C6-C14 арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, а также их различные комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления b равно нулю, одна группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, и по меньшей мере три группы R1 выбраны из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.

Неограничивающие примеры силиконсодержащих компонентов настоящего осуществления включают в себя 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA),

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS),

3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и

3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

При включении их в состав реакционной смеси, содержащие группы TMS силиконсодержащие компоненты присутствуют в количестве менее чем приблизительно 20% вес., менее чем приблизительно 10% вес., и - в ряде вариантов осуществления - менее чем приблизительно 5% вес.

При необходимости получения биомедицинских устройств с модулем упругости менее чем приблизительно 200 только одна из групп R1 должна являться моновалентной реакционно-способной группой.

В одном варианте осуществления, направленном на получение силикон-гидрогелевых линз, линза в соответствии с настоящим изобретением изготавливается из реакционной смеси, содержащей по меньшей мере приблизительно 20% вес., а в ряде вариантов осуществления - от приблизительно 20 до 70% вес. силиконсодержащих компонентов в пересчете на общую массу реакционно-способных мономерных компонентов, из которых выполнен полимер.

Другой класс силиконсодержащих компонентов включает в себя полиуретановые макромеры со следующими формулами:

Формулы IV-VI

(*D*A*D*G)a *D*D*E1;

E(*D*G*D*A)a *D*G*D*E1 или;

E(*D*A*D*G)a *D*A*D*E1

где

D представляет собой алкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода;

G представляет собой алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 1 до 40 атомов углерода, который может иметь в основной цепи эфирные, тиоэфирные или аминовые мостиковые группы;

* означает уретановую или уреидомостиковую группу;

a равен по меньшей мере 1;

A означает дивалентный полимерный радикал со следующей формулой:

Формула VII

R11 независимо представляет собой алкильную или фтор-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может содержать простые эфирные связи между атомами углерода; y равно по меньшей мере 1; p означает массу части молекулы от 400 до 10000; каждая из групп E и E1 независимо представляет собой способный к полимеризации ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:

Формула VIII

где R12 представляет собой водород или метил; R13 представляет собой водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R15, где Y представляет собой -O-,Y-S- или -NH-; R14 представляет собой дивалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; X представляет собой -CO- или -OCO-; Z представляет собой -O- или -NH-; Ar представляет собой ароматический радикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; w находится в диапазоне от 0 до 6; x равно 0 или 1; y равно 0 или 1; и z равно 0 или 1.

В одном варианте осуществления силиконсодержащий компонент представляет собой полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

Формула IX

где R16 представляет собой бирадикал диизоцианата после удаления собственно изоцианатной группы, например, бирадикал изофоронизоцианата. Другим соответствующим целям настоящего изобретения силиконсодержащим макромером является соединение формулы X (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофоронизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула X

Другие соответствующие целям настоящего изобретения силиконсодержащие компоненты включают в себя компоненты, описанные в заявке на патент № WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторуглеводородные, полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс соответствующих целям настоящего изобретения силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные методом полимеризации с переносом группы (GTP), например, макромеры, описанные в патентах США № 5314960, 5331067, 5244981, 5371147 и 6367929. В патентах США № 5321108, 5387662 и 5539016 описаны полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода, присоединенный к концевому дифторзамещенному атому углерода. В заявке на патент США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные мостиковые группы, и способные к поперечной сшивке мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из перечисленных выше полисилоксанов также может быть использован в качестве силиконсодержащего компонента в целях настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости материала линзы менее чем приблизительно 827 кПа (120 psi), большая часть массовой доли используемых в реакционной смеси силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну способную к полимеризации функциональную группу (монофункциональный силиконсодержащий компонент). В настоящем варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между способностью пропускать кислород и модулем упругости материала линзы предпочтительно, чтобы все компоненты, имеющие более одной способной к полимеризации функциональной группы (многофункциональные компоненты) в сумме составляли не более 10 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов, и предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов.

Силиконсодержащие компоненты могут присутствовать в реакционной смеси в количестве вплоть до приблизительно 95% вес., в ряде вариантов осуществления - в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80% вес., и в других вариантах осуществления - в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. в расчете на полную массу реакционно-способных компонентов.

Помимо указанного ионного компонента, реакционная смесь может также содержать по меньшей мере один гидрофильный компонент. Роль гидрофильных мономеров могут играть любые гидрофильные мономеры, применяемые для изготовления гидрогелей.

Один из классов соответствующих целям настоящего изобретения гидрофильных мономеров включает в себя акрил- и винил- содержащие мономеры. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как сшивающие агенты, однако при использовании гидрофильных мономеров, имеющих более одной способной к полимеризации функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена, как описано выше, для получения контактной линзы с требуемым модулем упругости. Термин «мономеры винилового типа» или «винил-содержащие мономеры» относятся к мономерам, содержащим винильную группу (-CH=CH2) и являющимся, как правило, высоко реакционно-способными. Известно, что такие гидрофильные винил-содержащие мономеры относительно легко полимеризуются.

Термин «мономеры акрилового типа» или «акрил-содержащие мономеры» относится к мономерам, содержащим акрильную группу (CH2=CRCOX), где R представляет собой H или CH3, и X представляет собой O или N, которые, как известно, также легко полимеризуются, например, N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, их смеси и т.п.

Гидрофильные винил-содержащие мономеры, которые могут вводиться в силиконовые гидрогели настоящего изобретения, включают в себя такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон (NVP)), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, при этом предпочтительным является NVP.

Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают в себя полиоксиэтиленовые полиолы, в которых одна или несколько концевых гидроксильных групп замещены на функциональную группу, содержащую способную к полимеризации двойную связь. Примеры таких мономеров включают в себя полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или несколькими молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и подобные соединения, с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или несколько конечных полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные группы, такие как карбаматные или эфирные группы.

Другие примеры таких мономеров включают в себя гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, раскрытые в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, раскрытые в патенте США № 4910277. Специалист в данной области также может предложить и другие соответствующие целям настоящего изобретения гидрофильные мономеры.

В одном варианте осуществления указанные гидрофильные мономеры включают в себя по меньшей мере один из следующих гидрофильных мономеров: DMA, HEMA, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, а также их смеси. В другом варианте осуществления указанные гидрофильные мономеры включают в себя по меньшей мере один из следующих мономеров: DMA, HEMA, NVP и N-винил-N-метилакриламид, а также их смеси. В другом варианте осуществления гидрофильный мономер представляет собой DMA.

Концентрации вводимых в реакционную смесь гидрофильных мономеров могут варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного сочетания необходимых свойств готового полимера. Приемлемыми являются концентрации гидрофильных мономеров вплоть до приблизительно 50, предпочтительно - от приблизительно 5 до приблизительно 50% вес. в пересчете на все реакционно-способные компоненты. Например, в одном варианте осуществления линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют содержание воды по меньшей мере приблизительно 25%, а в другом варианте осуществления - от приблизительно 30 до приблизительно 70%. Для этих вариантов осуществления количество вводимого гидрофильного мономера может составлять от приблизительно 20 до приблизительно 50% вес.

Другие компоненты, которые могут присутствовать в реакционной смеси, используемой для формирования контактных линз в целях настоящего изобретения, включают в себя смачивающие агенты, например, описанные в патенте США № 6367929, международных патентах № WO 03/22321, WO 03/22322, компоненты, улучшающие совместимость, например, описанные в патентах №№ США 2003/162862 и 2003/2003/125498, соединения, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные препараты, антимикробные соединения, способные к сополимеризации и неполимеризующиеся красители, разделительные агенты, реакционно-способные тонирующие соединения, пигменты, их сочетания и т.п. Общее количество дополнительных компонентов может составлять приблизительно до 20% вес. В одном варианте осуществления в состав используемой реакционной смеси входит до приблизительно 18% вес. смачивающего агента, и в другом варианте осуществления - от приблизительно 5 до приблизительно 18% вес. смачивающего агента.

