Способ определения показаний для лечения амблиопии с помощью нейропептидного препарата Российский патент 2018 года по МПК A61B5/476 A61F9/00 A61K35/30 A61P27/02 

Изобретение относится к клинической нейрофизиологии и офтальмологии и может быть использовано для определения показаний для включения нейропептидных препаратов в структуру комбинированного лечения амблиопии.

Амблиопия составляет треть всей выделяемой у детей офтальмопатологии и является одним из наиболее тяжелых заболеваний органа зрения у детей. Амблиопия наблюдается у 1-2% всего населения и до 6% детей дошкольного и школьного возраста.

В настоящее время амблиопию определяют как моно- или бинокулярное снижение зрительных функций без видимых органических поражений зрительного анализатора, которое развилось в результате ограничения сенсорного опыта (депривации) в период развития зрительной системы. По существу, амблиопия - одна из разновидностей функциональной патологии высших отделов центральной нервной системы, а ее патофизиологическую основу составляет стойкое корковое торможение функции центрального зрения (Аветисов С.Э., Кащенко Т.П., Шамшинова A.M. Зрительные функции, их коррекция у детей: руководство для врача. М.: Медицина, 2005. С. 202).

По современным воззрениям основной целью лечения амблиопии является достижение нормального и одинакового, синхронного зрения в обоих глазах, восстановление правильной фиксации и параллельного положения глаз, а также хорошего восприятия пространственной глубины.

В настоящее время для лечения амблиопии, наряду с традиционными методами (окклюзия, пенализация), применяются методы, основанные на воздействии световых либо структурированных стимулов-раздражителей на зрительный анализатор с одновременным использованием физических методов. Большинство известных методов лечения амблиопии представляет собой тот или иной вид адекватной зрительному анализатору стимуляции в виде световых, в том числе лазерных, или структурированных стимулов. Традиционное лечение дополняют такими методами, как магнитостимуляция, спектральная биоритмостимуляция, рефлексотерапия. Дальнейшая разработка и внедрение новых, более эффективных методов лечения амблиопии различного генеза является по-прежнему актуальной проблемой (И.Э. Азнаурян. Современные аспекты реабилитации рефракционной и дисбинокулярной амблиопии у детей. Дисс. дмн. 2008).

Одним из существенных вопросов при лечении амблиопии является вопрос об определении показаний для выбора того или иного способа лечения в составе комбинированного лечения.

Известен способ определения показаний к лечению амблиопии путем визометрии /Э.С. Аветисов. Содружественное косоглазие. М., 1977, стр. 213/. Однако указанный способ регистрирует визометрию - малоинформативный показатель, который может изменяться в зависимости от объективного состояния глаза, а также поведения и возраста ребенка, когда лечение амблиопии особенно эффективно.

Известен способ определения показаний к лечению амблиопии у детей, при котором до лечения регистрируют электроретипограмму, зрительные вызванные потенциалы амблиопичного и парного здорового глаза. При разнице средних арифметических величин между ними по данным ЭРГ в белом свете волны "а" на 32%, "в" на 24% и красном свете волны "а" на 18%, волны "в" на 23% и ЗВН амплитуде Р100 и 1,5 раза и латентности Р100 раз считают лечение амблиопии показанным (RU 2185085, 20.07.2002).

Электроэнцефалография (ЭЭГ) как один из высокоинформативных методов оценки функционального состояния головного мозга получила широкое распространение при обследованиях в детской популяции, благодаря малой травматичности и относительной легкости процедуры. Не менее важным является и то, что данные ЭЭГ могут быть выражены в объективном, количественном формате.

В процессе изучения звеньев патогенеза амблиопии было установлено, что у абсолютного большинства детей с амблиопией на электроэнцефалограмме выявляются признаки, свидетельствующие о замедлении процесса формирования корково-подкорковых взаимоотношений, что подтверждается наличием билатеральных вспышек высокоамплитудных разрядов преимущественно в центральных отделах коры, тесно связанных с диэнцефальными структурами головного мозга (Жирмундская И.Л. Клиническая электроэнцефалограмма. М., 1991, с. 78).

Состояние биоэлектрической активности мозга довольно широко используется для контроля за лечением при различных нарушениях зрения, в том числе, при лечении амблиопии.

Известен способ лечения амблиопии (патент RU 2080845, 1997) с использованием автоматической регистрации ЭЭГ и определением амплитуды ее огибающей с помощью прибора «Амблиокор-01», который обеспечивает нормализацию процессов приема и переработки зрительной информации на уровне проекционной зоны зрительной коры, что определяется изменениями параметров биоэлектрической активности корково-подкорковых отделов зрительного анализатора в заданном направлении.

