Способ прогнозирования частичной атрофии зрительного нерва при болезни Штаргардта Российский патент 2018 года по МПК A61B8/10 A61B6/03 A61B5/107 

Описание патента на изобретение RU2644693C1

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования частичной атрофии зрительного нерва при болезни Штаргардта с целью последующего прогнозирования течения наследственного заболевания сетчатки и прогноза для потомства пробанда.

Уровень техники

Наследственные заболевания сетчатки - это клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, которая является причиной слепоты и слабовидения у людей моложе 20 лет в 20% случаев [Meunier I., Bouvet-Drumare I., Zanlonghi X., et al. Spectral-Domain Optical Coherence Tomography in Hereditary Retinal Dystrophies. Selected Topics in Optical Coherence Tomography. 2012; 147-170]. Болезнь Штаргардта (БШ) является наиболее распространенным заболеванием среди наследственных дистрофий сетчатки, частота встречаемости варьирует в разных популяциях в среднем оценивается как 1:10000 (по данным OMIM и Orphanet).

Степень потери остроты зрения при БШ варьирует от десятых до светоощущения, а вариабельность скорости развития и распространения изменений в сетчатке и снижения зрительных функций - от медленного прогрессирования в течение многих месяцев и лет до быстро прогрессирующего течения.

В целом тяжесть БШ определяется степенью снижения остроты зрения, а также площадью и степенью депрессии световой чувствительности центрального поля зрения. Во многих случаях изменения распространяются и на периферическое поле зрения. У части пациентов с БШ развивается частичная атрофия зрительного нерва (ЧАЗН), что приводит к значительной потере зрительных функций.

В настоящее время установлено, что основной причиной БШ являются мутации в гене АВСА4, в редких случаях в генах ELOVL4, PROM1 и CNGB3. На сегодняшний день описано более 800 мутаций гена АВСА4, обусловливающих развитие БШ. Подобная гетерогенность осложняет возможности клинико-генетической корреляции. Кроме того, определение тяжести фенотипического проявления мутации затруднено в связи с высокой частотой встречаемости сложных гетерозиготных вариантов в гене АВСА4. Сложно утверждать, что именно определенная мутация обусловит тяжелое течение заболевание. Таким образом, прогнозирование тяжести клинического течения БШ, развитие ЧАЗН при БШ по выявленным мутациям не всегда представляется возможным.

Активное внедрение в офтальмологию ряда высокотехнологичных методов функциональной и структурной диагностики, совершенствование традиционных методик в последние годы обеспечивают новый уровень количественной и качественной оценки сетчатки и зрительного нерва. Выявление морфофункциональных особенностей БШ имеет большую значимость для своевременной оценки и прогнозирования тяжести поражения и определения тактики ведения пациентов на разных стадиях заболевания. Прогнозирование тяжести течения заболевания, обусловленного развитием ЧАЗН при БШ, важно для осуществления корректного лечения, последующего прогнозирования течения заболевания зрительного нерва и определения прогноза для потомства.

Для прогнозирования развития ЧАЗН при БШ способ исследования должен быть максимально безопасным для пациента и обладать высокой степенью информативности.

Известен способ диагностики ЧАЗН с помощью офтальмоскопии глазного дна и выявления побледнения диска зрительного нерва (ДЗН) (O'Neill Е.С., Danesh-Meyer H.V., Connell P.P. et al. The optic nerve head in acquired optic neuropathies // Nat. Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 6, №4. - P. 221-236). Однако такой способ является субъективным и позволяет выявлять уже состоявшееся истончение нервных волокон зрительного нерва.

Известен способ диагностики ЧАЗН с помощью выявления классических симптомов поражения зрительного нерва (Behbehani R. Clinical approach to optic neuropathies // Clin Ophthalmol. - 2007. - Vol. 1, №3. - P. 233-246). Однако клиническая симптоматика ЧАЗН (снижение остроты зрения, дисхроматопсия, центральные скотомы в поле зрения) совпадает с симптомами БШ, с помощью этого метода диагностики нельзя прогнозировать появление ЧАЗН.

