Способ получения супрамолекулярного антигельминтного средства для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах Российский патент 2017 года по МПК A61K31/00 A61K31/16 A61K33/10 A61K33/14 A61K47/26 A61P33/10 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии, и предназначено для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах.

В настоящее время для дегельминтизации водоплавающих птиц при цестодозах применяют фенасал (никлозамид, йомезан, девермин), микросал и битионол.

Фенасал скармливают групповым (с кормом) и индивидуальным методами однократно: при дрепанидотениозе гусей и уток в дозе 300 мг/кг, при других гименолепидозах - 600 мг/кг. Индивидуально дают в болюсах, а при групповом назначении с концентрированным кормом в соотношении 1:30 утром после 16…18-часового голодания. Для лучшей поедаемости норму корма уменьшают на 1/3. Поение птицы до и после дегельминтизации не ограничивают [1].

Битионол назначают однократно: уткам в дозе 200…300 мг/кг, гусям при дрепанидотениозе - 600, при других цестодозах - 900 мг/кг. Препарат дают так же, как и фенасал, групповым и индивидуальным способами после 16…18-часового голодания в соотношении с кормом 1:30 (1).

Микросал (лекарственная форма фенасала) назначают в дозе 400 мг/кг при гименолепидозах водоплавающих птиц. Применяют однократно путем группового скармливания так же, как фенасал [1].

Недостатком всех вышеперечисленных препаратов являются очень высокие терапевтические дозы, а у битионола еще имеется побочный эффект в виде диареи в течение 3-5 суток после его дачи. Субстанции этих препаратов в воде не растворяются и до 70% выводятся из организма с фекалиями, загрязняя внешнюю среду. Так как у птиц процесс пищеварения ускорен и нерастворимые субстанции лекарственных форм выводятся из организма, не оказывая максимально возможного антигельминтного эффекта. Для лучшей биологической доступности антигельминтиков и снижения терапевтических доз делались попытки получить субстанции этих препаратов растворимыми в воде.

Известен способ, при котором фенасал растворяют в кипящем гидролизном спирте в соотношении 1:50-1:200, затем полученный спиртовой раствор смешивают с 1-5%-ным крахмальным клейстером в соотношении 1:1-1:5 [2].

Известен супрамолекулярный комплекс для лечения цестодозов животных, включающий никлозамид с поливинилпирролидоном в весовом соотношении 1:5, который получают при механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с регулируемой энергонапряженностью до получения частиц порошка размером до 10 микрон [3].

Недостатком получения супрамолекулярного комплекса никлозамида с поливинилпирролидоном при механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с регулируемой энергонапряженностью до получения порошка размером до 10 микрон является то, что препарат в виде порошка необходимо загружать в химический реактор, смачивать водой с добавлением компонентов, образующих гранулы. Поэтому вышеописанный метод для получения препарата в виде гранул не подходит, так как он трудоемкий и не экономичный.

Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является способ получения микросала, при котором фенасал вводят в растворитель (гидролизный спирт) в количестве 1,5-2% к объему растворителя, полученный раствор доводят до кипения, а перед смешиванием с комбикормом в раствор вносят наполнитель в соотношении 2:1 и производят отгонку растворителя и измельчение полученной массы, при этом в качестве наполнителя используют комбикорм или дробленую пшеницу [4].

Недостатком известного способа является трудоемкость изготовления лекарственной формы фенасала, большие затраты рабочего времени для приготовления одной партии препарата (10 кг) в химическом реакторе, последующее измельчение препарата в мельнице тонкого помола или шаровой мельнице.

Целью изобретения является экономия субстанции для приготовления препарата, снижение терапевтической дозы за счет биологической доступности препарата, снижение токсичности корма, снижение загрязнения внешней среды, снижение себестоимости препарата и экономия лечения водоплавающей птицы групповым методом.

Способ осуществляется следующим образом.

