УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ссылка на список последовательностей
Настоящая заявка была подана в электронном виде через EFS-Web и включает представленный в электронном виде список последовательностей в формате.txt. Файл.txt содержит список последовательностей под названием «PC072760A_SEQ_LISTING_ST25.txt», созданный 13 июня 2022 г. и имеющий размер 6 КБ. Перечень последовательностей, содержащийся в этом файле.txt, является частью спецификации и полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Изобретение относится к соединениям пиридо[3,2-d]пиримидина, действующим как ковалентные ингибиторы HER2. Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применению. Изобретение также относится к получению соединений по изобретению и промежуточных соединений при их получении, к композициям, содержащим соединения по изобретению, и к использованию соединений по изобретению, включая лечение аномального роста клеток, такого как рак, у субъекта.
Описание уровня техники
Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (ErbB2, также известный как HER2) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству из четырех киназ (EGFR, ErbB2, ErbB3 и ErbB4). Роль амплификации HER2 в онкологии хорошо известна, особенно при раке молочной железы, желудка, легких и толстой кишки. Также известно, что HER2-амплифицированный рак молочной железы и легких метастазирует и развивает метастазы в головной мозг. Известны ингибиторы HER2, такие как тукатиниб, лапатиниб, нератиниб, сапитиниб, позиотиниб, канертиниб, ТАК-285 и варлитиниб, но не все эти ингибиторы HER2 являются селективными. Кроме того, существуют моноклональные антитела, используемые при HER2-положительном раке, такие как трастузумаб и пертузумаб.
Все чаще сообщается об активирующих мутациях гена HER2. Одним из распространенных типов мутаций HER2 является инсерционная мутация. Часто встречающейся инсерционной мутацией является мутация HER2 YVMA в экзоне 20. Также известно, что раки с мутацией HER2 метастазируют и развивают метастазы в головной мозг. См. Subramanian, Janakiraman, et al. “Emergence of ErbB2 Mutation as a Biomarker and an Actionable Target in Solid Cancers.” The Oncologist. 24(12) (2019): pp. e1303-e1314; и Offin, Michael, et al. “Frequency and outcomes of Brain Metastases in Patients with HER2-Mutant Lung Cancers.” Cancer. 125(24) (2019): pp. 4380-4387.
Остается потребность в обнаружении ингибиторов мутации HER2, имеющих новые профили активности, таких как селективные ингибиторы мутации HER2, которые могут быть полезны для лечения рака с мутацией HER2 или других пролиферативных заболеваний или состояний. Кроме того, ингибиторы проникающей в головной мозг мутации HER2 могут быть полезны при лечении метастазов в головной мозг от HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, включая метастазы в головной мозг от рака, амплифицированного мутацией HER2 или HER2-положительного рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает, частично, соединения Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения могут ковалентно ингибировать активность HER2, включая мутации HER2, тем самым влияя на биологические функции. В некоторых вариантах осуществления, изобретение предлагает соединения, селективные в отношении мутаций HER2. В некоторых вариантах осуществления, изобретение предлагает соединение, обладающее аффинностью для ингибирования HER2 и мутаций HER2, превышающей их аффинность для ингибирования EGFR. В некоторых вариантах осуществления, изобретение предлагает соединения, которые могут ингибировать активность метастазов в головной мозг от HER2-положительного или HER2-амплифицированного рака. В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединения, которые могут ингибировать активность метастазов в головной мозг от рака, положительного по мутации HER2 или рака, амплифицированного мутацией HER2. Также предложены фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединения или соли по изобретению, отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
Настоящее изобретение также предлагает, частично, способы получения соединений, фармацевтически приемлемых солей и композиций по изобретению, а также способы их применения.
В одном аспекте, изобретение относится к соединению формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где A, L1, L2, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, определенные в настоящем документе.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В еще одном аспекте, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых эксципиента.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан ингибитор мутаций HER2, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение также предлагает терапевтические способы и применения, включающие введение субъекту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении субъекта, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, такого как рак.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан ингибитор мутаций HER2.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, при котором показан ингибитор мутаций HER2.
В еще одном аспекте, изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор мутации HER2.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем документе, для применения при лечении рака.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем документе, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем документе, для применения в терапии.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор мутации HER2.
В одном аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения Формулы (I) можно вводить как отдельные агенты или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности, с агентами стандарта лечения, подходящими для конкретного рака.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения или ослабления аномального роста клеток, в частности рака, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного мутациями HER2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения, в частности, рака.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного метастазами в головной мозг от HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулированного мутациями HER2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулируемого метастазами в головной мозг от HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, где эти количества вместе эффективны при лечении указанного аномального роста клеток.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования активности мутации HER2 у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования активности метастазирования в головной мозг от HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Каждый из вариантов осуществления соединений настоящего изобретения, описанных ниже, можно комбинировать с одним или несколькими другими вариантами осуществления соединений настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, не противоречащими варианту(ам) осуществления, с которым(и) он комбинируется.
Кроме того, каждый из вариантов осуществления, описывающих изобретение ниже, включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, фраза «или его фармацевтически приемлемая соль» подразумевается в описании всех соединений, описанных в настоящем документе, если явно не указано иное.
Помимо того, что соединения Формулы (I) полезны для лечения человека, они также полезны для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение можно лучше понять, обратившись к следующему подробному описанию предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него Примеров. Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если в настоящем документе специально не указано иное, используемой в настоящем документе терминологии следует придавать ее традиционное значение, известное в соответствующей области техники. В случае, если один или несколько включенных литературных источников и подобных материалов отличаются от настоящей заявки или противоречат ей, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, описанные методы или подобное, настоящая заявка имеет преимущественную силу.
Определения
В настоящем документе, формы единственного числа «a», «an» и «the» включают ссылки на множественное число, если не указано иное. Например, заместитель «а» включает один или несколько заместителей.
Изобретение, описанное в настоящем документе, может быть реализовано на практике в отсутствие какого(их)-либо элемента(ов), конкретно не раскрытого(ых) в настоящем документе. Таким образом, например, в каждом случае в настоящем документе, любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов.
Соединения по изобретению означают соединения Формулы (I), Формулы (Ia), Формулы (II) или Формулы (III), а также все из Примеров.
«Алкил», используемый в настоящем документе, означает насыщенный одновалентный алифатический углеводородный радикал, включающий группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие определенное количество атомов углерода.
Некоторые алкильные фрагменты имеют сокращения, например, метил («Me»), этил («Et»), пропил («Pr») и бутил («Bu»), и другие сокращения используют для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или н-пропил («n-Pr»), 2-пропил или изопропил («i-Pr»), 1-бутил или н-бутил («n-Bu»), 2-метил-1-пропил или изобутил («i-Bu»), 1-метилпропил или втор-бутил («s-Bu»), 1,1-диметилэтил или трет-бутил («t-Bu») и подобные. Сокращения иногда используют в сочетании с сокращениями элементов и химических структур, например, метанол («MeOH») или этанол («EtOH»).
Когда заместитель определен как комбинация двух групп (например, алкоксиалкил), соответствующий фрагмент всегда присоединяется через вторую из двух названных групп (в данном случае алкил). Так, например, этоксиметил соответствует СН2СН3-О-СН2-.
«Гетероцикл», или «гетероциклический», или «гетероциклил», используемый в настоящем документе, может использоваться взаимозаменяемо для обозначения не ароматической насыщенной кольцевой системы, содержащей указанное количество кольцевых атомов, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца, где атомы S кольца необязательно замещены одной или двумя оксогруппами (т.е. S(O)q, где q равно 0, 1 или 2) и где гетероциклическое кольцо соединено с основной молекулой через кольцевой атом, которым может быть C или N. Гетероциклические кольца включают кольца, которые являются спироциклическими, мостиковыми или конденсированными с одним или несколькими другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, при условии, что точкой присоединения к молекуле основания является атом гетероциклической части кольцевой системы. Предпочтительно, гетероциклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S(O)q, в качестве членов кольца, и более предпочтительно, от 1 до 2 гетероатомов в кольце, при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух смежных атомов кислорода.
Гетероциклы обычно включают 3-10-членные гетероциклильные группы и более предпочтительно, 4-10 или 4-7-членные гетероциклильные группы в соответствии с определением, данным в настоящем документе.
Примеры насыщенных гетероциклов включают, но не ограничены ими, оксиран (оксиранил), тииран (тиаранил), азиридин (азиридинил), оксетан (оксетанил), тиетан (тиетанил), азетидин (азетидинил), тетрагидрофуран (тетрагидрофуранил), тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил), пирролидин (пирролидинил), тетрагидропиран (тетрагидропиранил), тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил), пиперидин (пиперидинил), 1,4-диоксан (1,4-диоксанил), 1,4-оксатиаран (1,4-оксатиаранил), морфолин (морфолинил), 1,4-дитиан (1,4-дитианил), пиперазин (пиперазинил), тиоморфолин (тиоморфолинил), оксепан (оксепанил), тиепан (тиепанил), азепан (азепанил), 1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил), 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил), 1,4-оксаазепан (1,4-оксаазепанил), 1,4-тиазепан (1,4-тиазапанил), 1,4-диазепан (1,4-диазепанил) и 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил).
Понятно, что обычно последовательно соединяются не более двух атомов N, O или S, за исключением случаев, когда оксогруппа присоединена к S с образованием сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероарильных колец, таких как триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол, триазин и подобные.
«Арил», используемый в настоящем документе, означает необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую хорошо известные характеристики ароматичности, где по меньшей мере одно кольцо содержит полностью сопряженную пи-электронную систему.
«Гетероарил», используемый в настоящем документе, означает моноциклическую или конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую хорошо известные характеристики ароматичности, которая содержит определенное количество кольцевых атомов, как определено выше для «арила», которые включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S в качестве членов ароматического кольца. Включение гетероатома обеспечивает ароматичность как в 5-членных кольцах, так и в 6-членных кольцах. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 12 кольцевых атомов («5-12-членный гетероарил») и более предпочтительно, от 5 до 10 кольцевых атомов («5-10-членный гетероарил»). В предпочтительном варианте осуществления, гетероарильная группа содержит от 9 до 10 членов («9-10-членный гетероарил»). Гетероарильные кольца присоединяются к основной молекуле через кольцевой атом гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к молекуле основания через атом C кольца, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к молекуле основания через атом C или N кольца. Гетероарильные группы также могут быть конденсированы с другим арильным или гетероарильным кольцом или конденсированы с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры незамещенных гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, моноциклические гетероарильные группы, такие как пиррол (пирролил), фуран (фуранил), тиофен (тиофенил), пиразол (пиразолил), имидазол (имидазолил), изоксазол (изоксазолил), оксазол (оксазолил), изотиазол (изотиазолил), тиазол (тиазолил), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил), 1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил), 1-окса-2,3-диазол (1-окса-2,3-диазолил), 1-окса-2,4-диазол (1-окса-2,4-диазолил), 1-окса-2,5-диазол (1-окса-2,5-диазолил), 1-окса-3,4-диазол (1-окса-3,4-диазолил), 1-тиа-2,3-диазол (1-тиа-2,3-диазолил), 1-тиа-2,4-диазол (1-тиа-2,4-диазолил), 1-тиа-2,5-диазол (1-тиа-2,5-диазолил), 1-тиа-3,4-диазол (1-тиа-3,4-диазолил), тетразол (тетразолил), пиридин (пиридинил), пиридазин (пиридазинил), пиримидин (пиримидинил) и пиразин (пиразинил), и конденсированные гетероарильные группы, такие как бензофуран (бензофуранил), бензотиофен (бензотиофенил), индол (индолил), бензимидазол (бензимидазолил), индазол (индазолил), бензотриазол (бензотриазолил), пирроло[2,3-b]пиридин (пирроло[2,3-b]пиридинил), пирроло[2,3-c]пиридин (пирроло[2,3-c]пиридинил), пирроло[3,2-c]пиридин (пирроло[3,2-c]пиридинил), пирроло[3,2-b]пиридин (пирроло[3,2-b]пиридинил), имидазо[4,5-b]пиридин (имидазо[4,5-b]пиридинил), имидазо[4,5-c]пиридин (имидазо[4,5-c]пиридинил), пиразоло[4,3-d]пиридин (пиразоло[4,3-d]пиридинил), пиразоло[4,3-c]пиридин (пиразоло[4,3-c]пиридинил), пиразоло[3,4-c]пиридин (пиразоло[3,4-c]пиридинил), пиразоло[3,4-b]пиридин (пиразоло[3,4-b]пиридинил), изоиндол (изоиндолил), индазол (индазолил), пурин (пуринил), индолизин (индолизинил), имидазо[1,2-а]пиридин (имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридин (имидазо[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридин (пиразоло[1,5-a]пиридинил), пирроло[1,2-b]пиридазин (пирроло[1,2-b]пиридазинил), имидазо[1,2-c]пиримидин (имидазо[1,2-b]пиридазинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), циннолин (циннолинил), хиназолин (хиназолинил), хиноксалин (хиноксалинил), фталазин (фталазинил), 1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил), 1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил), 1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил), 2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил), 2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил), пиридо[3,2-d]пиримидин (пиридо[3,2-d]пиримидинил), пиридо[4,3-d]пиримидин (пиридо[4,3-d]пиримидинил), пиридо[3,4-d]пиримидин (пиридо[3,4-d]пиримидинил), пиридо[2,3-d]пиримидин (пиридо[2,3-d]пиримидинил), пиридо[2,3-b]пиразин (пиридо[2,3-b]пиразинил), пиридо[3,4-b]пиразин (пиридо[3,4-b]пиразинил), пиримидо[5,4-d]пиримидин (пиримидо[5,4-d]пиримидинил), пиразино[2,3-b]пиразин (пиразино[2,3-b]пиразинил) и пиримидо[4,5-d]пиримидин (пиримидо[4,5-d]пиримидинил). Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как описано далее в настоящем документе.
«Акриламид», используемый в настоящем документе, означает группу CH2=CHC(=O)NH2, где группа может быть присоединена через азот, CH2=CHC(=O)NH- или через углерод, -CHCHC(=O)NH2. Акриламидная группа может быть замещенной, например N-метил-3-акриламид, -CH=CHC(=O)NHCH3.
«Галоген» или «гало» в настоящем документе означает фтор, хлор, бром и йод (F, Cl, Br, I). Предпочтительно, галоген относится к фтору или хлору (F или Cl).
«Оксо», используемый в настоящем документе, относится к кислороду с двойной связью (=O).
«Винилсульфонил», используемый в настоящем документе, означает группу -S(=O)2CH=CH2.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описываемое далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит.
Термины «необязательно замещенный» и «замещенный или незамещенный» используются взаимозаменяемо для обозначения того, что конкретная описываемая группа может не иметь не водородные заместители (т.е. не замещена) или группа может иметь один или несколько не водородных заместителей (т.е. замещена). Если не указано иное, общее количество заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов H, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Если необязательный заместитель присоединен через двойную связь, например, оксо-заместитель (=O), группа занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других включенных заместителей уменьшается на два. В случае, когда необязательные заместители независимо выбраны из списка альтернатив, выбранные группы являются одинаковыми или разными. На протяжении всего описания будет понятно, что количество и природа необязательных замещающих групп будут ограничены в той степени, в которой такие замены имеют химический смысл.
Часто группа, описанная в настоящем документе как необязательно замещенная «одной или несколькими» замещающими группами, необязательно замещена от 1 до 4, предпочтительно, необязательно замещена от 1 до 3 и более предпочтительно, необязательно замещена от 1 до 2 такими заместителями. Упоминание в настоящем документе о том, что группа «необязательно замещена одним или несколькими» из списка необязательных заместителей, может быть заменено на «необязательно замещена от 1 до 4», «необязательно замещена от 1 до 3», «необязательно замещена от 1 до 2», «необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя», «необязательно замещена одной, двумя или тремя» или «необязательно замещена одной или двумя» такими необязательными группами заместителей.
Если заместители описываются как «независимо выбранные» из группы, каждый заместитель выбран независимо от другого. Таким образом, каждый заместитель может быть идентичен или отличаться от другого(их) заместителя(ей).
Термин «фармацевтически приемлемое», используемый в настоящем документе, означает, что вещество или композиция химически и/или токсикологически совместимо с другими ингредиентами, составляющими состав, и/или с млекопитающим, которого лечат им.
«Мутации HER2» в настоящем документе означают одну или несколько мутаций в тирозин-протеинкиназе рецептора HER2. В некоторых вариантах осуществления, мутация HER2 представляет собой вставку YVMA (SEQ ID NO: 2) в экзоне 20 HER2 («HER2-YVMA»). Мутация HER2 может означать одну или несколько мутаций тирозин-протеинкиназы рецептора HER2.
Термин «селективный», используемый в настоящем документе для описания функционально определенного рецепторного лиганда или ингибитора фермента, означает селективный в отношении определенного подтипа рецептора или фермента по сравнению с другими подтипами рецепторов или ферментов того же семейства. Например, селективный ингибитор мутации HER2 представляет собой соединение, которое ингибирует подтип фермента-вставки HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2) более эффективно, чем подтип фермента EGFR. Такая селективность, в одном варианте осуществления, является по меньшей мере 2-кратной (при измерении с использованием обычных анализов связывания), или, в другом варианте осуществления, по меньшей мере 10-кратной, или, в дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере 100-кратной.
Дополнительные сокращения, используемые в заявке, включают: приблизительно («~»), ацетил («Ac»), ацетонитрил («АЦН»), ацетокси («AcO» или «OAc»), водный («водн.»), бензил («Bn»), метиленхлорид/дихлорметан/CH2Cl2 («ДХМ»), диэтиламин («ДЭА»), диизопропилэтиламин («ДИПЭА»), N, N-диметилацетамид («ДМА»), 4-диметиламинопиридин («ДМАП»), N, N-диметилформамид («ДМФ»), диметилсульфоксид («ДМСО»), этилацетат («EtOAc»), часы («ч»), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния («ГАТУ»), уксусная кислота («HOAc» или «AcOH»), изопропиловый спирт («ИПС»), минуты («мин»), масс-спектрометрия («МС»), метил-трет-бутиловый эфир («МТБЭ»), фенил («Ph»), фракция удержания («Rf»), время удержания («rt»), насыщенный («нас.»), сверхкритическая жидкостная хроматография («СЖХ»), пропилфосфоновый ангидрид («T3P»), трифторуксусная кислота («ТФК»), тетрагидрофуран («ТГФ»), тонкослойная хроматография («ТСХ»).
Связь, нарисованная в кольцевой системе (в отличие от соединения в отдельной вершине), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Волнистая линия ( 
) поперек связи указывает точку присоединения.
Соединения-ингибиторы мутации HER2
В одном аспекте, изобретение относится к соединению Формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
A выбран из углерода и азота, где R3 может быть связан с А, когда он представляет собой углерод;
R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила;
R2 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила;
каждый R3 независимо выбран из галогена, метила, дифторметила и трифторметила;
R4 представляет собой водород, хлор или метокси;
L1 выбран из группы, состоящей из связи, CHR8, O, NR8 и S;
L2 выбран из NH и O;
R5 представляет собой 4-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила;
R6 выбран из группы, состоящей из циано, 1-проп-2-ен-1-она, 1-(2-фторпроп-2-ен-1-она), 1-(2-метилпроп-2-ен-1-она), N-(N-метилакриламида), 1-бут-2-ин-1-она, винилсульфонила и (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона;
R7 и R8 независимо представляют собой или метил; и
n равен 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), A представляет собой углерод, где R3 может быть связан с A.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), L2 представляет собой NH.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида и проп-2-ен-1-она.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5 и -NR6R7. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-N-акриламида, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5 и -NR6R7. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида и N-метил-N-акриламида.
В другом предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R1 представляет собой -L1-R5. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила. В другом предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R1 представляет собой -L1-R5. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олат, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила и 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламид, N-бут-2-инамид, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламид, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида и проп-2-ен-1-она.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 4-акрилоилпиперазин-1-ил. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 4-акрилоилпиперазин-1-илом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 1-акрилоилпиперидин-4-олата, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламид, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида и проп-2-ен-1-она.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом или 4-акрилоилпиперазин-1-илом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламид, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом или 4-акрилоилпиперазин-1-илом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 1-акрилоилпиперидин-4-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида и проп-2-ен-1-она.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом, 4-акрилоилпиперазин-1-илом или 1-акрилоилпиперидин-4-илом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида, проп-2-ен-1-она, 9-акрилоил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ила, 4-акрилоил-3-циклопропилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,6-диметилпиперидин-4-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6-метилпиперидин-3-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 2-(бут-2-иноил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-метилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, 4-(бут-2-иноил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 4-(бут-2-иноил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)пиперазин-1-ила, 4-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-(2-фторакрилоил)-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-(бут-2-иноил)-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-6-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ила, 8-(2-фторакрилоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-(бут-2-иноил)азепан-4-ила, 7-акрилоил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ила, 3-акрилоил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 3-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-циано-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 3-(бут-2-иноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ила, 4-акрилоил-3-изопропилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 1-акрилоилазетидин-3-ила, 4-акрилоил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 6-акрилоил-1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ила, 4-акрилоил-3-(трет-бутил)пиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5,5-диметилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-(дифторметил)пиперазин-1-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)метила, 1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)этила, 1-акрилоил-5-циклопропилпирролидин-3-ила, 4-акрилоил-3-циклобутилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ила, 2-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 5-акрилоил-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 5-(бут-2-иноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-этинилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ила, 4-метакрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ила, N-(1-пирролидин-3-ил)-N-метилакриламида, 4-метакрилоилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила, 6-акрилоил-6-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-4-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила, где R1 не является 1-акрилоилпиперидин-4-олатом, 4-акрилоилпиперазин-1-илом или 1-акрилоилпиперидин-4-илом. В одном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ила, 1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, 1-(бицикло[1.1.0]бутан-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)тио, 2-акрилоил-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ила, 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, (1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино, 1-акрилоилпиперидин-3-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-5-ила, 3-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ила, (1-акрилоилазетидин-3-ил)тио, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 4-акрилоил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ила, 4-акрилоил-3-метилпиперазин-1-ила, 4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ила, 6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ила, 1-акрилоилпирролидин-3-ила, 1-акрилоилазепан-4-ила, 1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-акрилоил-3-метилпиперидин-4-ила, 1-акрилоилазепан-3-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила, 4-акрилоил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ила, 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 1-акрилоилоктагидроциклопента[b]пиррол-4-ила, 2-акрилоилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила, N-акриламида, N-бут-2-инамида, N-этенсульфонамида, N-метил-N-этенсульфонамида, N-метил-3-акриламида, N-метил-N-акриламида и проп-2-ен-1-она.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R1 выбран из группы, состоящей из 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ила и 8-акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила.
В одном варианте осуществления Формулы (I), L1 выбран из группы, состоящей из связи, O, NR8 и S. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), L1 выбран из группы, состоящей из связи или O. В другом предпочтительном варианте осуществления, L1 представляет собой связь (т.е., R1 представляет собой R5).
В одном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 4-9-членный гетероцикл содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), R5 соединен с L1 через гетероатом азота в гетероцикле. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), R5 соединен с L1 через атом углерода в гетероцикле. В одном варианте осуществления Формулы (I), R6 представляет собой замещение на атоме азота кольца R5.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 4-8-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), R5 соединен с L1 через гетероатом азота в гетероцикле. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), R5 соединен с L1 через атом углерода в гетероцикле. В одном варианте осуществления Формулы (I), R6 замещен на атоме азота кольца R5.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 4-8-членный гетероцикл содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл замещен одним R6 и также замещен 1 или 2 метильными группами. В другом предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 4-8-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл замещен одним R6 и также замещен 2 метильными группами. В еще одном предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл замещен одним R6 и также замещен 2 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I), R5 выбран из группы, состоящей из 4-акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-6,6-диметилпиперидин-3-ила, 4-акрилоил-5,5-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,3-диметил-1,4-диазепан-1-ила, 4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ила, 1-акрилоил-2,2-диметилпиперидин-4-ила и 1-акрилоил-6,6-диметилазепан-4-ила.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), L1 представляет собой связь и R5 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила. В другом предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R6 выбран из 1-проп-2-ен-1-она и 1-бут-2-ин-1-она. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R6 представляет собой 1-проп-2-ен-1-он. В дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 метильными группами. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R5 представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 2 гетероатома азота, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и замещен 1 или 2 метильными группами.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R6 выбран из группы, состоящей из циано, 1-проп-2-ен-1-она (-C(=O)C(H)=CH2), 1-(2-фторпроп-2-ен-1-она) (-C(=O)C(F)=CH2), 1-(2-метилпроп-2-ен-1-она) (-C(=O)C(CH3)=CH2), N-(N-метилакриламида) (-N(CH3)C(=O)C(H)=CH2), 1-бут-2-ин-1-она (-C(=O)C≡CCH3), винилсульфонила и (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона. В другом варианте осуществления Формулы (I), R6 выбран из группы, состоящей из 1-проп-2-ен-1-она, 1-бут-2-ин-1-она, винилсульфонила и (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R6 представляет собой 1-проп-2-ен-1-он.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 представляет собой 9-членный бициклический гетероарил, содержащий два-три гетероатома, выбранных из N и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В одном варианте осуществления Формулы (I), изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина, пиразолопиридина, бензоимидазола и имидазопиридазина, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила. В дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина, пиразолопиридина, бензоимидазола и имидазопиридазина, где каждый может быть необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и C1-C3 алкила. В другом дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина, пиразолопиридина и бензоимидазола, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из метила и фтора. В другом дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина, пиразолопиридина и бензоимидазола, где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, 1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ила и 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила. В дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила и имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, 1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ила и 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из метила и фтора. В дополнительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила и имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, 1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ила и 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из:
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из:
В даже более предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из: 
, 
и 
. В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из: и . В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 представляет собой: . В другом дополнительном предпочтительном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где R2 представляет собой: .
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (I), где n равен 1 или 2.
В другом варианте осуществления Формулы (I), каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, дифторметила, трифторметила и метила и n равен 1 или 2. В дополнительном варианте осуществления, каждый R3 независимо выбран из галогена и метила. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила и n равен 1 или 2.
В одном варианте осуществления Формулы (I), R4 представляет собой водород, хлор, или метокси. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (I), R4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления Формулы I, предложено соединение из Примера 1-456. В одном варианте осуществления Формулы I, предложено соединение из Примера 1-160.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (Ia):
(Ia)
или его фармацевтически приемлемую соль. Вышеуказанные варианты осуществления для Формулы (I) также применяются к Формуле (Ia), где это применимо (т.е. не варианты осуществления, относящиеся к L2, и т.д.). В одном варианте осуществления Формулы (Ia):
R1 выбран из группы, состоящей из -L1-R5, -NR6R7, N-метил-3-акриламида и проп-1-ен-2-ила;
R2 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила;
каждый R3 независимо выбран из галогена и метила;
R4 представляет собой водород, хлор, или метокси;
L1 выбран из группы, состоящей из связи, O, NR8 и S;
R5 представляет собой 4-8-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила и трифторметила;
R6 выбран из группы, состоящей из 1-проп-2-ен-1-она, 1-бут-2-ин-1-она, винилсульфонила и (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона;
R7 и R8 независимо представляют собой или метил; и
n равен 0, 1 или 2.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 представляет собой 1-акрилоилпиперидин-4-олат;
R2 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила;
каждый R3 независимо выбран из галогена и метила; и
n равен 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединения Формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой 1-акрилоилпиперидин-4-олат;
R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила; и
n равен 1 или 2.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 представляет собой 9-членный бициклический гетероарил, содержащий два-три гетероатома, выбранных из N и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина и пиразолопиридина, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила. В дополнительном варианте осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина и пиразолопиридина, где каждый может быть необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и C1-C3 алкила. В другом дополнительном варианте осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из триазолопиридина, индазола, бензотиазола, имидазопиридина и пиразолопиридина, где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, 1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ила и 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила. В дополнительном варианте осуществления Формулы (II), R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила и имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, 1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ила и 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила и имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила. В дополнительном варианте осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ила, 2H-индазол-6-ила, бензо[d]тиазол-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ила, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ила и имидазо[1,2-a]пиридин-7-ила, где каждый может быть необязательно замещен одной метильной группой.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из:
В других вариантах осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из:
и 
.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из: 
и 
.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (II), где n равен 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления Формулы (II), каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и метила и n равен 1 или 2.
В других вариантах осуществления, предложены соединения Примеров 1-17.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (III):
(III)
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R2 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и S, где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-C3 алкила;
каждый R3 независимо выбран из галогена и метила;
R5 представляет собой 4-9-членный гетероцикл содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила;
R6 выбран из группы, состоящей из 1-проп-2-ен-1-она, 1-(2-фторпроп-2-ен-1-она), 1-(2-метилпроп-2-ен-1-она) и 1-бут-2-ин-1-она;
n равен 1 или 2.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (III), где R2 выбран из группы, состоящей из:
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы (III), где R5 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, этинила, циклопропила и циклобутила. В дополнительном варианте осуществления Формулы (III), R6 выбран из 1-проп-2-ен-1-она и 1-бут-2-ин-1-она. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (III), R6 представляет собой 1-проп-2-ен-1-он. В дополнительном варианте осуществления Формулы (III), R5 представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 метильными группами. В предпочтительном варианте осуществления Формулы (III), R5 представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл содержащий 2 гетероатома азота, где гетероцикл присоединен через атом азота кольца, где гетероцикл замещен одним R6 и замещен 1 или 2 метильными группами.
Если не указано иное, все ссылки в настоящем документе на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, а также на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая их полиморфы, стереоизомеры и их меченные изотопами варианты.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений одной из формул, представленных в настоящем документе.
«Фармацевтически приемлемая соль» в настоящем документе означает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Фраза «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», используемая в настоящем документе, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, описанных в настоящем документе.
Соединения, описанные в настоящем документе, также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть полезны в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений, описанных в настоящем документе, и/или для разделения энантиомеров соединений, описанных в настоящем документе. Например, соединения по изобретению, являющиеся основными по своей природе, способны образовывать самые разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно первоначально выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто превратить последнюю обратно в соединение свободного основания путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением полученного свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений настоящего изобретения могут быть получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При выпаривании растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую кислую соль можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты.
Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, включают те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат) (т.е. памоат).
Примеры солей включают, но не ограничены ими, ацетат, акрилат, адипат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат (например, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), безилат, бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдислят, эстолат, эсилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкоронат, глутамат, гликолят, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексафторфосфат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гибензат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафталин-1сульфонат, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфонат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, олеат, оротат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, памоат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пироглутамат, пирофосфат, пиросульфат, сахарат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, трифторацетат, валерат и ксинофоат.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Соединения по изобретению, которые включают основной фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо кислот, упомянутых выше.
Альтернативно, соединения, имеющие кислотную природу, могут быть способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, и в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают традиционными методами. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями, представленными в настоящем документе. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или подобным. Эти соли также можно получить, обрабатывая соответствующие кислотные соединения водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и затем выпаривая полученный раствор досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно получить путем смешивания низших алканольных растворов кислотных соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе, и затем выпаривания полученного раствора досуха тем же способом, что и раньше. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы гарантировать полноту реакции и максимальный выход желаемого конечного продукта.
Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по изобретению, которые имеют кислую природу, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничены ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимые амин-аддитивные соли, такие как N-метилглюкамин (меглюмин), и низшие алканоламмониевые и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например соли гемисульфата и гемикальция.
Обзор подходящих солей см. в Stahl, P. Heinrich and Camilli G. Wermuth, Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. New York: Wiley-VCH, 2011. Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению и взаимного превращения форм соли и свободного основания известны специалисту в данной области техники.
Соли настоящего изобретения можно получить способами, известными специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может выпадать в осадок из раствора и собираться фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизированной до практически не ионизированной.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (I) или (II) в форме свободного основания, имеющего основную функциональную группу, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли путем обработки стехиометрическим избытком соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению могут быть снова превращены в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0°С и 100°С. Форму свободного основания можно выделить обычными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению могут взаимопревращаться, используя преимущества различной растворимости солей, летучести или кислотности кислот, или путем обработки ионообменной смолой с соответствующей нагрузкой. Например, на обмен может влиять реакция соли соединений по изобретению с небольшим стехиометрическим избытком кислоты с более низким pK, чем кислотный компонент исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре примерно от 0°C до температуры кипения растворителя, используемого в качестве среды для процедуры. Аналогичный обмен возможен с основно-аддитивными солями, обычно через промежуточную форму свободного основания.
Специалистам в данной области также будет понятно, что некоторые варианты осуществления включают соединения, которые могут существовать в различных формах солей или в форме свободных оснований, тогда как другие соединения могут не образовывать соли. Например, лапатиниб может существовать в форме свободного основания, в виде дитозилата лапатиниба или в виде другой соли. Для удобства, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения перечислены по их названиям (например, соединения формулы (I) или (II) или лапатиниб) с номенклатурой «или их соли» или «или их фармацевтически приемлемые соли». В таких случаях, специалисты в данной области техники поймут, что некоторые из этих соединений в списке могут существовать в различных формах солей или в виде свободного основания (например, соединения формулы (I) или (II) или лапатиниб), в то время как другие соединения могут не существовать в солевых формах (например, трастузумаб), даже несмотря на то, что формулировка применима ко всем соединениям в списке.
Соединения по изобретению могут существовать как в не сольватированной, так и в сольватированной формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию, независимую от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях, не стехиометрия будет нормой. «Сольват», используемый в настоящем документе, означает молекулярный комплекс, содержащий соединение формулы (I) или (II) и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанола. «Гидрат», используемый в настоящем документе, означает сольват, в котором растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D2O, d6-ацетон ((CD3)2CO), d6-ДМСО ((CD3)2SO).
Принятая в настоящее время система классификации органических гидратов представляет собой систему, которая определяет гидраты с изолированным сайтом, каналом или координацией ион-металл, см. Brittain, Harry G., Ed. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2016. Гидраты с изолированными сайтами представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от прямого контакта друг с другом за счет промежуточных органических молекул. В канальных гидратах, молекулы воды лежат в каналах решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ион-металл, молекулы воды связаны с ионом металла.
Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс может иметь четко определенную стехиометрию, независимую от влажности. Однако когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя может зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях, не стехиометрия будет нормой.
В объем изобретения также включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонента, которые могут находиться в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Образующиеся комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или не ионизированными. Обзор таких комплексов см. в Haleblian, JK. “Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications.” J Pharm Sci. 64(8) (1975): pp. 1269-1288, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, предложенных в настоящем документе. Таким образом, некоторые производные соединений Формулы (I) или (II), которые сами могут иметь незначительную или не иметь фармакологическую активность, при введении пациенту, могут быть превращены в соединения по изобретению, обладающие желаемой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти у Higuchi, T., and V. Stella, Eds. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series Vol. 14, Washington DC: American Chemical Society, 1975, и Roche, Edward P. Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application. New York: Pergamon Press, 1987, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Пролекарства в соответствии с изобретением можно, например, получать путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными фрагментами, известными специалистам в данной области техники как «про-фрагменты», как описано, например, в Bundgaard, Hans, ed. Design of Prodrugs. New York: Elsevier, 1985, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Таким образом, пролекарство в соответствии с изобретением представляет собой (а) сложноэфирное или амидное производное карбоновой кислоты в соединении Формулы (I) или (II); (b) сложноэфирное, карбонатное, карбаматное, фосфатное или простое эфирное производное гидроксильной группы в соединении Формулы (I) или (II); (c) амидное, иминное, карбаматное или аминное производное аминогруппы в соединении Формулы (I) или (II); (d) тиоэфирные, тиокарбонатные, тиокарбаматные или сульфидные производные тиоловой группы в соединении Формулы (I) или (II); или (e) оксимное или иминовое производное карбонильной группы в соединении Формулы (I) или (II).
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(i) когда соединение по изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, например, замещение водорода C1-C8 алкилом;
(ii) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), его простой эфир, например, замещение водорода C1-C6 алканоилоксиметильной группой или группой простого эфира фосфата; и
(iii) если соединение содержит первичную или вторичную аминофункциональную группу (-NH2 или -NHR, где R ≠ H), его амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т.д.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках. Наконец, некоторые соединения по изобретению сами по себе могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению.
В объем изобретения также включены метаболиты соединений описанных в настоящем документе формул, т.е. соединения, образующиеся in vivo при введении лекарственного средства.
Соединения формул, предложенных в настоящем документе, могут иметь асимметрические атомы углерода в качестве части групп заместителей или необязательных заместителей, присоединенных к этим группам. В таких асимметричных центрах используется сплошная линия, чтобы указать, что включены все возможные стереоизомеры у этого атома углерода, тогда как сплошной или пунктирный клин указывает, что только показанный изомер должен быть включен в такой стереоцентр, если не указано иное. Соединения формул в настоящем документе могут включать группы заместителей, содержащие цис и транс геометрические изомеры, ротационные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры, включая соединения, демонстрирующие более чем один тип изомерии.
Также включены кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например, d-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.
При кристаллизации любого рацемата возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (настоящий рацемат), упомянутое выше, в котором образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в котором две формы кристаллов образуются в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит один энантиомер.
Соединения по изобретению могут проявлять явления таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминовую форму, и кето и енаминовую форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем соединений по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Несмотря на то, что может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений представленных формул. Следует подчеркнуть, что хотя для краткости соединения Формулы (I) или (II) изображены в настоящем документе в одной таутомерной форме, все возможные таутомерные формы включены в объем изобретения.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать атропоизомеры (например, замещенные биарилы). Атропоизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые возникают, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле предотвращается или значительно замедляется в результате пространственных взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи несимметричны. Взаимное превращение атропоизомеров происходит достаточно медленно, чтобы обеспечить разделение и выделение в заранее определенных условиях. Энергетический барьер термической рацемизации может определяться пространственными затруднениями для свободного вращения одной или нескольких связей, образующих хиральную ось.
Соединения Формулы (I) или (II), содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Если соединение по изобретению содержит алкенильную группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией. Отсюда следует, что одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии.
Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления («ВЭЖХ») или сверхкритической жидкостной хроматографии («СЖХ»).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может подвергаться реакции с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотный или основной фрагмент, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты можно разделить обычными методами, известными специалистам в данной области техники; см., например, Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, and Lochmuller, C. H., et al. “Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.” J. Chromatogr. 113(3) (1975): pp. 283-302, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Энантиомерная чистота соединений, описанных в настоящем документе, может быть описана с точки зрения энантиомерного избытка («эи»), который указывает на степень, в которой образец содержит один энантиомер в больших количествах, чем другой. Рацемическая смесь имеет эи 0%, тогда как одиночный полностью чистый энантиомер имеет эи 100%. Аналогично, диастереомерную чистоту можно описать как диастереомерный избыток («ди»). «Энантиомерно чистый» или «по существу энантиомерно чистый» в настоящем документе означает соединение, которое содержит один энантиомер соединения и по существу не содержит противоположный энантиомер соединения. Типовое энантиомерно чистое соединение содержит более примерно 95% масс. одного энантиомера соединения и менее примерно 5% масс. противоположного энантиомера соединения, предпочтительно, более примерно 97% масс. одного энантиомера соединения и менее примерно 3% масс. противоположного энантиомера соединения, более предпочтительно, более примерно 98% масс. одного энантиомера соединения и менее примерно 2% масс. противоположного энантиомера соединения, и еще более предпочтительно, более примерно 99% масс. одного энантиомера соединения и менее примерно 1% масс. противоположного энантиомера соединения.
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в одной из приведенных формул, за исключением того факта, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Меченые изотопами соединения обычно можно получить обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем документе, с использованием подходящего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого иным образом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl. Некоторые меченые изотопами соединения по изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3H, и углерода-14, т.е. 14C, особенно предпочтительны из-за простоты их получения и возможности обнаружения. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличением периода полужизни in vivo или снижением требований к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченые изотопом соединения обычно можно получить, выполняя процедуры, описанные на Схемах и/или в Примерах ниже, путем замены немеченого изотопом реагента реагентом, меченным изотопами.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Их можно получить, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или испарительная сушка. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку.
Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин «аморфное», используемый в настоящем документе, означает состояние, в котором материал лишен дальнего порядка на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, может проявлять физические свойства твердого тела или жидкости. Обычно такие материалы не дают характерных рентгеновских дифрактограмм и, хотя и проявляют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкость. При нагревании происходит переход от твердых свойств к жидким, который характеризуется изменением состояния, как правило, второго рода (стеклование). Термин «кристаллический», используемый в настоящем документе, означает твердую фазу, в которой материал имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также проявляют свойства жидкости, но переход от твердого состояния к жидкому характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (точка плавления).
Соединения Формулы (I) или (II) могут также существовать в мезоморфном состоянии (мезофазе или жидком кристалле) при воздействии подходящих условий. Мезоморфное состояние является промежуточным между истинно кристаллическим состоянием и истинно жидким состоянием (расплавом или раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, называют термотропным, и возникающий в результате добавления второго компонента, например воды или другого растворителя, называется лиотропным. Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описываются как амфифильные и состоят из молекул, обладающих ионной (например, -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3-Na+) или неионной (например, -NN+(CH3)3) полярной головной группой, см. Hartshorne, N.H. and A. Stuart. Crystals and the Polarizing Microscope. London: Edward Arnold Publishers Ltd., 1970.
Соединения Формулы (I) или (II) могут проявлять полиморфизм и/или один или несколько видов изомерии (например, оптическую, геометрическую или таутомерную изомерию). Соединения Формулы (I) или (II) также могут быть мечены изотопами. Такое изменение подразумевается для соединений Формулы (I) или (II), определенных такими, какие они есть, со ссылкой на их структурные особенности и, следовательно, в пределах объема изобретения.
Синтез соединений
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные тем, которые хорошо известны в области химии, особенно в свете описания, содержащегося в настоящем документе. Исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников, таких как MilliporeSigma (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA), TCI (Portland, OR) или подобных, или их можно легко получить с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получены способами, в целом описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступно на веб-сайте Wiley InterScience®) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступно через онлайн-базу данных Beilstein)).
При получении соединений Формулы (I) или (II) может оказаться необходимой защита отдаленных функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов и т.д.) промежуточных соединений. Потребность в такой защите будет варьироваться в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутилоксикарбонил («Boc»), бензилоксикарбонил («CBz») и 9-флуоренилметиленоксикарбонил («Fmoc»). Необходимость такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их использования см. в T.W. Greene, et al. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
Составы и введение
Типовой состав или композицию готовят путем смешивания соединения, описанного в настоящем документе, и носителя или наполнителя. Подходящие носители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
«Фармацевтическая композиция» в настоящем документе означает смесь одного или нескольких соединений Формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент, либо в виде комбинации с фиксированными дозами, либо в виде отдельной композиции. В другом варианте осуществления, комбинация обеспечивает аддитивный, более чем аддитивный, или синергический противораковый эффект.
В одном аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан ингибитор мутаций HER2, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении аномального роста клеток.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для применения при лечении аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, где фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию для применения при лечении аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, где фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
«Аддитивный», как используется в настоящем документе, означает, что результат комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов не превышает сумму каждого соединения, компонента или таргетного агента по отдельности.
«Синергия» или «синергический», как используется в настоящем документе, означают, что результат комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов превышает сумму каждого соединения, компонента или таргетного агента по отдельности. Такое улучшение заболевания, состояния или нарушения, подлежащего лечению, представляет собой «синергический» эффект. «Синергическое количество» представляет собой количество комбинации двух соединений, компонентов или таргетных агентов, которое приводит к синергетическому эффекту.
Определяя синергическое взаимодействие между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон эффекта и абсолютные диапазоны доз каждого компонента для эффекта могут быть окончательно измерены путем введения компонентов в различных диапазонах доз и/или соотношениях доз пациентам, нуждающимся в лечении. Однако наблюдение синергии на моделях in vitro или моделях in vivo может прогнозировать эффект у людей и других видов, и существуют модели in vitro или модели in vivo, как описано в настоящем документе, для измерения синергетического эффекта. Результаты таких исследований также можно использовать для прогнозирования диапазонов соотношения эффективных доз и концентраций в плазме, и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для людей и других биологических видов, например, путем применения способов фармакокинетики и/или фармакодинамики.
«Фармацевтически приемлемый носитель», используемый в настоящем документе, означает носитель или разбавитель, который не вызывает значительного раздражения организма и не аннулирует биологическую активность и свойства вводимого соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой обычный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность, а также природа дозированной формы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции при желании могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие агенты, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, а также со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, содержащееся в них активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Введение соединений Формулы (I) или (II) может осуществляться любым способом, который обеспечивает доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, составов с пролонгированным высвобождением, суспензии в растворе, для парентеральной инъекции, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория.
Типовые формы парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании, такие дозированные формы могут быть соответствующим образом забуферены.
Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартных дозированных форм, подходящих для однократного введения точных доз.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений Формулы (I) или (II), и способы их получения будут легко очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, у Gennaro, см. выше.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или можно применять буккальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости, порошки, пастилки (в том числе наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), капсулы, спреи и жидкие составы.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы можно использовать в качестве наполнителей мягких или твердых капсул, и они обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также можно приготовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакетика.
Соединения по изобретению также можно использовать в быстрорастворимых и быстро распадающихся дозированных формах, таких, как описаны Liang, Alfred C. and Li-lan H. Chen. “Fast-dissolving intraoral drug delivery systems.” Expert Opinion in Therapeutic Patents. Vol. 11, No. 6 (2001): pp. 981-986, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1% масс. до 80% масс. дозированной формы, чаще от 5% масс. до 60% масс. дозированной формы. Помимо лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет составлять от 1% масс. до 25% масс., предпочтительно, от 5% масс. до 20% масс. дозированной формы.
Связующие агенты обычно используются для придания когезионных свойств таблетированному составу. Подходящие связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также необязательно могут включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные вещества, если они присутствуют, обычно находятся в количествах от 0,2% масс. до 5% масс. таблетки, и глиданты обычно составляют от 0,2% масс. до 1% масс. таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты обычно присутствуют в количествах от 0,25% масс. до 10% масс., предпочтительно, от 0,5% масс. до 3% масс. таблетки.
Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и средства, маскирующие вкус.
Типовые таблетки содержат до примерно 80% масс. лекарственного средства, от примерно 10% масс. до примерно 90% масс. связующего агента, от примерно 0% масс. до примерно 85% масс. разбавителя, от примерно 2% масс. до примерно 10% масс. разрыхлителя и от примерно 10% масс. от 0,25% масс. до примерно 10% масс. смазывающего агента.
Таблетированные смеси можно прессовать непосредственно или с помощью валика для получения таблеток. Смеси таблеток или части смесей альтернативно могут быть гранулированными влажными, сухими или в расплаве, застывшими в расплаве или экструдированными перед таблетированием. Конечный состав может включать один или несколько слоев и может иметь покрытие, не иметь покрытие или инкапсулирован. Состав таблеток подробно обсуждается в Ansel, см. выше.
Твердые составы для перорального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение.
Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6,106,864. Подробности о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти у Verma, Rajan K., and Sanjay Garg. “Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions.” Pharmaceutical Technology On-Line. 25(2) (2001): pp. 1-14. Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Описание этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения Формулы (I) или (II) также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроиглы) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии.
Парентеральные составы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно с pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящими в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенной формы для использования в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений Формулы (I) или (II), используемых при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена с использованием соответствующих методов составления, таких как введение агентов, повышающих растворимость.
Составы для парентерального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть составлены в виде твердых, полутвердых или тиксотропных жидкостей для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с лекарственным покрытием и микросферы PGLA.
Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типовые составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типовые носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, Finnin, Barrie C. and Timothy M. Morgan. “Transdermal penetration enhancers: Applications, limitations, and potential.” J Pharm Sci. 88(10) (1999): pp. 955-958, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной инъекции (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.).
Составы для местного введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отложенное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение.
Соединения Формулы (I) или (II) также можно вводить интраназально или ингаляционно, обычно в форме сухого порошка (либо по отдельности, либо в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для создания мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения, порошок может включать биоадгезив, например хитозан или циклодекстрин.
Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения Формулы (I) или (II), содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного вещества, пропеллента(ов) в качестве растворителя и необязательного поверхностно-активного вещества, такого как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в виде состава сухого порошка или суспензии, лекарственное средство микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Этого можно достичь с помощью любого подходящего метода измельчения, такого как спирально-струйное измельчение, струйное измельчение в псевдоожиженном слое, сверхкритическая жидкостная обработка с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы (изготовленные, например, из желатина или ГПМЦ), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения Формулы (I) или (II), подходящую порошковую основу, такую как такие как лактоза или крахмал, и модификатор эффективности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата лактозы, предпочтительно, последней. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для использования в распылителе, использующем электрогидродинамику для создания мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения Формулы (I) или (II) на одно срабатывание, и объем срабатывания может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типовой состав включает соединение Формулы (I) или (II), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
К составас, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения, можно добавлять подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, поли(D, L-лактокогликолевой кислоты) (PLGA). Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей, единица дозировки определяется с помощью клапана, который подает отмеренное количество. Установки в соответствии с изобретением обычно предназначены для введения отмеренной дозы или «впрыска», содержащего желаемое количество соединения Формулы (I) или (II). Общую суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или, что чаще, в виде разделенных доз в течение дня.
Соединения Формулы (I) или (II) можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу для суппозиториев, но при необходимости можно использовать и различные альтернативы.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное и программируемое высвобождение.
Соединения Формулы (I) или (II) также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе со скорректированным pH. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и не биоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, может быть введен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие составы также можно доставлять с помощью ионофореза.
Составы для глазного/ушного введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное или запрограммированное высвобождение.
Соединения Формулы (I) или (II) могут быть комбинированы с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеупомянутых способов введения.
Например, обнаружено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин в целом пригодны для большинства дозированных форм и способов введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для этих целей используются альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях PCT №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от требований терапевтической ситуации. Особенно выгодно составлять парентеральные композиции в стандартной дозированной форме для простоты введения и единообразия дозировки. «Стандартная дозированная форма», используемая в настоящем документе, означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве унифицированных доз для субъектов-млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных дозированных форм изобретения продиктована и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих области составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.
Таким образом, на основании описания, предложенного в настоящем документе, специалисту в данной области техники будет понятно, что доза и схема дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в области терапии. То есть можно легко установить максимально переносимую дозу, а также можно определить эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемую терапевтическую пользу пациенту, а также временные требования для введения каждого агента для обеспечения обнаруживаемой терапевтической пользы пациенту. Соответственно, хотя в настоящем документе приведены примеры определенных доз и схем введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и схему введения, которые могут быть предоставлены пациенту при применении настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения доз могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое необходимо облегчить, и могут включать однократные или множественные дозы. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением человека, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны доз, изложенные в настоящем документе, являются примерными и не предназначены для ограничения объема или применения заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящее изобретение включает повышение индивидуальной дозы, как это определено специалистом в данной области техники. Определение подходящих доз и схем введения химиотерапевтического агента хорошо известно в соответствующей области техники и должно быть понято как охватываемое специалистом в данной области, как только он представит идеи, описанные в настоящем документе.
Количество вводимого соединения Формулы (I) или (II) будет зависеть от субъекта, подвергающегося лечению, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день, в виде однократной или разделенной дозы. Для человека массой 70 кг это будет составлять от примерно 0,05 до примерно 7 г/день, предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях можно использовать еще более высокие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делятся на несколько малых доз для введения в течение дня.
Терапевтические способы и применение
В изобретении также предложены терапевтические способы и применения, включающие введение соединений Формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемых солей, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.
В одном аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения или уменьшения тяжести аномального роста клеток у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения тяжести аномального роста клеток у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом дополнительном варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ уменьшения тяжести аномального роста клеток у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного мутациями HER2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения, в частности, рака.
В предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного метастазами в головной мозг от HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения, в частности, рака. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного метастазами в головной мозг от рака, амплифицированного мутацией HER2 или рака, положительного по мутации HER2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения, в частности, рака. В предпочтительном варианте осуществления, способ лечения представляет нарушение, опосредованное метастазами в головной мозг от HER2-амплифицированного рака. В предпочтительном варианте осуществления, способ лечения представляет нарушение, опосредованное метастазами в головной мозг от HER2-положительного рака. В предпочтительном варианте осуществления, способ лечения представляет нарушение, опосредованное метастазами в головной мозг от рака, амплифицированного мутацией HER2. В предпочтительном варианте осуществления, способ лечения представляет нарушение, опосредованное метастазами в головной мозг от рака, положительного по мутации HER2.
В некоторых способах по настоящему изобретению, способы предназначены для лечения метастазов в головной мозг. Эти метастазы в мозг возникают, когда раковые клетки распространяются из своего первоначального места в мозг. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, метастазы в головной мозг происходят от HER2-положительного или HER2-амплифицированного рака. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, метастазы в головной мозг возникают в результате рака, положительного по мутациям HER2, или рака, амплифицированного мутациями HER2.
В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения заболевания или нарушения, модулированного мутациями HER2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулированного мутациями HER2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулируемого метастазами в головной мозг HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулируемого метастазами в головной мозг от рака, амплифицированного мутацией HER2 или рака, положительного по мутации HER2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения Формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулированного метастазами в головной мозг HER2-амплифицированного или HER2-положительного рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, модулируемого метастазами в головной мозг от рака, амплифицированного мутацией HER2 или рака, положительного по мутации HER2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения или профилактики представляет заболевание или нарушение, модулируемое HER2-амплифицированным раком. В предпочтительном варианте способ лечения или профилактики представляет заболевание или нарушение, модулируемое HER2-положительным раком. В другом предпочтительном варианте осуществления способ лечения или профилактики представляет заболевание или нарушение, модулированное раком, амплифицированным мутацией HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления, способ лечения или профилактики представляет заболевание или нарушение, модулируемое раком, положительным по мутации HER2.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ индукции апоптоза раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индукции апоптоза.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования метастазирования раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования метастазирования клеток.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ ингибирования ангиогенеза у субъекта, включающий введение субъекту соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования ангиогенеза.
В одном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток у субъекта.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении субъекта, нуждающегося в таком лечении. В другом варианте, лечение направлено на аномальный рост клеток.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства для лечения аномального роста клеток у субъекта.
В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии для лечения аномального роста клеток. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии лечения аномального роста клеток у субъекта.
В одном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении заболевания или состояния, для которого показан ингибитор мутаций HER2. В другом аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении субъекта с заболеванием или состоянием, для которого показан ингибитор мутаций HER2.
В одном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении заболевания или состояния, для которого показан проникающий в мозг ингибитор HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении заболевания или состояния, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении субъекта с заболеванием или состоянием, для которого показан проникающий в мозг ингибитор HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении субъекта с заболеванием или состоянием, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2.
В другом аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении. В другом аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта с аномальным ростом клеток.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения. В другом аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения субъекта. В другом аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения аномального роста клеток у субъекта.
В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан ингибитор мутаций HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, для которого показан ингибитор мутаций HER2.
В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан проникающий в головной мозг ингибитор мутации HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, для которого показан проникающий в мозг ингибитор HER2. В другом предпочтительном аспекте, изобретение предлагает применение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, для которого показан проникающий в головной мозг ингибитор мутаций HER2.
«Аномальный рост клеток», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает рост клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).
Аномальный рост клеток включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию мутации HER2; (2) опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации мутации HER2; (3) опухолей, характеризующихся амплификацией или сверхэкспрессией мутации HER2; и (4) опухолей, резистентных к терапии HER2 или ингибированию HER2.
В частых предпочтительных вариантах осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак. «Рак» в настоящем документе означает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или нерегулируемым ростом клеток. Рак включает солидные опухоли, названные в честь типа клеток, которые их образуют, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Рак крови включает, но не ограничен ими, лейкоз, лимфому и миелому. Рак также включает первичный рак, который возникает в определенном месте тела, метастатический рак, который распространился из места, где он начался, в другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у человека, у которого в анамнезе был рак типа, отличающегося от последнего.
В другом варианте осуществления, предложенные способы приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; или (5) ингибирование ангиогенеза.
«Облегчение» в настоящем документе означает уменьшение или улучшение одного или нескольких симптомов при лечении соединением, описанным в настоящем документе, по сравнению с отсутствием введения соединения. Облегчение также включает укорочение или уменьшение продолжительности симптома.
В настоящем документе, «эффективная дозировка» или «эффективное количество» лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для воздействия на любой один или несколько полезных или желаемых, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, возникающие в ходе развития заболевания. Для терапевтического применения, «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое в некоторой степени облегчит один или несколько симптомов заболевания, подлежащего лечению. Применительно к лечению рака, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает действие на (1) уменьшение размера опухоли, (2) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановку) метастазирования опухоли, (3) ингибирование до некоторой степени (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановку) роста опухоли или инвазивности опухоли, (4) облегчение до некоторой степени (или, предпочтительно, устранение) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком, (5) уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, и/или (6) усиление эффекта другого лекарственного средства, и/или (7) задержку прогрессирования заболевания у пациента.
Эффективную дозу можно вводить за одно или несколько введений. Для целей настоящего изобретения, эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения прямо или косвенно. Как понятно в клиническом контексте, эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть достигнута, а может и не быть достигнута в комбинации с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией.
Термин «опухоль» применительно к субъекту с диагнозом или подозрением на наличие рака относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или тканевой массе любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не содержит кист или участков с жидкостью. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкозы (раки крови) обычно не образуют солидных опухолей.
«Опухолевая масса» или «опухолевая нагрузка» в настоящем документе означает общее количество опухолевого материала, распределенного по всему организму. Опухолевая масса относится к общему количеству раковых клеток или общему размеру опухоли(ей) по всему организму, включая лимфатические узлы и костный мозг. Опухолевая масса может быть определена различными способами, известными в данной области техники, такими как, например, использование штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, ультразвука, сканирования костей, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
«Размер опухоли» в настоящем документе означает общий размер опухоли, который можно измерить как длину и ширину опухоли. Размер опухоли можно определить с помощью множества способов, известных в данной области техники, таких как, например, измерение размеров опухоли(ей) при удалении от субъекта, например, с помощью штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, сканирования костей, УЗИ, КТ или МРТ.
«Млекопитающее», как используется в настоящем документе, означает теплокровное животное, у которого имеется или существует риск развития заболевания, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничено ими, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.
«Субъект», используемый в настоящем документе, означает человека или животное. В другом варианте осуществления, субъектом является млекопитающее. В предпочтительном варианте осуществления, субъектом является человек.
«Лечить» или «лечение» в настоящем документе означает введение соединения Формулы (I) или (II) субъекту, имеющему состояние, подлежащее лечению, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта. Например, лечение рака означает введение соединения Формулы (I) или (II) субъекту, страдающему раком или у которого диагностирован рак, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, снижение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или снижение скорости метастазов опухоли или роста опухоли, обращение вспять, облегчение или ингибирование прогрессирования нарушения или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает действие лечения, так как «лечение» определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
Для целей настоящего изобретения, полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, одно или несколько из следующих: уменьшение пролиферации (или уничтожение) неопластических или раковых клеток; ингибирование метастазов или неопластических клеток; сокращение или уменьшение размера опухоли; ремиссию рака; уменьшение симптомов, возникающих в результате рака; повышение качества жизни больных раком; уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; задержку прогрессирования рака; лечение рака; преодоление одного или нескольких механизмов резистентности рака; и/или продление выживаемости пациентов с раком. Положительный терапевтический эффект при раке можно измерить разными способами (см., например, Weber, Wolfgang A. “Assessing Tumor Response to Therapy.” J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1 (2009): 1S-10S).
В другом варианте осуществления, лечение, достигаемое соединением Формулы (I) или (II), определяется со ссылкой на любое из следующего: частичный ответ (PR), полный ответ (CR), общий ответ (OR), выживаемость без прогрессирования (PFS), выживаемость без признаков заболевания (DFS) и общая выживаемость (OS). PFS, также называемая «время до прогрессирования опухоли», указывает на продолжительность времени во время и после лечения, в течение которого рак не растет, и включает в себя количество времени, в течение которого у пациентов наблюдался CR или PR, а также количество времени, в течение которого у пациента наблюдалось стабильное заболевание (SD). DFS относится к периоду времени во время и после лечения, в течение которого пациент остается здоровым. OS означает увеличение продолжительности жизни по сравнению с наивными или нелеченными субъектами или пациентами. В другом варианте осуществления ответ на комбинацию по изобретению представляет собой любой из PR, CR, PFS, DFS, OR или OS, который оценивается с использованием критериев ответа согласно Оценке критериев ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
Схема лечения соединением Формулы (I) или (II), которая эффективна для лечения онкологического пациента, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст и вес пациента, и способность терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов изобретения может быть неэффективен для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен давать такой эффект у статистически значимого числа субъектов, что определяется любым статистическим тестом, известным в данной области, таким как t-критерий Стьюдента, хи2-критерий, U-критерий по Манну и Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (H-критерий), критерий Джонкхира-Терпстрата и критерий Вилкоксона.
Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «схема дозирования» используются взаимозаменяемо для обозначения дозы и времени введения каждого соединения Формулы (I) или (II), отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом.
В предпочтительном варианте соединений, композиций, способов и применений, описанных в настоящем документе, соединения Формулы (I) или (II) являются селективными в отношении ингибирования мутаций HER2 по сравнению с ингибированием EGFR. В предпочтительном варианте осуществления, соединения по изобретению являются селективными в отношении HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2) по сравнению с EGFR.
В частых вариантах осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак. В другом варианте осуществления, рак выбран из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких (включая NSCLC, SCLC, плоскоклеточную карциному или аденокарциному), рака пищевода, рака головы и шеи, колоректального рака, рак почки (включая RCC), рака печени (включая HCC), рака поджелудочной железы, рака желудка (т.е. желудка) или рака щитовидной железы. В дополнительных вариантах осуществления способов, предложенных в настоящем документе, рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак матки, рак предстательной железы, рак легких, рак пищевода, рак печени, рак поджелудочной железы или рак желудка.
В предпочтительном варианте осуществления, рак выбран из рака молочной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака яичников и рака желудка. В предпочтительном варианте осуществления, рак выбран из рака молочной железы, рака легких и рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы. В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак легких. В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак яичников. В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак желудка.
В другом варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, включая, например, ER-положительный/HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы; ER-положительный/HR-положительный, HER2-положительный рак молочной железы; трижды отрицательный рак молочной железы (TNBC); или воспалительный рак молочной железы. В предпочтительном варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой эндокринно-резистентный рак молочной железы, резистентный к трастузумабу рак молочной железы или рак молочной железы, демонстрирующий первичную или приобретенную резистентность к ингибированию HER2. В другом варианте осуществления, рак молочной железы представляет собой распространенный или метастатический рак молочной железы. В предпочтительном варианте осуществления каждого из вышеперечисленных, рак молочной железы характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2 или HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2).
В другом варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак матки, рак предстательной железы, рак легких (включая SCLC или NSCLC), рак пищевода, рак печени, рак поджелудочной железы или рак желудка.
В предпочтительном варианте осуществления, рак является HER2-положительным. В другом предпочтительном варианте осуществления, рак является положительным по мутациям HER2.
В предпочтительном варианте осуществления, рак амплифицирован HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления, рак амплифицирован мутациями HER2.
В предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, у субъекта идентифицируется рак, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2.
В предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, характеризующийся метастазами в головной мозг. В другом предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, у субъекта выявлен рак, характеризующийся метастазами в головной мозг.
В предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, характеризующийся метастазами в головной мозг с амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления способов, предложенных в настоящем документе, у субъекта идентифицируется рак, характеризующийся метастазами в головной мозг с амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2.
В другом варианте осуществления, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака яичников и рака желудка. В таком предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, рак легких, рак толстой кишки, рак яичников или рак желудка, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления, рак (а) представляет собой рак молочной железы или рак яичников; (b) характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2; или (c) оба (a) и (b).
В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой метастазы в головной мозг, вызванные другими видами рака, характеризующимися амплификацией или сверхэкспрессией HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой метастазы в головной мозг, вызванные другими видами рака, характеризующимися амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2.
В предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой метастазы в головной мозг, характеризующиеся амплификацией или сверхэкспрессией HER2, вызванные другими видами рака, характеризующимися амплификацией или сверхэкспрессией HER2. В другом предпочтительном варианте осуществления, рак представляет собой метастазы в головной мозг, характеризующиеся амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2, вызванные другими видами рака, характеризующимися амплификацией или сверхэкспрессией мутаций HER2.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии первой линии. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения трастузумабом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения трастузумабом, пертузумабом и либо паклитакселом, либо доцетакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения моноклональными антителами (такими как трастузумаб, пертузумаб или маргетуксимаб), конъюгатами антитело-лекарственное средство (такими как адо-трастузумаб эмтанзин («t-dm1»), сацитузумаб или говитекан-хзий), ингибиторами HER2 (такими как нератиниб, лапатиниб или тукатиниб), ингибиторами CDK 4/6 (такими как палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб), ингибиторами mTOR (такими как эверолимус), ингибиторами PI3K (такими как алпелисиб) или ингибиторами PARP (такими как олапариб или талазопариб). В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения моноклональными антителами, такими как трастузумаб, пертузумаб или маргетуксимаб. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения конъюгатами антитело-лекарственное средство, такими как t-dm1, сацитузумаб или говитекан-хзий. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибиторами HER2, такими как нератиниб, лапатиниб или тукатиниб. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибиторами CDK 4/6, такими как палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибиторами mTOR, такими как эверолимус. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибиторами PI3K, такими как алпелисиб. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибиторами PARP, такими как олапариб или талазопариб.
Комбинированная терапия
Соединения Формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить как отдельные агенты или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности агентами стандарта лечения, подходящими для конкретного рака. В другом варианте осуществления, способы и применения включают соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, вводимые совместно по меньшей мере с одним другим противораковым терапевтическим агентом. В дополнительном варианте осуществления, способы и применения включают соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, вводимые совместно по меньшей мере с одним другим противораковым терапевтическим агентом для лечения или уменьшения аномального роста клеток. В другом дополнительном варианте осуществления, способы и применения включают соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, вводимые совместно по меньшей мере с одним другим противораковым терапевтическим агентом для лечения аномального роста клеток.
«Комбинированная терапия» или «совместное введение» в настоящем документе означает введение соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или терапевтическим агентом (например, противораковым агентом), где указанное соединение Формулы (I) или (II) и указанный дополнительный фармацевтический или терапевтический агент являются частью одной и той же или отдельных лекарственных форм и вводятся одним и тем же или разными путями введения и по одной и той же или разным схемам.
Как отмечалось выше, соединения по изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными противораковыми агентами. Эффективность соединений Формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемых солей при некоторых опухолях может быть повышена за счет комбинации с другими одобренными или экспериментальными методами лечения рака, например, лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапевтическими агентами, таргетной терапией, агентами, которые ингибируют другие сигнальные пути, регуляция которых нарушена в опухолях, и другими агентами, усиливающими иммунитет, такими как антагонисты PD-1 и подобные.
В одном аспекте, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту количества соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с некоторым количеством дополнительного терапевтического агента (например, противоракового терапевтического агента), которые вместе эффективны при лечении указанного аномального роста клеток.
При использовании комбинированной терапии, один или несколько дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте осуществления, дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) перед введением соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит определенное количество соединения Формулы (I) или (II), включая его гидраты, сольваты и полиморфы или фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с одним или несколькими (предпочтительно одним, двумя или тремя) дополнительными противораковыми -терапевтическими агентами.
