Способ лечения гнойной язвы роговицы Российский патент 2017 года по МПК A61F9/00 A61K31/437 A61P27/02 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения гнойной язвы роговицы (ГЯР).

Гнойные язвы в развитой стадии и абсцессы роговицы - угрожающие зрению заболевания, отличающиеся клинической тяжестью и скоротечностью, нередко приводящие глаз к гибели вследствие развития эндофтальмита [Вестник офтальмологии. 2015; 131(5): 87-97].

Уровень техники

Для лечения гнойной язвы роговицы (ГЯР) известны различные способы.

Известно применение частых инсталляций антибиотиков в конъюнктивальную полость. Однако рост числа антибиотико-резистентных штаммов микроорганизмов, а также развитие выраженных токсико-аллергических реакций при частых инсталляциях антибактериальных капель значительно затрудняет лечение ГЯР. Несмотря на значительные достижения в медикаментозном лечении гнойных язв роговицы (ГЯР) сохраняются подгруппы вирулентных бактерий, грибов и паразитов, устойчивых к противоинфекционной терапии [Garg P., Rao G.N. Therapeutic keratoplasty. Corneal Surgery theory technique and tissue. 4^th edition, 2009. Editor F. Brightbill. Mosby Elsevier: 439-449].

Известен способ лечения ГЯР с помощью микродиатермокоагуляции гнойной язвы. Способ достаточно эффективен, но область его применения ограничивается лишь начальными стадиями ГЯР [Каспарова Е.А., Зайцев А.В., Каспарова Е.А., Каспаров А.А. Микродиатермокоагуляция в лечении инфекционных язв роговицы. Офтальмология. 2016; 13(3): 157-162. DOI:10.18008/1816-5095-2016-3-157-162].

Известен хирургический способ лечения ГЯР в виде пересадки роговицы - лечебная кератопластика, которую выполняют с целью спасения глаза как органа. После лечебной пересадки роговицы при активных гнойных процессах отмечается высокий процент осложнений и относительно низкий процент прозрачного приживления трансплантата.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий деэпителизацию, проведение кросслинкинга роговицы путем инсталляций 0.1% раствора рибофлавин/декстрана каждые 2 минуты в течение 30 минут и облучение с помощью 365-нм ультрафиолета-А с интенсивностью излучения 3 мВ/см² в течение 30 минут при общей дозе облучения 5.4 Дж/см². В процессе облучения рибофлавин также инсталлируют каждые 2 минуты. [Said D., Elalfy M., Gatzioufas Z., El-Zakzouk E., Hassan M., Saif M., MD, Zaki A., Dua H., Hafezi F. Collagen Cross-Linking with Photoactivated Riboflavin (PACK-CXL) for the Treatment of Advanced Infectious Keratitis with Corneal Melting. Ophthalmology. 2014 Jul; 121(7): 1377-82].

Суть метода кросслинкинга состоит в перекрестном сшивании стромальных волокон роговицы в результате комбинированного влияния фотосенсибилизирующего вещества в виде рибофлавина (витамин В2) и ультрафиолетового света. Данная методика была предложена с целью лечения ряда глазных болезней, преимущественно прогрессирующего кератоконуса. При кросслинкинге происходит «склеивание» фибрилл и утолщение коллагеновых волокон в роговице под воздействием рибофлавина и ультрафиолета (УФ), что приводит к повышению ее биомеханической устойчивости. В настоящее время кросслинкинг используется также в лечении бактериальных кератитов. Сначала под влиянием УФ-А происходит повреждение бактериальной ДНК. Затем рибофлавин, активированный УФ, вызывает химическую модификацию функциональных групп нуклеиновых кислот ДНК бактерии, делая репликацию невозможной [EyeWorld, 2010, №3, с. 39]. Метод кросслинкинга (КРЛ) роговичного коллагена основан на возбуждении фотосенсибилизатора (рибофлавина) под воздействием ультрафиолетовых лучей спектра А (УФА), что приводит к образованию активных форм кислорода.

В результате проведения КРЛ происходит повышение биомеханической прочности роговицы [Hafezi F., Randelman B.J. " Corneal collagen crosslinking", 167 p., 2013, SLACK Incorporated]. Результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что в ходе КРЛ также происходит изменение свойств ткани, приводящее к повышению температуры денатурации коллагена при гидротермальной обработке [Rama P1, Di Matteo F, Matuska S, Paganoni Q Spinelli A. /// J Cataract Refract Surg. 2009 Apr;35(4):788-91. doi: 10.1016/j.jcrs.2008.09.035. // Acanthamoeba keratitis with perforation after corneal crosslinking and bandage contact lens use.], а также к повышению устойчивости к различным ферментам, ответственным за разрушение коллагена [Said DG1, Elalfy MSI, Gatzioufas Z2, E1-Zakzouk ESI, Hassan MA3, Saif MY3, Zaki AA1, Dua HS4, Hafezi F5 //// Ophthalmology. 2014 Jul; 121(7):1377-82. doi: 10.1016/j.ophtha. 2014.01.011. Epub 2014 Feb 25. /// Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin (PACK-CXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal melting].