В химический реактор загружают растворитель 1,2 пропиленгликоль (пропандиол 1,2), в который добавляют никлозамид в соотношении 6:1,5 включают нагрев, доводят температуру растворителя до 120-130°C и размешивают никлозамид до его полного растворения. После этого в раствор никлозамида добавляют низкомолекулярный полимер поливинилпирролидон (ПВП - 10-15 м.м.) в соотношении 6:1, продолжая размешивать ПВП в растворе никлозамида до его полного растворения. Затем в химический реактор в образовавшийся супрамолекулярный комплекс никлозамида с полимером загружают пшеничные отруби в соотношении 5,6:1 и тщательно перемешивают в течение трех минут до полного пропитывания наполнителя. Затем в полученную массу добавляют молотый мел в соотношении 100:2, поваренную соль в соотношении 100:0,5 и патоку кормовую в соотношении 100:5 и тщательно перемешивают в течение трех минут. Далее полученную смесь подвергают гранулированию и сушке. Диаметр гранул 5 мм. Полученный продукт затаривают в пластиковые пищевые ведра и закрывают герметично крышкой. Один килограмм супрамолекулярного антигельминтного средства содержит 20 г действующего вещества. Супрамолекулярный антигельминтный препарат задают водоплавающей птице групповым способом в утреннее кормление из расчета 5 г на 1 кг массы птицы в смеси с 1/2 концентрированного корма, увлажненного водой для лучшего поедания. Доза по ДВ 100 мг/кг.

Антигельминтное средство базируется но основе стереоэлектронной комплетарности связывающих молекул, т.е. взаимодействия радикалов химической субстанции никлозамида с функциональными группами полимера поливинилпирролидона низкомолекулярного (ПВП с м.м. 10000±17000), способных образовывать молекулярные комплексы типа «хозяин-гость». В процессе реакции происходит образование мицелл, наружные части ее состоят из молекул растворимого в воде полимера (ПВП), внутренние содержат молекулы субстанции не растворимого в воде никлозамида.

При протекании реакции мицеллы полимера (ПВП) - «хозяина» между молекулами образуют полости, в которые входит «гость» - никлозамид [5].

В качестве наполнителя служат пшеничные отруби, которые всегда используются для приготовления концентрированных кормов для водоплавающей птицы, они дешевы и хорошо гранулируется. Срок годности препарата, наполнителем в котором используются пшеничные отруби, а не специальные комбикорма для уток и гусей, увеличен до двух лет с учетом консервирующих свойств пропиленгликоля.

Поливинилпирролидон используется в фармацевтике как средство для повышения растворимости лекарств, а также как ингибитор перекристаллизации, как связующее в таблетках, для улучшения растворимости и биодоступности лекарств, химиотерапевтических препаратов, антибиотиков и анельгетиков.

Кормовая патока улучшает поедаемость супрамолекулярного антигельминтного препарата утками и гусями, кроме этого увеличивает связывание действующего вещества с другими компонентами препарата, способствует хорошему гранулированию смеси, что позволяет предотвратить потери никлозамида и ПВП и тем самым предотвратить загрязнение окружающей среды.

Молотый мел служит в качестве минеральной подкормки для уток и гусей, которую следует начинать давать с пятого дня выращивания.

Поваренная соль (NCl) содержит 30% натрия и 57% хлора. Она возбуждает аппетит и повышает перевариваемость кормов. Помол соли должен быть мелким, так как крупный вызывает острое воспаление кишечника, которое может вызвать смерть птицы.

В отличие от прототипа в качестве растворителя используют 1,2 пропиленгликоль (пропандиол 1,2), который доводят до температуры 120-130°С, что значительно повышает растворение никлозамида и поливинилпирролидона. Для растворения заданного количества никлозамида и поливинилпирролидона используется минимальное количество пропиленгликоля, необходимое для достаточной пропитки наполнителя растворителем.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что вместо гидролизного спирта, на который имеются много разного рода ограничений пожарной безопасности в качестве растворителя используют 1,2 пропиленгликоль (пропандиол 1,2), полученный супрамолекулярный полимерный комплексный препарат, при котором доза действующего вещества - никлозамида, снижена по сравнению с фенасалом с 600 до 100 мг/кг, с микросалом с 400 до 100 мг/кг, т.е. в 6 и 4 раза соответственно против цестод, сняты побочные действия, его удобно задавать групповым методом с кормом. Эти отличия позволяют делать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна и промышленная применимость.

Пример 1. В химический реактор с якорной мешалкой загрузили 200 г 1,2 пропиленгликоля, добавили 40 г никлозамида (5:1), включили нагрев и мешалку, довели температуру растворителя до 120-130°С и размешивали никлозамид до его полного растворения в пропиленгликоле. После этого в раствор никлозамида добавили 20 г поливинилпирролидона (12:1) и тщательно размешали до полного растворения ПВП в растворе никлозамида для получения супрамолекулярного комплекса. В химический реактор с раствором супрамолекулярного комплекса загрузили 1740 г пшеничных отрубей (6,6:1) и тщательно перемешали в химическом реакторе в течение трех минут до полного пропитывания наполнителя раствором никлозамида и ПВП. Затем в полученную массу добавили 40 г молотого мела, 10 г поваренной соли и 100 г патоки кормовой (1:50:200:2) и тщательно перемешали в течение трех минут. Полученный продукт выгрузили из химического реактора, однако полной пропитки наполнителя не произошло, так как при таком соотношении наполнитель не смог пропитаться раствором супрамолекулярного комплекса. Опыт на этом этапе прекратили.