Известен способ прогнозирования эффективности чрескожной электростимуляции глаза при амблиопии путем регистрации электроэнцефалограммы. При этом определяют величину плотности в различных областях коры мозга. При значении 6,72-8,52 мкВ² для частоты 1,5 Гц в правой центральной области, 3,45-5,15 мкВ² для частоты 6,5 Гц в левой центральной области, 5,01-9,63 мкВ² для частоты 9 Гц в правой заднетеменной области коры прогнозируют эффективность электростимуляции при амблиопии (патент RU 2107479, 27.03.98).

Известен способ лечения амблиопии путем электростимуляции зрительного анализатора через электроды, расположенные на глазных яблоках, прямоугольными электрическими импульсами под контролем ЭЭГ до и в процессе лечения (патент RU 2008860, 1994). Сущность этого способа заключается в направленности на увеличение скорости передачи нервного импульса по проводящим путям зрительного анализатора. Недостаточная эффективность объясняется отсутствием воздействия на обменные процессы в сетчатке, обеспечивающие сложный процесс акта зрения, кроме того, этот способ требует частых, длительных по времени курсов.

Известен способ коррекции зрительных функций (патент RU 2070011, 1996), при котором регистрируют биоэлектрическую активность одновременно обоих полушарий мозга в состоянии покоя с закрытыми глазами и во время сеанса с открытыми глазами, определяют доминирующие частоты в полосе альфа-ритма, выделяя их, затем при предъявлении предметного изображения, проводят аутотренинг с модуляцией яркости изображения в зависимости от величин этих сигналов.

Таким образом, значимость регистрации ЭЭГ у детей с амблиопией ранее была показана целым рядом авторов, в первую очередь, из-за того, что при этом заболевании часто отмечается резидуально-органическая и пароксизмальная патология головного мозга, а данные регистрации биоэлектрической активности необходимы для выбора тактики проводимой терапии.

В лечение амблиопии, которое всегда является комплексным, включают и применение лекарственных препаратов. Так, известен способ лечения амблиопии (патент RU 2197199, 2003), сущность которого заключается в медикаментозном лечении (церебролизином, агапурином, дициноном, тауфоном) в виде введения этих препаратов через катетер, постоянно (до 10 дней) зафиксированный в теноновом пространстве глазного яблока с одновременным дополнительным физиотерапевтическим лечением: магнитной и световой стимуляцией.

Недостатком данного способа является его травматичность и громоздкость, т.к. катетеризация тенонова пространства на длительное время представляет собой потенциальную возможность развития опасных воспалительных осложнений в орбите.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ определения показаний для лечения амблиопии с помощью нейропептидного препарата в рамках способа лечения амблиопии, при этом выполняют электроэнцефалографию (ЭЭГ) с определением амплитуды, частоты групп волн, а также локализации фокуса максимальной электрической активности коры головного мозга и, если выявлено снижение электрофизиологических показателей, назначают эндозально электрофорез с кортексином (RU 2205042, 27.05.2003).

Задачей предлагаемого способа является разработка способа определения показаний для лечения амблиопии с помощью нейропептидных препаратов на основе выявленных изменений ЭЭГ.

Техническим результатом предлагаемого способа является прогнозирование возможного повышения остроты зрения при лечении нейропептидными препаратами и исключение их нецелевого использования.

Технический результат достигается за счет определения показателя спектральной мощности тета-активности в диапазоне 4-8 Гц в отведениях F8 и F7 относительно референтного объединенного ушного электрода и их соотношения.

Особенностью ряда терапевтических подходов в офтальмологии является включение в комплекс лечения нейропептидных препаратов Кортексина® и Ретиналамина®, которые обладают способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки популяции клеток, являющихся объектом их применения, их получают из различных тканей методом кислотной экстракции с последующей очисткой от балластных веществ. По химическому строению они являются щелочными полипептидами, имеющими молекулярную массу от 1000 до 10000 Да. В организме человека и животных регуляторные полипептиды расположены на поверхности клетей и входят в состав клеточных мембран. Они отсутствуют в ядерной, митохондриальной и лизосомальной фракциях. В результате физиологической деструкции мембран они появляются в межклеточных пространствах и оказывают регуляторное действие. Биологические эффекты нейропептидных препаратов осуществляются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клетки.

Кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) - отечественный препарат, обладающий выраженным органотропным действием на все структуры головного мозга, в том числе на зрительные нейроны, зрительный нерв и зрительный тракт. Кортексин оказывает конкретное нейропротективное, ноотропное и противосудорожное действие. Кортексин сочетается со всеми методами лечения офтальмологических больных.

Терапия Кортексином и Ретиналамином (полипептиды сетчатки глаз телят) обеспечивает высокую клиническую эффективность при лечении многих заболеваний сетчатки.

После экзогенного введения полипептидов развивается эффект пептидного каскада, в результате чего даже после полного выведения экзогенных полипептидов из организма их биологическое действие сохраняется.

Таким образом, высокая физиологическая активность пептидных препаратов, малая выраженность побочных эффектов, длительность действия, благодаря запуску «каскадных» процессов в головном мозге, стали основой эффективного использования пептидов при широком диапазоне различных заболеваний.

Нами были проведены ЭЭГ-исследования у пациентов с амблиопией. Процедура включала регистрацию стандартной клинической ЭЭГ (спокойное бодрствование с закрытыми глазами). ЭЭГ регистрировали в 16 отведениях (F7, F3, F4, F8, Т3, С3, CZ, С4, Т4, Т5, Р3, PZ, Р4, Т6, O1, O2; система 10-20), с референтным объединенным ушным электродом. Полоса пропускания составляла 0.3-70 Гц, частота оцифровки - 500 Гц. Проводили фильтрацию off-line с границами диапазона 1.6-30 Гц, затем «вручную» удаляли фрагменты с артефактами. Был проведен спектральный анализ биоэлектрической активности (эпоха анализа - 4 с).

Для определения информативности электрофизиологических показателей были определены показатели мощности всех основных поддиапазонов (дельта, тета, альфа, бета1, бета2) во всех отведениях, рассчитаны показатели их межполушарной асимметрии. Затем эти числовые показатели были проанализированы относительно эффектов проводимой терапии.

Исследование выполняли у пациентов в возрасте от 4 до 12 лет с амблиопией, у которых проводили плеоптическое лечение, включавшее чрескожную электростимуляцию (ЭСО-микро), цветоимпульсную терапию (АСО-05), компьютерную программу «Крестики» после проведенного комплексного лечения, как при использовании нейропептидов, так и без их использования. Наблюдения показали, что лечение с помощью нейропептидов является эффективным, если соотношение показателя спектральной мощности тета-активности в диапазоне 4-8 Гц в F8 относительно F7, переведенное в форму натурального логарифма и умноженное на 1000 имеет величину ниже 190. При величине данного показателя ниже 190 острота зрения увеличивалась на 0.2-0.4 и выше через месяц после окончания курса лечения. Для анализируемой выборки чувствительность составила 100%, специфичность - 84%.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту проводят регистрацию стандартной клинической ЭЭГ (спокойное бодрствование с закрытыми глазами). ЭЭГ регистрировали в 16 отведениях (F7, F3, F4, F8, Т3, С3, CZ, С4, Т4, Т5, Р3, PZ, Р4, Т6, O1, O2; система 10-20), с референтным объединенным утиным электродом, полоса пропускания - 0.3-70 Гц, частота оцифровки - 500 Гц. Проводят фильтрацию off-line с границами диапазона 1.6-30 Гц, затем «вручную» удаляют фрагменты с артефактами. Проводят спектральный анализ биоэлектрической активности (эпоха анализа - 4 с). Определяют показатель спектральной мощности тета-активности в диапазоне 4-8 Гц в отведениях F8 и F7 относительно референтного объединенного ушного электрода, рассчитывают соотношение показателя в F8 относительно F7, рассчитывают натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000, и при его величине ниже 190 считают лечение показанным. В качестве нейропептидных препаратов преимущественно используют кортексин, ретиналамин.

Клинический пример 1

Никита С, 5 лет. Анамнез родов без особенностей. Анамнез заболевания: в возрасте 5 лет на профилактическом осмотре выявлено снижение зрения правого глаза.

Объективно: Vis OD: 0,2 с коррекцией Sph +1,5 Cyl +1.0ах95 \ Vis OS: 1,0 с коррекцией sph+0,5. Авторефрактометрия (цикломед 1% дробно): OD sph +1,75 cyl +1,0 ах 95°

OS sph + 1,0 cyl 0,0 ax 180. Глазное дно: OU - ДЗН бледно-розового цвета, границы четкие. Калибр сосудов не изменен. MZ - симметрична, в зеленом свете хорошее желтое окрашивание, в поляризованном свете щетки Гайдингера видны, на периферии распыление пигмента.

