Способ лечения акантамебного кератита, осложненного вторичной инфекцией Российский патент 2020 года по МПК A61F9/00 A61K31/525 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения акантамебного кератита, осложненного вторичной инфекцией.

Акантамебный кератит [АК] является относительно редким, но весьма опасным заболеванием роговицы, его развитие связывают с ношением контактных линз, а также с наличием микротравм роговицы с последующим попаданием на нее частиц почвы или воды [Каспарова Е.А., Каспаров А.А., Марченко Н.Р., Федоров А.А., Егорова Г.Б., Кобзова М.В., Митичкина Т.С. «Клинические особенности, диагностика, результаты терапевтического и хирургического лечения акантамебного кератита.» Офтальмология. 2017; 14(4):306-314.]. Нередко, акантамебный кератит осложняется присоединением вторичной инфекции. Так, сопутствующая бактериальная инфекция при АК обнаруживается часто - по данным Н. Kaufman - у 58% больных [Kaufman Н.Е., Barron В.A., McDonald М.В. Parasitic infections. The Cornea 2-nd Edition. Butterworth-Heinemann; 1998. р. 333]. Осложненный гнойный кератит может быть вызван широким спектром бактериальных или грибковых агентов и является угрожающим зрению заболеванием, отличающимся клинической тяжестью и скоротечностью, нередко приводящим глаз к гибели вследствие развития эндофтальмита [Каспарова Е.А. Гнойные язвы роговицы - этиология, патогенез, классификация. Вестник офтальмологии. 2015; 131(5): 87-97].

Для лечения АК, осложненного вторичной инфекцией, известны различные способы.

Известно применение частых инсталляций растворов антибиотиков и антисептика и противогрибковых средств в конъюнктивальную полость. Однако рост числа резистентных штаммов микроорганизмов, а также развитие выраженных токсико-аллергических реакций при частых инсталляциях антибактериальных или противогрибковых растворов значительно затрудняет лечение смешанного кератита. Несмотря на значительные достижения в медикаментозном лечении, сохраняются подгруппы вирулентных бактерий, грибов и паразитов, устойчивых к противоинфекционной терапии [Garg P., Rao G.N. Therapeutic keratoplasty. Corneal Surgery theory technique and tissue. 4^th edition, 2009. Editor F. Brightbill. Mosby Elsevier:439-449]. До сих пор ни один химиотерапевтический агент не был описан как единственное эффективное средство против АК. Это обусловлено существованием множества факторов, включая широкий диапазон вирулентности, формирование устойчивости возбудителя к препаратам, различную продолжительность и тяжесть поражения. И хотя трофозоиты чувствительны к обычной терапии АК, специфического препарата, способного при монотерапии эффективно уничтожать цисты, пока не существует [Марченко Н.Р., Каспарова Е.А. Лечение акантамебного кератита Вестник офтальмологии. 2016; 132(5): 110-116.].

Известен хирургический способ лечения АК, осложненного вторичной инфекцией, в виде пересадки роговицы - лечебная кератопластика. Однако после лечебной пересадки роговицы при активном АК, осложненном вторичной инфекцией, отмечается высокий процент осложнений, особенно рецидив акантамебного кератита на трансплантате и относительно низкий процент прозрачного приживления трансплантата [Марченко Н.Р. Даспарова Е.А. Лечение акантамебного кератита Вестник офтальмологии. 2016;132(5): 110-116.]. Данный способ принят за ближайший аналог.

Известен способ лечения не осложненного вторичной инфекцией АК, включающий проведение кросслинкинга (КРЛ) роговицы [Garduo-Vieyra L, Gonzalez-Sanchez CR, Hernandez Da Mota SE. Ultrav/iolet A light and riboflavin therapy for acanthamoeba keratitis: a case report. Case Rep Ophthalmol. 2011;2(2):291-295. https://doi.org/10.1159/000331707]. Известный способ КРЛ проводят путем инсталляций 0.1% раствора рибофлавина/декстрана каждые 2 минуты в течение 30 минут и облучение с помощью 365-нм ультрафиолета-А с интенсивностью излучения 3 мВ/см² в течение 30 минут при общей дозе облучения 5.4 Дж/см2. [Said D., Elalfy M., Gatzioufas Z., El-Zakzouk E., Hassan M., Saif M., MD, Zaki A., Dua H., Hafezi F. Collagen Cross-Linking with Photoactivated Riboflavin (PACK-CXL) for the Treatment of Advanced Infectious Keratitis with Corneal Melting. Ophthalmology. 2014 Jul; 121(7):1377-82].

