КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УМЫВАНИЯ В ВИДЕ ЭМУЛЬСИИ, СОДЕРЖАЩАЯ БПО Российский патент 2018 года по МПК A61K8/27 A61K8/365 A61K8/38 A61K8/46 A61K8/60 A61K8/63 A61K31/327 A61Q19/00 A61P17/10 

Настоящее изобретение относится к композициям для местного применения и к их использованию в качестве косметических или фармацевтических продуктов, указанные композиции используются для лечения дерматологических расстройств, в частности в лечении акне.

Акне представляет собой общую многофакторную патологию, которая атакует кожу, богатую сальными железами (лицо, область плеч, руки и интертригинозные области). Это наиболее часто встречающаяся форма дерматоза. Следующие пять патогенных факторов играют определяющую роль в возникновении акне.

1. Генетическая предрасположенность.

2. Чрезмерное образование кожного сала (себорея).

3. Андрогены.

4. Фолликулярные нарушения кератинизации (образование комедонов).

5. Бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Существует несколько форм акне, общим фактором для всех них является атака на сально-волосяные фолликулы. В частности, могут быть упомянуты конглобатное акне, келоидное акне затылочной части головы, медикаментозное акне, рецидивирующее милиарное акне, некротическое акне, предменструальное акне, акне, вызванное внешними факторами, розовое акне, старческое акне, солнечное акне и обыкновенное акне.

Обыкновенное акне, также известное как полиморфное юношеское акне, является наиболее распространенным. Оно содержит четыре стадии.

Стадия 1 соответствует комедонному акне, характеризующемуся большим количеством открытых и/или закрытых комедонов и микрокист.

Стадия 2 или папуло-пустулезное акне может быть от легкой до умеренной тяжести. Она характеризуется наличием открытых и/или закрытых комедонов, микрокист, а также красных папул и пустул. Она в основном воздействует на лицо и оставляет небольшое количество шрамов.

Стадия 3 или папуло-комедонное акне является более серьезной и распространяется на спину, грудь и плечи. Она сопровождается большим количеством шрамов.

Стадия 4 или узелково-кистозное акне сопровождается многочисленными шрамами. Она проявляется в узелках, а также болезненных объемных багровых пустулах.

Различные формы акне, описанные выше, могут быть подвергнуты лечению активными агентами, такими как антисеборейные агенты и противоинфекционные препараты, например, бензоилпероксидом (в частности, продукт Eclaran^®, продаваемый компанией Pierre Fabre), ретиноидами, такими как третиноин (в частности, продукт Retacnyl^®, продаваемый компанией Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane^®, продаваемый компанией Roche Laboratoires), либо производными нафтойной кислоты. Производные нафтойной кислоты, такие как 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота, которую обычно называют адапален (продукт Differine^®, продаваемый компанией Galderma), широко описаны и признаны в качестве активных ингредиентов, являющихся столь же эффективными в лечении акне, как и третиноин. Ioannides D., Rigopoulos D. and Katsambas A., 2002. Topical adapalene gel 0,1% vs. isotretinoin gel 0,05% in the treatment of acne vulgaris: a randomized open-label clinical trial [Br J Dermatol. Sep; 147(3):523-7].

Некоторые неблагоприятные явления (НЯ), проявляющиеся при применении Rx продуктов, таких как Ziana (в основном ретиноидов для местного/орального применения), приводят к важным связанным НЯ и частым кожным побочным эффектам: у 27% пациентов при применении соответствующего препарата проявляются НЯ, самое важное из которых сухая кожа.

Режим ухода за кожей, рекомендованный дерматологами для лечения акне, включает в себя следующие этапы:

Этап 1: Умывание

Этап 2: Применение лекарственных средств (лечение Rx препаратами)

Этап 3: Увлажнение и защита

Полезно иметь средства по уходу за кожей, которые уменьшают проявления/симптомы акне.

Хорошо известно, что Rx лечение является эффективным. Тем не менее, существует потребность в новых хорошо переносимых фармацевтических композициях для местного применения, как обладающих лечебными свойствами, свойствами, улучшающими качество кожи, так и подходящих для умывания кожи, предпочтительно пациентов с акне. Следовательно, этап 2 применения лекарственных средств является необязательным в соответствии с настоящим изобретением или может считаться автоматически выполненным при использовании бензоилпероксида (БПО) в композиции.

Настоящее изобретение относится к дерматологической/фармацевтической композиции для местного применения и, в частности, относится к стабильной и хорошо переносимой композиции с БПО для умывания.

Эффективность БПО связана с его разложением при вступлении в контакт с кожей. Она заключается в окислительных свойствах свободных радикалов, образующихся в ходе этого разложения, которые производят желаемый эффект. Таким образом, для поддержания оптимальной эффективности бензоилпероксида важно предотвратить его разложение до использования, то есть во время хранения.

БПО представляет собой химическое соединение, которое неустойчиво и реагирует с большим набором вспомогательных материалов, особенно поверхностно-активными веществами и маслами. Эта врожденная нестабильность делает БПО трудным для включения в состав конечных продуктов, особенно композиций для умывания, содержащих поверхностно-активные вещества для придания им очищающих и пенообразующих свойств.

Авторами настоящего изобретения было также отмечено, что хорошо известные поверхностно-активные вещества несовместимы с БПО и приводят к менее стабильным композициям. Классические поверхностно-активные вещества с очищающими свойствами, как известно, вызывают раздражение кожи.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, целью которой является уменьшение нежелательных явлений, вызванных лечением акне, то есть сухой кожи, эритемы, жжения/горения.

Продукты для умывания с БПО уже существуют на рынке, однако многие из них не очень хорошо стабилизированы. В некоторых продуктах используются амфотерные поверхностно-активные вещества, которые, как было показано, дестабилизируют БПО. Существует, следовательно, риск того, что эти композиции могут быть химически менее стабильными. На упаковке некоторых из этих продуктов указано, что продукт необходимо интенсивно встряхивать перед использованием. Это означает, что композиция и/или суспензии с БПО подвержены седиментации и, следовательно, обладают физической формой нестабильности. Кроме того, некоторые из этих продуктов используют такие высокие концентрации БПО и/или некоторых поверхностно-активных веществ, что усугубляют раздражение, связанное с лечением угрей. Раздражающее воздействие различных продуктов подчеркивается мнением некоторых пациентов. Некоторые из этих продуктов действительно обладают оптимальными пенообразующими свойствами, предпочитаемыми пациентами. Данные ограничения влияют на терпимость режима лечения и в конечном счете эффективность лечения акне.

Пенообразующие свойства, как правило, не совместимы с эмульсиями, так как большинство эмульгаторов, необходимых для образования эмульсии (т.е. эмульгирования внутренней фазы эмульсии во внешней или непрерывной фазе), ингибируют образование пены, т.е. являются пеноразрушителями. В связи с этим очень сложной задачей является создание средства для умывания с БПО на основе эмульсии с требуемым уровнем физической и химической стабильности и соответствующим уровнем пенообразующих свойств. Тем не менее, можно предположить, что эмульсии для умывания с БПО на основе эмульсии могут представлять собой косметически более привлекательные лекарственные формы, чем лекарственные формы с БПО на основе геля. Смягчение, самочувствие кожи и распределяемость, и другие органолептические свойства являются хорошо известными преимуществами эмульсий, однако у них могут проявляться проблемы со стабильностью, которые не проявляются у гелей, например, разделение фаз.

Следовательно, существует потребность в нераздражающей эмульсии с БПО для умывания. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции с БПО для умывания, предпочтительно в форме для умывания с БПО на основе эмульсии с желаемой переносимостью, свойствами стабильного пенообразования.

