ТВЕРДАЯ ДИСПЕРСИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/00 A61K9/14 A61K9/20 A61K31/498 A61K47/32 A61K47/38 A61P35/00 

Уровень техники

В настоящем документе представлена твердая дисперсия N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Описание уровня техники

N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый «ARRY-380»), который имеет структуру:

представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических испытаниях на людях для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности, рака (смотри публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." 102-ое Ежегодное собрание Американской ассоциации по исследованию рака, 3 апреля 2011 г.; которую можно найти также по ссылке: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).

Получали композицию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в форме порошка в капсуле («ПВК») и вводили ее пациентам, страдающим раком, и общие межиндивидуальные колебания для площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени («AUC») и максимальные концентрации («Cmax») были от умеренных до высоких.

Остается необходимость в получении фармацевтической композиции, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридкн-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, которая минимизирует межиндивидуальные колебания фармакокинетики.

Краткое описание изобретения

В настоящем документе описана твердая дисперсия, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию высушенного распылением N4-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В настоящем документе описаны также способы получения указанной твердой дисперсии и фармацевтической композиции, а также способы применения указанной фармацевтической композиции.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1 иллюстрирует сравнение диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) 30% аморфных твердых дисперсий и кристаллического N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, где крупным планом представлены данные аморфных твердых дисперсий.

Фигура 2 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 3 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 4 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 5 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 6 иллюстрирует профиль растворения 30% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 7 иллюстрирует сравнение диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) 60% аморфных твердых дисперсий и кристаллического N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, где крупным планом представлены данные аморфных твердых дисперсий.

Фигура 8 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 9 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 10 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 11 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 12 иллюстрирует профиль растворения 60% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 13 иллюстрирует сравнение растворения таблетки твердой дисперсии и композиции кристаллического ПВК.

Подробное описание изобретения

Далее сделана подробная ссылка на некоторые варианты реализации, примеры которых иллюстрированы в настоящем документе. Несмотря на то что описано ограниченное количество вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Специалистам в данной области понятны многие способы и материалы, аналогичные или равноценные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или несколько из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобные, следует руководствоваться настоящей заявкой.

Определения

Термин «около» используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина «около» в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 20%.

При использовании в настоящем документе, перечисление числового диапазона для какой-либо переменной предназначено для обозначения, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике с использованием этой переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, для переменной, которая по своей сути является дискретной, эта переменная может быть равной любому целому значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, для переменной, которая по своей сути является непрерывной, эта переменная может быть равной любому реальному значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Например, переменная, описанная как имеющая значения от 0 до 2, может быть равной 0, 1 или 2 для переменных, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равной 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по своей сути являются непрерывными.

Термин «аморфный» обозначает твердое вещество в твердом состоянии, которое не является кристаллическим состоянием. Аморфные твердые вещества, как правило, обладают кристаллоподобным расположением молекул на коротких расстояниях, но не обладают дальним порядком молекулярной упаковки, встречающимся в кристаллических твердых веществах. Форма твердого состояния твердого вещества может быть определена с помощью микроскопии в поляризованном свете, рентгеновской порошковой дифракции («РПД»), дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК») или другими стандартными приемами, известными специалистам в данной области.

Выражение «аморфная твердая дисперсия» обозначает твердое вещество, содержащее лекарственное вещество и дисперсионный полимер. Аморфная твердая дисперсия, рассмотренная в настоящем документе, содержит аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер, при этом указанная аморфная твердая дисперсия содержит N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин практически в аморфной форме твердого вещества. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 80% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 85% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная твердая форма вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 90% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации, практически аморфная форма твердого вещества обозначает, что компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в аморфной твердой дисперсии представляет собой, по меньшей мере, 95% аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, обычно характеризующееся патологическим или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («NSCLC»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак головного мозга, эндометриальный рак или рак тела матки, карциному слюнной железы, почечный или ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, рак печени, анальный рак, пенильный рак, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.

