ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/538 A61K31/70 A61K33/06 A61K33/14 A61P1/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для применения в слабительных средствах, для применения в качестве слабительных средств, а также к способам индуцирования очищения толстого кишечника. В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, например слабительным, содержащим сульфат натрия, сульфат калия и сульфат магния; и к композициям, дополнительно содержащим бисоксатин или пикосульфат натрия и/или ксилозу или ее эквивалент; или к композициям, содержащим эти ингредиенты в различных количествах, но в эквивалентных пропорциях. В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к слабительным композициям, содержащим электролиты, соли, сахара, бисоксатин, красители и дезинтеграторы биопленок.

Уровень техники

Ортостатическое промывание толстого кишечника представляет собой ятрогенное явление, связанное с введением слабительного средства, и поэтому является предсказуемым в своем действии и побочных эффектах. Важно делать различие между применением ятрогенных слабительных растворов и растворов, восстанавливающих водно-солевой баланс, применяемых для лечения рвоты и диареи, связанных с гастроэнтеритом. Применение в основном гипотонических или изотонических растворов, таких как раствор «Бангладеш» на основе глюкозы и растворы на рисовой основе, было успешным у пациентов с гастроэнтеритом и обезвоживанием, крайне непредсказуемым заболеванием. Было показано, что физиологический принцип сопряженного транспорта натрия и глюкозы в молярном соотношении 1:1 является безопасным и эффективным.

Существующие на сегодняшний день слабительные средства для ортостатического промывания, предназначенные для очищения кишечника от фекальных масс перед колоноскопией, имеют вид или изотонических растворов для промывания большими объемами (например, Braintree's Golytely), или более гипертонических продуктов для промывания, таких как растворы фосфата натрия или пикосульфата натрия (Picolax). Первые, как правило, вызывают незначительное нарушение гомеостаза внутрисосудистого натрия и других электролитов или распределения жидкости в организме по причине их изотонической природы, что минимизирует всасывание/секрецию электролитов благодаря присутствию полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой (ПЭГ м.м. 3350). Однако недавно появились сообщения, что эти препараты связаны с гипонатриемией (Cohen D. C. et al., Lancet 357(9252): 282-283 (2001)). Продукты с фосфатом натрия или пикосульфатом натрия, по-видимому, лучше переносятся (Fincher R.K., et al., Am. J. Gastroenterol. 94(8): 2122-7 (1999)). Тем не менее, эти продукты также связаны с гиперосмолярным состоянием и электролитным дисбалансом, в частности гипонатриемией. Это в значительной степени способствует потере электролитов в результате диареи, вызванной промыванием, сопровождающимся возмещением этой потери водой (без электролитов), что приводит к гипонатриемии и водной интоксикации, связанной с гипоосмолярным состоянием.

Такие симптомы, как головная боль, вялость и тошнота, о которых сообщают пациенты, перенесшие ортостатическое промывание, по-видимому, обусловлены осмотическим сдвигом, приводящим к дилюционной гипонатриемии, который вызывают различные кишечные лекарственные препараты, такие как Fleet, Picolax и т.д. Этот эффект, по-видимому, является более выраженным у взрослых женщин, возможно, из-за относительно более низкой общей массы воды в организме по сравнению со взрослыми мужчинами и детьми (Fraser et al., Am. J. Physio 256: R880-5 (1989)).

Клинические признаки гипонатриемии (осмотической гипотонии) являются очень непостоянными, и их тяжесть слабо коррелирует с содержанием натрия в сыворотке крови. Классическими клиническими признаками тяжелой гипонатриемии являются спутанность сознания, судороги и притупление болевой чувствительности.

Уменьшение осмоляльности плазмы крови вызывает отек головного мозга (отек мозга), так как вода перемещается по осмотическому градиенту. В ответ на это происходит удаление спинно-мозговой жидкости из внутреннего и внешнего ликворных пространств мозга, что возвращает содержание воды в головном мозге в норму. После того, как состояние мозга уравновешивается (т.е. происходит стабилизация объема) за счет удаления спинно-мозговой жидкости, неврологические симптомы становятся менее выраженными или исчезают.

Скорость уменьшения осмоляльности плазмы крови, как правило, лучше коррелирует с заболеваемостью и смертностью, чем фактическая величина этого уменьшения (Arieff, A. I. et al., Medicine (Baltimore) 55: 121-9 (1976)), и она, отчасти произвольно, определяется как осмотическая гипотония, развивающаяся в течение периода времени от 24 до 48 часов. Сообщается, что у пациентов с острой гипонатриемией смертность составляет до 50% (Arieff, A. 1. et al., loc.cit.). Отек мозга развивается, когда осмотическая гипотония превышает способность мозга регулировать свой объем путем удаления спинно-мозговой жидкости. В экспериментальных моделях острая гипонатриемия приводит к удалению натрия и хлора из головного мозга в течение 30 минут, в то время как удаление калия происходит с большей задержкой. Все потери электролитов достигают своего максимума через 3 часа после начала гипонатриемии (Melton, J. E. et al., Am. J. Physiol. 252: F661-9 (1987)).

Таким образом, в некоторых случаях действия различных кишечных слабительных препаратов, доступных в настоящее время, могут приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как головная боль, недомогание, головокружение и гипотензия. Кроме того, сообщалось об опасных для жизни проявлениях, таких как вызванные осмотической гипотонией приступы эпилепсии, асфиксия и смерть.

В связи с признанными преимуществами массового осмотра в ходе программ колоноскопического обследования с целью выявления полипов толстой кишки и колоректального рака, применение процедуры промывания толстого кишечника стремительно растет. В действительности возможно, что большая часть населения возрастом старше 50 лет, вероятно, подвергается колоноскопическому обследованию. В результате, у значительного числа пациентов потенциально может развиваться связанная с промыванием гипонатриемия и водная интоксикация, связанная с осмотической гипотонией, с последующим «разбавлением» других электролитов, что приводит к значительной заболеваемости и потенциально к смертности.

Низкие вкусовые качества, приводящие к ухудшению соблюдения пациентом рекомендаций по приему лекарственного препарата, являются серьезной причиной неуспеха некоторых из доступных в настоящее время продуктов; или объем является слишком большим, или вкус является слишком неприемлемым для некоторых пациентов для того, чтобы они следовали рекомендациям по приему назначенного кишечного препарата. Это приводит к недостаточному ортостатическому промыванию, что является причиной плохой видимости при колоноскопии.

Таким образом, существует потребность в слабительной композиции, которая снижает смертность и/или заболеваемость среди пациентов, и/или которая делает процедуру очищения толстого кишечника существенно более приятной для пациента, чтобы облегчить соблюдения пациентом рекомендаций по приему лекарственного препарата.

Сущность изобретения

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, фармацевтическим композициям или препаратам (например, таким как слабительное средство), содержащим:

по меньшей мере, одну водорастворимую соль натрия,

по меньшей мере, одну водорастворимую соль калия;

по меньшей мере, один водорастворимый сахар или водорастворимый разлагаемый сахар, или в альтернативном варианте минимально разлагаемый сахар; разжижающий стул детергентный агент;

и бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он), или бисоксатин ацетат, или его эквивалент, включая, например, LAXONALIN™, MARATAN™, TALSIS™, или TASIS™, или его эквивалент. В альтернативных вариантах осуществления изобретения препарат или композиция настоящего изобретения содержит от примерно 10 мг до примерно 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 или более грамм бисоксатина, или от примерно 0,5 до 5 грамм (г) бисоксатина, или от примерно 75, 80, 85, 90 или 100 мг до примерно 150-200 мг (например, для нормального пациента) бисоксатина, или от примерно 100, 110, 120, 130, 140 или 150 мг до примерно 1, 2, 3, 4, 4,5 или 5 грамм (г) или более бисоксатина (например, для пациента, страдающего запором).

