СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРОКОВ ПРОВЕДЕНИЯ ПОВТОРНОГО СЕАНСА ДИСТАНЦИОННОЙ УДАРНО-ВОЛНОВОЙ ЛИТОТРИПСИИ Российский патент 2018 года по МПК A61B5/55 A61B8/06 

Изобретение относится к медицине, урологии и может быть использовано в клинической практике с целью ограничить чрезмерное ударное воздействие на паренхиму почки при проведении дистанционной ударно-волновой литотрипсии.

В настоящее время дистанционная ударно-волновая литотрипсия (ДУВЛТ), в силу своей неинвазивности и высокой эффективности, является одним из лидирующих методов в лечении мочекаменной болезни (МКБ). Однако ударная ультразвуковая волна не только приводит к разрушению конкрементов, но и оказывает повреждающее действие на почечную ткань. Выраженность повреждения может быть различной тяжести - от легкой, выявляемой при микроскопическом исследовании и имеющей транзиторный характер, до тяжелой, сопровождающейся формированием интрапаренхиматозных, субкапсулярных или паранефральных гематом, приводящих в дальнейшем к склерозированию почечной ткани и снижению функции почки. В основе этого повреждения лежит типовой патологический процесс, характеризующийся стандартным комплексом сосудисто-тканевых изменений в виде альтерации, экссудации и пролиферации. Первичная альтерация возникает в результате непосредственного воздействия ударной волны на паренхиму почки, а ее выраженность зависит от силы и длительности существования повреждающего фактора, свойств и резистентности ткани, подвергшейся альтерации. Под вторичной альтерацией понимают изменения, которые развиваются в результате сосудистых, обменных, физико-химических нарушений, сопровождающих воспаление.

Стойкое повышение проницаемости сосудистой стенки сопровождается экссудацией в зоне воспаления, нарастание которой способствует и увеличению гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла. Данная ситуация в рамках воспалительного процесса трактуется как отек. Кроме того, экссудат сдавливает сосуды микроциркуляторного русла, усиливая нарушение кровообращения. Повреждение паренхимы почки в ходе литотрипсии в значительной мере ассоциировано с наличием гематурии, болевого синдрома, повышением температуры в раннем послеоперационном периоде.

В клинической практике основным ориентиром для проведения повторного сеанса ДУВЛТ считается исчезновение клинических признаков повреждения (нормализация температурной реакции, отсутствие макрогематурии, болевого синдрома, лейкоцитоза, лейкоцитурии). Однако перечисленные критерии носят в большинстве случаев чисто качественный характер и не позволяют дать четкую оценку повреждения почечной ткани (Мочекаменная болезнь: современные методы диагностики и лечения: руководство / Ю.Г. Аляев [и др.]. - М: «ГЭОТАР-Медиа», 2010). Существует также ряд лабораторных маркеров для диагностики интерстициального повреждения почек (β2-микроглобулин, моноцитарный хемоатрактантный полипептид-1, продукты ПОЛ). Так, уровень β2-микроглобулинурии считается статистически достоверным маркером в диагностике ренального повреждения (Моноцитарный хемотаксический протеин-1 и β2-микроглобулин в оценке повреждения почечной паренхимы при оперативном лечении нефролитиаза/Глыбочко П.В., Россоловский А.Н., Понукалин А.Н. и др.//Урология. - 2012. -№1. - С. 4-10). Однако вследствие высокой трудоемкости и стоимости исследования, данные методики не подходят для определения сроков проведения повторного сеанса ДУВЛТ в широкой клинической практике.

Предложен способ определения сроков проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии. Это достигается тем, что проводится анализ наиболее значимых показателей сроков нормализации β₂-микроглобулина, как одного из принятых объективных критериев повреждения почечной паренхимы, для которых были рассчитаны коэффициенты многомерной линейной регрессии и получено выражение, отражающее зависимость между выраженностью повреждения паренхимы на 2-3 сутки после ДУВЛТ и сроками проведения повторного сеанса ДУВЛТ

y=4,6+10,1x₁-0,9х_2/100%+0,14х₃+0,12х₄, где y - число, определяющее срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии в днях; x₁ - индекс резистивности Ri в усл. ед; х₂ - изменение коэффициента диффузии в процентах; х₃ - площадь повреждения S, мм²; x₄ - возраст больного в годах.