Выражение «дисперсионный полимер» обозначает полимер, который обеспечивает возможность диспергирования N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с образованием твердой дисперсии. Дисперсионный полимер предпочтительно является нейтральным или основным. Дисперсионный полимер может содержать смесь двух или более полимеров. Примеры дисперсионных полимеров включают, но не ограничиваясь этим, виниловые полимеры и сополимеры, винилпирролидин-винилацетатный сополимер («ПВП-ВА»), поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, поливинилпирролидин («ПВП»), акрилатные и метакрилатные сополимеры, сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата (такой как Eudragit®), сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, полиоксиэтиленполиоксипропиленовые блок-сополимеры (также упоминаемые как полоксамеры), привитой сополимер, содержащий полиэтиленгликоль, поливинилкапролактам и поливинилацетат (такой как Soluplus®), целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат («ГПМЦА»), гидроксипропилметилцеллюлозу («ГПМЦ»), гидроксипропилцеллюлозу («ГПЦ»), метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцелллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат («ГПМЦАС»), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат («ГПМЦФ»), карбоксиметилэтилцеллюлозу («КМЭЦ»), целлюлозы ацетат фталат («ЦАФ»), целлюлозы ацетат сукцинат («ЦАС»), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат («ГПМЦАФ»), целлюлозы ацетат тримеллитат («ЦАТ»), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат триметилитат («ГПМЦАТ») и карбоксиметилцеллюлозы ацетат бутират («КМЦАБ») и тому подобные.

Термин «млекопитающее» обозначает теплокровное животное с риском развития заболевания, описанного в настоящем документе и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

Выражение «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими компонентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль», используемое в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанного в настоящем документе.

Выражение «твердая дисперсия» обозначает систему в твердом состоянии, содержащую, по меньшей мере, два компонента, при этом один компонент диспергирован в другом компоненте. Твердая дисперсия, рассмотренная в настоящем документе, содержит один компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, диспергированный в другом компоненте, в частности, в дисперсионном полимере.

Выражение «высушенный распылением» обозначает процессы, используемые для разделения жидких смесей на мелкие капли (распыление), и быстрое удаление растворителя из смеси в устройстве распылительного высушивания, в котором применяется мощная движущая сила для испарения растворителя из указанных капель. Выражение «распылительное высушивание» используется в стандартном и общепринятом значении. Процессы распылительного высушивания и оборудование для распылительного высушивания описаны, в основном, в публикации Penny, Robert H., and Don W. Green (ред.). Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2007 г. (8-ое издание).

Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычными способами специалистами в данной области.

Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупредительным мерам. Преимущественные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию состояния (то есть не ухудшение) заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже страдает состоянием или заболеванием, а также тех, кто предрасположен к возникновению такого состояния или заболевания, или тех, у кого это состояние или заболевание необходимо предотвратить.

Твердые дисперсии и фармацевтические композиции

В настоящем документе представлена твердая дисперсия, содержащая N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

Твердые дисперсии, как правило, получают растворением лекарственного вещества и дисперсионного полимера в подходящем растворителе с образованием исходного раствора, а затем указанный исходный раствор может быть высушен распылением с образованием твердой дисперсии (и с удалением растворителя). Распылительное высушивание представляет собой общеизвестный процесс. Распылительное высушивание, как правило, выполняют растворением N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера в подходящем растворителе для получения исходного раствора. Исходный раствор может быть закачан через распылитель в сушильную камеру. Исходный раствор может быть распылен стандартными способами, известными в данной области, такими как двухжидкостное ультразвуковое сопло, нагнетательное сопло, вращающееся сопло и двухжидкостное не ультразвуковое сопло. Затем растворитель удаляют в сушильной камере с образованием твердой дисперсии. В стандартной сушильной камере используют горячие газы, такие как сжатый воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон, для высушивания частиц. Размер сушильной камеры может быть подобран для достижения заданных свойств частиц или производительности.

Хотя твердую дисперсию, предпочтительно, готовят стандартными приемами распылительного высушивания, могут быть использованы другие способы, известные в данной области, такие как экструзия расплава, лиофильная сушка, ротационное испарение, сушка в барабанной сушилке или другие способы для удаления растворителя.

В одном варианте реализации, представлен способ получения твердой дисперсии, включающий:

(a) растворение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера в подходящем растворителе; и

(b) испарение растворителя с образованием твердой дисперсии.

В следующем варианте реализации, испарение растворителя на стадии (b) выполняют распылительным высушиванием, экструзией расплава, лиофильной сушкой, ротационным испарением, сушкой в барабанной сушилке или другими способами удаления растворителя.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС марки М, ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС марки М и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС марки М, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС марки М.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ПВП-ВА.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой Eudragit®. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой Eudragit® L100.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦФ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦФ Н-55.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦАС марки М.

