ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к пероральной пленкообразующей основе, которая легко растворяется во рту, и препарату, включающему пероральную пленкообразующую основу и лекарственное средство, содержащееся в основе. Более конкретно настоящее изобретение относится к пероральной пленкообразующей основе и препарату, которые содержат тонкодисперсные частицы пенообразующих ингредиентов, которые являются вспениваемыми в присутствии воды, и тонкодисперсные частицы моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, которые диспергируются в пероральной пленкообразующей основе. Пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат быстро растворяются или вспениваются во рту таким образом, что лекарственное средство хорошо всасывается через желудочно-кишечный тракт или слизистую оболочку ротовой полости.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время перорально вводимые лекарственные средства являются доступными на рынке в виде твердых препаратов, таких как таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, капсулы, порошки и гранулы; жидких препаратов, таких как жидкости и эмульсии, и т.п. Кроме того, перорально разрушающиеся таблетки и быстро растворяющиеся пероральные пленкообразующие препараты уже поступили на рынок в виде препаратов, которые разрушаются во рту и всасываются желудочно-кишечным трактом.
Перорально вводимые препараты, имеющие форму пленки, ленты или листа, которые будут разрушаться или растворяться под действием слюны без разжевывания, уже являются доступными как этические фармацевтические средства или лекарственные средства, отпускаемые без рецепта (ОТС лекарства) в зарубежных странах и в Японии.
Например, раскрыты следующие технологии, относящиеся к таким пленкообразующим препаратам. Основа для препарата, которую получают растворением, в растворителе, гидроксипропилцеллюлозы или смеси гидроксипропилцеллюлозы с поливинилпирролидоном, и танниновое вещество, и затем удаление растворителя (см. Патентная литература 1). Пленкообразующая лепешка, которую получают ламинированием покрывающего слоя (а), содержащего водорастворимый, негигроскопичный полисахарид и размягчитель, слой лекарственного средства (b), содержащий лекарственное средство, пищевой водорастворимый полимер, и слой лекарственного средства (с), содержащий лекарственное средство, пищевой водорастворимый полимер и таниновое вещество в порядке (а), (b), (с), (b) и (а) (см. Патентная литература 2). Быстрорастворимый пленкообразующий препарат, который содержит лекарственное средство и пищевое полимерное вещество, имеет предел прочности при разрыве, равный от 200 до 3000 г/Ø 7 мм и прочность при растяжении, равную от 200 до 3000 г/15 мм, и плавится в пределах 60 секунд во рту (см. Патентная литература 3). Пероральный пленкообразующий препарат, который содержит одно из прежелатинизированного крахмала и пуллулана; фермент-модифицированный крахмал; и пластификатор (см. Патентная литература 4). Растворимый пленкообразующий препарат, который содержит активный ингредиент, имеющий растворимость в воде, приблизительно меньшую чем 1 г/4 мл при комнатной температуре, и имеет содержание влаги приблизительно меньше чем 15 масс.% (см. Патентная литература 5). Пленкообразующий препарат, который содержит лекарственное средство, пищевое водорастворимое пленкообразующее средство и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу со степенью молярного замещения, равной от 0,05 до 1,0 (см. Патентная литература 6). Технология получения быстрорастворимого препарата, который быстро разрушается или растворяется во рту или т.п., посредством растворения или диспергирования лекарственного средства, сахаридов и поливинилпирролидона в органическом растворителе, и затем удаление органического растворителя (см. Патентная литература 7).
Однако пленкообразующие основы и препараты, раскрытые до настоящего времени, получают посредством диспергирования или растворения лекарственного средства в водорастворимом полимере. Например, Патентная литература 3 и 4 излагают добавление сахаров или сахароспиртов в основы и препараты. Сахара или сахароспирты для применения предварительно растворяют в растворителе или перекристаллизовывают. По этой причине эти традиционные пероральные пленкообразующие основы и препараты придают ощущение липкости, характерное для водорастворимого полимера при внесении в рот и также при манипуляциях с помощью пальцев.
Для решения указанных выше проблем в Патентной литературе 8 и 9 раскрыты пленкообразующие препараты, включающие тонкодисперсные частицы сахаров и сахароспиртов, поддерживаемые в исходных формах частиц на пленке. Кроме того, Патентная литература 10, 11 и т.п., например, раскрывает другие технологии для получения быстро растворяющихся препаратов с использованием пенообразующих ингредиентов, которые вспениваются при контакте с водой для достижения лучшей характеристики при приеме. Однако препараты имеют двухслойную структуру (см. Патентная литература 10) или содержат, в качестве пенообразующего ингредиента, пенообразующее средство, которое может вспениваться в присутствии протонных растворителей, таких как этанол (см. Патентная литература 11), и, таким образом, создают проблемы с точки зрения производительности и пригодности.
ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
Патентная литература 1: JP 7-187993 A
Патентная литература 2: JP 2001-288074 A
Патентная литература 3: JP 2004-43450 A
Патентная литература 4: JP 2005-21124 A
Патентная литература 5: JP 2007-528876 Т
Патентная литература 6: JP 2008-169138 А
Патентная литература 7: JP 11-116465 A
Патентная литература 8: JP 2010-158173 A
Патентная литература 9: РСТ/JP2009/051511
Патентная литература 10: JP 4597662 В
Патентная литература 11: JP 2010-209104 A
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
С учетом указанного выше фактического состояния, настоящее изобретение нацелено на предоставление пероральных пленкообразующих основ и пероральных пленкообразующих препаратов, которые обладают профилем быстрой растворимости во рту и достаточной прочностью пленки, и предоставление лучшего свойства восприятия посредством вспенивания во рту.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, чтобы решить указанные выше проблемы, и обнаружили, что препарат, если он получен с использованием следующей пленкообразующей основы, имеет профиль быстрой растворимости во рту, лучшее свойство восприятия, достигаемое посредством вспенивания, и достаточную прочность пленки, и предоставляет улучшенное ощущение при применении во рту и улучшенную текстуру при манипуляциях с помощью пальцев. Пленкообразующую основу образуют из дисперсии, которую получают посредством диспергирования в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, и пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства, которые являются нерастворимыми в органическом растворителе и которые являются вспениваемыми в присутствии воды, для предоставления дисперсии, в которой пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство диспергируются в формах исходных частиц. Соответственно, авторы настоящего изобретения завершили создание настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[18].
[1] Пероральная пленкообразующая основа, включающая
пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше,
пенообразующее средство, и
вспомогательное пенообразующее средство,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства являются нерастворимыми в органическом растворителе, имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм, и включены в виде частиц.
[2] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], где каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства имеют средний размер частиц, равный от 0,1 мкм до 30 мкм.
[3] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1] или [2], где пищевой полимер представляет собой поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу.
[4] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3],
где поливинилпирролидон имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 2500 до 3000000.
[5] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3],
где гидроксипропилцеллюлоза имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 10000 до 1200000.
[6] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3] или [5], где гидроксипропилцеллюлоза имеет степень замещения для гидроксипропокси, равную от 50 до 100%.
[7] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5] или [6],
где пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната магния, гидрокарбоната аммония, карбоната аммония, карбоната калия и карбоната кальция.