Суть метода кросслинкинга состоит в перекрестном сшивании стромальных волокон роговицы в результате комбинированного влияния фотосенсибилизирующего вещества - рибофлавина (витамин В2) и ультрафиолетового света. При КРЛ происходит «склеивание» фибрилл и утолщение коллагеновых волокон в роговице под воздействием рибофлавина и ультрафиолета (УФ), что приводит к повышению ее биомеханической устойчивости. В настоящее время кросслинкинг достаточно широко используется в лечении кератоконуса. В последние годы КРЛ стали применять и для лечения инфекционных кератитов. Сначала под влиянием УФА происходит повреждение бактериальной ДНК. Затем рибофлавин, активированный УФ, вызывает химическую модификацию функциональных групп нуклеиновых кислот ДНК бактерии, делая репликацию патогенов невозможной [Болдырева Е.А., Галлеев Р.С., Кузнецов СЛ., Савельев М.Ю. Кросслинкинг в лечении язвы роговицы (клинический случай) Актуальные проблемы офтальмологии 2011].

В результате проведения КРЛ происходит повышение биомеханической прочности роговицы [Hafezi F., Randelman B.J. "Corneal collagen crosslinking", 167 p., 2013, SLACK Incorporated]. Результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что в ходе КРЛ также происходит изменение свойств ткани, повышение устойчивости к ферментам, выделяемым инфекционными агентами, ответственными за расплавление роговичного коллагена. [Said DG1, Elalfy MSI, Gatzioufas Z2, El-Zakzouk ESI, Hassan MA3, Saif MY3, Zaki AA1, Dua HS4, Hafezi F5//// Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin (PACK-CXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal melting. Ophthalmology. 2014 Jul; 121(7): 1377-82. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.01.011.]. Однако наиболее важным является антимикробный эффект КРЛ, который возникает за счет взаимодействия УФА с рибофлавином [4]. Механизм действия представлен непосредственным влиянием УФА на генетический материал микробов, неспецифическим повреждением в результате окислительного стресса и более специфическим эффектом, основанным на интеркаляции рибофлавина, приводящей к окислению гуанина ДНК/РНК микробов.

Все перечисленные эффекты КРЛ в отношении ткани роговицы - повышение биомеханической прочности, повышение устойчивости к термовоздействию и устойчивости к ферментам - обеспечивают лечебный эффект КРЛ при инфекционных заболеваниях роговицы.

Известен способ лечения гнойной язвы роговицы (ГЯР) или гнойного кератита с помощью микродиатермокоагуляции (МДК). Однако данный способ достаточно эффективен в лечении поверхностных гнойных язв, захватывающих не более 1/3 глубины стромы роговицы. [Каспарова Е.А., Зайцев А.В., Каспарова Е.А., Каспаров А.А. Микродиатермокоагуляция в лечении инфекционных язв роговицы. Офтальмология. 2016; 13(3):157-162. DOI: 10.18008/1816-5095-2016-3-157-162].

Задачей изобретения является разработка комбинированного метода лечения акантамебного кератита, осложненного вторичной инфекцией.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение скорости резорбции и очищения язвы от гнойного содержимого, предупреждение распространения воспалительного процесса в глубину и по площади роговицы, а также исключение необходимости проведения экстренной кератопластики и улучшение условий для возможной последующей кератопластики.

Технический результат достигается за счет сочетания микродиатермокоагуляции зоны воспалительной инфильтрации с кросслинкингом роговицы.

Микродиатермокоагуляция позволяет элиминировать гнойную инфильтрацию, тем самым обеспечить доступ УФ излучению в толщу роговицы, в которой локализуется акантамебный инфильтрат. Кроме того, с помощью микродиатермокоагуляции происходит коагуляция поверхностных слоев роговичной стромы, которые затем удаляются в виде струпа вместе с цистами. Таким образом, проведение микродиатермокоагулиции дает возможность уничтожить цисты, что, с одной стороны, снижает риск рецидивирования, а с другой стороны, «освобождает» межклеточное пространство тканей роговицы от цист, что, вероятно, уменьшает препятствия для обеспечения процесса фотополимеризации стромальных волокон под воздействием фотомедиатора (раствор рибофлавина) и низких доз ультрафиолетового излучения в ходе проведения КРЛ.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала проводят микродиатермокоагуляцию зоны инфильтрации в пределах пораженного слоя роговицы. Затем выполняют кросслинкинг роговичного коллагена (КРЛ). При этом инсталляции рибофлавина чередуют с инсталляциями антибиотика или антисептика и микостатика. При наличии плотной поверхности инфильтрата, перед микродиатермокоагуляцией проводят поверхностную кератэктомию.