В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер предпочтительно является нейтральным или основным. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер выбирают из ПВП-ВА и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации, дисперсионный полимер представляет собой ГПМЦ.

Подходящие растворители представляют собой растворители или смеси растворителей, в которых в достаточной степени растворимы оба N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер (растворимость составляет более 1 мг/мл). Может быть использована смесь растворителей, если для каждого из компонентов твердой дисперсии (то есть N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера) необходимы различные растворители для достижения заданной растворимости. Растворитель может быть летучим с температурой кипения 150°C или менее. Кроме того, растворитель должен быть относительно низкотоксичным и должен удаляться из дисперсии до уровня, допустимого руководством Международного комитета по гармонизации («ICH»). Для удаления растворителя до такого уровня может потребоваться последующая стадия переработки, такая как высушивание на стеллажах. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваясь этим, спирты, такие как метанол («МеОН»), этанол («EtOH»), н-пропанол, изопропанол («IPA») и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон («МЭК») и метил-изобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат («ЭА») и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как тетрагидрофуран («ТГФ»), ацетонитрил («ACN»), метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Могут быть использованы менее летучие растворители, такие как диметилацетат или диметилсульфоксид («ДМСО»). Также могут быть использованы смеси растворителей с водой, при условии, что указанный полимер и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин достаточно растворимы для возможности практического осуществления процесса распылительного высушивания. Как правило, из-за гидрофобной природы слаборастворимых лекарств, могут быть использованы неводные растворители, что означает, что указанный растворитель содержит менее чем около 10 весовых % воды.

В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН и ТГФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ с соотношением около 1:3. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ с соотношением 1:3.

В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды, и их смесей. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 80:10:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 80:10:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 82:8:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 82:8:10. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением около 82,2:8,2:9,6. В некоторых вариантах реализации, подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН : вода с соотношением 82,2:8,2:9,6.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 0,1% до около 70% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 0,1% до 70% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 1% до около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 1% до 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 5% до около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 5% до 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 55% до около 65% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 55% до 65% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 60% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 60% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 25% до около 35% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 25% до 35% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 30% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 30% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от около 45% до около 55% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии варьируется от 45% до 55% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет около 50% по весу относительно дисперсионного полимера. В некоторых вариантах реализации, количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина в твердой дисперсии составляет 50% по весу относительно дисперсионного полимера.

В некоторых вариантах реализации, твердая дисперсия представляет собой аморфную твердую дисперсию.

В другом варианте реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и дисперсионного полимера, и носитель или вспомогательное вещество.

Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в книгах Ansel, Howard С., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2004 г.; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2000 г.; и Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Чикаго, Pharmaceutical Press, 2005 г.

Фармацевтические композиции также могут содержать один или более дополнительных компонентов, таких как буферы, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие средства, консерванты, антиоксиданты, матирующие средства, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для получения простых форм лекарства, то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции, или добавки в производстве фармацевтического продукта, то есть лекарственного средства (смотри Ansel; Gennaro; и Rowe выше). Компоненты фармацевтической композиции должны быть фармацевтически приемлемыми.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 0,1 до около 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 0,1 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 10 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 0,1 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 1 до 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 0,1 до 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 0,1 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 10 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 0,1 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 25 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 5 до около 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 25 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 5 до 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 40 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 5 до около 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 40 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 5 до 15 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % связующего вещества/разбавителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 0,1 до около 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 0,1 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 10 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 0,1 до около 25 весовых % наполнителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 1 до 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 0,1 до 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 0,1 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 10 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 0,1 до 25 весовых % наполнителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 25 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 1 до около 10 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % наполнителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 25 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 1 до 10 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % наполнителя.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 40 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 1 до около 10 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 15 до около 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до около 3 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до около 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 10 до около 25 весовых % наполнителя.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 40 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 1 до 10 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от 15 до 25 весовых % осмогена;

(d) от 0,1 до 3 весовых % глиданта;

(e) от 0,1 до 3 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от 10 до 25 весовых % наполнителя.

В некоторых вариантах реализации, осмоген выбирают из NaCl и KCl, и их смесей.

В некоторых вариантах реализации, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В некоторых вариантах реализации, глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.

В некоторых вариантах реализации, связующее вещество/разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах реализации, связующее вещество/разбавитель действует одновременно как связующее вещество и разбавитель.

В некоторых вариантах реализации, связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах реализации, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах реализации, наполнитель представляет собой лактозу.