Патентообладателем настоящего изобретения было обнаружено, что данная потребность может быть исполнена при использовании в той же композиции по меньшей мере одного специфического поверхностно-активного вещества, глюконата цинка, соли или производного глицирризиновой кислоты или глицирретиновой кислоты и подходящего(их) эмульгатора(ов) для получения средства для умывания, содержащего БПО на основе эмульсии с соответствующей химической и физической стабильностью.

Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является композиция, которая представляет собой эмульсию для местного применения для умывания, содержащую:

a) бензоилпероксид (БПО),

b) по меньшей мере одно мягкое поверхностно-активное вещество, обладающее очищающими и/или пенообразующими свойствами, совместимое с БПО, выбранное из классов анионных и/или неионогенных поверхностно-активных веществ,

c) глюконат цинка,

d) дикалия глицирризат,

e) масляную фазу,

f) по меньшей мере один неионогенный эмульгатор из семейства производных сложных эфиров сахаров и/или сложных эфиров, полиглицерина и/или димерных поверхностно-активных веществ.

Композиция включает в себя бензоилпероксид (БПО).

БПО может быть растворен или диспергирован в композиции. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения бензоилпероксид находится в композиции в диспергированной форме. В диспергированной форме, согласно настоящему изобретению, БПО рассматривается как поддерживаемый в композиции в стабильной суспензии. В другом варианте бензоилпероксид инкапсулируют (за исключением технологии инкапсуляции, описанной в патентном документе США 7758888) или адсорбируют, или адсорбируют/наносят на подложку или он находится в свободной форме.

Например, БПО может быть инкапсулирован в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, таких как микрогубки, продаваемые под названием Benzoyl peroxide MICROSPONGE P009A компанией Cardinal Health, или кроссполимера аллилметакрилата, такого как Poly-Pore, продаваемый под названием Poly-Pore 438BP /Benzoyl Peroxide компанией Amcol HBS.

Предпочтительно композиция содержит от 0,5 до 10 мас.% БПО, преимущественно от 1 до 15 масс.%, предпочтительно от 2,5 до 3,5 мас.%. Массовые проценты выражаются отношением массы активного ингредиента к общей массе композиции.

Патентообладателем было отмечено, что химической стабильности БПО более трудно достичь при относительно низких концентрациях БПО (например, <5 мас.% БПО), чем при более высоких концентрациях. Тем не менее, из-за того, что требуются низкая раздражающая способность и высокая переносимость, композиция по настоящему изобретению должна содержать концентрацию БПО предпочтительно не выше 3,5%. Такая низкая концентрация приводит к возникновению дополнительных трудностей для обеспечения приемлемой стабильности БПО в композиции с течением времени.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что большинство хорошо известных поверхностно-активных веществ являются несовместимыми с БПО и что их использование приводит к менее стабильным композициям.

В частности, было также установлено, что химическая стабильность композиции, содержащей БПО, значительно улучшилась при использовании специфических видов поверхностно-активных веществ. Действительно, при рассмотрении большого набора поверхностно-активных веществ, таких как амфотерные поверхностно-активные вещества, неионогенные, анионные поверхностно-активные вещества или катионные поверхностно-активные вещества, было показано в примерах, что лишь некоторые анионные поверхностно-активные вещества и неионогенные поверхностно-активные вещества могут обеспечить стабильные композиции с БПО для целей настоящего изобретения.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям с новым поколением очень мягких анионных и/или неионогенных поверхностно-активных веществ с очищающими и/или пенообразующими свойствами, которые адаптированы к акне и чувствительной коже и совместимы с БПО и с композицией для умывания на основе эмульсии.

Поверхностно-активные вещества считаются мягкими, если их применение приводит к минимальным опуханию, стягиванию и раздражению кожи. Лаурилсульфат натрия (ЛСН) часто выбирают в качестве эталонного примера раздражающего поверхностно-активного вещества. Мягкое поверхностно-активное вещество меньше раздражает кожу, чем лаурилсульфат натрия, а также лаурилэфирсульфат натрия. Как правило, лаурилэфирсульфат натрия рассматривается как менее раздражающее анионное поверхностно-активное вещество, чем ЛСН.

К первой категории поверхностно-активных веществ относятся мягкие поверхностно-активные вещества, обладающие детергентными, очищающими и/или пенообразующими свойствами, выбранные из анионных и/или неионогенных поверхностно-активных веществ и, более конкретно, выбранные из следующего списка веществ, используемых по отдельности или в комбинации.

Анионное поверхностно-активное вещество называется так в связи с наличием отрицательно заряженного иона молекулы. В общей форме анионное поверхностно-активное вещество представляет собой RX^-М⁺, где R представляет собой длинную углеродную цепь, М является нейтрализующей группой (такой как натрий, калий, магний, цинк, аммоний, триэтаноламин…), Х представляет собой отрицательно заряженную частицу, которая может быть любой из следующих: карбоксилат, сульфонат, сульфат или фосфат.

Данные поверхностно-активные вещества обладают желаемыми пенообразующими и детергентными, и/или очищающими свойствами. Мягкие анионные поверхностно-активные вещества более конкретно выбирают из следующего списка и используют по отдельности или в комбинации.

- Карбоксилатные производные:

алкилизетионаты или ацилизетионаты (соли натрия, калия, аммония или магния), такие как кокоилизетионат натрия, продаваемый компанией Clariant под торговым названием Hostapon SCI-85G, или лауроилметилизетионат натрия, называемый Iselux от Innospec, аминокислоты и ациламинокислоты, такие как глутамат, ацилглутамат: лауроилглутамат натрия, называемый Protelan AGL 95, продаваемый компанией Zschimmer & Schartz, каприлоилглутамат натрия, также продаваемый компанией Zschimmer & Schartz и называемый Protelan AG8, саркозинаты или ацилсаркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, называемый Protelan LS9011, продаваемый компанией Zschimmer & Schartz, глицинаты или ацилглицинаты, такие как кокоилглицинат, называемый Hostapon SG от Clariant, аргинаты жирных кислот, аланинаты или ацилаланинаты, ацилпептиды, кокоиляблочные аминокислоты, такие как Proteol APL от SEPPIC, лактилаты или ациллактилаты, натриевая соль карбоксилата лаурилглюкозы (plantapon LGC Sorb от Cognis), лаурет-13 карбоксилат натрия.

- Сульфатные производные:

алкилсульфаты, алкиламидоэфирсульфаты, алкиларилполиэфирсульфаты, сульфаты моноглицеридов, алкилэфирсульфаты, такие как кокетсульфат цинка, продаваемый компанией Zschimmer & Schartz под торговым названием Zetesol ZN.

- Сульфонатные производные:

алкилсульфонаты, алкиламидосульфонаты, алкиларил, α-олефинсульфонаты и преимущественно C₁₄-C₁₆ α-олефинсульфонаты, предпочтительно их натриевые соли, такие как Hostapur OSB, Hostapur OS Liq от Clariant, или Nansa LSS 495H от Hunstman, или Bioterge AS-90 Beads от Stephan, парафинсульфонаты, алкилсульфосукцинаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия также известный под названием докузат натрия, алкиловые эфиры сульфосукцинатов, алкиламидосульфосукцинаты, алкилсульфоацетаты, алкилтаураты или ацилтаураты, такие как метилтаураты жирных кислот, метилкокоилтаурат натрия, продаваемый компанией Seppic под торговым названием Somepon T25.