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, фармацевтическим композициям или препаратам (например, таким как слабительное средство), содержащим:

(a) (i) от 1 до примерно 10 грамм на одну дозу, или от примерно 1 до 10 грамм на одну дозу, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19 или 20 или более грамм на одну дозу, по меньшей мере, одной водорастворимой соли натрия;

(ii) от 1 или 2 до примерно 20 грамм на одну дозу, или от примерно 1 до 20 грамм на одну дозу, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 или более грамм на одну дозу, по меньшей мере, одного водорастворимого сахара или водорастворимого разлагаемого сахара, или в альтернативном варианте минимально разлагаемого сахара;

(iii) от 0,5 до примерно 5 грамм на одну дозу, или от примерно 0,5 до 10 грамм на одну дозу, или примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2, 3, 3,1, 3,3, 3,4, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более грамм на одну дозу, по меньшей мере, одной водорастворимой соли калия;

(iv) от 1 до примерно 10 грамм на одну дозу, или от примерно 1 до 10 грамм на одну дозу, или примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более грамм на одну дозу, по меньшей мере, одной водорастворимой соли магния; и

(v) разжижающий стул детергентный агент;

где композиция представляет собой гипертоническую композицию, в некоторых случаях, в виде разовой дозы, имеющей объем от примерно 0,2 до примерно 0,5 литров (л), или дозы, имеющей объем примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 или более л,

и где в некоторых случаях сахар или разлагаемый сахар или минимально разлагаемый сахар содержит ксилозу, ксилотриозу, маннит, ксилоолигосахарид, фруктоолигосахарид, фруктозан, галактоолигосахарид их эквивалентный разлагаемый сахар или их смесь;

(b) композицию, фармацевтическую композицию или препарат по пункту (a), где композиция представляет собой слабительное средство или слабительную композицию;

(c) композицию по пункту (a) или (b), где композиция содержит: сульфат натрия в количестве примерно 17,5 грамм (г) на одну дозу или от примерно 2 до примерно 37 грамм,

сульфат калия в количестве примерно 3,13 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 4,8 г, и

сульфат магния в количестве примерно 1,6 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 7 г;

(d) композицию по любому из пунктов (a)-(c), где композиция дополнительно содержит: пикосульфат натрия в количестве примерно 30 мг на одну дозу или от примерно 0,01 до примерно 100 мг, и/или

ксилозу в количестве примерно 7,5 г на одну дозу или от примерно 3 до примерно 15 г;

(e) ингредиенты по любому из пунктов (a)-(d) в эквивалентных пропорциях; или

(f) композицию по любому из пунктов (a)-(e), дополнительно содержащую бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он)) или бисоксатин ацетат или его эквивалент,

где в некоторых случаях бисоксатин представляет собой LAXONALIN™, MARATAN™, TALSIS™ или TASIS™ или его эквивалент,

и в некоторых случаях композиция, фармацевтическая композиция, препарат содержит от примерно 10 мг до примерно 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 или более грамм бисоксатина, или от примерно 0,5 до 5 грамм (г) бисоксатина, или от примерно 75, 80, 85, 90 или 100 мг до примерно 150-200 мг бисоксатина, или от примерно 100, 110, 120, 130, 140 или 150 мг до примерно 1, 2, 3, 4, 4,5 или 5 грамм (г) или более бисоксатина.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, фармацевтическим композициям или препаратам, содержащим:

(a) (i) по меньшей мере, одну водорастворимую соль натрия;

(ii) по меньшей мере, один водорастворимый минимально разлагаемый сахар или олигосахарид в количестве, при котором соотношение между общей массой водорастворимого, минимально разлагаемого сахара или олигосахарида в композиции и массой соли натрия в композиции составляет от примерно 1 до примерно 3;

(iii) по меньшей мере, одну водорастворимую соль калия, где соотношение между массой водорастворимой соли калия в композиции и массой соли натрия в композиции составляет от примерно 0,05 до примерно 1; и

(iv) по меньшей мере, одну водорастворимую соль магния, где соотношение между массой соли магния в композиции и массой соли натрия в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 10; и

(v) разжижающий стул детергентный агент,

где в некоторых случаях минимально разлагаемый сахар или олигосахарид содержит маннит, ксилозу, ксилотриозу, ксилоолигосахарид, фруктоолигосахарид, фруктозан, галактоолигосахарид их эквивалентный минимально разлагаемый сахар или олигосахарид или их смесь,

и где слабительная композиция изготовлена в виде гипертонической композиции в виде разовой дозы;

(b) композицию по пункту (a), где композиция представляет собой слабительное средство или слабительную композицию;

(c) композицию по пункту (a) или (b), где композиция содержит: сульфат натрия в количестве примерно 17,5 грамм (г) на одну дозу или от примерно 2 до примерно 37 грамм,

сульфат калия в количестве примерно 3,13 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 4,8 г, и

сульфат магния в количестве примерно 1,6 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 7 г;

(d) композицию по любому из пунктов (a)-(c), где композиция дополнительно содержит: пикосульфат натрия в количестве примерно 30 мг на одну дозу или от примерно 0,01 до примерно 100 мг, и/или

ксилозу в количестве примерно 7,5 г на одну дозу или от примерно 3 до примерно 15 г;

(e) ингредиенты по любому из пунктов (a)-(d) в эквивалентных пропорциях; или

(f) композицию по любому из пунктов (a)-(e), дополнительно содержащую бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он)) или бисоксатин ацетат или его эквивалент,

где в некоторых случаях бисоксатин представляет собой LAXONALIN™, MARATAN™, TALSIS™, или TASIS™ или его эквивалент,

и в некоторых случаях композиция, фармацевтическая композиция, препарат содержит от примерно 10 мг до примерно 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 или более грамм бисоксатина, или от примерно 0,5 до 5 грамм (г) бисоксатина, или от примерно 75, 80, 85, 90 или 100 мг до примерно 150-200 мг бисоксатина, или от примерно 100, 110, 120, 130, 140 или 150 мг до примерно 1, 2, 3, 4, 4,5 или 5 грамм (г) или более бисоксатина.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения водорастворимая соль натрия выбрана из группы, состоящей из сульфата натрия, хлорида натрия, глюконата натрия, цитрата натрия, аспартата натрия и их смесей; или где водорастворимая соль калия выбрана из группы, состоящей из сульфата калия, хлорида калия и тартрата калия; или где водорастворимая соль магния выбрана из группы, состоящей из сульфата магния, цитрата магния и фосфата магния и их смесей.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения разжижающий стул детергентный агент представляет собой пикосульфат натрия, сульфат натрия, бисакодил или их комбинацию.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции, фармацевтические композиции или препараты дополнительно содержат, по меньшей мере, одну композицию или добавку, выбранную из группы, состоящей из вкусоароматического ингредиента, цитрата, лактата, ацетата, микроэлемента и питательного вещества.

В альтернативных вариантах осуществления композиции, фармацевтические композиции или препараты настоящего изобретения находятся в виде или изготовлены в виде жидкости, текучей среды, супа или супоподобной композиции, таблетки, желатиновой капсулы, капсулы или саше.

В альтернативных вариантах осуществления композиции, фармацевтические композиции или препараты настоящего изобретения находятся в виде разовой дозы, имеющей объем от примерно 0,1 до 1,0 л, в которой

соль или соли натрия присутствуют в количестве от примерно 1 до примерно 20 г на одну дозу, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19 или 20 или более г на одну дозу;

минимально разлагаемый сахар или сахара присутствуют в количестве от примерно 1 или 2 до примерно 20 или более г, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19 или 20 или более г на одну дозу;

соль или соли калия присутствуют в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 г, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19 или 20 или более г на одну дозу;

соль или соли магния присутствуют в количестве от примерно 1 до примерно 20 г на одну дозу слабительной композиции, или примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19 или 20 или более г на одну дозу;

В альтернативных вариантах осуществления изобретения:

(i) по меньшей мере, одна водорастворимая соль натрия содержит сульфат натрия или хлорид натрия;

(ii) по меньшей мере, один водорастворимый, минимально разлагаемый сахар содержит ксилозу;

(iii) по меньшей мере, одна водорастворимая соль калия содержит сульфат калия или хлорид калия; или

(iv) по меньшей мере, одна водорастворимая соль магния содержит сульфат магния.