«Дополнительный противораковый терапевтический агент», используемый в настоящем документе, означает любой один или несколько терапевтических агентов, кроме соединения Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, который используется или может быть использован в лечении рака. В другом варианте осуществления, такие дополнительные противораковые терапевтические агенты включают соединения, полученные из следующих классов: ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, агенты против ангиогенеза, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты, ингибиторы фактора роста, радиация, ингибиторы трансдукции сигнала, такие как ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ферментов, антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, цитотоксические агенты, иммуноонкологические агенты и подобные. В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой стандартный терапевтический агент. В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент обсуждается ниже в разделе «Комбинированная терапия», такой как моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство, ингибиторы HER2, ингибиторы CDK 4/6, ингибиторы mTOR, ингибиторы PI3K, ингибиторы PARP, химиотерапия, анти-PD-1 моноклональное антитело, ингибиторы ароматазы, эндокринная терапия, химиотерапевтические агенты и анти-HER2 агенты.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с моноклональными антителами (такими как трастузумаб, пертузумаб или маргетуксимаб), конъюгатами антитело-лекарственное средство (такими как t-dm1, сацитузумаб или говитекан-хзий), ингибиторами HER2 (такими как нератиниб, лапатиниб или тукатиниб), ингибиторами CDK 4/6 (такими как палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб), ингибиторами mTOR (такими как эверолимус), ингибиторами PI3K (такими как алпелисиб), ингибиторами PARP (такими как олапариб или талазопариб) и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с моноклональными антителами (такими как трастузумаб, пертузумаб или маргетуксимаб), конъюгатами антитело-лекарственное средство (такими как t-dm1, сацитузумаб или говитекан-хзий), ингибиторами HER2 (такими как нератиниб, лапатиниб или тукатиниб), ингибиторами CDK 4/6 (такими как палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб), ингибиторами mTOR (такими как эверолимус), ингибиторами PI3K (такими как алпелисиб) или ингибиторами PARP (такими как олапариб или талазопариб) и их фармацевтически приемлемыми солями. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с моноклональными антителами (такими как трастузумаб, пертузумаб или маргетуксимаб), конъюгатами антитело-лекарственное средство (такими как t-dm1, сацитузумаб или говитекан-хзий), ингибиторами HER2 (такими как нератиниб, лапатиниб или тукатиниб), ингибиторами CDK 4/6 (такими как палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб), ингибиторами mTOR (такими как эверолимус), ингибиторами PI3K (такими как алпелисиб), ингибиторами PARP (такими как олапариб или талазопариб) и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с агентом стандарта лечения.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с трастузумабом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) можно вводить с трастузумабом, доксорубицином, циклофосфамидом и либо паклитакселом, либо доцетакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом и паклитакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом, цисплатином и либо капецитабином, либо 5-фторурацилом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с пертузумабом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с пертузумабом и трастузумабом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с пертузумабом, трастузумабом и химиотерапией.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с маргетуксимабом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с маргетуксимабом и химиотерапией. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с маргетуксимабом и анти-PD-1 моноклональным антителом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с маргетуксимабом и анти-PD-1 моноклональным антителом, выбранным из группы, состоящей из цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, авелумаба, дурвалумаба и атезолизумаба.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с t-dm1.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с сацитузумабом говитеканом-хзий.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с нератинибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с нератинибом и капецитабином или их фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с лапатинибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с лапатинибом и капецитабином или их фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с лапатинибом и летрозолом или их фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с тукатинибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с тукатинибом, трастузумабом и капецитабином или их фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с палбоциклибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с палбоциклибом и фулвестрантом или их фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с палбоциклибом и ингибитором ароматазы или его фармацевтически приемлемой солью. В дополнительном варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с палбоциклибом и ингибитором ароматазы, выбранным из группы, состоящей из аминоглутетимида, тестолактона, анастрозола, летрозола, эксеместана, ворозола, форметсана, фадрозола, 1,4,6-андростатриен-3,17-диона («ATD») и 4-андростен-3,6,17-триона («6-OXO») или их фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с рибоциклибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с рибоциклибом и фулвестрантом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с рибоциклибом и ингибитором ароматазы или его фармацевтически приемлемой солью. В дополнительном варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с рибоциклибом и ингибитором ароматазы, выбранным из группы, состоящей из аминоглутетимида, тестолактона, анастрозола, летрозола, эксеместана, ворозола, форметсана, фадрозола, ATD и 6-ОХО или их фармацевтически приемлемыми солями.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с абемациклибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с абемациклибом и фулвестрантом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с абемациклибом и ингибитором ароматазы или его фармацевтически приемлемой солью. В дополнительном варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с абемациклибом и ингибитором ароматазы, выбранным из группы, состоящей из аминоглутетимида, тестолактона, анастрозола, летрозола, эксеместана, ворозола, форметсана, фадрозола, ATD и 6-ОХО или их фармацевтически приемлемыми солями.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с эверолимусом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с эверолимусом и эксеместаном. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с эверолимусом и сунитинибом или сорафенибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с эверолимусом и сунитинибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с эверолимусом и сорафенибом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с алпелисибом или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с алпелисибом и фулвестрантом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с олапарибом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с олапарибом и бевацизумабом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с талазопарибом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с рукапарибом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с паклитакселом или доцетакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с паклитакселом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с доцетакселом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с доцетакселом и карбоплатином.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с карбоплатином.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с цисплатином и либо капецитабином, либо 5-фторурацилом. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с цисплатином и капецитабином. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с цисплатином и 5-фторурацилом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с цисплатином.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с 5-фторурацилом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с капецитабином.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с летрозолом.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом и капецитабином.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с химиотерапией. В другом варианте осуществления, химиотерапия выбрана из группы, состоящей из циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила, винорелбина, доксорубицина, паклитаксела, доцетаксела, блеомицина, винбластина, дакарбазина, мустина, винкристина, прокарбазина, преднизолона, этопозида, цисплатина, карбоплатина, эпирубицина, капецитабина, фолиниевой кислоты и оксалиплатина. В другом варианте осуществления, химиотерапия выбрана из группы, состоящей из циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила, винорелбина и доксорубицина.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом, пертузумабом, маргетуксимабом, t-dm1, сацитузумабом, говитеканом-хзий, нератинибом, лапатинибом, тукатинибом, палбоциклибом, рибоциклибом, абемациклибом, эверолимусом, алпелисибом, олапарибом, талазопарибом, химиотерапией (например, циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом, винорелбином, доксорубицином, паклитакселом, доцетакселом, блеомицином, винбластином, дакарбазином, мустином, винкристином, прокарбазином, преднизолоном, этопозидом, цисплатином, карбоплатином, эпирубицином, капецитабином, фолиниевой кислотой и оксалиплатином), анти-PD-1 моноклональными антителами (такими как цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб и атезолизумаб), ингибитором ароматазы (например, аминоглутетимидом, тестолактоном, анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, ворозолом, форметсаном, фадрозолом, ATD и 6-ОХО), фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом, бевацизумабом и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями. В дополнительном варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом, пертузумабом, маргетуксимабом, t-dm1, сацитузумабом, говитеканом-хзий, нератинибом, лапатинибом, тукатинибом, палбоциклибом, рибоциклибом, абемациклибом, эверолимусом, алпелисибом, олапарибом, талазопарибом, циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом, винорелбином, доксорубицином, паклитакселом, доцетакселом, блеомицином, винбластином, дакарбазином, мустином, винкристином, прокарбазином, преднизолоном, этопозидом, цисплатином, карбоплатином, эпирубицином, капецитабином, фолиниевой кислотой, оксалиплатином, цемиплимабом, ниволумабом, пембролизумабом, авелумабом, дурвалумабом, атезолизумабом, аминоглутетимидом, тестолактоном, анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, ворозолом, форметаном, фадрозолом, ATD, 6-ОХО, фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом, бевацизумабом, и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с трастузумабом, пертузумабом, маргетуксимабом, t-dm1, сацитузумабом, говитеканом-хзий, нератинибом, лапатинибом, тукатинибом, палбоциклибом, рибоциклибом, абемациклибом, эверолимусом, алпелисибом, олапарибом, талазопарибом, циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом, винорелбином, доксорубицином, паклитакселом, доцетакселом, блеомицином, винбластином, дакарбазином, мустином, винкристином, прокарбазином, преднизолоном, этопозидом, цисплатном, карбоплатином, эпирубицином, капецитабином, фолиниевой кислотой, оксалиплатином, цемиплимабом, ниволумабом, пембролизумабом, авелумабом, дурвалумабом, атезолизумабом, аминоглутетимидом, тестолактоном, анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, ворозолом, форместаном, фадрозолом, ATD, 6-ОХО, фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом и бевацизумабом, и их фармацевтически приемлемыми солями.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с химиотерапией (такой как циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винорелбин, доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, блеомицин, винбластин, дакарбазин, мустин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, этопозид, цисплатин, карбоплатин, эпирубицин, капецитабин, фолиниевая кислота и оксалиплатин), анти-PD-1 моноклональными антителами (такими как цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб и атезолизумаб), ингибитором ароматазы (таким как аминоглутетимид, тестолактон, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, формецан, фадрозол, ATD и 6-ОХО), фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом, бевацизумабом и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями. В дополнительном варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом, винорелбином, доксорубицином, паклитакселом, доцетакселом, блеомицином, винбластином, дакарбазином, мустином, винкристином, прокарбазином, преднизолоном, этопозидом, цисплатином, карбоплатином, эпирубицином, капецитабином, фолиниевой кислотой, оксалиплатином, цемиплимабом, ниволумабом, пембролизумабом, авелумабом, дурвалумабом, атезолизумабом, аминоглутетимидом, тестолактоном, анастрозолом, летрозолом, экземестаном, ворозолом, форметсаном, фадрозолом, ATD, 6-OXO, фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом, бевацизумабом и их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом, винорелбином, доксорубицином, паклитакселом, доцетакселом, блеомицином, винбластином, дакарбазином, мустином, винкристином, прокарбазином, преднизолоном, этопозидом, цисплатином, карбоплатином, эпирубицином, капецитабином, фолиниевой кислотой, оксалиплатином, цемиплимабом, ниволумабом, пембролизумабом, авелумабом, дурвалумабом, атезолизумабом, аминоглутетимидом, тестолактоном, анастрозолом, летрозолом, экземестаном, ворозолом, форметсаном, фадрозолом, ATD, 6-ОХО, фулвестрантом, сунитинибом, сорафенибом и бевацизумабом и их фармацевтически приемлемыми солями.
В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с эндокринной терапией, например, с такими агентами, как летрозол, фулвестрант, тамоксифен, эксеместан или анастрозол. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с химиотерапевтическим агентом, например, доцетакселом, паклитакселом, цисплатином, карбоплатином, капецитабином, гемцитабином или винорелбином. В другом варианте осуществления, соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с анти-HER2 агентом, например, трастузумабом и/или пертузумабом.
В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой агент против ангиогенеза, включая, например, ингибиторы VEGF, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE-2, ингибиторы PDGFR, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы PKCβ, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфа-v/бета-3), ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2) и ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9). Предпочтительные агенты против ангиогенеза, включают сунитиниб (Sutent™), бевацизумаб (Avastin™), акситиниб (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) и AG 13958 (Pfizer). Дополнительные агенты против ангиогенеза включают ваталаниб (CGP 79787), сорафениб (Nexavar™), пегаптаниб октанатрий (Macugen™), вандетаниб (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ранибизумаб (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), тетратиомолибдат (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), ловушку VEGF (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), телатиниб (BAY 57-9352) и CP-868,596 (Pfizer). Другие агенты против ангиогенеза включают энзастаурин (LY 317615), мидостаурин (CGP 41251), перифозин (KRX 0401), тепренон (Selbex™) и UCN 01 (Kyowa Hakko). Другие примеры агентов против ангиогенеза включают целекоксиб (Celebrex™), парекоксиб (Dynastat™), деракоксиб (SC 59046), люмиракоксиб (Preige™), вальдекоксиб (Bextra™), рофекоксиб (Vioxx™), игуратимод (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) и эторикоксиб (Arcoxia™). Дополнительные агенты против ангиогенеза включают экзисулинд (Aptosyn™), сальсалат (Amigesic™), дифлунизал (Dolobid™), ибупрофен (Motrin™), кетопрофен (Orudis™), набуметон (Relafen™), пироксикам (Feldene™), напроксен (Aleve™, Naprosyn™), диклофенак (Voltaren™), индометацин (Indocin™), сулиндак (Clinoril™), толметин (Tolectin™), этодолак (Lodine™), кеторолак (Toradol™) и оксапрозин (Daypro™). Дополнительные агенты против ангиогенеза включают ABT 510 (Abbott), апратастат (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), инциклинид (Metastat™) и PCK 3145 (Procyon). Дополнительные агенты против ангиогенеза включают ацитретин (Neotigason™), плитидепсин (aplidine™), циленгтид (EMD 121974), комбретастатин А4 (CA4P), фенретинид (4 HPR), галофугинон (Tempostatin™), Panzem™ (2-метоксиэстрадиол), PF-03446962 (Pfizer), ребимастат (BMS 275291), катумаксомаб (Removab™), леналидомид (Revlimid™), скваламин (EVIZON™), талидомид (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522)) и золедроновую кислоту (Zometa™).
В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой ингибитор трансдукции сигнала (например, ингибирующий средства, с помощью которых регуляторные молекулы, управляющие фундаментальными процессами клеточного роста, дифференциации и выживания, коммуницируют внутри клетки). Ингибиторы трансдукции сигнала включают малые молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы трансдукции сигнала включают, например, ингибиторы киназы (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонинкиназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы трансдукции сигнала включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ингибитор EGF, ингибиторы ErbB-1 (EGFR), ингибиторы ErbB2, ингибиторы pan-ErbB, ингибиторы IGF1R, ингибиторы MEK, ингибиторы c-Kit, ингибиторы FLT-3, ингибиторы K-Ras, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы JAK, ингибиторы STAT, ингибиторы Raf киназы, ингибиторы Akt, ингибитор mTOR, ингибиторы P70S6 киназы, ингибиторы пути WNT и мультитаргетные ингибиторы киназы. Дополнительные примеры ингибиторов трансдукции сигнала, которые можно использовать в комбинации с соединением Формулы (I) или (II) и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, включают BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), лонафарниб (Sarasar™), пелитрексол (AG 2037), матузумаб (EMD 7200), нимотузумаб (TheraCIM h-R3™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Zactima™), пазопаниб (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) и Cervene™ (TP 38). Другие примеры ингибиторов трансдукции сигнала включают гефитиниб (Iressa™), цетуксимаб (Erbitux™), эрлотиниб (Tarceva™), трастузумаб (Herceptin™), сунитиниб (Sutent™), иматиниб (Gleevec™), тукатиниб (Tukysa™), кризотиниб (Pfizer), лорлатиниб (Pfizer), дакомитиниб (Pfizer), бозутиниб (Pfizer), гедатолисиб (Pfizer), канертиниб (CI 1033), пертузумаб (Omnitarg™), лапатиниб (Tykerb™), пелитиниб (EKB 569), милтефозин (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Лапулейцель-T (Neuvenge™), NeuVax™ (вакцину против рака E75), Osidem™ (IDM 1), мубритиниб (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), панитумумаб (Vectibix™), селуметиниб (AstraZeneca), эверолимус (Certican™), зотаролимус (Endeavor™), темсиролимус (Torisel™), AP 23573 (ARIAD), VX 680 (Vertex), XL 647 (Exelixis), сорафениб (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University), GI-4000 (Globelmmune), биниметиниб и энкорафениб. Другие ингибиторы трансдукции сигнала включают ABT 751 (Abbott), альвоцидиб (флавопиридол), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), индисулам (E 7070), селициклиб (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), палбоциклиб (Pfizer) и AG 024322 (Pfizer).
В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой классический противоопухолевый агент. Классические противоопухолевые агенты включают, но не ограничены ими, гормональные модуляторы, такие как гормональные, антигормональные, агонисты андрогенов, антагонисты андрогенов и антиэстрогенные терапевтические агенты, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы ДНК метилтрансферазы, агенты, подавляющие активность или агенты, активирующие гены, рибонуклеазы, протеомики, ингибиторы топоизомеразы I, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1) (такой как, например, талазопариб, олапариб, рукапариб, нирапариб, инипариб, велипариб), ингибиторы микротубулина, антибиотики, растительные ингибиторы веретена, платина-координированные соединения, генные терапевтические агенты, антисмысловые олигонуклеотиды, сосудистые таргетные агенты (VTA) и статины. Примеры классических противоопухолевых агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой солью, необязательно с одним или несколькими другими агентами, включают, но не ограничены ими, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестрола ацетат (Мегрейс), мифепристон (RU-486), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM; такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен и CHF 4227 (Chiesi)), трилостан, селективные ингибиторы эстрогеновых рецепторов (SERD; такие как фулвестрант), экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс), атаместан, фадрозол, летрозол (Фемара), формастан, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH; также часто называемые лютеинизирующий гормон-рилизинг гормоном [LHRH]), такие как бусерелин (Suprefact), гозерелин (Zoladex), лейпрорелин (Lupron) и трипторелин (Trelstar), абареликс (Пленаксис), ципротерон, флутамид (Эулексин), мегестрол, нилутамид (Ниландрон) и озатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, Serenoa repens, PHL 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид, антиандрогенные агенты, такие как энзалутамид, абиратерона ацетат, бикалутамид (Касодекс) и их комбинации. Другие примеры классических противоопухолевых агентов, используемых в комбинации с соединением Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничены ими, субероланилид гидроксамовой кислоты (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), депсипептид (FR901228 или FK228), G2M-777, MS-275, пивалоилоксиметил бутират и PXD-101, Онконазу (ранпирназу), PS-341 (MLN-341), Велкейд (бортезомиб), 9-аминокамптотецин, белотекан, BN-80915 (Roche), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, экзатекан (Daiichi), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан HCl (Камптозар), луртотекан, Оратецин (рубитекан, Суперген), SN-38, топотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннамицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, Зинекард (дексразоксан), N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, AMD-473, альтретамин, AP-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин, мафосфамид, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксатрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координированные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Элоксатин (оксалиплатин, Sanofi), сатраплатин, стрептозоцин и их комбинации.
В еще одном варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат и NeuTrexin (триметресата глюкуронат), антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин (Клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед, антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), Алимта (преметрекседа динатрий, LY231514, MTA), капецитабин (Xeloda ™), цитозина арабинозид, Gemzar ™ (гемцитабин), Тегафур (UFT Орзел или Уфорал, и включая TS-1 комбинацию тегафура, гиместата и отостата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (включая окфосфат, стеарат фосфата, формы замедленного высвобождения и липосомальные формы), эноцитабин, 5-азацитидин (Видаза), децитабин и этинилцитидин, и другие антиметаболиты, такие как эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (Тимитак), триапин, триметрексат, ралтитрексед, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) и GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) и их комбинации.
Другие примеры классических противоопухолевых цитотоксических агентов включают, но не ограничены ими, Абраксан (Abraxis BioScience, Inc.), Батабулин (Amgen), EPO 906 (Novartis), Винфлунин (Bristol-Myers Squibb Company), актиномицин D, блеомицин, митомицин. C, неокарциностатин (Зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Навелбин), доцетаксел (Taxotere™), Ортатаксел, паклитаксел (включая конъюгат Таксопрексина и DHA/паклитаксела), цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин (Элоксатин), Сатраплатин, Камптозар, капецитабин (Кселода), оксалиплатин (Элоксатин), Таксотер алитретиноин, Канфосфамид (Telcyta™), DMXAA (Антисома), ибандроновую кислоту, L-аспарагиназу, пегаспаргазу (Oncaspar™), Эфапроксирал (Efaproxyn™), бексаротен (Targretin™), тесмилифен, Theratope™ (Biomira), Третиноин (Vesanoid™), тирапазамин (Trizaone™), мотексафин гадолиний (Xcytrin™), Cotara™ (mAb), NBI-3001 (Protox Therapeutics), полиглутамат-паклитаксел (Xyotax™) и их комбинации. Дополнительные примеры классических противоопухолевых агентов включают, но не ограничены ими, Адвексин (ING 201), TNFerade (GeneVec), RB94 (Baylor College of Medicine), Генасенс (Облимерсен, Genta), комбретастатин A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин, ниацин, безилат амлодипина и аторвастатин кальция, торцетрапиб и их комбинации.
В другом варианте осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой эпигенетический модулятор, например, ингибитор или EZH2, SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 или BCL6.
В дополнительных вариантах осуществления, дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой иммуномодулирующий агент, такой как ингибитор CTLA-4, PD-1 или PD-L1 (например, пембролизумаб, ниволумаб или авелумаб), LAG-3, TIM-3, TIGIT, 4-1BB, OX40, GITR, CD40 или терапию CAR-T-клетками.
Наборы
Поскольку может быть желательно вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входят две или несколько фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, которые можно удобно объединить в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение Формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор по изобретению особенно подходит для введения различных дозированных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы облегчить соблюдение схемы лечения, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен приспособлением для запоминания.
ПРИМЕРЫ
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры предназначены только для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения ряда других соединений, описанных в настоящем документе, и считается, что альтернативные способы получения соединений входят в объем данного изобретения. Например, синтез не представленных в качестве примера соединений может быть успешно осуществлен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области техники, например, путем соответствующей защиты мешающих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области техники, отличных от описанных, и/или путем внесения рутинных изменений в условия реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области техники, будут признаны применимыми для получения других соединений, описанных в настоящем документе.
В Примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры указаны в градусах Цельсия. Реагенты приобретают у коммерческих поставщиков, таких как MilliporeSigma, Alfa Aesar, TCI и т.д., и используют без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, изложенные ниже, обычно проводят при положительном давлении азота или аргона или с помощью сушильной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно снабжают резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную посуду сушат в печи и/или нагревают.
Колоночную хроматографию проводят на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющей колонку с силикагелем, или на картридже SepPak с силикагелем (Waters) (если не указано иное). Спектры 1Н ЯМР записывают на приборе Varian, работающем на частоте 400 МГц. Спектры 1H ЯМР получают для растворов CDCl3, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2CO, C6D6, CD3CN (указаны в ч/млн), с использованием тетраметилсилана (0,00 ч/млн) или остаточного растворителя (CDCl3: 7,26 ч/млн; CD3OD: 3,31 ч/млн; D2O: 4,79 ч/млн; (CD3)2SO: 2,50 ч/млн; (CD3)2CO: 2,05 ч/млн; C6D6: 7,16 ч/млн; CD3CN: 1,94 ч/млн) в качестве эталонного стандарта. При указании мультиплетности пиков используют следующие сокращения: с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ш (расширенный), дд (дуплет дублетов), дт (дуплет триплетов). Константы сочетания, если они указаны, указываются в герцах (Гц).
Соединения и промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, названы с использованием соглашения об наименованиях, предоставленного в ChemDraw Professional, версия 19.0.0.22 (Perkin Elmer Informatics, Inc., Waltham, Mass.).
Каждый пример или его фармацевтически приемлемая соль могут быть заявлены индивидуально или сгруппированы в любой комбинации с любым количеством каждого варианта осуществления, описанного в настоящем документе.
Промежуточный пример A
3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)анилин
Стадия A: Раствор 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (1,05 г, 6,75 ммоль) и 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (1,0 г, 6,75 ммоль) в ДМФ (22 мл) обрабатывают Cs2CO3 (4,40 г, 13,5 ммоль). Смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 2 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем разбавляют EtOAc. Смесь затем промывают насыщенным раствором соли (2X), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, с получением 1-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)-1H-бензо[d]имидазола (1,9 г, колич.). m/z (ХИАД-пол) M+1=284,1.
Стадия B: Раствор 1-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)-1H-бензо[d]имидазола (2,2 г, 7,8 ммоль) в MeOH (78 мл) обрабатывают гидроксидом палладия на угле (2,0 г, 10% масс.). Смесь затем пропускают через цикл вакуум/продувка три раза газообразным водородом. Смесь затем выдерживают под давлением баллона, перемешивая в течение 5,5 часов. Реакционную смесь продувают аргоном и фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают MeOH. Фильтрат затем концентрируют с получением 3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (1,5 г, 76%) в виде твердого вещества, которое используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=254,1.
Промежуточный пример B
4-(бензо[ c ]изотиазол-6-илокси)-3-метиланилин
Стадия A: Тионилхлорид (28,6 мл, 394,3 ммоль) добавляют к раствору метансульфонамида (25 г, 263 ммоль) в бензоле (45,0 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при 90°C в течение 16 часов. Бензол затем удаляют при пониженном давлении. Остаток дистиллируют при 99-100°C при давлении 0,3 мм.рт.ст. с получением N-(оксо-λ4-сульфанилиден)метансульфонамида (28 г, 75% выход) в виде жидкости. m/z (M+)=141,0 (ГХ-МС).
Стадия B: N-(Оксо-λ4-сульфанилиден)метансульфонамид (20,6 г, 146 ммоль, в 20 мл бензола) к раствору 5-метокси-2-метиланилина (5 г, 36,4 ммоль) в бензоле (20 мл), с последующим добавлением пиридина (5,9 мл, 72,9 ммоль, в 10 мл бензола). Смесь кипятят с обратным холодильником при 90°C в течение 48 часов. Бензол затем удаляют выпариванием при пониженном давлении и остаток разбавляют ледяной водой и ДХМ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-12% EtOAc/гексан) с получением 6-метоксибензо[c]изотиазола (1,2 г, 20% выход) в виде масла. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,05 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,94 (дд, J=9,2, 1,2 Гц, 2H); m/z (M+)=165,1.
Стадия C: BBr3 (2,85 мл, 30,12 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-метоксибензо[c]изотиазола (1 г, 6,02 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C и смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляют ледяной водой и ДХМ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт смешивают с другой партией (размер партии 200 мг) и объединенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40-45% EtOAc/гексан) с получением бензо[c]изотиазол-6-ола (850 мг, 78% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 10,37 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,92-6,91 (м, 2H); m/z (M+)=151,0.
Стадия D: Раствор бензо[c]изотиазол-6-ола (0,05 г, 0,33 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (0,062 г, 0,4 ммоль) в ДМФ (3,3 мл) обрабатывают Cs2CO3 (0,22 г, 0,66 ммоль). Смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 17 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют EtOAc и H2O. Водный слой экстрагируют EtOAc (2X). Органические слои промывают насыщенным раствором соли (3X), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 6-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[c]изотиазола (0,095, колич.). m/z (ХИАД-пол) M+1=287.
Стадия E: Раствор 6-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[c]изотиазола (0,33 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (5,1 мл) обрабатывают водным хлоридом аммония (5,1 мл) и охлаждают до 0°C. Порошок цинка (0,22 г, 3,3 ммоль) добавляют к смеси. Смесь нагревают до температуры окружающей среды. Через 48 часов, смесь разбавляют H2O и EtOAc и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают EtOAc. Водный слой экстрагируют EtOAc (3X), органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Продукт очищают хроматографией с нормальной фазой (0-40% EtOAc/гексан). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют с получением 4-(бензо[c]изотиазол-6-илокси)-3-метиланилина (0,053 г, 20%). m/z (ХИАД-пол) M+1=257,1.
Промежуточный пример C
4-(бензо[ c ][1,2,5]тиадиазол-5-илокси)-3-метиланилин
Стадия A: Раствор бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ола (0,25 г, 1,64 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (0,305 г, 1,97 ммоль) в ДМА (8,2 мл) обрабатывают Cs2CO3 (1,07 г, 3,29 ммоль). Смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 6 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли, экстрагируют EtOAc (2X), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Продукт очищают хроматографией с нормальной фазой (5-75% EtOAc/гексан). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют с получением 5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[c][1,2,5]тиадиазола (0,326 г, 69,1%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Раствор 5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[c][1,2,5]тиадиазола (0,326 г, 1,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) и водном насыщенном растворе хлорида аммония (10 мл) обрабатывают порошком цинка (0,742 г, 11,3 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смесь разбавляют H2O и EtOAc и фильтруют. Фильтрат экстрагируют EtOAc (2X), объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-илокси)-3-метиланилина (0,291 г, 99,7%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=257,1.
Промежуточный пример D
3-метил-4-((3-метилбензо[ c ]изоксазол-6-ил)окси)анилин
Стадия A: Раствор трет-бутил (4-гидрокси-3-метилфенил)карбамата (0,175 г, 0,784 г) и 1-(4-фтор-2-нитрофенил)этан-1-она (0,144 г, 0,784 ммоль) в ДМФ (7,8 мл обрабатывают Cs2CO3 (0,511 г, 1,57 ммоль). Смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 17 часов. Смесь разбавляют H2O и ДХМ. Водный слой экстрагируют ДХМ (3X), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением трет-бутил (4-(4-ацетил-3-нитрофенокси)-3-метилфенил)карбамата (0,300 г, 99,1%) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки. m/z (ХИАД-пол) M-Boc=287,1.
Стадия B: Раствор трет-бутил (4-(4-ацетил-3-нитрофенокси)-3-метилфенил)карбамата (0,0814 г, 0,211 ммоль) в 1:1 EtOAc/MeOH (2 мл) обрабатывают дигидратом дихлор-I2-станнана (0,143 г, 0,632 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 часов. Смесь разбавляют водным насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагируют EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением трет-бутил (3-метил-4-((3-метилбензо[c]изоксазол-6-ил)окси)фенил)карбамата (0,0792 г, колич.) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=355,2.
Стадия C: Трифторуксусную кислоту (1,19 мл, 15,5 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил (3-метил-4-((3-метилбензо[c]изоксазол-6-ил)окси)фенил)карбамата (0,11 г, 0,31 ммоль) в ДХМ (3,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляют водным 10% карбонатом калия и перемешивают в течение 10 минут. Водный слой экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 3-метил-4-((3-метилбензо[c]изоксазол-6-ил)окси)анилина (0,020, 25,3%). m/z (ХИАД-пол) M+1=255,1.
Промежуточный пример E
4-(бензо[ c ]изоксазол-6-илокси)-3-метиланилин
Стадия A: Смесь трет-бутил (4-гидрокси-3-метилфенил)карбамата (0,51 г, 2,3 ммоль), 4-фтор-2-нитробензальдегида (0,39 г, 2,3 ммоль), ДМФ (23 мл) и карбоната цезия (1,5 г, 4,6 ммоль) нагревают до 60°C в течение 2 часов и оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют водой/насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (гексан:EtOAc, 5-15%) дает трет-бутил (4-(4-формил-3-нитрофенокси)-3-метилфенил)карбамат (0,31 г, 36%). m/z (ХИАД-пол) M-Boc=273,1.
Стадия B: Смесь трет-бутил (4-(4-формил-3-нитрофенокси)-3-метилфенил)карбамата (0,31 г, 0,82 ммоль), SnCl2⋅2 H2O (0,55 г, 2,5 ммоль) и метанола/EtOAc 1:1 (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь разбавляют 10% водным карбонатом калия и экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (5% EtOAc/Гексан до 50% EtOAc/гексан) дает трет-бутил (4-(бензо[c]изоксазол-6-илокси)-3-метилфенил)карбамат (0,19 г, 67%). m/z (ХИАД-пол) M+1=341,1.
Стадия C: Смесь трет-бутил (4-(бензо[c]изоксазол-6-илокси)-3-метилфенил)карбамата (0,19 г, 0,55 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (20 экв.) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь затем разбавляют EtOAc и промывают 10% водным карбонатом калия. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(бензо[c]изоксазол-6-илокси)-3-метиланилина (0,12 г, 94%). m/z (ХИАД-пол) M+1=241,1.
Промежуточный пример F
3-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)анилин
Стадия A: Триметилортоформиат (20,4 мл, 186,6 ммоль) и H2SO4 (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 1H-индазол-6-ола (5 г, 37,3 ммоль) в толуоле (150 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/Гексан) с получением 2-метил-2H-индазол-6-ола (1,2 г, 22% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=148,8.
Стадия B: 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (523 мг, 3,37 ммоль) и K2CO3 (933 мг, 6,74 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (500 мг, 3,37ммоль) в ДМСО (15 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 6 часов. Реакцию гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/Гексан) с получением 2-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-2H-индазола (800 мг, 84% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=284.
Стадия C: Pd/C (50 мг, 10% влажный) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-2H-индазола (500 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) и продувают N2 в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивают под атмосферой баллона H2 при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, промывают ДХМ и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (неочищенный) в виде твердого вещества, которое используют сразу без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=253,9.
Промежуточный пример G
4-(имидазо[1,2- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенол
Стадия A: Трехосновный фосфат калия (2,15 г, 10,2 ммоль), йодид меди(I) (0,193 г, 1,02 ммоль), 4-(бензилокси)-2-метилфенол (2,17 г, 10,2 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин (1,0 г, 5,08 ммоль), диметилглицин (0,314 г, 3,05 ммоль) и ДМСО (10,2 мл) загружают в 20 мл стеклянный микроволновый сосуд, оборудованный мешалкой. Смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют H2O и NH4Cl. Водный слой экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (5X), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением масла. Очистка колоночной хроматографией (Redisep 40g, 50-100% этилацетат/гексан) дает 7-(4-(бензилокси)-2-метилфенокси)имидазо[1,2-a]пиридин (1,09 г, 65%). m/z (ХИАД-пол) M+1=331,1.
Стадия B: 7-(4-(Бензилокси)-2-метилфенокси)имидазо[1,2-a]пиридин (1,09 г, 3,45 ммоль), дигидроксипалладий (0,8 г, 1,14 ммоль) и MeOH (34,5 мл, 3,45 ммоль) загружают в 100 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Смесь помещают под атмосферу N2 и перемешивают при комнатной температуре. Смесь продувают H2 через баллон с двойной стенкой и сублимируют в течение 2 минут. Вход для азота удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь продувают азотом, разбавляют MeOH и фильтруют. Органические фазы концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (Redisep 40 г, 0-20% MeOH/ДХМ) с получением 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенола (0,284 г, 34%). m/z (ХИАД-пол) M+1=241,1.
Промежуточный пример H
3-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенол
3-Метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенол получают в соответствии с Примером 23, Стадии A и B, заменяя 6-бром-2-метил-2H-индазол на 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол на Стадии A. m/z (ХИАД-пол) M+1=255,1.