- Фосфатные производные:

алкилэфирфосфаты, алкилфосфаты.

В качестве примеров неионогенных пенообразующих поверхностно-активных веществ могут быть упомянуты следующие:

- алкилполиглюкозиды, такие как кокоглюкозид (Plantacare 818 от Cognis), децилглюкозид (Plantacare 2000 от Cognis), лаурилглюкозид (Plantacare 1200 от Cognis), каприлил/каприлглюкозид (Oramix CG110 от Seppic);

- алкилированные спирты, такие как глицерилкокоат ПЭГ-40, сложные эфиры глицерина и эфиры сорбитана, такие как ПЭГ-80 лаурат сорбитана (Tween 28, продаваемый компанией Cognis);

- сложные эфиры сахаров, такие как лаурат сахарозы, стеарат сахарозы или пальмитат сахарозы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям с новым поколением очень мягких очищающих и/или пенообразующих поверхностно-активных веществ, приспособленных к акне и чувствительной коже, совместимых с БПО, и выбранных из следующих поверхностно-активных веществ, используемых по отдельности или в комбинации: кокетсульфата цинка, кокоилизетионата натрия, лауроилметилизетионата натрия, C₁₄-C₁₆ α-олефинсульфонатов, предпочтительно их натриевых солей, и алкилполиглюкозидов, более предпочтительно децилглюкозида.

Таким образом, анионные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества имеют концентрацию от 0,2 до 20 мас.%, выраженную отношением массы активного материала (мас.% AM) к общей массе композиции, предпочтительно от 0,25 до 10 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%.

Активный материал относится к процентному содержанию чистого поверхностно-активного вещества, включенного в лекарственную форму. Во многих случаях коммерчески доступные поверхностно-активные вещества продаются в виде водных растворов. Количество AM может отличаться в зависимости от количества воды, используемого для разбавления чистого поверхностно-активного вещества, и уровня вспомогательного материала, используемого поставщиками.

В связи с этим специалисты в данной области техники будут пересчитывать правильную концентрацию коммерческого поверхностно-активного вещества при использовании в композиции по настоящему изобретению для достижения требуемой концентрации предпочтительно от 0,5 до 5% активного материала по отношению к общей массе композиции.

В соответствии с настоящим изобретением композиция содержит также глюконат цинка. Глюконат цинка (также называемый zincum gluconium) представляет собой цинковую соль глюконовой кислоты. Это ионное соединение, состоящее из двух молей глюконата при одном моле цинка. Глюконат цинка является популярной формой для доставки цинка в качестве пищевой добавки.

Глюконовая кислота встречается в природе и промышленно производится путем ферментации глюкозы, как правило, с помощью Aspergillus niger, но также и с помощью других грибов, например Penicillium, или бактерий, например Acetobacter, Pseudomonas и Gluconobacter. В чистом виде представляет собой порошок от белого до желтовато-белого. Глюконовая кислота также может быть произведена путем электролитического окисления, хотя это является более дорогим процессом. Преимуществами данного процесса являются более низкий микробиологический профиль и более законченная реакция, что приводит к получению продукта с более длительным сроком хранения.

В предпочтительном варианте осуществления концентрация глюконата цинка, выраженная отношением массы к общей массе композиции, составляет от 0,1 до 1%, предпочтительно от 0,15 до 0,3, более предпочтительно 0,2%.

В соответствии с изобретением композиция также содержит соль или производное глицирризиновой кислоты или глицирретиновой кислоты.

Глицирризиновую кислоту выделяют из растения солодка голая или корня лакрицы, она известна тем, что проявляет противораздражающие и противовоспалительные свойства. Смягчающие и успокаивающие свойства экстрактов лакрицы делают их интересными кандидатами для включения в лечение в условиях чувствительной кожи, таких как экзема, эритема, себорейный дерматит и зуд.

Глицирретиновая кислота представляет собой пентациклическое тритерпеноидное производное бета-амиринового типа, полученное в результате гидролиза глицирризиновой кислоты (альтернативное название: Глицирризин или глицирризиновая кислота), полученной из травы лакрицы. Она используется для придания вкуса и маскирует горький вкус лекарств, таких как алоэ и хинин. Она эффективна в лечении язвенной болезни, а также обладает отхаркивающими (противокашлевыми) свойствами. Она обладает некоторыми дополнительными фармакологическими свойствами, включая противовирусную, противогрибковую, антипротозойную и антибактериальную активность.

Химическое строение глицирретиновой кислоты

В качестве примеров глицирризиатных солей и их производных можно привести калиевую соль, натриевую соль, моноаммонийную соль. В качестве примеров солей глицирризиновой кислоты и их производных можно привести следующие: сукцинат, динатриевая, дикалиевая соли или сложные эфиры указанной кислоты, такие как глицериновый моноэфир.

Химическое строение дикалия глицирризата

В предпочтительном варианте осуществления глицирретиновое производное представляет собой дикалия глицирризат, применяемый в концентрации, выраженной отношением массы к общей массе композиции, от 0,1 до 1%, предпочтительно от 0,15 до 0,3%, более предпочтительно 0,25%.

Композиция по настоящему изобретению является композицией для местного применения. Предпочтительно, композиция находится в форме масляной дисперсии в гидрофильной фазе, водной или водно-спиртовой среде, дисперсии типа лосьона, эмульсии с жидкой или полужидкой консистенцией типа молока, полученной путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (М/В) или суспензии, или эмульсии с мягкой, полужидкой или твердой консистенцией крема, геля, крема-геля, пены или типа мази, или микроэмульсии, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа, в виде спреев или же в виде кожных приспособлений, таких как пластыри.

В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению находится в виде средства для умывания на основе эмульсии. Эмульсия может быть определена как система, содержащая две несмешивающиеся фазы, в которой одна фаза диспергирована в другой и, как правило, стабилизирована с помощью поверхностно-активного вещества. Предпочтительно, используемые эмульсии включают в себя по меньшей мере один эмульгатор, гидрофильную фазу, предпочтительно водную, и аполярную или неполярную жировую фазу. Предпочтительно, они находятся в виде эмульсии "масло в воде" (М/В).

Эмульсия называется лосьоном, когда ее вязкость является низкой, и она является текучей. Липофильные крема являются эмульсиями типа "вода в масле" (В/М); гидрофильные крема являются эмульсиями "масло в воде" (М/В).

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсию "масло в воде", включающую в себя водную фазу, содержащую по меньшей мере 5% воды от общей массы композиции, предпочтительно от 5 до 90%, более предпочтительно от 50 до 90%. Гидрофильная фаза эмульсии по настоящему изобретению предпочтительно является водной и может, таким образом, содержать воду. Эта вода может быть очищенной водой, цветочной водой, такой как васильковая вода, или водой природного источника, или минеральной водой, например, водой, выбранной из воды от Vittel, воды от Vichy basin, воды от Uriage, воды от La Roche Posay, воды Avene или воды от Aix les Bains.

В дополнительном варианте осуществления изобретения водная фаза может также содержать полиол (как минимум, триол), предпочтительно выбранный из группы трехатомных спиртов (таких как глицерол или глицерин), четырехатомных (как диглицерол) или шестиатомных (например, сорбитол). Количество полиола по настоящему изобретению составляет от 0,1 до 40% по отношению к общей массе композиции.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит глицерин в количестве от 0,1 до 10% и воду в количестве от 50% до 90% по массе от общей массы композиции.

Соответственно, эмульсия "масло в воде" по настоящему изобретению содержит жировую фазу.

Эта жировая фаза может содержать, например, растительные масла, минеральные, животные или синтетические масла, силиконы и их смеси.