В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно содержат одну или несколько композиций или добавок, выбранных из группы, состоящей из цитрата, лактата, ацетата, кальция, цинка, комплекса витаминов группы B, тиамина, витамина A, витамина C, витамина E, фолиевой кислоты и биотина.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, фармацевтическим композициям или препаратам в виде:

(a) таблетки или капсулы, или

(b) таблетки или капсулы, содержащей:

ядро, содержащее соли натрия, калия и магния; и

оболочку, содержащую минимально разлагаемый сахар(а);

где эта оболочка окружает содержимое ядра или капсулы.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, фармацевтическим композициям или препаратам, в которых:

по меньшей мере, одна водорастворимая соль натрия содержит сульфат натрия, хлорид натрия, глюконат натрия, цитрат натрия или аспартат натрия;

по меньшей мере, одна водорастворимая соль калия содержит сульфат калия или хлорид калия; или

по меньшей мере, одна водорастворимая соль магния содержит сульфат магния, цитрат магния или фосфат магния.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам индуцирования предоперационного промывания толстого кишечника у нуждающегося в этом пациента, включающим в себя введение этому пациенту слабительной композиции настоящего изобретения в количестве, эффективном для предоперационного промывания толстого кишечника пациента.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам индуцирования очищения толстого кишечника у нуждающегося в этом пациента, включающим в себя введение этому пациенту слабительной композиции настоящего изобретения в количестве, эффективном для индуцирования очищения толстого кишечника пациента.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям или препаратам или слабительным композициям, содержащим:

(a) сульфат натрия в количестве примерно 17,5 грамм (г) на одну дозу или от примерно 2 до примерно 37 грамм,

сульфат калия в количестве примерно 3,13 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 4,8 г, и

сульфат магния в количестве примерно 1,6 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 7 г;

(b) композицию по пункту (a), где композиция дополнительно содержит: пикосульфат натрия в количестве примерно 30 мг на одну дозу или от примерно 0,01 до примерно 100 мг, и/или

ксилозу в количестве примерно 7,5 г на одну дозу или от примерно 3 до примерно 15 г; или

(c) ингредиенты по пункту (a) или (b) в эквивалентных пропорциях.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям или препаратам или слабительным композициям, содержащим:

(a) сульфат натрия в количестве примерно 17,5 грамм (г) на одну дозу,

сульфат калия в количестве примерно 3,13 г на одну дозу, и

сульфат магния в количестве примерно 1,6 г на одну дозу;

(b) композицию по пункту (a), где композиция дополнительно содержит: пикосульфат натрия в количестве примерно 30 мг на одну дозу, и/или

ксилозу в количестве примерно 7,5 г на одну дозу или от примерно 3 до примерно 15 г; или

(c) ингредиенты по пункту (a) или (b) в эквивалентных пропорциях.

Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения приводится на прилагаемых чертежах и в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут ясны из описания, чертежей и формулы изобретения.

Все цитируемые здесь публикации, патенты, патентные заявки явным образом включены в настоящее изобретение путем ссылки во всех аспектах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к слабительным композициям, содержащим электролиты, соли, сахара, бисоксатин, красители и дезинтеграторы биопленок. В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к слабительным композициям, содержащим электролиты, соли, сахара, бисоксатин, красители, скользящие вещества и дезинтеграторы биопленок. В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к слабительным композициям, содержащим электролиты, соли, сахара и красители и в некоторых случаях дезинтеграторы биопленок, бисоксатин и/или скользящие вещества.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые могут применяться в качестве слабительных средств, например, к композициям, содержащим: сульфат натрия в количестве примерно 17,5 грамм (г) на одну дозу или от примерно 2 до примерно 37 грамм, сульфат калия в количестве примерно 3,13 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 4,8 г и сульфат магния в количестве примерно 1,6 г на одну дозу или от примерно 0,1 до примерно 7 г; или композициям, дополнительно содержащим: пикосульфат натрия в количестве примерно 30 мг на одну дозу или от примерно 0,01 до примерно 100 мг, и/или ксилозу в количестве примерно 7,5 г на одну дозу или от примерно 3 до примерно 15 г; или композициям, содержащим эти ингредиенты в различных количествах, но в эквивалентных пропорциях.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения совместное действие водорастворимых солей натрия, калия и магния и минимально разлагаемого сахара(ов) в композициях и слабительных средствах настоящего изобретения вызывает слабительный эффект, который неожиданно превосходит тот эффект, который можно было бы ожидать от известных действий тех же количеств отдельных компонентов этих композиций. То есть количества солей, необходимые для простого обеспечения их известного слабительного действия, должны быть значительно больше, если они применяются по отдельности.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения другие преимущества композиций и слабительных средств настоящего изобретения не обеспечиваются композициями только одного компонента. В альтернативных вариантах осуществления изобретения повышенная по сравнению с существующими продуктами тоничность композиций настоящего изобретения позволяет уменьшить количество каждого компонента, сохраняя при этом необходимый слабительный эффект. В альтернативных вариантах осуществления изобретения компоненты слабительных средств настоящего изобретения объединены для получения слабительного средства, которое является приемлемым с органолептической точки зрения и которое вызывает очищение кишечника без побочных эффектов, наблюдаемых у композиций из уровня техники, в той мере, которая не могла быть спрогнозирована до создания настоящего изобретения.

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к препаратам, которые обеспечивают безопасное ортостатическое промывание кишечника без связанной с этим гипоосмолярной гипонатриемии. В альтернативных вариантах осуществления препараты настоящего изобретения могут обеспечивать быстрое снятие и обращение симптомов совместно с восстановлением баланса электролитов при некоторых инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения могут также применяться у пациентов, страдающих или острым или хроническим запором, так как их слабительное действие на фоне комбинированного гипертонического эффекта не связано с меланозом, наблюдаемым, в частности, у пациентов, принимающих сеннасодержащие разжижающие стул агенты.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения дополнительной функцией композиций является объединение сахара и натрия в количествах, которые способствуют транслюминальному всасыванию натрия и воды.

Отдельно растворы (композиции) для пероральной регидратации используют этот принцип. В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения обладают уникальным и неожиданным свойством вызывать очищающий эффект, осуществляя при этом функцию способствования транслюминальному всасыванию натрия и воды.

В то время как настоящее изобретение не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, введение гиперосмолярного натриевого компонента вместе с другими электролитами и сахаром(и) и в некоторых случаях микроэлементов в тот момент, когда имеет место максимальный эффект ятрогенного слабительного средства, уменьшает градиент изменения осмоляльности плазмы крови. В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения предотвращают или уменьшают осмотический и натриевые сдвиги и вызывают ослабление нежелательных побочных эффектов, например, тех, которые наблюдаются при введении слабительных средств из уровня техники, как указано выше.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения термин «минимально разлагаемый сахар» следует понимать как обозначающий углеводную молекулу, которая в значительной степени устойчива к эндогенному перевариванию в желудочно-кишечном тракте.

В альтернативных вариантах осуществления композиций настоящего изобретения минимально разлагаемый сахар представляет собой ксилозу или ксилотриозу или ее эквивалент. В альтернативных вариантах осуществления изобретения могут быть использованы другие сахара, включая олигосахариды, такие как другие ксилоолигосахариды, фруктоолигосахариды, фруктозаны, галактоолигосахариды и тому подобное.

Глюкоза и другие сложные сахара, используемые в стандартной пероральной регидрационной терапии, разлагаются в кишечнике с образованием газов, таких как метан и водород, которые связаны со взрывом, вызванным диатермией (Altomare D.F. et al., Dis Colon Rectum 36: 291-2 (1993)). В альтернативных вариантах осуществления изобретения использование минимально разлагаемых сахаров в композициях настоящего изобретения предотвращает это и уменьшает количество случаев колик в животе. Однако в тех случаях, когда диатермия не применяется, минимально разлагаемый сахар в композиции настоящего изобретения может быть заменен разлагаемым сахаром, таким как глюкоза, L-глюкоза, сахароза, фруктоза, галактоза или лактоза.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения использование ксилозы (или других минимально разлагаемых сахаров) создает возможность для транспорта натрия в пищеварительную клеточную структуру. В альтернативных вариантах осуществления изобретения комбинация ксилозы и солей натрия, таким образом, создает возможность для восстановления баланса электролитов после индуцированной диареи, в частности, натрия, калия и хлора, и уменьшает дилюционную гипонатриемию, связанную с другими продуктами, таким как Picoprep, Fleet, и как недавно сообщалось, с полиэтиленгликолем.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения водорастворимая соль натрия выбрана из группы, состоящей из хлорида натрия, глюконата натрия, цитрата натрия и аспартата натрия.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения они включают в себя, по меньшей мере, одну соль натрия, отличную от хлорида натрия, более предпочтительно глюконат натрия, цитрат натрия или аспартат натрия, которые уменьшают соленый вкус.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения водорастворимая соль калия выбрана из группы, состоящей из хлорида калия и тартрата калия. В альтернативных вариантах осуществления изобретения соотношение между солью(ми) калия и солью(ми) натрия в композициях настоящего изобретения составляет от примерно 1:1 до примерно 1:8, более предпочтительно от примерно 1:1,5 до примерно 1:6, еще более предпочтительно от примерно 1:2 до примерно 1:5, и еще более предпочтительно примерно 1:3 по массе.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения водорастворимая соль магния выбрана из группы, состоящей из сульфата магния, цитрата магния и фосфата магния. Как правило, соотношение между массой ионов магния и массой ионов натрия в композициях настоящего изобретения составляет от примерно 1:5 до примерно 5:1, более предпочтительно от примерно 1:3 до примерно 3:1, еще более предпочтительно от примерно 1:2 до примерно 2:1, и еще более предпочтительно примерно 1:1.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения соль или соли натрия, как правило, присутствуют в количестве от примерно 1 до 10 г, более предпочтительно примерно 5 г на одну дозу слабительного средства, которая, как правило, будет иметь объем от примерно 0,2 до 0,5 л.