В настоящей работе проведен анализ результатов комплексного клинико-лабораторного и лучевого обследования 107 стационарных больных с МКБ, которым была проведена дистанционная литотрипсия в условиях урологических отделений Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского ГМУ в период с сентября 2011 г. по июнь 2013 г. Критериями включения пациентов в исследование являлись: внутрипочечная локализация конкрементов, плотность конкремента от 600 до 1200 HU по данным мультиспиральной компьютерной томографии, размеры конкремента от 6 до 15 мм, отсутствие острого пиелонефрита и тяжелой сопутствующей соматической патологии. Диагноз МКБ устанавливался на основании клинико-лабораторных данных, ультразвукового исследования, обзорной и экскреторной урографии, мультиспиральной компьютерной томографии. Комплекс лабораторных исследований включал исследование мочи (общий анализ, проба Зимницкого, анализ мочи по Нечипоренко, определение характера и степени бактериурии), клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы.

Обзорная урография выполнялась до и после сеансов литотрипсии на аппаратах «Medics-R-Amico» (Россия-Италия) и Listem REX-650 RF (Республика Корея). Экскреторная урография проводилась по стандартной методике с использованием трийодсодержащих ионизированных и неионизированных контрастных препаратов в объеме 20-40 мл. Мультиспиральная компьютерная томография почек выполнялась на дооперационном этапе, на аппарате Aquilion-64 фирмы Toshiba для уточнения диагноза и определения параметров конкремента (плотности в единицах Хаунсфилда, размеров, положения), а также состояния почек и мочевыводящих путей. Магнитно-резонансную томографию почек проводили на аппаратах SIGNAHDxt 1,5Тл фирмы General Electric, США и ACHIEVA 1,5Тл фирмы Philips. Для получения ДВИ использовали 8-канальную катушку для туловища (8 Су Body Upper) и осуществляли синхронизацию по дыханию. Длительность исследования составляла в среднем 1 мин 49 с. В ходе исследования определены оптимальные параметры импульсной последовательности для получения диффузионно-взвешенного изображения (ДВИ), согласно существующему патенту на изобретение №2551919, МПК (2006.01), A61B 5/055, РФ. Диффузионные карты в ходе обработки полученного для каждого больного изображения были представлены в цветовой гамме. Затем изображение переводили в серую шкалу, в результате чего была возможна количественная оценка степени выраженности повреждения почечной паренхимы с помощью измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Ультразвуковое исследование почек проводили на аппарате General Electric Medical Systems LOGIQ™5 Service Manual (США) и SonoAce-9900 Prime Medison (Южная Корея) с использованием конвексного датчика с частотой от 3,0 до 5,0 МГц. Допплерометрическое исследование проводили с оценкой пиковой систолической (Vps) и конечной диастолической (Vpd) скоростей кровотока, расчетом индекса резистентности (Ri) и пульсационного индекса (Pi), систоло-диастолического отношения (S/D).

Для определения уровня β₂-микроглобулинурии β₂-МГ) использовался коммерческий набор производства ORGENTEC Diagnostika GmbH (Германия). Анализ осуществляли в соответствии с инструкцией к набору реагентов, учет результатов реакции проводили на микропланшетном фотометре Multiscan Ascent производства Thermo Electron Corporation (Финляндия).

Дистанционную ударно-волновую литотрипсию выполняли на литотрипторе «Dornier Compact Delta» фирмы DORNIER MedTech (Германия, 2004 г.) с электромагнитным принципом генерации ударной волны, оснащенный рентгеновским и ультразвуковым наведением. Мощность ударно-волнового воздействия определялась величиной напряжения ГИН (генератора импульсного напряжения) и измерялась в кВ.

Вычисление статистических показателей выполнялось с использованием пакета прикладных программ: StatSoft Statistica for Windows 8.0. и IBM SPSS Statistics 20.0 for Windows. Статистические оценки изучаемых показателей приведены в виде среднего значения (М)±доверительный интервал (1,95σ) с доверительной вероятностью 0,95. Мера линейной связи определялась с помощью коэффициентов корреляции (r). Различия принимались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для определения чувствительности и специфичности исследуемых показателей, использовался ROC-анализ. Для показателей, представленных в порядковой шкале, использовали критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и критерий Вилкоксона (для зависимых выборок).

В современных условиях, в ряде случаев, добиться полного разрушения с последующим отхождением фрагментов конкремента за один сеанс ДУВЛТ практически невозможно. В настоящем исследовании для полной дезинтеграции конкремента в среднем потребовалось 2,48 сеансов ДУВЛТ. Признаками полного разрушения конкремента считали: потерю контрастности его тени и «набухание» с последующим распадом на мелкие фрагменты. К показателям частичной дезинтеграции конкремента относили изменение его контуров и плотности, нарушение гомогенности с появлением дополнительных теней за счет периферического осыпания конкремента, перемещения массы конкремента к концу сеанса ДУВЛТ в одну или несколько чашечек или лоханочно-мочеточниковый сегмент. Число сеансов зависело от плотности и размеров конкремента (таблица 1).