Все перечисленные эффекты КРЛ в отношении ткани роговицы - повышение биомеханической прочности, повышение устойчивости к термовоздействию и устойчивости к ферментам - обеспечивают лечебный эффект КРЛ при воспалительных заболеваниях роговицы.

КРЛ воздействует непосредственно на бактериальные ферменты, замедляя их действие и частично их дезактивируя. Однако наиболее важным воздействием КРЛ является антимикробный эффект, который возникает за счет взаимодействия УФА с рибофлавином. Механизм действия фотосенсибилизированного рибофлавина на микроорганизмы представлен непосредственным влиянием УФ-лучей спектра А на генетический материал бактерий, неспецифическим повреждением в результате окислительного стресса и более специфическим эффектом, основанным на интеркаляции рибофлавина, приводящей к окислению гуанина ДНК/РНК микробов. [Hafezi Е, Randelman B.J. Corneal collagen crosslinking. 167 p., 2013, SLACK Incorporated].

Однако, как показывают клинические данные, в случае агрессивных (прогрессирующих) гнойных язв такое воздействие не способно в полной мере обеспечить проникновение УФ через инфильтрат в роговице и подавить размножение оставшихся бактерий.

Задачей изобретения является расширение возможностей кросслинкинга при лечении гнойной язвы роговицы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является усиление антибактериального и противогрибкового эффекта кросслинкинга в зоне язвы с увеличением скорости резорбции и очищения язвы от гнойного содержимого с уменьшением количества осложнений, а также исключение необходимости проведения экстренной кератопластики и улучшение условий для возможной последующей кератопластики.

Технический результат достигается за счет сочетания кросслинкинга роговицы и локальной антибиотикотерапии.

За счет синергетического действия фотосенсибилизатора, антибиотика широкого спектра действия, ингибирующего размножение микроорганизмов, или противогрибкового средства и УФ излучения в зоне гнойной язвы роговицы происходит достаточно эффективное очищение роговицы от гнойного очага. При глубоко расположенном гнойном инфильтрате дополнительное введение фотосенсибилизатора и антибиотика или противогрибкового средства в глубоко расположенные гнойные очаги также позволяет создать благоприятные условия для проведения последующей кератопластики.

В предлагаемом способе удается, используя синергетическое действие кросслинкинга и антибиотикотерапии, увеличить доступ рибофлавина и антибиотика к пораженному участку с целью повышения эффективности лечения, как в случаях активно прогрессирующих язв, имеющих тенденцию к распространению в глубину и по площади роговицы, так и в случаях развитых ГЯР (гнойная инфильтрация захватывает все слои роговицы, площадь гнойного очага - 5 мм и более), а также ГЯР с захватом лимба. Способ дает возможность уменьшить зону гнойной инфильтрации, что дает возможность в последующем, в случае необходимости проведения кератотрансплантации, использовать трансплантат меньшего размера. Пересадка таких трансплантатов повышает шансы на благоприятный исход (чем меньше трансплантат, тем меньше рецидивов, ниже вероятность развития вторичной глаукомы и пр. [Donnenfeld E.D., Solomon R. Therapeutic keratoplasty. Cornea. Second edition. Vol. 2, ed. J.H. Krachmer, M.J. Mannis, E.J. Holland. Mosby 2005: 1695-1705, Sharma N, Sachdev R, Jhanji V, Titiyal JS, Vajpayee RB. Therapeutic keratoplasty for microbial keratitis. Curr Opin Ophthalmol. 2010; 21(4):293-300. Doi: 10.1097/ICU.0b013e32833a8e23, Levenson J.E. Penetrating corneal transplantation: early postoperative management. Corneal surgery. 4th Edition 2009 Mosby Elsevier. P. 459-471]). Предлагаемый способ позволяет добиться уменьшения количества осложнений, исключает необходимость проведения экстренной кератопластики и дает возможность повысить число благоприятных исходов.