В некоторых вариантах реализации, средство для улучшения распадаемости таблеток выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия (NaHCO₃), и их смесей. В некоторых вариантах реализации, средство для улучшения распадаемости таблеток выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия. В некоторых вариантах реализации, средство для улучшения распадаемости таблеток представляет собой бикарбонат натрия. В некоторых вариантах реализации, средство для улучшения распадаемости таблеток представляет собой кросповидон.

В некоторых вариантах реализации, композиция содержит бикарбонат натрия. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин может медленно разлагаться, посредством гидролиза или другими способами, до карбаматной примеси:

Бикарбонат натрия способствует замедлению такого разложения до карбаматной примеси. Бикарбонат натрия также способствует обеспечению равномерного разрушения таблетки при воздействии различных влажных условий на указанные таблетки.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин; и

(b) бикарбонат натрия.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от около 0,1 до около 30 весовых % бикарбоната натрия.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 1 до 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от 0,1 до 30 весовых % бикарбоната натрия.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 0,1 до около 30 весовых % бикарбоната натрия; и

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 1 до 70 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 0,1 до 30 весовых % бикарбоната натрия; и

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 25 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от около 1 до около 15 весовых % бикарбоната натрия.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 25 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от 1 до 15 весовых % бикарбоната натрия.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 25 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 1 до около 15 весовых % бикарбоната натрия; и

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 25 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 1 до 15 весовых % бикарбоната натрия; и

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) от около 40 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от около 1 до около 15 весовых % бикарбоната натрия.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 40 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина; и

(b) от 1 до 15 весовых % бикарбоната натрия.

В некоторых вариантах реализации представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) от около 40 до около 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от около 1 до около 15 весовых % бикарбоната натрия;

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В следующем варианте реализации, фармацевтическая композиция содержит:

(a) от 40 до 60 весовых % твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина;

(b) от 1 до 15 весовых % бикарбоната натрия;

(c) остальной вес составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Фармацевтическая композиция, предпочтительно, содержит терапевтически эффективное количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Однако в некоторых вариантах реализации, каждая отдельная доза содержит часть терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, так что могут потребоваться многократные дозы указанной композиции (например, для терапевтически эффективного количество необходимы две или более таблеток). Поэтому в настоящей заявке при указании, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество, это означает, что композиция может быть одной дозой (например, одной таблеткой) или несколькими дозами (например, двумя таблетками). В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит от 1 до 500 мг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит от 25 до 400 мг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит от 100 до 300 мг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены любым стандартным способом, соответствующим состоянию, подлежащему лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, локальный (включая буккальный и сублингвальный), окулярный, вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. При необходимости парентерального введения, композиции являются стерильными и находятся в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии.

Соединения могут быть введены в любой стандартной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и так далее.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, как правило, вводят перорально. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, как правило, вводят в форме таблетки, капсуловидной таблетки, твердой или мягкой желатиновой капсулы, пилюли, гранул или суспензии.

Способы лечения с помощью соединений настоящего изобретения

Представлены также способы лечения или предупреждения заболевания или состояния путем введения фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном варианте реализации, пациента, являющегося человеком, лечат фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, в определенном количестве для ингибирования активности ErbB2. В одном варианте реализации, пациента, являющегося человеком, лечат фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, в определенном количестве для заметного ингибирования активности ErbB2.

В другом варианте реализации представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В некоторых вариантах реализации, гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Рак выбирают из рака молочной железы, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовой системы, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, кожи, кератоакантомы, рака легких, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легких, рака костей, ободочной кишки, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени и желчных протоков, карциномы почек, миелоидных расстройств, лимфоидных расстройств, рака волосковых клеток, ротовой полости и зева (рта), губ, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, ободочной и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкоза. В другом варианте реализации представлено применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения рака.

В другом варианте реализации, рак является ErbB2-положительным.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников, матки и рака головного мозга.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников и рака матки.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, легких и рака яичников.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, яичников, желудка, ободочной и рака матки.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, немелкоклеточного рака легких и рака яичников.

В другом варианте реализации, рак выбирают из рака молочной железы, легких, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки и рака головы и шеи.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак молочной железы.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак желудка.

В другом варианте реализации, рак представляет собой билиарный рак.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак легких.

В другом варианте реализации, рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак поджелудочной железы.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак головы и шеи.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак яичников.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак матки.