В реакционную смесь может быть добавлен катализатор полимеризации. К инициаторам полимеризации относятся такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые являются источниками свободных радикалов при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующиеся системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды, и четвертичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Типичными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и сочетание камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. К доступным в продаже инициаторам видимого света относятся Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). К доступным в продаже УФ фотоинициаторам относятся Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, описаны в справочнике Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, Volume III, 2-nd Edition, by J.V. Crivello& K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 весовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора нагрева или видимого или УФ света или других способов, в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В альтернативном варианте инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью, например, электронного пучка. Однако если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®) или сочетание 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO), в другом осуществлении предпочтительным методом инициирования полимеризации является активация видимым светом. Предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®).

Реакционно-способные компоненты (силиконсодержащий компонент, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и иные компоненты, которые вступают в реакцию при формировании линзы) смешиваются вместе с разбавителем или без него с образованием реакционной смеси.

В одном варианте осуществления используется разбавитель с достаточно низкой полярностью для солюбилизации неполярных компонентов в реакционной смеси в условиях проведения реакции. Одним из способов описания полярности разбавителей в целях настоящего изобретения является параметр растворимости Хансена, δp. В некоторых вариантах осуществления величина δp составляет меньше 10 и предпочтительно меньше 6. Соответствующие целям настоящего изобретения разбавители далее раскрыты в патентах США №№ 60/452898 и 6020445.

Классы соответствующих целям настоящего изобретения разбавителей, помимо прочего, включают в себя спирты, содержащие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, содержащие от 10 до 20 атомов углерода и являющиеся производными первичных аминов, эфиры, полиэфиры, кетоны, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, содержащие от 8 до 20 атомов углерода. Для всех разбавителей с увеличением количества атомов углерода в молекуле количество полярных функциональных групп может быть также увеличено для обеспечения необходимой смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы разбавителей включают в себя спирты, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, содержащие от 10 до 20 атомов углерода.

В одном варианте осуществления указанные разбавители выбираются из следующих соединений: 1,2-октандиол, т-амиловый спирт, 3-метил-3-пентанол, декановая кислота, 3,7-диметил-3-октанол, трипропиленметиловый эфир (TPME), бутоксиэтилацетат, их смеси и т.п.

В одном варианте осуществления разбавители выбираются из разбавителей, которые в некоторой степени растворяются в воде. В некоторых вариантах осуществления смешиваемость разбавителя с водой составляет по меньшей мере приблизительно 3%. Примерами растворимых в воде разбавителей являются: 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановая кислота, октановая кислота, додекановая кислота, 1-этокси-2- пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставщик - Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.

Реакционная смесь в целях настоящего изобретения может быть полимеризована с использованием любого известного процесса формования реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и «статическое» литье. Методы центробежного литья раскрыты в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а методы статического литья раскрыты в патентах США №№ 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления контактные линзы в целях настоящего изобретения изготавливают путем прямого формования силикон-гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного метода реакционную смесь помещают в форму для отливки с геометрической формой, которую необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, т.е. набухшему от воды полимеру, и для реакционной смеси создают условия для полимеризации мономеров, получая в результате полимер с приблизительной формой конечного продукта.

После полимеризации линзу экстрагируют для удаления непрореагировавших компонентов и извлекают из формы для литья. Указанное экстрагирование может проводиться с использованием обычных экстрагирующих жидкостей, таких как органические растворители, таких как спирты, или может проводиться с использованием водных растворов.

Водные растворы представляют собой растворы, которые содержат воду. В одном варианте осуществления водные растворы в целях настоящего изобретения содержат по меньшей мере приблизительно 30% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 50% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 70% воды, и в других вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 90% вес. воды. В состав водных растворов могут также входить дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как разделительные агенты, смачивающие агенты, снижающие трение добавки, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их сочетания и т.п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой уменьшают время, необходимое для отделения контактной линзы от формы для литья, по сравнению с временем, требуемым для извлечения линзы из формы при использовании водного раствора, не содержащего разделительного агента. В одном варианте осуществления водные растворы содержат менее чем приблизительно 10% вес., в других вариантах осуществления - менее чем приблизительно 5% вес. органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, и в другом варианте осуществления совсем не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления водные растворы не требуют специальной обработки, например, очистки, регенерации или специальных процедур утилизации.

В различных вариантах осуществления экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. В различных вариантах осуществления экстрагирование может также включать в себя, например, одну или несколько из следующих операций: нагрев водного раствора; перемешивание водного раствора; повышение содержания разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы из формы; механическое или ультразвуковое воздействие на линзу; а также добавление в водный раствор по крайней мере одного выщелачивающего средства в количестве, достаточном для обеспечения адекватного удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Описанные выше процедуры могут проводиться на партиях изделий или в непрерывных процессах с использованием или без использования нагрева и (или) механического или ультразвукового воздействия.

Некоторые варианты осуществления также могут включать применение физического воздействия для стимулирования выщелачивания и извлечения линзы. Например, часть формы для литья линзы, от которой требуется отделить линзу, может вибрировать или перемещаться вперед-назад в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать применение ультразвуковых волн в водном растворе.

Эти и другие аналогичные процессы могут являться приемлемыми способами отделения линзы от формы.

Используемый в настоящем документе термин «линза, извлеченная из формы для литья» означает, что линза либо полностью отделена от формы для литья, либо лишь слабо связана с ней и может быть отделена легким встряхиванием или сдвинута с помощью тампона. Предусматриваемые процессами настоящего изобретения технологические условия включают в себя использование температур менее 99°C в течение менее чем приблизительно 1 часа.

Линзы могут быть стерилизованы известными способами, в том числе, помимо прочего, автоклавированием.

Помимо желательной стабильности, составляющие предмет настоящего изобретения линзы также демонстрируют совместимость с компонентами слезной жидкости человека.

Слезная жидкость человека имеет сложный состав и содержит смесь белков, липидов и других компонентов, которые помогают поддерживать глаз в увлажненном состоянии. Примеры классов липидов включают в себя восковые эфиры, холестериновые эфиры и холестерин. Примеры присутствующих в слезной жидкости человека белков включают в себя лактоферрин, лизоцим, липокалин, сывороточный альбумин, секреторный иммуноглобулин A. Липокалин представляет собой связывающийся с липидами белок. Установлена отрицательная корреляция уровня абсорбции липокалина материалом контактной линзы со смачиваемостью линзы (измеряемой по контактному углу, например, методом неподвижной капли), склонностью линзы к абсорбции липидов из слезной пленки и, как следствие, к образованию отложений на передней поверхности линзы. Поэтому желательны линзы с низким уровнем абсорбции липокалина. В одном варианте осуществления настоящего изобретения получаемые линзы абсорбируют менее приблизительно 3 мкг липокалина из раствора липокалина с концентрацией 2 мг/мл за время инкубации в течение 72 часов при температуре 35°C.

Лизоцим в целом присутствует в слезной жидкости человека в значительных количествах. Лизоцим имеет бактериолитические свойства и, как считается, защищает глаз от бактериальной инфекции. Количества лизоцима, который связывается с доступными в продаже контактными линзами, варьируется в очень широких пределах от нескольких микрограмм до более чем 800 микрограмм для контактных линз из материала этафилкон A (поставляемых компанией Johnson&Johnson Vision Care, Inc. под торговыми марками ACUVUE и ACUVUE2). Контактные линзы из материала этафилкон А доступны в продаже уже в течение многих лет и обладают одними из самых низких уровней развития отрицательных побочных эффектов из всех мягких контактных линз. Поэтому желательны контактные линзы со значительным уровнем абсорбции лизоцима. Линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, абсорбируют по меньшей мере приблизительно 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг и 500 мкг лизоцима, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 800 мкг лизоцима из раствора концентрации 2 мг/мл за время инкубации в течение 72 часов при температуре 35°C.