[8] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6] или [7],
где вспомогательное пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия.
[9] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] или [8], дополнительно включающая частицы, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, каждый из которых имеет средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм.
[10] Пероральный пленкообразующий препарат, включающий пероральную пленкообразующую основу в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] или [9] и лекарственное средство в основе.
[11] Способ получения пероральной пленкообразующей основы, включающий
растворение или диспергирование, в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
[12] Способ получения перорального пленкообразующего препарата, включающий
растворение или диспергирование, в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, лекарственного средства, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
[13] Способ получения пероральной пленкообразующей основы, включающий
растворение в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, для получения раствора, и
смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части органического растворителя для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
[14] Способ получения перорального пленкообразующего препарата, включающий
растворение в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, для получения раствора, и
смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования лекарственного средства, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части органического растворителя для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
[15] Способ получения пероральной пленкообразующей основы в соответствии с [11] или [13],
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой апротонный органический растворитель.
[16] Способ получения пероральной пленкообразующей основы в соответствии с [11], [13] или [15],
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой ацетон и/или этанол.
[17] Способ получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с [12] или [14],
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой апротонный органический растворитель.
[18] Способ получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с [12], [14] или [17],
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой ацетон и/или этанол.
Пероральная пленкообразующая основа настоящего изобретения содержит пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство.
Кроме того, пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения включает пероральную пленкообразующую основу настоящего изобретения и лекарственное средство в основе.
Компоненты, обычно применяемые в пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате настоящего изобретения, будут в совокупности описаны ниже.
Фиг.1 представляет собой схематический вид в разрезе, иллюстрирующий вариант осуществления пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения. Как показано на Фиг.1, частицы (1а) пенообразующего средства и частицы (1b) вспомогательного пенообразующего средства считаются равномерно диспергированными в пленке (1с), содержащей пищевой полимер.
Кроме того, в случае перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения частицы (1а) пенообразующего средства и частицы (1b) вспомогательного пенообразующего средства считаются равномерно диспергированными в пленке (1с), содержащей пищевой полимер и лекарственное средство (не показано).
В настоящем изобретении пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, не является ограниченным конкретно, и может представлять собой любой пищевой полимер, который обладает способностью к образованию пленки, является съедобным, не способным к растворению пенообразующих средств и вспомогательных пенообразующих средств, описанных ниже, и растворимым в органическом растворителе. Термин "пищевой" здесь относится к фармацевтически приемлемому состоянию, имеющего способность к пероральному введению.
Более конкретно, предпочтительные примеры пищевого полимера включают поливинилпирролидон (далее здесь ПВП) и гидроксипропилцеллюлозу (далее здесь, ГПЦ), поскольку они проявляют достаточную растворимость в воде и в органическом растворителе, имея параметр растворимости, равный 9,7 или выше, быстро растворяются во рту и позволяют применять указанный выше органический растворитель в производстве. ГПЦ является более предпочтительной, поскольку она обладает меньшей гигроскопичностью по отношению к относительной влажности, чем ПВП, и считается предпочтительной с практической точки зрения.
Предпочтительно, среднемассовая молекулярная масса вышеуказанного ПВП, используемого в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 2500 до 3000000 и более предпочтительно от 2500 до 1200000. Если среднемассовая молекулярная масса составляет меньше, чем 2500, устойчивость и гигроскопичность получаемых пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Напротив, если молекулярная масса превышает 3000000, растворимость в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой.
Предпочтительно, среднемассовая молекулярная масса ГПЦ, используемой в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 10000 до 1200000 и более предпочтительно от 10000 до 370000. Если среднемассовая молекулярная масса составляет меньше, чем 10000, устойчивость и гигроскопичность получаемых пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Напротив, если молекулярная масса превышает 1200000, растворимость в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой.
Между тем, среднемассовая молекулярная масса ПВП и ГПЦ может быть измерена посредством анализа методом гельпроникающей хроматографии.
Предпочтительно, степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ, используемой в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 50 до 100%. Здесь, степень замещения для гидроксипропокси представляет собой значение, определенное в соответствии с количественным методом, описанным в разделе, озаглавленном "Гидроксипропилцеллюлоза" в официальных статьях на лекарственное средство Пятнадцатого издания Фармакопеи Японии. Более предпочтительно, степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ составляет по меньшей мере 53,4%. Если степень замещения для гидроксипропокси составляет меньше чем 53,4%, растворимость ГПЦ в воде и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой. Максимальная степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ, применяемой в настоящем изобретении, предпочтительно составляет приблизительно 77,5%, как определено в официальных статьях на лекарственное средство Пятнадцатого издания Фармакопеи Японии.
Каждый из этих пищевых полимеров может применяться по отдельности, или два или более из пищевых полимеров могут применяться в комбинации. Доступные для приобретения пищевые полимеры, которые предоставляются в качестве фармацевтических пищевых полимеров, могут применяться в качестве пищевого полимера, для удобства. Относительное содержание одного или более пищевых полимеров в общем количестве пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата в соответствии с настоящим изобретением подходящим образом составляет от 10 масс.% до 80 масс.% и предпочтительно от 20 масс.% до 70 масс.%. Если относительное содержание пищевого полимера составляет меньше, чем 10%, пленка может быть хрупкой и проявлять недостаточную прочность; напротив, если относительное содержание превышает 80 масс.%, полимер имеет тенденцию вызывать ощущение липкости во рту.
Пищевой полимер, растворимый как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может комбинироваться с соответствующим количеством пищевого полимера, растворимого только в воде, или пищевого полимера, нерастворимого как в воде, так и в органическом растворителе. Примеры таких пищевых полимеров включают полимеры, полученные из природных веществ, таких как камедь акации, гуммиарабик, альгинат натрия, казеин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, тамариндовая камедь, камедь тары, геллановая камедь, камедь семян подорожника, декстран, декстрин, трагакантовая камедь, крахмал, пуллулан и пектин; полусинтетические полимеры, такие как кристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; и синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт и карбоксивиниловый полимер. Эти полимеры могут быть полимерами, доступными для приобретения, предоставленными в виде фармацевтических продуктов.
В настоящем изобретении пенообразующее средство содержится вместе с пищевым полимером.
Пенообразующее средство для применения представляет собой средство, которое является нерастворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и является вспениваемым в присутствии воды. Пенообразующее средство с указанным выше свойством может содержаться в состояниях частиц. Причина этого описана ниже.
Пенообразующее средство представляет собой предпочтительно средство, которое генерирует газообразный диоксид углерода или газообразный аммиак в присутствии воды, и его примеры включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат магния, гидрокарбонат аммония, карбонат аммония, гидрокарбонат калия, карбонат калия, карбонат кальция и хлорид аммония. Любое из этих средств может применяться по отдельности, или два или более из этих средств могут применяться в комбинации.
Поскольку гидрокарбонат аммония и карбонат аммония имеют легкий запах аммиака, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат магния, карбонат калия и карбонат кальция являются предпочтительными с практической точки зрения.
Кроме того, в настоящем изобретении вспомогательное пенообразующее средство содержится вместе с пенообразующим средством.