Примеры минеральных масел могут включать в себя парафиновые масла различной вязкости, такие как продаваемые компанией Esso, Marcol 152®, Marcol 82® и Primol 352®. Примеры растительного масла включают в себя миндальное масло, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло или подсолнечное масло.

Примеры масла животного происхождения включают в себя ланолин, сквален, рыбий жир, масло норки. Сквален продается под торговым названием Cosbiol® компанией Laserson company. Синтетические масла могут включать в себя эфиры, такие как цетеарилизононаноат, как продукт, продаваемый компанией Cognis под торговым названием Cetiol SN PH®, изопропилпальмитат или изопропилмиристат, продаваемые под названиями Crodamol IPP® и Crodamol IPM®, соответственно, компанией Croda, диизопропиладипат, также продаваемый компанией Croda под названием Crodamol DA®, и каприловые/каприновые триглицериды, такие как Miglyol 812®, продаваемый компанией Univar, или также гидрогенизированный полиизобутен, такой как parleam®, продаваемый компанией Rossow company.

Примеры летучих силиконовых масел включают в себя продукт, продаваемый под названием ST-циклометикон 5-NF® компанией Dow Corning. Нелетучие силиконы включают диметикон, как продукты, продаваемые под названием Q7-9120, силиконовая жидкость с вязкостью от 2×10¹⁵ до 1250×10¹⁵ м²/с.

Твердые жиры, такие как природные или синтетические воски, жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, жирные спирты, такие как Speziol C18 pharma®, продаваемый компанией Cognis, и структурирующие агенты, такие как агент трибегенатного типа, называемый Compritol 888® (продаваемый компанией Gattefosse), или гидрогенизированные касторовые масла, такие как Cutina HR®, продаваемое компанией Cognis, могут быть добавлены в композицию. В этом случае специалист в данной области техники будет регулировать температуру нагрева при приготовлении композиции в зависимости от присутствия или отсутствия таких твердых веществ. Также может быть использовано масло ши, такое как Lipex 102® или Lipex 202® от ААК.

Тем не менее, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что химическая стабильность БПО и физическая стабильность композиции по настоящему изобретению наблюдаются только для ограниченного списка масляных фаз. Соответственно, масляная фаза по настоящему изобретению содержит предпочтительно минеральное масло, синтетические масла и силиконовые масла по отдельности или в комбинации.

Парафиновые масла, гидрогенизированный полиизобутен или смеси силиконов, такие как циклометиконы и диметикон, являются особенно предпочтительными.

В предпочтительном варианте осуществления количество жировой фазы выбирают из интервала от 1 до 15%, более предпочтительно от 0,5 до 10%.

В настоящем тексте, если не указано иное, следует понимать, что когда приводятся диапазоны концентраций, они включают в себя верхние и нижние пределы указанного диапазона. Точно также, если не указано иное, пропорции различных компонентов композиции выражаются в массовых процентах (мас.%) от общей массы указанной композиции.

Эмульсия для умывания по настоящему изобретению включает в себя специфичные поверхностно-активные вещества/эмульгаторы для поддержания стабильной дисперсии масляной фазы в водной фазе. Для изготовления стабильной эмульсии по настоящему изобретению эти поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из следующего списка:

- поверхностно-активное вещество, полученное из сахара, такое как эфиры сахарозы,

- сложные эфиры полиглицерина,

- димерные поверхностно-активные вещества.

Эфиры сахарозы представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, имеющие гидрофильную группу, образованную сахарозной частью, и липофильную группу, которая содержит жирную кислоту. Для указанной сахарозы, как правило, обладающей в общей сложности 8 гидроксильными группами, можно получить сложные эфиры сахарозы, начиная от "моно" эфира сахарозы до "окта" эфира сахарозы. Неограничивающие примеры сложных эфиров сахарозы включают в себя стеарат сахарозы, лаурат сахарозы или пальмитат сахарозы, продаваемый под торговым названием SURFHOPE компанией MITSUBISHI KAGAKU, которые являются предпочтительными эфирами сахарозы для композиции по настоящему изобретению. Композиция может также включать в себя смеси, такие как Sucragel CF и Sucragel AOF, содержащие лаурат сахарозы, или смесь Sucragel AP, содержащую лаурат сахарозы и миристат сахарозы, или также смесь Sucrablend SP, содержащую пальмитат сахарозы и стеарат сахарозы, продаваемые компанией ALFA Chemicals Limited. Поверхностно-активные вещества Surfhope и Sucragel являются особенно предпочтительными.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения используемые поверхностно-активные вещества представляют собой сложные эфиры полиглицерина. Эти материалы состоят из полиглицериновых эфиров жирных кислот, получаемых путем конденсации жирных кислот с глицерином. Примеры включают в себя: полиглицериновые эфиры Ryoto ER-60D, ER-30D или S-Face, поверхностно-активные вещества от SAKAMATO, мономиристат декаглицерина, продаваемый под торговым названием S-Face M-1001 и монолаурат декаглицерина, называемый S-Face L-1001, продаваемый компанией Sakamato.

Кроме того, могут быть использованы димерные поверхностно-активные вещества. Димерные поверхностно-активные вещества состоят из двух молекул традиционных поверхностно-активных веществ, химически соединенных вместе с помощью связывающего элемента, такого как ацил-L-глутамат. Димерные поверхностно-активные вещества, иногда называемые близнецовыми поверхностно-активными веществами, имеют гидрофильные концевые группы головы и два гидрофобных хвоста, в отличие от традиционных поверхностно-активных веществ, которые обычно имеют одну гидрофильную концевую группу и один гидрофобный хвост. Димерные поверхностно-активные вещества могут быть от десяти до ста раз более поверхностно-активными, чем традиционные поверхностно-активные вещества с аналогичными единственной гидрофильной и целевой группой. В гидрофобном хвосте димерные поверхностно-активные вещества имеют удивительно низкие значения ККМ (критической концентрации мицеллообразования) по сравнению с соответствующими традиционными поверхностно-активными веществами с эквивалентной длиной цепи. Двухслойная структура димерного поверхностно-активного вещества делает его совместимым с керамидами и кожей, обеспечивая тем самым барьерные свойства для кожи. В литературе даже сообщалось, что димерные поверхностно-активные вещества уменьшают раздражение кожи. Примеры включают в себя натриевую соль дилаурамидоглютамида лизина, продаваемую компанией Asahi Kasei Group под торговым названием Pellicer L-30 или Pellicer LB-10. Димерные поверхностно-активные вещества могут быть использованы, например, в смеси с другими поверхностно-активными веществами, такими как продукты, продаваемые компанией Sasol под торговым названием Ceralution®, и особенно следующими продуктами:

- CERALUTION C®: Аква (вода), каприловый/каприновый триглицерид, глицерин, цетеарет-25, динатрия этилендикокамид ПЭГ-15 дисульфат, лауроиллактилат натрия, бегениловый спирт, стеарат глицерина, цитратстеарат глицерина, ксантановая камедь;

- CERALUTION H®: Бегениловый спирт (и) стеарат глицерина (и) цитратстеарат глицерина (и) динатрия этилендикокамид ПЭГ-15 дисульфат;

- CERALUTION F®: лауроиллактилат натрия, динатрия этилендикокамид ПЭГ-15 дисульфат.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сложные эфиры сахарозы и более предпочтительно продукты Surfhope и Sucragel, или димерные поверхностно-активные вещества, такие как Pellicer.

Эмульгаторы по настоящему изобретению используются с концентрацией, находящейся в интервале от 0,01 и 7% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,1 до 5%.