Кроме лизоцима, другим важным катионным белком слезной жидкости является лактоферрин, в основном благодаря его антибактериальным и противовоспалительным свойствам. При ношении контактные линзы абсорбируют различные количества лактоферрина, в зависимости от состава полимерного материала линзы (для линз без модификации поверхности) и состава и целостности покрытия поверхности линзы (для поверхностно-модифицированных контактных линз). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения получаемые линзы абсорбируют по меньшей мере приблизительно 5 мкг, и в ряде вариантов осуществления - по меньшей мере приблизительно 10 мкг лактоферрина при выдерживании их в течение ночи в 2 мл раствора лактоферрина концентрации 2 мг/мл. Используемый раствор лактоферрина содержит лактоферрин из молока человека (Sigma L-0520), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе. Линзы инкубировали в 2 мл указанного раствора лактоферрина на линзу в течение 72 часов при температуре 35°C, следуя процедуре, описанной ниже для липокалина и лизоцима.

Кроме того, важна форма, в которой присутствует белок внутри, на поверхности или связанный с линзой. Принято считать, что денатурированные белки играют свою роль в воспалительных процессах в роговице и создании дискомфорта при ношении линзы. Считается, что степень денатурации белка зависит от таких факторов, как pH, температура поверхности глазного яблока, продолжительность ношения линзы и продолжительность нахождения линзы на закрытом глазу. Однако линзы разного состава могут иметь совершенно различные профили абсорбции и денатурации белка. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения большая часть белков, абсорбируемых линзами, составляющими предмет настоящего изобретения, находятся и в процессе ношения остаются в своей нативной форме. В других вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 70% и по меньшей мере приблизительно 80% абсорбированных белков находятся и остаются в своей нативной форме в течение 24 часов, в течение 3 дней и в течение рекомендуемого периода ношения.

В одном из вариантов осуществления офтальмологические устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, также абсорбируют менее чем приблизительно 20%, в ряде вариантов осуществления - менее чем приблизительно 10%, и в других вариантах осуществления - менее чем приблизительно 5% поликватерния-1 (диметил-бис[(E)-4-[трис(2-гидроксиэтил)азаний-ил]-бут-2-енил]азания хлорид) (PQ1) из офтальмологического раствора, содержащего 0,001% вес. PQ1).

Линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, в дополнение к описанным выше характеристикам абсорбции белка также обладают и рядом других желательных свойств. В одном из вариантов осуществления линзы имеют проницаемость для кислорода более чем приблизительно 50, в другом варианте осуществления - более чем приблизительно 60, в некоторых вариантах осуществления - более чем приблизительно 80, и в других вариантах осуществления - по меньшей мере 100. В ряде вариантов осуществления линзы имеют модули упругости при растяжении менее чем приблизительно 689 кПа (100 psi).

Следует понимать, что все описанные в настоящем документе испытания имеют определенную погрешность, присущую методу их проведения. Соответственно, приведенные результаты должны восприниматься не как абсолютные значения, а как области числовых значений, определяемые точностью конкретного метода испытаний.

Модуль упругости (модуль упругости при растяжении) измеряется с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью движения, оснащенной датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения испытательных машин включают в себя машину Instron, модель 1122. Образец в форме собачьей кости из линзы с оптической силой -1,00, имеющий длину 1,326 см (0,522 дюйма), ширину «ушка» 0,701 см (0,276 дюйма) и ширину «шейки» 0,541 см (0,213 дюйма) устанавливается в зажимы и растягивается с постоянной скоростью натяжения 5,1 см/мин (2 дюйма/мин) до разрыва. Измеряются исходная стандартная длина образца (Lo) и длина образца при разрыве (Lf). Для каждой изучаемой композиции измеряется по меньшей мере по пять образцов, в качестве результата приводятся средние показатели по таким измерениям. Модуль упругости при растяжении измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение.

Процентное удлинение рассчитывается как [(Lf-Lo)/Lo]×100.

Диаметр линзы может быть измерен с помощью модулированного изображения, получаемого на интерферометре Маха-Цандера с линзой, погруженной в буферный раствор и установленной в кювете вогнутой поверхностью вниз, как подробно описано в патенте США № US 2008/0151236. Перед измерением линзам в течение 15 минут дают прийти в равновесное состояние при температуре приблизительно 20°C.

Содержание воды измеряется следующим образом. Испытываемые линзы выдерживают в растворе для хранения в течение 24 часов. Затем каждая из трех испытываемых линз извлекается из раствора для хранения с помощью оканчивающегося губкой тампона и помещается на салфетки, смоченные раствором для хранения. Салфетки касаются обеих сторон линзы. Испытываемую линзу пинцетом помещают в лодочку для взвешивания и взвешивают. Описанным выше образом готовят и взвешивают еще два комплекта испытываемых образцов. Каждую лодочку и линзу взвешивают по три раза, и в качестве веса влажной линзы берут среднее по результатам трех измерений.

Для определения сухого веса лодочки с образцами помещают в вакуумную печь, предварительно в течение 30 минут прогретую до температуры 60°C. Включают откммарачку и доводят вакуум в печи до уровня по меньшей мере 1,35 кПа (6 мм рт. ст.). Затем закрывают идущий к насосу вакуумный кран и высушивают линзы в течение четырех часов. После этого открывают кран натекателя и дожидаются восстановления в печи атмосферного давления. Затем лодочки достают из печи и снова взвешивают. Содержание воды рассчитывают следующим образом:

Для образцов рассчитываются и приводятся средние содержания воды и их стандартные отклонения.

Уровни абсорбции лизоцима и липокалина измеряли с использованием следующего способа и растворов.

Используемый раствор лизоцима содержал лизоцим из белка куриного яйца (Sigma, L7651), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Используемый раствор липокалима содержал B лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого Примера испытывали по три линзы с каждым из белковых растворов. Кроме того, в качестве контроля испытывали три линзы в буферном растворе. Испытываемые линзы промакивали стерильной марлей для удаления раствора для хранения и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора лизоцима в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве контроля в одну лунку помещали 2 мл раствора лизоцима и не помещали в нее линзу.

Планшеты с линзами, а также контрольные планшеты только с белковым раствором и с линзами в буферном растворе, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об./мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл буферного раствора. Затем линзы промокнули бумажным полотенцем для удаления избытка буферного раствор и перенесли в стерильные конические пробирки (по одной линзе в пробирку), причем в каждой пробирке находился буферный раствор в количестве, определенном исходя из оценки количества абсорбированного лизоцима, ожидаемого для каждой линзы на основе ее состава. Концентрации лизоцима в каждой пробирке с испытываемой линзой должны находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял менее 100 мкг на линзу, разбавляли в 5 раз. Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял более 500 мкг на линзу (такие как линзы из материала этафилкон А), разбавляли в 20 раз.

Для образцов из Примера 9, Сравнительного примера 2 и для линз из материала балафилкон брали аликвоты буферного раствора объемом 1 мл, для линз из материала этафилкон А брали аликвоты объемом 20 мл. Каждую контрольную линзу обрабатывали таким же образом, с тем отличием, что лунки содержали буферный раствор вместо растворов лизоцима или липокалина.

Уровни абсорбции лизоцима и липокалина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в буферном растворе линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе лизоцима.

Оптические плотности измеряли на спектрофотометре вертикального сканирования SynergyII Micro-plate reader, способного измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Активность лизоцима измеряли с использованием раствора и процедуры инкубирования, описанных выше для измерения уровня абсорбированного лизоцима.

По окончании периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл буферного раствора. Затем линзы промокнули бумажным полотенцем для удаления избытка буферного раствор и перенесли в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), причем в каждой лунке находилось по 2 мл экстрагирующего раствора, состоящего из смеси 50:50 раствора 0,2% трифторуксусной кислоты и ацетонитрила (TFA/ACN). Линзы инкубировали в экстрагирующем растворе в течение 16 часов при комнатной температуре.