Для инсталляций или инъекций в зону гнойного очага во время процедуры кросслинкинга целесообразно использовать антибиотики широкого спектра действия, например, такие как 0,5% раствор Моксифлоксацина, 0,5% Амикацина или противогрибковый препарат, например, 0,02% раствор Дифлюкана.

При глубоко залегающих гнойных инфильтратах и абсцессах роговицы мы предлагаем дополнительно введение лекарственных средств (антибиотика или противогрибкового средства) в высоких разведениях и предварительно фотоактивированного in vitro УФ излучением рибофлавина в область гнойного очага и вокруг него с последующей дополнительной экспозицией УФ. Безопасность растворов антибиотиков для тканей глаза доказана экспериментально [Евг. А. Каспарова и соавт. Токсическое влияние растворов антибактериальных и противогрибковых препаратов на ткани глаза при их интракамеральном введении (экспериментальное исследование)". Вестник офтальмологии. 2015; 131(1): 58-68. DOI 10.17116/oftalma2015131158-68].

Фотосенсибилизированный рибофлавин обладает противомикробными свойствами, так как при предварительном облучении УФ он распадается, образуя активные формы кислорода. Основанием для этой идеи явилось предположение о том, что лучи УФ могут не доходить до глубоко расположенных ГЯР и гнойных инфильтратов и введение предварительно активированного ультрафиолетом рибофлавина в толщу роговицы в область гнойного очага и вокруг него позволит гарантированно обеспечить доставку активных противомикробных веществ в очаг поражения.

Таким образом, с одной стороны, КРК обеспечивает за счет нескольких механизмов противомикробный и противогрибковый эффект, с другой стороны, дает возможность для дополнительного доступа указанных лечебных средств непосредственно в гнойный очаг, расположенный в глубоких слоях стромы роговицы. В результате взаимозависимое действие КРК и антимикробной/противогрибковой терапии в гнойном очаге обеспечивает такой лечебный эффект, который не достигается другими способами лечения ГЯР.

Способ осуществляют следующим образом.

В конъюнктивальную полость после деэпителизации роговицы попеременно инсталлируют раствор фотосенсибилизатора (раствор рибофлавина, обычно используемый при проведении стандартного КРК) и антибиотика широкого спектра действия или противогрибкового средства. Как это принято, продолжительность инсталляций составляет 30 минут. Далее на зону гнойного инфильтрата воздействуют ультрафиолетовым излучением с общепринятыми для КРК параметрами (длиной волны 365-375 нм, световое воздействие УФ-лучами проводят в течение 30 минут). Во время светового воздействия продолжают попеременно инсталлировать раствор фотосенсибилизатора и антибиотика или противогрибкового средства. В случаях глубокого гнойного инфильтрата дополнительно антибиотик или противогрибковое средство в высоких разведениях инъецируют в область гнойного очага и вокруг него, преимущественно в объеме 0.03-0.4 мл в зависимости от плотности и объема инфильтрата. При необходимости воздействие повторяют. Воздействие проводят перед последующей кератотрансплантацией, если она необходима.

Клинический пример 1

Пациент Ш., 45 лет в юности перенес кератотомию по поводу миопии. В 2014 году после травмы на OD развилась гнойная язва роговицы в зоне кератотомических рубцов. Пациент обратился в офтальмологическую клинику, где ему была назначена активная антибактериальная, противовоспалительная и десенсибилизирующая терапия в виде капель, мазей, субконъюнктивальных и внутримышечных инъекций. Несмотря на проводимое консервативное лечение гнойная язва роговицы прогрессировала. В ФГБНУ НИИГБ пациент обратился в марте 2014 г., на момент осмотра визуализировалась обширная ГЯР около 7 мм в диаметре, с активной гнойной инфильтрацией глубоких стромальных слоев роговицы и занимающая весь нижне-наружный сектор, с вовлечением лимба и центральной зоны роговицы. В зоне кератотомических глубоких насечек мы отмечали умеренный лизис гнойно-инфильтрированной ткани роговицы. Пациенту был проведен кросслинкинг по общепринятому способу, но в сочетании с инсталляцией антибиотика «Вигамокс»: в конъюнктивальную полость после деэпителизации роговицы попеременно инсталлировали раствор Рибофлавина 10% с декстраном 20% в течение 30 минут. Далее на зону гнойного инфильтрата воздействовали ультрафиолетовым светом с длиной волны 365 нм в течение последующих 30 минут с продолжением инсталляций фотосенсибилизатора и вигамокса. Уже спустя несколько дней отмечена отчетливая положительная динамика в виде сокращения зоны гнойной инфильтрации по площади. В течение первой недели после кросслинкинга зона инфильтрации значимо сократилась, лизис стромы в зоне кератотомических насечек купировался. 11.04.2014 г пациенту провели повторный сеанс КЛ. В течение последующего месяца гнойный инфильтрат резорбировался, в нижненаружном секторе, включая зону лимба, сформировалось помутнение с истончением роговичной ткани. В центре роговицы сохранялся участок с остаточной гнойной инфильтрацией.