Пример 2. В химический реактор с якорной мешалкой загрузили 280 г 1,2 пропиленгликоля, добавили 40 г никлозамида (7:1), включили нагрев и мешалку, довели температуру растворителя до 120-130°С и размешивали никлозамид до его полного растворения в пропиленгликоле. После этого в раствор никлозамида добавили 20 г поливинилпирролидона (16:1) и тщательно размешали до полного растворения ПВП в растворе никлозамида для получения супрамолекулярного комплекса. В химический реактор с раствором супрамолекулярного коплекса загрузили 1660 г пшеничных отрубей (4,8:1) и тщательно перемешали в химическом реакторе в течение трех минут до полного пропитывания наполнителя раствором никлозамида и ПВП. Затем в полученную массу добавили 40 г молотого мела, 10 г поваренной соли и 100 г патоки кормовой (1:50:200:2) и тщательно перемешали в течение трех минут. Полученный продукт выгрузили из химического реактора, однако он был сильно увлажненным раствором никлозамида и ПВП, что свидетельствовало об избытке раствора. Опыт на этом этапе прекратили.

Пример 3. В химический реактор с якорной мешалкой загрузили 240 г 1,2 пропиленгликоля, добавили 40 г никлозамида (6:1), включили нагрев и мешалку, довели температуру растворителя до 120-130°С и размешивали никлозамид до его полного растворения в пропиленгликоле. После этого в раствор никлозамида добавили 20 г поливинилпирролидона (14:1) и тщательно размешали до полного растворения ПВП в растворе никлозамида для получения супрамолекулярного комплекса. В химический реактор с раствором супрамолекулярного комплекса загрузили 1700 г пшеничных отрубей (6:1) и тщательно перемешали в химическом реакторе в течение трех минут до полного пропитывания наполнителя раствором никлозамида и ПВП. Затем в полученную массу добавили 40 г молотого мела, 10 г поваренной соли и 100 г патоки кормовой (1:50:200:2) и тщательно перемешали в течение трех минут. Полученную смесь подвергли гранулированию. Диаметр гранул 5 мм. Полученный продукт - супрамолекулярный антигельминтный препарат расфасовали в пластиковые пищевые ведра и закрыли герметично крышкой. Один килограмм супрамолекулярного антигельминтного средства содержит 20 г действующего вещества.

При приготовлении супрамолекулярного антигельминтного средства по примеру 3 наполнитель хорошо пропитывается смешанным раствором никлозамида и ПВП, нет избытка растворителя, при этом достигается максимальный терапевтический эффект.

При приготовлении лекарственной формы препарата по примеру 1 наполнитель не полностью пропитывается смешанным раствором никлозамида и ПВП.

При приготовлении препарата по примеру 2 наполнитель хорошо пропитывается смешанным раствором никлозамида и ПВП, но наблюдается его избыток в лекарственной форме препарата.

Примеры испытания супрамолекулярного антигельминтного средства при цестодозах водоплавающей птицы.

Опыт 1. В опыт было взято 25 гусей Кубанской породы 4-месячного возраста спонтанно инвазированных дрепанидотениями (Drepanidotaenia Lanceolata) и гименолепидидами (Tshertkovileps setigera и Retinometra longicirrosa). По результатам предварительного вскрытия кишечников 5 гусей и с учетом массы птицы создали 6 аналогичных групп по 5 голов в каждой. Подопытную птицу содержали в домиках по группам. Перед дегельминтизацией определяли общую массу групп. Гусям 1, 2 и 3 подопытных групп задали супрамолекулярный антигельминтный препарат в дозах 80, 100 и 120 мг/кг по ДВ, 4-й группе задали базовый препарат фенасал в дозе 600 мг/кг по ДВ, 5-й группе задали базовый препарат микросал в дозе 400 мг/кг по ДВ, 6-я группа гусей служила контролем и препарат не получала.

Препараты задавали однократно с концентрированным кормом, увлажненным водой, и скармливали в утреннее кормление. На 8 день после дегельминтизации провели убой всех гусей для определения антигельминтной эффективности препаратов. В результате гельминтологического вскрытия кишечников гусей из контрольной группы установлена 100%-ная зараженность дрепанидотениями и гименолепидидами при интенсивности инвазии соответственно 1,8 и 20,7 экз./гол.

