МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ С ОДНОРОДНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ЗАРЯДА И МЕТОДЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК G02B1/04 

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка истребует приоритет предварительной заявки на патент США с регистрационным номером 61/482,379, поданной 4 мая 2011 года, и заявки на патент США с регистрационным номером 13/449,413, поданной 18 апреля 2012 года, озаглавленных «МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ С ОДНОРОДНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ЗАРЯДА И МЕТОДЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ», содержание которых включено в виде ссылок.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается ионных силикон-гидрогелей и офтальмологических изделий, изготовленных из них, имеющих желаемый профиль поглощения слезного и поликатионного компонента офтальмологического раствора.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хорошо известно, что контактные линзы могут использоваться для коррекции зрения. Уже много лет в продаже имеются различные виды контактных линз. В настоящее время очень популярны контактные линзы из гидрогеля. Эти линзы изготавливают из гидрофильных полимеров и сополимеров, содержащих повторяющиеся звенья гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА). Контактные линзы, изготовленные из сополимеров ГЭМА и метакриловой кислоты, являются одними из наиболее удобных и имеют самую низкую частоту нежелательных побочных явлений. Контактные линзы, изготовленные из сополимеров ГЭМА и МАК, такие как контактные линзы ACUVUE, демонстрируют поглощение значительного количество лизоцима (более 500 мкг) и сохраняют большинство поглощенных протеинов в нативном состоянии. Однако, в целом, кислородная проницаемость гидрогелевых контактных линз составляет менее приблизительно 30.

Ранее были описаны контактные линзы, изготовленные из силиконового гидрогеля. Кислородная проницаемость этих силикон-гидрогелевых линз составляет более 60 и многие из них обеспечивают снижение уровня гипоксии по сравнению с обычными контактными гидрогелевыми линзами. К сожалению, попытки добавить анионные компоненты к силикон-гидрогелю в прошлом привели к изготовлению контактных линз, которые не являются гидролитически стабильными и показывают коэффициенты, увеличивающиеся при воздействии воды и тепла. Кроме того, добавление свойств ионности силикон-гидрогелю увеличило степень поглощения лизоцима, это также часто повышало степень поглощения положительно заряженных компонентов многоцелевого раствора для контактных линз. Одним из таких компонентов является PQ1 - поликватерное дезинфицирующее соединение. Кроме того, у многих силикон-гидрогелевых линз контактные углы больше желаемых.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ионным силикон-гидрогелевым полимерам и контактным линзам, изготовленным из них, имеющим желаемые характеристики, включая контактные углы примерно 70˚ или менее, поглощение лизоцима, компонента слезной жидкости, по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу, и меньше чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента офтальмологического раствора, с которым контактируют полимеры или контактные линзы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к анионным, силикон-гидрогелевым контактным линзам, содержащим в составе силикон-гидрогеля или на нем по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере 10 масс.% одного неионного гидрофильного мономера, и по меньшей мере один анионный мономер, и при этом указанные контактные линзы имеют контактный угол примерно 70˚ или менее, поглощение лизоцима по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу, и менее чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента при контакте с 3 мл офтальмологического раствора, содержащего 0,001 масс.% указанного поликатионного компонента, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (по массе).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелю, изготовленному из реакционноспособной смеси, содержащей

основные полимеризуемые компоненты, в состав которых входит по меньшей мере один реакционноспособный содержащий силикон компонент, по меньшей мере один реакционноспособный ионный мономер, дополнительные реакционноспособные гидрофильные компоненты и сшивающие агенты, а также

второстепенные полимеризуемые компоненты, выбранные из группы, состоящей из тонирующих средств и красителей контактных линз, УФ-поглотителей, фотохромных соединений, фармацевтических соединений, нутрицевтических соединений и их смесей;

где указанные основные полимеризуемые компоненты содержат одну реакционноспособную функциональную группу.

В другом варианте осуществления, силикон-гидрогели по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере одного анионного мономера и по меньшей мере 10 масс.% одного неионного гидрофильного мономера.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к контролю пространственной плотности и концентрации анионных зарядов в силикон-гидрогелевых материалах и изделий из них. Было установлено, что ионные силикон-гидрогелевые полимеры и изделия из них могут иметь желаемый повышенный уровень поглощения компонента слезной жидкости (в том числе лизоцима) и низкий уровень или отсутствие поглощения поликатионных компонентов из растворов для очищения и ухода за контактными линзами. Силикон-гидрогели и изделия из них могут быть изготовлены из ионных статистических сополимеров или могут иметь ассоциированный с ними, по меньшей мере, один несшитый (растворимый), ионный статистический сополимер. В этом варианте осуществления ионный статистический сополимер ассоциируется с линзой либо через переплетение, ассоциацию, либо их комбинацию. Например, контактные линзы могут содержать невирапин или поливинилпирролидон в качестве компонента в корпусе линзы. В этом варианте осуществления анионный статистический сополимер образует стойкие связи с лактамными фрагментами пирролидона. В качестве альтернативного варианта анионный статистический сополимер может включать гидрофобный блок по меньшей мере на одном конце. Гидрофобный блок анионного статистического сополимера связывается с силиконом в силикон-гидрогелевой контактной линзе.

Под «биомедицинским устройством» в настоящем документе подразумевается любое изделие, предназначенное для использования внутри и/или на поверхности ткани или жидкости организма млекопитающих. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ними, катетеры, имплантанты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы, декоративные линзы и контактные линзы.

Используемый здесь термин «офтальмологическое устройство» обозначает любое устройство, которое находится в или на глазу, или любой части глаза, включая роговицу, веки и глазные железы. Эти устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение, улучшение зрения, приносить терапевтическую пользу (например, перевязочные материалы) или доставлять активные компоненты, такие как фармацевтические и нутрицевтические компоненты или комбинации любых из вышеуказанных. Примеры офтальмологических устройств включают в себя линзы и оптические и глазные вставки, включая, помимо прочего, точечные пробки и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на поверхности глаза. Термин "линза" включает, помимо прочего, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы.

Медицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы в соответствии с настоящим изобретением, в одном варианте осуществления изготовлены из силиконовых эластомеров или гидрогелей, которые включают, помимо прочего, силикон-гидрогели и силикон-фторгидрогели. Эти гидрогели содержат гидрофобные и гидрофильные мономеры, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованной линзе.

Используемый здесь термин «поглощение» означает связь в линзе, с ней или на ней, осаждение внутри или на поверхности линзы. «Процент (%) поглощения» поликатионных компонентов согласно настоящему изобретению означает процент поликатионного компонента, который связывается в, с или на линзе или откладывается в или на линзе по сравнению с общим количеством поликатионного компонента в офтальмологическом растворе до вступления в контакт с силикон-гидрогелями.

Используемый здесь термин «реакционноспособная смесь» в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешиваются вместе и подвергаются воздействию условий полимеризации для образования ионных силикон-гидрогелей. Реакционноспособная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, преполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, разбавители и добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, поглощающие свет соединения, такие как УФ-поглотители и фотохромные соединения, каждый из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но может удерживаться в пределах полученного медицинского устройства, а также фармацевтических и нутрицевтических соединений. Следует учесть, что широкий набор добавок может быть добавлен, исходя из изготовленного медицинского устройства и его предполагаемого использования. Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в масс.% всех компонентов в реакционной смеси за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации приведены в масс.% в расчете на количество всех компонентов реакционной смеси и разбавителя.

Используемый здесь термин «статистический сополимер» представляет собой полимер, имеющий по крайней мере один сегмент, образованный из реакционноспособных компонентов, имеющих по существу аналогичные константы скорости реакции, k, для реагирования с собой и друг с другом. Например, статистические сополимеры включают сшитые полимерные матрицы, которые образованы из реакционноспособных компонентов, имеющие ту же реакционноспособную функциональную группу, полимеры, образованные из реакционноспособных компонентов, имеющие ту же реакционноспособную функциональную группу, и блок-сополимеры, где по меньшей мере один блок сформирован из реакционноспособных компонентов, имеющих ту же реакционноспособную функциональную группу. Как правило, по существу аналогичные константы скорости реакции находятся в пределах примерно 10%. Реакционноспособные компоненты, которые имеют одинаковые реакционноспособные функциональные группы, имеют, по существу, аналогичные константы скорости реакции.

Используемый здесь термин «катионные компоненты слезной жидкости» включают катионные белки, в том числе лактоферрин, лизоцим, сывороточный альбумин, и секреторный иммуноглобулин А. Лизоцим является предпочтительным катионным компонентом слезной жидкости.

Используемый здесь термин «офтальмологические растворы» представляют собой растворы, которые закапывают в глаз или используют для кондиционирования или очистки устройств, которые размещают в глазной среде. Примеры офтальмологических растворов включают глазные капли, увлажняющие капли, многоцелевые растворы для контактных линз, упаковочные растворы для офтальмологических устройств, включая контактные линзы.

Многоцелевые растворы для контактных линз часто содержат поликатионные компоненты. Поликатионные компоненты включают положительно заряженные органические соединения, такие как катионные водорастворимые полимерные соли аммония, такие как бигуаниды, бисбигуаниды и соединения, содержащие поликватерниум, которые также называются «поликваты» или PQ-соединения. Полигексаметилен бигуанид (PHMB) - стандартный бигуанид, который входит в состав многоцелевых растворов для очищения и ухода за контактными линзами. Примеры водорастворимых полимерных солей аммония содержат поликатионные полимеры, имеющие четвертичные аммониевые центры. Примеры включают в себя PQ-1, PQ-42 (поли[оксиэтилен(диметилиминио)-этилен(диметилиминио)этилендихлорид]) и т.п. Катионные водорастворимые полимерные тетраалкильные фосфониевые соли могут быть также использованы вместо солей аммония. Неполимерные катионные органические компоненты, имеющие два или более катиона, такие как хлоргексидин (N',N'''''-гексан-1,6-диилбис[N-(4-хлорфенил)(имидодикарбонимидовый диамид)], или CHG) и т.п., также могут быть включены. Неорганические заряженные ионы, такие как ионы натрия, не являются катионными компонентами, как определено в данном документе.

PQ1 представляет собой катионный сополимер, содержащий ионы четвертичного аммония в главной цепи полимера. Более конкретно, PQ1 - это поли[(диметилиминио)-2-бутен-1,4-диил хлорид (1:1)], α-[4-[трис(2-гидроксиэтил)аммонио]-2-бутен-1-ил]-ω-[трис (2-гидроксиэтил)аммонио]-, хлорид (CAS 75345-27-6). Растворы для контактных линз, включая многоцелевые растворы и очищающие растворы, как правило, также содержат цитраты, такие как цитрат дигидрат и моногидрат лимонной кислоты для предотвращения поглощения PQ1 контактными линзами. Однако дополнительная анионная активность силикон-гидрогелевых линз может привести к нежелательному поглощению PQ1 линзами, даже при наличии цитратов. В другом варианте осуществления, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает желаемый низкий уровень поглощения водорастворимых полимерных солей аммония.

RAFT относится к полимеризации с обратимой передачей цепи, форме «псевдоживой» свободнорадикальной полимеризации.

Гидрофильные компоненты представляют собой компоненты, которые являются по меньшей мере на 10% водорастворимыми. Таким образом, если 10 массовых частей мономера объединить с 90 массовыми частями воды, при комнатной температуры путем перемешивания можно изготовить прозрачный, однофазный раствор.

Анионные компоненты - это компоненты, содержащие по меньшей мере одну анионную группу и по меньшей мере одну реакционноспособную группу. Анионные группы представляют собой группы, которые несут отрицательный заряд при нейтральных значениях рН. Примеры анионных групп включают карбоксилатные группы, фосфаты, сульфаты, сульфонаты, фосфонаты, бораты, их смеси и т.п. В одном варианте осуществления анионные компоненты включают в себя атомы углерода в количестве от трех до десяти, а в другом варианте, от трех до восьми атомов. В одном варианте осуществления анионные группы включают в себя углеродакарбоксилатные группы или сульфонатные группы. Анионные компоненты также включают в себя ионизируемые соли любого из вышеуказанных, например соли, содержащие кальций, натрий, литий, магний и их смеси.

Реакционноспособные функциональные компоненты или группы, включающие их, которые могут подвергаться полимеразным цепным реакциям, таким как свободнорадикальной и/или катионной полимеризации в условиях полимеризации. Кроме того, можно синтезировать силиконовые сополимеры путем ступенчатой полимеризации, такой как получение полиэфиров из реакции диолов и двухосновных кислот и полиуретанов из реакции диолов и диизоцианатов или путем тиоленовой реакции. В общем, полимеризуемые группы могут быть классифицированы как активированные или неактивированные полимеризуемые группы.

Активированные полимеризуемые компоненты - компоненты, которые имеют не менее двух двойных связей в сопряжении:

R независимо выбран из Н, карбоксильных групп, сложноэфирных групп, групп галидов, C₁-C₄ алкильных групп, которые могут быть в дальнейшем замещены карбоновой кислотой или группами сложного эфира. В другом варианте R выбирают из Н и незамещенных -C_1-4 алкильных групп; и в другом варианте из Н и метила, -COOH, -CH₂COOH, в другом варианте Н и -CH₃;

R' представляет собой О или N, которые в дальнейшем замещаются группой, выбранной из H, C_1-3 алкильных групп, которые могут быть позже замещены гидроксильными группами, карбоксильными группами или карбоксиэфирными группами; или R' может быть алкениленом, который вместе с R” образует фенильное кольцо. В одном варианте осуществления R' представляет собой О или N замещенный H или незамещенный _1-3 алкилом.

R” представляет собой О или алкенилен, который при взятии с R' образует фенильное кольцо.

Примеры активированных полимеризуемых групп включают акрилатные или метакрилатные эфиры, эфиры итаконовой кислоты, эфиры фумаровой или малеиновой кислоты, акриламиды или метакриламиды или стиролы.