Известен способ диагностики ЧАЗН с помощью электрофизиологических методов, определения зрительных вызванных потенциалов (Holder G.E. Electrophysiological assessment of optic nerve disease // Eye (Lond). 2004 Nov; 18(11):1133-43). Однако учитывая, что макулярная патология влияет на задержку ответа зрительных вызванных потенциалов, данный способ неприемлем для диагностики ЧАЗН при БШ, а также для прогнозирования появления ЧАЗН.

Известен способ диагностики ЧАЗН при БШ с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), при которой оценивают среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). Однако выявляемые этим способом признаки ЧАЗН свидетельствуют об уже состоявшемся истончении нервных волокон зрительного нерва и сформированной ЧАЗН (Genead М.А., Fishman G.A., Anastasakis А. Spectral-domain OCT peripapillary retinal nerve fibre layer thickness measurements in patients with Stargardt disease // Br. J. Ophthalmol. 2011 May; 95(5):689-93).

Таким образом, существующие способы относятся к диагностике ЧАЗН при БШ.

Задача прогнозирования ЧАЗН при БШ до настоящего времени не ставилась, в связи с этим ближайший аналог предлагаемого изобретения отсутствует.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития ЧАЗН при болезни Штадгарта.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность прогнозирования тяжести течения заболевания у пробанда, прогноза для родственников и потомства пробанда, оценка тяжести выявленных у пациента мутаций и осуществление клинико-генетических корреляций, проведение пренатальной профилактики детей с тяжелыми мутациями у потомков пробанда до начала клинических проявлений заболевания.

Технический результат достигается за счет выявления определенных структурных изменений в макулярной области сетчатки, характерных для ЧАЗН при БШ, полученных с помощью спектральной ОКТ.

В предлагаемом способе при проведении ОКТ выявлены изменения в центральной зоне сетчатки и определены критерии для прогнозирования развития ЧАЗН.

Нами было проведено исследование по выявлению характерных ОКТ изменений макулярной зоны и перипапиллярного СНВС у пациентов с БШ, а также у группы здоровых добровольцев, которое позволило обнаружить ранее неизвестные прогностические корреляции и верифицировать выявленные изменения относительно прогнозирования ЧАЗН при БШ.

Всего обследовано 70 пациентов. На основании полученных данных ОКТ среди различных показателей были выявлены характерные признаки, являющиеся прогностическими для развития ЧАЗН при БШ.

Спектральная ОКТ с высоким разрешением была проведена 53 пациентам с БШ (106 глаз), а также 17 здоровым добровольцам (33 глаза) контрольной группы. Основная и контрольные группы были однородны по возрасту (критерий Колмогорова-Смирнова, р>0,1).

Клинический диагноз БШ был верифицирован на основании стандартных (визометрия, офтальмоскопия, исследования цветового зрения) и специальных офтальмологических методов исследования (кинетическая и статическая компьютерная периметрия, оптическая когерентная томография сетчатки, флюоресцентная ангиография глазного дна, аутофлюоресценция, электрофизиологические исследования). При проведении ОКТ сетчатки и зрительного нерва использовали следующие протоколы: cross line, ММ5, ONH и 3D Disc. Проводили оценку общей толщины сетчатки, толщины внутренних и наружных слоев сетчатки в макулярной зоне: фовеа - окружность, диаметром 1 мм, а также в 4 секторах внутренней и наружной кольцевидных зон макулярной области (пара- и перифовеа) диаметром 3 мм и 5 мм; объема сетчатки в макулярной зоне диаметром 1, 3 и 6 мм соответственно. В режиме cross line оценивали изменения зоны раздела наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (IS/OS), а также с помощью компьютерного обеспечения прибора измеряли горизонтальный и вертикальный размеры зоны потери IS/OS. Таким образом, проведено исследование толщины наружной кольцевидных зон макулярной области (пара- и перифовеа) диаметром 3 мм и 5 мм; объема сетчатки в макулярной зоне диаметром 1, 3 и 6 мм, соответственно и выявлено, что прогностически значимыми являются такие параметры, как толщина сетчатки в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и объем сетчатки в макулярной зоне диаметром 6 мм.

ОКТ проводили у пациентов со сферической рефракцией менее ±5,0 дптр и астигматизмом не более ±3,0 дптр. Критерием исключения из исследования также было наличие других глазных заболеваний, кроме БШ, которые могли повлиять на изменение результатов обследования.

При сравнении общей толщины сетчатки, толщины внутренних и наружных слоев сетчатки, объема сетчатки в различных зонах макулярной области, а также размеров потери IS/OS, развитие истончения СНВС, что свидетельствует о формировании ЧАЗН, выявили у пациентов с более выраженным снижением толщины сетчатки в перифовеа по медиане до 228 мкм (нижняя и верхняя квартиль соответственно 205/245) и ее объема в пределах 6 мм по медиане до 4,2 мм3 (нижняя и верхняя квартиль соответственно 3,9/4,5). Толщина сетчатки в перифовеа в контрольной группе составила по медиане до 291,0 мкм (нижняя и верхняя квартиль соответственно 285,8/298,2) и ее объема в пределах 6 мм по медиане до 5,81 мм3 (нижняя и верхняя квартиль соответственно 5,66/5,94).

У 9 пациентов снижение средней толщины СНВС было обнаружено на 2-х глазах, у 10 - на одном глазу. На втором глазу у 10 пациентов (10 глаз) с односторонним истончением СНВС согласно нормативной базе данных прибора толщина СНВС была в норме, однако по сравнению с контрольной группой были достоверно снижены показатели общей толщины СНВС (р<0,0005) до 101,1 мкм по медиане (нижняя и верхняя квартиль соответственно 97,7/102,8), толщины СНВС в верхнем (р<0,03), носовом (р<0,003), нижнем (р<0,001) секторах, что свидетельствует о возможности формировании ЧАЗН, а также толщины сетчатки в перифовеа (р<0,009) до 223 мкм по медиане (нижняя и верхняя квартиль соответственно 219/245) и ее объема в пределах 6 мм (р<0,01) до 4,3 по медиане (нижняя и верхняя квартиль соответственно 4,1/4,5).

Таким образом, несмотря на то, что согласно нормативной базе данных прибора у пациентов с односторонним истончением СНВС на втором глазу показатели толщины СНВС соответствовали норме, отмечена тенденция к истончению СНВС и формированию ЧАЗН по сравнению с контрольной группой по данным спектральной ОКТ. Дальнейшее наблюдение за этими пациентами выявило развитие ЧАЗН на втором глазу, что позволило считать показатели толщины сетчатки 245 мкм и менее в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, а также объема сетчатки 4,5 мм3 и менее в макулярной зоне диаметром 6 мм прогностическими по развитию ЧАЗН.

Таким образом, данное исследование у 36% пациентов с более выраженным снижением толщины сетчатки в перифовеа и ее объема в пределах 6 мм по данным спектральной ОКТ выявило наличие истончения перипапиллярного СНВС, свидетельствующее о ЧАЗН и позволяющее ее прогнозировать. Оценка толщины и объема сетчатки является одним из немаловажных параметров, который необходимо учитывать при динамическом наблюдении и лечении пациентов с БШ.

Способ осуществляют следующим образом. У больного с БШ проводят спектральную ОКТ, например, с помощью ретинотомографа RTVue-100 (США). Оценивают толщину сетчатки в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и ее объем в макулярной зоне диаметром 6 мм. При толщине сетчатки 245 мкм и менее в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и объеме сетчатки 4,5 мм3 и менее в макулярной зоне диаметром 6 мм прогнозируют ЧАЗН при болезни Штаргардта.