Промежуточный пример I
4-((7-фтор-1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)-3-метиланилин
Стадия A: Порошковый карбонат калия (0,96 г, 1,5 ммоль) добавляют к смеси 5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазола (1,0 г, 4,7 ммоль) в ДМА (23 мл), затем MeI (0,86 г, 1,3 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь разбавляют водой/насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (5-85% АЦН/H2O с 1% ТФК буфером). Фракции, содержащие региоизомеры, объединяют отдельно, затем обрабатывают 10% водным K2CO3. Смеси затем экстрагируют 20% ИПС/CH2Cl2, экстракты объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением двух региоизомеров, где желаемый 5-бром-7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол элюируется первым (0,19 г, 17%). m/z (ХИАД-пол) M+1=255,1. Нежелательный региоизомер выделяют с 23% выходом (0,25 г).
Стадия B: 4-((7-Фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метиланилин выделяют следуя методике в соответствии с Примером 24, Стадия A, заменяя трет-бутил (4-гидрокси-3-метилфенил)карбамат на 4-(бензилокси)-2-метилфенол, и 5-бром-7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол на 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. m/z (ХИАД-пол) M+1=272,1.
Промежуточный пример J
4-(имидазо[1,2- b ]пиридазин-7-илокси)-3-метиланилин
Раствор 7-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (0,36 г, 2,35 ммоль), трет-бутил (4-гидрокси-3-метилфенил)карбамата (0,58 г, 2,61 ммоль) и карбоната цезия (2,55 г, 7,83 ммоль) в ДМФ (5,22 мл) нагревают до 100°C в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь разделяют между EtOAc и NH4Cl (насыщенным раствором, водным). Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют EtOAc (2X). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка С18 ВЭЖХ с обращенной фазой (10-95% вода/MeCN с 0,1% ТФК буфером) дает 4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метиланилин (0,99 г, 11% выход). m/z (ХИАД-пол) M+1=241,1.
Промежуточный пример K
4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метиланилин
Стадия A: ТЭА (0,25 мл, 1,65 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ола (150 мг, 0,83 ммоль) в толуоле (3,0 мл), с последующим добавлением фосфорилхлорида (0,39 мл, 4,13 ммоль). Смесь перемешивают при 120°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь выпаривают досуха. Неочищенный продукт нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3 при 0°C. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc, и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (122 мг, неочищенный), который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1= 199,0.
Стадия B: K2CO3 (484,7 мг, 3,51 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола (200 мг, 1,17 ммоль) в растворе ДМСО:ТГФ (1:2) (4,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (181,3 мг, 1,17 ммоль) добавляют к смеси, и смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционную смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают холодной водой, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (35% EtOAc/гексан) с получением 7-(2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (220 мг, 70% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=271,2.
Стадия C: порошок Zn (675,5 мг, 10,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 7-(2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (280 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°C. NH4Cl (552,7 мг, 10,3 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляют к раствору при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через спеченную воронку и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в EtOAc и промывают водой и затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=241,2.
Промежуточный пример L
4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метиланилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 7-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (300 мг, 1,95 ммоль) и 4-бром-5-фтор-2-метилфенола (600,79 мг, 2,93 ммоль) в ДМА (6 мл) добавляют Cs2CO3 (1,27 г, 3,90 ммоль) и CsF (593.мг, 3,90 ммоль). Сосуд герметично закрывают и реакционную смесь нагревают при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляют водой и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией (15% EtOAc-Гексан) с получением 7-(4-бром-5-фтор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (350 мг, 56% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=321,9.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-(4-бром-5-фтор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (350 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют Boc-NH2 (191 мг, 1,63 ммоль) и Cs2CO3 (708 мг, 2,17 ммоль) и смесь дегазируют в течение 5 минут под атмосферой аргона. Наконец, добавляют Pd2dba3 (199 мг, 0,21 ммоль) и X-Phos (103,6 мг, 0,21 ммоль); смесь дегазируют в течение еще 5 минут и затем нагревают при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc и смесь фильтруют через слой Celite®. Органический фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% EtOAc/Hex) с получением трет-бутил (4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)карбамата (210 мг, 54% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=359,0.
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил (4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)карбамата (210 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,6 мл) под атмосферой аргона. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрируют, остаток затем разбавляют 5% MeOH-ДХМ и промывают H2O, затем насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метиланилина (150 мг неочищенный), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=258,8.
Промежуточный пример M
4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 7-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (400 мг, 2,61 ммоль) и 4-бром-3-фтор-2-метилфенола (504 мг, 2,48 ммоль) в ДМА (4 мл) добавляют Cs2CO3 (1,7 г, 5,22 ммоль) и CsF (790 мг, 5,22 ммоль) и смесь перемешивают при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15-20% EtOAC-Гексан) с получением 7-(4-бром-3-фтор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (350 мг, 42% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=321,7.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-(4-бром-3-фтор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (500 мг, 1,55 моль) и трет-бутил карбамата (547 мг, 4,67 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют Cs2CO3 (1,51 г, 4,67 ммоль) и затем дегазируют аргоном в течение 5 мин. Добавляют Xphos (148 мг, 0,31 ммоль) и Pd2(dba)3 (285 мг, 0,31 ммоль) и смесь дегазируют в течение еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют и неочищенный остаток очищают колоночной хроматографий на диоксиде кремния (20-30% EtOAC-Гексан) с получением трет-бутил (4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)карбамата (400 мг, 71% выход) в виде смолистой жидкости. m/z (иэр) M+1=358,6.
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил (4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)карбамата (400 мг, 1,11 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют ТФК (3 мл) при 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют и неочищенный остаток разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и дважды экстрагируют 10% MeOH-ДХМ. Объединенные органические слои сушат и концентрируют с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилина (260 мг, 90% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=259,0.
Промежуточный пример N
4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола (50 мг, 0,37 ммоль) и 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (71,7 мг, 0,37 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют K2CO3 (102,2 мг, 0,74 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением смеси изомеров 7-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (50 мг, смесь изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=309,0 & 309,2.
Стадия B: К перемешиваемому раствору смеси изомеров 7-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (150 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ:H2O (5:1) (6 мл) при 0°C добавляют Zn (331,2 мг, 4,87 ммоль) и NH4Cl (263 мг, 4,87 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют через спеченную воронку и твердое вещество промывают EtOAc. Фильтрат промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% MeOH/ДХМ) с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилина (120 мг, 88% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=278,9.
Промежуточный пример O
2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-фтор-3-метил-1-нитробензола (10,0 г, 52,7 ммоль) и 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (7,8 г, 52 ммоль) в ДМА (45 мл) добавляют Cs2CO3 (42,8 г, 131,9 ммоль) и смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% MeOH-ДХМ) с получением 5-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (14,5 г, 85% выход) в виде твердого вещества. m/z (Иэр) M+1=317,4.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 5-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (2,0 г, 6,3 ммоль) в ДМСО (25,2 мл) добавляют CsF (9,5 г, 63,1 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов при 110°C. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH-ДХМ) с получением 5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (1,4 г, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=301,6.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (1,4 г, 4,65 ммоль) в MeOH (10,0 мл) добавляют Pd/C (900 мг). Реакционную смесь продувают H2 и затем перемешивают в течение 3 часов под атмосферой водорода. Реакционную смесь фильтруют через Celite®. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-1% MeOH-ДХМ) затем растирают с диэтиловым эфиром с получением 2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (800 мг, 47% выход за 2 стадии). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,62 (т, J=9,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). m/z (иэр) M+1 =272,09.
Промежуточный пример P
2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 1-хлор-5-фтор-4-метил-2-нитробензола (10 г, 52,743 ммоль) и 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (7,8 г, 52,7 ммоль) в ДМА (500 мл) добавляют Cs2CO3 (34,4 г, 105,485 ммоль) и смесь нагревают до 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc. Смесь промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растирают с 10% EtOAc/Гексаном, и твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 5-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (14 г, 84% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=317,4.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 5-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (5,0 г, 15,8 ммоль) в ДМСО (64 мл) добавляют CsF (23,9 г, 157,7 ммоль) и перемешивают при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Смесь затем промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-2% MeOH/ДХМ) с получением 5-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (3,2 г, 67% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=302,0.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 5-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (2,0 г, 6,645 ммоль) в MeOH (20 мл) и ТГФ (2 мл) добавляют Pd/C (1,0 г). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре под атмосферой водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через слой Celite и промывают MeOH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-3% MeOH/ДХМ) с получением 2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (1,2 г, 67% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,67 (дд, J=11,0, 15,2 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,00 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=272,20.
Промежуточный пример Q
2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 6-метокси-1H-индазола (1,0 г, 6,75 ммоль) в ДМФ (7,0 мл) добавляют K2CO3 (1,8 г, 13,5 ммоль) и MeI (0,9 мл, 13,5 ммоль) при 0°C и смесь перемешивают в течение 1 часа при 50°C. Охлажденную реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-25% EtOAc-Гексан) с получением 6-метокси-2-метил-2H-индазола (350 мг, 32% выход) в виде жидкости. m/z (иэр) M+1= 162,9.
Стадия B: К раствору 6-метокси-2-метил-2H-индазола (1,4 г, 8,6 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляют BBr3 в ДХМ (17,0 мл, 17,2 ммоль) под атмосферой аргона и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Смесь затем экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией (10-50% EtOAc/Гексан) с получением 2-метил-2H-индазол-6-ола (1,0 г, 78% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 148,8.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (2,7 г, 18,24 ммоль) в ДМСО (16 мл) добавляют K2CO3 (7,5 г, 54,73 ммоль) и 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензол (3,47 г, 20,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20-50% EtOAc/Гексан) с получением 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (4,0 г, смесь двух позиционных изомеров), в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 302,2.
Стадия D: К перемешиваемому раствору 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (4,0 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (40,0 мл) добавляют порошок Zn (8,7 г, 132,9 ммоль) при 0°C, затем добавляют NH4Cl (7,1 г, 132,9 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которую экстрагируют EtOAc, промывают водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают преп-СЖХ (45-55% CO2:(0,3% Изопропиламин в MeOH), 25 г/мин) с получением желаемого изомера 2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (900 мг, 18% выход за 2 стадии), в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 272,0.
Промежуточный пример R
трет -бутил 2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2 H )-карбоксилат
Стадия A: в круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, загружают трет-бутил 2,2-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,20 ммоль) и 22 мл сухого ТГФ под атмосферой азота. Эту смесь охлаждают до -78°C и LiHMDS (2,86 мл, 1M в ТГФ) добавляют шприцем и смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа. В этот момент, ТГФ раствор фенилтрифламида (1,02 г, 2,86 ммоль, в 10 мл ТГФ) добавляют шприцем. После завершения добавления, смесь перемешивают при -78°C в течение 15 минут, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через два часа при комнатной температуре, смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют водой, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (477 мг, 60%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 5,77 (ддд, J=3,7, 2,6, 1,1 Гц, 1H), 4,07 (дт, J=3,7, 2,6 Гц, 2H), 2,39 (тд, J=2,5, 1,1 Гц, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,46 (с, 9H).
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил 2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (475 мг, 1,32 ммоль) загружают 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (839 мг, 3,30 ммоль), диоксан (13 мл), KOAc (389 мг, 3,97 ммоль) и продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (108 мг, 0,132 ммоль). Смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc/водой и фильтруют через GF/F фильтровальную бумагу. Фильтрат экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (187 мг, 42%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 6,68-6,61 (м, 1H), 3,93 (дт, J=3,8, 1,8 Гц, 2H), 2,21 (д, J=1,6 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,38 (с, 6H), 1,27 (с, 12H).
Промежуточный пример S
трет -бутил 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-азаспиро[2,5]окт-6-ен-4-карбоксилат
Стадия A: В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и входом для азота, загружают трет-бутил 7-оксо-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилат (576 мг, 2,56 ммоль) и 25 мл сухого ТГФ. Эту смесь охлаждают до -78°C и LiHMDS (3,32 мл, 3,32 ммоль, 1M раствор ТГФ) затем добавляют шприцем. После завершения добавления, смесь перемешивают при -78°C в течение 45 минут. В этот момент добавляют ТГФ раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,19 г, 3,32 ммоль, в 10 мл ТГФ), смесь перемешивают при -78°C в течение 10 минут, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляют водой, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с получением трет-бутил 7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2,5]окт-6-ен-4-карбоксилата (746 мг, 82%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 5,87 (тт, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 2,35 (с, 2H), 1,01-0,93 (м, 2H), 0,76 (с, 2H).
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил 7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2,5]окт-6-ен-4-карбоксилат (745 мг, 2,08 ммоль), загружают диоксан (21 мл), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,06 г, 4,17 ммоль), KOAc (614 мг, 6,25 ммоль) и продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (170 мг, 4,17 ммоль). Эту смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc/водой и фильтруют через GF/F фильтровальную бумагу. Фильтрат экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-азаспиро[2,5]окт-6-ен-4-карбоксилат (557 мг, 80%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 6,54 (с, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 2,14 (с, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,26 (д, J=1,5 Гц, 12H), 0,90-0,82 (м, 2H), 0,66-0,58 (м, 2H).
Промежуточный пример T
4,6-дихлор-7-метоксипиридо[3,2- d ]пиримидин
Стадия A: 3-Амино-6-хлор-5-метоксипиколиновую кислоту (4,9 г, 24 ммоль) и формамид (31 мл) загружают в 125 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 150°C в течение 30 часов. Реакцию разбавляют водой и твердые вещества собирают вакуумной фильтрацией. Твердое вещество промывают водой, этилацетатом и сушат в течение ночи в высоком вакууме при 100°C с получением 6-хлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-ола (3,6 г, 70%), переносят неочищенный. m/z (ХИАД-пол) M+1=212,1.
Стадия B: 6-Хлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-ол (0,28 г, 1,3 ммоль) и основание Хюнига (0,34 г, 2,7 ммоль) добавляют к POCl3 (6,6 мл, 1,32 ммоль) в 25 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 110°C в течение 2,5 часов и затем концентрируют в вакууме и разбавляют EtOAc. Органические фазы дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (0-40% EtOAc в гептане) с получением 4,6-дихлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидина (0,16 г, 53%). m/z (ХИАД-пол) M+1=230,1.
Промежуточный пример U
4-хлор-7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2- d ]пиримидин
В 50 мл сборник дистиллята, оборудованный мешалкой загружают основание Хюнига (0,78 мл, 4,5 ммоль), 7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ол (0,50 г, 2,2 ммоль) и POCl3 (11 мл, 2,2 ммоль). Смесь оборудуют конденсатором холодной воды и нагревают до 110°C в течение 1,5 часов. Летучие вещества удаляют в вакууме и смесь составляют в этилацетате. Органические фазы промывают x3 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 24 г картриджем с диоксидом кремния, элюируя градиентом 0% - 20% EtOAc в гептане с получением 4-хлор-7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2-d]пиримидина (0,30 г, 56%). m/z (ХИАД-пол) M+1=242,1.
Промежуточный пример V
4,6,7-трихлорпиридо[3,2- d ]пиримидин
Синтезируют по методике Промежуточного примера T, заменяя 3-амино-5,6-дихлорпиколиновую кислоту вместо 3-амино-6-хлор-5-метоксипиколиновой кислоты на Стадии A с получением 4,6,7-трихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (50 мг, 13%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H).
Промежуточный пример W
6-хлор-N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
Стадия A: 3-Метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ол (431 мг, 1 экв, 2,89 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола (507 мг, 1 экв, 2,89 ммоль) и Cs2CO3 (1,88 г, 2 экв, 5,78 ммоль) в ДМСО (29 мл) при 65°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают водой/насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (756 мг, 86%). m/z (ХИАД-пол) M+1=305,20.
Стадия B: Цинк (1,62 г, 10 экв, 24,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (756 мг, 1 экв, 2,48 ммоль) и насыщенного раствора хлорида аммония (12 мл) в ТГФ (12 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию разделяют между водой и EtOAc и фильтруют через GF/F фильтровальную бумагу. Фильтрат экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (127 мг, 19%). m/z (ХИАД-пол) M+1=275,20.
Стадия C: 3-Хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин (55 мг, 1 экв, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (40 мг, 1 экв, 0,20 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл). Эту смесь нагревают до 65°C в течение 3 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют ДХМ, промывают 10% водным k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 6-хлор-N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (77,5 мг, 88%). m/z (ХИАД-пол) M+1=438,1.
Промежуточный пример X
5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (5,00 г, 33,8 ммоль) и 1-хлор-2,4-дифтор-5-нитробензола (7,82 г, 40,5 ммоль) в АЦН (50 мл), добавляют ДИПЭА (17,62 мл, 101,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют и остаток промывают диэтиловым эфиром, затем экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением чистого 5-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (2,90 г, 27% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=322,02.
Стадия B: К смеси 5-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (3,5 г, 10,90 ммоль) в ТГФ:H2O (4:1; 35 мл) добавляют Zn (6,11 г, 109 ммоль) и NH4Cl (5,83 г, 109 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через слой Celite®, фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении с получением 5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (1,8 г, 57% выход) в виде твердого вещества. Структуру соединения подтверждают ГМК. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,98-6,88 (м, 3H), 5,29 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=292,18.
Промежуточный пример Y
3-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)анилин
Стадия A: Карбонат цезия (776 мг, 2,38 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2,3-дихлор-1-фтор-4-нитробензола (250 мг, 1,19 ммоль) и 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (176 мг, 1,19 ммоль) в ДМА (11,9 мл). Смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию разделяют между H2O и EtOAc. Органический слой промывают H2O и насыщенным раствором соли (2X), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 10% MeOH в CH2Cl2 с получением 5-(2,3-дихлор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (299 мг). m/z (ХИАД-пол) M+1=338,00.
Стадия B: В высушенной в печи пробирке, 5-(2,3-дихлор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол (200 мг, 591 мкмоль) и фторид цезия (359 мг, 2,37 ммоль) суспендируют в сухом ДМФ под азотом. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию разбавляют хлороформом, и твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают NaHCO3 и H2O, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя градиентом 1-8% (MeOH/CH2Cl2) с получением 5-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (95,8 мг). m/z (иэр) M+1 322,0.
Стадия C: Катализатор Пирлмана (13 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 5-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (30 мг, 93 мкмоль) в метаноле (0,93 мл). Реакционную смесь обрабатывают баллоном водорода в течение 1 часа при 45°C. Смесь продувают азотом, разбавляют метанолом и фильтруют через Celite® с получением 3-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (27 мг). m/z (ХИАД-пол) M+1=292,05.
Промежуточный пример Z
4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторанилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола (10 г, 51,82 ммоль) и 1-хлор-2,4-дифтор-5-нитробензола (7 г, 51,82 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют ДИПЭА (27 мл, 155,46 ммоль) и перемешивают при 25°C в течение 7 часов. После завершения реакции, ее разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc/Гексан) с получением смеси соединения 7-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина и 7-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (11,0 г, 69% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=309,0.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина и 7-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (11 г, 35,71 ммоль) в ТГФ:H2O (120 мл) добавляют порошок Zn (23,21 г, 357,13 ммоль) и NH4Cl (19,10 г, 357,13 ммоль) и реакцию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, ее фильтруют через слой Celite® и фильтрат промывают водой и экстрагируют с применением EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20-65% EtOAc/Гексан), затем колоночной хроматографией на силикагеле (0-1,5 MeOH/ДХМ) с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторанилина (4,60 г, 63% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,27 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=6,2 Гц, 2H). m/z (иэр) M+1=279,15.
Промежуточный пример AB
2-фтор-4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-5-метиланилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 5-бром-1,2-дифтор-3-нитробензола (8 г, 33,61 ммоль) и метиламина (84,04 мл, 168,07 ммоль) в ТГФ (15 мл) в герметично закрытой круглодонной колбе добавляют ДИПЭА (11,71 мл, 67,23 ммоль) и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. После завершения, реакционную смесь концентрируют с получением 4-бром-2-фтор-N-метил-6-нитроанилина (7,1 г, 85% выход) в виде твердого вещества.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-N-метил-6-нитроанилина (5,1 г, 20,47 ммоль) в ТГФ (42 мл) и H2O (8 мл) добавляют порошок Zn (13,38 г, 204,78 ммоль) и NH4Cl (10,95 г, 204,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc. Органический слой фильтрата отделяют и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением 4-бром-6-фтор-N1-метилбензол-1,2-диамина (3,8 г, 85% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=219,1.
Стадия C: Этилортоформиат (6,83 мл, 41,08 ммоль) и ПТСК (35 мг, 0,20 ммоль) добавляют к смеси 4-бром-6-фтор-N1-метилбензол-1,2-диамина (4,5 г, 20,54 ммоль) в толуоле (50 мл) под аргоном и полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением 5-бром-7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (3,8 г, 82% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=229,2.
Стадия D: К перемешиваемому раствору 5-бром-7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (6,5 г, 28,37 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (14,41 г, 56,75 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляют KOAc (5,57 г, 56,75 ммоль) и дегазируют в течение 5 минут под атмосферой аргона. Наконец, добавляют Pd(dppf)Cl2.ДХМ (3,47 г, 4,25 ммоль), дегазируют в течение еще 5 минут и нагревают при 90°C в течение 5 часов. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением 7-фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (5,9 г, 75% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=276,9.
Стадия E: К перемешиваемому раствору 7-фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (5,5 г, 19,91 ммоль) в ТГФ/H2O(1:1) (100 мл) добавляют тетрагидрат пербората натрия (15,32 г, 99,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения, реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (3,0 г, неочищенный), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия F: К перемешиваемому раствору 7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (4,5 г, 27,08 ммоль) и 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола (4,65 г, 29,79 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляют K2CO3 (11,21 г, 81,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, ее разбавляют EtOAc, промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением смеси 7-фтор-5-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола и другого региоизомера (7,2 г, смесь изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=319,8.
Стадия G: К перемешиваемому раствору 7-фтор-5-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола и другого региоизомера (смесь изомеров) (250 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (1 мл) добавляют порошок Zn (510,33 мг, 7,80 ммоль), NH4Cl (417,52 мг, 7,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 2-фтор-4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-5-метиланилина (50 мг, 22% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 8,18 (с, 1H), 6,79 (дд, J1=1,84 Гц, J2=12,36 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,53-6,49 (м, 2H), 4,05 (с, 3H), 1,91 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=289,8.
Промежуточный пример AC
2-фтор-4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метиланилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ола (200 мг, 1,35 ммоль) и 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензола (261 мг, 1,35 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют K2CO3 (373 мг, 2,70 ммоль) в герметично закрытой пробирке и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, ее разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-22% EtOAc/Гексан) с получением 7-фтор-5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола вместе с другим региоизомером. 1H ЯМР и ЖХ/МС показала смесь продуктов обоих региоизомеров. Берут на следующую стадию без дальнейшей очистки (300 мг, смесь изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=319,9.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-фтор-5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-1-метил-1H-бензо[d]имидазола вместе с другим региоизомером (300 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ:H2O (4:1) (5 мл) добавляют порошок Zn (611,15 мг, 9,40 ммоль) и NH4Cl (502,93 мг, 9,40 ммоль) и реакцию оставляют перемешиваться at 25°C в течение 2 часов. После завершения реакции, ее фильтруют через слой Celite® и фильтрат промывают EtOAc. Органический слой фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ хроматографией с обращенной фазой (Xterra C18 (250×19 мм, 10μ), 30-95% АЦН:вода (20 мМ Бикарбоната аммония), 16 мл/мин) с получением 2-фтор-4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метиланилина (70 мг, 26% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. структуру желаемого изомера подтверждают ГМК. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1H), 6,80-6,57 (м, 4H), 4,97 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,00 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=290,1.
Промежуточный пример AD
3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин
Стадия A: В герметично закрытой пробирке объединяют 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (2,5 г, 9,65 ммоль), тетрагидрат пербората натрия (7,42 г, 48,24 ммоль), ТГФ (36 мл) и воду (36 мл) с получением раствора. Реакцию перемешивают при 25°C в течение 4 часов и затем концентрируют. полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ола (300 мг). Водные слои затем концентрируют досуха и полученное твердое вещество обрабатывают тетрагидрофураном и энергично перемешивают в течение 3 часов. Смесь затем фильтруют с получением дополнительного 3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ола (1 г). Этот продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (1,3 г, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=150,0.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (1,5 г, 9,68 ммоль) и 3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ола (1,44 г, 9,68 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют K2CO3 (4,01 г, 29,03 ммоль) и перемешивают при 80°C в течение 4 часов. После завершения реакции, ее разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc/Гексан) с получением 3-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (1,8 г, 65% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=285,0.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 3-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (2 г, 7,04 ммоль) в ТГФ:H2O (4:1) (30 мл) добавляют порошок Zn (4,58 г, 70,42 ммоль) и NH4Cl (3,77 мг, 70,42 ммоль) и реакцию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, ее фильтруют через слой Celite® и Celite® промывают EtOAc и водой. Органический слой фильтрата промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-2% MeOH/ДХМ) с получением 3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (1,6 г, 89% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (с, 1H), 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=2,6, 8,5 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=255.
Промежуточный пример AE
2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ола (2 г, 13,42 ммоль) и 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола (2,32 г, 13,42 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют K2CO3 (5,55 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, ее разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-2% MeOH/ДХМ) с получением 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина вместе с другим региоизомером. 1H ЯМР и ЖХМС показала смесь продуктов обоих региоизомеров. Берут на следующую стадию без дальнейшей очистки. (3 г, смесь изомеров) в виде смолы. m/z (иэр) M+1=303,0.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина вместе с другим региоизомером (6 г, 19,86 ммоль) в ТГФ:H2O (4:1) (80 мл) добавляют порошок Zn (12,9 г, 198,67 ммоль) и NH4Cl (10,62 г, 198,67 ммоль) и реакцию оставляют перемешиваться при 25°C в течение 2 часов. После завершения реакции, ее фильтруют через слой Celite® и Celite® промывают EtOAc. Органический слой фильтрата промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают combiflash на силикагеле (0,5-1% MeOH/ДХМ) с получением 2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (3,9 г, 72% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. Структуру желаемого изомера подтверждают ГМК. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 8,14 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=6,7, 11,0 Гц, 2H), 4,97 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,03 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=273,2.
Промежуточный пример AF
2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин
Стадия A: К перемешиваемому раствору 3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ола (7,7 г, 51,68 ммоль) и 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензола (9,77 г, 51,68 ммоль) в ДМСО (60 мл) добавляют K2CO3 (14,26 г, 103,35 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают холодной водой, затем насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH-ДХМ) с получением 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (10 г, смесь двух региоизомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=302,8.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (смесь двух региоизомеров) (9,5 г, 31,46 ммоль) в ТГФ:H2O (5:1) (120 мл) добавляют Zn (21,4 г, 314,5 ммоль) и NH4Cl (16,98 г, 314,5 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь фильтруют через спеченную воронку и промывают EtOAc. Фильтрат промывают водой и органический слой отделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-СЖХ (50% CO2+50% (MEOH), 60 г/мин) с получением 2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (1,5 г, 11% за 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=273,1. (Примечание: Структура подтверждена ГМК)
Промежуточный пример AG
N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
Смесь 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилина (0,302 г, 1,17 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (257 мг, 1,29 ммоль) в ИПС (11,7 мл) нагревают до 70°C, где ее перемешивают в течение 4 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой и насыщенным раствором водным NaHCO3. Полученное твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией. Твердое вещество затем растворяют в CH2Cl2 и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (1-5% MeOH/CHCl3) с получением желаемого продукта (466 мг, 94%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=422,1.
Соединения в Таблице 1 получают с применением способа, аналогичного тому, который применяют для Промежуточного примера AG с применением подходящих промежуточных соединений.
Таблица 1
Промежуточный пример AY
4-(бензо[ d ]тиазол-5-илокси)-3-метиланилин
Стадия A: 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (1,710 г, 11 ммоль), бензо[d]тиазол-5-ол (2,000 г, 13,23 ммоль), карбонат калия (3,047 г, 22 ммоль) и ДМСО (26 мл) загружают в 250 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Через 2 часа перемешивания при температуре окружающей среды, реакцию гасят водой. Реакционную смесь дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-8% MeOH в ДХМ) с получением продукта в виде твердого вещества, 5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]тиазола (2,7522 г, 87%). m/z (иэр) M+1=287,1.
Стадия B: В 500 мл круглодонную колбу загружают 5-(2-метил-4-нитрофенокси)энзо[d]тиазол (2,7522 г, 9,6 ммоль), насыщенный водный раствор хлорида аммония (2,7 мл) и ТГФ (48 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°C и цинк (6,285 г, 96,1 ммоль) добавляют одной порцией. Через 5 минут, колбу удаляют из ледяной бани и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют над GF/F бумагой. Фильтровальную лепешку промывают несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои собирают и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до густого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-60% EtOAc в н-гептане) с получением 4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метиланилина (1,7099 г, 69%). m/z (иэр) M+1=257,1.
Промежуточный пример AZ
3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)анилин
Стадия A: В 250 мл круглодонную колбу загружают 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензол (882 мг, 4,56 ммоль), карбонат цезия (2,97 г, 9,12 ммоль) и ДМСО (23 мл). 3-Метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ол (0,680 г, 4,56 ммоль) добавляют одной порцией. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре окружающей среды. Смесь гасят добавлением воды (150 мл). Смесь три раза экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до густого масла. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-8% MeOH в ДХМ) с получением смеси региоизомеров, 6-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина и 6-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (1,059 г, 72%). m/z (иэр) M+1=323,1.
Стадия B: Смесь со Стадии A (1,059 г) загружают в 250 мл колбу. Добавляют ТГФ (16 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл). Цинк (2,146 г, 33 ммоль) добавляют одной порцией при температуре окружающей среды. Через 17 часов перемешивания, реакционную смесь фильтруют через GF/F бумагу. Фильтровальную лепешку промывают несколько раз EtOAc. Органические слои собирают и промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в EtOAc). Смешанные фракции дополнительно очищают вторым раундом хроматографии на силикагеле (0-15% MeOH в EtOAc) с получением продукта, 3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (32,6 мг, 3%). m/z (иэр) M+1=293,1. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,52 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,76-6,61 (м, 2H), 4,39 (шс, 2H), 3,93 (с, 3H).
Промежуточный пример BA
N -(4-(бензо[ d ]тиазол-5-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2- d ]пиримидин-4-амин
Смесь 4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метиланилина (449 мг, 1,75 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (350 мг, 1,75 ммоль) в ИПС (8,75 мл) нагревают до 70°C где ее перемешивают в течение 75 минут. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением твердого вещества N-(4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (547 мг, 74%). m/z (ХИАД-пол) M+1=420,1.
Пример 1
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: К перемешиваемому раствору 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина (80 мг, 0,33 ммоль) в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляют 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (93,45 мг, 0,47 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 85°C в течение 1 часа. После завершения, реакционную смесь выпаривают досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывают н-пентаном с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1= 404,0.
Стадия B: Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (57 мг, 1,42 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (286,58 мг, 1,42 ммоль) в ДМА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под атмосферой N2 в течение 15 минут. N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (230 мг, 0,57 ммоль) добавляют в реакционную смесь, и реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь берут в EtOAc и промывают холодной водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 57% выход за три стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=569,4.
Стадия C: HCl (4M) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении досуха и промывают н-пентаном с получением гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1-HCl=469,4.
Стадия D: ДИПЭА (0,13 мл, 0,45 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (190 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивают в течение 2 минут. Затем акриловую кислоту (0,03 мл, 0,42 ммоль) и T3P (50% в EtOAc) (0,3 мл, 0,45 ммоль) добавляют в реакционную смесь при 0°C и смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем гасят водой. Ее затем выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:H2O (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (19,95 мг, 11% выход за 2 стадии) в виде липкого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,51 (с, 1H), 8,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,99-7,88 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=2,6, 7,5 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,94-5,83 (м, 1H), 5,69 (дд, J=2,5, 10,4 Гц, 1H), 4,10-3,78 (м, 2H), 3,70-3,43 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17-2,02 (м, 2H), 1,81-1,62 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=523,2.
Пример 2
1-(4-((4-((2,5-дихлор-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1,4-дихлор-2-фтор-5-нитробензол (282,4 мг, 1,35 ммоль) и K2CO3 (559,5 мг, 4,05 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (200 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ДМСО (1,5 мл) при комнатной температуре и затем нагревают до 80°C, где перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением 6-(2,5-дихлор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (410 мг, 90% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=337,8.
Стадия B: NH4Cl (666,8 мг, 12,46 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2,5-дихлор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (420 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ:H2O (5:1) (10 мл) при комнатной температуре. Добавляют порошок Zn (815,1 мг, 12,46 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток берут в воде и CH2Cl2 и смесь экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (335 мг, неочищенный) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=308,0.
Стадия C: Перемешиваемый раствор 2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (45 мг, 0,15 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (40,84 мг, 0,21 ммоль) в изопропиловом спирте (1 мл) нагревают до 80°C и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d] пиримидин-4-амина (60 мг, 87% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=292,0.
Стадия D: NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (20,39 мг, 0,53 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (85,53 мг, 0,43 ммоль) в ДМА (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°C и затем перемешивают при 130°C в течение 16 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют EtOAc и промывают водой. Органическую часть сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 66% выход) в виде липкой массы. m/z (иэр) M-1=649,4.
Стадия E: HCl (4N) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°C и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного гидрохлорида N-(2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1-HCl=549,0.
Стадия F: ДИПЭА (0,05 мл, 0,28 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (81 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (1 мл), затем акриловую кислоту (0,011 мл, 0,16 ммоль) и T3P (50% в EtOAc) (0,1 мл, 0,17ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Затем ее разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (40-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((2,5-дихлор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде твердого вещества (8 мг, 10% за 2 стадии). 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,51 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,11 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=2,5, 10,5 Гц, 1H), 5,56-5,47 (м, 1H), 4,13 (с, 3H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,99-3,89 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,83-1,63 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=590,1.
Пример 3
1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (154 мг, 0,77 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (150 мг, 0,59 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (230 мг, 92% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=417,0.
Стадия B: NaH (60% масс. в парафине) (40 мг, 0,96 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (193 мг, 0,96 ммоль) в ДМА (5 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,48 ммоль) и смесь перемешивают при 130°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (130 мг, 46% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=582,0.
Стадия C: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и неочищенный продукт растирают с Et2O с получением гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (105 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=482,0.
Стадия D: ДИПЭА (0,33 мл, 1,80 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл), затем акрилоилхлорид (16 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь гасят льдом и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-75% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония), 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (30 мг, 31% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,45 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,91-5,82 (м, 1H), 5,69 (дд, J=2,5, 10,5 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,03-3,79 (м, 2H), 3,68-3,41 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H); m/z (иэр) M+1= 536,3.
Пример 4
1-(4-((4-((5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1-Хлор-2,4-дифтор-5-нитробензол (652 мг, 3,37 ммоль) и K2CO3 (933 мг, 6,74 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (500 мг, 3,37 ммоль) в ДМСО (15 мл) и смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением смеси двух изомеров 6-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола и 6-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (600 мг) в виде твердого вещества, которое используют сразу на следующей стадии. m/z (иэр) M+1=322.
Стадия B: Хлорид аммония (711 мг, 11 ммоль) и Порошок Zn (608 мг, 11 ммоль) добавляют к смеси 6-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола и 6-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (350 мг, 1,08 ммоль) в двухфазном растворителе ТГФ/вода (3:1) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтруют через Celite® и промывают ДХМ и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток берут в ДХМ и промывают водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (СЖХ) (NP) с получением желаемого соединения 5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (120 мг, 38%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=291,8.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (75 мг, 0,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (100 мг, 0,34 ммоль) в ИПС (4 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. Растворитель затем выпаривают и неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (130 мг, 83% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=455,1.
Стадия D: t-BuOK (220 мг, 1,97 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (442 мг, 2,2 ммоль) в ДМСО (2 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 6-хлор-N-(5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 1,5 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3 X 30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (90% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил 4-((4-((5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (85 мг, 62% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=620,3.
Стадия E: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (60,0 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°C и смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и неочищенное твердое вещество растирают с Et2O с получением гидрохлорида N-(5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d] пиримидин-4-амина (70 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=520,4.
Стадия F: ДИПЭА (0,2 мл, 1,44 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (80 мг, 0,144 ммоль) в ДХМ (2 мл), затем акрилоилхлорид (13 мг, 0,144 ммоль) при 0°C и смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония), 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((5-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (20 мг, 20%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,44 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 2H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,74-5,60 (м, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,08-3,87 (м, 2H), 3,60-3,45 (м, 1H), 3,45-3,34 (м, 1H), 2,22-2,01 (м, 2H), 1,80-1,62 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=574,1.
Пример 5
1-(4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (431 мг, 3,12 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола (180,0 мг, 1,04 ммоль), 2-метил-2H-индазол-6-ола (154,03 мг, 1,04 ммоль) в ДМСО (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрируют. Неочищенный продукт смешивают с другой партией неочищенного продукта, полученной тем же методом (60 мг соединения 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50-55% EtOAc/гексан) с получением 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (347 мг, 83% выход) в виде твердого вещества. Выделенное соединение содержит два возможных изомера. m/z (иэр) M+1=302,2.
Стадия B: Порошок Zn (577,44 мг, 8,83 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (вместе с другим изомером) (266,0 мг, 0,883 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (0,6 мл), затем NH4Cl (472,37 мг, 8,829 ммоль) при 0°C. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который смешивают с другой партией (50 мг соединения 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола). Объединенный продукт очищают преп-ВЭЖХ СЖХ (Chiralpak IG (250×21 мм) 5μ 55% CO2+45% (0,3% изопропиламин в метаноле), 25 г/мин), АРП: 110 бар, температура: 35°C) с получением 2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина, желаемый изомер (210 мг, 69% выход), в виде полутвердого вещества. Структуру соединения подтверждают ГМК. m/z (иэр) M+1=272,4.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (119,44 мг, 0,597 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (162 мг, 0,597 ммоль) в ИПС (3 мл) и смесь затем перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (258 мг, 99% выход) в виде полутвердого вещества. m/z (иэр) M+1= 435,2.
Стадия D: NaH (60% в минеральном масле, 24 мг, 0,575 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (115,71 мг, 0,575 ммоль) в ДМА (1 мл) при 0°C под инертной атмосферой. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 15 минут. 6-Хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100,0 мг, 0,23 ммоль) добавляют к раствору и реакционную смесь перемешивают при 140°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Смесь промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-3% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 80% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 600,2.
Стадия E: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (110,0 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C и смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (91 мг, неочищенный) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=500,4.
Стадия F: ДИПЭА (0,08 мл, 0,48 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (80,0 мг, 0,16 ммоль) и акриловой кислоты (12,69 мг, 0,176 ммоль) в ДМФ (1 мл), затем T3P (50% в EtOAc) (0,06 мл, 0,192 ммоль) при 0°C и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь затем разбавляют EtOAc и промывают водой затем насыщенным раствором соли. Смесь сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который смешивают с другой партией (90 мг соединения гидрохлорида N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и объединенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбонат аммония), 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (25 мг, 11% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,42 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 3H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,6 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,8, 10,7 Гц, 2H), 4,12 (с, 3H), 4,09-3,87 (м, 2H), 3,59-3,45 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=554,2.
Пример 6
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (839,2 мг, 6,08 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (300 мг, 2,03 ммоль) в ДМСО (4 мл), затем 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензол (346,62 мг, 2,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40-55% EtOAc/гексан) с получением 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (520 мг, смесь двух изомерных соединений), в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 302,2.
Стадия B: Порошок Zn (1130 мг, 17,28 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (520 мг, 1,73 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при 0°C, затем NH4Cl (924 мг, 17,3 ммоль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который смешивают с другой партией (размер партии 310 мг 6-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола). Объединенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (СЖХ) (0,3% изопропиламин в MeOH) с получением желаемого изомера 2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (180 мг, 27%, за две стадии) в виде твердого вещества, вместе с другим нежелательным изомером (520 мг). m/z (иэр) M+1= 272,0. Структура желаемого соединения подтверждается ГМК ЯМР.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (97 мг, 0,48 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (110 мг, 0,405 ммоль) в ИПС (2 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают досуха с получением неочищенного продукта, который промывают пентаном с получением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина в виде твердого вещества (210 мг, неочищенный), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1= 435,2.
Стадия D: NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (24 мг, 0,58 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,23 ммоль) в ДМА (1,5 мл) при комнатной температуре под атмосферой Ar. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. 6-Хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин добавляют к раствору, и смесь перемешивают при 140°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (135 мг, 83% две стадии) в виде липкого твердого вещества. m/z (иэр) M+1=600,4.
Стадия E: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (270 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха и твердое вещество промывают пентаном с получением гидрохлорида N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (230 мг, неочищенный) в виде твердого вещества, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1-HCl=500,2.
Стадия F: ДИПЭА (0,1 мл, 0,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (160 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивают в течение 2 минут. Затем акриловую кислоту (0,02 мл, 0,33 ммоль) и T3P (50% in EtOAc) (0,2 мл, 0,36 ммоль) добавляют в реакционную смесь при 0°C и перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Реакцию гасят одной каплей воды и реакционную смесь выпаривают досуха с получением неочищенного продукта, который смешивают с другой партией (размер партии 50,0 мг гидрохлорида N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина). Объединенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой(10-90% АЦН:вода (50 мкл ТФК)) с получением 1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (15 мг, 10% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,22-8,11 (м, 2H), 8,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,96-6,77 (м, 5H), 6,22 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=2,0, 10,6 Гц, 1H), 5,67 (дт, J=4,0, 7,7 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 4,11-3,93 (м, 2H), 3,66 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,28-2,11 (м, 4H), 2,00-1,81 (м, 2H); m/z (иэр) M+1= 554,2.
Пример 7
1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метилбензо[ d ]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (282 мг, 1,82 ммоль) и K2CO3 (502,4 мг, 3,67 ммоль) добавляют к раствору 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (300 мг, 1,82 ммоль) в ДМСО (10 мл). Смесь нагревают при 40°C в течение 3 часов. После завершения, добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30-40% EtOAc/гексан) с получением 2-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]тиазола (500 мг, 90% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=300,9.
Стадия B: Хлорид аммония (446 мг, 8,33 ммоль) и порошок Fe (930,6 мг,1,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)бензо[d]тиазола (500 мг, 1,7 ммоль) в смеси метанола/воды (1:1; 6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов при 80°C. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, промывают ДХМ и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (410 мг, 90% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=271,3.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (97,25 мг, 0,48 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (120 мг, 0,444 ммоль) в ИПС (4 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 2 часов. Растворитель реакции выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (84 мг, 43% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 433,7.
Стадия D: NaH (37 мг, 0,92 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (747,28 мг, 3,69 ммоль) в ДМА (5 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,462 ммоль) и нагревают при 120°C в течение 16 часов. После завершения реакции, добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 54%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=598,9.
Стадия E: 4M HCl в диоксане (5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (150,0 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C и оставляют перемешиваться в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и растирают с простым эфиром с получением неочищенного гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (140 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=498,9.
Стадия F: Акрилоилхлорид (20,33 мг, 0,225 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (120 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ДИПЭА (0,41 мл, 2,24 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (20-80% АЦН:H2O (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (15,17 мг, 12% за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,46 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,12-7,03 (м, 2H), 6,86 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,86 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,5, 10,4 Гц, 1H), 4,04-3,81 (м, 2H), 3,70-3,40 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,81-1,61 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=553,20.
Пример 8
1-(4-((4-((4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (612,74 мг, 4,44 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ола (400 мг, 2,96 ммоль) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (505,12 мг, 3,25 ммоль) в ДМСО (4 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов при 80°C. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с (0-5% MeOH/ДХМ) с получением 7-(2-метил-4-нитрофенокси)имидазо[1,2-b]пиридазина (500 мг, 62%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=270,6.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-(2-метил-4-нитрофенокси)имидазо[1,2-b]пиридазина (500 мг, 1,85 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляют 10% Pd/C (50% влажный; 250 мг) и перемешивают в течение 2 часов под атмосферой H2. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают 10% MeOH-ДХМ. Фильтрат концентрируют с получением 4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метиланилина (400 мг, 90% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=241,2.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (182 мг, 0,91 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метиланилина (200 мг, 0,83 ммоль) в ИПС (4 мл) и перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растирают с пентаном и простым эфиром с получением 6-хлор-N-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (320 мг, 95% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=404,0.
Стадия D: NaH (60% масс. в парафине; 60 мг, 1,55 моль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (311 мг, 1,55 ммоль) в ДМА (3 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-N-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (250 мг, 0,62 моль) и смесь нагревают до 130°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси) пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 21%) в виде смолистого твердого вещества. m/z (иэр) M+1=569,2.
Стадия E: Диоксан-HCl (4M; 1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 1,58 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 1 часа. После завершения, реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют 10% MeOH-ДХМ. Объединенные органические слои сушат, фильтруют, концентрируют и затем очищают аминовой колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH/ДХМ) с получением N-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 67%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=469,1.
Стадия F: Акрилоилхлорид (10 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ДИПЭА (0,04 мл, 0,24 ммоль) в 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят льдом и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (5-95% АЦН:H2O (0,1% NH4HCO3)) с получением 1-(4-((4-((4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (7 мг, 13%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,49 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,97-7,86 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,4, 16,7 Гц, 1H), 5,96-5,82 (м, 1H), 5,69 (дд, J=2,5, 10,5 Гц, 1H), 4,05-3,78 (м, 2H), 3,64-3,45 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,14-2,04 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 2H); m/z (иэр) M+1= 523,1.
Пример 9
1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 2-Хлор-1,3-дифтор-4-нитробензол (652,03 мг, 3,38 ммоль) и K2CO3 (699,32 мг, 5,07 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (500 мг, 3,38 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH/ДХМ) с получением 6-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (750 мг, смесь двух изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=322,2.
Стадия B: Порошок Zn (3,26 г, 49,84 ммоль) и NH4Cl (2,67 г, 49,84 ммоль) добавляют к раствору 6-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (вместе с другим изомером; 1,6 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) и H2O (3 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через спеченную воронку и промывают EtOAc. Слои фильтрата отделяют, и органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают СЖХ (C Amylose A (250×30 мм) 5μ, 120 бар, 35°C, 50% CO2+50% (0,3% изопропиламин в MeOH), с получением 3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (350 мг, 24% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=292,1. Структуру желаемого изомера подтверждают ГМК.
Стадия C: трет-Бутоксид калия (153 мг, 1,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (200 мг, 0,68 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (150 мг, 0,75 ммоль) в ДМСО (3 мл) и перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением (0-2% MeOH-ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (280 мг, 45% выход) в виде полутвердого вещества. m/z (иэр) M+1=455,0.
Стадия D: NaH (60% масс. в парафине; 22 мг, 0,54 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,22 ммоль) в ДМА (1,5 мл) добавляют при 0°C и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем 6-хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (132 мг, 0,65 ммоль) добавляют в реакционную смесь, которую перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают ледяной водой и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-1% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (130 мг, 80% выход) в виде полутвердого вещества. m/z (иэр) M+1=620,2.
Стадия E: 4N HCl в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (45 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром с получением твердого соединения, которое выделяют вакуумной фильтрацией и затем сушат в вакууме с получением гидрохлорида N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (45 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=520,0.
Стадия F: Акрилоилхлорид (11 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору гидрохлорида N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (70 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1 мл) и ДИПЭА (0,3 мл, 1,3 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют 10% MeOH-ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:H2O (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (12 мг, 15% 2 стадия выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,54 (с, 1H), 8,52 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9,1, 21,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,93-6,81 (м, 2H), 6,12 (дд, J=2,6, 16,7 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,7, 10,8 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,07-3,86 (м, 2H), 3,60-3,35 (м, 2H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,81-1,60 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=574,2.
Пример 10
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[ d ]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (5 г, 36,36 ммоль) и 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензол (2,3 г, 13,33 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (2,0 г, 12,21 ммоль) в ДМСО (10 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, затем промывают холодной водой затем холодным насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% EtOAc-Гексан) с получением смеси двух изомеров, которая включает 5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метилбензо[d]тиазол (3,3 г, смесь двух изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=319.
Стадия B: NH4Cl (5,89 г, 110,06 ммоль) и порошок Zn (7,2 г, 110,06 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору двух изомеров 5-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метилбензо[d]тиазола (3,5 г, 11,01 ммоль) в ТГФ:H2O (5:1, 36 мл). Реакцию перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Реакцию затем фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу концентрируют с получением смесь изомеров (3 г) в виде твердого вещества. Два изомера отделяют преп-СЖХ (50% CO2+50% MeOH, 25 г/мин) с получением желаемого продукта, 2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (520 мг, выход 15%, 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=289,0. Структуру желаемого изомера подтверждают ГМК.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (114 мг, 0,6 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (150 мг, 0,52 ммоль) в ИПС (3,0 мл). Смесь нагревают до 90°C, где ее перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выпаривают досуха с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30-50% EtOAc/Гексан) с получением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (190 мг, 82%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=452,0.
Стадия D: t-BuOK (75 мг, 0,67 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (155 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,11 ммоль) и смесь нагревают до 100°C, где ее перемешивают в течение 16 часов. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Реакцию экстрагируют 5% MeOH-ДХМ и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением трет-бутил 4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=617,2.
Стадия-E: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляют при 0°C к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют. Остаток берут в 5% MeOH-ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-15% MeOH-ДХМ) с получением N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 40% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=517,0.
Стадия F: Акрилоилхлорид (18 мг, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (105 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ДИПЭА (0,1 мл, 0,4ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Реакцию затем гасят льдом и смесь концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (20-95% АЦН:H2O (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (37 мг, 32% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,39 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,92-7,80 (м, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,14 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,95-6,81 (м, 2H), 6,12 (дд, J=2,4, 16,7 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,3, 10,6 Гц, 2H), 4,09-3,86 (м, 2H), 3,60-3,48 (м, 1H), 3,47-3,36 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,17-2,06 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=571,5.
Пример 11
1-(4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (431 мг, 3,12 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1,5-дифтор-2-метил-4-нитробензола (180,0 мг, 1,04 ммоль) и 2-метил-2H-индазол-6-ола (154,03 мг, 1,04 ммоль) в ДМСО (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу затем концентрируют с получением неочищенного продукта, который объединяют с другой партией неочищенного продукта (450 мг объединенного неочищенного продукта). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50-55% EtOAc/Гексан) с получением 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (347 мг) в виде твердого вещества. Выделенное соединение содержит два возможных изомера. m/z (иэр) M+1=302,2.
Стадия B: Порошок Zn (577,44 мг, 8,83 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(5-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (вместе с другим изомером; 266,0 мг, 0,883 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (0,6 мл), затем NH4Cl (472,37 мг, 8,829 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт смешивают с другой партией неочищенного продукта (дополнительными 50 мг неочищенного продукта) и объединенную партию очищают преп-ВЭЖХ СЖХ (Chiralpak IG (250×21 мм) 5μ 55% CO2+45% (0,3% изопропиламин в метанол), 25 г/мин), АРП: 110 бар, температура: 35°C) с получением 2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина, желаемый изомер (210 мг, 69% выход), в виде полутвердого вещества. Структуру соединения подтверждают ГМК. m/z (иэр) M+1=272,4.
Стадия C: 4,6-Дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (119,44 мг, 0,597 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (162 мг, 0,597 ммоль) в ИПС (3 мл) и смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (258 мг, 99% выход) в виде полутвердого вещества. m/z (иэр) M+1= 435,2.
Стадия D: NaH (60% в минеральном масле, 24 мг, 0,575 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (115,71 мг, 0,575 ммоль) в ДМА (1 мл) при 0°C под инертной атмосферой и затем перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. 6-Хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,23 ммоль) добавляют к раствору, и смесь нагревают до 140°C, где ее перемешивают в течение 5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Смесь промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-3% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-{[4-({2-фтор-5-метил-4-[(2-метил-2H-индазол-6-ил)окси]фенил}амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]окси}пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 80% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 600,2.
Стадия E: HCl (4M) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют при 0°C к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (110,0 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (3 мл) и перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки с получением гидрохлорида N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (91 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=500,4.
Стадия F: ДИПЭА (0,08 мл, 0,48 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (80,0 мг, 0,16 ммоль) и акриловой кислоты (12,69 мг, 0,176 ммоль) в ДМФ (1 мл), затем T3P (50% в EtOAc; 0,06 мл, 0,192 ммоль) при 0°C и перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь берут в EtOAc и промывают водой затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт смешивают с другой партией продукта (добавляют дополнительные 90 мг) и объединенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония), 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (25 мг, 11% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,42 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,92-6,80 (м, 3H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,6 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,8, 10,7 Гц, 2H), 4,12 (с, 3H), 4,09-3,87 (м, 2H), 3,59-3,45 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=554,2.
Пример 12
1-(4-((4-((3-фтор-4-((2-метил-2 H -индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1,2-Дифтор-4-нитробензол (430 мг, 2,7 ммоль) и K2CO3 (746 мг, 5,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-индазол-6-ола (400 мг, 2,7 ммоль) в ДМСО (15 мл), и реакционную смесь нагревают до 40°C где ее перемешивают в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом (3X). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 50% EtOAc-гексан) с получением 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (550 мг, 70%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=288,0.
Стадия B: Хлорид аммония (205 мг, 3,82 ммоль) и порошок Fe (1,07 г, 0,35 ммоль) добавляют к раствору 6-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-2H-индазола (550 мг, 1,9 ммоль) в смеси метанол/вода (1:1) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через Celite® и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (3 X 30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (450 мг, 90%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=258,1.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (103 мг, 0,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)анилина (120 мг, 0,46 ммоль) в ИПС (4 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°C, где ее перемешивают в течение 1 часа. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, и неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200) (элюент: 1% MeOH-дихлорметан) с получением 6-хлор-N-(3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (180 мг, 90%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=421,0.
Стадия D: t-BuOK (240 мг, 2,14 ммоль) к раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (478 мг, 2,37 ммоль) в ДМСО (2 мл) и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-N-(3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,23 ммоль) и реакцию нагревают при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 70% EtOAc-гексан) с получением трет-бутил 4-((4-((3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 50%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=586,1.
Стадия E: (4M) HCl в диоксане (4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (70,0 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением HCl соли N-(3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (72 мг) в виде неочищенного твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=485,9.
Стадия F: Акрилоилхлорид (12,5 мг, 0,13 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору HCl соли N-(3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (72,0 мг, 0,138 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ДИПЭА (0,25 мл, 1,38 ммоль) при 0°C, где ее перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония со скоростью потока 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((3-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (18 мг, 24%, 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,59 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,24-8,11 (м, 2H), 7,76 (дд, J=8,7, 22,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,93-6,80 (м, 3H), 6,12 (д, J=14,7 Гц, 1H), 5,95-5,82 (м, 1H), 5,69 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 4,04-3,79 (м, 2H), 3,66-3,40 (м, 2H), 2,21-1,98 (м, 2H), 1,79-1,61 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=540,12.
Пример 13
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 2-Хлор-1,3-дифтор-4-нитробензол (112 мг, 0,58 ммоль) и K2CO3 (241 мг, 1,75 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола (100 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) и ДМСО (0,7 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа при 80°C. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенную смесь изомеров очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20-60% EtOAc/Гексан) и два изомера 7-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин выделяют (45 мг и 35 мг, соответственно) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=309; m/z (иэр) M+1=308,8.
Стадия B: NH4Cl (347,4 мг, 6,49 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 7-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (200 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ:H2O (5:1; 3,6 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь охлаждают до 0°C. Затем добавляют порошок Zn (424,68 мг, 6,49 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. После завершения, смесь фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и затем растирают с диэтиловым эфиром с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилина (154 мг, 85% выход) в виде твердого вещества. Структура подтверждена ГМК. m/z (иэр) M+1=279,1.
Стадия C: Перемешиваемый раствор 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилина (150 мг, 0,54 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (161,06 мг, 0,81 ммоль) в ИПС (5 мл) нагревают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% MeOH/ДХМ) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 83% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=442,0.
Стадия D: NaH (60% в минеральном масле; 30 мг, 0,79 ммоль) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (319,05 мг, 1,58 ммоль) в ДМА (1 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (70 мг, 0,16 ммоль) и смесь нагревают до 60°C, где ее перемешивают в течение 16 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 52% выход) в виде липкой массы. m/z (иэр) M+1=607,4.
Стадия E: 4N HCl в диоксане (0,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору при 0°C трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Смесь затем концентрируют и растирают с диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, неочищенный) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии. m/z (иэр) M+1=507,0.
Стадия F: Акрилоилхлорид (6,63 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) и ДИПЭА (0,05 мл, 0,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Затем смесь разбавляют ДХМ и промывают водой. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ хроматографией с обращенной фазой (20-80% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (7 мг, 15% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,55 (с, 1H), 9,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,16 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,09 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 2H), 7,12 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,87 (дд, J=10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,4, 16,6 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,4, 10,3 Гц, 2H), 4,10-3,81 (м, 2H), 3,65-3,36 (м, 2H), 2,25-2,03 (м, 2H), 1,82-1,62 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=561,08.
Пример 14
1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2 H -пиразоло[4,3- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: Тетрафторборат триметилоксония (1,45 г, 9,84 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-2H-пиразоло[4,3-b]пиридина (1,5 г, 7,57 ммоль) в EtOAc (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов под атмосферой N. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-50% EtOAc/гексан) с получением 6-бром-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b] пиридина (600 мг, 37% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=212,2.
Стадия B: Гидроксид калия к перемешиваемому раствору 6-бром-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридина (450 мг, 2,12 ммоль) в 1,4-диоксане:воде (2:1; 9 мл) и реакционную смесь дегазируют в течение 15 минут при барботировании аргона. t-BuXPhos и Pd2(dba)3 затем добавляют в реакционную смесь и Продувания Ar продолжают в течение еще 10 минут. Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растирают с н-пентаном и диэтиловым эфиром для удаления окрашенной примеси и не полярного пятна с получением неочищенного 2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ола (350 мг, 71% выход) в виде твердого вещества, которое используют сразу на следующей стадии. m/z (иэр) M+1=150,0.
Стадия C: 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (312 мг, 2,01 ммоль) и K2CO3 (556 мг, 4,02 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ола (300 мг, 2,01 ммоль) в ДМСО (5 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20-50% EtOAc-гексан) с получением 2-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридина (370 мг, 65% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=285,2.
Стадия D: Порошок Zn (644 мг, 9,85 ммоль) и NH4Cl (527 мг, 9,85 ммоль) добавляют при 0°C к раствору 2-метил-6-(2-метил-4-нитрофенокси)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридина (280 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ-H2O (5:1; 12 мл). Реакцию перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду к остатку, и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% MeOH/ДХМ) с получением 3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b] пиридин-6-ил)окси)анилина (240 мг, 95% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=254,6.
Стадия E: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (77 мг, 0,386 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (90 мг, 0,354 ммоль) в ИПС (5 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирают с н-пентаном и диэтиловым эфиром с получением желаемого соединения 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (90 мг, 60% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=418,12.
Стадия F: t-BuOK (1,135 г, 10,12 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,263 г, 11,24 ммоль) в ДМСО (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 6-хлор-N-(3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (470 мг, 1,12 ммоль) и реакцию перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, выход 53%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=583,1.
Стадия G: (4M) HCl в диоксане (5 мл) к перемешиваемому при 0°C раствору трет-бутил 4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (350 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=482,9.
Стадия H: Акрилоилхлорид (34,87 мг, 0,385 ммоль) к перемешиваемому при 0°C раствору гидрохлорида N-(3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,385 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ДИПЭА (0,71 мл, 3,85 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при 0°C. После завершения, реакционную смесь гасят льдом и затем концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (28 мг, 14% выход за 2 стадии) в виде липкого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,47 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,86 (дд, J=10,4, 16,6 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 1H), 5,69 (дд, J=2,5, 10,5 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 4,05-3,82 (м, 2H), 3,66-3,42 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,17-1,99 (м, 2H), 1,81-1,57 (м, 2H); m/z (иэр) M+1=537,2.
Пример 15
1-(4-((4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1-Фтор-2-метил-4-нитробензол (347 мг, 2,23 ммоль) и K2CO3 (618 мг, 4,47 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору имидазо[1,2-a]пиридин-7-ола (300 мг, 2,23 ммоль) в ДМСО (10 мл) и реакционную смесь нагревают при 40°C в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом (3X). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200) (элюент: 50% EtOAc-гексан) с получением 7-(2-метил-4-нитрофенокси)имидазо[1,2-a]пиридина (400 мг, 66%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=269,7
Стадия B: Хлорид аммония (378 мг, 7,06 ммоль) и порошок Fe (789 мг, 14,12 ммоль) добавляют к раствору 7-(2-метил-4-нитрофенокси)имидазо[1,2-a]пиридина (380 мг, 1,4 ммоль) в смеси метанол/вода (1:1) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь фильтруют через Celite® и промывают дихлорметаном, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывают водой, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина (300 мг, 88%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=239,8
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (110 мг, 0,55 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метиланилина (120 мг, 0,50 ммоль) в ИПС (4 мл), и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. Смесь затем концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200) (элюент: 1% MeOH-дихлорметан) с получением 6-хлор-N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (130 мг, 64%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=403.
Стадия D: t-BuOK (201 мг, 1,79 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (402 мг, 1,99 ммоль) в ДМСО (3 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 6-хлор-N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (80 мг, 0,2 ммоль), и реакцию нагревают при 100°C, где ее перемешивают в течение 1,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200) (элюент: 70% EtOAc-гексан) с получением трет-бутил 4-((4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 50%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=568,6.
Стадия E: (4M) HCl в диоксане (4 мл) к перемешиваемому при 0°C раствору трет-бутил 4-((4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (70,0 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют и растирают с диэтиловым эфиром с получением HCl соли N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (55 мг) в виде неочищенного твердого вещества. m/z (иэр) M+1-HCl=468,4.
Стадия F: Акрилоилхлорид (11 мг, 0,12 ммоль) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору HCl соли N-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и ДИПЭА (0,22 мл, 1,2 ммоль), где ее перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-100% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония со скоростью потока 16 мл/мин) с получением 1-(4-((4-((4-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (10,27 мг, 16%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,48 (с, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,92-7,81 (м, 3H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92-6,77 (м, 2H), 6,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,6, 16,8 Гц, 1H), 5,94-5,80 (м, 1H), 5,69 (дд, J=2,6, 10,4 Гц, 1H), 4,07-3,81 (м, 2H), 3,68-3,41 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,17-2,02 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=522,38.
Пример 16
1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[ d ]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: K2CO3 (2,50 г, 18,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (1,0 г, 6,06 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) и перемешивают в течение 5 минут. 2-Хлор-1,3-дифтор-4-нитробензол (1,28 г, 6,7 ммоль) добавляют к раствору и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают холодной водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% EtOAc-Гексан) с получением 5-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-2-метилбензо[d]тиазола (1,6 г, смесь изомеров) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=338,6.
Стадия B: Порошок Zn (3,3 г, 50,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору 5-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-2-метилбензо[d]тиазола (1,7 г, 5,02 ммоль) в ТГФ (16 мл). NH4Cl (2,7 г, 50,2 ммоль) в воде (4 мл) добавляют к раствору при 0°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта (1,5 г). Неочищенную смесь двух изомеров отделяют преп-СЖХ (70% CO2+30% (0,5% изопропиламин в EtOH), 25 г/мин) с получением 3-хлор-2-фтор-4-((2-метил бензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (250 мг, 14% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=308,9.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (116 мг, 0,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)анилина (150 мг, 0,58 ммоль) в ИПС (3 мл), перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-5% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (205 мг, 87% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=472,0.
Стадия D: t-BuOK (53 мг, 0,49 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (107 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. 6-Хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору и нагревают при 100°C в течение 16. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением аминового силикагеля (0-15% ДХМ-Гексан) с получением трет-бутил 4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (25 мг, 35% выход) в виде липкого твердого вещества. m/z (иэр) M+1=637,2.
Стадия E: HCl (4M) в диоксане (1,0 мл) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору трет-бутил 4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха, затем промывают пентаном с получением гидрохлорида N-(3-хлор-4-((3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)аллил)окси)-2-фторфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (60 мг, неочищенный) в виде липкого твердого вещества. m/z (иэр) M+1=537,2.
Стадия F: Акрилоилхлорид (14 мг, 0,15 ммоль) добавляют к перемешиваемому при 0°C раствору гидрохлорида N-(3-хлор-4-((3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)аллил)окси)-2-фторфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (85 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) и ДИПЭА (0,05 мл, 0,3 ммоль) и реакцию перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Реакцию гасят льдом и концентрируют досуха с получением неочищенного продукта, который очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой ((30%-95% АЦН:вода), 20 мМ NH4HCO3) с получением 1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (19 мг, 21% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 9,55 (с, 1H), 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,9, 17,2 Гц, 2H), 7,87 (кв, J=9,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,6, 8,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,79-5,63 (м, 2H), 4,06-3,83 (м, 2H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,48-3,36 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,11 (с, 2H), 1,70 (с, 2H); m/z (иэр) M+1=591,04.
Пример 17
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: К перемешиваемому раствору [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола (1,0 г, 7,4 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляют K2CO3 (3,0 г, 2,22 ммоль) и 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензол (1,4 г, 8,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 90°C. После завершения, реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают холодной водой, насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над Na2SO4 и концентрируют до неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией (0-30% EtOAc-Гексан) с получением 7-(3-фтор-2-метил-6-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (900 мг, 44% выход) и 7-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (220 мг, 10% выход) в виде твердого вещества. m/Z (Иэр) M+1=289,3.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 7-(3-фтор-2-метил-4-нитрофенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (200 мг, 0,69 ммоль) в ТГФ:H2O (5,0 мл) добавляют Zn (456 мг, 6,9 ммоль), NH4Cl (371 мг, 6,94 ммоль) в условиях охлаждения на льду, и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь фильтруют через Celite® с EtOAc, часть фильтрата промывают насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха с получением 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилина (170 мг, неочищенный) в виде липкого твердого вещества. m/z (иэр) M+1=259,3. Примечание: Структура подтверждена ГМК.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилина (200 мг, 0,77ммоль) в ИПС (3 мл) добавляют 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (154 мг, 0,775 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при 80°C. После завершения, реакционную смесь выпаривают досуха и разбавляют 5% MeOH-ДХМ, промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над Na2SO4, концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% MeOH-ДХМ) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (230 мг, 66% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=421,4.
Стадия D: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (716 мг, 3,56 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют Kt-BuO (360 мг,3,20ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. После этого, добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,36 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов при 80°C. После завершения, реакционную смесь разбавляют 5% MeOH-ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над Na2SO4, концентрируют с получением трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, неочищенный) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=587,2.
Стадия E: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют 4M HCl в диоксане (2,0 мл) в условиях охлаждения на льду и перемешивают реакционную смесь в течение 1 часа. После завершения, реакционную смесь концентрируют и разбавляют 5% MeOH-ДХМ, промывают раствором NaHCO3. Органическую часть сушат над Na2SO4, концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают амин-связанной колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH-ДХМ) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (68 мг, 39% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=486,8.
Стадия F: К перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляют ДИПЭА (0,04 мл, 0,24 ммоль) при 0°C и перемешивают реакционную смесь в течение 5 минут. Акрилоилхлорид (11 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляют к раствору и перемешивают в течение 1 часа при 0°C. После завершения, реакцию гасят щепоткой льда и выпаривают досуха с получением неочищенного продукта, который очищают преп-ВЭЖХ (30-70% АЦН:H2O (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (30 мг, 44%) в виде липкого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=2,7, 7,5 Гц, 1H), 6,96-6,81 (м, 2H), 6,13 (дд, J=2,5, 16,7 Гц, 1H), 5,73-5,64 (м, 2H), 4,10-3,85 (м, 2H), 3,63-3,33 (м, 2H), 2,21-2,11 (м, 5H), 1,72 (с, 2H). m/z (иэр) M+1=541,3.
Пример 18
N -(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)акриламид
Стадия A: K2CO3 (1957 мг, 14 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-фтор-2-метил-4-нитробензол (700 мг, 4,73 ммоль), 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ол (733 мг, 4,73 ммоль) в ТГФ:ДМСО (2:1, 9 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30-55 EtOAc/Гексан) с получением 1-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)-1H-бензо[d]имидазола (1,24 г, 93% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1= 283,8.
Стадия B: 10% Pd/C (300 мг) добавляют к раствору 1-метил-5-(2-метил-4-нитрофенокси)-1H-бензо[d]имидазола (600 мг, 2,12 ммоль) в MeOH (12 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов под атмосферой водорода. Реакционную смесь затем фильтруют через спеченную воронку и промывают 10% MeOH-ДХМ. Фильтрат концентрируют с получением 3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (500 мг, 93% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=254,1.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (432 мг, 2,17 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (500 мг, 1,98 ммоль) в ИПС (3 мл) и перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток берут в EtOAc и промывают водой затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (750 мг, 91% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=416,8.
Стадия D: KOtBu (80,92 мг, 0,72 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,361 ммоль) и акриламида (61,29 мг, 0,721 ммоль) в 1,4-диоксане. Смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 минут. Добавляют Xantphos (42 мг, 0,072 ммоль) и Pd2(dba)3 (33 мг, 0,036 ммоль) и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают ДХМ. Фильтрат выпаривают и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-5% MeOH/ДХМ) затем преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением N-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)акриламида (14 мг, 9% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, (CD3)2SO) δ 11,15 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,68 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=10,2, 17,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,90 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=452,0.
Пример 19
N -(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)бут-2-инамид
Стадия A: К этил бут-2-иноату (5 г, 44,64 ммоль) добавляют NH4OH (17 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 6 часов, при постепенном нагревании до температуры окружающей среды. Полученное белое твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3-5% MeOH-ДХМ) с получением бут-2-инамида (1,6 г, 43% выход) в виде твердого вещества.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,48 ммоль) и бут-2-инамида (200 мг, 2,40 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляют KOtBu (108 мг, 0,96 ммоль) и смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 минут. Добавляют t-BuBrettphos palladacycle Gen-3 (131 мг, 0,14 ммоль) и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 минут. Реакционную смесь нагревают до 100°C, где ее перемешивают в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь фильтруют через слой celite и промывают ДХМ. Фильтрат выпаривают, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1-2% MeOH-ДХМ) для выделения продукта (~50 мг) который далее очищают преп-ВЭЖХ (20-90% АЦН:H2O (0,1% NH4HCO3) с получением N-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)бут-2-инамида (11 мг, 5% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,37 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,10 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=464,3.
Пример 20
N -(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)этенсульфонамид
К перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,481 ммоль) и этенсульфонамида (103 мг, 0,962 ммоль) в 1,4 диоксане добавляют KOtBu (107,89 мг, 0,962 ммоль) и смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 мин. Добавляют Xantphos (55,57 мг, 0,096 ммоль) и Pd2(dba)3 (43,99 мг, 0,048 ммоль), и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь фильтруют через слой Celite и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-5% MeOH/ДХМ) затем преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)), затем лиофилизацией с получением N-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)этенсульфонамида (26 мг, 11% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,70-11,37 (м, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,19-8,10 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=9,9, 16,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,45 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=488,3.
Пример 21
N -метил- N -(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)этенсульфонамид
Стадия A: К перемешиваемому раствору 3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилина (500 мг, 1,98 ммоль) в ИПС (3 мл) добавляют 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (432,6 мг, 2,17 ммоль) и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток берут в EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором водным NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH/ДХМ) с получением 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (750 мг 91% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=416,8.
Стадия B: К перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,24 ммоль) и N-метилэтенсульфонамида (58,18 мг, 0,481 ммоль) в диоксане добавляют KOt-Bu (54 мг, 0,48 ммоль), и смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 мин. Добавляют Xantphos (27,78 мг, 0,048 ммоль) и Pd2dba3 (21,99 мг, 0,024 ммоль), и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 10 ч. Смесь затем концентрируют, и остаток растворяют в 5% MeOH/ДХМ и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-4% MeOH/ДХМ) затем преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (LYMC Triart C18 (250X4,6 мм, 5μ)) 20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбонат аммония), 16 мл/мин) с получением N-метил-N-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)этенсульфонамида (4 мг, 3% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,56 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,26-8,09 (м, 2H), 8,01 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,37-6,23 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=502,39.
Пример 22
( E )- N -метил-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)акриламид
К перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,36 ммоль) и N-метилакриламида (61 мг, 0,48 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют KOt-Bu (81 мг, 0,72ммоль), и реакционную смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 минут. Добавляют Xantphos (42 мг, 0,07 ммоль) и Pd2(dba3) (33 мг, 0,04 ммоль), и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов в герметично закрытой пробирке. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-3% MeOH-ДХМ) с получением продукта, который затем очищают преп-ВЭЖХ (12-90% АЦН:H2O (0,1% NH4HCO3) с получением (E)-N-метил-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)акриламида (15 мг, 19% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,22 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д, J=11,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,76 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=466,43.
Пример 23
N -метил- N -(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)акриламид
К перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (400 мг, 0,96 ммоль) и N-метилакриламида (163 мг, 1,92 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют KOtBu (215 мг, 1,92 ммоль) и смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 5 минут. Добавляют Xantphos (111 мг, 0,19 ммоль) и Pd2(dba3) (88 мг, 0,09 ммоль), и смесь дегазируют аргоном в течение еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-3% MeOH-ДХМ) с получением продукта, который затем очищают преп-ВЭЖХ (7-65% АЦН:H2O (0,1% NH4HCO3) с получением N-метил-N-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)акриламида (22 мг, 5% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,76 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=2,2, 16,7 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=2,3, 10,3 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=466,2.
Пример 24
N -(3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиридо[3,2- d ]пиримидин-4-амин
6-Хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (,060 г, 0,14 ммоль), трифтор(проп-1-ен-2-ил)борат калия (0,021 г, 0,14 ммоль), карбонат калия (2M водным) (0,22 мл, 0,43 ммоль), тетракиспалладий (0,017 г, 0,014 ммоль) и диоксан (1,4 мл, 0,14 ммоль) загружают в 10 мл стеклянный микроволновый сосуд, оборудованный мешалкой. Смесь продувают аргоном, герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. Смесь разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой экстрагируют x3 этилацетатом, и органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (Redisep 12g, 0-10% MeOH/ДХМ с 2% NH4OH) с получением N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (45,0 мг, 74% выход). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,97 (т, J=1,0 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,37 (дд, J=1,5, 0,8 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H); m/z (ХИАД-пол) M+1=423,2.
Пример 25
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В мензурку загружают трет-бутил 3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилат (67 мг, 0,34 ммоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (0,050 г, 0,11 ммоль) и ДМСО (1,1 мл). Пробирку закрывают крышкой и нагревают до 100°C в течение 2 часов, после чего смесь разделяют между EtOAc и K2CO3 (насыщ., водн.). Фазы разделяют и органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 12 г, 0-6% MeOH/ДХМ) дает трет-бутил 3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилат (46 мг, 67%). m/z (ХИАД-пол) M+1=604,2.
Стадия B: В мензурку загружают трет-бутил 3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилат (46 мг, 76 мкмоль) и ДХМ (0,50 мл). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,17 мл, 2,3 ммоль). После перемешивая в течение 30 минут, реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают K2CO3 (насыщ., водн., 2x) и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, колич.). Дальнейшую очистку не проводят. m/z (ХИАД-пол) M+1=504,2.
Стадия C: В мензурку загружают N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (40 мг, 79 мкмоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (34 мкл, 200 мкмоль) и ДХМ (0,80 мл). Содержимое колбы охлаждают до 0°C на бане лед/вода и добавляют акрилоилхлорид (5,2 мкл, 34 мкмоль) одной аликвотой. Пробирку закрывают крышкой и перемешивают в течение 2 часов, после чего смесь разделяют между ДХМ и K2CO3 (насыщ., водн.). Фазы разделяют, и органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 12 г, 0-8% MeOH/ДХМ) дает 1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он (29 мг, 65% выход). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,16 (д, J=3,4 Гц, 1H), 9,02 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,57-8,50 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,04 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,96-6,89 (м, 2H), 6,37 (дд, J=17,0, 2,1 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=16,9, 9,9 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 4,76 (дд, J=11,8, 6,1 Гц, 2H), 4,37 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,79 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,92 (дт, J=8,7, 6,4 Гц, 1H), 1,77 (д, J=8,8 Гц, 1H); m/z (ХИАД-пол) M+1=558,2.
Пример 26
1-((3 aS ,6 aS )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4- b ]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метиланилин (120 мг, 0,46 ммоль) и 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (139,4 мг, 0,69 ммоль) суспендируют в ИПС (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (75% EtOAc-Hex) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 61% выход за две стадии) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=421,8.
Стадия B: К перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,11 ммоль) и трет-бутил (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (37,7 мг, 0,17 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют ДИПЭА (0,04 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют H2O и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0,5% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил (3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (55 мг, 78% выход) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=598,4.
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил (3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (50 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,3 мл) под атмосферой аргона. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрируют в роторном испарителе и остаток разбавляют 5% MeOH-ДХМ и промывают H2O, затем насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг неочищенный), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=498,2.
Стадия D: К перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ДИПЭА (0,13 мл, 0,79 ммоль), затем добавляют акрилоилхлорид (7,1 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C и перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят льдом и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (30-55% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением 1-((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-она (25,1 мг, 55% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (с, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=10,4 Гц, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J=11,2 Гц, 2H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,60 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,18 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,68 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,87 (т, J=10,4, 10,8 Гц, 1H), 3,78-3,56 (м, 4H), 3,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 1H), 2,00-1,84 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=552,2.
Пример 27
((3 aS ,6 aS )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4- b ]пиррол-1(2 H )-ил)(бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанон
К перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,10 ммоль) и бицикло[1.1.0]бутан-1-карбоксилата калия (23 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют ДИПЭА (0,10 мл, 0,50ммоль), затем T3P (50% р-р в EtOAc, 127 мг, 0,20 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой (20-95% АЦН:вода (20 мМ бикарбоната аммония)) с получением ((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)(бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона (15 мг, 26% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (с, 1H), 8,85 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,53-8,43 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=1,7, 8,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,6, 7,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,01-3,81 (м, 3H), 3,80-3,66 (м, 2H), 3,59 (дд, J=5,2, 11,4 Гц, 1H), 3,24-3,11 (м, 1H), 2,31-2,06 (м, 7H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,08 (дд, J=2,3, 14,6 Гц, 2H). m/z (иэр) M+1=578,4.
Пример 28
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: К раствору 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, 92 мкмоль) и трет-бутил 4-меркаптопиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоль) в сухом ДМФ (0,46 мл) добавляют Cs2CO3 (60 мг, 0,18 ммоль). Смесь затем нагревают до 80°C, где ее перемешивают в течение 1,5 часов. Реакцию затем охлаждают до температуры окружающей среды и гасят добавлением воды (5 мл) и насыщенного водного раствора NH4Cl (5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 минут, и твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией. Твердое вещество затем растворяют в EtOAc, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт берут как есть на следующую стадию. m/z (ХИАД-пол) M+1=616,2.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил 4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-карбоксилат (57 мг, 93 мкмоль), добавляют CH2Cl2 (0,62 мл) и раствор обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,14 мл, 1,9 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3 и полученную смесь экстрагируют CHCl3 (3x). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=516,2.
Стадия C: В пробирку добавляют N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-илтио)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (47 мг, 91 мкмоль), CH2Cl2 (0,91 мл) и основание Хюнига (32 мкл, 0,18 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C на бане лед/вода, и затем добавляют акрилоилхлорид (7,4 мкл, 91 мкмоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа, затем обрабатывают насыщенным раствором водным NaHCO3. Смесь экстрагируют CHCl3 (3x), и объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (37 мг, 68%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,17 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=2,3, 0,6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=9,1, 1,7 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,29 (тт, J=10,0, 4,0 Гц, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,50 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,32 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,40-2,31 (м, 2H), 2,30 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,85 (кв, J=10,0 Гц, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=570,1.
Пример 29
1-((1 S ,5 R )-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (28 мг, 64 мкмоль) и трет-бутил (1S,5R)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат (27 мг, 0,13 ммоль), затем ДМСО (0,43 мл). Смесь затем нагревают до 100°C, где ее перемешивают в течение 3 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией. Твердое вещество затем растворяют в CH2Cl2 и фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (1-8% MeOH/CHCl3) с получением трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилата (34 мг, 86%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=611,2.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат (34 мг, 56 мкмоль) добавляют CH2Cl2 (0,56 мл) и раствор обрабатывают ТФК (86 мкл, 1,1 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3, и полученную смесь экстрагируют CHCl3 (3x). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (27 мг, 95%) используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=511,2.
Стадия C: В пробирку добавляют 6-((1S,5R)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (27 мг, 53 мкмоль), CH2Cl2 (1,1 мл) и i-Pr2EtN (18 мкл, 0,11 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C на бане лед/вода и затем добавляют акрилоилхлорид (4,8 мг, 53 мкмоль). Смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь затем обрабатывают насыщенным раствором водным NaHCO3, и смесь экстрагируют CHCl3 (3x). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 1-((1S,5R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (19 мг, 64%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,04 (с, 1H), 8,61-8,51 (м, 2H), 7,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,37-7,30 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=9,1, 1,7 Гц, 1H), 6,71-6,49 (м, 1H), 6,38-6,27 (м, 1H), 5,75 (дд, J=17,5, 10,6 Гц, 1H), 4,95-4,41 (м, 2H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,81-3,51 (м, 1H), 3,37-2,80 (м, 2H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,28 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,02-1,80 (м, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=565,2.
Пример 30
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (72,5 мг, 362 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилина (0,101 г, 362 мкмоль) в 2-пропаноле (4 мл) при 80°C в герметично закрытой пробирке. Через 1 час, реакционную смесь концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (160 мг, 99,8%). m/z (ХИАД-пол) M+1=442,0.
Стадия B: Основание Хюнига (0,07 г, 0,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,06 г, 0,3 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,05 г, 0,1 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Через 4 часов 30 минут, реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и реакционную смесь концентрируют. Этот неочищенный продукт очищают хроматографией с нормальной фазой с применением градиента 0-30% 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,046 г, 70%). m/z (ХИАД-пол) M+1=592,1.
Стадия C: 2,2,2-Трифторуксусную кислоту (0,18 г, 1,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,046 г, 78 мкмоль) в ДХМ (2 мл) при температуре окружающей среды. Через 2 часа, реакционную смесь концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,038 г, 99%). m/z (ХИАД-пол) M+1=492,1.
Стадия D: Акрилоилхлорид (4,6 мкл, 57 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору основания Хюнига (0,18 г, 1,4 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,035 г, 71 мкмоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°C. Через 15 минут, реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией с нормальной фазой (40 г, SiO2) с применением градиента 0-50% 20% MeOH в ДХМ в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (0,011 г, 28% выход). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,10 (м, 1H), 9,00 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (дд, J=7,1, 1,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,04 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 5,80 (м, 1H), 3,86 (м, 8H); m/z (ХИАД-пол) M+1=546,1.
Пример 31
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: трет-Бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,34 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,050 г, 0,11 ммоль) в ДМСО при 100°C в герметично закрытой пробирке. Через 48 часов, реакционную смесь нагревают до 120°C. Через 72 часа продукт разбавляют водой и ДХМ и водную и органическую фазу разделяют. Водную фазу экстрагируют ДХМ (2x), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3x), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40,6 мг, 69%). m/z (ХИАД-пол) M+1 =520,2.
Стадия B: Акрилоилхлорид (8,1 мкл, 100 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (80,9 мг, 626 мкмоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,0625 г, 125 мкмоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C. Через 15 минут, реакционную смесь концентрируют. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией с нормальной фазой (24 г, SiO2) с применением градиента 0-50% 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (0,007 г, 10% выход). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,84 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,2, 0,9 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,58 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,69 (дд, 10,6, 1,8 Гц, 1H), 4,01 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,85 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,21 (д, J=2,2 Гц, 3H), 1,63 (с, 6H); m/z (ХИАД-пол); M+1 =554,3.
Пример 32
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: N-Этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,55 мл, 8,91 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,376 г, 8,91 мкмоль) и трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,91 г, 8,91 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CHCl3. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5x), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,53 г, 99%). m/z (ХИАД-пол) M+1 =600,3.
Стадия B: 2,2,2-Трифторуксусную кислоту (1,37 мл, 17,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,535 г, 892 мкмоль) в ДХМ (10 мл) при температуре окружающей среды. Через 1 час, добавляют дополнительные 20 эквивалентов ТФК (всего 40 эквивалентов). Через 21 час, добавляют дополнительные 40 эквивалентов ТФК (80 эквивалентов). Через еще 23 часа, реакционную смесь разбавляют ДХМ и гасят добавлением 10% K2CO3 (водн.). Через 10 минут, водный раствор экстрагируют CHCl3 (3x), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Полученное неочищенное твердое вещество очищают хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-50% АЦН(0,1% ТФК)/вода (0,1% ТФК) в течение более 65 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяют и обрабатывают 10% K2CO3 (водн.). Через 10 минут, водный раствор экстрагируют CHCl3 (3x), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-N6-метил-N6-(пиперидин-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4,6-диамина (0,225 г, 50,5%). m/z (ХИАД-пол) M+1 =500,3.
Стадия C: Акрилоилхлорид (37,1 мкл, 456 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-N6-метил-N6-(пиперидин-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4,6-диамина (0,228 г, 456 мкмоль) и акрилоилхлорида (37,1 мкл, 456 мкмоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C. Через 10 минут, реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают 10% K2CO3 (водн.) (2x), затем насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 5-50% АЦН (0,1% ТФК)/вода (0,1% ТФК) в течение более 65 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяют и обрабатывают 10% насыщенным раствором K2CO3 (водн.). Через 10 минут, водный раствор экстрагируют CHCl3 (5x), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (0,114 г, 45% выход). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,19 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,92 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (м, 2H), 6,67 (дд, J=16,8, 10,5 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,6, 2,0 Гц, 1H), 4,95 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,84 (м, 1H), 2,21 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,80 (м, 2H); m/z (ХИАД-пол) M+1 =554,3.
Пример 33
1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 3-Метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ол (892 мг, 5,98 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола (1,05 г, 5,98 ммоль) и Cs2CO3 (3,90 г, 12,0 ммоль) в ДМСО (60 мл) при 65°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (1,75 г, 96%). m/z (ХИАД-пол) M+1=305,1.
Стадия B: SnCl2(H2O) (3,7 г, 16 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (1,0 г, 3,3 ммоль) в метаноле (33 мл) при 70°C. Смесь перемешивают при 70°C в течение 16 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт берут в EtOAc/1N водн. NaOH, органические фазы отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (708 мг, 79%). m/z (ХИАД-пол) M+1=275,0.
Стадия C: 3-Хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин (91 мг, 0,33 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидина (66 мг, 0,33 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) при 60°C в течение 1,5 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 6-хлор-N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (131 мг, 91%). m/z (ХИАД-пол) M+1=438,0.
Стадия D: трет-Бутил пиперазин-1-карбоксилат (96 мг, 0,51 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (75 мг, 0,17 ммоль) в ДМСО (1,7 мл) при 100°C в течение 20 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (74,3 мг, 74%). m/z (ХИАД-пол) M+1=588,3.
Стадия E: ТФК (0,48 мл, 6,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (74 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 25°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (56,3 мг, 92%). m/z (ХИАД-пол) M+1=488,2.
Стадия F: Акрилоилхлорид (7,5 мкл, 92 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (56 мг, 0,11 ммоль) и ДИЭА (40 мкл, 0,23 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C. Эту смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает 1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (23 мг, 37%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 9,46 (с, 1H), 8,46 (с, 2H), 8,36 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,70 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,17 (дд, J=16,7, 2,3 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 3,97-3,82 (м, 7H), 3,82-3,61 (м, 4H). m/z (ХИАД-пол) M+1=542,2.
Пример 34
1-(4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку под давлением, оборудованную мешалкой, загружают 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (250 мг, 0,6 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (556 мг, 1,8 ммоль), диоксан (6 мл), 2M водн. k-carb (0,9 мл) и Pd(PPh3)4 (69,3 мг, 0,06 ммоль). Эту смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение ночи, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой/насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (264 мг, 78%). m/z (ХИАД-пол) M+1=564,3.
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил 4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (164 мг, 0,291 ммоль) загружают 3 мл метанола и 150 мг катализатора Пирлмана. Пробирку герметично закрывают, и смесь обрабатывают баллоном водорода при нагревании до 45°C. Через 3,5 часа, смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и продувают азотом. К смеси добавляют метанол и Celite®, смесь перемешивают и фильтруют через GF/F фильтровальную бумагу. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (130 мг, 79%). m/z (ХИАД-пол) M+1=566,3.
Стадия C: A круглодонную колбу, содержащую трет-бутил 4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,23 ммоль), берут в 2 мл ДХМ. Туда добавляют ТФК (25 экв.), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (93,4 мг, 87%). m/z (ХИАД-пол) M+1=466,3.
Стадия D: Акрилоилхлорид (2,8 мкл, 34 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20 мг, 43 мкмоль) и ДИЭА (15 мкл, 86 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C. Температуру поддерживают на уровне 0°C в течение 30 минут. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает 1-(4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (9,6 мг). 1H ЯМР δ 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 9,78 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,19-8,10 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 2H), 7,78 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,96-6,79 (м, 2H), 6,13 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H), 4,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,25 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,29-3,18 (м, 2H), 2,80 (т, J=12,6 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,97-1,80 (м, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=520,3.
Пример 35
1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку под давлением, содержащую 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (223 мг, 0,72 ммоль), диоксан (2,4 мл), 3 экв. 2M водн. k-carb и Pd(PPh3)4 (27,7 мг, 0,024 ммоль). Эту смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc/водой, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает трет-бутил 5-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (111 мг, 82%). m/z (ХИАД-пол) M+1=564,30.
Стадия B: Формиат аммония (90 мг, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (80 мг, 0,14 ммоль) и 10% Pd/C (80 мг) в MeOH (1,4 мл) при 75°C в пробирке под давлением в течение 1 часа. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют метанолом и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт растирают с CHCl3 и снова фильтруют до полного удаления твердого Pd. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 87%). m/z (ХИАД-пол) M+1=566,30.
Стадия C: ТФК (0,19 мл, 2,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (49 мг, 85%). m/z (ХИАД-пол) M+1=466,25.
Стадия D: Акрилоилхлорид (6,8 мкл, 84 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(пиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (49 мг, 0,11 ммоль) и ДИЭА (27 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) при 0°C под азотом. Через 30 минут, смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водн. k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает 1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (35 мг, 64%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 10,01-9,63 (м, 1H), 8,62 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,19-8,12 (м, 2H), 8,09-7,75 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,97-6,79 (м, 2H), 6,10 (дд, J=16,7, 2,4 Гц, 1H), 5,69-5,59 (м, 1H), 4,44-3,95 (м, 2H), 3,93-3,71 (м, 4H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,05-2,88 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,18-2,11 (м, 2H), 2,02-1,74 (м, 1H), 1,58-1,53 (м, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=520,30.
Пример 36
1-(5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 8 мл пробирку, содержащую Irppy2dtbbpy (1,3 мг, 1,4 мкмоль), NiBr2dtbbpy (3,4 мг, 6,9 мкмоль), хинуклидин (0,02 г, 0,2 ммоль) и 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (40 мг, 92 мкмоль) растворяют/суспедируют в ДМА (1,0 мл). В отдельной 8 мл пробирке, содержащей 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (63 мг, 0,16 ммоль) и трет-бутил 5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (35 мг, 0,15 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (1,0 мл) под азотом. После перемешивания в течение 1 минуты, пиридин (12 мкл, 0,15 ммоль) добавляют через мембрану при энергичном перемешивании. После перемешивания в течение 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, накрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 4 часов (100% интенсивность, 1200 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH в ДХМ с получением трет-бутил 5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата (33,0 мг, 59%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=612,30.
Стадия B: ТФК (0,21 мл, 2,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата (33 мг, 54 мкмоль) в ДХМ (0,54 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакцию разделяют между EtOAc и 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (x 3). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт используют как есть в следующей реакции без дальнейшей очистки. 6-(6,6-диметилпиперидин-3-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (25,4 мг, 92%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=512,30.
Стадия C: Акрилоилхлорид (75 мкл, 0,5 молей CH2Cl2, 38 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(6,6-диметилпиперидин-3-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (24 мг, 47 мкмоль) и ДИПЭА (16 мкл, 94 мкмоль) в ДХМ при 0°C. Реакцию перемешивают в течение 30 минут. Реакцию разделяют между ДХМ и 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют ДХМ (x 3). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1% - 10% MeOH в ДХМ с получением 1-(5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (13,5 мг, 51%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,37 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,51 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,82-6,74 (м, 1H), 6,50 (дд, J=16,9, 10,5 Гц, 1H), 6,20-6,11 (м, 1H), 5,60-5,52 (м, 1H), 4,03 (дд, J=14,2, 4,6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,62 (дд, J=14,2, 10,1 Гц, 1H), 3,40-3,28 (м, 1H), 2,30 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,24-2,01 (м, 2H), 1,98-1,71 (м, 2H), 1,70 (с, 3H), 1,56 (с, 3H); m/z (ХИАД-пол) M+1=566,2.
Пример 37
1-(5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[ b ]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: трет-Бутил 5-оксогексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (100 мг, 0,45 ммоль) добавляют к безводному ТГФ (2,2 мл) и охлаждают до 0°C. К этому раствору добавляют LiHMDS (0,488 мл,,49 ммоль) в виде 1М раствора в ТГФ, затем Реагент Комина (174 мг, 0,44 ммоль) двумя равными частями. Через 60 минут при 0°C, ТСХ анализ показывает потребление исходного материала. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и разбавляют EtOAc и H2O. Слои отделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3 x). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением масла. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя градиентом 0% - 30% EtOAc в гептане с получением трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (138,6 мг, 87,4%), который сразу же берут дальше.
Стадия B: трет-Бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (138,6 мг, 387,9 мкмоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (108,3 мг, 426,7 мкмоль), ацетат калия (114,2 мг, 1,164 ммоль), 1,4-диоксан (3,879 мл), продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,5 мг, 11,64 мкмоль) и dppf (6,45 мг, 11,64 мкмоль) объединяют, и реакцию продувают аргоном в течение 10 минут. Реакцию герметично закрывают и перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и разделяют между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагируют EtOAc (x 3). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 0% - 60% EtOAc в гептане с получением трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (126 мг, 376 мкмоль, 96,9%).
Стадия C: 6-Хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,11 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (77 мг, 0,23 ммоль), Pd(Ph3P)4 (13 мг, 11 мкмоль) и K2CO3 (0,17 мл, 2 моля водн., 0,34 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1,1 мл). Реакционную смесь продувают аргоном в течение 15 минут, затем реакционный сосуд герметично закрывают и перемешивают при 100°C в течение 16 часов. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, затем разделяют между CHCl3 и H2O. Водную фазу экстрагируют CHCl3 (x 3). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1% - 10% MeOH в ДХМ с получением трет-бутил 5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (62,2 мг, 102 мкмоль, 89%). m/z (ХИАД-пол) M+1=608,2.
Стадия D: Pd/C (109 мг, 10% масс., 102 мкмоль) и формиат аммония (64,5 мг, 1,02 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,3a,6,6a-тетрагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (62,2 мг, 102 мкмоль) в метаноле (1,02 мл) и перемешивают при 64°C в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию фильтруют через celite и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве CHCl3 для осаждения любого оставшегося формиата аммония и фильтруют. Продукт, трет-бутил 5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (50,5 мг, 81%), используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (ХИАД-пол) M+1=610,3.
Стадия E: ТФК (0,13 мл, 1,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (50 мг, 82 мкмоль) в ДХМ (0,82 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасят 10% K2CO3 и экстрагируют EtOAc. Продукт, N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(октагидроциклопента[b]пиррол-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (36,3 мг, 87%), используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (ХИАД-пол) M+1=510,2.
Стадия F: Акрилоилхлорид (0,12 мл, 0,4 моля, 47 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-(октагидроциклопента[b]пиррол-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (30 мг, 59 мкмоль) и ДИПЭА (21 мкл, 0,12 ммоль) в ДХМ (0,59 мл) при 0°C. Реакцию перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Реакцию гасят 10% K2CO3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают преп-ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя градиентом 0% - 40% ацетонитрил с 0,1% ТФК в воде с 0,1% ТФК с получением 1-(5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-она (4,8 мг, 8,5 мкмоль, 14%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,26-9,15 (м, 1H), 8,83-8,72 (м, 1H), 8,62-8,53 (м, 1H), 8,13-8,04 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,74-6,65 (м, 1H), 6,60-6,42 (м, 1H), 6,36 (ддд, J=19,0, 16,8, 2,2 Гц, 1H), 5,65 (ддд, J=12,2, 10,1, 2,2 Гц, 1H), 4,65-4,43 (м, 1H), 4,08-3,97 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82-3,63 (м, 1H), 3,59-3,42 (м, 1H), 3,11-2,67 (м, 2H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,18-1,80 (м, 4H) [ЯМР показывает ротационные изомеры амида]; m/z (ХИАД-пол) M+1=564,2.
Пример 38
1-(5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4-Хлор-7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2-d]пиримидин (0,15 г, 0,63 ммоль), 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторанилин (0,18 г, 0,63 ммоль) и пропан-2-ол (3,1 мл) загружают в 25 мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа и затем разбавляют 25% ИПС/CHCl3 и промывают один раз водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, затем очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,29 г, 95%). m/z (ХИАД-пол) M+1=484,1.
Стадия B: N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилтио)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (0,16 г, 0,33 ммоль) и ДХМ (3,3 мл, 0,33 ммоль) загружают в 25 мл круглодонную колбу и охлаждают до 0°C при перемешивании. м-ХПБК (70% масс. в воде, 94 мг, 0,38 ммоль) добавляют в колбу, и смесь перемешивают при 0°C в течение 90 минут. Реакцию разбавляют ДХМ и промывают один раз насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилсульфинил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,19 г, 112%) в виде смеси сульфона (25%), сульфоксида (75%) и примесей, который применяют неочищенным.
Стадия C: N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилсульфинил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (25 мг, 50 мкмоль), ДМА (0,20 мл), основание Хюнига (44 мкл, 0,25 ммоль) и трет-бутил гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилат, HCl (37 мг, 0,15 ммоль) загружают в мензурку, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 140°C в течение 2 часов. Продукт загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (8,4 мг, 26%). m/z (ХИАД-пол) M+1=648,2.
Стадия D: трет-Бутил 5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (8 мг, 12 мкмоль) и ДХМ (0,12 мл) загружают в мензурку, оборудованную мешалкой. Смесь охлаждают до 0°C и ТФК (19 мкл, 0,25 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору. Ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7 мг, 100%). m/z (ХИАД-пол) M+1=548,2.
Стадия E: N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (9 мг, 16 мкмоль), ДХМ (0,16 мл) и основание Хюнига (3,4 мкл, 20 мкмоль) загружают в мензурку. Раствор перемешивают и охлаждают до 0°C, при одновременном давлении акрилоилхлорида (12 мкл, 12 мкмоль) по каплям. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Реакцию загружают сухой в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением 1-(5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-она (1,42 мг, 13%). m/z (ХИАД-пол) M+1=602,2. 1H ЯМР (400 MГц, cdcl3) δ 8,96-8,90 (м, 2H), 8,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,56-8,49 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,22 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,16-7,10 (м, 1H), 6,94-6,88 (м, 2H), 6,53-6,36 (м, 2H), 5,72 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 4,29-4,16 (м, 2H), 4,07-3,97 (м, 1H), 3,97-3,92 (м, 4H), 3,90-3,78 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 3H), 3,07 (д, J=6,6 Гц, 1H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H).
Пример 39
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилсульфинил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (25 мг, 50 мкмоль), ДМА (0,20 мл) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (81 мг, 0,40 ммоль) загружают в мензурку, оборудованную мешалкой. Смесь охлаждают до 0°C и NaH (60% масс. в минеральном масле) (8,0 мг, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору. Ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают при 40°C в течение 2 часов и затем при 50°C в течение 1 часа. Продукт загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 12g, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (17 мг, 52%) m/z (ХИАД-пол) M+1=637,2.
Синтезируют в соответствии с Примером 38, Стадии D-E, с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (5,9 мг, 30%). m/z (ХИАД-пол) M+1=591,3. 1H ЯМР (400 MГц, cdcl3) δ 8,97 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,84-8,78 (м, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,15 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 1H), 6,64 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 5,58-5,49 (м, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,23 (с, 2H), 2,11-1,95 (м, 2H).
Пример 40
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4,6-дихлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин (98 мг, 043 ммоль), ИПС (2,1 мл) и 4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метиланилин (0,11 г, 0,43 ммоль) загружают в 25 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 60°C в течение 2 часов. Продукт разбавляют 25% ИПС/CHCl3, дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,19 г, 99%). m/z (ХИАД-пол) M+1=452,1.
Синтезируют в соответствии с Примером 39, заменяя N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин на N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилсульфинил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин на Стадии A, с получением 1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (3,8 мг, 45%). m/z (ХИАД-пол) M+1=571,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,87-8,78 (м, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,01 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=7,4, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 5,60-5,50 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,99-3,95 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,32-2,13 (м, 6H), 2,02 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 41
1-(4-(7-метокси-4-(3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенокси)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4,6-дихлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин (0,15 г, 0,65 ммоль), 3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенол (0,17 г, 0,65 ммоль), ДМА (3,3 мл) и Cs2CO3 (0,43 г, 1,3 ммоль) загружают в круглодонную колбу. Смесь нагревают до 80°C при перемешивании в течение 4 часов и затем разбавляют водой. Полученное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией с получением 6-хлор-7-метокси-4-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенокси)пиридо[3,2-d]пиримидина (0,19 г, 63%). m/z (ХИАД-пол) M+1=448,2.
Синтезируют в соответствии с Примером 38, Стадии C-E, заменяя 6-хлор-7-метокси-4-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенокси)пиридо[3,2-d]пиримидин на N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(метилсульфинил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин с получением 1-(4-(7-метокси-4-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенокси)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (1,8 мг, 61%). m/z (ХИАД-пол) M+1=552,3. 1H ЯМР (400 MГц, cdcl3) δ 8,60 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,87-3,83 (м, 4H), 3,77-3,73 (м, 4H), 3,49 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
Пример 42
1-(4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 3-Метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)анилин (0,18 г, 0,72 ммоль), 4,6-дихлор-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин (0,17 г, 0,72 ммоль) и 2-пропанол (3,6 мл) загружают в 25 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа и затем разбавляют 25%ИПС/CHCl3. Органические фазы дважды промывают 2M насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6-хлор-7-метокси-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,32 г, колич). m/z (ХИАД-пол) M+1=447,2.
Стадия B: трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (28 мг, 90 мкмоль), 6-хлор-7-метокси-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (20 мг, 45 мкмоль), 1,4-диоксан (0,45 мл), K2CO3 (19 мг, 0,13 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,8 мг, 6,7 мкмоль) загружают в конический стеклянный микроволновый сосуд. Смесь продувают аргоном и затем нагревают до 100°C в течение 16 часов. Продукт сразу очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением трет-бутил 4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (19 мг, 72%). m/z (ХИАД-пол) M+1=594,4.
Стадия C: трет-Бутил 4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (19 мг, 32 мкмоль), метанол (0,32 мл), формиат аммония (20 мг, 0,32 ммоль) и палладий (10% масс. на угле, 34 мг, 32 мкмоль) загружают в пробирку, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 70°C в течение 1 часа. Продукт разбавляют ДХМ и фильтруют с получением трет-бутил 4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (19 мг, 100%), который переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. m/z (ХИАД-пол) M+1=596,3.
Оставшиеся стадии проводят в соответствии с Примером 38, Стадии D-E, заменяя трет-бутил 4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат на трет-бутил 5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилат, с получением 1-(4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (1,3 мг, 28%). m/z (ХИАД-пол) M+1=550,3. 1H ЯМР (400 MГц, cdcl3) δ 8,77 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,75-7,66 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,05 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,5, 2,0 Гц, 1H), 4,90 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,19 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,58-3,47 (м, 2H), 3,29 (с, 1H), 2,86 (с, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,03 (д, J=13,0 Гц, 3H).
Дополнительные соединения по изобретению получают модификациями способов, представленных выше, и они показаны в Таблице 2 ниже. Способ в Таблице 2 относится к методике по номеру Примера выше, где соединение в таблице получают по аналогичной методике, как в Примере, заменяя подходящее промежуточное соединение или реагент.
Таблица 2
(Способ)
(Пр. 25)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 25)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 25)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 25)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 25)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 25)
1-(3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-((3aS,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((3-хлор-4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)фенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((2-фтор-4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 26)
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(4-((4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(3-((4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(4-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(3-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 28)
1-(4-((4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 29)
1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 29)
1-((1S,5R)-6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 29)
1-((1R,5S)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 29)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7,7-диметил-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 29)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметил-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлорфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((3aR,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((3-хлор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлорфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло [2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1R,4R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1S,4S)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 31)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлорфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлорфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 30)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1R,5S)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(2,2-диметил-4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
rac-1-((3aR,6aR)-5-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((2S,6R)-2,6-диметил-4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1S,5R)-3-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1R,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(4-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((3aR,6aR)-5-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((2S,6R)-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-(4-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((2S,6R)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1R,5S)-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((3aS,6aS)-5-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1S,5R)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 33)
1-((1S,5R)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 34)
rac-(R)-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 34)
1-(4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(2-метил-4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-((3RS,4R*)-3-метил-4-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 35)
1-(7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-1-((1R,5S)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-1-((3aR,5R,6aR)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-1-((3aR,4R,6aS)-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,3-диметилазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,3-диметилазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-1-((3aR,4R,6aS)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-1-((1R,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 36)
rac-(R)-1-(3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 37)
rac-(R)-1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 39)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 40)
1-(4-((4-((2-фтор-3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-((3aR,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 42)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 40)
1-(4-((4-((3-хлор-2-фтор-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)-7-метоксипиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 40)
1-(4-((7-метокси-4-((3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
1-(4-(7-метокси-4-((3-метил-4-((2-метил-2H-индазол-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-((7-метокси-4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр. 38)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)-7-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Пример 161
1-(7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку под давлением, содержащую 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,23 ммоль) загружают трет-бутил 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-9-карбоксилат (121 мг, 0,345 ммоль), диоксан (2,3 мл), 2M водный k-carb (0,345 мл, 3 экв.) и Pd(PPh3)4 (26,6 мг, 0,023 ммоль). Смесь продувают аргоном в течение нескольких минут и пробирку герметично закрывают. Смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь затем разбавляют EtOAc/водой, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает трет-бутил 7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-9-карбоксилат (91,3 мг, 64%). m/z (ХИАД-пол) M+1=624,30.
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил 7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-9-карбоксилат (91,3 мг, 0,146 ммоль) загружают метанол (1,5 мл), формиат аммония (92,3 мг, 1,46 ммоль) и 10% Pd/C (90 мг). Пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 75°C в течение 1,5 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют MeOH, фильтруют через фильтр acrodisc, присоединенный к концу шприца, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт берут в EtOAc/10% водном карбонате калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил 7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата (61 мг, 67%). m/z (ХИАД-пол) M+1=626,35.
Стадия C: ТФК (0,22 г, 20 экв, 1,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата (61 мг, 97 мкмоль) в ДХМ (1 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 6-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-7-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (43,1 мг, 84%). m/z (ХИАД-пол) M+1=526,30.
Стадия D: Акрилоилхлорид (5,9 мг, 0,8 Экв, 65 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-7-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (43 мг, 1 экв, 82 мкмоль) и ДИЭА (21 мг, 2 экв, 0,16 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает 1-(7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-ил)проп-2-ен-1-он (45 мг, 95%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,35-9,27 (м, 1H), 8,76-8,71 (м, 1H), 8,50-8,39 (м, 1H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,72-7,62 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,08 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,70-6,57 (м, 1H), 6,48-6,39 (м, 1H), 5,85-5,76 (м, 1H), 5,02-4,77 (м, 1H), 4,64-4,05 (м, 2H), 4,02-3,56 (м, 7H), 3,03-2,90 (м, 1H), 2,59-2,39 (м, 2H), 2,35-2,23 (м, 5H). m/z (ХИАД-пол) M+1=580,35.
Пример 162
( S )-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: трет-Бутил (S)-2-циклопропилпиперазин-1-карбоксилат (59 мг, 1,5 экв, 0,26 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (75 мг, 1 экв, 0,17 ммоль) и ДИЭА (67 мг, 3 экв, 0,52 ммоль) в ДМСО (1,7 мл) при 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография дает трет-бутил (S)-2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (67 мг, 62%). m/z (ХИАД-пол) M+1=625,30.
Стадия B: ТФК (0,24 г, 20 экв, 2,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (67 мг, 1 экв, 0,11 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением (S)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (35,5 мг, 63%). m/z (ХИАД-пол) M+1=525,30.
Стадия C: Акрилоилхлорид (4,9 мг, 0,8 экв, 54 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору (S)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (36 мг, 1 экв, 68 мкмоль) и ДИЭА (26 мг, 3 экв, 0,20 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография дает (S)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (21,8 мг). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1H), 8,68-8,42 (м, 2H), 7,97 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,37-7,28 (м, 3H), 7,06 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,63-6,58 (м, 1H), 6,36 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,76 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,88-2,89 (м, 7H), 3,85 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,40-1,16 (м, 1H), 0,74-0,30 (м, 4H). m/z (ХИАД-пол) M+1=579,30.
Пример 163
rac -1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: трет-Бутил 2-циклопропилпиперазин-1-карбоксилат (132 мг, 2 экв, 585 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, HCl (134 мг, 1 экв, 292 мкмоль) и ДИЭА (151 мг, 4 экв, 1,17 ммоль) в ДМСО (3 мл) при 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли/водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография дает продукт rac-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-карбоксилата (106 мг, 59%). m/z (ХИАД-пол) M+1=612,30.
Стадия B: ТФК (395 мг, 20 экв, 3,47 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-карбоксилата (106 мг, 1 экв, 173 мкмоль) в ДХМ (1,7 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rac-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (79 мг, 89%). m/z (ХИАД-пол) M+1=512,20.
Стадия C: Акрилоилхлорид (6,49 мг, 1 экв, 71,7 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (36,7 мг, 1 экв, 71,7 мкмоль) и ДИЭА (27,8 мг, 3 экв, 215 мкмоль) в ДХМ (0,7 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (24,6 мг). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,11 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,84 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,67-6,56 (м, 1H), 6,37 (дд, J=16,7, 1,5 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=10,5, 1,7 Гц, 1H), 4,60-4,55 (м, 2H), 3,35 (дд, J=13,1, 3,6 Гц, 1H), 3,19 (тд, J=12,7, 3,5 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,43-1,17 (м, 1H), 0,77-0,36 (м, 4H). m/z (ХИАД-пол) M+1=566,20.
Пример 164
( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: трет-Бутил (R)-2-этилпиперазин-1-карбоксилат (76 мг, 2 экв, 0,36 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (75 мг, 1 экв, 0,18 ммоль) и ДИЭА (92 мг, 4 экв, 0,71 ммоль) в ДМСО (1,7 мл) при 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой/насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-карбоксилат (74 мг, 69%). m/z (ХИАД-пол) M+1=600,30.
Стадия B: ТФК (0,42 г, 30 экв, 3,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-карбоксилата (74 мг, 1 экв, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-(3-этилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (62 мг, 100%). m/z (ХИАД-пол) M+1=500,30.
Стадия C: Акрилоилхлорид (11 мг, 1 экв, 0,12 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-(3-этилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (62 мг, 1 экв, 0,12 ммоль) и ДИЭА (48 мг, 3 экв, 0,37 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при 0°C в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (41,5 мг, 60%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,51 (дд, J=6,6, 1,6 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,95 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 6,64 (дд, J=16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 5,04-3,79 (м, 4H), 3,68-2,98 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H). m/z (ХИАД-пол) M+1=554,30.
Пример 165
( R )-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: Гидрохлорид трет-бутил (R)-2-циклопропилпиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 2 экв, 0,34 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (75 мг, 1 экв, 0,17 ммоль) и ДИЭА (89 мг, 4 экв, 0,69 ммоль) в ДМСО (1,7 мл) при 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли/водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает трет-бутил (R)-2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (48,3 мг, 45%). m/z (ХИАД-пол) M+1=626,35.
Стадия B: ТФК (264 мг, 30 экв, 2,32 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (R)-2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (48,3 мг, 1 экв, 77,2 мкмоль) в ДХМ (0,8 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением (R)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (34,5 мг, 85%). Этот продукт переносят сразу на следующую стадию.
Стадия C: Акрилоилхлорид (5,94 мг, 1 экв, 65,6 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору (R)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (34,5 мг, 1 экв, 65,6 мкмоль) и ДИЭА (25,5 мг, 3 экв, 197 мкмоль) в ДХМ (0,7 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает (R)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (24,4 мг, 64%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,03-8,98 (м, 1H), 8,66-8,57 (м, 2H), 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,97 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,67-6,56 (м, 1H), 6,36 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,76 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,02-3,00 (м, 7H), 3,94 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,45-1,13 (м, 1H), 0,77-0,33 (м, 4H). m/z (ХИАД-пол) M+1=580,30.
Пример 166
1-((2 R ,4 SR ,6 S )-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 8 мл пробирку, содержащую гексафторфосфат (4,4'-ди-т-бутил-2,2'-бипиридин)бис[2-(2-пиридинил-kN)фенил-kC]иридия(III) (1,6 мг, 1,7 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-κN1,κN1']дибром-Никель (4,2 мг, 8,6 мкмоль), хинуклидин (26 мг, 0,23 ммоль), фталимид (3,8 мг, 0,026 ммоль) и 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,11 ммоль) берут в ДМА (1 мл). В отдельную 8 мл пробирку добавляют 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (95 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил (2S,4r,6R)-4-гидрокси-2,6-диметилпиперидин-1-карбоксилат (53 мг, 0,23 ммоль) и сухой МТБЭ (1 мл) под азотом. Через 1 минуту перемешивания, добавляют пиридин (19 мкл, 0,23 ммоль), и смесь перемешивают энергично в течение 5 минут. Эту смесь берут в шприц и фильтруют через acrodisc в первую пробирку. Эту пробирку закрывают крышкой, продувают азотом в течение нескольких минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом в фотореакторе в течение 4 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Смесь разбавляют EtOAc, промывают несколько раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает трет-бутил (2R,4SR,6S)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперидин-1-карбоксилат (32 мг, 45%). m/z (ХИАД-пол) M+1=612,40.
Стадия B: ТФК (0,17 г, 30 экв, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (2R,4SR,6S)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 1 экв, 49 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 20°C в течение 5 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 6-((2R,4SR,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (24 мг, 96%). m/z (ХИАД-пол) M+1=512,30.
Стадия C: Акрилоилхлорид (3,4 мг, 0,8 экв, 38 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-((2R,4SR,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (24 мг, 1 экв, 47 мкмоль) и ДИЭА (18 мг, 3 экв, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH-ДХМ) дает 1-((2R,4SR,6S)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (12 мг, 45%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,42-9,25 (м, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,56-8,43 (м, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,71-7,58 (м, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,80-6,62 (м, 2H), 6,43-6,31 (м, 1H), 5,76-5,68 (м, 1H), 5,21-4,32 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,68-2,99 (м, 1H), 2,57-1,90 (м, 5H), 2,32 (с, 3H), 1,54-1,38 (м, 6H). m/z (ХИАД-пол) M+1=566,30. Этот продукт имеет соотношение диастереомеров 6:1.
Пример 167
( S )-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: Гидрохлорид (S)-2-циклопропилпиперазина (86 мг, 2,5 экв, 0,43 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (75 мг, 1 экв, 0,17 ммоль) и ДИЭА (0,11 г, 5 экв, 0,86 ммоль) в ДМСО (1,7 мл) при 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли/водой, затем 10% водным k-carb (2X), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 20% MeOH/ДХМ) дает (S)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (34,3 мг, 38%). m/z (ХИАД-пол) M+1=526,20.
Стадия B: Акрилоилхлорид (5,91 мг, 1 экв, 65,3 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору (S)-6-(3-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин а (34,3 мг, 1 экв, 65,3 мкмоль) и ДИЭА (25,3 мг, 3 экв, 196 мкмоль) в ДХМ (0,7 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MEOH/ДХМ) дает (S)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (20 мг, 53%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H), 8,66-8,57 (м, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,56 (м, 1H), 6,36 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,76 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,95-2,94 (м, 7H), 3,93 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,45-1,11 (м, 2H), 0,75-0,32 (м, 4H). m/z (ХИАД-пол) M+1=580,3.
Пример 168
rac -1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: rac-трет-Бутил (R)-2-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилат (140 мг, 2 экв, 593 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (125 мг, 1 экв, 296 мкмоль) и ДИЭА (153 мг, 4 экв, 1,19 ммоль) в ДМСО (2,4 мл) при 100°C в течение 16 часов. Добавляют еще 1 эквивалент пиперазина и 2 эквивалента ДИЭА, и смесь перемешивают при 100°C в течение еще 24 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой/насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rac-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилат (128 мг, 70%). m/z (ХИАД-пол) M+1=622,3.
Стадия B: ТФК (0,27 г, 30 экв, 2,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rac-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (49 мг, 1 экв, 79 мкмоль) в ДХМ (0,8 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 2X 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rac-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-(дифторметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (41 мг, 100%). m/z (ХИАД-пол) M+1=522,20.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (0,13 г, 50% масс., 2,5 экв, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rac-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-(дифторметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (41 мг, 1 экв, 79 мкмоль), бут-2-иновой кислоты (9,9 мг, 1,5 экв, 0,12 ммоль) и ДИЭА (51 мг, 0,39 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой/насыщенным раствором соли (3X), 10% водным k-carb (1X), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rac-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он (32 мг, 69%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,82 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,67 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,54-8,47 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,04 (дд, J=9,3, 4,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=11,1, 9,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,26-5,82 (м, 1H), 5,09-4,78 (м, 1H), 4,70 (дд, J=13,9, 7,9 Гц, 1H), 4,59-4,29 (м, 1H), 3,74-3,62 (м, 1H), 3,56 (ддд, J=14,3, 4,9, 2,4 Гц, 1H), 3,45-3,28 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 1H), 2,21 (т, J=1,7 Гц, 3H), 2,09 (д, J=1,6 Гц, 3H). m/z (ХИАД-пол) M+1=588,20.
Пример 169
1-((2 R ,5 R )-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку под давлением, содержащую 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,23 ммоль), загружают трет-бутил (R)-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (149 мг, 0,460 ммоль), диоксан (2,3 мл), 2M водный k-carb (0,345 мл, 3 экв.) и Pd(PPh3)4 (26,6 мг, 0,023 ммоль). Смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь затем разбавляют EtOAc/водой, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает трет-бутил (R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (79,5 мг, 58%). m/z (ХИАД-пол) M+1=596,30.
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил (R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (79,5 мг, 0,133 ммоль) загружают метанол (1,3 мл), формиат аммония (84,2 мг, 1,33 ммоль) и 10% Pd/C (80 мг). Пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 75°C в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют метанолом, фильтруют через фильтр acrodisc, присоединенный к концу шприца, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт берут в EtOAc/10% водном карбонате калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением диастереомерной смеси (56,1 мг). Хиральная OD-H хроматография (MeOH:ИПС:ДЭА, 80:20:0,01, 5%-70% в течение более 16 минут) разделяет диастереомеры с получением трет-бутил (2R,5R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (20,7 мг, пик 1) и трет-бутил (2R,5S)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (17,7 мг, пик 2, 70% всего). m/z (ХИАД-пол) M+1=598,40 для пика 1 и m/z (ХИАД-пол) M+1=598,35 для пика 2.
Стадия C: ТФК (79,0 мг, 53,4 мкл, 20 экв, 693 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (2R,5R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (20,7 мг, 0,1 моль, 1 экв, 34,6 мкмоль) в ДХМ (0,4 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-((3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (12,7 мг, 74%). m/z (ХИАД-пол) M+1=498,30.
Стадия D: Акрилоилхлорид (1,85 мг, 0,8 экв, 20,4 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-((3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (12,7 мг, 1 экв, 25,5 мкмоль) и ДИЭА (9,90 мг, 3 экв, 76,6 мкмоль) в ДХМ (0,3 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает 1-((2R,5R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (7,2 мг, 51%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,56 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00-7,82 (м, 2H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=16,7, 10,6 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=16,7, 1,9 Гц, 1H), 5,59-5,52 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,47-3,24 (м, 2H), 2,43-2,22 (м, 5H), 1,91-1,42 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). m/z (ХИАД-пол) M+1=552,30.
Пример 170
1-((2 R ,5 S )-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: ТФК (76,7 мг, 30 экв, 673 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (2R,5S)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (13,4 мг, 1 экв, 22,4 мкмоль, Пример 169, Стадия B) в ДХМ (0,2 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-((3S,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,8 мг, 70%). m/z (ХИАД-пол) M+1=498,30.
Стадия B: Акрилоилхлорид (1,1 мг, 0,8 экв, 13 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)-6-((3S,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,8 мг, 1 экв, 16 мкмоль) и ДИЭА (6,1 мг, 3 экв, 47 мкмоль) в ДХМ (0,16 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает (2,4 мг, 28%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,25 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,67-8,52 (м, 1H), 8,21-8,03 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,74-6,59 (м, 2H), 6,34-6,22 (м, 1H), 5,74-5,64 (м, 1H), 5,20-4,77 (м, 1H), 4,49-4,07 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,71-2,93 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,26-1,71 (м, 4H), 1,47-1,22 (м, 3H). m/z (ХИАД-пол) M+1=552,25.
Пример 171
rel -( R )-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку под давлением, содержащую 6-хлор-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (110 мг, 0,264 ммоль) загружают трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат (128 мг, 0,396 ммоль), диоксан (2,6 мл) водный k-carb (3 экв. 2M раствора) и Pd(PPh3)4 (30,5 мг, 0,0264 ммоль). Эту смесь продувают аргоном в течение нескольких минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой/насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-(R)-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он (101 мг, 66%). m/z (ХИАД-пол) M+1=578,30.
Стадия B: В пробирку под давлением, содержащую трет-бутил 6-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат (101 мг, 0,175 ммоль) загружают метанол (1,75 мл), формиат аммония (110 мг, 1,75 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг). Пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 75°C в течение 1 часа, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют MeOH, фильтруют через фильтр acrodisc, присоединенный к шприцу, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт берут в EtOAc/10% водном карбонате калия, экстрагируют EtOAc, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rac-трет-бутил-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (67,4 мг, 67%). m/z (ХИАД-пол) M+1=580,30. Хиральное разделение ((AS-H (2×25 см) 20% метанол (0,1% ДЭА)/CO2, 100 бар 60 мл/мин, 220 нм об. впрыска: 0,5 мл, 2 мг/мл ДХМ:метанол) дает rel-трет-бутил-(R)-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилат (29 мг) и rel-трет-бутил-(S)-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилат (27 мг). m/z (ХИАД-пол) M+1=580,30 для обоих изомеров.
Стадия C: ТФК (0,17 г, 30 экв, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (29 мг, 1 экв, 50 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rel-(R)-6-(азепан-3-ил)-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (20,8 мг, 87%). m/z (ХИАД-пол) M+1=480,30.
Стадия D: Акрилоилхлорид (3,93 мг, 1 экв, 43,4 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-(R)-6-(азепан-3-ил)-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20,8 мг, 1 экв, 43,4 мкмоль) и ДИЭА (16,8 мг, 3 экв, 130 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-(R)-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он (11,3 мг, 49%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,29-8,90 (м, 1H), 8,78-8,71 (м, 1H), 8,17-8,05 (м, 1H), 7,87-7,81 (м, 2H), 7,81-7,57 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,71-6,59 (м, 1H), 6,46-6,37 (м, 1H), 5,78-5,67 (м, 1H), 4,34-4,10; 3,83-3,60; 3,52-3,22 (м, 5H), 3,88-3,83 (м, 3H), 2,39-2,33 (м, 3H), 2,22-1,76 (м, 5H), 1,69-1,48 (м, 1H). m/z (ХИАД-пол) M+1=534,30.
Пример 172
rel-(S)-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: ТФК (0,16 г, 30 экв, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (27 мг, 1 экв, 47 мкмоль, Пример 171, Стадия B) в ДХМ (0,4 мл) при 20°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rel-(S)-6-(азепан-3-ил)-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20 мг, 90%). m/z (ХИАД-пол) M+1=480,30.
Стадия B: Акрилоилхлорид (3,8 мг, 1 экв, 42 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-(R)-6-(азепан-3-ил)-N-(3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20 мг, 1 экв, 42 мкмоль) и ДИЭА (16 мг, 3 экв, 0,13 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-(S)-1-(3-(4-((3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он (11,7 мг, 53%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,29-8,90 (м, 1H), 8,78-8,71 (м, 1H), 8,17-8,05 (м, 1H), 7,87-7,81 (м, 2H), 7,80-7,58 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,11-7,02 (м, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,71-6,59 (м, 1H), 6,46-6,37 (м, 1H), 5,78-5,67 (м, 1H),4,34-4,10; 3,83-3,60; 3,52-3,22 (м, 5H), 3,87-3,83 (м, 3H), 2,39-2,34 (м, 3H), 2,23-1,75 (м, 5H), 1,70-1,49 (м, 1H). m/z (ХИАД-пол) M+1=534,30.
Пример 173
rel -( R )-1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 8 мл пробирку, содержащую гексафторфосфат (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,51 мг, 0,0071 ммоль), (SP-4-2)-[4,4'-бис(1,1-диметилэтил)-2,2'-бипиридин-κN1,κN1']дибром-никель (17,3 мг, 0,0356 ммоль), хинуклидин (105 мг, 0,948 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,107 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,474 ммоль) берут в ДМА (2,0 мл). В отдельную 8 мл пробирку добавляют 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 0,996 ммоль), трет-бутил 7-гидрокси-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилат (216 мг, 0,948 ммоль) и сухой МТБЭ (3,0 мл) под азотом. Через 1 минуту перемешивания, добавляют пиридин (76,4 мкл, 0,948 ммоль) и смесь перемешивают энергично в течение 5 минут. Эту смесь берут в шприц и фильтруют через acrodisc в первую пробирку. Эту пробирку закрывают крышкой, продувают азотом в течение нескольких минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом в фотореакторе в течение 8 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Смесь разбавляют EtOAc, промывают несколько раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-трет-бутил (R)-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилат (83 мг, 29%). m/z (ХИАД-пол) M+1=597,20. Хиральное разделение этого продукта (ChiralTech Chiralcel® OD-H, 250 (L) x 20 (ID) мм, 40% i-PrOH (0,1% ДЭА) с CO2) дает rel-трет-бутил (R)-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилат (34 мг) и rel-трет-бутил (S)-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилат (35 мг).
Стадия B: ТФК (0,19 г, 30 экв, 1,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (34 мг, 1 экв, 57 мкмоль) в ДХМ (0,6 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 2X 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4-азаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (21,2 мг, 75%). m/z (ХИАД-пол) M+1=497,25.
Стадия C: Акрилоилхлорид (3,86 мг, 1 экв, 42,7 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4-азаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (21,2 мг, 1 экв, 42,7 мкмоль) и ДИЭА (16,6 мг, 3 экв, 128 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-(R)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он (16,1 мг, 69%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,41 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,75 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,56-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 6,95-6,86 (м, 2H), 6,41 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,4, 2,1 Гц, 1H), 4,93-4,70 (м, 1H), 3,60-3,38 (м, 1H), 3,20-2,99 (м, 1H), 2,54-2,31 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,17-1,85 (м, 2H), 1,52-1,05 (м, 3H), 0,93-0,69 (м, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=551,20.
Пример 174
rel- ( S )-1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: ТФК (0,20 г, 30 экв, 1,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (35 мг, 1 экв, 59 мкмоль) в ДХМ (0,6 мл) при 20°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 2X 10% водным карбонатом калия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4-азаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20,2 мг, 69%). m/z (ХИАД-пол) M+1=497,30.
Стадия B: Акрилоилхлорид (3,68 мг, 1 экв, 40,7 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4-азаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20,2 мг, 1 экв, 40,7 мкмоль) и ДИЭА (15,8 мг, 3 экв, 122 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C под азотом в течение 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% водным k-carb, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ДХМ до 10% MeOH/ДХМ) дает rel-(S)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он (16,5 мг). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,41 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,75 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,97-6,82 (м, 2H), 6,41 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,3, 2,1 Гц, 1H), 4,92-4,68 (м, 1H), 3,60-3,36 (м, 1H), 3,22-2,95 (м, 1H), 2,51-2,32 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,16-1,83 (м, 2H), 1,52-1,07 (м, 3H), 0,91-0,69 (м, 2H). m/z (ХИАД-пол) M+1=551,30.
Пример 175
1-((1 R ,4 R )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (35 мг, 83 мкмоль) и (1R,4R)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (35 мг, 0,17 ммоль) затем ДМСО (0,83 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (22 мкл, 0,12 ммоль). Смесь затем нагревают до 100°C, где ее перемешивают в течение 4 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Смесь затем экстрагируют CHCl3 (3X) и объединенные экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (1-8% MeOH/CHCl3) с получением трет-бутил (1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (42 мг, 85%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=598,2.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил (1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (42 мг, 70 мкмоль) добавляют CH2Cl2 (1,4 мл) и раствор обрабатывают ТФК (0,11 мл, 1,4 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3 и полученную смесь экстрагируют 20% ИПС/CHCl3 (3X). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (32 мг) используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=498,2.
Стадия C: Неочищенный продукт затем растворяют в CH2Cl2 (1,4 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (24 мкл, 0,14 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C на бане лед/вода и затем добавляют акрилоилхлорид (5,7 мкл, 70 мкмоль). Смесь затем перемешивают при 0°C в течение 0,5 часа. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-8% MeOH/CH2Cl2) с получением 1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (26 мг, 59% за две стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 8,82 (тд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,53-8,47 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (дд, J=9,3, 3,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,03-6,97 (м, 1H), 6,92-6,84 (м, 2H), 6,64-6,36 (м, 2H), 5,80-5,73 (м, 1H), 4,76 (д, J=260,6 Гц, 2H), 4,02-3,68 (м, 4H), 2,25-2,13 (м, 5H), 2,09-1,92 (м, 2H). (Вращательные изомеры амида присутствуют в ЯМР) m/z (ХИАД-пол) M+1=552,2.
Пример 176
1-((1 S ,5 R )-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 237 мкмоль) и трет-бутиловый эфир (1S,5R)-2,6-диаза-бицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты (101 мг, 474 мкмоль), затем ДМСО (1,58 мл). Затем добавляют N, N-диизопропилэтиламин (82,6 мкл, 474 мкмоль) и смесь затем нагревают до 100°C где ее перемешивают в течение 3 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией и промывают водой. Твердое вещество затем растворяют в CH2Cl2 и фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (1-8% MeOH/CHCl3) с получением трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилата (135 мг, 95%) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=598,3.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат (135 мг, 226 мкмоль) добавляют CH2Cl2 (4,52 мл) и раствор обрабатывают ТФК (348 мкл, 4,52 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3 и полученную смесь экстрагируют 20% ИПС/CHCl3 (3X). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (118 мг) используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=498,2.
Стадия C: Неочищенный продукт затем растворяют в CH2Cl2 (4,52 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (157 мкл, 904 мкмоль). К смеси затем добавляют бут-2-иновую кислоту (22,8 мг, 271 мкмоль), затем ГАТУ (94,5 мг, 248 мкмоль). Смесь затем перемешивают в течение 0,5 часа. Смесь затем обрабатывают 1:1 водой:насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-8% MeOH/CH2Cl2) с получением 1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)бут-2-ин-1-он (108 мг, 97% в течение 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,16 (дд, J=7,9, 3,6 Гц, 1H), 8,84 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,53-8,48 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98 (дд, J=9,2, 2,5 Гц, 1H), 7,07-6,98 (м, 2H), 6,92-6,85 (м, 2H), 5,52-5,30 (м, 1H), 4,79 (шс, 1H), 4,38 (ддд, J=66,0, 14,0, 6,4 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=26,0, 10,8 Гц, 1H), 3,70 (шс, 1H), 3,32-2,80 (м, 1H), 2,36-2,10 (набл. м, 2H), 2,22-2,18 (м, 3H), 2,05 (д, J=30 Гц, 3H), 2,00-1,78 (м, 2H). (Вращательные изомеры амида присутствуют в ЯМР) m/z (ХИАД-пол) M+1=564,2.
Пример 177
1-((1 S ,5 R )-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (35 мг, 79 мкмоль) и трет-бутил (1S,5R)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат (30 мг, 0,14 ммоль) и ДМСО (0,53 мл), затем N, N-диизопропилэтиламин (21 мкл, 0,12 ммоль). Смесь затем нагревают до 100°C, где ее перемешивают в течение 5 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией и промывают водой. Твердое вещество затем растворяют в CH2Cl2 и фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (1-8% MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилата (49 мг, колич.) в виде твердого вещества. m/z (ХИАД-пол) M+1=618,2.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил (1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат (49 мг, 79 мкмоль), добавляют CH2Cl2 (1,6 мл) и раствор обрабатывают ТФК (0,12 мл, 1,6 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3, и полученную смесь экстрагируют 20% ИПС/CHCl3 (3X). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (40 мг) используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=518,2.
Стадия C: Неочищенный продукт затем растворяют в CH2Cl2 (1,6 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (28 мкл, 0,16 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C на бане лед/вода и затем добавляют акрилоилхлорид (6,4 мкл, 79 мкмоль). Смесь затем перемешивают при 0°C в течение 0,5 часа. Смесь затем обрабатывают насыщенным раствором водным NaHCO3 и экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-8% MeOH/CH2Cl2) с получением 1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (36 мг, 75% за 2 стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54-8,51 (м, J=8,3 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,94-6,88 (м, 2H), 6,71-6,49 (м, 1H), 6,33 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,78-5,71 (м, 1H), 5,61-4,88 (м, 1H), 4,77 (шс, 1H), 4,53-3,85 (м, 2H), 3,68 (шс, 1H), 3,36-2,86 (м, 1H), 2,26-2,11 (м, 2H), 2,06-1,81 (м, 2H). (Вращательные изомеры амида присутствуют в ЯМР) m/z (ХИАД-пол) M+1=572,2.
Пример 178
( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,11 ммоль), трет-бутил (2R)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат (45 мг, 0,23 ммоль) и ДМСО (0,75 мл), затем N, N-диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,17 ммоль). Смесь затем нагревают до 90°C где ее перемешивают в течение 16 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой и твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией. Твердое вещество затем растворяют в CH2Cl2 и фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (68 мг, 99%) являются достаточно чистыми, чтобы перейти на следующую стадию без дальнейшей очистки. m/z (ХИАД-пол) M+1=606,2.
Стадия B: В пробирку, содержащую трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (68 мг, 0,11 ммоль), добавляют CH2Cl2 (2,2 мл) и раствор обрабатывают ТФК (0,17 мл, 2,2 ммоль). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором водным NaHCO3 и полученную смесь экстрагируют 20% ИПС/CHCl3 (3X). Объединенные экстракты затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт используют сразу на следующей стадии. m/z (ХИАД-пол) M+1=506,1.
Стадия C: Неочищенный продукт затем растворяют в ДМФ (0,56 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (98 мкл). К смеси затем добавляют 2-бутинокую кислоту (15 мкл, 0,17 ммоль) затем пропилфосфоновый ангидрид (0,17 мл, 50% масс., 0,28 ммоль). Смесь затем перемешивают в течение 5 часов. Смесь затем обрабатывают насыщенным раствором водным NaHCO3 и смесь экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (2-8% MeOH/CH2Cl2) затем хроматографией с обращенной фазой (10-70% АЦН/H2O с 0,1% ТФК буфером). Фракции, содержащие чистый продукт, затем концентрируют, обрабатывают насыщенным раствором водным NaHCO3, затем экстрагируют CHCl3 (3X). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-она (24 мг, 35% за две стадии) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,10 (д, J=3,4 Гц, 1H), 9,01 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,54 (дд, J=7,2, 1,0 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,02 (дд, J=9,4, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=9,4, 6,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,95-6,89 (м, 2H), 4,95-4,78 (м, 1H), 4,60-4,12 (м, 3H), 3,67-3,16 (м, 3H), 2,08 (д, J=4,3 Гц, 3H), 1,33 (дд, J=38,3, 6,8 Гц, 3H). m/z (ХИАД-пол) M+1=572,2.