Неактивированные полимеризуемые группы имеют двойную углерод-углеродную связь, но не имеют вторую двойную связь в сопряжении:

где каждый R может быть H, C₁-C₄ алкильные группы, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксилом, карбокси, карбоксиэфиром, Cl, Br, O, или N(R²)COR³, R² представляет собой H или COR³, незамещенный C1-3 алкил, R³ H или незамещенный C1-3, Rx и Ry вместе могут быть пропилен, О может быть замещен C1-3-алкилом или CORx при условии, что атом, связанный с углерод-углеродной связью сам по себе не находится в вдвойной или тройной связи. Примеры неактивированных полимеризуемых групп включают винил лактамы, виниламиды, винилкарбонаты, винилкарбаматы, аллиловые эфиры, аллиловые спирты и т.п.

Характерные, но не ограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенил-C_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп (групп, которые могут полимеризоваться в условиях катионной полимеризации) включают виниловые эфиры или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления реакционноспособные группы содержат (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.

Любое химическое название, начинающееся с (мет), например, (мет)акрилат, включает как незамещенное, так и метил-замещенное соединение.

Статистический сополимер A образован между реакционноспособными сомономерами, например, А и В, когда отношения их реакционной способности, r_A и r_B, приблизительно равны друг другу и приближаются к единице. «Статистическая» или «нестатистическая» сополимеризация этих двух мономеров характеризуется относительной молярной долей мономеров А и В, включаемых в главную цепь сополимера во время полимеризации. Молярную долю мономера A, F_A, включенного в сополимер А и В, например, вычисляют по уравнению Майо-Льюиса:

где относительные молярные доли А и В.

Отношение реакционных способностей, rA и rB, определяется четырьмя константами скорости роста, kAA, kAB, kBA, и kBB. Для растущего сополимера в смеси сомономеров А и В существует четыре возможных радикальных сценария которые предоставляют четыре различные константы скорости распространения:

Как правило, относительные значения r_A и r_B, молярные доли обоих мономеров, а также степень превращения сополимеризации являются основными факторами, определяющими микроструктуру полученного сополимера. В целом есть ограничительные случаи для r_A и r_B, относящиеся именно к описанному здесь изобретению. В случаях, когда r_A и r_B равны и приближаются к единице (например, r_A=r_B≈1),сополимеризация считается «случайной» или «статистической»,т.е. имеется равная вероятность того, что мономер А добавят к нему же и к мономеру В и мономер В добавят к нему же и мономеру А с равной вероятностью. В одном варианте осуществления «аналогичные» отношения реакционных способностей - это те, для которых соотношение реакционных способностей самых быстрых и медленных реакционных компонентов в реакционной смеси находится в пределах 25% по отношению друг к другу, а в другом варианте осуществления в пределах приблизительно 10% друг к другу, а еще в другом варианте осуществления в пределах около 5% друг к другу. В некоторых вариантах осуществления незначительные реакционноспособные добавки, такие как реакционноспособные красители или поглотители УФ-излучения, могут иметь отношения реакционных способностей, которые больше описанных здесь пределов. Отношения реакционных способностей можно определить путем измерения относительного истощения мономера А и В из раствора полимеризации и относительного включения А и В в полученный сополимер. Этот показатель взят при низкой полной конверсии мономеров, то есть примерно 10-20%, и повторяется через весь диапазон исходных составов мономера между 1-99% А или 99-1% B.

В другом варианте, случайные или статистические сополимеры получают из заряженных мономеров и других мономеров, содержащих те же реакционные двойные связи (анионные несущие заряд акриламидо-мономеры в паре с другими акриламидо-сомономерами или анионными несущими заряд метакриловыми мономерами в паре с другими метакрилатными сомономерами). Как показано в приведенных ниже примерах, применение несущих заряд мономеров с другими мономерами, содержащими одинаковые реакционноспособные функциональные группы, приводит к созданию линз, отличающихся желаемым селективным поглощением катионных компонентов слезной жидкости, таких как лизоцим сверхполикатионных компонентов, таких как PQ1. Реакционные смеси, содержащие реакционноспособные компоненты, имеющие те же реакционноспособные функциональные группы и аналогичные отношения реакционных способностей (примерно равные единице), которые производят однородное распределение заряда по поверхности и по всему объему линзы.

Где r_A=r_B≈0, вероятности присоединения мономеров А и В к самим себе очень низкая. Это приводит к образованию чередующихся сополимеров А и В, и материалов для линз, обладающих требуемым распределением заряда по всей линзе и необходимым селективным поглощением катионных компонентов слезной жидкости над поликатионными компонентами.

Где r_A>1>r_B, статистические сополимеры по настоящему изобретению не образуются. В этом случае, в начале полимеризации мономер А потребляется в большей доле, чем мономер B. На этом раннем этапе сополимеризации образующиеся сополимеры очень богаты мономером А. В процессе полимеризации мономер А обедняется мономером В, тем самым изменяя относительные молярные доли в пользу мономера В, микроструктура сополимера переходит от богатой мономером А к богатой мономером B. Это происходит до тех пор, пока весь или большая часть мономера А не израсходуется, после чего полимер, который полностью образуется или в основном состоит из мономера B. Это также известно специалистам в данной области под названием «композиционный дрейф». В сравнительном примере настоящего изобретения анионный акриламидо-мономер сополимеризуют в смеси метакрилатов и других акриламидов для изготовления контактных линз или медицинского устройства. В этом случае считается, что метакрилаты расходуются с гораздо большей скоростью по сравнению с акриламидо-мономерами в начале полимеризации. Это продолжается, пока все или большинство метакрилатов не израсходуются, после чего акриламидо-мономеры полностью израсходованы и полимеризация достигает 100% конверсии. Поскольку анионный несущий заряд акриламидо-мономер имеет гораздо более высокую вероятность потребления позже в процессе реакции, заряд по объему и поверхности подложки распределен по всему объему полимера неравномерно. Это приводит к поглощению значительного количества PQ1, а также лизоцима, что является нежелательным.

Когда r_A=r_B>1, образуются сополимеры блочного типа. В этом случае мономер А имеет более высокую вероятность присоединения к себе над мономером В и мономер B имеет высокую вероятность присоединения к себе над мономером А. В крайних случаях, когда очень редко А может присоединиться к B и наоборот, т.е. где r_A=r_B>>1, ожидается образование смеси гомополимеров. Считается, что такие случаи приводят к неоднородному распределению заряда внутри и на поверхности образуемой подложки.

Было обнаружено, что при выборе компонентов реакционной смеси таким образом, чтобы отношения реакционных способностей, по существу, совпадали, статистические сополимеры могут быть получены так, чтобы единицы анионных мономеров были случайным образом распределены либо по всему полимеру, либо, по меньшей мере, одному сегменту полимера, в зависимости от варианта осуществления настоящего изобретения. Считается, что случайное распределение отрицательного заряда по полимеру обеспечивает делокализацию заряда, который, в свою очередь, обеспечивает повышенный уровень поглощения полимером полезных белков, таких как лизоцим, но низкий уровень поглощения положительно заряженных компонентов раствора для контактных линз, включая соли поликватерниума, такие как, но не ограничиваясь PQ1.

Таким образом, в одном варианте осуществления, неионный гидрофильный мономер и анионный мономер, или оба, активированы, или неактивированы. В другом варианте осуществления, реакционноспособные функциональные группы для обоих мономеров - неионного гидрофильного мономера и анионного мономера одинаковы, например, как неионный гидрофильный мономер, так и анионный мономер оба являются метакрилатами. В другом варианте, неионный гидрофильный мономер и анионный мономер являются метакриламидами. Неограничивающие примеры таких комбинаций включены в приведенные ниже примеры.

Примеры подходящих анионных компонентов содержат реакционноспособные карбоновые кислоты, в том числе алкилакриловые кислоты, такие как (мет)акриловая кислота, акриловая кислота, итаконовая кислота, кротоновая кислота, коричная кислота, винилбензойная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, моноэфиры фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и итаконовой кислоты; 3-акриламидопропионовая кислота, 4-акриламидобутановая кислота, 5-акриламидопентановая кислота, N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоната, в том числе натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропан сульфонат, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевой соли, 3-сульфопропил (мет)акрилат соли натрия, бис-3-сульфопропил итаконат динатрия, бис-3-сульфопропил итаконат дикалия, винилсульфонат натриевая соль, винилсульфонатная соль, сиролсульфонат, 2-сульфоэтилметакрилат и их смеси и т.п. В одном варианте осуществления анионный компонент выбирают из реакционноспособных карбоновых кислот, в другом из метакриловой кислоты и N-винилоксикарбонилаланина. В другом варианте осуществления, в котором реакционноспособные мономеры включают акриламидо реакционноспособные группы, анионный мономер содержит акриламидную кислоту, такую как 3-акриламидопропионовую кислоту, 4-акриламидобутановую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту, соли указанных акриламидных кислот и их комбинации. Подходящие соли включают в себя офтальмически приемлемые соли, включая натриевые, калиевые и кальциевые соли.

Неожиданно было обнаружено, что акриламидосульфоновая кислота или соли акриламидосульфоновой кислоты совместимы со всеми акриламидными формулами по настоящему изобретению. Акриламидосульфоновая кислота или соли акриламидосульфоновой кислоты, как правило, слишком полярны, чтобы быть растворимыми в реакционных смесях силикон-гидрогеля, даже при низких молярных концентрациях, описанных здесь. Однако, когда одной реакционноспособной функциональной группой является метакриламидакриламидосульфоновая кислота или акриламидосульфоновая кислота, соль может быть непосредственно включена в реакционную смесь в количестве до примерно 5 моль %, в некоторых вариантах осуществления до примерно 3 моль %, а в других вариантах осуществления от приблизительно от 0,1 до 2 моль %.

В другом варианте осуществления, реакционноспособные компоненты включают метакрилатные группы и ионный компонент содержит метакриловую кислоту. Понятно, что эти мономеры могут быть сополимеризованы в неионной (эфирной) форме, а затем депротонированы или гидролизованы для получения ионных групп в конечном продукте.

Специалистам в данной области вполне понятно, что приведенные выше анионные мономеры выбраны, основываясь на функциональности других реакционноспособных компонентов. Например, когда основные полимеризуемые компоненты включают акриламид реакционноспособные функциональные группы, анионным мономером может быть 3-акриламидопропионовая кислота, 4-акриламидобутановая кислота, 5-акриламидопентановая кислота, натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота и их комбинации.

Когда основные полимеризуемые компоненты включают (мет)акрилат функциональные группы, анионным мономером может быть (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, кротоновая кислота, коричная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, моноэфиры фумаровой кислоты, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевая соль, 3-сульфопропил (мет)акрилат натриевая соль, бис-3-сульфопропил итаконат динатрия, бис-3-сульфопропил итаконат дикалия, сульфоэтилметакрилат и их смеси. В другом варианте осуществления основные полимеризуемые компоненты включают (мет)акрилат функциональные группы, и анионным мономером может быть (мет)акриловая кислота, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевая соль, 3-сульфопропил (мет)акрилат натриевая соль, сульфоэтилметакрилат, а также их смеси.

Когда основные полимеризуемые компоненты включают в себя винил функциональные группы, анионным мономером может быть N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин, 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он, винил сульфонат натриевая соль, винилсульфонатная соль и их смеси.

Подходящие неионные гидрофильные мономеры включают в себя N,N-диметил-акриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА), глицерин метакрилат, 2-гидроксиэтил метакриламид, полиэтиленгликоль монометакрилат, N-виниламиды, N-виниллактамы (например, NVP), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. Винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, такие как описанные в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США № 4910277, также могут быть использованы.

Гидроксилсодержащие (мет)акриламидные мономеры согласно Формуле с0, описанные в патенте США № 2011-0230589 A1, также могут быть использованы:

где R¹ представляет собой водород или метил; по меньшей мере один из R¹⁴ и R¹⁵ замещен С1-С20-алкилом, замещенным по меньшей мере одной гидроксильной группой, при условии, что, когда i) один из R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой водород, ii) другой из R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой С1-С20 алкильную группу, замещенную двумя или более гидроксильными группами. В одном варианте осуществления настоящего изобретения несиликоновый (мет)акриламидный мономер содержит в молекуле две или более гидроксильные группы.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой атом водорода и по меньшей мере один из R¹⁴ и R¹⁵выбирают из водорода, необязательно замещенного С1-С20-алкильной группой или необязательно замещенного С6-С20 арильной группой, при условии, что общее число гидроксильных групп в R¹⁴ и R¹⁵ равное двум и более. В одном варианте R¹⁴ и R¹⁵ является независимо выбранным из C1-C10 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере еще одной гидроксильной группой, и в других вариантах осуществления из C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере еще одной гидроксильной группой, пока гидрофильный (мет)акриламид соответствует условиям, приведенным выше. Примеры R¹⁴ и R¹⁵ включают атомы водорода, метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, втор-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил) этильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4- гидроксиметилфенильные группы и т.п. Эти алкильные и гидроксиалкильные группы могут иметь прямую и разветвленную цепь. Особенно предпочтительные примеры несиликоновых (мет)акриламидных мономеров, содержащих две или более гидроксильные группы в молекуле, включают мономеры, соответствующие следующим общим формулам (c1)-(c3).

В химической формуле (c1)-(c3) R¹ независимым образом обозначает водород или метильную группу.

В другом варианте осуществления гидроксил-содержащий (мет)акриламидный мономер содержит одну гидроксильную группу и не содержит амид водорода в молекуле. В химической формуле (с0) согласно этому варианту осуществления R¹ представляет собой метил и R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбранный из необязательно замещенного С1-С20 алкильной группой или необязательно замещенного С6-С20 арильной группой, при условии, что один из R¹⁴ и R¹⁵ замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой. Примеры R¹⁴ и R¹⁵ включают метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, втор-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4-гидроксиметилфенильные группы и т.п. Эти алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Примеры гидроксил-содержащих акриламидных мономеров согласно данному варианту осуществления включают мономеры, выраженные следующими общими формулами (c11)-(с13).