Анализируя представленные в таблице данные, можно отметить, что количество сеансов ДУВЛТ в большей степени зависело от плотности камня, чем от его размеров. Так, при увеличении плотности камня с 628±74 HU до 1148±243 HU (Р<0,001) и размеров конкремента с 12±3 до 13±2 мм (Р>0,05), количество сеансов ДУВЛТ возрастало с двух до трех.

Не вызывает сомнения, что увеличение количества сеансов ДУВЛТ в процессе разрушения камней почек усугубляет степень повреждения паренхимы почек. В рамках указанной проблемы возникает практический вопрос, с каким интервалом следует проводить повторный сеанс ДУВЛТ для снижения отрицательного влияния на функцию почки.

Были проанализированы и сопоставлены сроки нормализации клинической картины и длительность восстановления до исходных значений уровня β₂-микроглобулина, допплерометрических индексов, а также ИКД по данным MP - исследования с использованием программы диффузионного взвешивания.

Так, в динамике свертывания клинической симптоматики и нормализацией β₂-микроглобулина обнаруживались существенные расхождения: через 3 дня после операции клинические симптомы повреждения сохранялись у 82% больных, в то время как высокий уровень β₂-микроглобулина обнаруживался в 100% случаев. На пятые сутки клинические признаки повреждения почек сохранялись у 37% больных, подвергшихся ДУВЛТ, при этом в 100% случаев регистрировалось повышение β₂-микроглобулина. Через 9 дней ни у одного больного, перенесшего операцию, клинических признаков повреждения почек не обнаруживалось, при этом у 76% обследованных отмечалось повышение β₂-микроглобулина. Важно отметить, что у 2,6% больных повышенный уровень β₂-микроглобулина сохранялся и через 30 дней. Учитывая, что β₂-микроглобулин в настоящее время является общепризнанным в диагностике повреждения почечной ткани, можно констатировать, что при определении сроков повторной литотрипсии нельзя в полной мере ориентироваться на исчезновение клинической симптоматики.

Данное положение подтверждается и тем фактом, что в ходе проведенного корреляционного анализа между длительностью сохранения различных клинических симптомов повреждения паренхимы почек и сроками нормализации β₂- микроглобулина достоверной зависимости не обнаруживалось.

Можно предположить, что динамика свертывания клинической симптоматики после ДУВЛТ в значительной мере определяется общей резистентностью организма больного и зависит от возраста, наличия хронических соматических заболеваний, анатомических особенностей строения почки, атак пиелонефрита, в то время как скорость нормализации р₂-микроглобулина определяется размерами и степенью поражения почечной ткани. В таблице 2 представлены соотношения между уровнем β₂-микроглобулина на 2-3 сутки после оперативного вмешательства и показателями ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) и диффузионно-взвешенной МРТ, отражающими степень повреждения паренхимы почек.

При анализе полученных данных впервые установлено, что между β₂-микроглобулином и показателями, отражающими степень поражения почечной ткани, обнаруживается четкая зависимость. Так, при уровне β₂-микроглобулина < 0,1 мкг/мл Ri был равен 0,65±0,04, Pi - 0,92±0,05, S/D - 3,31±0,05, изменение коэффициента диффузии (ИКД) - 83±2% и S повреждения - 16±7 мм². При повышении р₂- микроглобулина с 0,1 до 0,7-0,9 мкг/мл эти показатели возрастали соответственно: Ri до 0,79±0,03, Pi - 1,21±0,04, S/D - 3,51±0,04, ИКД - 71±3% и S повреждения - 63±6 мм² соответственно (р<0,05).

При более детальном анализе полученных данных можно отметить, что по данным регрессионного анализа в наиболее тесной взаимосвязи с β₂- микроглобулином среди показателей УЗИ находился Ri (таблица 3).

Так, коэффициенты линейной регрессии при Ri составили 6,4, Pi - 3,1 и S/D - 4,5.

Максимальная регрессионная зависимость между показателями ДВ-МРТ и β₂-микроглобулином обнаруживалась по показателю ИКД (таблица 4).

Суммируя полученные данные, можно констатировать, что на 2-3 сутки после ДУВЛТ между уровнемβ₂-микроглобулинурии и показателями, отражающими повреждение почечной ткани по данным ДВ-МРТ и УЗДГ, обнаруживается четкая регрессионная зависимость. Важно отметить, что эта зависимость сохраняется и в ближайшем и отдаленном послеоперационных периодах. При анализе полученных данных четко прослеживается сочетание максимальных значений β₂-микроглобулинурии и индекса Ri в раннем послеоперационном периоде и практически синхронное их снижение в отдаленном. В целом, можно отметить, что полная нормализация этих показателей отмечалась через 3-4 недели после операции.