Сокращение зоны инфильтрации на 80% дало возможность провести сквозную пересадку роговицы на «спокойном» глазу, резко снизив риск рецидивов и, что немаловажно, использовать помутневшую зону лимба и парацентральной зоны роговицы (которую при первоначальном варианте нужно было полностью удалить как гнойно инфильтрированную, что привело бы к сложностям в фиксации роговичного трансплантата непосредственно к склере) в качестве ободка для подшивания трансплантата, и как следствие - использовать трансплантат гораздо меньшего диаметра. После операции рецидивов гнойного кератита отмечено не было. Через 10 месяцев после СКП сквозной трансплантат прозрачен, острота зрения составляет 0.3. Срок наблюдения - 2,5 года. Сквозной трансплантат прозрачен.

Клинический пример 2

Пациентка П., 30 лет. В 2015 году на фоне ношения мягких контактных линз на OS развилась гнойная язва роговицы, возможно, с участием акантамебного поражения.

В ФГБНУ НИИГБ пациентка обратилась в июле 2015 года. На момент осмотра визуализировался обширный гнойный инфильтрат в центре роговицы, диаметром 8 мм, с размытыми краями и окружающей его кольцевидной бороздой маляции. Активная гнойная инфильтрация глубоких стромальных слоев роговицы сопровождалась развитием гипопиона.

Пациентке был проведен по предложенному способу кросслинкинг в сочетании с инсталляцией антибиотика «Вигамокс» и дополнительным внутристромальным введением фотосенсибилизированного рибофлавина и раствора моксифлоксацина в высоком разведении 150 мкг/мл в соотношении 1:1 в объеме ~ 0,15 мл. Далее на зону гнойного инфильтрата воздействовали ультрафиолетовым светом с длиной волны 365-375 нм в течение последующих 30 минут.

Спустя 5 дней наблюдалась отчетливая положительная динамика: сокращение зоны гнойной инфильтрации по площади, прекращение лизиса роговицы по периферии области поражения, исчезновение гипопиона. Также отмечалось снижение выраженности болевого синдрома. Это дало впоследствии возможность провести сквозную пересадку роговицы на «спокойном» глазу, снизив риск рецидивов. После операции рецидивов гнойного кератита отмечено не было. В настоящий момент сквозной трансплантат роговицы прозрачен. Острота зрения составляет 0.6. Срок наблюдения - 1 год.

Таким образом, предложенный способ позволяет увеличить скорость резорбции и очищения язвы от гнойного содержимого, соответственн, уменьшить количество осложнений, а также исключить необходимость проведения экстренной кератопластики и улучшение условий для возможной последующей кератопластики.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения гнойной язвы роговицы. Проводят деэпителизацию и кросслинкинг роговицы. При проведении кросслинкинга попеременно чередуют инстилляции фотосенсибилизатора и антибиотика широкого спектра действия или противогрибкового средства. Ультрафиолетовым излучением воздействуют непосредственно на зону гнойного инфильтрата. Способ обеспечивает усиление антибактериального и противогрибкового эффекта кросслинкинга в зоне язвы с увеличением скорости резорбции и очищения язвы от гнойного содержимого с уменьшением количества осложнений, а также исключение необходимости проведения экстренной кератопластики и улучшение условий для возможной последующей кератопластики. 6 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения гнойной язвы роговицы, включающий проведение деэпителизации и кросслинкинга роговицы, отличающийся тем, что при проведении кросслинкинга попеременно чередуют инстилляции фотосенсибилизатора и антибиотика широкого спектра действия или противогрибкового средства, а ультрафиолетовым излучением воздействуют непосредственно на зону гнойного инфильтрата.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при глубоко расположенном гнойном инфильтрате дополнительно перед воздействием ультрафиолетовым излучением фотосенсибилизатор и антибиотик или противогрибковое средство инъецируют в область гнойного очага и вокруг него.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор и антибиотик или противогрибковое средство инъецируют в объеме 0.02-0,4 мл.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор предварительно активируют ультрафиолетовым излучением in vitro.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что антибиотик или противогрибковое средство используют в высоких разведениях.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воздействие повторяют.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воздействие проводят перед последующей кератотрансплантацией.