Композиция по настоящему изобретению также может, в частности, содержать по меньшей мере один "гелеобразующий агент" или "суспендирующий агент".

Термин "гелеобразующий агент" или "суспендирующий агент" означает агент, способный поддерживать бензоилпероксид в суспензии даже под воздействием изменений рН, связанных с образованием бензойной кислоты из бензоилпероксида. Гелеобразующий агент или суспендирующий агент в соответствии с настоящим изобретением также:

- придает соответствующую физическую стабильность, т.е. со временем не наблюдается снижение вязкости при температуре от 4 до 40°С;

- поддерживает необходимую химическую стабильность активных агентов, т.е. со временем не наблюдается деградация активных агентов при температуре от 4 до 40°С.

В качестве неограничивающих примеров "гелеобразующих агентов" или "суспендирующих агентов", которые могут быть включены в состав композиций по настоящему изобретению по отдельности или в виде смесей, могут быть упомянуты микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (такая как Avicel CL-611 или RC-S91 компании FMC Biopolymer company), "нечувствительные к электролитам" карбомеры, продаваемые под названием Ultrez 20™, Carbopol 1382™, сшитый полимер акрилаты/С10-30 алкил, продаваемый под названием Pemulen TR1, Pemulen TR2 или Carbopol ETD2020™ компании Noveon; полисахариды, неограничивающие примеры которых включают в себя ксантановую камедь, такую как Xantural 180™, продаваемую компанией Kelco, или геллановую камедь, например, KELCOGEL, высоко или низко ацилированную, такую как KELCOGEL F, или также пектин, такой как Genu pHresh, продаваемый компанией Kelco, семейство алюмосиликатов магния, таких как Veegum K™ или Veegum Ultra, продаваемых компанией Vanderbilt Minerals LLC, натрий магний силикат, натрий магний фторсиликат, магний натрий силикат и пирофосфат тетранатрия, продаваемый под торговым названием Laponite компанией Rockwood company, гуаровую камедь, такую как продукт Jaguar от Rhodia, хитозаны, целлюлозу и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, продаваемый под названием Methocel Е4 premium™ компанией Dow Chemical, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, продаваемый под названием Natrosol ННХ 250™ компанией Aqualon, или натрий карбоксиметилцеллюлоза, такая как Blanose от Ashland, семейство каррагинанов, в частности, следующие четыре подсемейства: κ, λ, β, ω, такие как Viscarin® или Gelcarins®, продаваемые компанией IMCD, семейство глинистых минералов, точнее группу смектита, такие как, например, диоктаэдрический смектит (бентонит), семейство акриловых полимеров, связанных гидрофобными цепями, таких как ПЭГ-150/децил/SMDI сополимер, продаваемый под названием Aculyn 44™ (продукт поликонденсации, содержащий по меньшей мере в качестве элементов полиэтиленгликоль, содержащий 150 или 180 моль этиленоксида, дециловый спирт и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат) (SMDI), 35 мас.% в смеси пропиленгликоля [39%] и воды [26%]), акрилаты/стеарет-20 метакрилат сшитый полимер, продаваемый под названием ACULYN 88, акрилаты/стеарет-20 метакрилат сополимер, продаваемый под торговым названием ACULYN 22 компанией Rhom and Haas, сополимер акрилатов, продаваемый под названием Aqua SF1 компанией Noveon-Lubrizol, полиакрилат-1 сшитый полимер (Aqua CC компании Noveon), сшитый полимер акрилатов 4 (Aqua SF2 компании Noveon) или акрилаты/бегенет-25 сополимер, продаваемый под торговым названием Novethix L-10, полиакрилат-13, и полиизобутен, и полисорбат 20, продаваемый под названием SEPIPLUS 400 компанией Seppic, и гелеобразующие агенты семейства полиакриламидов, такие как смесь сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат 80, продаваемая под названием Simulgel 600PHA™ компанией Seppic, или смесь полиакриламид/С13-14 изопарафин/лаурет-7, такая как, например, продаваемая под названием Sepigel 305™ компанией Seppic, гидроксиэтилакрилат/сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия под названием SEPINOV ЕМТ 10 компании Seppic, и семейство модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solanace™, либо их смеси.

Гелеобразующим агентом может также быть нейтрализованная полимерная сульфокислота, такая как сшитый полимер акрилоилдиметилтаурат аммония/карбоксиэтилакрилат, выпускаемый фирмой Clariant под торговой маркой ARISTOFLEX TAC.

Предпочтительные гелеобразующие агенты отбирают из семейства акриловых полимеров или "не чувствительных к электролитам" карбомеров, таких как Carbopol 1382™ или Carbopol ETD2020, семейства полисахаридов, таких как ксантановая камедь или пектин, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза; и бентонита, такого как Polargel HV от Americain colloid Company или Optigel CK от Rockwood, и алюмосиликатов магния, таких как Veegum K и Veegum ultra, и полимеров нейтрализованных полимерных сульфоновых кислот, таких как сшитый полимер акрилоилдиметилтаурат аммония/карбоксиэтилакрилат, использованных по отдельности или в виде смеси. Более предпочтительно в композиции в виде геля по настоящему изобретению гелеобразующим агентом являются силикаты магния, такие как Veegum K и Veegum Ultra, и/или ксантановая камедь.

Гелеобразующий агент, описанный выше, может быть использован в предпочтительных концентрациях в диапазоне от 0,001 до 15% и более предпочтительно от 0,15 до 7%.

Композиция по настоящему изобретению также может, в частности, содержать по меньшей мере один смачивающий агент. Смачивающая способность - это склонность распределяться по поверхности.

Предпочтительно они представляют собой смачивающие агенты, обладающие ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 7 до 18, или неионогенные смачивающие агенты типа полиоксиэтилированного и/или полиоксипропилированного сополимера или анионные смачивающие агенты, такие как докузат натрия. В качестве неограничивающих примеров смачивающих агентов могут быть упомянуты полоксамеры и, более конкретно, продукт известный как Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, продаваемый компанией Croda (ранее Uniqema), гликоли, такие как те, которые известны как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, лаурогликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, этоксидигликоль. Они должны быть жидкими для того, чтобы облегчить легкое включение в состав композиции без необходимости нагрева.

Среди используемых смачивающих агентов, роль которых заключается в снижении поверхностного натяжения и обеспечении лучшего распределения жидкости по поверхности твердых частиц, предпочтительно использовать соединения, не ограничивающиеся следующим списком, такие как полоксамеры и/или соединения семейства гликолей и, более конкретно, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, и/или соединения, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль и докузат натрия.

В качестве предпочтительного смачивающего агента могут быть упомянуты пропиленгликоль или Synperonic PE/L44 (полоксамер 124™).

Концентрация смачивающих агентов, используемая в композициях по настоящему изобретению, составляет от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,1 до 10% и более предпочтительно от 1 до 7% по массе по отношению к общей массе композиции.