В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния и ксилозу или другие минимально разлагаемые сахара.

В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения могут применяться для колоноскопического промывания, в качестве простого слабительного средства или при проведении терапии по восстановлению баланса электролитов. Эти композиции могут применяться совместно с одним или несколькими известными лекарственными средствами, и в этом случае они будут дополнять слабительное действие другого слабительного средства(в) и, таким образом, уменьшать необходимое количество этих слабительных агентов. Например, композиция настоящего изобретения может быть введена с половиной дозы Fleet или уменьшенным количеством капсул Picoprep.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиция также содержит одну или несколько дополнительных добавок, выбранных из цитрата, лактата, ацетата, микроэлементов, таких как кальций и цинк, питательных веществ, таких как комплекс витаминов группы B, тиамин, витамин A, витамин C, витамин E, фолиевая кислота и биотин. Эти добавки могут быть включены в композиции настоящего изобретения в количествах, основанных на суточных пищевых потребностях пациента.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения соотношение между минимально разлагаемым сахаром(ми) и ионами натрия в композициях и слабительных средствах настоящего изобретения составляет от примерно 3:1 до примерно 1:1 по массе, и более предпочтительно от примерно 2:1 до примерно 1,4:1. Минимально разлагаемый сахар или сахара, как правило, присутствуют в количестве от примерно 2 до 20 г, более предпочтительно примерно 10 г на одну дозу.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения соль или соли калия, как правило, присутствуют в количестве от примерно 0,5 до 5 г на одну дозу, более предпочтительно от примерно 1 до 5 г на одну дозу, еще более предпочтительно от примерно 1,5 до 3 г на одну дозу.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения соль или соли магния, как правило, присутствуют в количестве от примерно 1 до примерно 10 г на одну дозу, более предпочтительно от примерно 3 до 5 г на одну дозу.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения натрий присутствует в концентрации от примерно 200 до 700 миллиосмоль (мОсм). Как правило, слабительное средство включает в себя натрий в примерно трижды изотонической концентрации (то есть примерно 270 мОсм).

В способах третьего варианта осуществления изобретения композиция настоящего изобретения, как правило, вводится в количестве, достаточном для доставки пациенту следующих количеств компонентов:

(i) натрий в количестве от примерно 0,01 до примерно 1,5 г на кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 г на кг, еще более предпочтительно примерно 0,08 г на кг, в этом случае вводимая доза натрия составит приблизительно 5 г для индивидуума весом 60-70 кг;

(ii) минимально разлагаемый сахар или сахара в количестве от примерно 0,02 до примерно 3 г на кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,2 г на кг, еще более предпочтительно примерно 0,15 г на кг, в этом случае вводимая доза минимально разлагаемого сахара составит приблизительно 5 г для индивидуума весом 60-70 кг;

(iii) калий в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,1 г на кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,05 г на кг, еще более предпочтительно примерно 0,03 г на кг, в этом случае вводимая доза составит приблизительно 2 г для индивидуума весом 60-70 кг;

(iv) магний в количестве от примерно 0,01 до примерно 1,5 г на кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 г на кг, еще более предпочтительно примерно 0,08 г на кг, в этом случае вводимая доза составит приблизительно 5 г для индивидуума весом 60-70 кг.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения после перорального приема слабительного средства настоящего изобретения осуществляется прием холодной воды в объеме, превышающем объем слабительного гипертонического раствора более чем в три раза.

В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно содержат разжижающий стул детергентный агент, такой как пикосульфат натрия. В альтернативных вариантах осуществления изобретения он присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг; или от примерно 10 до 15 мг на одну дозу композиции.

Слабительное средство второго варианта осуществления изобретения может быть надлежащим образом получено путем растворения необходимого количества композиции первого варианта осуществления изобретения в надлежащем количестве (как правило, от примерно 200 мл до 500 мл) холодной воды или горячей воды.

В других формах композиция настоящего изобретения может быть спрессована в таблетки, желатиновой капсулы или капсулы. В этой форме она пригодна для преколоноскопического ортостатического промывания кишечника, как подготовка для бариевой клизмы при КТ «виртуальной колоноскопии», и для других радиологических методов исследования. Она также пригодна для промывания перед хирургическим вмешательством, например, для удаления кишечника при раке, дивертикулите и т.д. При изготовлении в виде таблеток эти таблетки могут соответствующим образом содержать ядро из солей натрия, калия и магния, окруженное оболочкой из минимально разлагаемого сахара(ов).

Композиция или слабительное средство настоящего изобретения может дополнительно содержать, по меньшей мере, один вкусоароматический ингредиент, такой как добавка со вкусом курицы, говядины, овощей, тайской кухни, морепродутов, пряностей или карри. Соответственно, слабительное средство второго варианта осуществления изобретения может быть изготовлено в виде супа или супоподобной композиции.

Психологическое преимущество легкопереносимой жидкости с разнообразно изменяемыми вкусами состоит в том, что она может заменять собой пищу для пациентов, находящихся на ограниченной высокоусвояемой жидкой диете в виде бульона. В альтернативных вариантах осуществления в настоящем изобретении используются различные вкусоароматические добавки, такие как добавки со вкусом курицы, говядины, овощей, кошерной пищи, продуктов питания без глютена, тайской кухни, японской кухни (терияки), индийской кухни (карри) и т.д. в составе суповой смеси, которая включает в себя композицию первого варианта осуществления изобретения и которая позволяет обеспечить индивидуальные предпочтения.

В альтернативных вариантах осуществления слабительная композиция настоящего изобретения вводится в виде бульона, слабительное средство готовят с использованием горячей воды, а не холодных жидкостей. Таким образом достигается улучшенная переносимость и соблюдение пациентом рекомендаций по приему препарата, частично за счет уменьшения объема препарата до 350 мл и частично за счет создания гипертонической «вкусной» пищи, в отличие от 3 литров неприятного на вкус изотонического раствора, такого как полиэтиленгликоль.

В альтернативных вариантах осуществления слабительное средство настоящего изобретения представляет собой восстанавливающий баланс электролитов продукт, который может сопровождать и усиливать действие других слабительных агентов, таких как продукты, содержащие пикосульфат натрия и фосфат натрия (например, Fleet и Picoiax/Picoprep). В альтернативных вариантах осуществления слабительное средство настоящего изобретения при введении в эффективном количестве пациенту способствует промыванию, но приводит к меньшим осложнениям, таким как гипонатриемия и дилюционное гипоосмолярное состояние, и к меньшим симптомам, таким как головокружение, тошнота, головная боль и гипотензия, чем известные слабительные агенты.