В химических формулах (c11)-(с13), R¹ независимо представляет собой атом водорода или метильную группу.

В некоторых вариантах осуществления акриламидный мономер, содержащий одну гидроксильную группу и один амид водорода в молекуле, может быть использован. Примеры моно-гидроксил функционализированного акриламидного мономера включают N-(моно-гидроксил замещенный C1-C20-алкил) акриламид и N-(моно-гидроксил замещенный С6-С20 арил)акриламид. Более конкретные примеры включают N-(2-гидроксиэтил)акриламид, N-(2-гидроксипропил)акриламид, N-(3-гидроксипропил)акриламид, N-(2-гидроксибутил)акриламид, N-(3-гидроксибутил)акриламид, N-(4-гидроксибутил)акриламид, N-(2-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(3-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(4-гидроксиметилфенил)акриламид и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления N-(моно-гидроксилзамещенный С2-С4-алкил) акриламид и, в частности, N-(2-гидроксиэтил)акриламид может быть предпочтительным.

Количество анионного мономера также важно. Даже когда было достигнуто желательное распределение заряда, если концентрация анионного мономера слишком высока, может произойти нежелательное поглощение PQ-1. Таким образом, в варианте осуществления, где анионным мономером является компонент многоразовой силикон-гидрогелевой контактной линзы, анионный мономер может быть включен в количестве до примерно 5 моль%, в некоторых вариантах осуществления от примерно 0,1 до примерно 5 моль%, от примерно 0,1 и примерно 4 моль%, а в других вариантах осуществления от примерно 0,2 до примерно 4 моль%. В вариантах осуществления, где контактные линзы носят только один день, а затем выбрасывают, может быть включено большее количество анионного мономера. Верхний предел для анионного мономера в этих вариантах осуществления может быть выбран, чтобы обеспечить желаемый уровень лизоцима или других компонентов, и содержание воды менее чем около 70% воды, в некоторых вариантах осуществления менее 70% воды, а в других меньше, чем примерно 65% воды.

Анионный мономер и неионный гидрофильный мономер можно подвергать сополимеризации (отдельно или с дополнительными компонентами) для создания водорастворимого, несшитого полимера или они могут быть включены в реакционную смесь силикон-гидрогеля и подвергаться полимеризации для изготовления силикон-гидрогелевой контактной линзы.

Когда анионный мономер и неионный, гидрофильный мономер сополимеризуют для образования несшитого статистического сополимера, анионный мономер содержится в несшитом статистическом сополимере в количестве от примерно 20 до примерно 80 моль%, а в некоторых вариантах осуществления выполнения - от примерно 20 до примерно 60 моль%. Неионный гидрофильный мономер может содержаться в количестве от примерно 80 до примерно 20 моль%, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 80 до примерно 40 моль%. Если полимер содержит гидрофобный сегмент или блок, как описано ниже, эти моль% основаны только на гидрофильном сегменте полимера.

Гидрофильный сегмент несшитых статистических сополимеров по настоящему изобретению имеет степень полимеризации по меньшей мере равную примерно 300.

Несшитые статистические сополимеры могут быть получены несколькими способами, включая, помимо прочего, ступенчатую полимеризацию, например тиолен химию, и полимеразную цепную реакцию, например свободнорадикальную полимеризацию и RAFT.

В одном варианте осуществления несшитый статистический сополимер дополнительно содержит гидрофобный блок по меньшей мере на одном терминальном конце несшитого статистического сополимера. Гидрофобный блок может быть углеводородным блоком, силоксановым блоком или любым другим блоком, который способен ассоциироватся с силикон-гидрогелевой контактной линзой. В другом варианте осуществления несшитый статистический сополимер имеет гидрофобный блок, который способен ассоциироваться с другим полимерным биомедицинским устройством, таким как стент, жесткие контактные линзы, катетер, стент или другой имплантат.

В одном варианте осуществления гидрофобный блок содержит полидиалкилсилоксан, полидиарилсилококсан и их смеси. Алкилы могут быть независимо выбраны из C₁-C₄ алкила, и в одном варианте осуществления гидрофобный блок содержит полидиметилсилоксан или полидиэтилсилоксан, любой из которых может закончен C_1-12 алкилом, C₁-C₄ алкилом, арилом или в некоторых вариантах осуществления метилом или н-бутилом.

Гидрофобный блок может содержать от примерно 6 до примерно 200 силоксильных звеньев, от примерно 6 до примерно 60 силоксильных звеньев, 6 и примерно 20 силоксильных звеньев, 6-15 силоксильных звеньев и от 6 до 12 силоксильных звеньев.

Несшитые, статистические сополимеры могут быть растворены в растворах, которые увеличивают в объеме медицинское устройство, и контактируют с медицинским устройством. В одном варианте осуществления, где устройством является силикон-гидрогелевые контактные линзы, несшитые, статистические сополимеры растворяются в воде или в водном растворе и контактируют с контактной линзой в процессе обработки, упаковки или очистки, или хранения линзы. Например, несшитые, статистические сополимеры могут быть включены в гидратационный или упаковочный раствор или могут быть включены в многоцелевой или очищающий раствор, который используется владельцем контактных линз.

Количество несшитых, статистических сополимеров, включенных в раствор, будет зависеть отчасти от концентрации анионного мономера в несшитых, статистических сополимерах. Например, несшитые, статистические сополимеры, содержащие 30 моль% анионного мономера, могут быть добавлены в больших количествах, чем несшитые, статистические сополимеры, содержащие 80 моль% анионного мономера, как показано в примерах. Желательно сбалансировать концентрацию анионного мономера в несшитых, статистических сополимерах с концентрацией несшитых, статистических сополимерах в растворе для достижения желаемого уровня поглощения лизоцима и PQ1. Концентрации несшитых, статистических сополимеров примерно до 2000 частей на миллион, и в некоторых вариантах осуществления желательной является концентрация от около 20 частей на миллион и 2000 частей на миллион и в других вариантах осуществления от примерно 50 до примерно 1500 частей на миллион.

В другом варианте осуществления анионный мономер и неионный гидрофильный мономер включены в реакционную смесь силикон-гидрогеля для образования силикон-гидрогелевого полимера, имеющего равномерно распределенный анионный заряд в полимере. В этом варианте осуществления получаемая контактная линза имеет контактный угол менее чем примерно 70°, менее чем примерно 50°, а в некоторых вариантах осуществления примерно 30°, все из них измерены методом покоящейся капли.

В этом варианте осуществления, по существу все полимеризуемые компоненты в реакционной смеси имеют одинаковые реакционноспособные функциональные группы. Могут присутствовать и нереакционноспособные компоненты, такие как смачивающие агенты. Химические составы контактных линз могут содержать небольшое количество компонентов, таких как, помимо прочего, рабочие оттенки и поглотители УФ-поглотители, которые из-за их низкого уровня концентрации, не должны иметь одинаковые реакционноспособные функциональные группы. Как правило, концентрация активных компонентов в реакционной смеси, которая имеет различные функциональные группы, должна быть ограничена до менее чем 0,5 моль%. Нереакционноспособные компоненты, такие как нереакционноспособные смачивающие агенты, могут присутствовать в больших количествах (до примерно 15 масс.%, а в некоторых вариантах - до примерно 20 масс.%), поскольку они не участвуют в реакции.

В этом варианте осуществления анионный мономер присутствует в реакционной смеси в концентрации до примерно 5 моль %, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 0,1 до примерно 5 моль %, от примерно 0,1 и примерно 4 моль %, а в других вариантах осуществления - от примерно 0,2 до примерно 4 моль %. Неионный гидрофильный мономер присутствует в количестве по меньшей мере примерно 10 масс.%, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 10 масс.% до примерно 70 масс.%, от примерно 20 до примерно 60 масс.%, а в других вариантах осуществления изобретения от примерно 20 и примерно 50 масс.%.

Реакционная смесь дополнительно содержит по меньшей мере один силикон-содержащий компонент. Силикон-содержащий компонент - это такой, который содержит по меньшей мере одну [-Si-O-] группу в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления, Si (кремний) и присоединенный O присутствуют в силиконсодержащем компоненте в количестве более чем 20 масс.%, а в другом варианте - более 30 масс.% от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Полезные силиконсодержащие компоненты включают полимеризуемые функциональные группы, такие как (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N- виниламида и стириловые функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые могут быть использованы в данном изобретении, можно найти в патентах США № 3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461 и 5070215, и EP080539. Все патенты, процитированные здесь, включены сюда во всей своей полноте посредством отсылки. В приведенных отсылках описаны многочисленные примеры олефиновых, содержащих силикон компонентов.

Подходящие содержащие силикон компоненты включают соединения формулы I

где R¹независимо выбирают из моновалентных реакционноспособных групп, силоксановой цепи, моновалентных алкильных группы или моновалентных арильных групп. Моновалентные алкильные и арильных группы дополнительно содержат функциональные группы, выбранные из гидрокси, амино, оксо, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, карбонат, галоген или их комбинации; и моновалентные силоксановые цепи, содержащие 1-100 повторяющиеся Si-O звенья, которые могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из следующего ряда: алкил, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, галоген, или их различные комбинации;

где b = от 0 до 500, причем подразумевается, что если b отлично от 0, то по b имеется распределение с модой, равной указанному значению;

причем по меньшей мере один фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционноспособную группу, а в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения между одним и тремя фрагментами R¹ представляют собой моновалентные реакционноспособные группы.

Используемый здесь термин «моновалентные реакционноспособные группы» обозначает группы, которые могут подвергаться полимеризации, такой как свободно радикальная, анионная и/или катионная полимеризация. Неограничивающие примеры свободных радикалов реакционноспособных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, замещенные или незамещенные C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, замещенные или незамещенные C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенилС_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и О-O-винилкарбонаты. Подходящие заместители указанных С1-6 алкилов включают в себя эфиры, гидроксильные, карбоксильные группы, галогены и их комбинации. Характерные, но не ограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы содержат (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.

Соответствующие целям настоящего изобретения моновалентные алкильные и арильные группы включают незамещенные моновалентные C₁-C₁₆алкильные группы, C₆-C₁₄ арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, а также их различные комбинации и т.д.

В одном варианте осуществления R¹ выбирают из C_1-6алкил(мет)акрилатов и C_1-6алкил(мет)акриламидов, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксилом, алкиленовым эфиром или их комбинациями. В другом варианте осуществления R¹ выбирают из пропил(мет)акрилатов и пропил(мет)акриламидов, при этом упомянутый пропил может быть дополнительно замещен гидроксилом, алкиленовым эфиром или их комбинацией.

В одном варианте осуществления b равно нулю, один фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционноспособную группу, и по меньшей мере три фрагмента R¹ выбраны из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 6 атомов углерода. Характерные, но не ограничивающие примеры содержащих силикон компонентов в данном варианте осуществления настоящего изобретения включают в себя 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (“SiGMA”),

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан ("TRIS"),

3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и

3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В других вариантах осуществления b составляет от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления, от 3 до 10; по меньшей мере один концевой фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционноспособную группу, а остальные фрагменты R¹ выбраны из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения b находится в диапазоне от 3 до 15, один концевой фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционноспособную группу, выбранную из замещенных или незамещенных C_1-6алкил(мет)акрилатов, замещенных или незамещенных C_1-6алкил(мет)акриламидов, другой концевой фрагмент R¹ представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные фрагменты R¹представляют собой моновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Не ограничивающие примеры содержащих силикон компонентов данного варианта осуществления настоящего изобретения включают (полидиметилсилоксан (МВ 400-1000) с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропил эфирной группой) («OH-mPDMS»), (полидиметилсилоксаны (МВ 800-1000) с концевыми моно-н-бутильными и концевыми монометакрилоксипропильными группами), («mPDMS»), N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропил тетра(диметилсилокси) диметилбутисилан) акриламид и метакриламидные силиконы из следующих формул (s1)-(s6);

В другом варианте осуществления настоящего изобретения b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых фрагмента R¹ представляют собой моновалентные реакционноспособные группы, а остальные фрагменты R¹ независимо выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные мостиковые группы между атомами углерода и могут также включать атомы галогенов.

В другом варианте осуществления от 1 до 4 фрагментов R¹ представляют собой аллил или винилкарбонат или -карбамат со следующей формулой:

в которой: Y означает O-, S- или NH-;

R означает водород или метил; d равно 1, 2, 3 или 4; и q равен 0 или 1.

Более конкретно, содержащие силикон карбонатные или карбаматные мономеры включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилкарбонилтио) пропил-[трис (триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил] пропил аллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил] пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат, и

В другом варианте осуществления, где используется акриламидная система, (мет)акриламид силиконы US2011/0237766 могут быть использованы с акриламидными гидрофильными мономерами, такими как DMA и HEAA, и акриламидными анионными мономерами, такими как 3-акриламидопропионовая кислота (ACA1) или 5-акриламидопентановая кислота (ACA2).

Если необходимы биомедицинские устройства с модулем упругости менее 200, только один из фрагментов R¹ должен представлять собой моновалентную реакционноспособную группу, и не более двух из остальных фрагментов R¹ должны представлять собой моновалентные силоксановые группы.

В одном из вариантов реализации изобретения, в котором необходимы силикон-гидрогелевые линзы, линза в соответствии с настоящим изобретением будет изготовлена из реакционной смеси, содержащей по крайней мере 20% по массе, а в некоторых вариантах - приблизительно от 20 до 70% по массе содержащих силикон компонентов в пересчете на общую массу реакционноспособных мономерных компонентов, из которых выполнен полимер.