В другом варианте реализации, рак представляет собой рак головного мозга.

В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, но не ограничиваясь этим, рак.

В другом варианте реализации представлено применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения рака.

В другом варианте реализации представлены твердые дисперсии, описанные в настоящем документе, для лечения заболевания. В следующем варианте реализации, заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание. В следующем варианте реализации, гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, для лечения заболевания. В следующем варианте реализации, заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание. В следующем варианте реализации, гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

Примеры

В иллюстративных целях включены следующие примеры. Однако следует понимать, что эти примеры не ограничивают настоящее изобретение и подразумевают лишь способ практического осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения соединений, описанных в настоящем документе, а альтернативные способы получения этих соединений подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Например, синтез соединений, описанных в настоящем документе, может быть успешно осуществлен с использованием модификаций, понятных специалистам в данной области, например, соответствующей защиты интерферирующих групп, с использованием других подходящих реагентов, известных в данной области, но отличных от описанных реагентов, и/или выполнением стандартных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области, могут найти применение для получения соединений, описанных в настоящем документе. Специалистам в данной области понятно также, что описанные твердые дисперсии и композиции могут быть легко адаптированы для получения других дисперсий и композиций, и альтернативные способы для получения этих дисперсий и композиций, а также альтернативные композиции подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения.

Пример 1

30% Твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 30 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 100°C и со скоростью 22 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 35 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 19,6 г (выход 87,7%) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа представлены в таблице 1. Диаграмма РПД представлена на фигуре 1. Анализ остаточного растворителя показал, что в дисперсии содержится менее 0,5% ТГФ и отсутствуют обнаруживаемые количества МеОН.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 2. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 63,46 мкг/мл и 245,05 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 52,50 мкг/мл и 204,12 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 2

30% Твердая дисперсия с использованием Eudragit

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 30 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 100°C и со скоростью 22 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 35 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 18,6 г (выход 82,7%) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа представлены в таблице 1. Диаграмма РПД представлена на фигуре 1. Анализ остаточного растворителя показал, что в дисперсии содержится около 4,5% ТГФ и отсутствуют обнаруживаемые количества МеОН.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 3. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных+свободных) составили 22,70 мкг/мл и 71,06 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 9,26 мкг/мл и 35,49 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 3

30% Твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 30 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55, используя распылительную мини-сушилку Buchi В-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 100°C и со скоростью 22 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 35 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 20,3 г (выход 90,3%) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа представлены в таблице 1. Диаграмма РПД представлена на фигуре 1. Анализ остаточного растворителя показал, что в дисперсии содержится менее 0,5% ТГФ и отсутствуют обнаруживаемые количества МеОН.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 4. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 25,00 мкг/мл и 96,66 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 16,15 мкг/мл и 56,81 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 4

30% Твердая дисперсия с использованием ЦАФ

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 30 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ЦАФ, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 100°C и со скоростью 22 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 35 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 20,0 г (выход 90,4%) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа представлены в таблице 1. Диаграмма РПД представлена на фигуре 1. Анализ остаточного растворителя показал, что в дисперсии содержится менее 0,5% ТГФ и отсутствуют обнаруживаемые количества МеОН.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 5. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 11,62 мкг/мл и 36,69 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 5,64 мкг/мл и 20,58 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 5

30% Твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 30 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС марки М, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 163,19 г (выход 48,3%) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа представлены в таблице 1. Диаграмма РПД представлена на фигуре 1. Анализ остаточного растворителя показал, что в дисперсии содержится менее 0,5% ТГФ и отсутствуют обнаруживаемые количества МеОН.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 6. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 19,04 мкг/мл и 68,09 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 13,50 мкг/мл и 51,74 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 6

60% Твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 60 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 135,0 мг (выход 88,2%) твердой дисперсии. Диаграмма РПД представлена на фигуре 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 8. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 34,80 мкг/мл и 133,76 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 21,88 мкг/мл и 84,43 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 7

60% Твердая дисперсия с использованием Eudragit

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 60 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 88,1 мг (выход 52,4%) твердой дисперсии. Диаграмма РПД представлена на фигуре 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 9. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 26,82 мкг/мл и 84,49 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 9,85 мкг/мл и 34,89 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 8

60% Твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 60 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 98,0 мг (выход 58,0%) твердой дисперсии. Диаграмма РПД представлена на фигуре 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 10. Cmax и AUC для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 32,21 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 9,96 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 9