Хотя соотношение отдельных солей в композициях настоящего изобретения может варьировать в вышеуказанных диапазонах, оно представляет собой комбинацию этих солей, добавленную к определенному объему воды, которая образует гипертонический солевой раствор. Тоничность жидкости является ключевым параметром для восстановления баланса электролитов и слабительного действия слабительных средств настоящего изобретения.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения часть препарата запускает неизмененный механизм жажды, благодаря своей гипертоничности, к пациентам, которым введение композиции надо осуществлять с осторожностью, относятся очень молодые, ослабленные и страдающие слабоумием, те, которые не способны самостоятельно принимать воду или другие жидкости, и те пациенты, для которых нежелательно большое количество натрия (то есть пациенты, у которых ФВЛЖ составляет <25%), пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с прогрессирующим заболеванием сердца или почек и пациенты с аденомой/гипофункцией гипофиза.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции содержат восстанавливающий баланс электролитов промывающий раствор, который может выполнять несколько функций. В альтернативных вариантах осуществления изобретения он может вводиться с гиперосмолярными растворами, такими как продукты, содержащие пикосульфат натрия и фосфат натрия (например, Fleet и Picoiax/Picoprep). Он также может применяться в качестве восстанавливающего баланс электролитов промывающего раствора при острых желудочно-кишечных инфекциях, включая Salmonella, Shigella, Campylobacter или вирусный гастроэнтерит. Он применим, в частности, при вирусном гастрите или бактериальном гастроэнтерите, для того, чтобы обеспечить очищение кишечника пациента от имеющейся у него микрофлоры, а также для восстановления содержания электролитов, которые теряются при гастроэнтерите. Он также может обеспечить симптоматическое улучшение у пациентов, страдающих острым или хроническим запором и сопутствующими симптомами, и у пациентов с запором, обусловленным главным образом синдромом раздраженного кишечника (СРК). Кроме того, этот продукт может применяться сам по себе в качестве эффективного ортостатического промывания в следующих случаях: перед колоноскопией, КТ-сканированием «виртуальной колоноскопией», исследованием при помощи бариевой клизмы или кишечной хирургией. Это обусловлено тем, что данный продукт обеспечивает одновременное промывание кишечника и восстановление баланса основных электролитов с меньшими осложнениям, такими как гипонатриемия и дилюционное гипоосмолярное состояние, и меньшими симптомами, такими как головокружение, тошнота и головная боль.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения эффективная гипертоничность слабительных средств настоящего изобретения будет вызывать очищение кишечника при введении пациенту, подвергающемуся процедуре, для которой необходимо очищение кишечника. Эти пациенты придерживаются рекомендаций по подготовке кишечника, которые, как правило, предписывают высокоусвояемую диету и бульоны в течение 1-2 суток до процедуры, к которой они подготавливаются. При введении слабительных средств настоящего изобретения требуется меньший объем (приблизительно 200-500 мл) гиперосмолярной жидкости с повышенным содержанием электролитов, в отличие от больших объемов (3-4 литра) изотонического сбалансированного солевого раствора (GLYCOPREP™). Пациенты продолжают потреблять бульоны для поддержания гидратации. Это более приятно и приемлемо для пациента. Объем слабительных средств настоящего изобретения намного меньше (как правило, около одной десятой), чем объем растворов слабительных средств из уровня техники, которые вводятся пациенту. Другая принимаемая жидкость является частью обычного рациона, и, следовательно, лучше переносится и является более приемлемой с органолептической точки зрения с лучшим соблюдением пациентом рекомендаций по приему лекарственного препарата.

В альтернативных вариантах осуществления композиции и слабительные средства настоящего изобретения особенно применимы при запоре и вздутии живота, и в виде супоподобных препаратов слабительные средства настоящего изобретения приемлемы для пациентов в качестве продукта каждодневного питания. В качестве ароматизированного лекарственного препарата они особенно применимы как одновременное ортостатическое промывание и продукт, восстанавливающий баланс электролитов, у пациентов, страдающих острым гастроэнтеритом. В сочетании с дополнительными жидкостями они могут применяться у пациентов с диареей без обезвоживания. Это включает в себя диарею путешественников и подобные острые бактериальные кишечные инфекции. В альтернативных вариантах осуществления композиции и слабительные средства настоящего изобретения также являются безглютеновыми, и поэтому приемлемыми для пациентов с целиакией.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения содержание ксилозы и/или другого минимально разлагаемого сахара(ов) (являющихся относительно инертными в отличие от глюкозы) в композициях настоящего изобретения является особенно важным при ортостатическом промывании для колоноскопии, так как это поможет избежать брожения и образования летучих взрывоопасных газов (например, метана и водорода). Важность этого состоит в том, что уменьшается вероятность взрыва во время диатермии.

В альтернативных вариантах осуществления целью настоящего изобретения является возмещение потери натрия, а также воды, возникающих в результате подготовки кишечника в интактных эпителиальных клетках, не имеющих индуцируемого токсином блока, такого как Na/K-АТФаза для холерного токсина. В альтернативных вариантах осуществления изобретения применение гипертонических растворов дает возможность восстановить осмотическое равновесие, которое изменяется в результате индуцированной водной интоксикации после восполнения потери воды жидкостью без электролитов у пациентов, подвергшихся некоторым из общепринятых процедур подготовки кишечника.

В альтернативных вариантах осуществления способов индуцирования очищения толстого кишечника у пациента композицию настоящего изобретения изготавливают в виде саше, которое включает в себя вкусоароматическое вещество. Содержимое (как правило, весом примерно 25 г) при смешивании с водой, предпочтительно нагретой, в количестве 200-500 мл (1-10 мл/кг) будет образовывать приятный на вкус суп, который может быть охлажден или нагрет для получения гипертонического препарата с осмолярностью >350 мОсм/л. В альтернативных вариантах осуществления изобретения после приема вышеуказанной дозы слабительного средства пациенту необходимо будет выпить, по меньшей мере, трехкратный объем холодной воды, или для взрослого человека более 750-1000 мл холодной воды.

В альтернативных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения пригодны для колоноскопического промывания, в качестве простых слабительных средств или при проведении терапии по восстановлению баланса электролитов, в качестве подготовки к или усилению бариевой клизмы, в рентгеновской компьютерной томографии, компьютерной томографии (КТ-сканирование) или аксиальной компьютерной томографии (АКТ-сканирование), например, для «виртуальной колоноскопии» или другой процедуры, а также в подготовке к или усилении других диагностических, радиологических или визуализирующих процедур, включая КТ-сканирование или его эквиваленты, диагностическую эхографию (ультразвуковую эхографию), магнитно-резонансную визуализацию (МРВ), ядерно-магнитно-резонансную визуализацию (ЯМРВ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) и/или эхокардиографию и тому подобное.

Бисоксатин

В альтернативных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он), или бисоксатин ацетат, или его эквивалент, включая, например, LAXONALIN™, MARATAN™, TALSIS™, или TASIS™ или его эквивалент

В альтернативных вариантах осуществления препарат или композиция настоящего изобретения содержит от примерно 10 мг до примерно 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 или более грамм бисоксатина, или от примерно 0,5 до 5 грамм (г) бисоксатина, или от примерно 75, 80, 85, 90 или 100 мг до примерно 150-200 мг (например, для нормального пациента) бисоксатина, или от примерно 100, 110, 120, 130, 140 или 150 мг до примерно 1, 2, 3, 4, 4,5 или 5 грамм (г) или более бисоксатина (например, для пациента, страдающего запором).

Контрастные вещества или агенты

В альтернативных вариантах осуществления изобретения контрастное вещество добавляют в композицию или препарат настоящего изобретения или используют в сочетании (например, одновременно, до или после) с введением композиции или препарата настоящего изобретения. В альтернативных вариантах осуществления изобретения контрастное вещество или агент, используемый при реализации настоящего изобретения, включает в себя продукты бария или йода, диатризоат (например, HYPAQUE 50™), метризоат (например, ISOPAQUE 370™), йоксаглат (например, HEXABRIX™), йопамидол (например, ISOVUE 370™), йогексол (например, OMNIPAQUE 350™), йоксилан (например, OXILAN 350™), йопромид (например, ULTRAVIST 370™), йодиксанол (например, VISIPAQUE 320™) и/или диатризоевую кислоту или ее анионную форму диатризоат (также известную как амидотризоевая кислота, или 3,5-диацетамидо-2,4,6-трийодбензойная кислота; например, HYPAQUE™, GASTROGRAFIN™, UROGRAFIN™).