Другой класс содержащих силикон компонентов включает в себя полиуретановые макромеры со следующими формулами:

Формула XIII-XV

(*D*A*D*G)_a *D*D*E¹;

E(*D*G*D*A)_a *D*G*D*E¹ или;

E(*D*A*D*G)_a *D*A*D*E¹ _,

в которой:

D обозначает алкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода,

G обозначает алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 1 до 40 атомов углерода, который может иметь в основной цепи эфирные, тиоэфирные или аминовые мостиковые группы;

* обозначает уретановую или уреидо-мостиковую группу;

_a равен по крайней мере 1;

A обозначает дивалентный полимерный радикал со следующей формулой:

R¹¹ независимо обозначает алкильную или фтор-замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может иметь эфирные мостиковые группы между атомами углерода; y равен по меньшей мере 1; а p означает функциональную группу с молекулярной массой от 400 до 10 000; каждый символ E и E¹ независимо означает полимеризующийся ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:

в которой: R¹² представляет собой водород или метил; R¹³ представляет собой водород, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R¹⁵, где Y представляет собой -O-,Y-S- или -NH-; R¹⁴ означает двухвалентный радикал с количеством атомов углерода от 1 до 12; X обозначает -CO- или -OCO-; Z обозначает -O- или -NH-; Ar обозначает ароматический радикал с числом атомов углерода от 6 до 30; w - число от 0 до 6; х равно 0 или 1; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1.

В одной реализации настоящего изобретения содержащий силикон компонент представляет собой полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

где R¹⁶ представляет собой бирадикал диизоцианата после удаления собственно изоцианатной группы, например бирадикал изофоронизоцианата. Другим содержащим силикон макромером, соответствующим целям настоящего изобретения, является соединение по формуле X (где x + y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофоронизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Иные содержащие силикон компоненты, соответствующие целям настоящего изобретения, включают компоненты, описанные в заявке на патент WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторуглеводородные, полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс содержащих силикон компонентов, соответствующих целям настоящего изобретения, включает содержащие силикон макромеры, полученные способом полимеризации с переносом группы, например макромеры, описанные в заявках на патент США № 5314960, № 5331067, № 5244981, № 5371147 и № 6367929. Патенты США № 5321108, 5387662 и 5539016 описывают силоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода при терминальном дифторзамещенном атоме водорода. В заявке на патент США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные мостиковые группы, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из перечисленных выше полисилоксанов также может быть использован в качестве содержащего силикон компонента в рамках настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором желательно использование модуля менее примерно 827,4 кПа (120 фунтов на квадратный дюйм), большая часть массовой доли силикон-содержащих компонентов, используемых в составе линзы, должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу («монофункциональный силиконсодержащий компонент»). В этом варианте реализации, для того чтобы обеспечить необходимый баланс между способностью пропускать кислород и модулем, предпочтительно, чтобы все компоненты, имеющие больше одной способной к полимеризации функциональной группы («многофункциональные компоненты»), составляли не больше 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов, и, предпочтительно, не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.

В другом варианте, реакционные смеси по существу не содержат силикон, включая в себя компоненты, которые содержат триметилсилоксильные группы.

Силиконсодержащие компоненты могут присутствовать в количествах до примерно 85 масс.%, а в некоторых вариантах осуществления от примерно 10 до примерно 80, а в других вариантах осуществления от примерно 20 до примерно 70 масс.%, в расчете на все реакционноспособные компоненты.

Другие компоненты, которые могут присутствовать в реакционной смеси, используемой для изготовления контактных линз по данному изобретению, включают смачивающие агенты, такие как описаны в патентах США 6367929, WO03/22321, WO03/22322, совмещающие компоненты, такие как раскрытые в US2003/162862 и US2003/125498, УФ-поглощающие соединения, лекарственные средства, противомикробные соединения, сополимеризуемые и неполимеризуемые красители, в том числе фотохромные красители, разделительные агенты, реакционноспособные оттенки, пигменты, фармацевтические и нутрицевтические соединения, их комбинации и т.п. В сумме, дополнительные компоненты могут составлять вплоть примерно до 20 масс.%. В одном из вариантов осуществления реакционные смеси содержат примерно до 18 масс.% смачивающих агентов, а в другом варианте осуществления от примерно 5 до примерно 18 масс.% смачивающих агентов.

В реакционную смесь может быть добавлен катализатор полимеризации. Инициаторы полимеризации включают такие соединения, как перекись лауроила, перекись бензоила, перкарбонат изопропила, азобисизобутиронитрил и т.п., которые образуют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, а также фотоинициаторные системы, такие как ароматические альфа-гидрокси кетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, оксиды ацилфосфина, оксиды бисацилфосфина и третичного амина плюс дикетон, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. К имеющимся в продаже инициаторам видимого света относятся Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). К имеющимся в продаже УФ фотоинициаторам относятся Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в томе III, «Фотоинициаторы для свободнорадикальной катионновой & и анионновой фотополимеризации», 2^-е издание, редакция J.V. Crivello& K. Dietliker; издание G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, от примерно 0,1 до примерно 2 весовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора нагрева или излучения в видимой или УФ-области или других способов, в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Иначе инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью, например, электронного пучка. Однако если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819^®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO), в другом варианте осуществления предпочтительным методом инициирования полимеризации является активация видимым излучением. Предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819^®).

Реакционноспособные компоненты (содержащий силикон компонент, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и иные компоненты, которые вступают в реакцию при формировании линзы) смешиваются с разбавителем или без него и образуют реакционную смесь.

В одном из вариантов осуществления используемый разбавитель имеет полярность, достаточную для солюбилизации неполярных компонентов в реакционной смеси в условиях проведения реакции. Один из способов характеристики полярности разбавителей настоящего изобретения предусматривает использование параметра растворимости Хансена, δp. В определенных вариантах осуществления, δp меньше, чем примерно 10, и предпочтительно, менее чем примерно 6. Подходящие разбавители описаны в патентах США № 60/452898 и 6020445.

Классы подходящих разбавителей включают, помимо прочего, спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и являющиеся производными первичных аминов, эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Для всех растворителей с увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных функциональных групп для обеспечения необходимой смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

В одном варианте осуществления разбавители выбраны из 1,2-октандиола, трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанол, декановой кислоты, 3,7-диметил -3- октанол, трипропиленгликольметиловый эфир (TPME), бутокси этиловый ацетат, их смеси и т.п.

В одном из вариантов осуществления изобретения разбавители выбраны из тех разбавителей, которые в некоторой степени растворяются в воде. В некоторых вариантах осуществления количество разбавителя, смешивающегося с водой, составляет по меньшей мере примерно три процента. Примерами растворимых в воде разбавителей являются: 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил -1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановая кислота, октановая кислота, додекановая кислота, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставщик - Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.

Реакционная смесь в рамках настоящего изобретения может быть отверждена с использованием любого известного процесса формования реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и «статическое» литье. Методы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а методы «статического» литья описаны в патентах США № 4113224 и 4197266. В одном из вариантов реализации контактные линзы в рамках настоящего изобретения изготавливают путем формования силикон-гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного метода реакционную смесь помещают в форму для отливки, имеющую геометрическую форму, которую необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, т.е. набухшему от воды полимеру. Реакционную смесь подвергают воздействию в таких условиях, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают полимер, имеющий примерно такую форму, которая необходима для конечного продукта.

После отверждения линзу подвергают экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для отливки линзы. Экстракция может проводиться с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, такие как спирты, или может быть извлечен с использованием водных растворов.

Водные растворы - это растворы, которые содержат воду. В одном из вариантов осуществления, водные растворы в рамках настоящего изобретения содержат по меньшей мере примерно 30% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере примерно 50% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере примерно 70% воды, а в других - по меньшей мере примерно 90% воды по массе. Водные растворы могут также включать дополнительные водорастворимые компоненты, такие как несшитые статистические сополимеры по настоящему изобретению, смазки, смачивающие агенты, добавки, понижающие трение, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их комбинации и т.п. Антиадгезивы - это соединения или смеси соединений, которые в комбинации с водой уменьшают время, необходимое для того, чтобы извлечь контактную линзу из формы для отливки линзы, в сравнении с тем временем, которое необходимо для того, чтобы извлечь такую линзу при использовании водного раствора, не содержащего антиадгезив. В одном из вариантов осуществления водные растворы содержат менее 10% по массе, а в другом варианте менее 5% по массе органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, кроме того, в другом варианте осуществления растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления водные растворы не требуют специальной обработки, например очистки, регенерации или специальных процедур утилизации.

В различных вариантах осуществления экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. В различных вариантах осуществления экстракция может также включать в себя, в частности, один или несколько из следующих процессов: нагревание водного раствора; перемешивание водного раствора; повышение уровня высвобождения в водном растворе до уровня, достаточного, чтобы вызвать высвобождение линзы; механическое или ультразвуковое встряхивание линзы; и включающий по меньшей мере одно выщелачивание в водном растворе до уровня, достаточного для содействия надлежащему удалению непрореагировавших компонентов с линзы. Вышеизложенное может проводиться партиями или в ходе непрерывного процесса, с добавлением или без добавления тепла, перемешивания или обоих процессов.

Некоторые осуществления также могут включать применение физического встряхивания для стимулирования выщелачивания или высвобождения. Например, часть формы линзы, с которой соприкасается линза, может вибрировать или перемещаться назад и вперед в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать обработку ультразвуковыми волнами в водном растворе.

Эти и аналогичные процессы могут являться приемлемыми способами высвобождения линзы.

Используемый в настоящем документе термин «линза, извлеченная из формы» означает, что линза либо полностью отделена от формы, либо лишь слабо прикреплена к ней и может быть легко отсоединена легким встряхиванием или сдвинута с помощью тампона. Используемые в настоящем изобретении условия предусматривают температуру ниже 99°C в течение времени, приблизительно равном менее 1 часа.

Линзы могут быть стерилизованы с помощью известных средств, таких как, но не ограничиваясь, обработкой в автоклаве. Несшитые, статистические сополимеры могут быть добавлены до или после полимеризации.

В одном варианте осуществления офтальмологические устройства, изготовленные из полимеров по настоящему изобретению, отличаются превосходной совместимостью с компонентами человеческой слезной жидкости.

Слезная жидкость человека является сложной и содержит смесь белков, липидов и других компонентов, которые помогают сохранить глаз смазанным. Примеры белков, которые были обнаружены в человеческой слезной жидкости, включают лактоферрин, лизоцим, липокалин, сывороточный альбумин и секреторный иммуноглобулин А.

Лизоцим обычно присутствует в человеческих слезах в существенной концентрации. Лизоцим является бактериолитиком и, считается, что он защищает глаз от бактериальной инфекции. Количество лизоцима, которое ассоциируется с коммерчески доступными контактными линзами при ношении, сильно варьируется от нескольких микрограммов до более чем 800 микрограммов для контактных линз с этафилконом А (реализуемых на рынке фирмой «Johnson & Johnson Vision Care, Inc«, под торговым названием ACUVUE и ACUVUE2). Контактные линзы с этафилконом А были коммерчески доступны в течение многих лет и показывают один из самых низких уровней частоты нежелательных побочных явлений от ношения любых мягких контактных линз. Таким образом, контактные линзы, которые показывают значительный уровень поглощения лизоцима, желательны. Уровень поглощения линзами по настоящему изобретению составляет по меньшей мере примерно 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 500 мкг лизоцима и в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, примерно 800мкг лизоцима, все результаты получены из раствора 2 мг/мл в течение 72 часов инкубации при температуре 35°С. В другом варианте осуществления, силикон-гидрогели по настоящему изобретению демонстрируют желательный уровень как поглощения лизоцима, так и содержания воды. Желаемый уровень содержания воды составляет от примерно 20 до примерно 70%, от примерно 25 до примерно 70% и в некоторых вариантах осуществления от примерно 25 до примерно 65 масс.%. Вышеизложенные диапазоны могут быть объединены в любой вариации.

В дополнение к лизоциму лактоферрин является еще одним важным катионным белком, содержащимся в слезной жидкости, в основном, в силу своих антибактериальных и противовоспалительных свойств. После ношения контактные линзы поглощают различное количество лактоферрина, в зависимости от их полимерной композиции (для не-модифицированной поверхностью линзы), и состава и целостности покрытия поверхности (для контактных линз с модифицированной поверхностью). В одном варианте осуществления настоящего изобретения линзы поглощают по меньшей мере примерно 5 мкг, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере примерно 10 мкг лактоферрина после замачивания на ночь линз в 2 мл² мг/мл лактоферриного раствора. Растворы с лактоферрином содержат лактоферрин из человеческого молока (Sigma L-0520), растворенного в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буфере. Линзы инкубируют в 2 мл раствора лактоферрина на линзу в течение 72 часов при температуре 35°С по методике, описанной ниже для лизоцима. Лактоферрин и лизоцим также действуют синергически как бактерицидные средства.

Кроме того, важна и форма белков в линзах, на их поверхности и связанных с ними. Считается, что денатурированные белки способствуют снятию воспалительных явлений роговицы и избавляют владельца от ощущения дискомфорта. Считается, что эфакторы окружающей среды, такие как рН, температура поверхности глаза, время ношения и время ношения при закрытых глазах, способствуют денатурации белков. Однако линзы с различным химическим составом могут показывать заметно различное поглощение белков и различные профили денатурации. В одном варианте осуществления настоящего изобретения поглощение большинства белков линзами по настоящему изобретению находится и остается в нативном состоянии во время ношения. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 70 и по меньшей мере примерно 80% поглощенных белков остаются в нативном состоянии в течение 24 часов, 3 дней и в течение предполагаемого срока ношения.

В одном варианте осуществления офтальмологические устройства по настоящему изобретению также поглощают менее чем примерно 20%, в некоторых вариантах осуществления менее чем примерно 10%, а в других вариантах осуществления менее чем примерно 5% поликватерниума-1 ("PQ1") из офтальмологического раствора, содержащего 0,001 масс.% PQ1 и дигидрата цитрата, а также моногидрата лимонной кислоты.