Параллельно разбавили контрольный раствор лизоцима буфером для экстракции до диапазона концентраций, покрывающих ожидаемый уровень абсорбции лизоцима в анализируемых линзах. Для примеров настоящей заявки ожидаемые концентрации лизоцима составляли 10, 50, 100, 800, и контрольный раствор разбавили до этих концентраций и инкубировали в течение 16 часов при комнатной температуре. Экстракты лизоцима из испытываемых линз и контрольных образцов проверили на активность лизоцима, используя набор реагентов EnzChek® Lysozyme Assay Kit (invitrogen) и следуя рекомендациям производителя набора.

Набор EnzChek позволяет провести флюоресцентный анализ активности лизоцима при его уровнях в растворе вплоть до 20 Ед/мл. Во время анализа измеряется активность лизоцима на клеточной стенке бактерий Micrococcus Lysodeikticus, которые мечены в такой степени, что флюоресценция оказывается подавлена. Воздействие лизоцима устраняет такое подавление и приводит к увеличению флюоресценции, пропорциональному активности лизоцима. Увеличение интенсивности флюоресценции измеряется с помощью флюоресцентного сканера, который способен детектировать флюоресцеин с использованием длин волн возбуждения/излучения 494/518 нм. В примерах настоящей заявки использовали сканер Synergy HT Microplate Reader.

Анализ основан на подготовке стандартной кривой для лизоцима с использованием того же лизоцим, что находится в контрольных образцах или инкубируется с линзами. Активность лизоцима выражается в единицах интенсивности флюоресценции и откладывается в зависимости от концентрации лизоцима, выраженной в Ед/мл. Измерили активность экстрагированного из линз лизоцима и контрольных образцов лизоцима и, используя стандартную кривую, пересчитали ее активность в единицах на мл.

Процентную долю активного, или нативного, лизоцима определяли путем сравнения активности лизоцима из образцов с линзами и активности лизоцима из контрольных образцов и рассчитывали с помощью следующего выражения:

% активного (нативного) лизоцима в линзе = экстрагированный из линзы лизоцим (Ед/мл)×100/лизоцим (Ед/мл) из контрольного образца.

Абсорбцию PQ1 измеряли следующим образом. Используя набор стандартных растворов PQ1 с концентрациями 2, 4, 6, 8,12 и 15 мкг/мл, откалибровали ВЭЖХ-хроматограф. Линзы помещали в полипропиленовый контейнер для контактных линз, содержащий 3 мл раствора Optifree Replenish (который содержит 0,001% вес. PQ1 и поставляется компанией Alcon).Также приготовили контрольный контейнер, содержащий 3 мл указанного раствора, но не содержащий контактной линзы. Линзы и контрольные растворы выдержали при комнатной температуре в течение 72 часов. Из каждого образца и контрольного образца отобрали по 1 мл раствора и смешали взятые аликвоты с трифторуксусной кислотой (10 мкл). Хроматографический анализ проводили методом ВЭЖХ с испарительным детектором светорассеяния (HPLC/ELSD) на колонке Phenomenex Luna C4 (4,6×5 мм; размер частиц 5 мкм) в следующих условиях.

Анализатор: Agilent 1200 HPLC или аналогичный с детектором Sedere Sedex 85 ELSD

Sedex 85 ELSD: T=60°C, усиление (Gain)=10, давление (Pressure)=3,4 бар, постоянная времени (Filter)=1 с

Подвижная фаза A (Mobile Phase A): H20 (0,1% TFA)

Подвижная фаза B (Mobile Phase B): Ацетонитрил (0,1% TFA)

Температура колонки (Column Temperature): 40°C

Объем пробы (Injection Volume): 100 мкл

Таблица I
Условия проведения ВЭЖХ-анализа
Время (мин) %A %B Расход (мл/мин) 0,00 100 0 1,2 1,00 100 0 1,2 5,00 5 100 1,2 8,50 5 100 1,2 8,60 100 0 1,2 11,00 100 0 1,2

Для каждого анализа брали по три линзы и усредняли полученные результаты.

Проницаемость для кислорода (Dk) измеряли полярографическим способом согласно общему описанию в стандарте ISO 9913-1:1996(E), но со следующими отличиями. Измерения проводятся в среде, содержащей 2,1% кислорода. Подобная среда создается путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующие расходы газа, например, 1800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Величина t/Dk рассчитывается с использованием скорректированных концентраций кислорода. Используется буферизованный боратом солевой раствор. Темновой ток измеряется с использованием среды чистого увлажненного азота вместо установки линз из MMA. Линзы перед измерением не промакиваются. Вместо использования линз различной толщины измеряется пакет из четырех уложенных друг на друга линз. Вместо плоского датчика используется криволинейный датчик. Измеренные значения Dk приводятся в Баррерах.

Приведенные ниже примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены только для описания способа практического использования изобретения. Специалисты в области контактных линз и в смежных областях смогут найти и другие способы практического использования изобретения. Тем не менее, эти способы будут считаться подпадающими под действие настоящего изобретения.

Примеры

В приведенных ниже примерах используются следующие сокращения:

Макромер Макромер, подготовленный в соответствии с процедурой, изложенной в разделе «Подготовка макромера» в Примере 1 патента № US-2003-0052424-A1

acPDMS бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан (МВ 2000, акрил-замещенный полидиметилсилоксан) производства компании Degussa.

Голубой HEMA продукт реакции Реакционного голубого 4 и HEMA, как описано в Примере 4 патента США № 5944853

CGI 819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид

CGI 1850 1:1 (вес) смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксида

D3O 3,7-диметил-3-октанол

DMA N,N-диметилакриламид

EGDMA этиленгликольдиметакрилат

HEMA 2-гидроксиэтилметакрилат

MAA метакриловая кислота

mPDMS полидиметилсилоксан с концевыми моно-н-бутильной и монометакрилоксипропильной группами, производства компании Gelest, молекулярный вес указан в конкретных примерах

Norbloc 2-(2’-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол

mPDMS-OH (полидиметилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)-пропильной и моно-бутильной группами, изготовленный в соответствии с Примером 8, молекулярный вес 612

PBS буферизованный фосфатом солевой раствор, содержащий кальций и магний (Sigma, D8662).

PQ-1 поликватерний-1 (диметил-бис[(E)-4-[трис(2-гидроксиэтил)азаний-ил]-бут-2-енил]азания хлорид)

PVP поли(N-винилпирролидон) (с указанными значениями K)

SiGMA (3-метакрилокси-2гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)силан

TEGDMA тетраэтиленгликольдиметакрилат

TPME трипропиленметиловый эфир

Примеры 1-3

Линзы с указанными в таблице 1 составами изготовили следующим образом.

В качестве разбавителя для Примеров 1-3 использовали смесь 18,33 г PVP 2500/48,34 г т-амилового спирта. В качестве разбавителя для Примера 4 использовали смесь 16,2 г PVP 2500/64,8 г т-амилового спирта. Смеси мономеров поместили в форму для литья с изготовленными из материалов Zeonor передней и смеси Zeonor:полипропилен (55:45) задней формирующими линзу поверхностями. Смеси мономеров полимеризовали под видимым светом (лампы Philips TL-03) в азотной атмосфере (приблизительно 3% O2) с использованием следующего профиля полимеризации: 1 мВт/см2 в течение приблизительно 20 секунд при комнатной температуре, 1,8±0,5 мВт/см2 в течение приблизительно 270 секунд при температуре 75±5°C, и 6,0±0,5 мВт/см2 в течение приблизительно 270 секунд при температуре 75±5°C.

После окончания полимеризации формы для литья открыли и извлекли линзы с использованием 70% раствора изопропилового спирта в деионизованной воде. Приблизительно через 40-50 минут полученные линзы перенесли в i) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде приблизительно на 40-50 минут; ii) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде приблизительно на 40-50 минут; iii) деионизованную воду по меньшей мере приблизительно на 30 минут.