Пример 1. В исследование была включена пациентка Б., 30 лет, обратившаяся в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на низкую остроту зрения с 11 лет, нарушение цветового зрения, к 16 годам пациентка отмечала более выраженное снижение остроты зрения. Наследственный анамнез не отягощен. Максимальная острота зрения пробанда на момент последнего осмотра составила 0,1/0,1; количество нечитаемых таблиц по т. Рабкина 18,5/17,5 на OD и OS соответственно.

Офтальмоскопическая, аутофлюоресцентная картина глазного дна, наличие центральной абсолютной/относительной скотомы в пределах 15°, в разной степени выраженные изменения параметров общего и центрального (0-30°) биопотенциала сетчатки по данным ЭРГ, а также особенности структурных изменений сетчатки, полученные с помощью спектральной ОКТ у пробанда, соответствуют БШ.

По данным ОКТ толщина перипапиллярного СНВС по среднему показателю и показателям в отдельных секторах соответствовала норме. Толщина сетчатки в перифовеа - 254,75 и 253,0 мкм соответственно на OD и OS, ее объема в пределах 6 мм 4,797 и 4,791 мм3. ОКТ, проводимое в течение последующих лет, не выявило истончения СНВС, а показатели толщины сетчатки в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и ее объема макулярной зоне диаметром 6 мм не позволили прогнозировать развитие частичной атрофии зрительного нерва, что подтвердили последующие двухлетние наблюдения. Фиг. 1. Карта толщины СНВС и сетчатки пациентки Б.

У пациентки выявлены мутации p.G1961E, p.N1805D в гене АВСА4, которые, судя по клиническим проявлениям заболевания, обусловливают более легкие формы заболевания.

Пример 2. Пациентка А., 19 лет, обратилась в ФГБНУ «НИИГБ» в 2014 г. с жалобами на постепенное снижение остроты зрения с 7 лет, нарушение цветового зрения. Наследственный анамнез не отягощен. Максимальная острота зрения пробанда на момент последнего осмотра составила 0,02/0,02 на OD и OS соответственно.

Клиническая картина пациентки соответствовала БШ.

По данным ОКТ толщина сетчатки в перифовеа - 227,5 и 230,5 мкм, ее объема в пределах 6 мм 3,775 и 3,724 мм3 соответственно на OD и OS. Толщина перипапиллярного СНВС по среднему показателю снижена до 91,68 и 89,01 мкм соответственно на OD и OS, а также по показателям в отдельных секторах (Фиг. 2. Карта толщины СНВС и сетчатки пациентки А.), что свидетельствует о наличии ЧАЗН. Таким образом, показатели толщины перифовеа сетчатки и ее объема в пределах 6 мм соответствуют частичной атрофии зрительного нерва.

У пациентки выявлены мутации p.A1038V/p.L541P и c.4634+1G>- в гене АВСА4, которые, судя по клиническим проявлениям заболевания, обусловливают более тяжелые формы заболевания.

Пример 3. Пациентка Б., 34 лет, обратилась в ФГБНУ «НИИГБ» в 2013 г. с жалобами на постепенное снижение остроты зрения с 15 лет, нарушение цветового зрения, изменение поля зрения. Максимальная острота зрения на момент обследования составила 0,1/0,13 на OD и OS соответственно. Клиническая картина пациентки соответствовала БШ.

По данным ОКТ толщина сетчатки в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа (перифовеа), - 230,5 и 237,25 мкм, ее объема в макулярной зоне диаметром 6 мм - 4,328 и 4,331 мм3 соответственно на OD и OS. Толщина перипапиллярного СНВС по среднему показателю находилась в пределах нормы - 114,69 и 118,52 мкм соответственно на OD и OS (Фиг. 3. Карта толщины СНВС и сетчатки пациентки Б. в 2013 г.). ОКТ, проведенное через 1,5 года, выявило дальнейшее истончение показателей толщины перифовеа сетчатки до 225 и 219,5 мкм и ее объема в макулярной зоне диаметром 6 мм до 4,197 и 4,098 мм3 соответственно на OD и OS, а также истончение общей толщины СНВС до 95,95 и 99,37 мкм, что свидетельствовало о тенденции к развитию ЧАЗН (Фиг. 4. Карта толщины СНВС и сетчатки пациентки Б. в 2014 г.).

Наблюдение в динамике в 2015 г. выявило дальнейшее прогрессирование истончения СНВС, формирование ЧАЗН. Выявленные мутации G1961E, p.A1038V/p.L541P обусловили тяжелое течение заболевание (Фиг. 5. Карта толщины пациентки Б. в 2015 г. ), что подтвердило обоснованность прогнозирования ЧАЗН при БШ с помощью указанных показателей толщины и объема сетчатки в определенных зонах макулярной области.

Таким образом, предложенный способ позволяет прогнозировать развитие ЧАЗН при БШ. Предложенный способ дает возможность последующего прогнозирования течения заболевания сетчатки, позволяет рекомендовать пациенту адекватные способы лечения. Данный способ диагностики позволяет также определять прогноз для потомства пробанда и родственников, а также оценивать тяжесть выявленных у пациента мутаций и осуществлять клинико-генетические корреляции, проводить пренатальную профилактику рождения детей с тяжелыми мутациями у потомков пробанда до начала клинических проявлений заболевания с дальнейшей постановкой на учет к офтальмологу для периодического диспансерного наблюдения, лечения, проведения разъяснительных мероприятий с рекомендациями по изменению образа жизни и ограничению влияния провоцирующих факторов на усугубление течения наследственного заболевания.

Похожие патенты RU2644693C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ЛЕБЕРА 2013
  • Шеремет Наталья Леонидовна
  • Галоян Нелли Суреновна
  • Ханакова Наталья Алексеевна
  • Логинова Анна Николаевна
  • Чухрова Алена Львовна
  • Поляков Александр Владимирович
RU2513596C1
Способ прогнозирования повышения остроты зрения при наследственных оптических нейропатиях 2022
  • Шеремет Наталия Леонидовна
  • Мураховская Юлия Константиновна
  • Андреева Наталья Алексеевна
  • Жоржоладзе Нино Владимировна
RU2785859C1
Способ определения стадии пигментной и беспигментной формы пигментного ретинита 2018
  • Зольникова Инна Владимировна
  • Милаш Сергей Викторович
  • Егорова Ирина Викторовна
  • Еремеева Екатерина Александровна
  • Борисова Светлана Александровна
  • Рогова Светлана Юрьевна
RU2707368C1
Способ прогнозирования остроты зрения при пигментном ретините 2022
  • Ронзина Ирина Адольфовна
  • Шеремет Наталия Леонидовна
  • Андреева Наталья Алексеевна
  • Жоржоладзе Нино Владимировна
RU2793420C1
Способ дифференциальной диагностики наследственной оптической нейропатии и оптического неврита 2022
  • Шеремет Наталия Леонидовна
  • Калашникова Анастасия Константиновна
  • Калошина Анна Андреевна
  • Андреева Наталья Алексеевна
  • Жоржоладзе Нино Владимировна
RU2786811C1
Способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза у больных с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации при анти-VEGF-терапии 2022
  • Будзинская Мария Викторовна
  • Плюхова Анна Анатольевна
  • Афанасьева Мария Альбертовна
  • Шеланкова Александра Вадимовна
  • Горкавенко Филипп Васильевич
RU2793419C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ 2014
  • Аветисов Сергей Эдуардович
  • Шеремет Наталия Леонидовна
  • Ханакова Наталья Алексеевна
  • Минин Александр Александрович
  • Венкова Лариса Сергеевна
  • Свистунова Дарья Михайловна
  • Черноиваненко Иван Сергеевич
RU2566271C9
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ В СОЧЕТАНИИ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2015
  • Воробьева Ирина Витальевна
  • Алехнович Валентин Иванович
  • Щербакова Екатерина Владимировна
RU2603300C1
Способ дифференциальной диагностики миопии и глаукомы, ассоциированной с миопией 2018
  • Жукова Светлана Ивановна
  • Юрьева Татьяна Николаевна
RU2700671C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ЛЕБЕРА 2016
  • Шеремет Наталия Леонидовна
  • Невиницына Татьяна Алексеевна
  • Лямзаев Константин Геннадьевич
  • Пантелеева Алиса Анатольевна
  • Токарчук Артем Валерьевич
  • Иткис Юлия Сергеевна
  • Крылова Татьяна Дмитриевна
  • Цыганкова Полина Георгиевна
RU2617803C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 644 693 C1

Реферат патента 2018 года Способ прогнозирования частичной атрофии зрительного нерва при болезни Штаргардта

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования частичной атрофии зрительного нерва при болезни Штаргардта. Проводят спектральную оптическую когерентную томографию. Прогнозируют ЧАЗН при толщине сетчатки 245 мкм и менее в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и объеме сетчатки 4,5 мм3 и менее в макулярной зоне диаметром 6 мм. Способ обеспечивает возможность прогнозирования тяжести течения заболевания у пробанда, прогноза для родственников и потомства пробанда, оценку тяжести выявленных у пациента мутаций и осуществление клинико-генетических корреляций, проведение пренатальной профилактики детей с тяжелыми мутациями у потомков пробанда до начала клинических проявлений заболевания. 5 ил.

Формула изобретения RU 2 644 693 C1

Способ прогнозирования частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН) при болезни Штаргардта, включающий проведение спектральной оптической когерентной томографии и прогнозирование ЧАЗН при толщине сетчатки 245 мкм и менее в кольцевидной зоне, расположенной в 3-5 мм от центра фовеа, и объеме сетчатки 4,5 мм3 и менее в макулярной зоне диаметром 6 мм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2644693C1

Станок для прорезания шлицев в шуруцах и т.п. 1938
  • Шереметьев В.В.
SU53304A1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА 2014
  • Копишинская Светлана Васильевна
  • Антонова Виктория Антоновна
  • Густов Александр Васильевич
  • Светозарский Сергей Николаевич
RU2552913C1
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ПРИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ С ПОМОЩЬЮ СПЕКТРАЛЬНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ 2013
  • Саакян Светлана Ваговна
  • Пантелеева Ольга Геннадьевна
  • Мякошина Елена Борисовна
  • Сирмайс Оксана Сергеевна
RU2535403C1
Genead М.А
et al
Spectral-domain OCT peripapillary retinal nerve fibre layer thickness measurements in patients with Stargardt disease, Br
J
Ophthalmol
Способ приготовления лака 1924
  • Петров Г.С.
SU2011A1
Holder G.E
Electrophysiological assessment of optic nerve disease, Eye (Lond)
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Rajeshree Budhoo et al
Correlation of optic neuritis and retinal nerve fibre thickness using optical coherence tomography in a cohort of multiple sclerosis patients, Arch Med Wewn
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
Xu, Wan Wan et al
Comparative data on SD-OCT for the retinal nerve fiber layer and retinal macular thickness in a large cohort with Marfan syndrome, In: Ophthalmic Genetics, Vol
Способ сужения чугунных изделий 1922
  • Парфенов Н.Н.
SU38A1
Нивелир для отсчетов без перемещения наблюдателя при нивелировании из средины 1921
  • Орлов П.М.
SU34A1

RU 2 644 693 C1

Авторы

Аветисов Сергей Эдуардович

Шеремет Наталия Леонидовна

Жоржоладзе Нино Владимировна

Грушкэ Ирина Григорьевна

Ханакова Наталья Алексеевна

Стрельников Владимир Викторович

Даты

2018-02-13Публикация

2017-02-09Подача