Линзы по настоящему изобретению имеют ряд желаемых свойств в дополнение к характеристикам поглощения белка, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления линзы обладают проницаемостью кислорода более чем примерно 50 и в других вариантах осуществления - более чем примерно 60, в других вариантах осуществления более чем примерно 80, а еще в других вариантах по меньшей мере примерно чем 100. В некоторых вариантах осуществления линзы имеют коэффициент растяжения менее чем примерно 689,5 кПа (100 фунтов на квадратный дюйм).

Биомедицинские устройства и, в частности, офтальмологические линзы по настоящему изобретению имеют баланс свойств, что делает их особенно полезными. Такие свойства включают в себя прозрачность, содержание воды, кислородную проницаемость и контактный угол. Силикон-гидрогелевые контактные линзы, изготовленные из полимеров по настоящему изобретению, демонстрируют контактные углы менее чем примерно 70°, менее чем примерно 50°, а в некоторых вариантах осуществления менее примерно 30°, все параметры измерены при помощи метода покоящейся капли и уменьшают контактный угол на примерно 30% и в некоторых вариантах на 50% или более.

В одном варианте осуществления биомедицинские устройства - это контактные линзы, которые имеют содержание воды более чем примерно 20% и, что более предпочтительно, более чем примерно 25%.

Используемый в настоящем документе термин «прозрачный» означает существенно свободный от видимой мутности. Предпочтительно прозрачные линзы имеют показатель мутности менее чем примерно 150%, и более предпочтительно, менее чем примерно 100%.

Подходящие кислородные проницаемости для силиконсодержащих линз предпочтительно составляют более чем примерно 4625 л (40 Баррер) и, более предпочтительно, более чем примерно 6938 л (60 Баррер).

В ряде вариантов осуществления изделия, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают сочетанием описанной выше проницаемости для кислорода, содержания воды и угла смачивания. Все сочетания указанных диапазонов параметров считаются находящимися в сфере действия настоящего изобретения.

Следует понимать, что все описанные в настоящем документе испытания имеют определенную погрешность, присущую методу их проведения. Соответственно, приведенные результаты должны восприниматься не как абсолютные значения, а как области числовых значений, ограниченных точностью конкретного метода испытаний.

Смачиваемость линз определялась с помощью техники покоящейся капли при использовании инструмента KRUSS DSA-100 TM при комнатной температуре и использовании деионизированной воды в качестве зондового раствора. Линзы для тестирования (3-5/образец) промывали в дистиллированной воде для удаления переносящихся остатков упаковочного раствора. Каждая тестируемая линза была помещена на промокательную безворсовую салфетку, которая была смочена упаковочным раствором. Обе стороны линзы вступали в контакт с салфеткой, чтобы удалить поверхностную воду без сушки линзы. Чтобы обеспечить правильное выравнивание, линзы были помещены "шаром вниз" на выпуклой поверхности пластиковой формы контактной линзы. Пластиковые формы и линзы были помещены в держатель инструмента для измерения способом покоящейся капли, с обеспечением надлежащего выравнивания по центру шприца и соответствия шприца назначенной жидкости. На конце шприца была сформирована капля из дистиллированной воды от 3 до 4 мкл при помощи DSA-100, программного обеспечения для анализа формы, обеспечивающих потом отсутствие капли жидкости на линзе. Падение было проведено ровно на поверхность линзы при помощи перемещения иглы вниз. Игла была снята сразу после выдавливания капли. Каплю жидкости уравновешивают на линзе от 5 до 10 секунд, а контактный угол был измерен между изображением капли и поверхностью линзы.

Содержание воды может быть измерено следующим образом: линзы для тестирования оставили в упаковочном растворе в течение 24 часов. Каждая из трех тестируемых линз была удалена из упаковочного раствора с помощью губки с наконечником из тампона и помещена на промокательные салфетки, которые были смочены пакетированным раствором. Обе стороны линзы контактировали с салфеткой. С помощью пинцета, тестируемые линзы были помещены в чашки весов и взвешены. Еще два набора образцов готовили и взвешивали как указано выше. Тарелку весов взвешивали три раза, средний показатель - влажная масса.

Сухая масса была измерена путем помещения образца тарелки весов в вакуумную печь, которая была предварительно нагрета до 60°C в течение 30 минут. Вакуум применялся до достижения по меньшей мере 1,35 кПа (0,4 дюймов рт.ст.). Вакуумный клапан и насос выключили и линзы просушивали в течение четырех часов. Продувочный клапан открыли и печи дали достичь атмосферного давления. Тарелки весов вытащили и взвесили. Содержание воды рассчитывалась следующим образом:

Масса во влажном состоянии = комбинированная влажная масса тарелки весов и линзы - масса тарелки весов

Сухая масса = комбинированная сухая масса тарелки весов и линзы - масса тарелки весов

Среднее и стандартное отклонение содержания воды рассчитывается для образцов, приведенных в отчете.

Замутненность можно измерить, поместив гидратированную тестируемую линзу в буферный раствор бората в прозрачном стакане 20×40×10 мм при комнатной температуре выше плоского черного фона, освещая снизу при помощи волоконно-оптической лампы (Titan Tool Supply Co. волоконно-оптический свет с 0,5” диаметром световода установлен на уровне мощности в 4-5,4) под углом 66°, нормальным для оправы линзы, и получение изображений линзы сверху, нормальных для оправы линзы, при помощи видеокамеры (DVC 1300C: 19130 RGB объективом с переменным фокусным расстоянием Navitar 7000), размещенной на расстоянии 14 мм над основанием объектива. Фоновое рассеяние вычитается из рассеяния линзы при помощи вычитания из ее изображения изображения, полученного на пустой ячейке; для этого используется ПО EPIX XCAP V 1.0. Полученное вычитанием изображение в рассеянном свете количественно анализируется путем интегрирования по центральной части линзы размером 10 мм и в сравнении результата с результатом для линзы CSI Thin Lens® силой -1,0 диоптрии, которой произвольно присваивается значение дымки, равное 100, при этом нулевое значение замутненности не присваивается какой-либо из линз. Был проведен анализ пяти линз и результаты были приведены к средним значениям для получения процентного значения помутнения для стандартных линз CSI.

Кислородная проницаемость (Dk) может быть определена путем полярографического метода, в целом описанного в ISO 9913-1: 1996 (Е), но со следующими изменениями. Измерения проводятся в среде, содержащей 2,1% кислорода. Подобная среда создается путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующие расходы газа, например 1800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Т/Dk рассчитывается с применением скорректированного значения p_O2. Используется буферизованный боратом солевой раствор. Темновой ток измеряли, используя чистую увлажненную азотную среду вместо применения ММА линз. Линзы не были использованы перед измерением. Четыре линзы были сложены вместо использования линз различной толщины. Изогнутый датчик был использован вместо плоского датчика. Измеренные значения Dk приводятся в Баррерах.

Поглощение лизоцима измеряли следующим образом: Раствор лизоцима, используемый для тестирования поглощения лизоцима, содержащий лизоцим куриного яичного белка (Sigma, L7651), растворяли в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буфере, дополнив бикарбонатом натрия в концентрации 1,37 г/л и D- глюкозы - 0,1 г/л.

Каждая линза была полностью погружена в раствор. 2 мл раствора лизоцима налили в лунку без контактных линз в качестве контроля. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждая линза была полностью погружена в раствор. 2 мл раствора лизоцима было налито в лунку без контактных линз в качестве контроля.

Планшеты, содержащие линзы и контрольный планшет, содержащий только белковый раствор и линзы в PBS, были запечатаны с использованием парафина, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывают от 3 до 5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), каждая пробирка с объемом PBS, определенным на основании оценки поглощения лизоцима, предполагаемого исходя из состава каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой пробирке для тестирования должна быть в пределах стандартного диапазона альбумина согласно описанию производителя (от 0,05 мкг до 30 мкг). Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима ниже 100 мкг на линзу разводили 5 раз. Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы с этафилконом А) разводили 20 раз.

1 мл аликвоты PBS использовали для всех образцов, кроме этафилкона. 20 мл были использованы для линзы с этафилконом А. Каждую контрольную линзу обрабатывали идентично, за исключением луночных планшетов, содержащих PBS вместо раствора лизоцима.

Поглощение лизоцима определяли, применяя к линзе метод бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (стандарты подготовки описаны в наборе), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон) по оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором лизоцима.

Оптическую плотность измеряли при помощи спектрофотометра для прочтения планшетов SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.

Поглощение PQ-1

Поглощение PQ-1 измеряли следующим образом: ВЭЖХ калибрировали с использованием серии стандартных растворов, PQ1, приготовленных в следующих концентрациях: 2, 4, 6, 8, 12 и15 мкг/мл. Линзы были помещены в ячейки с полипропиленовыми контактными линзами с 3 мл Optifree Replenish (который содержит 0,001 масс.% PQ1, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (вес/вес)), и который доступен в продаже от компании Alcon). Были также подготовлены контрольные ячейки для контактных линз, содержащие 3 мл раствора, но не содержащие контактные линзы. Линзы и контрольный раствор оставили при комнатной температуре в течение 72 часов. 1 мл раствора был удален из каждого из образцов и контрольных образцов и затем его смешали с трифторуксусной кислотой (10 мкл). Анализ проводили с использованием ВЭЖХ/испарительного детектора светорассеяния и колонок Phenomenex Luna С4 (с размером частиц 4,6 мм × 5 мм; 5 мкм) и следующих условий:

Инструмент: Детектор ВЭЖХ системы Agilent 1200 или эквивалент с испарительным детектором светорассеяния Sedere Sedex 85

Испарительный детектор светорассеяния Sedex 85 ELSD: T = 60°C, количество сорбируемого вещества = 10, давление = 340 кПа (3,4 бар), фильтр = 1с

Подвижная фаза A: H₂O (0,1% TFA)

Подвижная фаза B: Ацетонитрил (0,1% TFA)

Температура колонки: 40°C

Вводимый объем: 100 мкл

Таблица 1 Условия ВЭЖХ Время (мин) %A %B Скорость потока (мл/мин) 0,00 100 0 1,2 1,00 100 0 1,2 5,00 0 100 1,2 8,50 0 100 1,2 8,60 100 0 1,2 12,00 100 0 1,2

Три линзы использовались для каждого анализа и результаты были усреднены.

Неограничивающие примеры, приведенные ниже, более подробно описывают настоящее изобретение.

ACA1 3-акриламидопропионовая кислота ACA2 5-акриламидопентановая кислота AMPS 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота, CAS 15214-89-8 Bis HEAA N,N бис-(2-гидроксиэтил)акриламид Blue Hema продукт реакции реакционноспособного синего 4 и ГЭМА, согласно описанию в примере 4 патента США № 5944853 DMA N,N диметил акриламид (Jarchem) D3O 3,7-диметил-3-октанол Norbloc 2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол Irgacure 819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-дифенилфосфина оксид

MAA метакриловая кислота MBA N,N,N'-метилен-бисакриламид (Sigma-Aldrich) PVP поливинилпирролидон (K90) HO-mPDMS с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропил эфирной группой, полидиметилсилоксан (МВ 800-1000) с концевой н-бутильной группой) SA2 N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропил тетра (диметилсилокси) диметилбутилсилан)акриламид, образованный рабочим образцом 2 и представленный в Формуле 8 US2011/0237766 PQ1 поли[(диметилиминио)-2-бутен-1,4-диил хлорид (1:1)], α-[4-[трис(2-гидроксиэтил)аммонио]-2-бутен-1-ил]-ω-[трис (2-гидроксиэтил)аммонио]-, хлорид (CAS 75345-27-6)

Синтез 1

S-гексил-S-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксисилил)этил)бензил карбонотритионат

XG-1996 (показан в Формуле I, молекулярно-весовое распределение приблизительно 1000 г/моль, которое соответствует среднему повторению, м из 10-12), (10 г, 10 моль),

Формула I

XG-1996: Хлорометилфенилэтилполидиметилсилоксикан МВ ~ 1000 г/моль

растворяют в приблизительно 250 мл ацетона в 1-литровой круглодонной колбе. Натрий гексилтритиокарбонат (NaHTTC) растворяли в 100 мл ацетона и добавили к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Белое твердое вещество выпадало в осадок из ярко-желтого раствора. Ацетон удалили на роторном испарителе, а сырой продукт распределили между 250 мл дистиллированной воды и 250 мл гексана. Гексановый слой отделили и водный слой экстрагировали гексаном (3×200 мл). Все органические слои объединили, промывали соляным раствором (250 мл) и просушили над Na₂SO₄. Сырой продукт в гексане пропустили через слой силикагеля для удаления облачности. Гексан удалили при помощи роторного испарителя оставляя желаемый продукт (XG-1996-HTTC) в виде прозрачного желтого масла. Структура была подтверждена с помощью ЯМР-спектроскопии.

Синтез 2: 3-акриламидопропионовая кислота

Свежий раствор метоксида натрия получили путем растворения 4,6 г металлического натрия в 250 мл перемешенного метанола, к которому добавили бета-аланин (3-аминопентановую кислоту, 8,9 г; 0,1 моль).

Акрилоил хлорид (10,0 г, 1,1 экв.) добавили капельным путем к перемешиваемой суспензии из данной смеси, поддерживая температуру ниже 35°C в течение всего времени. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, довели до концентрации примерно 50 мл и профильтровали, чтобы удалить образованный хлорид натрия. Гигроскопический продукт обработали рН 3 водным раствором HCl, с последующим испарением летучих веществ и фильтрации через силикагель с использованием 3-5% (объем/объем) метанола в этилацетате.

Синтез 3: 5-акриламидопентановая кислота (ACA II)

Свежий раствор метоксида натрия получили путем растворения 5,76 г металлического натрия в 250 мл перемешиваемого метанола. Валериановую кислоту (5- аминопентановую кислоту, 14,68 г; 0,125 моль) растворяли в данном растворе и добавили 2,1 г карбоната натрия к смеси.