Затем, используя полипропиленовые чашки и фольгу, линзы поместили в 950+/-50 мкл буферизованного боратом раствора сульфата натрия с добавкой 50 частей на миллион метилцеллюлозы (SSPS) и один раз автоклавировали (124°C, 18 минут).

Таблица 1 Компонент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный пример 1 Макромер 0 0 0 6,93 0 HO-mPDMS 1000 0 0 0 45,54 0 SiGMA 30 30 30 0 28 acPDMS 2000 5 5 5 0 0 mPDMS 1000 28 28 28 0 31 DMA 19 19 19 19,8 24 HEMA 7,75 8,25 7,15 12,41 6 MAA 1 0,5 1,6 1 0 Norbloc 2 2 2 2,18 2 PVP 360000 7 7 7 11,88 7 Голубой HEMA 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 CGI 819 0,23 0,23 0,23 0,25 0,25* Всего мономеров 100 100 100 100 100 Разбавитель: 40 40 40 44,75 23** *CGI 1850
**D3O

Пример 4

Изготовили линзы с указанным в таблице 1 для Примера 4 составом в описанных в Примере 1 условиях со следующим изменением профиля полимеризации: 1 мВт/см2 (10-30 секунд, комнатная температура), 1,5±0,2 мВт/см2 (приблизительно 160 секунд, температура 80±5°C), 6,0±0,2 мВт/см2 (приблизительно 320 секунд, температура 80±5°C).

После окончания полимеризации формы для литья открыли и извлекли линзы с использованием 70% раствора изопропилового спирта в деионизованной воде. Через 60 минут полученные линзы перенесли в i) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде на 60 минут; ii) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде на 60 минут; iii) деионизованную воду на 30 минут; iv) деионизованную воду на 30 минут; v) деионизованную воду на 30 минут.

Затем линзы обработали серебром, используя сначала водный раствор йодида натрия и затем водный раствор нитрата серебра. Линзы поместили в 10 мл раствора SSPS в стеклянных флаконах с силиконовыми пробками и трижды автоклавировали (121°C, 30 минут).

Оценка стабильности

Линзы из Примеров 1-4 и Сравнительного примера 1 поместили в камеру с контролируемой температурой 55°C. Через определенные промежутки времени линзы доставали из камеры и испытывали их модуль упругости, максимальное растяжение и диаметр (в Примерах 1-3 для выполнения каждого измерения линзы извлекали в следующем количестве: 8-10 линз для измерения диаметра, 9 линз для измерения содержания H2O и 8-10 линз для проверки механических свойств; в Примерах 4, 5 для выполнения каждого измерения линзы извлекали в следующем количестве: 5 линз для измерения диаметра, 9 линз для измерения содержания H2O и 5 линз для проверки механических свойств). Данные по стабильности линз из Примеров 1-4 приведены на фиг.1. Кроме того, на рисунке также приведены данные по стабильности линз, изготовленных как описано ниже для Сравнительного примера 1 и не содержащих ионных компонентов, в качестве неионного контрольного образца.

В таблицах 2 и 3 приведены результаты измерения модуля упругости изготовленных линз через определенные промежутки времени.

Таблица 2 Пример № Произведение устойчивости [MAA]
% вес.
MAA Время (недель) Модуль упругости (кПа (psi)) Относительное удлинение (%) Диаметр (мм)
1 0,0017 1 0,12 0 558+48 (81+7) 252+47 13,66+0,06 1 0,0017 1 0,12 2 552+41 (80+6) 243+20 13,59+0,06 1 0,0017 1 0,12 5 607+41 (88+6) 163+28 13,59+0,14 1 0,0015 1 0,12 10 634+55 (92+8) 175+34 13,56+0,05 1 0,0017 1 0,12 18 807+76 (117+11) 112+34 13,54+0,1 2 0,0008 0,5 0,06 0 558+55 (81+8) 294+42 13,53+0,04 2 0,0008 0,5 0,06 2 558+34 (81+5) 284+41 13,59+0,05 2 0,0008 0,5 0,06 5 586+34 (85+5) 216+15 13,49+0,08 2 0,0008 0,5 0,06 10 не изм. не изм. не изм. 2 0,0008 0,5 0,06 18 814+55 (118+8) 144+20 13,49+0,12 3 0,0026 1,6 0,19 0 796+34 (72+5) 210+67 14,00+0,07 3 0,0026 1,6 0,19 2 558+41 (81+6) 169+37 13,94+0,05 3 0,0024 1,6 0,19 5 669+28 (97+4) 104+26 13,89+0,04 3 0,0026 1,6 0,19 10 903+48 (131+7) 81+15 13,72+0,06 3 0,0026 1,6 0,19 18 1200+76 (174+11) 48+11 13,62+0,07 * Моль/100 грамм реакционно-способных компонентов

Таблица 3

Пример № Произведение устойчивости [MAA]вес.% MAA* Время (недель) Модуль упру-
гости
(кПа (psi))
Относительное удлинение (%) Диаметр (мм)
4 0,00019 1 0,12 0 324+55 (47+8) 73+51 13,89+0,04 4 0,00019 1 0,12 1 386+76 (56+11) 169+97 13,94+0,09 4 0,00019 1 0,12 4 407+103 (59+15) 106+56 13,92+0,05 4 0,00019 1 0,12 6 не изм. не изм. не изм. 4 0,00019 1 0,12 8 365+7 (53+1) 140+73 13,91+0,1 Сравнительный пример 1 0 0 0 0 689+34 (100+5) 247+45 14,05+0,02 Сравнительный пример 1 0 0 0 1 752+76 (109+11) 234+52 14,07+0,01 Сравнительный пример 1 0 0 0 4 772+21 (112+3) 220+52 14,05+0,02 Сравнительный пример 1 0 0 0 6 717+62 (104+9) 249+38 14,08+0,02 Сравнительный пример 1 0 0 0 8 731+110 (106+16) 202+61 14,05+0,01 *Моль/100 грамм реакционно-способных компонентов

На фиг. 1 приведен график изменения модуля упругости в зависимости от времени по данным, приведенным в таблицах 2 и 3 выше. Линии для Сравнительного примера 1 и Примера 4 практически горизонтальны из-за малых изменений модуля упругости в промежутках измерения. С увеличением концентрации метакриловой кислоты и мольного произведения наклон линий также увеличивается, а затем существенно возрастает при переходе от Примера 1 (с концентрацией метакриловой кислоты 1% вес. и произведением устойчивости 0,0017) к Примеру 3 с концентрацией метакриловой кислоты 1,6% вес. и произведением устойчивости 0,0024. Изменения диаметра линзы и максимального растяжения дополнительно подтверждают тенденции, наблюдаемые по изменению модуля упругости.

На фиг. 1 ясно показана связь между гидролитической стабильностью линз и произведением мольных содержаний анионных (карбоксилатных) групп и кремний-содержащих групп TMS. При расчете указанных в таблицах 2 и 3 мольных продуктов учитывалось только мольное содержание кремния (Si) в мономерах, содержащих триметилсилильные группы (TRIS или SIMAA2). По результатам этих экспериментов было неожиданно обнаружено, что стабильность линз из силиконового гидрогеля, в состав которых входит по меньшей мере силиконсодержащий компонент, содержащий по меньшей мере одну группу TMS и по меньшей мере один анионный компонент, такой как метакриловая кислота, резко падает при превышении некоторого порога концентрации анионного компонента. Так, линзы Примеров 1 и 2 имеют преимущественно одинаковую стабильность, даже несмотря на то что линзы Примера 1 содержат вдвое больше метакриловой кислоты (1%), чем линзы Примера 2 (0,5%). Однако стабильность линз, изготовленных в Примере 3, оказалась значительно ниже, чем у линз в Примерах 1 и 2. Этот результат неожиданный и обеспечивает достаточно узкое окно концентрации анионных компонентов, имеющих по меньшей мере одну группу TMS силиконсодержащих компонентов, вводимых в состав реакционной смеси для изготовления указанных линз. Включение в состав реакционной смеси имеющих группы TMS силиконсодержащих компонентов в количествах, обеспечивающих указанные произведения устойчивости, позволяет регулировать баланс между стабильностью и другими свойствами, такими как требуемый модуль упругости, относительное удлинение или тангенс угла потерь. Произведения устойчивости, концентрации метакриловой кислоты и процентные изменения модуля упругости приведены в таблице 8 ниже.