60% Твердая дисперсия с использованием ЦАФ

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 60 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ЦАФ, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 74,9 г (выход 44,6%) твердой дисперсии. Диаграмма РПД представлена на фигуре 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 11. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных + свободных) составили 51,98 мкг/мл и 144,91 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 15,07 мкг/мл и 59,69 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 10

60% Твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 60 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС марки М, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 5%, с температурой на входе 80°C и со скоростью 35 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 40°C под вакуумом в течение около 16 часов. В результате распылительного высушивания получили 113,3 мг (выход 67,2%) твердой дисперсии. Диаграмма РПД представлена на фигуре 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Результаты представлены на фигуре 12. Cmax и площадь под кривой (AUC) для всех частиц лекарства (коллоидных+свободных) составили 26,45 мкг/мл и 96,21 мкг/мл*час, соответственно. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 10,96 мкг/мл и 42,83 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 11

50% Твердая дисперсия с использованием ПВП-ПА

Приготовили твердую дисперсию, содержащую 50 весовых процентов N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА, используя распылительную мини-сушилку Buchi B-290. Твердую дисперсию высушивали распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3), с концентрацией распыляемого раствора 3,9%, с температурой на входе 100°C и со скоростью 30 мл/мин., со скоростью потока высушивающего газа 40 м³/час, давлением сопла 80 psig, скоростью потока газа в сопле 0,66 м³/час и используя сопло типа 1,5 мм. Вторичное высушивание дисперсии выполняли при 50°C под вакуумом в течение около 72 часов. В результате распылительного высушивания получили 28,7 г (выход 72,7%) твердой дисперсии.

Пример 12

Геми-этанолат свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина

Стадия 1: (Е)-N’-(2-Циано-4-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)фенил)-N,N-диметилформимидамид связывали с 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилином в смеси изопропилацетата : уксусной кислоты (65:35 об./об.) при 45°C с получением 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (91%).

Стадия 2: 1-(4-((4-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевину встряхивали в тетрагидрофуране в щелочных условиях (2,5 н. NaOH), затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид. Загружали воду с получением N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (96%) в виде смеси полиморфов (в основном, смеси, содержащей одну или более из Формы С, Формы G геми-ТГФ, Формы G моно-ТГФ, Формы М или Формы Р).

Стадия 3: N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин из Стадии 2 растирали в этаноле при температуре более 65°C с получением N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, этанольной Формы В (89%).

Диаграммы РПД кристаллического геми-этанолата (этанольной Формы В) представлены на фигурах 1 и 7.

Проверку растворимости выполняли при pH 6,5 в фосфатном буфере. Кристаллы (частицы) суспендировали в H₂O и добавляли напрямую в буферный раствор при 37°C. Профиль растворения считывали в течение периода около 240 минут. Cmax и AUC для свободных частиц лекарства составили 0,44 мкг/мл и 5,49 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 13

Фармацевтическая композиция 1

Таблетки, содержащие твердые дисперсии любого из примеров 1-11, могут быть приготовлены стандартным способом, включающим:

В одном из приготовлений таблетки получили с использованием 3% по весу OPADRY II 85F92727 в качестве покрытия для таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 14

Фармацевтическая композиция 2

Таблетки, содержащие твердые дисперсии любого из примеров 1-11, могут быть приготовлены стандартным способом, включающим:

В одном из приготовлений таблетки получили с использованием 3% по весу OPADRY II 85F92727 в качестве покрытия для таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 15

Фармацевтическая композиция 3

Таблетки, содержащие твердые дисперсии любого из примеров 1-11, могут быть приготовлены стандартным способом, включающим:

В одном из приготовлений таблетки получили с использованием 3% по весу OPADRY II 85F92727 в качестве покрытия для таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 16

Справочная фармацевтическая композиция - порошок в капсуле

Приготовили композицию ПВК, содержащую 25 мг или 100 мг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, полученного в примере 12. Композицию ПВК приготовили в виде белых, непрозрачных твердых желатиновых капсул размера 00.

Выполнили сравнительную проверку растворимости, сравнивая кристаллическую геми-этанолатную ПВК композицию примера 16 и таблетку с 50% твердой дисперсией ПВП-ВА (пример 11) примера 13 в 900 мл 10 мМ цитратного буфера при 37°C и pH 4,5, используя прибор USP II при 75 об./мин. Результаты представлены на фигуре 13.