Акрилоилхлорид (12,31г, 1,1 экв.) добавили капельным путем к перемешиваемой суспензии из данной смеси, поддерживая температуру ниже 35°C в течение всего времени. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и профильтровали, чтобы удалить присутствующий в растворе хлорид натрия и остаточный карбонат.

В результате упаривания метанола и других летучих компонентов при пониженном давлении, с последующей промывкой остатка 2×75мл ацетонитрила образовалось 20,4 г натриевой соли из 5-акриламидопентановой кислоты. Свободную карбоновую кислоту в чистом виде получили после окисления соли в рН 3 водном растворе HCl, испарение остаточной воды с последующей фильтрацией через силикагель с использованием 2-3% (объем/объем) метанола в этилацетате.

Подготовка 1

N, N-диметилакриламид (DMA) и затем очищали с помощью вакуумной перегонки. 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2) получают в соответствии с Синтезом 3. Силокси-функциональный бензилтритиокарбонат, S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбонат получили в соответствии с Синтезом 1, описанным выше. Irgacure 819 растворили в D3O (10 мг/мл).

Полимеризационный раствор получили методом растворения 1,1 г ACA2 в 3 мл этанола и 1,5 г DMA во флаконе из янтарного стекла на 20 мл. Затем 166 мг S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбоната и 1,51 мг (151 мкл исходного раствора) Irgacure-819 добавили к мономеру и нагревали/перемешивали до получения гомогенности (CTA с соотношением инициатора = 20). Флакон темного стекла, содержащий конечный полимеризационный раствор, закрыли резиновой пробкой и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления O₂ из раствора. Наконец, герметичный сосуд поместили в N₂ перчаточный бокс для хранения.

Полимеризационный раствор полимеризировали в N₂ среде с 4 стандартными термометрами Phillips TL 20W/03 RS с интенсивностью 2,0 мВ/см² в течение 45 минут. Прежде чем подвергнуть отверждению, полимеризационный раствор вылили в тарелку для кристаллизации диаметром 80 мм, которую затем поместили на отражающую стеклянную поверхность.

После отверждения полученный высоковязкий полимеризованный материал растворили в 5 мл этанола. Полученный раствор перемешивали, затем добавили капельным путем к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру для осаждения продукта. Затем использовали флакон вместимостью 500 мл, заполненный 200 мл эфира. Осажденный полимер просушили в вакууме в течение нескольких часов. Полимер был проанализирован на предмет МВ и МВР с помощью метода SEC-MALLS (эксклюзионной хроматографии с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами). Степень полимеризации гидрофильного сегмента составляла примерно 300.

Реакция приведена ниже.

Подготовка 2

N, N-диметилакриламид (DMA) очищали с помощью вакуумной перегонки. 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2) получают в соответствии с Синтезом 3. Силокси-функциональный бензилтритиокарбонат, S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбонат получили в соответствии с Синтезом 1. Irgacure 819 получили от фирмы Ciba Specialty Chemicals и растворили в D3O (10 мг/мл).

Полимеризационный раствор получили методом растворения 2,07 г ACA2 в 6 мл этанола и 300 мг DMA во флаконе темного стекла на 20 мл. Затем 58 мг S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбоната и 1,06 мг (106 мкл исходного раствора) Irgacure-819 добавили к мономеру и нагревали/перемешивали до получения гомогенности (CTA с соотношением инициатора = 20). Флакон темного стекла, содержащий конечный полимеризационный раствор, закрыли резиновой пробкой и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления O₂ из раствора. Наконец герметичный сосуд поместили в N₂ перчаточный бокс для хранения. Полимеризационный раствор полимеризировали и очищали, как описано в Подготовке 1. Полимер был проанализирован на предмет МВ и МВР с помощью метода SEC-MALLS (эксклюзионной хроматографии с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами). Степень полимеризации гидрофильного сегмента составляла примерно 300.

Подготовка 3 и 4 (PDMA/ACA2 сополимера, dp=300)

N, N-диметилакриламид (DMA) получили из Jarchem и затем очищали с помощью вакуумной перегонки. S-бензил-S'-гексил-тритиокарбонат получили в соответствии с Синтезом 1. Irgacure 819 (1,06 мг) растворили в D3O (10 мг/мл).

Таблица 2 материалы Подготовка 3 Подготовка 4   80DMA/20ACA2 70DMA/30ACA2 CTA 14 мг 20 мг Этанол 6 мл 3 мл Диметилацетамид 300 мг 1,5 г ACA II 2,07 г 1,1 г Irgacure-819 1,06 мг 1,51 мг

Полимеризационный раствор получили методом растворения ACA2 в DMA во флаконе из янтарного стекла на 20 мл. Затем S-бензил-S'-гексил-тритриокарбонат и (151 мкл исходного раствора) Irgacure-819 добавили к мономеру и нагревали/перемешивали до получения гомогенности (CTA с соотношением инициатора = 20). Количества каждого компонента показаны в Таблице 2 выше. Флакон темного стекла, содержащий конечный полимеризационный раствор, закрыли резиновой пробкой и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления O₂ из раствора. Наконец герметичный сосуд поместили в N₂ перчаточный бокс для хранения.

Полимеризационный раствор полимеризировали в N₂ среде с 4 стандартными термометрами Phillips TL 20W/03 RS с интенсивностью 2,0 мВ/см² в течение 45 минут. Прежде чем отвердить полимеризационный раствор, его вылили в тарелку для кристаллизации диаметром 80 мм, которую затем поместили на отражающую стеклянную поверхность.

Полученный полимеризованный материал растворили в 5 мл этанола. Полученный раствор перемешивали, затем добавили капельным путем к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру для осаждения продукта. Затем использовали 500 мл флакон, заполненный 200 мл эфира. Осажденный полимер просушили в вакууме в течение нескольких часов. Полимер был проанализирован на предмет МВ и МВР с помощью метода SEC-MALLS (эксклюзионной хроматографии с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами). Реакция приведена ниже.

Примеры 1-12

Три линзы из сенофилкона были вынуты из своих упаковок и перенесены в стеклянные флаконы, содержащие упаковочный раствор, содержащий химически неактивный гидрофильный полимер с конечной полисилоксановой группой ("NRPTHP"), полученный в Подготовке 1-4, в концентрации, указанной в таблице 1. Линзы снова упаковали и поместили в упаковочный раствор NRPTHP, обработали в автоклаве при температуре 121°C в течение 28 минут и после стерилизации пропитали в упаковочном растворе NRPTHP при комнатной температуре не менее 24 часов. Угол контакта, уровень поглощения лизоцима и PQ-1 линзами измерили и указали в таблице 3. Необработанные линзы из сенофилкона были также протестированы в качестве контроля.

Данные из таблицы 3 показывают, что нереакционноспособные гидрофильные сополимеры, содержащие произвольно сополимеризованные анионные мономеры, эффективны для снижения контактного угла. Гидрофильный сополимер из Раствора 1 и 2, содержащий анионный компонент, АПА, которые в концентрации Примеров 2-4 были эффективными в увеличении уровня поглощения лизоцима, по меньшей мере примерно на 50 мкг/линзу и уменьшении уровня поглощения PQ1. Лизоцим является белком, естественным для глаза, который поглощается контактной линзой в нативной форме и считается, что он улучшает биосовместимость контактной линзы. PQ1 является консервантом, обычно используемым в многоцелевых растворах для контактных линз. Поглощение PQ1 контактной линзой в количестве более чем примерно 10% может привести к окрашиванию и поэтому является нежелательным.

Примеры 1-12 демонстрируют более низкие значения уровня поглощения PQ1 по сравнению с линзами, обработанными акриловой кислотой, содержащей полимеры сравнительных примеров 1-4. Линзы из примеров 2-4 и 9 демонстрируют желаемое соотношение контактного угла, уровня поглощения лизоцима и PQ1.

Подготовка примеров 5 и 6

DMA очищали с помощью вакуумной перегонки. Акриловая кислота (Sigma Aldrich) применялась в таком же виде, как и была получена. S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбонат получили в соответствии с Синтезом 1. Irgacure 819 растворяли в деканоле (10 мг/мл).

Таблица 3a материалы [CE5-30%] (gm) [CE6-80%] (gm) CTA 0,553 0,508 Пентанол 13,0 11,0 Диметилацетамид 10,0 3,00 Акриловая кислота 3,12 8,73 Irgacure-819 0,00201 0,00211

Полимеризационный раствор был приготовлен путем добавления дистиллированной DMA и акриловой кислоты в 30 мл сосуд темного стекла. Далее, пентанол, S-XG-1996-S'-гексил-тритиокарбонат, и исходный раствор Irgacure-819 добавляли к мономеру в количестве, указанном в таблице 3а, и нагревали/перемешивали до получения гомогенности (CTA с соотношением инициатора = 100). Флакон темного стекла, содержащий конечный полимеризационный раствор, закрыли резиновой пробкой и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления O₂ из раствора. Наконец, герметичный сосуд поместили в N₂ перчаточный бокс для хранения.

Полимеризационный раствор полимеризировали в N₂ среде с 4 стандартными термометрами Phillips TL 20W/03 RS с интенсивностью 2.0 мВ/см² в течение 1 часа. Прежде чем отвердить полимеризационный раствор, его вылили в тарелку для кристаллизации диаметром 125 мм, которую затем поместили на отражающую стеклянную поверхность.

После полимеризации в течение 1 часа полученный в результате полимеризованный материал высокой вязкости растворили в 30 мл этанола. Раствор перемешивали в течение ночи, затем перенесли в дополнительную колбу используя 20 мл этанола, чтобы промыть тарелку для кристаллизации. Полимерный раствор добавили капельным путем к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру для осаждения продукта. Затем использовали 1 л флакон, заполненный 500 мл эфира. Осажденный полимер осушили в вакууме в течение нескольких часов и затем подвергли дальнейшей очистке посредством экстракции в аппарате Сокслета с диэтиловым эфиром. Полимер был проанализирован на предмет МВ и МВР с помощью метода SEC-MALLS (эксклюзионной хроматографии с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами).

Синтез 4: Синтез натрия гексилтритиокарбоната

Количества реагентов приведены в таблице 3b.

Таблица 3b материалы MB Масса (г) моль Эквиваленты Металлический натрий 23,0 9,74 0,423 1,0 1-гексантиол 118,2 50,0 0,423 1,0 Сероуглерод 76,1 48,3 0,635 1,5

Натрий в керосине (Sigma Aldrich) взвешивали и погружали в небольшой стакан с гексаном. Он был добавлен к 100 мл метанола, перемешивая в 125 мл колбе в атмосфере азота в нескольких кусках в течение примерно 3 часов. Метанол добавляли, что заменить выпаренный растворитель. Раствор метилата натрия медленно добавляли при помощи дополнительной колбы в 500 мл круглодонную колбу, содержащую 1-гексантиол (Sigma Aldrich), при перемешивании в 50 мл метанола. Колбу поместили на водяную баню с холодной водой и медленно добавляли сероуглерод (Sigma Aldrich) с помощью шприца. Реакционная смесь сразу пожелтела и начала выделять тепло. Полученную смесь перемешивали в течение примерно 15 минут, затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Продукт получился твердой консистенции ярко-желтого цвета. Реакция приведена ниже:

Синтез 5: Синтез S-бензил-S'-гексил-тритиокарбоната

Количества реагентов приведены в таблице 3с.

Таблица 3c материалы MB Масса (г) моль Эквиваленты Металлический натрий 23,0 1,00 0,0435 1,0 1-гексантиол 118,2 5,14 0,0435 1,0 Сероуглерод 76,1 3,64 0,04785 1,1 Бензилбромид 171,0 7,44 0,0435 1,0

Натрий в керосине (Sigma Aldrich) добавляли по частям медленно в атмосфере азота в 20 мл метанола для образования метоксида натрия. Этот раствор добавляли в колбу, содержащую 1-гексантиол (Sigma Aldrich) в нескольких аликвотах. Сероуглерод (Sigma Aldrich) добавляли капельным путем при помощи шприца. Раствор сразу стал желтого цвета. Реакция данного раствора проходила в течение 15 минут. Бензилбромид(Sigma Aldrich) добавляли капельным путем при помощи шприца. Немедленно выпадал осадок. Реакция данного раствора проходила в течение 2 часов. В конечном итоге на дне колбы образовалось желтое масло. Метанол подвергался обработке и продукт был отделен от натриевой соли деионизированной водой и гексаном. Водный слой был приблизительно 50 мл и его экстрагировали три раза с 50 мл гексана. Гексан комбинировали, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали досуха под давлением. Реакция приведена ниже.

Подготовки 7-8: Подготовка PDMA акриловой кислоты

DMA очищали с помощью вакуумной перегонки. Акриловая кислота (Sigma Aldrich) применялась в таком же виде, как и была получена. S-бензил-S'-гексил-тритиокарбонат получили в соответствии с Процедуре 1. Irgacure 819 растворяли в деканоле (10мг/мл). Компоненты были использованы в следующих количествах, указанных в Таблице 3d, приведенной ниже.

Таблица 3d материалы P7-30% (г) P8-80% (г) CTA 0,137 0,144 Этанол 13,0 11,0 Диметилацетамид 10,00 3,00 Акриловая кислота 3,12 8,73 Irgacure-819 0,00201 0,00211

Полимеризационные растворы были приготовлены для каждой из Подготовки 5-7 путем добавления DMA и акриловой кислоты в 30 мл сосуд темного стекла. Полимеризационные растворы были приготовлены для каждой из Подготовки 5-7 путем добавления DMA и акриловой кислоты в 30 мл сосуд темного стекла. Флакон темного стекла, содержащий конечный полимеризационный раствор, закрыли резиновой пробкой и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления O₂ из раствора. Наконец, герметичный сосуд поместили в N₂ перчаточный бокс для хранения.