Вспомогательное пенообразующее средство представляет собой средство, которое является нерастворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и обеспечивает генерацию пенообразующим средством газообразного диоксида углерода или газообразного аммиака. Вспомогательное пенообразующее средство с указанным выше свойством может содержаться в состояниях частиц. Причина этого описана ниже.
Примеры вспомогательного пенообразующего средства включают L-аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-битартрат калия, галактуроновую кислоту, глюкуроновую кислоту, дигидропирофосфат кальция, фумарат мононатрия, сульфат алюминия-калия, DL-малат натрия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат динатрия. Любое из этих средств может применяться по отдельности, или два или более из этих средств могут применяться в комбинации.
С учетом также вкуса при приеме, вспомогательное пенообразующее средство наиболее предпочтительно представляет собой L-аспарагиновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-битартрат калия, галактуроновую кислоту, глюкуроновую кислоту, дигидропирофосфат кальция, фумарат мононатрия, сульфат алюминия-калия, DL-малат натрия, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат динатрия.
Кроме того, в настоящем изобретении в качестве вспомогательного пенообразующего средства может применяться глюконо-δ-лактон, поскольку, несмотря на то, что он является растворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, его вспомогательная пенообразующая функция является вторичной, и, таким образом, неожиданное вспенивание пенообразующего средства во время получения может быть предотвращено. Глюконо-δ-лактон подходящим образом применяют в качестве вспомогательного пенообразующего средства с точки зрения вкуса при приеме.
В настоящем изобретении пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство содержатся в состоянии частиц и имеют средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм. Если пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство имеют средний размер частиц, меньший чем 0,1 мкм, частицы могут агрегировать, что приводит к частичной неоднородности в эластичности пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата. Если частицы, имеющие средний размер частиц, больший чем 60 мкм, содержатся в пленкообразующих основе или препарате с практической толщиной, эластичность основы или препарата могут быть различными в некоторых местах, что приводит к ухудшенной прочности пленки. Кроме того, пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 30 мкм.
В настоящем изобретении могут содержаться частицы следующих моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, которые являются нерастворимыми в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, а также пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства, нерастворимых в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше.
Примеры моносахаридов включают: альдотетрозы, такие как эритроза и треоза; альдопентозы, такие как рибоза, ликсоза, ксилоза и арабиноза; альдогексозы, такие как аллоза, талоза, гулоза, глюкоза, альтроза, манноза, галактоза и идоза; кетотетрозы, такие как эритрулоза; кетопентозы, такие как ксилулоза и рибулоза; и кетогексозы, такие как псикоза, фруктоза, сорбоза и тагатоза. Примеры дисахаридов включают: α-диглюкозиды, такие как трегалоза, койибиоза, нигероза, мальтоза и изомальтоза; β-диглюкозиды, такие как изотрегалоза, софороза, ламинарибоза, целлобиоза и гентиобиоза; α,β-диглюкозиды, такие как неотрегалоза; лактоза; сахароза; и изомальтулоза (палатиноза). Примером трисахаридов является раффиноза. Примеры три- - гексасахаридных олигосахаридов включают циклические олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, изомальтоолигосахариды, хитиновые олигосахариды, хитозановые олигосахариды, олигоглюкозамин и циклодекстрины.
Примеры моносахаридных спиртов включают: тетритолы, такие как эритритол, D-треитол и L-треитол; пентитолы, такие как D-арабинитол и ксилитол; гекситолы, такие как D-идитол, галактитол (дульцитол), D-глюцитол (сорбит) и маннитол; и циклитолы, такие как инозитол. Примеры дисахаридных спиртов включают мальтитол, лактитол и восстановленную палатинозу (изомальт). Примеры олигосахаридных спиртов включают пентаэритрит и восстановленный мальтозный сироп.
Моно- - трисахариды и их сахароспирты предпочтительно применяют с позиции простоты растворения во рту пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата в соответствии с настоящим изобретением. Более конкретно, лактоза, эритрит, ксилит, маннитол и восстановленная палатиноза (изомальт), которые имеют низкую гигроскопичность, являются более предпочтительными. В настоящем изобретении могут использоваться одно или два или более соединений, выбранных из вышеуказанных моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов.
В настоящем изобретении вышеуказанные моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм. Если моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты имеют средний размер частиц, меньший, чем 0,1 мкм, частицы могут агрегировать, что приводит к частичной неравномерности в эластичности пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата. Если частицы, имеющие средний размер частиц, превышающий 60 мкм, содержатся в пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате с практической толщиной, эластичность основы или препарата может быть различной в некоторых местах. Моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 30 мкм.
Средние размеры частиц пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства и моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов здесь относятся к 50 об.% средним размерам частиц, определенных на анализаторе размера частиц методом, описанным ниже.
А именно 20000 частиц каждого вещества измеряют посредством сухого метода с помощью анализатора размера частиц (производимым Malvern Instruments Ltd.), и затем измеряют средний размер частиц.
Каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства предпочтительно составляют от 1 масс.% до 40 масс.% и более предпочтительно от 2 масс.% до 30 масс.%, от общей массы основы или препарата.
Если количество каждого из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства составляет меньше, чем 1 масс.% относительно общей массы, ощущение пенообразования является почти незаметным во рту. Следовательно, улучшение свойства восприятия не достигается в достаточной степени. Если количество превышает 40 масс.%, кроме случаев, когда средний размер частиц пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства значительно снижается, свойства сохранения формы и т.п. пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Кроме того, поскольку более мелкий диаметр частиц увеличивает удельную поверхность, может происходить пенообразование вследствие влажности в процессе получения.
Моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно составляют от 1 масс.% до 80 масс.%, более предпочтительно от 5 масс.% до 60 масс.% от общей массы основы или препарата. В пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате с практической толщиной, если количество моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов составляет меньше, чем 1 масс.%, значительного улучшения в свойствах профиля растворимости во рту, прочности пленки, ощущения липкости за счет водорастворимых полимеров во рту и ощущения при манипуляциях с помощью пальцев не проявляется. Количество, превышающее 80 масс.%, может ухудшать свойства сохранения формы и т.п. пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата, кроме случаев, когда средний размер частиц моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов значительно снижается. В качестве указанных выше пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства и моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов общепринято используются доступные для приобретения продукты, предоставляемые для фармацевтического применения, или те продукты, размер которых подбирают таким образом, чтобы средний размер частиц находился в пределах вышеуказанного интервала. Также могут применяться доступные для приобретения продукты после сортировки по размерам таким образом, что средний размер частиц находится в пределах вышеуказанного интервала. При этом регулирование среднего размера частиц может осуществляться такими методами, как размельчение, гранулирование через сухое гранулирование, влажное гранулирование или т.п., и классификация с использованием сита, механического классификатора или т.п.
Растворимость пищевого полимера, пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства, моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, применяемых в настоящем изобретении, в воде или органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, описана в следующих терминах. Иными словами, когда количество, равное 100 мл или более органического растворителя или воды, необходимо для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С, тогда растворяемое вещество является "нерастворимым". Напротив, когда количество, меньшее чем 5 мл, органического растворителя или воды необходимо для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С, тогда растворяемое вещество является "растворимым". Когда необходимо количество, меньшее чем 3 мл, воды или органического растворителя, тогда растворяемое вещество является "легкорастворимым". При этом, известно, что моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты, применяемые в настоящем изобретении, имеют низкую растворимость в органическом растворителе и имеют более низкую растворимость при повышении температуры органического растворителя. Следовательно, посредством увеличения температуры органического растворителя, чтобы снизить растворимость, возможно стабилизировать моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты в состояниях частиц.
В настоящем изобретении пищевой полимер является растворимым в воде и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, в то время как пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство являются нерастворимыми в органическом растворителе. Как описано ниже, пероральную пленкообразующую основу и пероральный пленкообразующий препарат получают с использованием вышеуказанного органического растворителя. Таким образом, пищевой полимер растворяют, в то время как пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство не растворяются в процессе получения. Соответственно, пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения имеет профиль быстрой растворимости во рту и достаточную прочность пленки.
Кроме того, в случае содержания вышеуказанных моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, поскольку моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты не растворяются в процессе получения, пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения не дают ощущения липкости, относящегося к водорастворимому полимеру, при внесении в рот или при манипуляциях пальцами, в отличие от традиционной пероральной пленкообразующей основы или т.п.
Пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения могут необязательно содержать подходящее количество добавки (добавок), таких как пластификатор (например, полиэтиленгликоль), поверхностно-активное средство, стабилизатор, консервант, антиоксидант, отдушка, корригент, подсластитель и краситель, а также пищевой полимер, пенообразующее средство, вспомогательное пенообразующее средство и моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты.
Пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения содержит лекарственное средство в дополнение к пероральной пленкообразующей основе настоящего изобретения.
Лекарственное средство для содержания в пероральном пленкообразующем препарате настоящего изобретения не является ограниченным конкретно, поскольку его можно вводить перорально. Его примеры включают противоопухолевые лекарственные средства, противовоспалительные средства, противоаллергические средства, антидиабетические средства, антигиперлипидемические средства, лекарственные средства, влияющие на метаболизм кальция в костной ткани, антигипертензивные средства, средства против стенокардии, противоаритмические средства, вазодилататоры, диуретики, бронходилататоры, противоастматические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства, стимулирующие пищеварение, регуляторы функции желудочно-кишечного тракта, средства против пептической язвы, лекарства при заболевании кишечника, слабительные средства, антипсихотические средства, антидепрессанты, стабилизаторы настроения, психостимуляторы, снотворные средства, анксиолитические средства, противоэпилептические средства, лекарства от мигрени, противорвотные средства, средства от головокружения, лекарства против паркинсонизма, средства, улучшающие церебральные функции, средства против деменции, антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, средства от частого мочеиспускания и расстройства мочеиспускания и средства против недержания мочи. Количество лекарственного средства, которое будет содержаться, будет различаться в зависимости от вида и титра лекарственного средства и симптома пациента, принимающего препарат или т.п. Тем не менее, с учетом требуемой дозировки или т.п., количество обычно составляет от 0,1 масс.% до 60 масс.% от полного количества перорального пленкообразующего препарата.
Конкретные примеры лекарственного средства включают золмитриптан, дифенгидрамин, тамуслозин, гранисетрон, толтеродин, скополамин, фамотидин, кандесартана цилексетил, проглитазон, амлодипин, донепезил, монтелукаст, пранлукаст и их соли.
Лекарственное средство предпочтительно не имеет горького вкуса, так как пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения подлежит пероральному введению, но лекарственные средства, которые имеют горький вкус, могут также подходящим образом применяться посредством осуществления технологии маскировки горькости, например микроинкапсуляции, или посредством добавления средства, блокирующего горькость, подсластителя, отдушки или корригента. Кроме того, многие из вспомогательных пенообразующих средств, применимых в настоящем изобретении, придают кислотность, а многие из моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов придают сладкий вкус, и можно ожидать, что они обеспечат эффект маскировки горькости лекарственного средства.
Толщина пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата не является конкретно ограниченной, но предпочтительно составляет от 30 мкм до 300 мкм. Если толщина составляет меньше чем 30 мкм, прочность пленки может снижаться, и, таким образом, свойства для манипуляций могут ухудшаться. Если толщина превышает 300 мкм, препарату может требоваться больше времени для растворения во рту, таким образом, без быстрого растворения.
Плоская форма пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения может представлять собой обычную форму, такую как прямоугольник, квадрат, круг и эллипс.
Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с настоящим изобретением может быть получена посредством растворения или диспергирования в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, пищевых полимеров, растворимых как в воде, так и в органическом растворителе, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства для получения дисперсии и образования тонкого слоя дисперсии и затем сушки тонкого слоя.
Вышеуказанный способ получения пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения представляет собой один аспект настоящего изобретения.
Кроме того, пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения может быть получен посредством диспергирования лекарственного средства вместе с пенообразующим средством и другими компонентами при получении дисперсии.
Вышеуказанный способ получения перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения также представляет собой один аспект настоящего изобретения.
Для регуляции времени растворения и свойством при приеме (ощущение липкости) в способе получения пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения и перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения, моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты могут дополнительно добавляться перед добавлением пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства и затем растворяться или диспергироваться методом, аналогичным вышеуказанному.
Пероральная пленкообразующая основа настоящего изобретения также может быть получена посредством, например, растворения в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, для получения раствора, смешивания раствора со смесью, полученной посредством диспергирования пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части органического растворителя для получения дисперсии и образования тонкого слоя дисперсии, а затем сушки тонкого слоя.
Вышеуказанный способ получения пероральной пленкообразующей основы представляет собой еще один вариант осуществления настоящего изобретения.
Кроме того, пероральный пленкообразующий препарат может быть получен посредством диспергирования лекарственного средства вместе с пенообразующим средством и другими компонентами в оставшейся части органического растворителя при получении дисперсии.
Вышеуказанный способ получения перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения представляет собой также еще один вариант осуществления настоящего изобретения.
При получении дисперсии в способе получения пероральной пленкообразующей основы в соответствии с вышеуказанным еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения и в способе получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с вышеуказанным еще одним другим аспектом настоящего изобретения, когда пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство диспергируют в оставшейся части органического растворителя, предпочтительно, пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство предварительно подвергают обработкам, таким как размельчение, гранулирование и классификация, чтобы регулировать средние размеры их частиц таким образом, чтобы они были равномерно диспергированы.
По необходимости, на вышеуказанной стадии, моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно подвергают обработкам, таким как размельчение, гранулирование и классификация, чтобы регулировать средние размеры их частиц таким образом, чтобы они были равномерно диспергированы в оставшейся части органического растворителя.
Кроме того, количество органического растворителя, используемого для растворения пищевого полимера, составляет предпочтительно от приблизительно 1 до 3 массовых частей пищевого полимера.
При образовании тонкого слоя дисперсии и сушке тонкого слоя в способе получения пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения и способе получения перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения и в способе получения пероральной пленкообразующей основы и способе получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, соответствующее количество дисперсии наносят на общепринятую антиадгезионную пленку, изготовленную из полистирола или терефталата полиэтилена.
Кроме того, необязательные компоненты, такие как пластификаторы, могут быть соответствующим образом добавлены при получении дисперсии.
Общепринятые способы, хотя и без ограничения ими, могут быть продемонстрированы способом образования тонкого слоя и способом сушки тонкого слоя в способе получения пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения и способе получения перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения и в способе получения пероральной пленкообразующей основы и способе получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения.
Высушенный тонкий слой нарезают, придавая желательные форму и размер, и герметизируют в вакууме по необходимости так, чтобы могли быть получены пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат.
В настоящем изобретении органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, не является конкретно ограниченным, поскольку пенообразующее средство, вспомогательное пенообразующее средство и, предпочтительно, сахара или сахароспирты являются нерастворимыми, а пищевой полимер является растворимым в органическом растворителе. Примеры такого органического растворителя включают метанол, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, метиленхлорид и ацетон. Любой растворитель, выбранный из этого ряда, может использоваться по отдельности, или два или более из них могут использоваться в комбинации. Кроме того, низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, метиленхлорид и ацетон используются предпочтительно.
Предпочтительно, эти органические растворители используют после проводящейся обработки дегидратацией. Кроме того, в случае, когда пена генерируется в дисперсии во время получения пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата, дисперсию предпочтительно деаэрируют, оставляя ее отстаиваться в течение ночи, или посредством вакуумной деаэрации.
В настоящем изобретении термин "параметр растворимости" (значение SP) относится к квадратному корню из теплоты испарения (кал/см3), требуемой для испарения одного моля жидкости по объему. Таблица 1 показывает параметр растворимости воды и органических растворителей, которые могут применяться в настоящем изобретении.
Параметр растворимости органического растворителя, который может применяться в настоящем изобретении, составляет предпочтительно от 9,7 до 20 и более предпочтительно от 9,7 до 15. Органический растворитель, имеющий параметр растворимости, превышающий 20, не является предпочтительным для цели настоящего изобретения, поскольку он может возможно растворять пенообразующие средства, вспомогательные пенообразующие средства, сахара или сахароспирты.
Преимущественные эффекты изобретения
Пероральная пленкообразующая основа или пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения содержат пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство, каждое в состоянии частиц, и имеют профиль быстрой растворимости во рту и достаточную прочность пленки. Кроме того, при сравнении с традиционными продуктами, основа и препарат настоящего изобретения имеют явно улучшенные свойства, такие как сниженное ощущение липкости, присущее пищевому полимеру при внесении в рот, улучшенное свойство восприятия вследствие вспенивания и лучшее ощущение при манипуляциях пальцами.
Конкретно, посредством равномерного диспергирования пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в состояниях частиц, является возможным очевидно улучшить только свойства, которые необходимо улучшить, по отношению к приему основания и препарата, такие как профиль растворимости во рту, ощущение при внесении в рот и текстура пленки, без ухудшения свойств пленки, требуемых от пленкообразующего основания и пленкообразующего препарата, таких как прочность при растяжении и жесткость.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет собой схематический вид в разрезе, иллюстрирующий вариант осуществления пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет более конкретно описано посредством следующих примеров, которые, однако, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пенообразующие средства, вспомогательные пенообразующие средства и частицы сахароспиртов использовали в примерах и сравнительных примерах после того, как их размельчали и затем подвергали просеиванию с помощью сита (32 мкм или 90 мкм) или превращали в тонкодисперсные частицы, используя струйную мельницу (Spiral Jet Mill 50AS от Hosokawa Micron Corp.) или распылительную сушилку (Mini Spray Drier B-290 от BUCHI Labortechnik AG).
Частицы подвергали измерениям на 50 об.% средний размер частиц с помощью лазерного анализатора гранулометрического состава частиц. Полученное значение использовали в качестве показателя размера частиц соответствующих частиц. В Таблице 2 показаны 50 об.% средние размеры частиц пенообразующих средств, вспомогательных пенообразующих средств и применяемых частиц сахароспиртов.
Пример 1
К 240 массовым частям этанола добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 75 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипрропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 1.
Пример 2
Пероральную пленкообразующую основу Примера 2 получали таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что PVP (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd., наименование реагента: поливинилпирролидон К90), имеющий молекулярную массу, равную от 1050000 до 1200000, использовали вместо ГПЦ с получением композиции, показанной в Таблице 3.
Пример 3
Пероральную пленкообразующую основу Примера 3 получали таким же образом, как в Примере 1, за исключением того, что ацетон использовали вместо этанола с получением композиции, показанной в Таблице 3.
Сравнительный пример 1
К 320 массовым частям этанола добавляли 6 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400) и хорошо перемешивали. Затем добавляли 94 массовых части ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипрропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм. Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Сравнительного примера 1.
Сравнительный пример 2
К 260 массовым частям очищенной воды добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания, чтобы удостовериться, что произошло пенообразование, и все компоненты растворились. Затем добавляли 75 массовых частей пуллулана (продукт Hayashibara Co., Ltd., торговое наименование: Food Additive pullulan), имеющего среднемассовую молекулярную массу, равную приблизительно 200000, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением раствора. После достаточной деаэрации раствора его наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Сравнительного примера 2.
Сравнительный пример 3
Пероральную пленкообразующую основу Сравнительного примера 3 получали таким же образом, как в Сравнительном примере 2, за исключением того, что ГПМЦ (продукт Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., торговое наименование: TC-5E), имеющую молекулярную массу, равную 16000, степень замещения для метокси-группы, равную от 28,0 до 30,0%, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 7,0 до 12,0%, использовали вместо пуллулана с получением композиции, полученной в Таблице 3.
[массовые части]
[массовые части]
Пример 4
К 240 массовым частям этанола добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц карбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 75 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии, ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 4.
Примеры 5-9
Пероральные пленкообразующие основы Примеров 5-9 получали таким же образом, как в Примере 4, за исключением того, что тонкодисперсные частицы карбоната кальция (продукт Bihoku Funka Kogyo Co., Ltd.) использовали в Примере 5, тонкодисперсные частицы карбоната калия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 6, тонкодисперсные частицы гидрокарбоната калия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 7, тонкодисперсные частицы карбоната магния (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 8, тонкодисперсные частицы карбоната аммония (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 9, вместо частиц карбоната натрия с получением композиций, показанных в Таблице 4.
[массовые части]
Пример 10
К 240 массовым частям этанола добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц L-аскорбиновой кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 75 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 10.
Примеры 11-23
Пероральные пленкообразующие основы Примеров 11-23 получали таким же образом, как в Примере 10, за исключением того, что тонкодисперсные частицы L-аспарагиновой кислоты (продукт Bihoku Funka Kogyo Co., Ltd.) использовали в Примере 11, тонкодисперсные частицы L-глутаминовой кислоты (продукт Ajinomoto Healthy Supply, Inc.) использовали в Примере 12, тонкодисперсные частицы галактуроновой кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 13, тонкодисперсные частицы глюкуроновой кислоты (продукт Alfer Aesar) использовали в Примере 14, тонкодисперсные частицы глюконо-δ-лактона (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 15, тонкодисперсные частицы дигидропирофосфата кальция (продукт Kirin Kyowa Foods Company Limited) использовали в Примере 16, тонкодисперсные частицы фумарата мононатрия (продукт Nippon Shokubai Co., Ltd) использовали в Примере 17, тонкодисперсные частицы сульфата алюминия-калия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 18, тонкодисперсные частицы DL-малата натрия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 19, тонкодисперсные частицы дигидрофосфата калия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 20, тонкодисперсные частицы гидрофосфата дикалия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 21, тонкодисперсные частицы дигидрофосфата натрия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 22 и тонкодисперсные частицы гидрофосфата динатрия (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Примере 23 вместо тонкодисперсных частиц L-аскорбиновой кислоты с получением композиций, показанных в Таблице 5.
[массовые части]
Сравнительный пример 4
К 240 массовым частям этанола добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц лимонной кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 75 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Сравнительного примера 4.
Сравнительные примеры 5-9
Пероральные пленкообразующие основы Сравнительных примеров 5-9 получали таким же образом, как в Сравнительном примере 4, за исключением того, что тонкодисперсные частицы DL-яблочной кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Сравнительном примере 5, тонкодисперсные частицы адипиновой кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Сравнительном примере 6, тонкодисперсные частицы янтарной кислоты (продукт Fuso Chemical Co., Ltd) использовали в Сравнительном примере 7, тонкодисперсные частицы фумаровой кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Сравнительном примере 8 и тонкодисперсные частицы L-винной кислоты (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) использовали в Сравнительном примере 9 вместо тонкодисперсных частиц лимонной кислоты с получением композиций, показанных в Таблице 6.
[массовые части]
Пример 24
К 240 массовым частям этанола добавляли 5 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 10 массовых частей тонкодисперсных частиц А L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 75 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 24.
Пример 25, Сравнительный пример 10
Пероральные пленкообразующие основы Примера 25 и Сравнительного примера 10 получали таким же образом, как в Примере 24, за исключением того, что тонкодисперсные частицы В L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) использовали в Примере 25, и крупнодисперсные частицы L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) использовали в Сравнительном примере 10, вместо частиц карбоната натрия с получением композиций, показанных в Таблице 7.
Пример 26
К 270 массовым частям этанола добавляли 6 массовых частей полиэтиленгликоля (PEG400), 5 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 5 массовых частей тонкодисперсных частиц А L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 84 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии, ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 26.
Пример 27
К 220 массовым частям этанола добавляли 4 массовые части полиэтиленгликоля (PEG400), 15 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 15 массовых частей тонкодисперсных частиц А L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 66 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 27.
Пример 28
К 160 массовым частям этанола добавляли 3 массовые части полиэтиленгликоля (PEG400), 25 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) и 25 массовых частей тонкодисперсных частиц А L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 47 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 28.
Пример 29
К 160 массовым частям этанола добавляли 3 массовые части полиэтиленгликоля (PEG400), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), 10 массовых частей тонкодисперсных частиц А L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation) и 30 массовых частей тонкодисперсных частиц D-маннитола (продукт ROQUETTE), и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 47 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя с получением дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили с получением пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением пероральной пленкообразующей основы Примера 29.
[массовые части]
[массовые части]
[массовые части]
Пример 30
К 140 массовым частям этанола добавляли 4 массовые части полиэтиленгликоля (PEG400), 50 массовых частей дифенилгидрамина гидрохлорида (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), 0,3 массовых части сукралозы (продукт San-Ei Gen F.F.I., Inc.), 2 массовых части тонкодисперсных частиц гидрокарбоната натрия с предварительно контролируемым размером частиц (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), 2 массовых части тонкодисперсных частиц L-битартрата калия (продукт Komatsuya Corporation), и 5,0 массовых частей тонкодисперсных частиц D-маннитола (продукт ROQUETTE), и хорошо диспергировали посредством ультразвукового встряхивания. Затем добавляли 36,7 массовых частей ГПЦ (продукт Nippon Soda Co., торговое наименование: Nisso HPC SSL), имеющей молекулярную массу, равную приблизительно 30000, и степень замещения для гидроксипропокси-группы, равную от 53,4 до 77,5%, и перемешивали и растворяли посредством вращающегося смесителя для получения дисперсии. После достаточной деаэрации дисперсии ее наносили на антиадгезионную пленку из сложного полиэфира и сушили для получения пленки с толщиной, равной приблизительно 70 мкм.
Полученную в результате пленку отделяли от антиадгезионной пленки из сложного полиэфира и нарезали в виде прямоугольника площадью 4 см2 с получением перорального пленкообразующего препарата Примера 30.
Примеры 31-37
Пероральные пленкообразующие препараты Примеров 31-37 получали таким же образом, как в Примере 30, за исключением того, что гранисетрона гидрохлорид (продукт Cipla Ltd.,) применяли в Примере 31, толтеродина тартрат (продукт Ferrer) применяли в Примере 32, скополамина гидробромид (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) применяли в Примере 34, золмитриптан (продукт Cipla Ltd.,) применяли в Примере 35, монтелукаст натрия (продукт LG Life Sciences) применяли в Примере 36 и эпинефрин (продукт LKT Laboratories) применяли в Примере 37 вместо дифенгидрамина гидрохлорида с получением композиций, показанных в Таблице 8.
[массовые части]
Пероральные пленкообразующие основы и пероральные пленкообразующие препараты, полученные в примерах и сравнительных примерах, подвергали измерениям и оценивали на предмет отделяемости от антиадгезионных пленок из сложного полиэфира, эластичность пленки, прочность пленки, профиль растворимости во рту, посредством измерений в тесте на свойство отслаивания, тесте на жесткость, тесте на разрыв, тесте на пероральную растворимость, сенсорной оценки (внешний вид), сенсорной оценки (пенообразующее свойство) и сенсорной оценки (вкус), соответственно.
(1) Оценка свойства отслаивания
Каждый образец пероральных пленкообразующих основ и пероральных пленкообразующих препаратов отделяли от антиадгезионной пленки из терефталата полиэтилена во время их получения таким образом, что оценивали свойство отслаивания и присваивали балл, используя следующие критерии. Свойство отслаивания здесь указывает на то, могут или нет быть получены пероральные пленкообразующие основы и пероральные пленкообразующие препараты. Следовательно, если добавленное пенообразующее средство, вспомогательное пенообразующее средство или частицы сахароспирта растворялись и перекристаллизовывались после сушки во время получения или если растворенные материалы пластифицировали пленку, свойство отслаивания будет ухудшаться.
[Критерии оценки]
4: Может отслаиваться легко;
3: Может отслаиваться;
1: Может отслаиваться с напряжением, но пленка рвется;
0: Не может отслаиваться совсем.
(2) Тест на жесткость
Данный тест осуществляли, следуя методу тестирования "Методы тестирования JIS L1096 для тканых изделий, 8.19 Жесткость, 8.19.1 Метод А (45º метод консолей)".
В данном тесте пять листов тестируемых кусочков 20 мм × 150 мм собирали от образца каждого из примеров и сравнительных примеров. Короткий размер каждого тестируемого кусочка выравнивали вместе с базовой линией шкалы на плоской платформе с гладкой поверхностью, причем один конец имел 45º наклона вниз.
Далее тестируемый кусочек осторожно проводили со скольжением в направлении наклона подходящим методом, и, когда центральная точка края тестируемого образца вступала в контакт с наклоном А, положение задней кромки считывали на шкале. Жесткость выражали в виде длины (мм), на которую двигали тестируемый кусочек. Жесткость определяли посредством измерения расстояний передвижения пяти тестируемых кусочков как лицевой стороной вверх, так и лицевой стороной вниз, как вперед, так и назад, и затем расчета среднего значения.
Критерии оценки были основаны на жесткости (приблизительно 60 мм) и перечислены ниже.
[Критерии оценки]
4: 60±10 мм или более, меньше чем 60±20 мм;
3: 60±20 мм или более, меньше чем 60±30 мм;
2: 60±30 мм или более, меньше чем 60±40 мм;
1: 60±40 мм или более.
(3) Тест на прочность при растяжении
Данный тест осуществляли, следуя "Методу тестирования JIS K7127 эластичных свойств пластиковых пленок и листов". Каждый из образцов пленкообразующих основ и препаратов нарезали на тестируемый образец размером 12 мм × 50 мм, и тест осуществляли на нем после тщательной сушки в эксикаторе.
Небольшой настольный вертикальный аппарат для тестирования растяжения (производство Shimadzu Corporation, EZ-TEST-100M) применяли для осуществления теста при скорости вытяжки, равной 60 мм/мин. Поскольку у тестируемых образцов не наблюдали почти никакого вытягивания, прочность при растяжении в измеренной точке текучести использовали в качестве значения прочности при растяжении. Тест повторяли три раза для каждого образца, и среднее значение определяли как прочность при растяжении. Прочность при растяжении затем преобразовывали в балльную оценку, используя следующие критерии.
[Критерии оценки]
4: Прочность при растяжении = 10 N или более, меньше чем 20 N;
3: Прочность при растяжении = 5 N или более, меньше чем 10 N;
2: Прочность при растяжении = 2 N или более, меньше чем 5 N;
1: Прочность при растяжении = меньше, чем 2 N.
(4) Тест на пероральное растворение
Первоначально 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8 помещали в стеклянную чашку Петри объемом 1000 мл, сетчатую корзину из нержавеющей стали (Ф 4 мм) перевертывали и погружали в нее, и встряхивание обеспечивали мешалкой (300 об/мин) Температуру жидкости поддерживали при 37±2ºС, используя водный циркулятор с постоянной температурой. Тестируемый кусочек (3 см2) погружали в жидкость, и одновременно сито из нержавеющей стали размером 3 см × 3 см (5 мм размер ячейки) помещали на верх синкера.
Разрушение тестируемого кусочка проверяли визуально, и продолжительность от времени погружения тестируемого кусочка до окончания разрушения тестируемого кусочка измеряли с помощью секундомера. Измерение каждого образца повторяли три раза, и среднее его значение использовали в качестве времени перорального растворения. Время перорального растворения преобразовывали в балльную оценку, используя следующие критерии.
[Критерии оценки]
4: Время перорального растворения = короче чем 10 с;
3: Время перорального растворения = 10 с или больше, короче чем 15 сек;
2: Время перорального растворения = 15 с или больше, короче чем 20 с;
1: Время перорального растворения = 20 с или больше.
(5) Сенсорная оценка (внешний вид)
Пероральные пленкообразующие основы и перроальные пленкообразующие препараты визуально наблюдали и оценивали растворяются ли и перекристаллизуются ли добавленное пенообразующее средство, вспомогательное пенообразующее средство или частицы сахароспирта после сушки во время получения на основании критериев, приведенных ниже. Размер частиц кристаллов наблюдали посредством измерения наиболее длинного диаметра кристалла, используя микроскоп (продукт Keyence Corp., модель VHX-600).
[Критерии оценки]
4: Кристаллов не обнаружено;
3: Обнаружена незначительная перекристаллизация, но кристалл имеет размер, равный 1 мм или менее;
2: Перекристаллизация отчетливо обнаружена, но кристалл имеет размер, равный 1 мм или менее;
1: Обнаружено большое количество кристаллов, имеющих размер, равный более 1 мм.
(6) Сенсорная оценка (пенообразующее свойство)
Каждую из пероральных пленкообразующих основ и каждый из пероральных пленкообразующих препаратов помещали в стакан, содержащий 10 мл дистиллированной воды для оценки пенообразующего свойства на основании следующих критериев.
[Критерии оценки]
4: Достаточное пенообразование происходит при начале теста;
3: Количество пены является несколько малым, но приемлемым;
2: Пенообразование едва распознаваемо при пристальном наблюдении;
1: Пенообразования не происходит.
(7) Сенсорная оценка (вкус)
Участники исследования принимали каждое из пероральных пленкообразующих основ и каждый из пероральных пленкообразующих препаратов для оценки вкуса на основании приведенных ниже критериев. После распознавания вкуса участники исследования удаляли основу или препарат изо рта и промывали рот очищенной водой.
[Критерии оценки]
4: Вкусовые ощущения хорошие или никакие;
3: Вкусовые ощущения являются слегка специфичными, но приемлемыми;
2: Вкусовые ощущения являются специфичными и слегка неприятными;
1: Вкусовые ощущения являются неприятными.
В Таблице 9 показаны результаты оценки тестов от (1) до (7), осуществляемых с пероральными пленкообразующими основами Примеров 1-9 и Сравнительных примеров 1-3.
Все пероральные пленкообразующие основы, приведенные в Таблице 9, получили хорошие балльные оценки в соответствующих тестах, за исключением того, что пероральная пленкообразующая основа Примера 9 получила слегка плохую балльную оценку в сенсорных тестах. Напротив, полученные пленкообразующие основы Сравнительных примеров 1-3 не вспенивались вообще, поскольку они вспенивались, когда пенообразующее средство взаимодействовало со вспомогательным пенообразующим средством во время получения. Таким образом, оказалось, что пленкообразующие основы Примеров 1-9 имеют хорошее свойство отслаивания, достаточную прочность, хорошую пероральную растворимость и простоту при приеме.
В Таблице 10 показаны результаты оценки тестов от (1) до (7), осуществляемых с пероральными пленкообразующими основами Примеров 10-23.
Все пероральные пленкообразующие основы, приведенные в Таблице 10, получили хорошие балльные оценки в соответствующих тестах, за исключением того, что пероральная пленкообразующая основа Примера 10 получила слегка плохую балльную оценку по свойству приема (пенообразующее свойство), и пероральные пленкообразующие основы Примеров 19-21 получили слегка плохие балльные оценки по свойству приема (вкус).
В Таблице 11 показаны результаты оценки тестов от (1) до (7), осуществляемых с пероральными пленкообразующими основами Сравнительных примеров 4-9.
Все пероральные пленкообразующие основы Сравнительных примеров 4-9, приведенные в Таблице 11, получили неблагоприятные балльные оценки в соответствующих тестах. Разрыхляющее вспомогательное средство, применяемое здесь, является растворимым в этаноле, применяемом в процессе получения, и таким образом, вероятно, взаимодействовало с разрыхлителем с пенообразованием во время получения, или перекристаллизовывалось после сушки, посредством этого воздействуя на оценки.