Диагноз: OD - гиперметропический астигматизм, амблиопия высокой степени. OS- гиперметропия слабой степени. Выписаны очки для постоянного ношения, назначена окклюзия левого глаза на целый день, ежедневно в течение 3 мес. Получал лечение в виде электростимуляции правого глаза №10; цветоимпульсную терапию АСО №10; пневмомассаж №10. При анализе электроэнцефалограммы величина спектральной мощности тета-активности в отведении F8 составляла 48,82, величина спектральной мощности этого же диапазона в отведении F7 - 40.83, соотношение этих показателей было равно 1.20, натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000, равен: 182.3. (при расчетах проводилось округление до двух знаков после запятой). Так как этот показатель ниже 190, прогноз определен как благоприятный. Пациенту проведено лечение с помощью внутримышечных инъекций кортексина 10 мг №10.

Определение остроты зрения через 1 месяц после лечения показало: Vis OD=0,6-0,7 с корр. Через 3 месяца после лечения: Vis OD=0,9 с корр. Таким образом, выявленный показатель тета-активности на ЭЭГ коррелировал с улучшением результатов лечения с помощью нейропептида кортексина.

Клинический пример 2. Федор М., 5 лет. Анамнез родов без особенностей. Анамнез заболевания: с 2 лет сходящееся косоглазие, очки носит постоянно с 4 лет. В течение полугода проводят регулярную окклюзию левого глаза на целый день. В течение полугода посещает глазной детский сад. Объективно: Vis OD: 0,3 с корр. sph+1.0cyl+0.75ax30 фиксация правильная фовеолярная/ Visus OS: 0,9 с корр. sph+1.0cyl+0.5ax150. Dev 10 conv. OD с корр. и без корр. постоянно. Авторефрактометрия (цикломед 1% дробно): OD sph+2,00 cyl+1,0 ах25° /OS sph+2,50 cyl+0, 75 ах157°. Глазное дно: OU - ДЗН бледно-розового цвета, границы смазаны по ходу сосудистого пучка, симметричные; калибр сосудов не изменен. MZ - в зеленом хорошее желтое окрашивание, в поляризованном свете видны щетки Гайдингера, рефлексы сохранены, симметричны. На периферии без особенностей.

Диагноз: косоглазие постоянное содружественное неаккомодационное сходящееся монолатеральное с амблиопией высокой степени правого глаза. OU простой гиперметропический астигматизм. Назначена окклюзия левого глаза на целый день, ежедневно в течение 3 мес. Получал лечение: электростимуляцию правого глаза №10; цветоимпульсную терапию АСО №10; пневмомассаж №10.

ЭЭГ. Величина спектральной мощности тета-активности в отведении F8 составляла 41,37, величина спектральной мощности этого же диапазона в отведении F7 43.06, соотношение этих показателей равно 0.96, натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000, равен: 40.8 (при расчетах проводилось округление до двух знаков после запятой).

Так как этот показатель ниже 190, прогноз для проведения терапии с помощью нейропептида благоприятный. Проведен курс лечения нейропептидом ретиналамином в/м 5 мг №10.

Через 1 месяц после лечения: Vis OD=0,6-0,7 с корр. Dev 5° conv OD в/о и б/о постоянно, угол уменьшился. Через 3 месяца после лечения: Vis OD=0,6-0,7 с корр. Dev 5° conv OD в/о и б/о постоянно, угол уменьшился, стал альтернировать. Таким образом, при выявленных показателях тета-активности нейропептид ретиналамин проявил положительный эффект.

Клинический пример 3

Мария А., 5 лет. Анамнез родов: без особенностей. Анамнез болезни: носит очки с 3 лет, проводит окклюзию правого глаза периодически в течение 2 лет. Получала лечение: электростимуляция, АСО, Иллюзион. Объективно: Visus OD: 1,0 с корр. sph +2,0 / Visus OS: 0,1 с корр. sph +3,5 фиксация фовеолярная неустойчивая. Авторефрактометрия (цикломед 1% дробно): OD sph +3,00 cyl +0,25 ах 99° /OS sph +4,25 cyl+0,25 ax 107°. Глазное дно: OU - ДЗН желто-розового цвета, границы четкие. Калибр сосудов не изменен. MX - симметрична, хорошо выражена фовеальная депрессия, в зеленом свете хорошее желтое окрашивание, в поляризованном свете щетки Гайдиигера видны хорошо, на периферии без особенностей.