Термин "местное применение" означает применение к коже или слизистым оболочкам.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одну из следующих добавок, указанных в качестве примера, используемых в композиции по отдельности или в комбинации:

- Антиоксиданты, такие как витамин Е и его производные, такие как DL альфа-токоферол или ацетат токоферола от Roche, витамин С и его производные, такие как аскорбилпальмитат от Roche, бутилированный гидрокситолуол, продаваемый под названием Nipanox ВНТ компанией Clariant, метабисульфит натрия,

- Витамины, такие как витамин РР или ниацинамид,

- Смягчающие агенты и/или антиирританты, такие как сополимер ППГ-12/SMDI, выпускаемый компанией Bertek Pharmaceuticals под торговым названием Polyolprepolymer-2, или аллантоин, или его производные, или гиалуроновая кислота, Поликватерниум-51, такой как Lipidure PMB, продаваемый компанией Rossow, D-пантенол, алоэ вера,

- Лецитины,

- Холестерин,

- Консерванты, такие как хлорид бензалкония, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, бензоат натрия диазолидинил мочевина, бензиловый спирт, парабены или их смеси, метилпарабен, продаваемый под названием Nipagin M компанией Clariant, пропилпарабен, продаваемый под названием Nipasol компанией Clariant или их смесь, продаваемая под торговым названием Nipastat компанией Clariant,

- Кислоты или основания, такие как лимонная кислота, молочная кислота, анисовая кислота, цитрат натрия, триэтаноламин, аминометилпропанол, гидроксид натрия, диизопропаноламин,

- Хелатирующие агенты, такие как ЭДТА и его соли, такие как динатрия ЭДТА,

- Увлажняющие агенты, такие как пропиленгликоль, глицерин, пентиленгликоль, 1,2-гександиол или каприлилгликоль, пропан-1,3-диол,

- Пенообразователи, выбранные, например, из полиэтиленгликоля, такого как ПЭГ-75, или глицерилмонокаприлата (Imwitor 308 от Sasol), сесквикаприлата сорбитана (Antil soft SC от Evonik), используемых по отдельности или в комбинации в составе композиции,

- Ингредиенты, обеспечивающие однородность пены, выбранные из ПЭГ-7 глицерилкокоата, ПЭГ 200 гидрогенизированного глицерилпальмата (Antil 200 от Evonik), полипропилен терефталата (PEA Aristoflex от Clariant), C12-13 алкиллактата (Cosmacol ELI от Sasol) и используемые в композиции по отдельности или в комбинации,

- Агент для растворения ароматизирующего вещества, такой как ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, полисорбат 20, используемые по отдельности или в комбинации,

- Ароматизирующее вещество или ингредиенты, обеспечивающие аромат композиции, такие как природные или эфирные масла,

- Пережиривающие агенты, такие как Lamesoft PO 65 от Cognis (кокоглюкозид и глицерилолеат), softigen 767 (ПЭГ-6-каприловые/каприновые глицериды) от Sasol.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является композицией для местного применения для умывания, содержащей:

а) бензоилпероксид (БПО),

b) по меньшей мере одно анионное и/или неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из кокетсульфата цинка; кокоилизетионата натрия, лауроилизетионата натрия, С14-С16 α-олефинсульфонатов, предпочтительно их натриевых солей и децилглюкозида,

c) глюконат цинка,

d) дикалия глицирризат,

e) масляную фазу,

f) водную фазу,

g) по меньшей мере один неионогенный эмульгатор из семейства производных сложных эфиров сахаров и/или эфиров полиглицерина и/или димерных поверхностно-активных веществ.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления композиция для умывания является пенообразующей композицией.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления композиция представляет собой эмульсию "масло в воде".

Более предпочтительно местная композиция для умывания содержит:

а) от 1 до 5 мас.% бензоилпероксида,

b) по меньшей мере одно анионное и/или неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из кокетсульфата цинка, кокоилизетионата натрия, лауроилметилизетионата натрия, С14-С16 α-олефинсульфонатов и децилглюкозида, с общей концентрацией от 0,5 до 5 мас.%, выраженной отношением массы активного вещества к общей массе композиции,

c) от 0,1 до 1 мас.% глюконата цинка,

d) от 0,1 до 1 мас.% дикалия глицирризата,

e) от 1 до 15% масляной фазы,

f) от 5 до 90% водной фазы,

g) от 0,1 до 5% производных сложных эфиров сахаров и/или сложных эфиров полиглицерина и/или димерных поверхностно-активных веществ.

Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции, как определено здесь, для ее использования для улучшения, и/или предотвращения, и/или ингибирования дерматологических заболеваний, связанных с акне, как определено далее.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к композиции для использования для предотвращения, ингибирования или лечения акне.

Другим объектом настоящего изобретения является применение композиции по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, связанных с лечением акне, в частности обыкновенного акне, комедонного акне, папулезно-пустулезного акне, папуло-комедонного акне, узелково-кистозного акне, конглоботного акне, келоидного акне затылочной части головы, рецидивирующего милиарного акне, некротического акне, неонатального акне, акне, вызванного окружающей средой, розового акне, старческого акне, солнечного акне и медикаментозного акне. Предпочтительно приготовление фармацевтической композиции предназначено для использования в предотвращении, ингибировании или лечении обыкновенного акне.

Изобретение также относится к способу улучшения, и/или предотвращения, и/или ингибирования дерматологических заболеваний, связанных с лечением акне. Изобретение относится также к процессу лечения для украшения кожи или внешнего вида ее поверхности, в котором композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде ретиноид, антиирритант и БПО, наносится на кожу и/или ее окружающие покровы. В предпочтительном варианте лечение кожи предназначено для кожи со склонностью к акне или для борьбы с жирным внешним видом кожи или волос.

В настоящем тексте, если не указано иное, следует понимать, что когда даны диапазоны концентраций, они включают в себя верхние и нижние пределы указанного диапазона. Точно также, если не указано иное, пропорции различных компонентов композиции выражены в массовых процентах (мас.%) от общей массы указанной композиции.

Одной из проблем, решенных с помощью композиции по настоящему изобретению, является стабильность пенообразующей композиции для умывания, содержащей БПО. Стабильность охватывает химическую и физическую стабильность.

Композиции считаются физически стабильными, если их органолептические характеристики, рН, вязкость и гомогенность дисперсии БПО сохраняется в пределах заданных параметров с течением времени при различных температурах хранения (4°С, комнатной температуре, 30 и 40°C). В соответствии с настоящим изобретением, комнатной температурой считается температура в диапазоне от 15 до 25°С.

Композиции считают химически стабильными, если концентрация активного лекарственного средства сохраняется в пределах заданных параметров с течением времени при различных температурах хранения, например, 4°С, комнатной температуре, 30°С и 40°С. Следовательно, активное лекарственное средство присутствует в композиции в приемлемом процентном соотношении к исходному количеству, включенному в лекарственную форму.

В соответствии с настоящим изобретением композиции считают химически стабильными, если содержание БПО находится в пределах от 90 до 110% от целевой концентрации активного лекарственного вещества.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров, которые не могут ограничивать объем настоящего изобретения.

Следующие примеры описывают различные лекарственные формы по настоящему изобретению. Стабильность была проанализирована с помощью:

- измерения сохранившегося с течением времени количества БПО при различных температурах с целью определения химической стабильности БПО. Анализ проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ (ультрафиолетовым) детектированием при 235 нм. Концентрация БПО в каждом примере (либо смеси, либо лекарственной формы) выражается в процентах от исходного количества;

- физического анализа композиции для наблюдения за суспензией БПО и оценивания седиментации или агломерации. Кроме того, в рамках физического анализа были осуществлены измерения рН и вязкости, и органолептическая оценка.

В качестве общего наблюдения все композиции в соответствии с соответствием изобретению (за исключением примера 1), показанные в следующих примерах, продемонстрировали приемлемую физическую стабильность без модификации суспензии БПО.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров, которые не могут ограничивать объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Сравнительный тест стабильности для демонстрации химической нестабильности БПО с классическими амфотерными поверхностно-активными веществами. Для количественного определения БПО в образцах был использован анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектированием.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% кокоамфоацетата натрия, амфотерное поверхностно-активное вещество, продаваемое под торговым наименованием REWOTERIC^® AM С компанией Evonik, или AMPHOSOL^® 1C от Stepan.