Сравнительный пример 1

Реакционную смесь мономера состава, указанного в таблице 1 для Сравнительного примера 1, поместили в форму для литья с формирующей переднюю поверхность линзы частью из материала Zeonor и закрыли форму формирующей заднюю поверхность линзы частью из материала Zeonor. Линзы полимеризовали под видимым светом в азотной атмосфере. Профиль полимеризации: 1) предварительная полимеризация (лампы TLDK-30W/03, 30-120 секунд, 60-80°C); 2) полимеризация (лампы TLD-30W/03, 320-800 секунд, 70-80°C). Затем формы для литья вскрыли, извлекли линзы, экстрагировали их и гидратировали в смесях изопропиловый спирт/вода. Готовые линзы поместили на хранение в буферизованный боратом солевой раствор.

Пример 5

Приготовили смесь мономеров из компонентов и в количествах, указанных в таблице 4. Смесь мономеров поместили в форму с формирующей переднюю поверхность линзы частью из материала Zeonor и формирующей заднюю поверхность линзы частью из материала Zeonor : полипропилен (55:45). Форму закрыли и выдержали в закрытом состоянии при температуре 65°C без облучения. Реакционную смесь полимеризовали под видимым светом (лампы Philips TL-03) при температуре 65°C в азотной атмосфере (приблизительно 3% O2), используя следующий профиль полимеризации: 1,5 мВт/см2 в течение приблизительно 330 секунд, 7±0,1 мВт/см2в течение приблизительно 440 секунд.

После окончания полимеризации формы для литья вскрыли и извлекли линзы в 70% растворе изопропилового спирта в деионизованной воде. Приблизительно через 60-70 минут полученные линзы перенесли в i) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде приблизительно на 30-40 минут; ii) 70% раствор изопропилового спирта в деионизованной воде приблизительно на 30-40 минут; iii) деионизованную воду по меньшей мере приблизительно на 30 минут.

Затем, используя полипропиленовые чашки и фольгу, линзы поместили в 950+/-50 мкл буферизованного боратом раствора сульфата натрия с добавкой 50 частей на миллион метилцеллюлозы (SSPS) и один раз автоклавировали (124°C, 18 минут).

Таблица 4 Компонент вес.% HO-mPDMS 1000 55 DMA 13,53 HEMA 12,5 TEGDMA 3 MAA 1,5 Norbloc 2,2 PVP 360000 12 Голубой HEMA 0,02 CGI 819 0,25 Всего мономеров 100 Разбавитель (TPME): 45

Затем линзы поместили в камеру с контролируемой температурой 55°C. Через 5 и через 10 недель линзы доставали из камеры и испытывали их модуль упругости, максимальное растяжение, диаметр и процентное содержание воды. Полученные результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5
Пример 5, 100% TPME
Свойства Исходное состояние 5 недель 10 недель Модуль упругости (кПа (psi)) 641±69 (93±10) 724±55 (105±8) 703±90 (102±13) Относительное удлинение (%) 231±61 206±43 196±39 Содержание H2O (вес.%) 52,2±0,2 52,2±0,1 52,5±0

Примеры 6 и 7

Повторили процедуры, описанные в Примере 5, с заменой разбавителя на указанный в таблицах 6-7 ниже. Линзы помещали в камеру с контролируемой температурой 55°C. Через 5, 10, 15 и 20 недель линзы доставали из камеры и испытывали их модуль упругости, максимальное растяжение, диаметр и процентное содержание воды. Данные по стабильности линз из Примеров 6-7 представлены на фиг.3 и 4.

Таблица 6
Пример 6, 100% 3-метил-3-пентанола
Исходное состояние 5 недель 10 недель 15 недель 20 недель Модуль упругости (кПа (psi)) 676 (98) 856 (85) 593 (86) 600 (87) 648 (94) Относительное удлинение (%) 179 182 174 163 147 Содержание H2O (% вес.) 53,1 54,6 53,5 53,9 54,0 Диаметр (мм)
(линзы -6,00 диоптрий)
12,62 12,44 12,42 12,45 12,50

Таблица 7
Пример 7, 75% бутоксиэтилацетата/25% 3-метил-3-пентанола
Свойства Исходное состояние 5 недель 10 недель 15 недель 20 недель Модуль упругости (кПа (psi)) 579 (84) 572 (83) 490 (71) 517 (75) 572 (83) Относительное удлинение (%) 232 184 209 169 178 Содержание H2O (вес.%) 53,3 54,2 53,7 53,8 54,1 Диаметр (мм)
(линзы -1,00 диоптрий)
14,43 14,48 14,50 14,48 14,46

Произведение устойчивости, вес.%, метакриловой кислоты и процентное изменение модуля упругости для линз всех Примеров приведены в таблице 8 ниже.

Таблица 8 Пример № Произведение устойчивости [MAA]
(% вес.)
[MAA]* Δ модуля @ 10нед (%) Δ модуля @ 18нед (%)
1 0,0017 1 0,012 14 44 2 0,0008 0,5 0,006 не изм. 46 3 0,0026 1,6 0,019 35 141 4 0,00019 1 0,006 13* не изм. Сравнительный пример 1 0 0 0 12* не изм. 5 0 1,5 0,017 9,7 не изм. 6 0 1,5 0,017 -12 -4** 7 0 1,5 0,017 -15 -1** * измерено на 8 неделе
** измерено на 20 неделе

Изменение модуля упругости для линз из Сравнительного примера 1 показывает, что модуль упругости может колебаться до 10% без введения в состав материала линзы анионного компонента. На это также указывают и приведенные в таблицах 2 и 3 стандартные отклонения. Изменения модуля упругости в Примерах 6 и 7 даны как отрицательные величины, поскольку модуль упругости для этих линз несколько снизился к 10 и 20 неделе. Однако эти изменения находятся в пределах стандартного отклонения для используемого способа проверки модуля упругости и должны рассматриваться как соответствующие отсутствию изменений. Приведенные в таблице 8 данные также показывают, что наилучшие результаты были достигнуты для композиций, не содержащих группы TMX силиконовых мономеров в реакционной смеси (Пример 4 - в составе смеси mPDMS и макромер, Примеры 5-7 - в составе смеси HO-mPDMS). Наилучшую стабильность показали линзы из тех Примеров, реакционные смеси в которых в качестве силиконсодержащих компонентов включали только силиконовые компоненты типа PDMS (Примеры 5-7).

Пример 8

К раствору 45,5 кг 3-аллилокси-2-гидроксипропанметакрилата (AHM) и 3,4 г бутилированного гидрокситолуола (BHT) при перемешивании добавили 10 мл раствора дивинилтетраметилдисилоксана Pt (0) в ксилолах (концентрация 2,25%Pt), а затем 44,9 кг н-бутилполидиметилсилана. Тепловыделение в ходе реакции контролировали для поддержания температуры реакционной смеси равной приблизительно 20oC. После полного израсходования н-бутилполидиметилсилана платиновый катализатор деактивировали путем добавления 6,9 г диэтилэтилендиамина. Полученную сырую реакционную смесь несколько раз экстрагировали 181 кг этиленгликоля, пока остаточное содержание AHM в рафинате не упало до <0,1%. Затем к полученному рафинату добавили 10 г BHT, смесь перемешали до полного растворения и удалили остатки этиленгликоля, получив 64,5 кг OH-mPDMS. В полученную жидкость добавили 6,45 г 4-метоксифенола (MeHQ), раствор перемешали и отфильтровали, получив 64,39 кг конечного OH-mPDMS в виде бесцветного масла.