Поляризационный раствор полимеризировали в N₂ среде с 4 стандартными термометрами Phillips TL 20W/03 RS с интенсивностью 2,0 мВ/см². Прежде чем подвергнуть отверждению, полимеризационный раствор вылили в тарелку для кристаллизации диаметром 125 мм, которую затем поместили на отражающую стеклянную поверхность. Увеличения вязкости после 40 минут нахождения под светом не наблюдалось. В каждом примере другая доза Irgacur 819, равная первоначальной дозе, добавлялась на тарелку для кристаллизации, снижая тем самым уровень CTA до соотношения инициатора, равного 50 для улучшения полимеризации. Раствор смешивали с образованием завихрений, затем засвечивали в течение еще 30 минут и он стал чрезвычайно вязким.

После отверждения полученный полимеризованный материал растворили в 40 мл этанола. Раствор перемешивали в течение ночи, затем перенесли в дополнительную колбу используя 20 мл этанола, чтобы промыть тарелку для кристаллизации. Полимерный раствор добавили капельным путем к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру для осаждения продукта. Затем использовали 1 л флакон, заполненный 800 мл эфира. Осажденный полимер осушили в вакууме в течение нескольких часов и затем подвергли дальнейшей очистке посредством экстракции в аппарате Сокслета с диэтиловым эфиром. Полимеры были проанализированы на предмет МВ и МВР с помощью метода SEC-MALLS (эксклюзионной хроматографии с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами).

Примеры 13-15

Основная реакционная смесь, включающая компоненты, перечисленные в таблице 4, приведенной ниже, была получена путем смешивания компонентов в количествах, перечисленных с содержанием трет-амилового спирта (55 масс.% компонентов: 45 масс.% трет-амилового спирта).

Таблица 4 Компонент масс.% Диметилацетамид 29,45 Голубой HEMA 0,02 Norbloc 7966 2,2 Irgacure 819 0,25 MBA 1,10 SA2 55,98 ПВП K90 8,00 Бис-HEAA 3,00

Отдельные смеси изготавливали, прибавляя 3 моль% к ионному компоненту, указанному в таблице 5 ниже. Данные компоненты перемешивали при помощи валковой мельницы в течение 2 часов, а затем фильтровали. Каждую реакционную смесь дегазировали, разливали в формы (Zeonor FC/полипропилен BC) и полимеризировали в течение 5 минут, при температуре примерно 55°С, с примерной интенсивностью 2,25 мВт/см² и примерно 0,2% O₂. Формы отделяли вручную. Линзы высвобождали и извлекали в растворе 70/30 IPA/DI и, наконец, гидратировали в стандартном упаковочном растворе. Линзы стерилизовали при температуре 121°С в течение 20 минут. Стерилизованные линзы тестировали на поглощение лизоцима и PQ1.

В Сравнительном примере 5 использовались линзы, изготовленные на основании технологии, изложенной в Таблице 4 без добавления каких-либо ионных компонентов. В Сравнительном примере 6 использовались линзы, изготовленные на основании технологии, изложенной в Таблице 4 с добавлением 3% MAA в качестве ионного компонента. Сравнительные примеры 7 и 8 основывались на технологии, изложенной в Таблице 6. Процедура изготовления линз, использованных в Сравнительных Примерах 7 и 8, описывается ниже.

Таблица 5 № примера Ионные
формы (моль %) Ионные формы (моль/гм) Уровень поглощения лизоцима (мкг/линзу) Уровень поглощения PQ1 (%) [H₂O]
(%) CE5 Отсутствует 0 5,5±0,55 8±3 43±0,1 CE 6 3% MAA 1,33×10^-4 143±9 82±1 52±0,2 13 3% ACA1 1,35×10^-4 142±10 9±1 53±0,2 14 3% ACA2 1,35×10^-4 98±29 7±1 54±0,1 CE7 Отсутствует 0 5,2±0,2 6±3 37±0,2 CE8 1,5% MAA 6,5×10^-5 116±3 100±0 47±0,1

Сравнительный пример 6 представляет собой ионную смешанную метакрилатную (MAA)/метакриламидную систему (SA2, бисНЕАА, DMA, MBA). Добавление 3 моль% MAA значительно улучшает поглощение лизоцима в сравнении со Сравнительным примером 5, который представляет собой такой же химический состав, но без ионного компонента. Однако Сравнительный пример 6 показал значительное повышение уровня поглощения PQ1. Примеры 13 и 14 содержат ACA1 и ACA2 в качестве ионного компонента, оба из которых являются акриламидами. Они также показывают значительно улучшенный уровень поглощения лизоцима, но не показывают увеличения уровня поглощения PQ1 в сравнении со Сравнительным примером 5. Линзы согласно данному изобретению образуются из реакционных смесей, включающих одинаковые реакционноспособные функциональные группы (в Примерах 13-14, акриламид). Это обеспечивает статистический сополимер с анионным зарядом, равномерно распределенным по всей линзе. Считается, что желаемая комбинация свойств возникает в результате этого равномерного распределения заряда по всей линзе по данному изобретению.

В химический состав Сравнительных примеров 7-8 входят мономеры, содержащие метакрилатные функциональные группы (mPDMS, HOmPDMS, HEMA) и метакриламидную функциональную группу (DMA). Таким образом, Сравнительный пример 8 показывает очень высокий уровень поглощения PQ-1 (100%).

Сравнительные примеры 7 и 8

Линзы для сравнительного примера изготавливали путем смешивания компонентов в количествах, приведенных в Таблице 6 с D3O (23%D3O:77% компонентов). В Сравнительном примере 8 использовался тот же химический состав, но с добавлением 1,5 моль% MAA к химическому составу.

Таблица 6 Вещество масс.% моль% mPDMS 27,53 7,8 HOmPDMS 36,07 16,6 TEGDMA 1,33 1,3 Диметилацетамид 21,31 60,8 HEMA 5,33 11,6 PVP K-90 6,22 1,8-3 Irgacure 819 0,43 0,29 Norbloc 7966 1,78 1,6 Голубой HEMA 0,02 0,007

Состав смеси разливали по формам (Zeonor FC/полипропилен BC), полимеризировали в течение 5 минут, при температуре примерно 55°C, с примерной интенсивностью 2,25 мВ/см² и с примерно 0,2% O₂. Линзы высвобождали и извлекали в растворе 70/30 IPA/DI и, наконец, гидратировали в стандартном упаковочном растворе. Линзы стерилизовали при 121°C в течение 20 минут.

Измеряли уровень поглощения лизоцима и PQ1 и показывали в Таблице 5, приведенной выше.

Примеры 15-20

Основная реакционная смесь, включающая компоненты, перечисленные в таблице 7, приведенной ниже, была получена путем смешивания компонентов в количествах, перечисленных с содержанием трет-амилового спирта (55 масс.% компонентов: 45 масс.% трет-амилового спирта).

Таблица 7 Компонент масс.% Диметилацетамид 30,90 Norbloc 2,00 Irgacure 819 0,125 MBA 1,300 SA2 55,65 ПВП K90 7,00 бис HEAA 3,02

Отдельные компоненты были приготовлены путем добавления ACA1 в качестве ионного компонента в количествах, указанных в Таблице 8, приведенной ниже. Сравнительный пример 9 был изготовлен из компонентов, указанных в Таблице 7, без добавления ACA1. Данные компоненты перемешивали при помощи валковой мельницы в течение 2 часов, а затем фильтровали.

Каждую реакционную смесь дегазировали, разливали в формы (Zeonor FC/полипропилен BC) и полимеризировали в течение 5 минут, при температуре примерно 60°С, с примерной интенсивностью 1,5 мВт/см² и примерно 0,2% O₂. Формы отделяли вручную. Линзы высвобождали и извлекали в растворе 70/30 IPA/DI и, наконец, гидратировали в стандартном упаковочном растворе. Линзы стерилизовали при 121°C в течение 20 минут. Простерилизованные линзы тестировали на предмет содержания воды, уровня поглощения лизоцима и PQ1. Результаты показаны в Таблице 8 ниже.

Таблица 8 № примера [ACA1] (моль %) [ACA1]
(моль/гм) Уровень поглощения лизоцима (мкг/линзу). Уровень поглощения PQ1 (%) [H₂O]
% CE9 0 0 5±1 2±3 40±0,1 15 0,25 1,2×10^-5 86±11 4±2 43±0,3 16 0,5 2,4×10^-5 150±5 6±1 43±0,2 17 1,0 4,7×10^-5 145±7 5±4 46±0,2 18 1,5 7,0×10^-5 152±7 6±1 49±0,1 19 3,0 1,4×10^-4 151±7 5±4 53±0,2 20 6,0 2,8×10^-4 163±5 61±2 62±0,1

Эта серия показывает, что широкий диапазон (от 0,25 до 3 моль %) анионного компонента можно использовать для достижения желаемого увеличения уровня поглощения лизоцима без увеличения уровня поглощения PQ1 или нежелательного увеличения содержания воды. Пример 20 демонстрирует нежелательный уровень поглощения PQ1. Считается, что даже если заряды будут равномерно распределены по всему сополимеру линзы, концентрация будет достаточно высокой, чтобы привлечь значительное количество PQ1. Эти линзы нежелательно использовать в качестве многоразовых линз, но они могут быть пригодными для однодневных линз, которые не очищают и, в целом, которые не вступают в контакт с многоцелевыми растворами.

Сравнительные примеры 10-13

Основная реакционная смесь, включающая компоненты, перечисленные в таблице 6, приведенной выше, была изготовлена путем смешивания компонентов в количествах, перечисленных с содержанием D3O (77 масс.% компонентов: 23 масс.% D3O).

Отдельные компоненты были приготовлены путем добавления MAA в качестве ионного компонента в количестве, указанном в таблице 9, приведенной ниже. Данные компоненты перемешивали при помощи валковой мельницы в течение 2 часов, а затем фильтровали.

Каждую реакционную смесь дегазировали, разливали в формы (Zeonor FC/полипропилен BC) и полимеризировали в течение 5 минут, при температуре примерно 60°С, с примерной интенсивностью 1,5 мВт/см² и примерно 0,4% O₂. Формы отделяли вручную. Линзы высвобождали и извлекали при 70/30 IPA/DI и, наконец, гидратировали в стандартном упаковочном растворе. Линзы стерилизовали при температуре 121°С в течение 20 минут. Простерилизованные линзы тестировали на предмет содержания воды, уровня поглощения лизоцима и PQ1. Результаты показаны в Таблице 9 ниже.

Таблица 9 № примера [MAA] (моль%) [MAA]
(моль/gm) Уровень поглощения лизоцима (мкг/линзу) Уровень поглощения PQ1 (%) [H₂O]
% CE10 0 0 5±0,2 0,7 38±0,2 CE11 0,5 2,2×10^-5 29±3 5 42±0,2 CE12 0,8 3,6×10^-5 42±3 36 45±0,1 CE13 1,1 5,1×10^-5 67±3 100 46±0,0

Химическая формула, приведенная в Таблице 9, содержит как метакрилатные компоненты (HO-mPDMS, HEMA и mPDMS), так и акриламидные компоненты (DMA). Сравнительные примеры 10-13 демонстрируют, что такие системы не могут обеспечить больший уровень поглощения лизоцима, чем 50 мкг/линзу, и меньший уровень поглощения PQ1, чем примерно 10%.

Примеры 20-24

Основная реакционная смесь, включающая компоненты, перечисленные в таблице 10, приведенной ниже, была получена путем смешивания компонентов в количествах, перечисленных с содержанием трет-амилового спирта (65 масс.% компонентов: 35 масс.% трет-амилового спирта).

Таблица 10 Компонент масс.% Диметилацетамид 39,41 Norbloc 7966 2,00 Irgacure 819 0,125 MBA 1,00 SA2 49,51 ПВП K90 7,95

Отдельные компоненты были приготовлены путем добавления AMPS в качестве ионного компонента в количестве, указанном в таблице 11, приведенной ниже. Данные компоненты перемешивали при помощи валковой мельницы в течение 2 часов, а затем фильтровали. Каждую реакционную смесь дегазировали, разливали в формы (Zeonor FC/полипропилен BC) и полимеризировали в течение 5 минут, при температуре примерно 60°С, с примерной интенсивностью 1,9 мВт/см² и примерно 0,2% O₂. Формы отделяли вручную. Линзы высвобождали и извлекали в растворе 70/30 IPA/DI и, наконец, гидратировали в стандартном упаковочном растворе. Линзы стерилизовали при температуре 121°С в течение 20 минут. Простерилизованные линзы тестировали на предмет содержания воды, уровня поглощения лизоцима и PQ1. Результаты показаны в Таблице 11 ниже.

Таблица 11 № примера [AMPS] (моль%) [AMPS]
(моль/gm) Уровень поглощения лизоцима (мкг/линзу) Уровень поглощения PQ1 (%) [H₂O]
(% вес.) 20 0,25 1,2×10^-5 87±4 4±1 50±0,1 21 0,5 2,5×10^-5 145±2 3±1 53±0,2 22 1,0 5,1×10^-5 143±4 1±1 58±0,1 23 1,4 7,0×10^-5 166±11 6±3 69±0,2 24 3,0 1,4×10^-4 не исследован 16±3 72±0,1

Эта серия показывает, что широкий диапазон (от 0,25 до 3 моль %) анионного компонента можно использовать для достижения желаемого увеличения уровня поглощения лизоцима без увеличения уровня поглощения PQ1. Пример 24 показывает нежелательный уровень поглощения PQ1. Считается, что даже если заряды будут равномерно распределены по всему сополимеру линзы, концентрация будет достаточно высокой, чтобы привлечь значительное количество PQ1. Эти линзы нежелательно использовать в качестве многоразовых линз, но они могут быть пригодными в качестве однодневных линз, которые не очищаются и в целом которые не вступают в контакт с многоцелевыми растворами. Линзы из Примера 24 были также хрупкими и отличались нежелательно высоким содержанием воды. Таким образом, этот пример серии показывает, что концентрации AMPS от примерно 0,2 до примерно 1,5 моль% обеспечивают желательную комбинацию уровня поглощения лизоцима и PQ1, а также содержания воды.