Диагноз: Анизометропия OU - гиперметропия средняя, OS- амблиопия высокой степени. Назначена ежедневная окклюзия правого глаза на целый день. Получала лечение: электростимуляцию правого глаза №10; цветоимпульсную терапию АСО №10; пневмомассаж №10.

ЭЭГ. Величина спектральной мощности тета-активности в отведении F8 составляла 89.82, величина спектральной мощности этого же диапазона в отведении F7 60.32, соотношение этих показателей равно 1.49, натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000 равен: 398 (при расчетах проводилось округление до двух знаков после запятой).

Так как этот показатель выше 190, прогноз неблагоприятный. Несмотря на это, проведено лечение с помощью нейропептида кортексин внутримышечно 10 мг №10. Через 1 месяц после лечения: Vis OS=0,2 с корр. фиксация фовеолярная неустойчивая. Таким образом, лечение с помощью нейропептида кортексина оказалось не эффективным, что подтверждает отсутствие показаний для терапии нейропептидом при выявленных показателях тета-активности.

Клинический пример 4

Лина К., 4 года. Анамнез родов: из двойни 2-я, недоношенная, 35 нед., 2060, 7/8 б Апгар, НСГ без патологии, развитие в первый год жизни по возрасту. Анамнез болезни: косоглазие левого глаза с 10 мес, с 1,5 лет постоянное ношение очков, регулярная окклюзия правого глаза с 3 лет на 6-7 ч в день. Закончили лечение в КОЗД, получала 10 дней электростимуляцию и плеоптическое лечение. Объективно: Visus OD: 0,6 с корр. sph+4,0/ Visus OS: 0,1 с корр. sph+4,0 фиксация фовеолярная неустойчивая. Авторефрактометрия (цикломед 1% дробно): OD sph+5,5 cyl +0.75 ах73°/ OS sph+5,5 cyl +1,5 ax110°. Глазное дно: OU - ДЗН желто-розового цвета, границы смазаны по ходу сосудистого пучка, узкое склеральное кольцо с височной стороны. Калибр сосудов не изменен. MZ - выражена фовеальная депрессия, в зеленом свете хорошее слабое желтое окрашивание, в поляризованном свете щетки Гайдингера видны. Диагноз: OS Косоглазие постоянное содружественное ч/аккомодационное сходящееся монолатеральное. OU- гиперметропия высокой степени, гипоплазия МZ. OS-амблиопия высокой степени. OD- амблиопия слабой степени. Назначены очки для постоянного ношения OD sph+4.5 cyl+0.5 ах80/ OS sph+4.5 cyl+1.0 ax110, назначена окклюзия правого глаза на целый день. Получала лечение: электростимуляцию левого глаза №10; цветоимпульсную терапию АСО №10; пневмомассаж №10. Величина спектральной мощности тета-активности в отведении F8 составляла 73.16, величина спектральной мощности этого же диапазона в отведении F7 49.25, соотношение этих показателей равно 1.49, натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000, равен: 398 (при расчетах проводилось округление до двух знаков после запятой).

Так как этот показатель выше 190, прогноз неблагоприятный. Лечение нейропептидом не показано, поэтому его не проводили.

Таким образом, предложенный способ позволяет выявить пациентов с амблиопией, которым показана терапия с помощью нейропептидного препарата, что позволяет повысить остроту зрения и избежать нецелевое использование препаратов данной группы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Регистрируют электроэнцефалограмму (ЭЭГ) до лечения и определяют показатель спектральной мощности тета-активности в отведениях F8 и F7 относительно референтного объединенного ушного электрода. Рассчитывают соотношение значений показателя F8 к F7, определяют натуральный логарифм этого числа и умножают на 1000. При величине полученного показателя ниже 190 считают лечение показанным. Способ позволяет повысить достоверность показаний к проведению эффективного лечения амблиопии, что достигается за счет использования нейрофизиологических показателей. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ определения показаний для лечения амблиопии с помощью нейропептидного препарата, включающий выполнение электроэнцефалографии (ЭЭГ) до лечения, отличающийся тем, что определяют показатель спектральной мощности тета-активности в отведениях F8 и F7 относительно референтного объединенного ушного электрода, рассчитывают соотношение показателя в F8 относительно F7, рассчитывают натуральный логарифм этого числа, умноженный на 1000, и при его величине ниже 190 считают лечение показанным.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве нейропептидного препарата используют ретиналамин внутримышечно по 5 мг курсом 10 дней.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве нейропептидного препарата используют кортексин внутримышечно по 10 мг курсом 10 дней.