У гусей из 1-й подопытной группы установлена 100%-ная эффективность при дрепанидотениозе, при гименолепидозе экстенсэффективность (ЭЭ) составила 80%) при интенсэффективности (ИЭ) - 94%. У гусей из 2-й и 3-й подопытных групп установлена 100% эффективность при дрепанидотениозе и гименолепидозе соответственно. В четвертой группе получена 100%-ная эффективность при дрепанидотениозе, при гименолепидозе ЭЭ составила 60% при ИЭ - 63,2%. В пятой группе получена 100%-ная эффективность при дрепанидотениозе, при гименолепидозе ЭЭ составила 80% при ЭИ - 87,2%. Таким образом, наименьшая доза супрамолекулярного антигельминтного препарата, при которой получена 100%-ная эффективность, составила 100 мг/кг, принята как терапевтическая.

Опыт 2. Провели на 20 гусях Кубанской породы, спонтанно инвазированных дрепанидотениями и гименолепидидами. Первой группе из 10 гусей задали супрамолекулярный антигельминтный препарат, приготовленный по примеру 3, методом группового вольного скармливания из расчета 5 г препарата на 1 кг массы птицы (доза по ДВ 100 мг/кг). Вторая группа из 10 гусей получала микросал в дозе 400 мг/кг по ДВ. Препараты задавали однократно в смеси с концентрированным кормом, увлажненным водой (10 г концентрированного корма на одну птицу), в утреннее кормление. Во всех группах концентрированный корм с препаратами был съеден гусями полностью. Для определения эффективности дегельминтизации, на 8-й день после применения препаратов провели убой и гельминтологическое вскрытие кишечников всех птиц. Эффективность дегельминтизации гусей супрамолекулярным антигельминтным препаратом при дрепанидотениозе и гименолепидозе гусей из расчета 5 г на 1 кг массы птицы (доза по ДВ 100 мг/кг) составила 100%. Эффективность дегельминтизации гусей микросалом в дозе по ДВ 400 мг/кг составила соответственно 100% и ЭЭ - 80% при ЭИ - 86,5%.

Таким образом, доза действующего вещества - никлозамида снижена по сравнению с фенасалом с 600 до 100 мг/кг, с микросалом с 400 до 100 мг/кг, т.е. в 6 и 4 раза соответственно.

Литература

1. Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами (утв. Минсельхозпродом РФ 01.01.1999 года).

2. Авторское свидетельство СССР №704564. Способ приготовления лекарственной смеси для дегельминтизации рыб.

3. Патент №2588368. Бюл. №18, 27.06.2016 г. Супрамолекулярный комплекс с никлозамидом и способ его получения.

4. Авторское свидетельство СССР №1347208. Способ получения лечебного комбикорма для борьбы с цестодозами рыб.

5. Патент №2524652. Бюл. №21, 27.07.2014 г. Способ получения растворимых комплексных препаратов из нерастворимых в воде субстанций лекарственных средств.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии, и предназначено для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах. Способ заключается в получении супрамолекулярного антигельминтного средства и отличается тем, что в пропиленгликоль вводят никлозамид в соотношении 6:1, доводят температуру растворителя до 120-130°C и тщательно перемешивают до полного растворения никлозамида, затем в раствор никлозамида добавляют поливинилпирролидон (ПВП) в соотношении 14:1 при тщательном перемешивании ПВП в растворе никлозамида до полного растворения, в качестве наполнителя добавляют пшеничные отруби в соотношении 6:1, затем вводят молотый мел, поваренную соль и кормовую патоку в соотношении 1:50:200:2, тщательно перемешивают, полученную смесь подвергают гранулированию с диаметром гранул 5 мм. Способ позволяет достигнуть экономию субстанции для приготовления препарата, снижение терапевтической дозы за счет биологической доступности препарата, снижение токсичности корма, снижение загрязнения внешней среды, снижение себестоимости препарата и экономию лечения водоплавающей птицы групповым методом. 3 пр.

Способ получения супрамолекулярного антигельминтного средства для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах, отличающийся тем, что в пропиленгликоль вводят никлозамид в соотношении 6:1, доводят температуру растворителя до 120-130°C и тщательно перемешивают до полного растворения никлозамида, затем в раствор никлозамида добавляют поливинилпирролидон (ПВП) в соотношении 14:1 при тщательном перемешивании ПВП в растворе никлозамида до полного растворения, в качестве наполнителя добавляют пшеничные отруби в соотношении 6:1, затем вводят молотый мел, поваренную соль и кормовую патоку в соотношении 1:50:200:2, тщательно перемешивают, полученную смесь подвергают гранулированию с диаметром гранул 5 мм.