Пример 9 и Сравнительный пример 2

Перечисленные в таблице 9 компоненты (за исключением PVP K90) смешивали в сосуде в течение по меньшей мере 1 часа при перемешивании. В полученную реакционную смесь при перемешивании медленно добавили PVP K90, следя за тем, чтобы в ходе добавления не образовывались комки. После добавления всего PVP полученную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Затем сосуд герметично закрыли, поместили на валковую мельницу и перемешивали при скорости ~200 об/мин в течение ночи.

Полученную реакционную смесь поместили в вакуумный дессикатор (давление приблизительно 10 мм рт. ст.) и откачивали в течение приблизительно 40 минут. Пластиковые формы для литья линз и шприцы для дозирования мономеров поместили в атмосферу N2 (<2% O2) по меньшей мере на 12 часов. Части форм для литья задней поверхности линзы изготовили из полипропилена 9544, а части форм для литья передней поверхности линзы изготовили из материала Zeonor™. В каждую из передних частей поместили по 50 мкл реакционной смеси и медленно опустили на них задние части до закрытия форм. Описанный процесс проводили в азотной атмосфере (<2% O2).

Смеси мономеров полимеризовали под видимым светом (лампы Philips TLK 40W/03) в азотной атмосфере (приблизительно <2% O2), используя следующий профиль полимеризации: 5±0,5 мВт/см2 в течение приблизительно 10 минут при температуре приблизительно 50±5°C.

Затем, поддев, отделили задние части форм для литья. Линзы при этом остались на передних частях форм, и для отделения сухих линз от передней формирующей поверхности переднюю часть формы вывернули, приложив соответствующие усилия.

Полученные сухие линзы визуально осмотрели. Прошедшие визуальный контроль линзы упаковали в блистер, используя по 950 мкл буферизованного боратом раствора для хранения с добавкой 50 частей на миллион метилэтилцеллюлозы для каждой линзы. Затем линзы стерилизовали при температуре 121°C в течение 18 минут

Таблица 9 Компонент вес.% Пример 9 Сравнительный пример 2 HO-mPDMS 55 55 TEGDMA 0,25 0,25 DMA 16,78 18,28 HEMA 12,5 12,5 MAA 1,5 0 PVP K-90 12 12 CGI 819 0,25 0,25 Norbloc 1,7 1,7 Голубой HEMA 0,02 0,02

Уровень абсорбции лизоцима и липокалина измеряли, как описано выше.

Лизоцим представляет собой гидролизирующий фермент, способный расщеплять клеточную стенку грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий. Расщепление пептидогликановой стенки по сшивке β1-4 между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилгалактозамином (мураматом) приводит к лизису бактерии.

Для определения способности линзы сохранять белок в нативной форме измеряли активность лизоцима. Уровень нативного лизоцима соответствует уровню активного лизоцима, определяемого в соответствии с описанной выше процедурой.

Полученные результаты приведены в таблице 10.

Таблица 10 Пример № [ион.] вес.% [ион.]* Лизоцим (мкг) Липокалин (мкг) % нативного лизоцима Абсорбция PQ1 9 1,5 0,017 103+5 4,6±0,4 60±7,7 90 Сравнитель-ный пример 2 0 0 6,6±0,3 6,5±0,6 30±3 6 Балафилкон А 1 0,006 46±46 7,8±0,5 37±8,3 6 Этафилкон А 1,98 0,023 843±23 1,8±0,2 80±11 2 * Моль/100 грамм рекционно-способных компонентов

Материал балафилкон А используется для изготовления линз Purevision®, доступных в продаже от компании Bausch&Lomb

Материал этафилкон А используется для изготовления линз ACUVUE® и ACUVUE®2, доступных в продаже от компании Johnson&Johnson Vision Care, Inc.

Абсорбция консервантов из растворов для ухода за контактными линзами может отрицательно сказаться на характеристиках линз, в частности, на вызываемом контактными линзами прокрашиванием роговицы. Уровень абсорбции консервантов для линз из Примера 9, Сравнительного примера 2 и линз Purevision измеряли путем инкубации указанных линз в 3 мл раствора OptiFree® RepleniSH® в течение 72 часов при комнатной температуре, используя процедуры, описанные выше для определения уровней абсорбции лизоцима и липокалина. Раствор OptiFree® RepleniSH® содержит 0,001% вес. PQ1 в качестве дезинфицирующего средства и консерванта, а концентрации дигидрата цитрата и моногидрата лимонной кислоты в нем составляют 0,56% и 0,021% (вес/вес). Уровень абсорбции PQ1 определяли с помощью ВЭЖХ-анализа, сравнивая уровни PQ1 в исходном растворе для замачивания линз с уровнем PQ1 после 72 часов выдерживания в растворе испытываемых контактных линз. Полученные результаты приведены в таблице 10.

Примеры 10-18 и Сравнительный пример 2

Композиции готовили так же, как описано в Примере 9, но изменяя содержание метакриловой кислоты, как показано в таблице 11 ниже. Уровни абсорбции лизоцима и PQ1 измеряли, как описано в Примере 9, полученные результаты приведены в таблице 12 ниже. Полученные результаты также представлены в виде графика на фиг.1.

Таблица 9 Компонент вес.% Сравнительный пример 2 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 HO-mPDMS 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 TEGDMA 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 DMA 18,28 18,08 17,88 17,68 17,48 17,28 17,08 16,88 16,78 16,68 HEMA 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 MAA 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,5 1,6 PVP K-90 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 CGI 819 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Norbloc 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 Голубой HEMA 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

Таблица 10 Пример № MAA, % вес. [MAA]* PQ1 (%) на линзу Лизоцим (мг/линзу) Сравнительный пример 2 0 0 0 (0) 6,78 (0,48) 10 0,2 0,002 0,0 14,23 (1,7) 11 0,4 0,004 2,05 (2,0) 21,23 (2,31) 12 0,6 0,007 0,36 (0,5) 37,76 (3,51) 13 0,8 0,009 0,0 38,41 (2,93) 14 1 0,012 12,92 (4,4) 56,55 (10,39) 15 1,2 0,014 42,7 16 1,4 0,016 51,5 17 1,5 0,017 84,5 (7,8) 83 (7,21) 18 1,6 0,019 72,6 *Моль/100 грамм реакционно-способных компонентов.

Как видно из фиг. 5, возможно создание композиций с желательным уровнем абсорбции лизоцима и низким уровнем абсорбции PQ1 из существующих растворов для ухода за контактными линзами. Таким образом, офтальмологические устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, демонстрируют баланс желательного уровня абсорбции белка, совместимости с существующими растворами для ухода за контактными линзами и термической стабильности.