Синтез 4: ВИНАЛЬ

4,82 г винилового эфира хлормуравьиной кислоты (Aldrich) добавляли к 8,19 г β-аланина (Aldrich), растворенного в 74 мл ацетонитрила. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивали в течение 2 часов. Ее охладили до комнатной температуры в течение 2 часов, затем фильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении.

Этот неочищенный продукт растворили в 30 мл воды и три раза промыли этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали 50 мл воды. Растворитель полностью удалили до получения 4,51 г ВИНАЛЯ в виде не совсем белого твердого вещества.

Синтез 5: N-додецил-O-винилкарбамат (DVC)

3,0 г додециламина (Aldrich), 4,0 г Na₂CO₃ и 30 мл CH₂Cl₂ поместили в 100 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термопарой, и в атмосферу азота. Колбу поместили в водяную баню с водой комнатной температуры. 1,9 г винилфлороформата (Aldrich) добавляли при помощи боковой дополнительной капельной воронки. Наблюдался незначительный экзотермический эффект. Смесь перемешивали в течение около 4 часов при комнатной температуре, отфильтровали и промыли один раз раствором 1,0 HCl и дважды водой. Смесь высушили над Na₂SO₄ и полностью удалили растворитель до получения неочищенного продукта в пористом, твердом виде.

Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве метанола и осаждали водой. Растворитель удалили и кристаллы высушили в вакууме до получения 2,2 г продукта.

Подготовка 9: ПВП-co-ВИНАЛЬ (2 масс.% )

19,6 г N-винилпирролидона (ACROS, 98%), 0,40 г ВИНАЛЯ и 10 мкл 2-гидрокси-2-метилпропиофенон (Aldrich) были соединены для создания чистой смеси. Раствор поместили в две полипропиленовые пробирки диаметром 14 мм. Эти пробирки облучали УФ при помощи 4 люминесцентных лампочек Philips TL 20W/09N в течение 4 часов в азотной атмосфере. Твердый полимер удалили из пробирок и перемешивали в 150 мл тетрагидрофурана до растворения. Этот раствор вылили в 700 мл диэтилового эфира, перемешивая для осаждения полимера. Твердое вещество снова извлекли путем фильтрации, повторно растворили в ТГФ и осадили диэтиловым эфиром. Его снова извлекли путем фильтрации и высушивали в течение 48 часов в вакууме до получения полимера в виде мягкого твердого вещества белого цвета.

Подготовка 10 - ПВП-со-ВИНАЛЬ (2 масс.% )-со-DVC (2 масс.% )

Процедура подготовки 9 применялась для получения сополимера из 4,8 г N-винилпирролидона, 0,1 г ВИНАЛЯ, 0,1 г DVC и 6 мкл 2-гидрокси-2-метилпропиофенона.

Подготовка 11 - ПВП

Процедура подготовки 9 применялась для получения ПВП гомополимера из 10 г N-винилпирролидона и 6 мкл 2-гидрокси-2-метилпропиофенона.

Сравнительные примеры 13-15

Растворы с концентрацией, равной 1 масс.%, были получены путем добавления 1 г каждого из полимеров, сделанных в рамках Подготовок 9-11 в 100 г боратного буферного физиологического раствора (pH 7.4) и путем смешивания в течение 2 часов при температуре 60°C. 3 мл каждого раствора поместили в каждую из нескольких пробирок. По одной контактной линзе из сенофилкона A (ACUVUE OASYS™ BRAND CONTACT LENSES с HYDRACLEAR™ Plus) поместили в каждую пробирку. Пробирки загерметизировали и обрабатывали в автоклаве при температуре 121°C в течение 30 минут. Линзы промыли в свежем боратном буферном физиологическом растворе и протестировали на предмет контактных углов применяя метод покоящейся капли. Результаты приведены в таблице 11.

Таблица 11   CE14 CE15 CE16 Полимер ПВП-ВИНАЛЬ (2%) ПВП-ВИНАЛЬ(2%)-DVC(2%) ПВП Краевой угол смачивания 37±6°C 38±10°C 60±10°C Лизоцим (мкг/линзу) 5,75±0,2 5,46±0,12 NM

Было достигнуто желательное уменьшение краевого угла, однако уровень поглощения лизоцима не был значительно увеличен. Сравнивая сравнительные примеры 14 и пример 19, который содержит 2-4 моль % анионного мономера, с примерами 2-4, мы полагаем, что увеличение концентрации анионных мономеров в полимерах, используемых в сравнительных примерах 14 и 15, по меньшей мере примерно 20 моль %, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере примерно 30 моль % или более, обеспечит желаемый уровень поглощения лизоцима.

Изобретение относится к ионным силикон-гидрогелевым и офтальмологическим изделиям, изготовленным из них и имеющим желаемый профиль поглощения слезного и поликатионного компонента офтальмологического раствора. Анионные, силикон-гидрогелевые контактные линзы содержат в своем составе или на указанном силикон-гидрогеле по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере 10 мас.% по меньшей мере одного неионного гидрофильного мономера и по меньшей мере одного анионного мономера, причем указанные контактные линзы имеют контактный угол примерно 70° или менее, поглощение лизоцима по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу и менее чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента при контакте с 3 мл офтальмологического раствора, содержащего 0,001 мас.% указанного поликатионного компонента, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (по массе). Также изобретение относится к силикон-гидрогелю, изготовленному из реакционноспособной смеси, содержащей основные полимеризуемые компоненты, в состав которых входят по меньшей мере один реакционноспособный содержащий силикон компонент, по меньшей мере один реакционноспособный ионный мономер, дополнительные реакционноспособные гидрофильные компоненты и сшивающие агенты, и второстепенные полимеризуемые компоненты, выбранные из группы, состоящей из оттенков контактных линз и красителей, УФ-поглотителей, фотохромных соединений, фармацевтических соединений, нутрицевтических соединений и их смесей, где указанные основные полимеризуемые компоненты содержат одну реакционноспособную функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из акрилата, метакрилата, акриламида, метакриламида, винила и стирила. Ионные силикон-гидрогелевые полимеры обладают улучшенным уровнем поглощения лизоцима, маленьким контактным углом и пониженным уровнем поглощения водорастворимых полимерных солей аммония. 3 н. и 37 з.п. ф-лы, 16 табл.

1. Анионные, силикон-гидрогелевые контактные линзы, содержащие в своем составе или на указанном силикон-гидрогеле по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере 10 мас.% по меньшей мере одного неионного гидрофильного мономера и по меньшей мере одного анионного мономера, причем указанные контактные линзы имеют контактный угол примерно 70° или менее, поглощение лизоцима по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу и менее чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента при контакте с 3 мл офтальмологического раствора, содержащего 0,001 мас.% указанного поликатионного компонента, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (по массе).

2. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что статистический сополимер является нереакционноспособным и связан с или содержится в указанных силикон-гидрогелевых контактных линзах.

3. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что
статистический сополимер содержит от примерно 20 до примерно 80 моль % звеньев из указанного анионного мономера.

4. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что статистический сополимер содержит от примерно 20 до примерно 60 моль % звеньев из указанного анионного мономера.

5. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что статистический сополимер содержит от примерно 80 до примерно 20 моль % звеньев из указанного неионного гидрофильного мономера.

6. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что статистический сополимер содержит от примерно 80 до примерно 40 моль % звеньев из указанного неионного гидрофильного мономера.

7. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что статистический сополимер связан по меньшей мере с частью указанных силикон-гидрогелевых контактных линз.

8. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что статистический сополимер присутствует в или на указанных контактных линзах в концентрации, достаточной, чтобы обеспечить концентрацию звеньев из указанного анионного мономера, примерно от 0,1 до примерно 5 моль %.

9. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что статистический сополимер присутствует в или на указанных контактных линзах в концентрации, достаточной, чтобы обеспечить концентрацию звеньев из указанного анионного мономера, примерно от 0,2 до примерно 4 моль %.

10. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что статистический сополимер образован путем полимеризации с обратимой передачей цепи, свободнорадикальной полимеризации или ступенчатой полимеризации.

11. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что нереакционноспособный статистический сополимер дополнительно содержит гидрофобный блок на по меньшей мере одном конце.

12. Контактные линзы по п. 11, отличающиеся тем, что гидрофобный блок содержит полидиалкилсилоксан, полидиарилсилококсан и их смеси.

13. Контактные линзы по п. 12, отличающиеся тем, что указанный алкил выбирают из C₁-C₄ алкила.

14. Контактные линзы п. 12, отличающиеся тем, что гидрофобный блок содержит полидиметилсилоксан или полидиэтилсилоксан.

15. Контактные линзы по п. 12, отличающиеся тем, что гидрофобный блок содержит от примерно 6 до примерно 200 силоксильных звеньев.

16. Контактные линзы по п. 12, отличающиеся тем, что гидрофобный блок содержит от примерно 6 до примерно 200 силоксильных звеньев.

17. Контактные линзы по п. 2, отличающиеся тем, что указанные звенья из неионного гидрофильного мономера и анионного мономер при полимеризации имеют степень полимеризации, по меньшей мере, примерно равную 300.

18. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что силикон-гидрогель является указанным статистическим сополимером.

19. Контактные линзы по пп. 1, 2 или 18, отличающиеся тем, что указанный анионный мономер и указанный неионный гидрофильный мономер имеют те же реакционноспособные функциональные группы.

20. Контактные линзы по п. 19, отличающиеся тем, что указанный анионный мономер и указанный неионный гидрофильный мономер выбирают из (мет)акриламидов.

21. Контактные линзы по п. 19, отличающиеся тем, что указанный анионный мономер и указанный неионный гидрофильный мономер выбирают из (мет)акрилатов.

22. Контактные линзы по п. 19, отличающиеся тем, что указанный анионный мономер и указанный неионный гидрофильный мономер выбирают из винилов.

23. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что указанный уровень поглощения лизоцима составляет по меньшей мере примерно 70 мкг/линзу.

24. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что указанный уровень поглощения лизоцима составляет по меньшей мере примерно 100 мкг/линзу.

25. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что указанный поликатионной компонент выбирают из группы, состоящей из катионных водорастворимых полимерных солей аммония, соединений, содержащих поликватерний, растворимых в воде полимерных тетраалкиламмония фосфониевых солей и их смесей.

26. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что указанный поликатионный компонент выбирают из группы, состоящей из бигуанидов, бисбигуанидов, поликатионных полимеров, имеющих четвертичные аммониевые центры и их комбинации.

27. Контактные линзы по п. 1, отличающиеся тем, что указанный поликатионный компонент выбирают из группы, состоящей из полигексаметилен бигуанидов PQ-1, PQ-42 и их смесей.

28. Контактные линзы по п. 1, где содержание воды составляет от примерно 20 мас.% и до примерно 70 мас.%.

29. Контактные линзы по п. 1, где содержание воды составляет от примерно 25 мас.% и до примерно 65 мас.%.

30. Контактные линзы по п. 20, отличающиеся тем, что указанный анионный мономер выбирают из группы, состоящей из 3-акриламидопропионовой кислоты, 4-акриламидобутановой кислоты, 5-акриламидопентановой кислоты, 2-(акриламидо)-2-метилпропансульфоната натрия, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты и их комбинаций.

31. Контактные линзы по п. 21, отличающиеся тем, что анионный мономер выбирают из группы, состоящей из (мет)акриловой кислоты, акриловой кислоты, калиевой соли 3-сульфопропил(мет)акрилата, натриевой соли 3-сульфопропил(мет)акрилата, сульфоэтилметакрилата и их смесей.

32. Контактные линзы по п. 21, отличающиеся тем, что анионный мономер включает (мет)акриловую кислоту.

33. Контактные линзы по п. 21, отличающиеся тем, что анионный мономер выбирают из группы, состоящей из N-винилоксикарбонил-α-аланина, N-винилоксикарбонил-β-аланина, 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-она, натриевой соли винилсульфоната, винилсульфонатной соли и их смесей.

34. Силикон-гидрогель, изготовленный из реакционноспособной смеси, содержащей
основные полимеризуемые компоненты, в состав которых входит по меньшей мере один реакционноспособный содержащий силикон компонент, по меньшей мере один реакционноспособный ионный мономер, дополнительные реакционноспособные гидрофильные компоненты и сшивающие агенты, и
второстепенные полимеризуемые компоненты, выбранные из группы, состоящей из оттенков контактных линз и красителей, УФ-поглотителей, фотохромных соединений, фармацевтических соединений, нутрицевтических соединений и их смесей;
где указанные основные полимеризуемые компоненты содержат одну реакционноспособную функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из акрилата, метакрилата, акриламида, метакриламида, винила и стирила.

35. Силикон-гидрогель по п. 34, отличающийся тем, что указанную одну реакционноспособную функциональную группу выбирают из группы, состоящей из акриламида, метакриламида и винила.

36. Силикон-гидрогелевые линзы, содержащие от 20 частей на миллион до 2000 частей на миллион и около 1 мас. % по меньшей мере одного несшитого статистического сополимера, содержащего по меньшей мере примерно 10 мас.% по меньшей мере одного неионного гидрофильного мономера и по меньшей мере примерно 20 моль % по меньшей мере одного анионного повторяющегося звена, случайно распределенного в упомянутом полимере.

37. Линзы по п. 36, отличающиеся тем, что сополимер присутствует в количестве от примерно 50 частей на миллион до 1500 частей на миллион.

38. Силикон-гидрогель по п. 34, отличающийся тем, что указанная единственная реакционноспособная функциональная группа является метакриламидной и указанный реакционноспособный ионный мономер включает по меньшей мере одну акриламидосульфоновую кислоту или соль акриламидосульфоновой кислоты.

39. Силикон-гидрогель по п. 38, отличающийся тем, что акриламидосульфоновая кислота включает алкиленовую группу, включающую от 2 до 4 атомов углерода.

40. Силикон-гидрогель по п. 38, отличающийся тем, что акриламидосульфоновая кислота включает соль 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты.