СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА Российский патент 2015 года по МПК A61B8/14 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике с использованием оптической когерентной томографии, и может быть использовано в неврологии для диагностики болезни Гентинггона.

В настоящее время во всем мире актуален вопрос «когнитивной стабильности» пациента, определяющей его способность к мышлению, познанию. В исследованиях, проведенных в Европе в 1999 году, было доказано, что снижение на 1 балл оценки по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) - краткой шкалы оценки психического статуса человека - соответствует значительным дополнительным суммарным годовым затратам на оказание медико-социальной помощи. Интерпретация данной шкалы:

1. 28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций;

2. 24-27 баллов - преддементные когнитивные нарушения;

3. 20-23 балла - деменция легкой степени выраженности;

4. 11-19 баллов - деменция умеренной степени выраженности;

5. 0-10 баллов - тяжелая деменция.

Пациенты исследованной группы, страдающие болезнью Гентинггона, относятся к пп.3-5. по данной шкале, причем степень когнитивных нарушений напрямую зависит от стадии заболевания, длительности его течения. Таким образом, объем и, соответственно, стоимость необходимой медико-социальной помощи увеличивается. В случае своевременной диагностики болезни Гентинггона вероятность стабилизировать состояние пациента выше, чем в случае диагностики на стадии выраженных двигательных нарушений. Известно, что поражение нервной системы на ранних стадиях заболевания может проявляться субклиническим поражением различных ее отделов, в том числе черепных нервов.

Болезнь Гентинггона - тяжелое наследственное нейродегенеративное заболевание с интрануклеарным накоплением аномального протеина (Roos AC R. Huntington′s disease: a clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010; 5:40). Ее развитие связано с накоплением аномального белка либо в ядре нейрона (интрануклеарно), либо в теле нейрона (интрацеллюлярно), либо вокруг нейрона (экстрацеллюлярно). Актуальность разработки новых способов диагностики болезни Гентингтона и болезней, относящихся к группе наследственных нейродегенеративных заболеваний, диктуются тем, что рост числа этих заболеваний неуклонно растет, и в то же время возникают значительные трудности в диагностике этих заболеваний. В современной неврологии актуальной является проблема ранней диагностики наследственных нейродегенеративных заболеваний, так как от этого зависит выбор тактики и прогноз лечения.

Известен способ диагностики болезни Гентингтона путем ДНК-тестирования, который является «Золотым стандартом» диагностики болезни (Иванова-Смоленская И.А. «Наследственные болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы». Атмосфера. Нервные болезни, 1, стр.9-14, 2007), недостатками которого являются его стоимость и длительность исследования.

Известен способ диагностики болезни Гентингтона (Sidiropoulos С, LeWitt Р, Hashimoto К. Abnormal apocrine secretory cell mitochondria in a Huntington disease patient. Neurol Sci. 2012 Dec 15; 323(1-2): 261-3. doi: 10.1016/j.jns.2012.08.034. Epub 2012 Sep 15), заключающийся в исследовании биопсии кожи в подмышечной области методом электронной микроскопии. В исследуемом образце определяют измененные митохондрии, преобразованные в округлые структуры с разрушенными кристами.

Однако известный способ не позволяет диагностировать доклиническую стадию заболевания, кроме того, способ опирается на исследование вторичных изменений в соединительной ткани при болезни Гентингтона в клинической стадии, в то время как первично при данном заболевании поражается нервная система, что снижает его точность и чувствительность. Изменения в митохондриях клеток соединительной ткани сопутствуют и ряду других заболеваний, таких как острый панкреатит и синдром Шегрена, что может снизить специфичность данного метода (Voronina S, Tepikin A. Mitochondrial calcium in the life and death ofexocrine secretory cells. Cell Calcium. 2012 Jul; 52(1): 86-92. doi: 10.1016/j.ceca.2012.03.007. Epub 2012 May 7).

Наиболее близким по совокупности существенных признаков является способ диагностики болезни Гентингтона, включающий проведение аппаратных методов (RU патент №2356498, МПК А61В 6/03, публ. 27.05.2009 №15).

Известный способ осуществляют следующим образом.

Пациенту вводят внутривенно Тс-99м-церетек, после чего методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии проводят исследование, по результатам которого больному ставят диагноз. При этом определяют корковую перфузию в передних, средних, задних долях лба, теменной и височных долях обоих полушарий головного мозга и в мозжечке. Вычисляют относительную корковую перфузию в вышеперечисленных регионах головного мозга по отношению к мозжечку. Рассчитывают среднеполушарные показатели по каждому из регионов. Если сочетание среднеполушарных значений показателей относительной корковой перфузии в лобных, теменных и височных долях ниже 90% и при этом имеет место снижение показателей относительной корковой перфузии в среднелобных, заднелобных и теменных долях по отношению к показателям остальных регионов, то у больного диагностируют нейродегенеративное заболевание нервной системы болезнь Гентингтона.

Известный способ позволяет повысить точность диагностики болезни Гентингтона за счет снижения корковой перфузии головного мозга.

Однако известный способ, основанный на оценке гемодинамических показателей, лишь косвенно отражает состояние ткани головного мозга. Кроме того, применение способа ограничено по критерию безопасности, поскольку является инвазивным и предполагает введение радиофармпрепарата, причем в ряде случаев обнаруживается индивидуальная непереносимость пациентом радиофармпрепарата Тс-99м-церетек, что может послужить причиной развития контраст-индуцированной нефропатии, анафилактического шока и других тяжелых состояний. Кроме того, каждое исследование известным способом повышает индивидуальный уровень радиационной нагрузки на пациента.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа диагностики болезни Гентингтона, обладающего высокой точностью, специфичностью и безопасностью.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе диагностики болезни Гентингтона, включающем проведение аппаратных методов исследования, проводят исследование области диска зрительного нерва и сетчатки глаза методом оптической когерентной томографии, определяют толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата менее 34,81-35,84 мкм в 4 секторе, менее 48,92-49,52 мкм в 5 секторе, менее 67,76-68,56 мкм в 6 секторе, менее 66,52-67,32 мкм в 7 секторе, менее 32,98-33,76 мкм в 8 секторе, диагностируют болезнь Гентингтона, при значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон в 4 секторе 34,81-35,84 мкм и более, в 5 секторе 48,92-49,52 мкм и более, в 6 секторе 67,76-68,56 мкм и более, в 7 секторе 66,52-67,32 мкм и более, в 8 секторе 32,98-33,76 мкм и более диагностируют отсутствие у обследуемого болезни Гентингтона.

Предлагаемое изобретение поясняется графическими материалами.

На фиг. 1 представлено графическое изображение области диска зрительного нерва в виде условного часового циферблата с разделением диска на 12 секторов.

На фиг. 2 представлено графическое изображение областей диска зрительного нерва, при поражении с 4 по 8 сектор. При значении как минимум в одном из секторов с четвертого по восьмой толщины слоя перипапиллярных нервных волокон менее 34,81-35,84 мкм в 4 секторе, менее 48,92-49,52 мкм в 5 секторе, менее 67,76-68,56 мкм в 6 секторе, менее 66,52-67,32 мкм в 7 секторе, менее 32,98-33,76 мкм в 8 секторе диагностируют болезнь Гентингтона.

Предлагаемый способ отвечает критерию изобретения «новизна», так как в процессе проведенных патентно-информационных исследований не выявлено источников патентной и научно-технической литературы, порочащих новизну предлагаемого изобретения.

Предлагаемый способ отвечает критерию изобретения «изобретательский уровень», так как в процессе патентно-информационных исследований не выявлено технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

Применение оптической когерентной томографии широко используется в офтальмологии для оценки состояния зрительного нерва и сетчатки, в частности глаукомной оптической нейропатии (Джумова М.Ф., Житкевич Г.Н., Татур О.Н. «Диагностика поражения перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки и диска зрительного нерва при глаукомной оптиконейропатии». Офтальмология в Белоруссии №1(01), 2009, стр. 83-87). Известно несколько работ, в которых описано исследование толщины слоя перипапиллярных волокон для ранней диагностики демиелинизируюших заболеваний центральной нервной системы, в частности рассеянного склероза (Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов. «Оптическая когерентная томография сетчатки у больных рассеянным склерозом». Известия Самарского научного центра Российской академии наук, том 14, №5(2), 2012, стр. 494-497). Известно использование ОКТ при диагностике болезни Альцгеймера (В.П. Еричев, Л.А. Панюшкина, А.В. Фомин. «Оптическая когерентная томография сетчатки и зрительного нерва в диагностике болезни Альцгеймера». Глаукома №1, 2013, стр. 5-10).

Однако авторы предлагаемого способа не обнаружили в научно-медицинской и патентной литературе сведений о возможности использования ОКТ в диагностике болезни Гентингтона.

Технический результат предлагаемого способа диагностики заключается в:

- обеспечении возможности экспресс-диагностики, так как способ выполняется в течение 10 минут;

- возможности диагностировать болезнь Гентингтона на доклинической стадии болезни;

- повышении точности диагностики - 91,8% и специфичности - 93%, что подтверждается проведенными клиническими испытаниями на базе Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко;

- обеспечении возможности скрининг-диагностики большой популяции людей с целью раннего выявления этой тяжелой болезни;

- в возможности использования светового излучения для исследования, не вызывающего лучевой нагрузки. Способ безопасен для пациента (неинвазивность), бесконтактен, экономичен, прост и доступен для использования в любой клинической больнице, оснащенной оптическим когерентным томографом (ОКТ).

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту с подозрением на болезнь Гентингтона выполняют исследование области диска зрительного нерва и сетчатки глаза методом оптической когерентной томографии (Zeiss "Cirrus HD-OCT 4000") с использованием стандартной программы анализа изображений «RNFL Thickness analysis», прилагаемой к прибору. Определяют толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата. При значении в одном из секторов с четвертого по восьмой толщины слоя перипапиллярных нервных волокон менее 34,81-35,84 мкм в 4 секторе, менее 48,92-49,52 мкм в 5 секторе, менее 67,76-68,56 мкм в 6 секторе, менее 66,52-67,32 мкм в 7 секторе, менее 32,98-33,76 мкм в 8 секторе диагностируют болезнь Гентингтона. При значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон в 4 секторе 34,81-35,84 мкм и более, в 5 секторе 48,92-49,52 мкм и более, в 6 секторе 67,76-68,56 мкм и более, в 7 секторе 66,52-67,32 мкм и более, в 8 секторе 32,98-33,76 мкм и более диагностируют отсутствие у обследуемого болезни Гентингтона.

Примеры конкретного исполнения даны в виде выписок из историй болезни

Больной Р., 46 лет.

Клинически установлен предварительный диагноз синдрома когнитивных нарушений. Хорея неясной этиологии.

Произвели исследование области диска зрительного нерва и сетчатки глаза методом оптической когерентной томографии (Zeiss "Cirrus HD-OCT 4000") с использованием стандартной программы анализа изображений «RNFL Thickness analysis», прилагаемой к прибору. В ходе исследования определили толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата. В пятом секторе толщина слоя перипапиллярных нервных волокон составила 41,47 мкм, что является ниже допустимых значений для данного сектора.

На основании полученных данных был поставлен диагноз: болезнь Гентингтона. Данный диагноз заставил лечащего врача провести генетическое тестирование пациента, данные которого подтвердили наличие характерной для болезни Гентингтона мутации ДНК.

Больной М., 60 лет.

Клинически установлен предварительный диагноз хореоатетоз неясной этиологии.

Произвели исследование области диска зрительного нерва и сетчатки глаза методом оптической когерентной томографии (Zeiss "Cirrus HD-OCT 4000") с использованием стандартной программы анализа изображений «RNFL Thickness analysis», прилагаемой к прибору. В ходе исследования определили толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата. Во всех секторах толщина слоя перипапиллярных нервных волокон превышала допустимые значения в исследуемых секторах.

На основании полученных данных диагноз болезни Гентингтона не был подтвержден.

Пациентка К., 48 лет.

Клинически здорова. Пришла на обследование. Имеет отягощенную наследственность - мать страдает болезнью Гентингтона. Состоит в группе риска по болезни Гентингтона.

Произвели исследование области диска зрительного нерва и сетчатки глаза методом оптической когерентной томографии (Zeiss "Cirrus HD-OCT 4000") с использованием стандартной программы анализа изображений «RNFL Thickness analysis», прилагаемой к прибору. В ходе исследования определили толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата. Во всех сегментах толщина слоя перипапиллярных нервных волокон превышала допустимые показатели в исследуемых секторах.

На основании полученных данных был отвергнут диагноз болезни Гентингтона. Проведено генетическое тестирование на мутацию в гене НТТ - получен отрицательный результат.

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике с использованием оптической когерентной томографии, и может быть использовано в неврологии для диагностики болезни Гентингтона. Проводят исследование области диска зрительного нерва методом оптической когерентной томографии. Определяют толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата. При значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон как минимум в одном из секторов менее 34,81-35,84 мкм - в 4 секторе, менее 48,92-49,52 мкм - в 5 секторе, менее 67,76-68,56 мкм - в 6 секторе, менее 66,52-67,32 мкм - в 7 секторе, менее 32,98-33,76 мкм - в 8 секторе диагностируют болезнь Гентингтона. При значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон во всех сегментах в 4 секторе 34,81-35,84 мкм и более, в 5 секторе 48,92-49,52 мкм и более, в 6 секторе 67,76-68,56 мкм и более, в 7 секторе 66,52-67,32 мкм и более, в 8 секторе 32,98-33,76 мкм и более диагностируют отсутствие у обследуемого болезни Гентингтона. Способ обеспечивает возможность экспресс-диагностики заболевания на доклинической стадии с высокой точностью и специфичностью, дает возможность проведения скрининг-диагностики большой популяции людей с целью раннего выявления болезни. 2 ил., 3 пр.

Способ диагностики болезни Гентингтона, включающий проведение неинвазивного исследования, отличающийся тем, что проводят исследование области диска зрительного нерва методом оптической когерентной томографии, определяют толщину слоя перипапиллярных нервных волокон с 4 по 8 сектор условного циферблата и при значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон как минимум в одном из секторов менее 34,81-35,84 мкм - в 4 секторе, менее 48,92-49,52 мкм - в 5 секторе, менее 67,76-68,56 мкм - в 6 секторе, менее 66,52-67,32 мкм - в 7 секторе, менее 32,98-33,76 мкм - в 8 секторе диагностируют болезнь Гентингтона, при значении толщины слоя перипапиллярных нервных волокон во всех сегментах в 4 секторе 34,81-35,84 мкм и более, в 5 секторе 48,92-49,52 мкм и более, в 6 секторе 67,76-68,56 мкм и более, в 7 секторе 66,52-67,32 мкм и более, в 8 секторе 32,98-33,76 мкм и более диагностируют отсутствие у обследуемого болезни Гентингтона.