Аналогичная динамика прослеживалась со стороны измеряемого коэффициента диффузии. Максимальные значения β₂-микроглобулина и ИКД регистрировались в первые трое суток после операции, а затем начинали снижаться. Важно отметить, что наиболее выраженное восстановление этих показателей отмечалось на 7-8 сутки, что сопровождалось значительным ростом ИКД, отражающего процессы диффузии внеклеточной жидкости в клетку, что соответствует представлениям о патофизиологии раневого процесса.

По результатам исследований этот момент сопровождается значительным ростом ИКД, который отражает процессы диффузии внеклеточной жидкости в клетку.

В этом же периоде наблюдается восстановление различных компонентов поврежденной ткани. Происходит восстановление лимфатических сосудов, начинается прорастание кровеносных сосудов, формируется множество капилляров, что приводит к снижению индекса Ri.

Суммируя полученные данные, можно отметить, что на всем протяжении послеоперационного периода после ДУВЛТ отмечается четкая взаимосвязь между динамикой β₂-микроглобулина и показателями ДВ-МРТ и УЗДГ, отражающими степень повреждения почечной ткани. Важно также отметить, что уровень повреждения паренхимы почек по данным ДВ-МРТ и УЗДГ на 2-3 сут после ДУВЛТ в значительной мере определяет сроки нормализации β2-микроглобулина в послеоперационном периоде (таблица 5).

При анализе полученных результатов установлено, что при нормализации β₂-микроглобулина через 14±2 дней после ДУВЛТ показатель Ri составлял 0,68±0,04, Pi - 0,92±0,05, S/D - 3,31±0,05, ИКД - 80±2% и S - 16±6 мм². Увеличение продолжительности повышенных значений β₂-микроглобулина до 29±2 дней сопровождалось «подъемом» перечисленных показатели до 0,79±0,03; 1,21±0,04; 3,51±0,04; 71±3 и 63±6 соответственно (Р<0,05). Выявленная взаимосвязь между сроками нормализации β₂-микроглобулина в послеоперационном периоде и степенью поражения ткани почки по данным ДВ-МРТ и УЗДГ в первые сутки после операции позволяет использовать эти показатели для прогнозирования сроков окончания репаративных процессов в паренхиме почек после ДУВЛТ.

Для решения поставленной задачи воспользовались пошаговым методом многомерного регрессионного анализа, в связи с тем, что он позволяет из множества переменных выбрать наиболее значимые для предсказания сроков нормализации β₂-микроглобулина. Процедура пошаговой селекции позволила выделить 4 наиболее значимых показателя, для которых были рассчитаны коэффициенты многомерной линейной регрессии и получено выражение, отражающее зависимость между выраженностью повреждения паренхимы на 2-3 сутки после ДУВЛТ и и сроками проведения повторного сеанса ДУВЛТ

y=4,6+10,1x₁-0,9х_2/100%+0,14х₃+0,12х₄,

где y - число, определяющее срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии в днях; x₁ - индекс резистивности Ri в усл. ед; х₂ - изменение коэффициента диффузии в процентах; х₃ - площадь повреждения S в мм; x₄ - возраст больного в годах.

Надежность предложенного метода прогнозирования сроков оценивалась по контрольной выборке из 14 больных после ДУВЛТ (таблица 6).

Анализируя представленные в таблице данные, можно отметить, что максимальное количество расхождений между реальными и прогнозируемыми сроками нормализации β₂-микроглобулина составило 26,7%, а полное совпадение прогноза наблюдалось в одном случае. В целом, процент точного прогноза составил 85,2%, что позволяет рекомендовать данный метод для практического использования в урологической практике.

Клинический пример. Пациентка С., 68 лет. Поступила в урологическую клинику с жалобами на периодические тупые боли в левой поясничной области, купирующиеся аналгетиками и спазмолитиками. Проведено комплексное урологическое обследование, в результате которого диагностирована мочекаменная болезнь.

СКФ_MDRD 110 мл/мин. Уровень β2-МГ на дооперационном этапе составил 0,05 мкг/мл.

УЗИ: левая почка обычных размеров, толщина паренхимы 13 мм, полостная система не расширена; в лоханке определяется эхопозитивная структура размерами 8·13 мм с четкой акустической тенью.