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Кокоамфоацетат натрия 5

Химическая стабильность БПО в очищенной воде и 5% кокоамфоацетата натрия после 1 месяца при 40°С

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальный) 100 T1M (40°С) <0,1

Данные результаты показывают, что по прошествии 1 месяца в растворе не был обнаружен БПО, тем самым демонстрируя, что весь БПО, внесенный в композицию в процессе изготовления и зафиксированный в начальный момент времени (Т0), подвергся деградации.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% динатрия кокоамфодиацетата, амфотерное поверхностно-активное вещество, продаваемое под торговым наименованием REWOTERIC^® AM 2 С NM компанией Evonik.

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Кокоамфоацетат натрия 5

Химическая стабильность БПО в очищенной воде и 5% динатрия кокоамфодиацетата после 1 месяца при 40°С

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) <0,1

Данные результаты показывают, что по прошествии 1 месяца в растворе не был обнаружен БПО, тем самым демонстрируя, что весь БПО, внесенный в композицию в процессе изготовления и зафиксированный в начальный момент времени (Т0), подвергся деградации.

Пример 2: Химическая стабильность БПО с мягкими анионными и неионогенными поверхностно-активными веществами.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% сложного эфира сахара (лаурат сахарозы) из неионогенной группы поверхностно-активных веществ.

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Лаурат сахарозы 5

- Химическая стабильность БПО в очищенной воде и 5% сложного эфира сахара (лаурата сахарозы) после хранения в течение 2 месяцев (Т2М) при 40°С.

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) 100 T2M (40°С) 99,6

Данные результаты показывают, что БПО стабилен (зафиксированные значения между 90-110% от требуемого) в очищенной воде и 5% лаурата сахарозы после 2 месяцев хранения при 40°С.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% децилглюкозида (неионогенное поверхностно-активное вещество).

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Децилглюкозид 5

- Химическая стабильность БПО в очищенной воде и 5% децилглюкозида после 2 месяцев хранения при 40°С.

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) 96,1 T2M (40°С) 97,4

Данные результаты показывают, что БПО стабилен в очищенной воде и 5% децилглюкозида после хранения в течение 2 месяцев при 40°С.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% кокетсульфата цинка (мягкое анионное поверхностно-активное вещество).

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Кокетсульфат цинка 5

Химическая стабильность очищенной воды с БПО, БПО и 5% кокетсульфата цинка после 2 месяцев при 40°С.

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) 94,7 T2M (40°С) 97,1

Данные результаты показывают, что БПО стабилен в растворе после 2 месяцев при 40°С.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% кокоилизетионата натрия (мягкое анионное поверхностно-активное вещество).

Композиция Мас.% Очищенная вода 92,5 БПО 2,5 Кокоилизетионат натрия 5

Химическая стабильность БПО в воде, БПО и 5% кокоилизетионата натрия после хранения в течение 2 месяцев при 40°С.

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) 100,8 T2M (40°С) 101,3

Данные результаты показывают, что БПО стабилен в растворе воды и 5% кокоилизетионата натрия после хранения в течение 2 месяцев при 40°С.

- Композиция, содержащая очищенную воду, БПО и 5% метилкокоилтаурата натрия (мягкое анионное поверхностно-активное вещество).

Время отбора образца % БПО (относительно начального значения) T0 (начальное) 100 T1M (40°С) 90,1

Данные результаты показывают, что БПО стабилен в растворе воды и 5% метилкокоилтаурата натрия после хранения в течение 1 месяца при 40°С.

Для примеров с 3 по 21 общий способ изготовления был следующим:

Этап 1: В основном химическом стакане взвешивают необходимое количество очищенной воды и нагревают до 75°С перед диспергированием алюмосиликата магния.

Этап 2: Охлаждают до 60°C и при перемешивании добавляют ксантановую камедь.

Этап 3: Поддерживают 60°С и продолжают перемешивание до растворения гелеобразующего агента, затем добавляют ЭДТА и пенообразующие поверхностно-активные вещества. Перемешивают до гомогенного состояния.

Этап 4: Охлаждают до 50°С и при перемешивании вносят ПЭГ-75 (при необходимости) и дикалия глицирризат. Перемешивают до гомогенного состояния.

Этап 5: Охлаждают до 40°С и вводят глюконат цинка и регулируют рН с помощью лимонной кислоты. Перемешивают до гомогенного состояния.

Этап 6: Во втором химическом стакане приготавливают предварительную дисперсию БПО с использованием полоксамера и пропиленгликоля с высоким усилием сдвига, при поддержании низкой температуры (с помощью ледяной бани).

Этап 7: Добавляют предварительную дисперсию БПО в основной стакан при перемешивании. Продолжают охлаждение.

Этап 8: В препарат при перемешивании добавляют другие добавки, при необходимости (например, эмульгирующие поверхностно-активные вещества, масла или ароматизаторы). Охлаждают до 30°С и прекращают перемешивание.

Все примеры, описанные ниже, являются физически стабильными после 3 месяцев при КТ (комнатной температуре), 30°C и 40°C.

Пример 3: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Кокетсульфат цинка (25% в воде) 8,0 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,05

Химическая стабильность БПО в композиции примера 3 после 3 месяцев хранения при КТ и 30°C и 1 месяца при 40°С:

Условия
хранения Детектируемые значения в момент времени** Т0 Т1М Т2М Т3М КТ 100 97,6 98,2 98 30°C - - 98,9 40°C - 94,0 - - (**) - Детектируемое значение = процент от Т0.

Данные показали, что БПО химически стабилен в течение 3 месяцев при КТ и 30°С в лекарственной форме, как описано в примере 3.

Пример 4: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Децилглюкозид (55% в воде) 6,0 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,05

Химическая стабильность БПО в композиции примера 4 после хранения в течение 3 месяцев при КТ и 30°C и 1 месяца при 40°С.

Детектируемые значения в момент времени** Условия хранения Т0** Т1М** Т2М** Т3М** КТ 100 98,7 95,3 111,6 30°C - - - 95,3 40°C - 93,5 - - (**) - Детектируемое значение = процент от Т0.

Данные показали, что БПО химически стабилен в течение 3 месяцев при КТ и 30°С и 1 месяца при 40°С в лекарственной форме, описанной в примере 4.

Пример 5: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Лауроилметилизетионат натрия (85% чистоты) 2,5 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15

Химическая стабильность БПО в композиции примера 5 после хранения в течение 3 месяцев при КТ/30°C и 2 месяцев при 40°С:

Детектируемые значения в момент времени** Условия хранения Т0 Т1М Т2М Т3М КТ 100 101,5 102,6 100,6 30°C - - - 96,7 40°C - 97,4 92,8 - (**) - Детектируемое значение = процент от Т0.

Данные показали, что БПО химически стабилен в течение 3 месяцев при КТ и 30°С и 2 месяцев при 40°С в лекарственной форме, описанной в примере 5.

Пример 6: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8,0 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Химическая стабильность БПО в композиции примера 7 после хранения в течение 3 месяцев при КТ и 30°C и 1 месяца при 40°С:

Детектируемые значения в момент времени** Условия хранения Т0 Т1М** Т2М** Т3М** КТ 100 101,2 99,9 98,1 30°C - - - 94,6 40°C - 97,2 - - (**) - Детектируемое значение = процент от Т0.