Пример.

Пациент А. 32 года. В мае 2019 года на фоне ношения мягких контактных линз на OU развился акантамебный кератит с последующим присоединением бактериальной инфекции.

В июне 2019 года пациент обратился в ФГБНУ НИИГБ с жалобами на резкое снижение зрения (OD - 0,01 OS-0,02), сильные боли в обоих глазах, выраженный роговичный синдром (слезотечение, блефароспазм, светобоязнь). На момент осмотра OD - визуализировался активный гнойный инфильтрат в центре роговицы, диаметром 7 мм, с размытыми краями, под гнойный инфильтратом, в поверхностных и средних слоях стромы роговицы визуализировался сероватого цвета кольцевидный инфильтрат (признак акантамебного кератита). Активная гнойная инфильтрация с гнойным расплавлением поверхностных (¹/₄) слоев стромы роговицы сопровождалась развитием гипопиона. OS - плотный поверхностный гнойный инфильтрат без признаков расплавления в центре роговицы, диаметром 4,5 мм и расположенный под ним кольцевидный инфильтрат сероватого цвета (захватывал более половины толщины стромы). Световая микроскопия содержимого соскоба с роговиц OU, проведенного над зоной язвы и вокруг нее, а также прижизненная конфокальная микроскопия подтвердили наличие трофозоитов и цист акантамебы, а также бактерий.

Пациенту первым этапом было проведено комбинированное лечение по предложенному способу на OD - МДК с последующим кросслинкингом роговичного коллагена. После трехкратной инсталляции в конъюнктивальную полость раствора глазного анестетика под визуальным контролем посредством наконечника, вставленного в ручку микродиатермокоагулятора, с одновременной подачей на него энергии произвели коагуляцию поверхности язвы, ее стенок и дна в пределах видимо здоровых тканей, затем рабочей частью того же электрода диатермокоагулятора механически очистили образовавшуюся раневую поверхность от коагулированных тканей. Далее в конъюнктивальную полость попеременно инсталлировали раствор рибофлавина каждые 2 минуты, раствор антисептика хлоргексидина 0,02% и раствор флуконазола на протяжении всего времени воздействия ультрафиолетовым излучением с общепринятыми для КРЛ параметрами (длина волны 365-375 нм, световое воздействие УФ-лучами, продолжительность 30 минут).

Через 2 дня на OS пациенту был проведен кросслинкинг роговичного коллагена с предварительной поверхностной кератэктомией и микродиатермокоагуляцией. Кератэктомию на OS произвели в связи с тем, что поверхность инфильтрата имела констистенцию плотной корки. Микродиатермокоагуляцию и кросслинкинг роговичного коллагена выполнили так же, как и на OD. В послеоперационном периоде пациент получал активное консервативное лечение.

Спустя 7 дней наблюдалась отчетливая положительная динамика на обоих глазах: гнойная инфильтрация отсутствовала, лизис стромы на OD был купирован, в стромальных слоях OS кольцевидный инфильтрат сохранялся, однако интенсивность инфильтрации стала менее выраженная. Спустя 12 дней наступила полная эпителизация, кольцевидный инфильтрат частично резорбировался. Спустя 21 день после процедуры наблюдалась почти полная резорбция кольцевидного инфильтрата. Роговичный синдром купирован, острота зрения повысилась с 0,01 до 0,1. Отсутствие болевого синдрома и воспаления роговицы. Таким образом, предложенный способ позволяет увеличить скорость резорбции, очищения язвы от гнойного содержимого, и соответственно, уменьшить количество осложнений.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Сначала осуществляют микродиатермокоагуляцию зоны инфильтрации в пределах пораженного слоя роговицы. Затем выполняют кросслинкинг роговичного коллагена. При этом инсталляции рибофлавина чередуют с инсталляциями антибиотика или антисептика и микостатика. При наличии плотной поверхности инфильтрата перед микродиатермокоагуляцией проводят поверхностную кератэктомию. Способ позволяет увеличить скорость резорбции и очищения язвы от гнойного содержимого, предупредить распространение воспалительного процесса в глубину и по площади роговицы. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ лечения акантамебного кератита, осложненного вторичной инфекцией, отличающийся тем, что сначала проводят микродиатермокоагуляцию зоны инфильтрации в пределах пораженного слоя роговицы, а затем выполняют кросслинкинг роговичного коллагена, при этом инсталляции рибофлавина чередуют с инсталляциями антибиотика или антисептика и микостатика.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при наличии плотной поверхности инфильтрата перед микродиатермокоагуляцией проводят поверхностную кератэктомию.