В Таблице 12 показаны результаты оценки тестов от (1) до (7), осуществляемых с пероральными пленкообразующими основами Примеров 24-29 и Сравнительного примера 10.
Все пероральные пленкообразующие основы Примеров 24-29, приведенные в Таблице 12, получили хорошие балльные оценки в соответствующих тестах. Пероральные пленкообразующие основы Сравнительного примера 10 получили низкие балльные оценки при оценке жесткости, прочности при разрыве и внешнего вида. Этот результат относят за счет того, что вспомогательное разрыхляющее средство имеет большой диаметр частиц, и это воздействует на физические свойства пленки.
В Таблице 13 показаны результаты оценки тестов от (1) до (7), осуществляемых с пероральными пленкообразующими основами Примеров 30-37.
Все пероральные пленкообразующие основы Сравнительных примеров 30-37, приведенные в Таблице 13, получили хорошие балльные оценки в соответствующих тестах. Соответственно, было доказано, что настоящее изобретение позволяет осуществить получение пленкообразующих основ, которые обладают хорошим свойством отслаивания, достаточной прочностью, хорошей пероральной растворимостью и простотой при приеме, даже в случае использования разнообразных средств.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Настоящее изобретение может предоставить пероральные пленкообразующие основы и пероральные пленкообразующие препараты, каждый из которых имеет достаточную прочность пленки, показывает профиль быстрой растворимости во рту и обеспечивает улучшенную простоту при приеме вследствие их пенообразования во рту.
ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОЧНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
1а Частицы пенообразующего средства
1b Частицы вспомогательного пенообразующего средства
1c Пленка
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ПЛЕНКИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2011 |
|
RU2572702C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ ОСНОВА В ВИДЕ ПЛЕНКИ | 2009 |
|
RU2488385C2 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ ОСНОВА И ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ПЛЕНКИ | 2015 |
|
RU2729028C2 |
| ФОРМОВАННЫЙ ПЛАСТИНЧАТЫЙ ПРОДУКТ И ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ | 2013 |
|
RU2669569C2 |
| ЛЕГКО ДОЗИРУЕМЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ | 2011 |
|
RU2574018C2 |
| ВОДНАЯ КРАСКА ДЛЯ ГЛУБОКОЙ ПЕЧАТИ | 2016 |
|
RU2688528C1 |
| ТОНКОДИСПЕРСНЫЙ КОМПОЗИТ НА ОСНОВЕ ДИОКСИДА ТИТАНА И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОНКОДИСПЕРСНЫЙ КОМПОЗИТ НА ОСНОВЕ ДИОКСИДА ТИТАНА | 2009 |
|
RU2464230C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2573392C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЧАСТИЦ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2648353C2 |
| СПОСОБ ГЛУБОКОЙ ПЕЧАТИ | 2016 |
|
RU2670335C1 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пероральной пленкообразующей основе, включающей пищевой полимер, растворимый и в воде, и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пенообразующее средство, выбранное из гидрокарбонатов натрия, или аммония, или карбонатов натрия, магния, аммония, калия или кальция, и вспомогательное пенообразующее средство, вспенивающееся в присутствии воды и выбранное из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия, причем и пенообразующее средство, и вспомогательное пенообразующее средство нерастворимо в указанном органическом растворителе и включено в виде частиц со средним размером от 0,1 до 60 мкм, а также к препарату, включающему лекарственное средство в указанной основе, и к способам их получения. Группа изобретений обеспечивает быстрый профиль растворения во рту и достаточную прочность пленки, сниженное ощущение липкости, улучшенное поглощение. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 47 пр., 13 табл., 1 ил.
1. Пероральная пленкообразующая основа, включающая
пищевой полимер, растворимый как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2,
пенообразующее средство, где пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната магния, гидрокарбоната аммония, карбоната аммония, карбоната калия и карбоната кальция; и
вспомогательное пенообразующее средство, где пенообразующее средство вспенивается в присутствии воды и вспомогательное пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в указанном органическом растворителе, имеет средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм, и включено в виде частиц.
2. Пероральная пленкообразующая основа по п.1, где каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства имеет средний размер частиц, равный от 0,1 до 30 мкм.
3. Пероральная пленкообразующая основа по п.1 или 2, где пищевой полимер представляет собой поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу.
4. Пероральная пленкообразующая основа по п.3, где поливинилпирролидон имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 2500 до 3000000.
5. Пероральная пленкообразующая основа по п.3, где гидроксипропилцеллюлоза имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 10000 до 1200000.
6. Пероральная пленкообразующая основа по п.3, где гидроксипропилцеллюлоза имеет степень замещения для гидроксипропокси, равную от 50 до 100%.
7. Пероральная пленкообразующая основа по п.5, где гидроксипропилцеллюлоза имеет степень замещения для гидроксипропокси, равную от 50 до 100%.
8. Пероральная пленкообразующая основа по любому из пп.1 или 2, дополнительно включающая частицы по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, каждый из которых имеет средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм.
9. Пероральный пленкообразующий препарат, включающий пероральную пленкообразующую основу по любому из пп.1 или 2 и
лекарственное средство в пероральной пленкообразующей основе.
10. Способ получения пероральной пленкообразующей основы по п.1, включающий
растворение пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, и диспергирование пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в указанном органическом растворителе для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство вспенивается в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в указанном органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
11. Способ получения перорального пленкообразующего препарата по п.9, включающий
растворение пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, и диспергирование лекарственного средства, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в указанном органическом растворителе для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в указанном органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
12. Способ получения пероральной пленкообразующей основы по п.1, включающий
растворение в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в указанном органическом растворителе, для получения раствора, и
смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части указанного органического растворителя для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство вспенивается в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в указанном органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
13. Способ получения перорального пленкообразующего препарата по п.9, включающий
растворение, в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в указанном органическом растворителе, для получения раствора, и
смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования лекарственного средства, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части указанного органического растворителя для получения дисперсии, и
образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,
где пенообразующее средство вспенивается в присутствии воды, и
каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в указанном органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.
14. Способ получения пероральной пленкообразующей основы по пп.10 или 12,
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, представляет собой апротонный органический растворитель.
15. Способ получения пероральной пленкообразующей основы по п.10, 12 или 14,
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, представляет собой ацетон и/или этанол.
16. Способ получения перорального пленкообразующего препарата по п.11 или 13,
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, представляет собой апротонный органический растворитель.
17. Способ получения перорального пленкообразующего препарата по п.11, 13 или 16,
где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, представляет собой ацетон и/или этанол.
| US 20110293673 A1, 01.12.2011 | |||
| ПЛОСКИЙ ИЛИ ПЛАСТИНЧАТЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ С ИСПРАВЛЕННЫМ ВКУСОМ | 2003 |
|
RU2316316C2 |
| WO 2011152875 A1, 08.12.2011 | |||
| ВЫСВОБОЖДАЮЩИЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ПЛЕНОЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2316313C2 |