В одном варианте осуществления изобретения увеличение осмотического содержания композиций или препаратов настоящего изобретения, например, капсул или таблеток, будет способствовать их слабительному действию. В одном варианте осуществления изобретения диатризоевая кислота или ее анионная форма диатризоат или ее эквиваленты используются для повышения осмолярности композиций или препаратов настоящего изобретения (диатризоевая кислота или ее анионная форма диатризоат являются высокоосмоляльными контрастными агентами, имеющими осмоляльность в диапазоне от приблизительно 1500 мОсм/кг (50% раствор) до более 2000 мОсм/кг (76% раствор)). В одном варианте осуществления изобретения агломераты наночастиц диатризоевой кислоты (или ее анионной формы диатризоата или ее эквивалентов) используются в композиции или препарате настоящего изобретения, например, эквивалент содержащих диатризоевую кислоту наночастиц, образующих вдыхаемые микрочастицы, см., например, в El-Gendy, et al. (2010) Int. J. Pharm. 391(1-2): 305-312. В одном варианте осуществления изобретения HYPAQUE™ натрий (диатризоат натрия) используется, например, как 3,5-диацетамидо-2,4,6-трийодбензоат натрия, содержащий 59,87 процента йода; он является доступным в виде порошка.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения небольшое количество контрастного вещества помещают в композиции или препараты настоящего изобретения, например, в таблетку или в капсулу или их эквивалент; и в альтернативных вариантах осуществления изобретения достаточное количество контрастного вещества, например диатризоевой кислоты или ее анионной формы диатризоата) добавляют для увеличения слабительного действия и в некоторых случаях для обеспечения контраста при визуализации кишечника, например, при рентгеновской или компьютерной томографии, (КТ-сканирование) или аксиальной компьютерной томографии (АКТ-сканирование) или в их эквивалентах; или композиции или препараты настоящего изобретения с контрастными агентами могут применяться в подготовке к или усилении диагностических, радиологических или визуализирующих процедур, включая КТ-сканирование или его эквиваленты, диагностическую эхографию (ультразвуковую эхографию), магнитно-резонансную визуализацию (МРВ), ядерно-магнитно-резонансную визуализацию (ЯМРВ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) и/или эхокардиографию и тому подобное.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции или препараты настоящего изобретения с контрастными агентами также применяются в качестве восстанавливающих баланс электролитов промывающих растворов при острых желудочно-кишечных инфекциях, для симптоматического улучшения состояния пациентов, страдающих или острым, или хроническим запором и сопутствующими симптомами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НЕОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ИНГРЕДИЕНТЫ

Красители, прижизненные красители, маркеры патологии слизистой оболочки толстой или прямой кишок

В альтернативных вариантах осуществления изобретения красители, прижизненные красители или маркеры патологии слизистой оболочки, например гексаминолевулинат, добавляют в композицию настоящего изобретения или используют для осуществления способа настоящего изобретения. В альтернативных вариантах осуществления изобретения гексаминолевулинат или CYSVIEW™ или гексаминолевулинат HCl или их эквивалент добавляют в композицию настоящего изобретения, например, капсулу или таблетку, которая может быть принята позже при подготовке или в соответствии со схемой приема лекарственного средства. В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции или препараты настоящего изобретения, содержащие гексаминолевулинат или его эквивалент, применяются для флюоресцентной эндоскопии, например, для обнаружения или лечения полипов, предраковых и/или злокачественных поражений, включая основанное на гексаминолевулинате фотодетектирование полипов прямой кишки, предраковых и/или злокачественных поражений, аденомы и различных форм рака.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения необходимое количество может находиться в диапазоне от примерно 5 мг до 500 г, или примерно 100 г. Благодаря большому количеству гексаминолевулината, попадающему в толстую кишку, больший объем может быть использован для повышения прикрепления к полипам. В некоторых вариантах осуществления изобретения необходим только небольшой объем гексаминолевулината, и он будет составлять объем не больше, чем объем двух 900 мг капсул (например, 1,8 г).

В альтернативных вариантах осуществления изобретения в дополнение к или вместе с гексаминолевулинатом, или в качестве альтернативы гексаминолевулинаты могут использоваться другие маркеры патологии слизистой оболочки толстой или прямой кишок. В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции и препараты настоящего изобретения могут содержать: метиленовый синий с замедленным высвобождением, включая MMX форму метиленового синего с высвобождением в толстом кишечнике, который может окрашивать нормальную слизистую оболочку, при этом полипы не окрашиваются и становятся более четко видны. В альтернативных вариантах осуществления изобретения любой краситель или прижизненный краситель или маркер может быть использован в этом препарате или с любой композицией и препаратом настоящего изобретения или при осуществлении способа настоящего изобретения, включая, например, одно или несколько из следующих веществ: куркумин (i), рибофлавин (ii), рибофлавин-5'- фосфат, тартразин, хинолиновый желтый, желтый закат, пищевой краситель апельсиновый желтый S, кошениль, карминовую кислоту, кармины, азорубин, кармоизин, понсо 4Р, кошенильный красный A, красный очаровательный AC, патентованный синий V, индиготин, индигокармин, пищевой краситель бриллиантовый синий, хлорофиллы и хлорофиллины, комплексы хлорофиллов и хлорофиллинов с медью, зеленый S, карамель простую, бриллиантовый черный BN, черный PN, растительный уголь, коричневый НТ, каротины, лютеин, свекольный красный, бетанин, антоцианы, карбонат кальция, диоксид титана, оксиды и гидроксиды железа, амарант, коричневый FK, эритрозин, рубиновый литол BK и/или красный 2G или их эквиваленты, или любую их комбинацию.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения красители или прижизненный краситель, которые могут быть использованы с любой композицией и препаратом настоящего изобретения или при осуществлении способа настоящего изобретения включают в себя, например, кислый фуксин, альба красный, ализарин цианин, зеленый F, ализурол фиолетовый S5, красный очаровательный AC, альфазурин FG, бриллиантовый красный R, дибромфлуоресцеин, дийодфлуоресцеин, эозин, эритрозин желтоватый Na, пищевой краситель зеленый прочный, пламенно-красный, флуоресцеин, гелиндон розовый CN, индантреновый синий, пигмент бордо B, рубиновый литол B Ca, нафтоловый желтый 5, оранжевый II, флоксин B, понсо 5X, пиранин концентрированный, хинизарин зеленый 5S, тетрабромфлуоресцеин, тетрахлортетрабромфлуоресцеин, тони красный, уранин, альциановый синий, аназолен-натрий, бриллиантовый зеленый, кантаксантин, картамин, цитрусовый красный 2, синий Эвана, пищевой краситель зеленый прочный, индоцианин зеленый, метиловый синий, метиленовый синий, N-(п-метоксифенил)-п-фенилендиамин, понсо 4Р, понсо SX, пиранин, родамин В, красный Сондерса, судан черный В, сульфан голубой, хлорид толония и/или витальный красный или их эквиваленты или любую их комбинацию.

Поверхностно-активные вещества

В альтернативных вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество добавляют в композицию или препарат настоящего изобретения или используют при осуществлении способа настоящего изобретения. В альтернативных вариантах осуществления изобретения симетикон (или любую смесь полидиметилсилоксана и силикагеля), диметикон или аналогичное или эквивалентное поверхностно-активное вещество добавляют в композицию или препарат настоящего изобретения; в некоторых случаях может быть добавлено от примерно 5 мг до 450 мг.

Смазывающие вещества

В альтернативных вариантах осуществления изобретения смазывающее вещество добавляют в композицию или препарат настоящего изобретения или используют при осуществлении способа настоящего изобретения. Добавление скользящих веществ, таких как глицерин или силикон, в препарат может помочь введению колоноскопа и облегчить проведение колоноскопии.