Данные показали, что БПО химически стабилен в течение 3 месяцев при КТ и 30°С и 1 месяца при 40°С в лекарственной форме, описанной в примере 6.

Пример 7: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Глицерин 4,95 Минеральное масло 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфонат натрия 1 Децилглюкозид (55% в воде) 3 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Сорбат калия 0,1 Бензиловый спирт 0,50

Пример 8: Композиция Масс.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Минеральное масло 1 Диметикон 350 cst 7 Сополимер акрилоилдиметилтаурат аммония/ карбоксиэтилакрилат 1,5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Метиллауроилизетионат натрия (85% чистоты) 2,5 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,05

Пример 9: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Натриевая соль лауроил овсяной аминокислоты (32% в воде) 10 Сесквикаприлат сорбитана 0,30 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Пример 10: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Метилкокоилтаурат натрия (30% чистоты) 8 Кокамидопропилгидроксисултаин 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Пентиленгликоль 3 Каприлилгликоль 0,50 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Пример 11: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Полиглицерил-10 миристат 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфонат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15

Пример 12: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 Натриевая соль карбоксилата лаурилглюкозы и лаурилглюкозид (35% в воде) 3 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15

Пример 13: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Пектин 1 Алюмосиликат магния 5,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфонат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Пример 15: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Дилаурамидоглютамид натрия/лизин/вода 0,1 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 3 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфонат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,05

Химическая стабильность БПО в композиции примера 15 после хранения в течение 6 месяцев при КТ и 30°C и 1 месяца при 40°С:

Детектируемые значения в момент времени** Условия хранения Т0 Т1М/Т0 Т2М/Т0 Т3М/Т0 Т6М/Т0 КТ 100 97,5 97,6 98,4 100,0 30°C - - - 91,7 91,0 40°C - 94,6 - - - (**) - Детектируемое значение = процент от Т0

Данные показали, что БПО химически стабилен в течение 6 месяцев при КТ и 30°С и 1 месяца при 40°С в лекарственной форме, описанной в примере 15.

Пример 16: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8,0 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,10 Глюконат цинка 0,10 С14-С16 олефинсульфонат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Пример 17: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Глицерин 4,95 Минеральное масло 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,60 Глюконат цинка 0,40 С14-С16 олефинсульфонат натрия 1 Децилглюкозид (55% в воде) 3 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Сорбат калия 0,1 Бензиловый спирт 0,50

Пример 18:

Была протестирована коммерческая сравнительная лекарственная форма. Качественный состав приведен в таблице ниже и содержит смесь классических эмульгаторов, таких как ПЭГ-100 стеарат и стеарат глицерина, и очищающее поверхностно-активное вещество, динатрия ПЭГ-12 диметикон сульфосукцинат.

Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 ПЭГ-100 стеарат и стеарат глицерина N/A Динатрия ПЭГ-12 диметикон сульфосукцинат БПО Масло Добавки N/A - Не установлено

Детектируемые значения в момент времени** Условия хранения Т0 Т1М Т2М Т3М КТ 100 101,5 102,8 103,2 40°C - 83,2 64,5 49,3 (**) - Детектируемое значение = процент от Т0

В отличие от композиции по настоящему изобретению результаты исследования стабильности показывают, что лекарственная форма, содержащая БПО, демонстрирует приемлемую химическую стабильность в течение 3 месяцев при комнатной температуре, но неустойчива после одного месяца при 40°С.

Кроме того, было отмечено, что данная лекарственная форма не является пенообразующей композицией в отличие от композиции по настоящему изобретению.

Пример 19: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8,0 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 5 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Пример 20: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8 Алюмосиликат магния 5 Ксантановая камедь 0,5 Лауроилметилизетионат натрия (85% чистоты) 2,5 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 10 Лимонная кислота 0,15

Пример 21: Композиция Мас.% Очищенная вода QSAD 100 Глицерин и каприловые/каприновые триглицериды, и вода, и лаурат сахарозы 2 Гидрогенизированный полиизобутен 8,0 Бентонит 4,5 Ксантановая камедь 0,5 Дикалия глицирризат 0,25 Глюконат цинка 0,2 С14-С16 олефинсульфат натрия 2 Динатрия ЭДТА 0,1 Полоксамер 124 0,2 Пропиленгликоль 2 ПЭГ-75 2 Феноксиэтанол 0,8 БПО 2,6 Лимонная кислота 0,15 Ароматизирующее вещество 0,25 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 0,25

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к дерматологии, и представляет собой композицию для местного применения для умывания, содержащую бензоилпероксид, по меньшей мере один анионогенный и/или неионогенный ПАВ, выбранный из кокетсульфата цинка, кокоилизетионата натрия, лауроилизетионата натрия, С14-С16 α-олефинсульфонатов, предпочтительно их натриевых солей, и децилглюкозида, а также глюконат цинка, дикалия глицирризата, масляную фазу, водную фазу и по меньшей мере один неионогенный эмульгатор из сложных эфиров сахарозы, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, мас.%. Изобретение обеспечивает химическую стабильность через два месяца хранения при 40°С или через шесть месяцев хранения при 30°С и хорошую переносимость бензоилпероксида, уменьшение неблагоприятных побочных эффектов, связанных с лечением акне, таких как эритема кожи, жжение и/или горения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 21 пр.

1. Композиция для местного применения для умывания, отличающаяся тем, что содержит:

а) от 1 до 5 мас.% бензоилпероксида (БПО),

b) от 0,5 до 5 мас.% по меньшей мере одного анионогенного и/или неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из кокетсульфата цинка; кокоилизетионата натрия, лауроилизетионата натрия, С14-С16 α-олефинсульфонатов, предпочтительно их натриевых солей, и децилглюкозида, где мас.% выражены как отношение массы активного вещества к общей массе композиции,

c) от 0,1 до 1 мас.% глюконата цинка,

d) от 0,1 до 1 мас.% дикалия глицирризата,

e) от 1 до 15% масляной фазы,

f) от 5 до 90% водной фазы,

g) от 0,1 до 5% по меньшей мере одного неионогенного эмульгатора из сложных эфиров сахарозы.

2. Композиция по п.1, где данная композиция является пенообразующей композицией.

3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где данная композиция находится в форме эмульсии "масло в воде".

4. Композиция по п.1, в которой водная фаза содержит от 0,1 до 10% глицерина.

5. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит гелеобразующий агент, выбранный из семейства полиакриламидов, таких как Simulgel 600PHA™ или Sepigel 305™; "электролит-нечувствительных" карбомеров, таких как Carbopol 1382™ или Carbopol ETD2020, полисахаридов, таких как ксантановая камедь или пектин, гуаровая камедь, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза; алюмосиликатов магния и полимеров нейтрализованных полимерных сульфоновых кислот, таких как сшитый полимер акрилоилдиметилтаурат аммония/карбоксиэтилакрилат, по отдельности или в смеси.

6. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один агент для защиты кожи.

7. Композиция по п.1, где композиция содержит от 2,5 до 5% бензоилпероксида.

8. Композиция по п.1, в которой концентрация глюконата цинка, выраженная отношением массы к общей массе композиции, составляет от 0,15 до 0,3%.

9. Композиция по п.1, в которой концентрация дикалия глицирризата, выраженная отношением массы к общей массе композиции, составляет от 0,15 до 0,3%.

10. Композиция по п.1 для применения для предотвращения, ингибирования или лечения обыкновенного акне.

11. Применение композиции по п.1 для лечения вульгарного акне.

12. Способ лечения или улучшения состояния кожи индивидуума, больного акне, путем применения указанному нуждающемуся в этом индивидууму композиции по пп. 1-10.