На обзорной урограмме (фиг. 1) и серии внутривенных урограмм в проекции лоханки левой почки определяется конкремент 0,8·1,3 см. Дилатация чашечно-лоханочной системы не определяется. Мочеточник проходим. Мочевой пузырь с ровными контурами.

При дуплексном исследовании сосудов почек на дооперационном этапе анализируемые показатели в пределах нормативных значений. Участков гиперинтенсивного MP - сигнала на диффузионно-взвешенных томмограммах не определялось.

Принято решение о проведении ДУВЛТ. Уровень β2-МГ на 2 сутки после операции

составил 0,38 мкг/мл. При дуплексном исследовании сосудов почек на 2 сутки после проведения первого сеанса дистанционной литотрипсии (фиг. 2) Ri 0,73, Pi - 1,56 и S/D до 3,72. По данным ДВ-МРТ на 2 сутки (фиг. 3а), в паренхиме левой почки определяется участок гиперинтенсивного MP - сигнала, при построении диффузионных карт с определением (фиг. 36) ИКД составил 74%, S - 196 мм².

Прогнозирование сроков проведения повторного сеанса ДУВЛ по предлагаемой формуле

у=4,6+10,1x₁-0,9(х_2/100%)+0,14х₃+0,12x₄,

y=4,6+10,1*0,73-0,9*(74%/100%)+0,14*196+0,12*68,

y=4,6+7,37-0,67+27,44+8,16,

y=46,9;

где y - число, определяющее срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии в днях;

x₁ - индекс резистивности Ri в усл. ед;

x₂ - изменение коэффициента диффузии в процентах;

х₃ - площадь повреждения S, мм²;

x₄ - возраст больного в годах.

Таким образом, прогнозируемый срок проведения повторного сеанса составил 46,9 дней. На 47 день после первого был проведен второй сеанс дистанционной литотрипсии, достигнута полная дезинтеграция конкремента и отхождение фрагментов, что подтверждает контрольная урограмма (фиг. 4). Контрольный показатель уровня β2-МГ до значения в 0,05 мкг/мл восстановился на 41 день, расхождение в сроках составило 5 дней (11%).

Впервые разработан способ определения сроков проведения повторных сеансов ДУВЛТ. В отличие от применяемых ранее методик, способ не требует дорогостоящих лабораторных исследований и многократного проведения МРТ-диагностики, при этом является достаточно точным и объективным. Использование данного способа, включающего анализ наиболее значимых показателей сроков нормализации β₂-микроглобулина и отражающего зависимость между выраженностью повреждения паренхимы на 2-3 сут после ДУВЛТ и сроками нормализации β₂-микроглобулина в послеоперационном периоде, позволяет достоверно спрогнозировать сроки восстановления уровня β2-микроглобулинурии, как одного из признанных маркеров повреждения почечной паренхимы. Оптимальный выбор сроков проведения повторных процедур может в значительной степени ограничить чрезмерное волновое воздействие, создать эффективные схемы лечения мочекаменной болезни и, в конечном итоге, уменьшить количество рецидивов, сократить время пребывания пациентов в стационаре и улучшить их качество жизни.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и может быть использовано для определения сроков проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ). На 2-3 сутки после проведения первого сеанса ДУВЛ определяют индекс резистентности по данным ультразвуковой допплерографии почек. Измеряют площадь повреждения паренхимы почки и изменение коэффициента диффузии по данным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии почек. Определяют срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии по формуле y=4,6+10,1x₁-0,9х_2/100%+0,14х₃+0,12x₄, где y - число, определяющее срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии в днях; x₁ - индекс резистивности Ri в усл. ед; x₂ - изменение коэффициента диффузии в процентах; х₃ - площадь повреждения S в мм²; x₄ - возраст больного в годах. Способ позволяет ограничить чрезмерное волновое воздействие на паренхиму почек за счет определения сроков нормализации β₂-микроглобулина в послеоперационном периоде. 6 табл., 1 пр., 3 ил.

Способ определения сроков проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ), заключающийся в том, что на 2-3 сут после проведения первого сеанса ДУВЛ определяют индекс резистентности по данным ультразвуковой допплерографии почек, измеряют площадь повреждения паренхимы почки и изменение коэффициента диффузии по данным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии почек и определяют срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии по формуле

y=4,6+10,1x₁-0,9х_2/100%+0,14х₃+0,12x₄,

где y - число, определяющее срок проведения повторного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии в днях;

x₁ - индекс резистивности Ri в усл. ед;

x₂ - изменение коэффициента диффузии в процентах;

х₃ - площадь повреждения S, мм²;

x₄ - возраст больного в годах.