Химические соединения, разрушающие биопленки

В альтернативных вариантах осуществления изобретения химические соединения, разрушающие биопленки, добавляют в композицию или препарат настоящего изобретения или используют при осуществлении способа настоящего изобретения. В альтернативных вариантах осуществления изобретения химические соединения, разрушающие биопленки, используются для отделения от слизистой оболочки толстого кишечника прикрепленного к ней содержащего полисахариды/ДНК слоя, так называемой «биопленки», чтобы получить более чистую и/или более легко визуализируемую или окрашиваемую слизистую оболочку. В альтернативных вариантах осуществления изобретения используется сам по себе бисоксантин, он частично обладает действием, очищающим слепую кишку.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения также могут использоваться другие разрушающие биопленки компоненты или агенты, например, ферменты, такие как дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), N-ацетилцистеин, альгинатлиаза, гликозидгидролаза дисперсин B; ингибиторы дистанционных микроб-микробных взаимодействий, например, ингибирующий РНК-полимеразу III пептид, экстракты из Salvadora persica, стимулирующий компетентность пептид, патулин и пенициллиновая кислота; пептиды - пептиды производные кателицидина, малый лизирующий пептид, PTP-7 (малый лизирующий пептид, см., например, Kharidia (2011) J. Microbiol. 49(4): 663-8, Epub 2011 Sep 2), оксид азота, нео-эмульсии; озон, лизирующие бактериофаги, лактоферрин, гидрогель ксилита, синтетические хелаторы железа, компоненты клюквы, куркумин, наночастицы серебра, ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота (АКБК), компоненты ячменного кофе, пробиотики, синефунгин, S-аденозилметионин, S-аденозилгомоцистеин, фураноны Delisea, N-сульфонил гомосерин лактоны и/или макролидные антибиотики или любая их комбинация.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения разрушающие биопленки компоненты или агенты вводятся с препаратом или с композицией настоящего изобретения, например, вводятся во всем объеме или концентрируются в последних принимаемых капсулах кишечного препарата, для того, чтобы разрушить большую часть биопленки непосредственно перед колоноскопией.

Бисакодил

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композиции и препараты настоящего изобретения могут дополнительно содержать бисакодил или (пиридин-2-илметандиил)дибензол-4,1-диил диацетат, или 4,4’-(пиридин-2-илметилен)бис(4,1-фенилен)диацетат или биоэквивалентный дифенилметан. В альтернативных вариантах осуществления изобретения бисакодил или биоэквивалентный дифенилметан присутствует в нижеуказанном или меньшем количестве: примерно 25 мг, 24 мг, 23 мг, 22 мг, 21 мг, 20 мг, 19 мг, 18 мг, 17 мг, 16 мг, 15 мг, 14 мг, 13 мг, 12 мг, 11 мг, 10 мг, 9 мг, 8 мг, 7 мг, 6 мг, 5 мг, 4 мг, 3 мг, 2 мг или 1 мг или менее, или содержится в количестве от примерно 1 до 25 мг на дозу (на одну дозу). В альтернативных вариантах осуществления изобретения бисакодил или биоэквивалентный дифенилметан содержится в количестве от примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мг до примерно 100, 150, 200, 225 или 250 или более мг на одну дозу.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения бисакодил или его эквивалент вводят в дозе от примерно 1 до 360 мг в сутки, или вводят в дозе 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350 или 360 миллиграмм (мг) в сутки. В альтернативных вариантах осуществления изобретения разовая доза бисакодила или его эквивалента составляет от примерно 20 до 120 мг на одну дозу, или разовая доза составляет примерно 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 115, 120 или 125 мг на одну дозу.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения бисакодил представляет собой DULCOLAX™, DUROLAX™, FLEET™, ALOPHEN™, CORRECTOL™, и/или бисоксатин представляет собой LAXONALIN™, MARATAN™, TALSIS™, TASIS™.

Стандартные лекарственные формы и средства доставки

В альтернативных вариантах осуществления изобретения композицию изготавливают, маркируют или получают в виде жидкости, суспензии, спрея, геля, желатиновой таблетки, полутвердой лекарственной формы, таблетки или саше, капсулы, пастилки, жевательной или рассасываемой формы разовой дозы или любой фармацевтически приемлемой лекарственной формы или препарата. В альтернативных вариантах осуществления композицию настоящего изобретения включают в пищевой продукт, корм, напиток, добавку к диетическому пищевому продукту или пищевому продукту или корму (например, жидкую, полутвердую или твердую) и тому подобное.

Например, композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде таблетки, распадающейся в полости рта, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100297031. Композиция настоящего изобретения может представлять собой суспензию в многоатомном спирте/густом масле, как описано в Патентах США Nos.6979674; 6245740. Композиция настоящего изобретения может быть инкапсулирована, например, заключена в полимерную матрицу в стеклообразном состоянии, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100289164 и Патенте США No.7799341. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде частицы вспомогательного вещества, например, содержащей целлюлозный материал, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смешанный до однородного состояния с диоксидом кремния, разрыхлителем и многоатомным спиртом, сахаром или смесью многоатомного спирта и сахара, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100285164. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде таблетки, распадающейся в полости рта, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100278930. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде сферической частицы, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100247665, например, содержащей кристаллическую целлюлозу и/или целлюлозу в порошке. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде быстро распадающегося твердого препарата, используемого, например, в качестве твердого препарата, распадающегося в полости рта, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100233278. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде твердого препарата для перорального применения, содержащего трагантовую камедь и полифосфорную кислоту или ее соль, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100226866. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена с использованием водорастворимого полигидроксисоединения, гидроксикарбоновой кислоты и/или полигидроксикарбоновой кислоты, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100222311. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде пастилки или жевательной и рассасываемой таблетки или другой формы разовой дозы, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100184785. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде агломерата, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100178349. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде геля или пасты, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20060275223. Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена, маркирована или получена в виде мягкой капсулы, как описано, например, в Патенте США No.7846475 или Патенте США No.7763276.

В одном варианте осуществления композицию настоящего изобретения включают в пищевой продукт, корм, напиток, добавку к диетическому пищевому продукту или пищевому продукту или корму (например, жидкую, полутвердую или твердую) и тому подобное, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100178413. В одном варианте осуществления композицию настоящего изобретения включают в (производят как) напиток, как описано, например, в Патенте США No.7815956. Например, композицию настоящего изобретения включают в йогурт, мороженое, молоко или молочный коктейль, «сладкий лед», мороженое «рожок» или другую замороженную смесь и тому подобное.

Многоатомные спирты, используемые в композициях настоящего изобретения, могут представлять собой тонкоизмельченные многоатомные спирты, например, как описано, например, в публикации заявки на Патент США No.20100255307, например, имеющие распределение частиц по размерам (d₅₀) от 20 до 60 мкм и сыпучесть ниже или равную 5 с/100 г, или ниже чем 5 с/100 г.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

57-летня женщина подверглась колоноскопическому обследованию в связи с отягощенным семейным анамнезом в отношении рака. Ей был предложен кишечный препарат настоящего изобретения, содержащий бисоксатин, электролиты натрий, калий и магний, а также эритрит, в инкапсулированной форме, как описано выше. Последние 10 капсул содержали метиленовый синий в покрытых энтеросолюбильной оболочкой капсулах. Пациентке было проведено превосходное очищение кишечника. Вся слизистая оболочка толстой кишки при колоноскопии была практически свободна от любых прикрепленных экскрементов. Вся слизистая оболочка была насыщенного синего цвета и образовывала «темный туннель», имеющий вид, похожий на псевдомеланоз толстой кишки. Однако две возвышающиеся области, напоминающие полипы, обнаруженные между гаустрациями в восходящей ободочной кишке, не окрасились в той же степени и выделялись на фоне более насыщенной синей окраски слизистой оболочки, и после удаления их холодными щипцами для биопсии, было подтверждено, что они являются аденоматозными полипами.

ПРИМЕР 2

Пяти пациентам, перенесшим колоноскопию (два из них страдали запором) дали экспериментальный «препарат бисоксатина в капсулах» настоящего изобретения, содержащий электролиты, эритрит и разрушающий биопленки N-ацетилцистеин (NАЦ) в количестве 300 мг на капсулу в последних 4 принимаемых капсулах. При колоноскопии обычно в основном чистая слизистая оболочка толстой кишки выглядела светлой и более свободной от любых частиц фекалий, особенно в слепой кишке и восходящей ободочной кишке, где у пациентов, страдающих запором, часто наблюдается прикрепление некоторого количества каловых масс. Кроме того, остающаяся жидкая среда не содержала взвешенных твердых частиц, имела небольшой объем и легко отсасывалась через канал колоноскопа. Для врачей, проводящих колоноскопическое исследование, оказалось неожиданностью, что слизистая оболочка стала более чистой, благодаря NАЦ.