Пример 17

Проверка стабильности

Проверку стабильности высушенных распылением дисперсий выполняли при 40°C, относительной влажности 75% в открытых условиях, в стеклянных пробирках, в течение 8 дней. Результаты представлены в таблице 2.

Основным наблюдаемым продуктом разложения была карбаматная примесь, вероятно, из-за кислотной природы некоторых из этих полимеров. Анализ РПД в ходе исследования показал отсутствие кристаллизации каких-либо твердых дисперсий примеров 1-4.

Пример 18

In vivo фармакокинетика у биглей

Твердую дисперсию примера 1 испытали в сравнении с кристаллической композицией микронизированной суспензии (d(v,0,9)=3,0 мкм) примера 12 в стандартных условиях натощак, а также с предварительным лечением с использованием пентагастрина или фамотидина. Твердую дисперсию примера 1 приготовили в виде суспензии в воде и вводили перорально. Микронизированную суспензию примера 12 приготовили в виде суспензии с SyrSpend® SF, восстановленным из сухого порошка в воде, и вводили перорально. Для уменьшения вариабельности, биглей чередовали с пентагастрина на фамотидин через 5 дней отмывочного периода. Пентагастрин представляет собой pH модификатор для изменения желудочного pH примерно на 2-3, а фамотидин представляет собой pH модификатор для изменения желудочного pH примерно на 5-7,5 (Zhou, Rong, et al. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model." Pharm. Res. Том. 22, №2 (февраль, 2005 г.): сс. 188-192). В каждой группе было четыре бигля. Группа А получала предварительное лечение пентагастрином, микронизированной суспензией примера 12, с последующими 5 днями отмывочного периода, затем предварительное лечение фамотидином и, наконец, микронизированной суспензией примера 12. Группа В получала предварительное лечение пентагастрином, твердой дисперсией примера 1, с последующими 5 днями отмывочного периода, затем предварительное лечение фамотидином и, наконец, твердой дисперсией примера 1. Группа С получала микронизированную суспензию примера 12, с последующими 5 днями отмывочного периода и, наконец, твердую дисперсию примера 1. Результаты представлены в таблице 3.

Следует понимать, что ограниченное количество вариантов реализации не предназначено для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Следовательно, изложенное выше описание считается лишь иллюстративным для принципов настоящего изобретения.

Слова «содержит», «содержащий», «включают», «включая» и «включает», при использовании в настоящем описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия указанных свойств, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких других свойств, целых чисел, компонентов, стадий или групп.

Изобретение относится к медицине, в частности к твердой дисперсии, способной ингибировать ErbB2, фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, способу лечения рака и применению композиции для лечения рака. Твердая дисперсия содержит аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер. Осуществление изобретения позволит повысить фармакокинетику активного вещества. 7 н. и 44 з.п. ф-лы, 6 табл., 18 пр., 13 ил.

1. Твердая дисперсия, способная ингибировать активность ErbВ2, содержащая аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин и дисперсионный полимер.

2. Твердая дисперсия по п. 1, отличающаяся тем, что указанный дисперсионный полимер выбирают из виниловых полимеров и сополимеров, ПВП-ВА, поливиниловых спиртов, сополимеров поливинилового спирта и поливинилацетата, ПВП, акрилатных и метакрилатных сополимеров, сополимера метилакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров полиэтилена и поливинилового спирта, блок-сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, привитого сополимера, состоящего из полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата, целлюлозных полимеров, таких как ГПМЦА, ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлоза, ГПМЦАС, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат ГПМЦФ, карбоксиметилэтилцеллюлоза КМЭЦ, целлюлозы ацетат фталат ЦАФ, целлюлозы ацетат сукцинат ЦАС, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат ГПМЦАФ, целлюлозы ацетат тримеллитат ЦАТ, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат тримеллитат ГПМЦАТ и карбоксиметилцеллюлозы ацетат бутират КМЦАБ и тому подобных.

3. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер выбирают из сополимера поливинилпирролидина/винилацетата, сополимера метилакриловой кислоты/метилметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата и целлюлозы ацетата фталата, и гидроксипропилметилцеллюлозы.

4. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер представляет собой сополимер метилакриловой кислоты/метилметакрилата.

5. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозы фталат.

6. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер представляет собой целлюлозы ацетат фталат.

7. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер, предпочтительно, является нейтральным или основным.

8. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер выбирают из сополимера винилпирролидина/винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозы, или их смесей.

9. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер представляет собой сополимер винилпирролидина/винилацетата.

10. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что дисперсионный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

11. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин содержится в количестве от около 0,1% до около 50% по весу относительно дисперсионного полимера.

12. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин содержится в количестве от около 1% до около 40% по весу относительно дисперсионного полимера.

13. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин содержится в количестве от около 5% до около 35% по весу относительно дисперсионного полимера.

14. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин содержится в количестве от около 25% до около 35% по весу относительно дисперсионного полимера.

15. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 80% N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина находится в аморфной форме.

16. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 85% N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина находится в аморфной форме.

17. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 90% N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина находится в аморфной форме.

18. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 95% N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина находится в аморфной форме.

19. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать активность ErbB2, содержащая твердую дисперсию по любому из пп. 1-18 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой таблетку.

21. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать активность ErbB2, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии по любому из пп. 1-18;

(b) от около 0,1 до 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(v) от около 0,1 до 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до 10 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 0,1 до 25 весовых % связующего вещества.

22. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать активность ErbB2, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии по любому из пп. 1-18;

(b) от около 0,1 до 20 весовых % средства для улучшения распадаемости таблеток;

(c) от около 0,1 до 25 весовых % осмогена;

(d) от около 0,1 до 10 весовых % глиданта;

(e) от около 0,1 до 10 весовых % смазывающего вещества; и

(f) от около 0,1 до 25 весовых % наполнителя.

23. Фармацевтическая композиция по п. 21, отличающаяся тем, что связующее вещество составляет от около 10 до 25 весовых %.

24. Фармацевтическая композиция по п. 21 или 23, отличающаяся тем, что средство для улучшения распадаемости таблеток составляет от около 5 до 15 весовых %.

25. Фармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что наполнитель составляет от около 10 до 25 весовых %.

26. Фармацевтическая композиция по п. 21 или 23, отличающаяся тем, что средство для улучшения распадаемости таблеток составляет от около 1 до 10 весовых %.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что осмоген составляет от около 15 до 25 весовых %.

28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что глидант составляет от около 0,1 до 3 весовых %.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что смазывающее вещество составляет от около 0,1 до 3 весовых %.

30. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать активность ErbB2, содержащая:

(a) твердую дисперсию по любому из пп. 1-18; и

(b) бикарбонат натрия.

31. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать активность ErbB2, содержащая:

(a) от около 1 до около 70 весовых % твердой дисперсии по любому из пп. 1-14; и

(b) от около 0,1 до около 30 весовых % бикарбоната натрия.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 30, 31, отличающаяся тем, что оставшийся вес композиции составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23 или 30, 31, отличающаяся тем, что твердая дисперсия составляет от около 25 до около 60 весовых %.

34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23 или 30, 31, отличающаяся тем, что твердая дисперсия составляет от около 40 до около 60 весовых %.

35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23 или 30, 31, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой таблетку.

36. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества твердой дисперсии или композиции по любому из пп. 1-35.

37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников, матки и рака головного мозга.

38. Способ по п. 36 или 37, отличающийся тем, что рак является ErbB2-положительным.

39. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35 в производстве лекарственного средства для лечения рака.

40. Применение по п. 39, отличающееся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников, матки и рака головного мозга.

41. Применение по п. 39 или 40, отличающееся тем, что рак является ErbB2-положительным.

42. Твердая дисперсия по п. 1 или 2 для лечения заболевания.

43. Твердая дисперсия по п. 42, отличающаяся тем, что заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание.

44. Твердая дисперсия по п. 43, отличающаяся тем, что гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

45. Твердая дисперсия по п. 44, отличающаяся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников, матки и рака головного мозга.

46. Твердая дисперсия по п. 44 или 45, отличающаяся тем, что рак является ErbB2-положительным.

47. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 19-23 или 30, 31 для лечения заболевания.

48. Фармацевтическая композиция по п. 47, отличающаяся тем, что заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание.

49. Фармацевтическая композиция по п. 48, отличающаяся тем, что гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

50. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, желудка, билиарного рака, рака ободочной и прямой кишки, легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, головы и шеи, яичников, матки и рака головного мозга.

51. Фармацевтическая композиция по п. 48 или 49, отличающаяся тем, что рак является ErbB2-положительным.