Похожие патенты RU2634616C9

название год авторы номер документа
ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ С УЛУЧШЕННОЙ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ 2009
  • Ратор Осман
  • Фадли Зохра
  • Лада Марк
  • Форд Джеймс Д.
  • Алли Азаам
  • Ли Юнчэн
RU2528631C2
СИЛИКОНОВЫЕ ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ 2013
  • Ребоул Адам С.
  • Махадеван Шивкумар
  • Тернейдж Мишелль Кармэн
RU2621721C2
КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2-ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА 2013
  • Скейлс Чарльз В.
  • Маккейб Кевин П.
  • Хили Брент Мэттью
RU2640593C2
МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ С ОДНОРОДНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ЗАРЯДА И МЕТОДЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2012
  • Джордж Эрик
  • Махадеван Шивкумар
  • Венкатасуббан Куниси
  • Мэджио Томас
  • Фадли Зохра
  • Скейлс Чарльз
  • Джослин Скотт Л.
  • Форд Джеймс Д.
  • Дэвис Кэрри Л.
  • Хансен Лиа
RU2601454C2
ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ 2015
  • Махадеван Шивкумар
  • Мэджио Томас Л.
  • Хили Брент Мэттью
  • Сонода Лейлани К.
  • Тернейдж Мишелль Кармэн
  • Ваши Хеманткумар
RU2681222C2
СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ВЫСОКИЕ УРОВНИ ПОЛИАМИДОВ 2017
  • Алли, Азаам
  • Газмен, Александер
RU2757907C2
СОДЕРЖАЩИЕ СИЛИКОН КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ С ПОНИЖЕННЫМ КОЛИЧЕСТВОМ СИЛИКОНА НА ПОВЕРХНОСТИ 2014
  • Махадеван Шивкумар
  • Вандерлан Дуглас Г.
  • Скейлс Чарльз В.
  • Пэттон Джакунда
  • Венкатасуббан Куниси
RU2648073C2
СИЛИКОН-ГИДРОГЕЛИ, СФОРМИРОВАННЫЕ ИЗ РЕАКЦИОННЫХ СМЕСЕЙ, НЕ СОДЕРЖАЩИХ РАЗБАВИТЕЛЕЙ 2012
  • Алли Азаам
  • Вандерлан Дуглас Г.
  • Форд Джеймс Д.
  • Джослин Скотт Л.
RU2629932C2
СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ N-ВИНИЛАМИДЫ И ГИДРОКСИАЛКИЛ(МЕТ)АКРИЛАТЫ ИЛИ АКРИЛАМИДЫ 2012
  • Алли Азаам
  • Вандерлан Дуглас Г.
  • Форд Джеймс Д.
  • Джослин Скотт Л.
RU2621676C2
ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ 2012
  • Алли Азаам
  • Форд Джеймс Д.
  • Вандерлан Дуглас Г.
  • Джослин Скотт Л.
RU2628073C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 634 616 C9

Реферат патента 2017 года ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ С УЛУЧШЕННОЙ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ

Изобретение относится к офтальмологическим устройствам на основе ионных силиконовых гидрогелей. Предложена контактная линза, образованная полимеризацией состава, содержащего по меньшей мере один силиконсодержащий компонент и по меньшей мере один ионный компонент, имеющий по меньшей мере одну группу карбоновой кислоты в концентрации до 9,3 ммоль/100 г, где указанные компоненты присутствуют в мольных концентрациях, обеспечивающих произведение устойчивости менее 0,0006, и ионный компонент присутствует в полимере в концентрации от 0,05 до 0,8 вес.%. Ионный компонент выбирается из группы, включающей акриловую, метакриловую, фумаровую, малеиновую, итаконовую, кротоновую, коричную и винилбензойную кислоты, моноэфиры фумаровой, малеиновой и итаконовой кислот и N-винилоксикарбонилаланина (N-винилоксикарбонил-β-аланина), а также их гомополимеры и сополимеры. Силиконсодержащий компонент выбирается из соединений формулы I, где b=2-20; по меньшей мере одна концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, а другая концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу или моновалентную алкильную группу, содержащую 1-16 атомов углерода, остальные группы R1 независимо выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих 1-16 атомов углерода. Предложенная контактная линза абсорбирует по меньшей мере 10 мкг лизоцима, менее 5 мкг липокалина, и по меньшей мере 50% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме. Технический результат – предложенные линзы демонстрируют баланс желательного уровня абсорбции белка, совместимости с существующими растворами для ухода за контактными линзами и термической стабильности. 17 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 18 пр.

(I)

Формула изобретения RU 2 634 616 C9

1. Контактная линза, образованная путем полимеризации компонентов, в состав которой входит по меньшей мере один силиконсодержащий компонент и по меньшей мере один ионный компонент, содержащий по меньшей мере одну группу карбоновой кислоты в концентрации вплоть до приблизительно 9,3 ммоль/100 г,

причем указанный силиконсодержащий компонент и указанный ионный компонент присутствуют в указанном полимере в мольных концентрациях, обеспечивающих произведение устойчивости менее приблизительно 0,0006, и ионный компонент присутствует в полимере в концентрации от 0,05 до 0,8 вес.%,

где ионный компонент выбирается из группы, включающей акриловую кислоту, метакриловую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, итаконовую кислоту, кротоновую кислоту, коричную кислоту, винилбензойную кислоту, моноэфиры фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, итаконовой кислоты и N-винилоксикарбонилаланина (N-винилоксикарбонил-β-аланина), а также их гомополимеры и сополимеры, и

по меньшей мере один силиконсодержащий компонент выбирается из соединений формулы I:

где b находится в диапазоне от 2 до 20; по меньшей мере одна концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, а другая концевая группа R1 представляет собой моновалентную реакционно-способную группу или моновалентную алкильную группу, содержащую 1-16 атомов углерода, и остальные группы R1 независимо выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих 1-16 атомов углерода,

при этом указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 10 мкг лизоцима, менее приблизительно 5 мкг липокалина, и по меньшей мере 50% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме.

2. Контактная линза по п. 1, в которой указанный ионный компонент содержит по меньшей мере одну способную к полимеризации группу и от трех до десяти атомов углерода.

3. Контактная линза по п. 2, в которой указанный ионный компонент содержит от трех до восьми атомов углерода.

4. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 50 мкг лизоцима.

5. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 100 мкг лизоцима.

6. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 200 мкг лизоцима.

7. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 500 мкг лизоцима.

8. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует по меньшей мере приблизительно 800 мкг лизоцима.

9. Контактная линза по п. 1, в которой указанная контактная линза абсорбирует приблизительно 3 мкг или менее липокалина.

10. Контактная линза по п. 1, в которой по меньшей мере 60% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме.

11. Контактная линза по п. 1, в которой по меньшей мере 75% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме.

12. Контактная линза по п. 1, дополнительно имеющая содержание воды по меньшей мере приблизительно 15%.

13. Контактная линза по п. 1, дополнительно обеспечивающая угол смачивания менее чем приблизительно 90°.

14. Контактная линза по п. 13, в которой по меньшей мере 60% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме.

15. Контактная линза по п. 13, в которой по меньшей мере 75% всех белков, абсорбированных в или на поверхности указанной контактной линзы, находится в нативной форме.

16. Контактная линза по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один силиконсодержащий компонент выбирается из группы, включающей полидиалкилсилоксан с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-алкильной группами, бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксан, полидиалкилсилоксан с концевой метакрилоксипропильной группой, полидиалкилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной группами, а также их сочетания.

17. Контактная линза по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один силиконсодержащий компонент выбирается из группы, включающей полидиметилсилоксан с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-C1-4 алкильной группами, бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксан и полидиалкилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моно-C1-4 алкильной группами, а также их сочетания.

18. Контактная линза по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один силиконсодержащий компонент выбирается из группы, включающей полидиметилсилоксан с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами, бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан, полидиметилсилоксан с концевой метакрилоксипропильной группой и полидиметилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами, а также их смеси.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2634616C9

WO 2008005147 A2, 10.01.2008
WO 2008061992 A2, 29.05.2008
WO 2008116131 A2, 25.09.2008
WO 2008055048 A2, 08.05.2008
US 20020107324 A1, 08.08.2008
ПОЛИМЕР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРА, ПОВЕРХНОСТЬ С ПОКРЫТИЕМ, СПОСОБ ПОКРЫТИЯ ПОВЕРХНОСТИ 1992
  • Родерик Уильям Джонатан Баурс
  • Стефен Алистер Джонс
  • Питер Уильям Стрэтфорд
  • Стивен Александер Чарльз
RU2167886C2

RU 2 634 616 C9

Авторы

Ратор Осман

Фадли Зохра

Лада Марк

Форд Джеймс Д.

Алли Азаам

Ли Юнчэн

Даты

2017-11-02Публикация

2014-07-18Подача