ПРИМЕР 3

Для семи пациентов, порошкообразный диметикон в общем количестве 5 мг равномерно распределяли по 33 капсулам экспериментальных, содержащих бисоксантин/электролиты капсул настоящего изобретения. Хотя стандартная подготовка кишечника с применением бисоксантина, как правило, очищает слизистую оболочку достаточно хорошо, остающаяся жидкость может содержать соли желчных кислот, которые могут снижать видимость, образуя «пену» и видимые пузырьки, которые необходимо смывать. Это может представлять собой довольно частое явление. Повторная промывка и отсасывание замедляет проведение колоноскопии и снижает видимость. У пациентов, описываемых в этом примере, имело место полное устранение образования «пены» солей желчных кислот. Минимальное количество диметикона, необходимое для достижения этого эффекта, вполне может быть меньше 5 мг. Применение симетикона у других пациентов дало аналогичный результат, но для этого необходимо во время подготовки кишечника добавлять в принимаемую жидкость жидкую форму симетикона, так как порошкообразный симетикон в настоящее время отсутствует.

ПРИМЕР 4

Было известно, что два пациента страдают легкой формой запора и частыми спазмами при предыдущем применении жидких преколоноскопических кишечных препаратов (Glycoprep и Picoprep). В новый экспериментальный инкапсулированный кишечный препарат настоящего изобретения, содержащий вышеописанные электролиты, бисоксантин и эритрит, был добавлен гастрографин (500 мг на 10 последних капсул). У пациентов наблюдалась жидкая диарея в большем объеме и с частотой жидкого стула более 15 раз до колоноскопии. Тем не менее, никто из пациентов не испытывал спазмов, и во время колоноскопии была обеспечена превосходная визуализация. Оба пациента были убеждены в том, что предотвращение связанных с подготовкой спазмов обусловлено действием этого нового слабительного средства.

Был описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, следует понимать, что различные модификации могут быть произведены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления изобретения находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к слабительным композициям, которые содержат: от примерно 2 до примерно 37 г водорастворимой соли натрия, водорастворимую соль калия; эритрит, ксилозу, ксилотриозу или их эквиваленты; бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он) или ацетат бисоксатина или его эквивалент. Изобретение минимизирует побочные эффекты (например, головная боль, вялость, тошнота и гипотензия). 3 н. и 32 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Слабительная композиция, содержащая:

от примерно 2 до примерно 37 г водорастворимой соли натрия,

водорастворимую соль калия;

эритрит, ксилозу, ксилотриозу или их эквиваленты; и бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он) или ацетат бисоксатина или его эквивалент.

2. Слабительная композиция по п. 1, где композиция содержит от приблизительно 10 мг до приблизительно 5 г или более бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

3. Слабительная композиция по п. 1, где композиция содержит от приблизительно 10 мг до приблизительно 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5 или 5 г или более бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

4. Слабительная композиция по п. 2 или 3, где композиция содержит от приблизительно 75 мг до приблизительно 200 мг бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

5. Слабительная композиция по п. 2 или 3, где композиция содержит от приблизительно 75; 80; 85; 90 или 100 мг до от приблизительно 150 мг до 200 бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

6. Слабительная композиция по п. 1, где композиция содержит от приблизительно 100 мг до приблизительно 5 г или более бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

7. Слабительная композиция по п. 1, где композиция содержит от приблизительно 100; 110; 120; 130; 140 или 150 мг до приблизительно 1; 2; 3; 4; 4,5 или 5 г бисоксатина, ацетата бисоксатина или его эквивалента.

8. Слабительная композиция по любому из пп. 1-7, где масса водорастворимой соли калия в композиции составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 раза массы соли натрия в композиции.

9. Слабительная композиция по любому из пп. 1-7, где отношение калиевой соли к натриевой соли в композиции составляет от примерно 1:1 до примерно 1:8.

10. Слабительная композиция по п. 9, где отношение калиевой соли к натриевой соли в композиции составляет от примерно 1:1,5 до примерно 1:6.

11. Слабительная композиция по п. 10, где отношение калиевой соли к натриевой соли в композиции составляет от примерно 1:2 до примерно 1:5.

12. Слабительная композиция по п. 11, где отношение калиевой соли к натриевой соли в композиции составляет примерно 1:3.

13. Слабительная композиция по любому из пунктов 1-12, где по меньшей мере одна калиевая соль присутствует в количестве от примерно 0,5 г до 5 г на стандартную дозу.

14. Слабительная композиция по любому из пп. 1-12, где по меньшей мере одна калиевая соль присутствует в количестве от примерно 1 г до 5 г на стандартную дозу.

15. Слабительная композиция по любому из пп. 1-14, дополнительно содержащая водорастворимую соль магния.

16. Слабительная композиция по п. 15, где масса ионов магния к массе ионов натрия в композиции составляет от приблизительно 1:5 до приблизительно 5:1.

17. Слабительная композиция по п. 16, где масса ионов магния к массе ионов натрия в композиции составляет от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1.

18. Слабительная композиция по п. 17, где масса ионов магния к массе ионов натрия в композиции составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 2:1.

19. Слабительная композиция по п. 18, где масса ионов магния к массе ионов натрия в композиции составляет приблизительно 1:1.

20. Слабительная композиция по любому из пп. 15-19, где по меньшей мере одна магниевая соль присутствует в количестве от приблизительно 1 г до приблизительно 10 г на стандартную дозу.

21. Слабительная композиция по п. 20, где по меньшей мере одна магниевая соль присутствует в количестве от приблизительно 3 г до приблизительно 5 г на стандартную дозу.

22. Слабительная композиция по любому из пп. 15-19, где водорастворимая соль натрия выбрана из группы, состоящей из сульфата натрия, хлорида натрия, глюконата натрия, цитрата натрия, аспартата натрия и их смесей;

водорастворимая соль калия выбрана из группы, состоящей из сульфата калия, хлорида калия, тартрата калия и их смесей; или

водорастворимая соль магния выбрана из группы, состоящей из сульфата магния, цитрата магния, фосфата магния и их смесей.

23. Слабительная композиция по любому из пп. 1-22, дополнительно содержащая пикосульфат натрия, сульфат натрия, бисакодил или их комбинацию.

24. Слабительная композиция по любому из пп. 1-23, дополнительно содержащая по меньшей мере одну композицию или добавку, выбранную из группы, состоящей из вкусоароматического ингредиента, цитрата, лактата, ацетата, микроэлемента и питательного вещества.

25. Слабительная композиция по любому из пп. 1-24, дополнительно содержащая одну или более композиций или добавок, выбранных из группы, состоящей из цитрата, лактата, ацетата, кальция, цинка, комплекса витамина В, тиамина, витамина А, витамина С, витамина Е, фолиевой кислоты и биотина.

26. Слабительная композиция по любому из пп. 1-25, дополнительно содержащая одно или несколько контрастных веществ, композицию или продукт, содержащие барий или йод, диатризоат, метризоат, йоксалгат, йопамидол, йогексол, йоксилан, йопромид, йодиксанол и/или диатризоевую кислоту или ее анионную форму диатризоата.

27. Слабительная композиция по любому из пп. 1-26, дополнительно содержащая краситель, прижизненный краситель или маркер.

28. Слабительная композиция по любому из пп. 1-27, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

29. Слабительная композиция по любому из пп. 1-28, дополнительно содержащая смазывающее вещество.

30. Слабительная композиция по любому из пп. 1-29, дополнительно содержащая химическое соединение, разрушающее биопленки.

31. Слабительная композиция по любому из пп. 1-30, находящаяся в виде или изготовленная в виде жидкости, текучей среды, супа или супоподобной композиции.

32. Слабительная композиция по любому из пп. 1-30, изготовленная в виде саше или множества саше.

33. Слабительная композиция по любому из пп. 1-30, в виде множества таблеток, желатиновых капсул или капсул.

34. Способ индуцирования предоперационного промывания толстого кишечника у нуждающегося в этом пациента, включающий введение этому пациенту слабительной композиции по любому из пп. 1-33 в количестве, эффективном для предоперационного промывания толстого кишечника пациента.

35. Способ индуцирования очищения толстого кишечника у нуждающегося в этом пациента, включающий введение этому пациенту слабительной композиции по любому из пп. 1-33 в количестве, эффективном для индуцирования очищения толстого кишечника пациента.