Пример 179
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: ДИПЭА (0,11 г, 0,87 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,080 г, 0,17 ммоль) и трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,11 г, 0,52 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль, 75%). m/z (ХИАД-пол) M+1=600,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,30 г, 2,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и гасят добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водную и органическую фазу разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ, объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (58,7 мг, 118 мкмоль, 90%). m/z (ХИАД-пол) M+1=500,2.
Стадия C: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (0,16 г, 0,15 мл, 50% масс., 2,5 экв, 0,25 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ДИПЭА (65 мг, 0,50 ммоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,050 г, 0,10 ммоль), бут-2-иновой кислоты (13 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Через 16 часов, реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc. Водный и органический слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией с нормальной фазой (12 г, SiO2) с применением градиента 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-она (9,1 мг, 16 мкмоль, 16%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,84 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,2, 1,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,89 (м, 2H), 4,25 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,21 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,55 (с, 6H). m/z (иэр) M+1=566,2.
Пример 180
( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: N-Этил-N-изопропилпропан-2-амин (46 мг, 0,36 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,050 г, 0,12 ммоль) и трет-бутил (R)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 0,24 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (57 мг, 93 мкмоль, 78%). m/z (иэр) M+1=616,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,21 г, 1,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (57 мг, 93 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Реакцию разделяют между насыщенным раствором NaHCO3 и CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (45 мг, 94%). m/z (иэр) M+1=516,2.
Стадия C: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (0,14 г, 0,22 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бут-2-иновой кислоты (11 мг, 0,13 ммоль), ДИПЭА (56 мг, 0,44 ммоль) и (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (45 мг, 87 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-она (13,3 мг, 22,9 мкмоль, 26%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,08 (дд, J=6,3, 3,6 Гц, 1H), 8,82 (тд, J=9,0, 3,2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,89 (м, 2H), 4,58 (м, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 3,13 (м, 1H), 2,21 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,07 (д, J=1,5 Гц, 3H). m/z (иэр) M+1=582,2.
Пример 181
1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: N-Этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,07 г, 0,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,05 г, 0,1 ммоль) и трет-бутил 4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (0,07 г, 0,3 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (59 мг, 95 мкмоль, 90%). m/z (иэр) M+1=618,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,16 г, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (0,059 г, 95 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Через 45 минут, реакционную смесь разбавляют ДХМ и гасят добавлением насыщенным раствором NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водный и органический слои отделяют и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 93 мкмоль, 97%). m/z (иэр) M+1=518,2.
Стадия C: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (0,15 г, 0,23 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бут-2-иновой кислоты (12 мг, 1,5 экв, 0,14 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (60 мг, 0,46 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 93 мкмоль) в ДМФ (1 мл). Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (2X), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)бут-2-ин-1-она (9,6 мг, 16 мкмоль, 18%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,01 (м, 2H), 8,66 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=7,1, 1,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,92 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,34 (м, 1H), 1,23 (м, 1H), 1,11 (м, 1H) 1,02 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=584,2.
Пример 182
1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: ДИПЭА (0,07 г, 0,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,05 г, 0,1 ммоль) и трет-бутил 4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (0,07 г, 0,3 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (57 мг, 95 мкмоль, 90%). m/z (иэр) M+1=598,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,16 г, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата (0,057 г, 95 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Реакцию разделяют между насыщенным раствором NaHCO3 и CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (39 мг, 78 мкмоль, 82%). m/z (иэр) M+1=498,2.
Стадия C: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (0,12 г, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бут-2-иновой кислоты (9,9 мг, 0,12 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (51 мг, 0,39 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (39 мг, 78 мкмоль) в ДМФ (1 мл). Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)бут-2-ин-1-она (11,9 мг, 21,1 мкмоль, 27%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,03 (м, 1H), 8,82 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,00 (дд, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (м, 2H), 4,06 (м, 1H) 3,94 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,73 (с, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,21 (д, J= 2,1 Гц, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,34 (м, 1H), 1,23 (м, 1H), 1,10 (м, 1H), 1,03 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=564,2.
Пример 183
( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: ДИПЭА (0,09 г, 0,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дигидрохлорида (R)-2-(трифторметил)пиперазина (0,05 г, 0,2 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,05 г, 0,1 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50,7 мг, 90,6 мкмоль, 80%). m/z (иэр) M+1=560,2.
Стадия B: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (144 мг, 226 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору бут-2-иновой кислоты (11,4 мг, 136 мкмоль), ДИПЭА (58,5 мг, 453 мкмоль) и (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,0507 г, 90,6 мкмоль) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc, водный слой экстрагируют EtOAc, объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-она (5,1 мг, 8,1 мкмоль, 9,0%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,11 (м, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,10 (дд, J=9,3, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=9,4, 2,8 Гц, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,92 (м, 2H), 5,35 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,13 (д, J=4,8 Гц, 3H). m/z (иэр) M+1=626,2.
Пример 184
( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: N-Этил-N-изопропилпропан-2-амин (212 мг, 1,64 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,150 г, 327 мкмоль) и трет-бутил (R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (197 мг, 982 мкмоль) в ДМСО (3 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CH2Cl2. Водный слой экстрагируют ДХМ, объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (129 мг, 220 мкмоль, 67,3%). m/z (иэр) M+1=586,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (502 мг, 4,41 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (129 мг, 220 мкмоль) в ДХМ (2 мл). Реакцию разбавляют ДХМ и гасят насыщенным раствором NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водный и органический слои отделяют, водный слой экстрагируют ДХМ, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (86 мг, 0,18 ммоль, 80%). m/z (иэр) M+1=486,3.
Стадия C: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (0,13 г, 0,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (87 мг, 0,67 ммоль), бут-2-иновой кислоты (28 мг, 0,33 ммоль) и (R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (65 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-она (13,4 мг, 24,3 мкмоль, 18%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,08 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,84 (т, J=8,8 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,02 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (м, 2H), 4,89 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,23 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,09 (д, J=4,2 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). m/z (иэр) M+1=552,2.
Пример 185
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
Стадия A: ДИПЭА (212 мг, 1,64 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,150 г, 327 мкмоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (183 мг, 982 мкмоль) в ДМСО (3,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CH2Cl2. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 24 г картриджем с диоксидом кремния, элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,100 г, 175 мкмоль, 53,4%). m/z (иэр) M+1=572,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (399 мг, 3,50 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,100 г, 175 мкмоль) в ДХМ (1,5 мл). Реакцию разбавляют ДХМ и гасят добавлением насыщенным раствором NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водный и органический слои отделяют, водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (68 мг, 0,14 ммоль, 82%). m/z (иэр) M+1=472,2.
Стадия C: 2-Фторакриловую кислоту (41 мг, 0,46 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (0,58 г, 0,91 ммоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,043 г, 91 мкмоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,24 г, 1,8 ммоль) в ДХМ (1 мл). Через 20 минут, реакционную смесь нагревают до 50°C. Через 40 минут, реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой. Водный и органический слои отделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией с нормальной фазой (12 г, SiO2) с применением градиента 5-50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (0,9 мг, 2 мкмоль, 2%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,85 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,05 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=9,2, 1,7 Гц, 1H), 6,91 (м, 2H), 5,41 (дд, J=47,5, 3,6 Гц, 1H), 5,25 (дд, J=16,8, 3,6 Гц, 1H) 3,88 (с, 8H), 2,23 (д, J=2,1 Гц, 3H). m/z (иэр) M+1=544,2.
Пример 186
(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)(бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанон
Стадия A: ДИПЭА (0,11 г, 0,87 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,080 г, 0,17 ммоль) и трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,11 г, 0,52 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль, 75%). m/z (иэр) M+1=600,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,30 г, 2,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и гасят добавлением насыщенным раствором NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водную и органическую фазу разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (58,7 мг, 118 мкмоль, 90%). m/z (иэр) M+1=500,2.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (80 мг, 0,25 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,10 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (65 мг, 0,50 ммоль) и бицикло[1.1.0]бутан-1-карбоксилата калия (20 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный остаток очищают хроматографией с нормальной фазой (12 г, SiO2) с применением градиента 5-50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением (4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)(бицикло[1.1.0]бутан-1-ил)метанона (5,3 мг, 9,1 мкмоль, 9,1%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,15 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,86 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,2, 0,9 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,91 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,88 (м, 2H), 2,28 (д, J=3,5 Гц, 2H), 2,23 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,61 (с, 6H). m/z (иэр) M+1=580,3.
Пример 187
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
Стадия A: ДИПЭА (0,11 г, 0,87 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,080 г, 0,17 ммоль) и трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,11 г, 0,52 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль, 75%). m/z (иэр) M+1=600,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,30 г, 2,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,078 г, 0,13 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и гасят добавлением насыщенным раствором NaHCO3. Через 10 минут перемешивания, водную и органическую фазу разделяют. Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (58,7 мг, 118 мкмоль, 90%). m/z (иэр) M+1=500,2.
Стадия C: 2-Фторакриловую кислоту (0,05 г, 0,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,05 г, 0,1 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,3 г, 2 ммоль), 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (0,6 г, 1 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 50°C. Через 1 час, реакцию разделяют между водой 25% ИПС/CHCl3. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. полученный неочищенный продукт очищают хроматографией с нормальной фазой (12 г, SiO2) элюируя градиентом 0% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (10,8 мг, 18,9 мкмоль, 20%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,17 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,86 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,91 (м, 2H), 5,31 (дд, J=47,7, 3,5 Гц, 1H), 5,15 (дд, J=16,9, 3,5 Гц, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,87 (м, 2H) 2,23 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,63 (с, 6H). m/z (иэр) M+1=572,2.
Пример 188
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: трет-Бутил 1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-карбоксилат (50 мг, 0,25 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,053 г, 0,13 ммоль) и ДИПЭА (49 мг, 0,38 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при 100°C в герметично закрытой пробирке. Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением трет-бутил-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-карбоксилата (46,6 мг, 79,8 мкмоль, 64%). m/z (иэр) M+1=584,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (182 мг, 1,60 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-карбоксилата (46,6 мг, 1 экв, 79,8 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Реакцию разделяют между насыщенным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-(1,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (37,5 мг, 77,6 мкмоль, 97,1%). m/z (иэр) M+1=484,2.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (123 мг, 194 мкмоль) добавляют к перемешиваемому раствору бут-2-иновой кислоты (9,78 мг, 116 мкмоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-(1,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (37,5 мг, 77,6 мкмоль) и ДИПЭА (50,1 мг, 388 мкмоль) в ДМФ (1 мл). Реакцию разделяют между водой и EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 5% - 50%, 20% MeOH в CH2Cl2 в CH2Cl2 с получением 1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)бут-2-ин-1-она (20,2 мг, 36,8 мкмоль, 47,4%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,08 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,87 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,96 (м, 1H), 6,91 (м, 4H), 4,97 (м, 1H), 4,41 (дд, J=9,6, 1,3 Гц, 1H), 4,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 2,65 (м, 2H) 2,27 (д, J=3,1 Гц, 3H), 1,36 (с, 3H). m/z (иэр) M+1=550,2.
Пример 189
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 8 мл пробирку, содержащую гексафторфосфат (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (1,3 мг, 1,4 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-никель (3,5 мг, 7,1 мкмоль), хинуклидин (21 мг, 0,19 ммоль), фталимид (3,1 мг, 0,02 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (40 мг, 0,10 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (1,0 мл). В отдельную 8 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (79 мг, 0,20 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (41 мг, 0,19 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (1,0 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (15 мкл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 6 часов (100% интенсивность, 1200 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (16,4 мг, 30%) в виде смеси энантиомеров. m/z (иэр) M+1=585,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (43 мкл, 0,56 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (16,4 мг, 0,04 мкмоль) в ДХМ (0,4 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов, затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (12,0 мг, 88%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=485,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (40 мкл, 0,02 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору полученного N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (12,0 мг, 0,03 ммоль) и ДИПЭА (8,6 мкл, 0,05 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре, затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ, с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-она (4,9 мг, 37%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,44 (с, 1H), 8,83-8,72 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,73-6,60 (м, 1H), 6,47-6,36 (м, 1H), 5,78-5,70 (м, 1H), 4,00-3,53 (м, 4H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,24-2,20 (м, 3H), 2,21-2,05 (м, 3H), 2,03-1,80 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=539,2.
Пример 190
1-((2 S ,4 S )-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (2S,4S)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((2S,4S)-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (10,2 мг, 52%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,26-9,04 (м, 1H), 8,82-8,76 (м, 1H), 8,50-8,41 (м, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,73-6,65 (м, 1H), 6,59-6,33 (м, 2H), 5,76-5,65 (м, 1H), 4,62-4,32 (м, 1H), 4,22-3,94 (м, 2H), 3,93-3,60 (м, 4H), 2,85-2,40 (м, 1H), 2,39-2,35 (м, 4H), 2,29-1,95 (м, 1H), 1,46-1,38 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=538,2.
Пример 191
1-((2 S ,4 S )-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (2S,4S)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((2S,4S)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (16,2 мг, 66%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,38-9,14 (м, 1H), 8,77-8,72 (м, 1H), 8,56-8,32 (м, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,79-6,71 (м, 1H), 6,66-6,32 (м, 2H), 5,78-5,68 (м, 1H), 4,66-4,32 (м, 1H), 4,23-3,95 (м, 2H), 3,94-3,63 (м, 4H), 2,88-2,39 (м, 1H), 2,36-2,28 (м, 3H), 2,28-1,94 (м, 1H), 1,51-1,37 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=538,1.
Пример 192
1-((2 R ,4 R )-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина и трет-бутил (2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((2R,4R)-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (14,7 мг, 66%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,26-9,04 (м, 1H), 8,82-8,76 (м, 1H), 8,50-8,41 (м, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,73-6,65 (м, 1H), 6,59-6,33 (м, 2H), 5,76-5,65 (м, 1H), 4,62-4,32 (м, 1H), 4,22-3,94 (м, 2H), 3,93-3,60 (м, 4H), 2,85-2,40 (м, 1H), 2,39-2,35 (м, 4H), 2,29-1,95 (м, 1H), 1,46-1,38 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=538,2.
Пример 193
1-((2 R ,4 R )-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((2R,4R)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (12,6 мг, 58%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,38-9,14 (м, 1H), 8,77-8,72 (м, 1H), 8,56-8,32 (м, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,79-6,71 (м, 1H), 6,66-6,32 (м, 2H), 5,78-5,68 (м, 1H), 4,66-4,32 (м, 1H), 4,23-3,95 (м, 2H), 3,94-3,63 (м, 4H), 2,88-2,39 (м, 1H), 2,36-2,28 (м, 3H), 2,28-1,94 (м, 1H), 1,51-1,37 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=538,1.
Пример 194
1-((1 R ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку, оборудованную мешалкой, загружают N-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,12 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилат (79 мг, 0,24 ммоль), Pd(Ph3P)4 (14 мг, 0,01 ммоль), 2M водный K2CO3 (0,18 мл, 0,36 ммоль) и 1,4-диоксан (1,2 мл). Эту смесь продувают аргоном в течение 10 минут и пробирку герметично закрывают. Смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют водой/ДХМ, экстрагируют ДХМ, объединяют экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилата (55,2 мг, 78%). m/z (иэр) M+1=595,2.
Стадия B: 10% Pd/C (98 мг, 0,09 ммоль) и формиат аммония (58 мг, 0,92 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилата (55 мг, 0,09 ммоль) в MeOH (1,0 мл). Реакцию перемешивают при 64°C в течение 1 часа затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию фильтруют и концентрируют. Для удаления избытка формиата аммония, остаток растворяют в минимальном количестве CHCl3, фильтруют и концентрируют. Продукт, трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (16,9 мг, 31%), используют сразу без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=597,2.
Стадия C: Трифторуксусную кислоту (45 мкл, 0,57 ммоль) добавляют в перемешиваемый трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (16,9 мг, 0,03 ммоль) в ДХМ (0,4 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов, затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (13,7 мг, 97%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=497,2.
Стадия D: Акрилоилхлорид (42 мкл, 0,02 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору полученного N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (13,0 мг, 0,03 ммоль) и ДИПЭА (9,1 мкл, 0,05 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением 1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (5,4 мг, 37%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,50-9,24 (м, 1H), 8,92-8,76 (м, 2H), 8,55-8,47 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,15 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,88-7,58 (м, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,93-6,84 (м, 2H), 6,65-6,57 (м, 1H), 6,48-6,40 (м, 1H), 5,79-5,70 (м, 1H), 5,01-4,81 (м, 1H), 4,58-4,42 (м, 1H), 3,70-3,25 (м, 1H), 2,73-2,35 (м, 2H), 2,28 (д, J=5,3 Гц, 3H), 2,26-1,77 (м, 6H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 195
1-((1 R ,3 s ,5 S )-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку, оборудованную мешалкой, загружают 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,35 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилат (231 мг, 0,69 ммоль), Pd(Ph3P)4 (40 мг, 0,04 ммоль), 2M водный K2CO3 (0,52 мл, 1,0 ммоль) и 1,4-диоксан (3,5 мл). Эту смесь продувают аргоном в течение 10 минут, пробирку герметично закрывают и смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют водой/ДХМ, экстрагируют ДХМ, объединяют экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают над 12 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилата (180,7 мг, 86%). m/z (иэр) M+1=608,2.
Стадия B: 10% Pd/C (316 мг, 0,30 ммоль) и формиат аммония (188 мг, 3,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (1R,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-8-карбоксилата (180,7 мг, 3,0 ммоль) в MeOH (3,0 мл). Реакцию перемешивают при 64°C в течение 1 часа затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию фильтруют и концентрируют. Для удаления избытка формиата аммония, остаток растворяют в минимальном количестве CHCl3, фильтруют и концентрируют. Продукт, трет-бутил (1R,3sr,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (166,5 мг, 92%), используют сразу без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=610,2.
Стадия C: Трифторуксусную кислоту (0,4 мл, 5,2 ммоль) добавляют в перемешиваемый трет-бутил (1R,3sr,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (160 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (2,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов, затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с применением ВЭЖХ, элюируя градиентом 0% - 50% ацетонитрил с 0,1% ТФК в воде с 0,1% ТФК с получением минорного диастереомера 6-((1R,3,2,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,3 мг, 5,5%). m/z (иэр) M+1=510,2.
Стадия D: Акрилоилхлорид (28 мкл, 0,01 мкмоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору полученного 6-((1R,3,2,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,3 мг, 0,01 ммоль) и ДИПЭА (4,9 мкл, 0,03 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ до 1-((1R,3s,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (6,4 мг, 80%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,50-9,24 (м, 1H), 8,92-8,76 (м, 2H), 8,55-8,47 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,15 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,88-7,58 (м, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,93-6,84 (м, 2H), 6,65-6,57 (м, 1H), 6,48-6,40 (м, 1H), 5,79-5,70 (м, 1H), 5,01-4,81 (м, 1H), 4,58-4,42 (м, 1H), 3,70-3,25 (м, 1H), 2,73-2,35 (м, 2H), 2,28 (д, J=5,3 Гц, 3H), 2,26-1,77 (м, 6H). m/z (иэр) M+1=564,2.
Пример 196
1-(6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 6-гидрокси-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-(6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-она (9,3 мг, 70%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,37-9,21 (м, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,60-8,40 (м, 1H), 8,15-8,08 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 1H), 6,95-6,79 (м, 1H), 6,74-6,66 (м, 1H), 6,40-6,32 (м, 1H), 5,73-5,66 (м, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,31-1,92 (м, 3H), 1,28 (д, J=18,2 Гц, 2H), 1,11 (с, 1H), 0,92-0,68 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=564,2.
Пример 197
1-(6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 6-гидрокси-4-азаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-(6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-она (14,0 мг, 70%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,41 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,47-8,43 (м, 1H), 8,15-8,08 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,71-7,64 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 1H), 6,98-6,87 (м, 1H), 6,80-6,73 (м, 1H), 6,42-6,34 (м, 1H), 5,75-5,68 (м, 1H), 5,00-4,66 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,47-3,05 (м, 2H), 2,31 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,44-1,28 (м, 2H), 1,19-1,04 (м, 1H), 0,94-0,67 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=564,2.
Пример 198
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (12,3 мг 54%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,63-9,39 (м, 1H), 8,87-8,66 (м, 2H), 8,55-8,49 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 1H), 7,74-7,65 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 6,72-6,60 (м, 1H), 6,36-6,27 (м, 1H), 5,75-5,68 (м, 1H), 4,91-4,67 (м, 1H), 4,44-3,96 (м, 1H), 3,65-3,25 (м, 1H), 3,23-2,77 (м, 2H), 2,44-2,15 (м, 4H), 2,13-1,82 (м, 2H), 1,83-1,62 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=525,2.
Пример 199
rac -1-((1 S ,4 R ,5 R )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-она (16,6 мг, 60%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,46 (с, 1H), 8,88-8,77 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,22-8,11 (м, 1H), 7,88-7,57 (м, 1H), 7,11-6,83 (м, 3H), 6,70-6,32 (м, 2H), 5,79-5,71 (м, 1H), 4,96-4,63 (м, 1H), 3,66-3,47 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 1H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,75-2,30 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 3H), 2,16-1,93 (м, 2H), 1,89-1,64 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=537,2.
Пример 200
1-((3 aR ,5 s ,6 aS )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[ c ]пиррол-2(1 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-она (6,8 мг, 25%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,52-9,47 (м, 1H), 8,86-8,76 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,16-8,09 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 2H), 6,58-6,45 (м, 1H), 6,45-6,33 (м, 1H), 5,75-5,63 (м, 1H), 3,95-3,48 (м, 5H), 3,18-3,01 (м, 2H), 2,59-2,26 (м, 2H), 2,22 (т, J=2,5 Гц, 3H), 2,20-1,87 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=551,1.
Пример 201
1-((3 aR ,5 s ,6 aS )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[ c ]пиррол-2(1 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((3aR,5s,6aS)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он (15,1 мг, 50%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,46-9,39 (м, 1H), 8,90-8,80 (м, 2H), 8,56-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,01-6,93 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,56-6,33 (м, 2H), 5,74-5,62 (м, 1H), 3,99-3,45 (м, 4H), 3,20-2,98 (м, 2H), 2,61-2,29 (м, 2H), 2,30-2,24 (м, 3H), 2,19-2,03 (м, 2H), 2,02-1,84 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551.
Пример 202
rac -1-((1 R ,4 R ,6 R )-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 6-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-она (8,7 мг, 50%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,35-9,30 (м, 1H), 8,77-8,73 (м, 1H), 8,57-8,48 (м, 1H), 8,15-8,09 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,63-6,32 (м, 2H), 5,76-5,69 (м, 1H), 4,97-4,52 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,71-3,42 (м, 2H), 3,37-3,29 (м, 1H), 3,10-2,90 (м, 1H), 2,52-2,21 (м, 6H), 2,20-2,08 (м, 1H), 1,84-1,73 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=550,2.
Пример 203
rac -1-((1 S ,4 R ,5 R )-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1 H -бензо[ d ]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1S,4R,5R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-она (12,3 мг, 51%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 9,35-9,31 (м, 1H), 8,78-8,73 (м, 1H), 8,57-8,48 (м, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,81-7,59 (м, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,11-7,04 (м, 1H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,68-6,34 (м, 2H), 5,78-5,71 (м, 1H), 4,93-4,63 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,70-3,45 (м, 2H), 3,44-3,32 (м, 1H), 2,96-2,85 (м, 1H), 2,72-2,33 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 3H), 2,16-1,92 (м, 2H), 1,85-1,59 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=550,2.
Пример 204
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидроксиазепан-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-она (18,1 мг, 67%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,57-9,00 (м, 1H), 8,82-8,75 (м, 1H), 8,53-8,46 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 1H), 8,05-7,83 (м, 2H), 7,77-7,59 (м, 1H), 7,19-7,10 (м, 1H), 6,94-6,83 (м, 2H), 6,71-6,59 (м, 1H), 6,47-6,37 (м, 1H), 5,78-5,67 (м, 1H), 4,27-3,93 (м, 2H), 3,85-3,64 (м, 2H), 3,57-3,21 (м, 1H), 2,28 (д, J=3,9 Гц, 3H), 2,21-1,78 (м, 5H), 1,66-1,59 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=521,2.
Пример 205
rac -1-((3 aR ,5 S ,6 aR )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[ b ]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (3aS,6aR)-5-гидроксигексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-она (29,0 мг, 74%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43-9,39 (м, 1H), 8,91-8,79 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,64-6,48 (м, 1H), 6,46-6,34 (м, 1H), 5,74-5,66 (м, 1H), 4,71-4,59 (м, 1H), 4,02-3,91 (м, 1H), 3,84-3,45 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 1H), 2,60-2,26 (м, 6H), 2,25-1,99 (м, 2H), 1,97-1,77 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 206
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (15,3 мг, 68%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,33 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,84-8,76 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,92-6,83 (м, 2H), 6,59 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,8, 2,1 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,99-4,92 (м, 1H), 4,56-4,50 (м, 1H), 3,65-3,52 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,26-2,06 (м, 5H), 2,06-1,90 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 207
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей Ir(dtbbpy)(ppy)2 (6,5 мг, 7,1 мкмоль), NiBr2 dtbbpy (17,3 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид(15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d] пиримидин-4-амин (200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 40 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль), трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (216 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (76 мкл, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (105,4 мг, 37%). m/z (иэр) M+1=597,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (262 мкл, 3,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (101,5 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (1,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((1R,3r,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (84,3 мг, 100%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=497,2.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% масс.) в ДМФ (240 мкл, 0,40 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ДИПЭА (0,14 мл, 0,81 ммоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((1R,3r,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (20 мг, 0,04 ммоль) и 2-фторакриловой кислоты (18 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (0,75 мл) при 23°C под воздухом. Через 1 час при 50°C, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3X), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (5,0 мг, 22%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,36 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,84-8,78 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,92-6,86 (м, 2H), 5,51 (дд, J=47,3, 3,2 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=16,5, 3,2 Гц, 1H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,76-4,71 (м, 1H), 3,57 (тт, J=11,8, 5,4 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,26-2,13 (м, 3H), 2,13-1,90 (м, 5H). 19F ЯМР (376 MГц, CDCl3) δ -109,05 (дд, J=47,2, 16,6 Гц, 1F), -130,09 (т, J=10,0 Гц, 1F). m/z (иэр) M+1=569,2.
Пример 208
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)бут-2-ин-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 207, с применением бут-2-иновой кислоты вместо 2-фторакриловой кислоты с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)бут-2-ин-1-она (7,5 мг, 33%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,79 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=6,8, 1,4 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 4,85 (дт, J=6,3, 2,9 Гц, 1H), 4,70 (дт, J=6,3, 2,9 Гц, 1H), 3,57 (тт, J=11,7, 5,4 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,26-2,06 (м, 5H), 2,02 (с, 3H), 2,01-1,89 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=563,2.
Пример 209
rel -( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,5 мг, 7,1 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (17,2 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение S, 200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 20 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (204 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (76 мкл, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (30% EtOH/CO2, 60 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 2 см X 25 см Whelk-01 ОФ колонкой) с получением rel-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (38 мг, 14%). m/z (иэр) M+1=585,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,10 мл, 1,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (38 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов, затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (19,9 мг, 63%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=485,2.= 
-4,6.
Стадия C: Акрилоилхлорид (25 мкл, 0,01 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,6 мг, 0,02 ммоль) и ДИПЭА (5,5 мкл, 0,03 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре, затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-она (5,6 мг, 66%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,44 (с, 1H), 8,83-8,72 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 2H), 6,73-6,60 (м, 1H), 6,47-6,36 (м, 1H), 5,78-5,70 (м, 1H), 4,00-3,53 (м, 4H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,20-2,05 (м, 3H), 2,03-1,75 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=539,2.
Пример 210
rel -( S )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,5 мг, 7,1 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (17,2 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 20 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (204 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (76 мкл, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата. Очищенную смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (30% EtOH/CO2, 60 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 2 см X 25 см Whelk-01 ОФ колонкой) с получением rel-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (42 мг, 15%). m/z (иэр) M+1=585,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,11 мл, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (40 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (29,1 мг, 88%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=485,2.= +6,4.
Стадия C: Акрилоилхлорид (33 мкл, 0,02 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (10 мг, 0,02 ммоль) и ДИПЭА (7,2 мкл, 0,04 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-она (5,2 мг, 47%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,44 (с, 1H), 8,83-8,72 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 2H), 6,73-6,60 (м, 1H), 6,47-6,36 (м, 1H), 5,78-5,70 (м, 1H), 4,00-3,53 (м, 4H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,20-2,05 (м, 3H), 2,03-1,75 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=539,2.
Пример 211
rel -( R )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,5 мг, 7,1 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (17,2 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 20 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (204 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (76 мкл, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (30% EtOH/CO2, 60 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 2 см X 25 см Whelk-01 ОФ колонкой) с получением rel-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (38 мг, 14%). m/z (иэр) M+1=585,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,1 мл, 1,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (38 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (19,9 мг, 63%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=485,2.= -4,6.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% масс.) в ДМФ (23 мкл, 0,04 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ДИПЭА (14 мкл, 0,08 ммоль), rel-(R)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (7,7 мг, 0,02 ммоль) и бут-2-иновой кислоты (2,0 мг, 0,02 ммоль) в ДМФ (0,75 мл) at 23°C под воздухом. Через 2 часа, реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3X), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)бут-2-ин-1-она (2,2 мг, 25%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,45 (с, 1H), 8,84-8,72 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,18-8,10 (м, 1H), 7,68-7,59 (м, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 2H), 4,18-3,84 (м, 2H), 3,82-3,62 (м, 2H), 3,17-3,09 (м, 1H), 2,39-2,25 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,20-2,06 (м, 3H), 2,07-2,01 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 212
rel -( S )-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,5 мг, 7,1 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (17,2 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 20 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (204 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, пиридин (76 мкл, 0,95 ммоль) добавляют. После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку, содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилат. Очищенную смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (30% EtOH/CO2, 60 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 2 см X 25 см Whelk-01 ОФ колонкой) с получением rel-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (42 мг, 15% выход, 99% чистота). m/z (иэр) M+1=585,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,11 мл, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (S)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-карбоксилата (40 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,7 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (29,1 мг, 88%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=485,2.= +6,4.
Стадия C: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% масс.) в ДМФ (32 мкл, 0,06 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ДИПЭА (19 мкл, 0,11 ммоль), rel-(S)-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(азепан-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (10,7 мг, 0,02 ммоль) и бут-2-иновой кислоты (2,8 мг, 0,03 ммоль) в ДМФ (0,75 мл) при 23°C под воздухом. Через 2 часа, реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3X), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)бут-2-ин-1-она (4,3 мг, 35%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,45 (с, 1H), 8,84-8,72 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,18-8,10 (м, 1H), 7,68-7,59 (м, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 2H), 4,18-3,84 (м, 2H), 3,82-3,62 (м, 2H), 3,17-3,09 (м, 1H), 2,39-2,25 (м, 1H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,20-2,06 (м, 3H), 2,07-2,01 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 213
rac -1-((1 S ,2 R ,4 R )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-она (6,0 мг, 54%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,79-9,25 (м, 1H), 8,76-8,71 (м, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,48-8,29 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,02-6,86 (м, 3H), 6,56-6,25 (м, 1H), 6,20-6,03 (м, 1H), 5,76-5,35 (м, 1H), 5,28-4,95 (м, 1H), 4,62-4,45 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 2,58-2,18 (м, 5H), 2,15-1,61 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=537,2.
Пример 214
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (6,8 мг, 54%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,92 (дд, J=9,1, 8,5 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,57-8,51 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,1, 2,1 Гц, 1H), 6,96-6,89 (м, 2H), 6,60 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=16,8, 2,2 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,99-4,93 (м, 1H), 4,58-4,52 (м, 1H), 3,60 (тт, J=12,0, 6,3 Гц, 1H), 2,37-1,86 (м, 8H). m/z (иэр) M+1=571,2.
Пример 215
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (24,1 мг, 74%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,08 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,50 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,17-7,10 (м, 1H), 6,93-6,84 (м, 2H), 6,60 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,8, 2,2 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 5,01-4,95 (м, 1H), 4,57-4,50 (м, 1H), 3,58 (тт, J=11,6, 5,5 Гц, 1H), 2,38-2,26 (м, 4H), 2,26-1,90 (м, 7H). m/z (иэр) M+1=533,2.
Пример 216
rac -1-((1 R ,4 S ,5 S )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (6,4 мг, 64%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,53-9,47 (м, 1H), 8,96-8,84 (м, 2H), 8,55-8,49 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,00-6,83 (м, 3H), 6,67-6,52 (м, 1H), 6,50-6,31 (м, 1H), 5,81-5,66 (м, 1H), 4,93-4,20 (м, 1H), 3,94-3,45 (м, 3H), 2,81-2,53 (м, 1H), 2,43-2,24 (м, 5H), 2,06-1,68 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 217
rac -1-((1 R ,4 S ,5 S )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (9,1 мг, 63%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,58-9,53 (м, 1H), 8,93-8,81 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,94-6,84 (м, 2H), 6,68-6,53 (м, 1H), 6,52-6,30 (м, 1H), 5,84-5,65 (м, 1H), 5,00-4,20 (м, 1H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,79-3,65 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 2,89-2,58 (м, 1H), 2,49-2,29 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,14-1,87 (м, 2H), 1,86-1,57 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 218
rac -1-((1 R ,4 S ,5 R )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (5,2 мг, 64%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,39-9,34 (м, 1H), 8,83-8,77 (м, 1H), 8,74-8,60 (м, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,26-8,22 (м, 1H), 8,19-8,11 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 1H), 7,04-6,96 (м, 1H), 6,95-6,84 (м, 2H), 6,69-6,25 (м, 2H), 5,70-5,59 (м, 1H), 4,95-4,18 (м, 1H), 3,89-3,60 (м, 1H), 3,53-3,41 (м, 2H), 2,81-2,67 (м, 1H), 2,51-2,22 (м, 2H), 2,22-2,16 (м, 3H), 2,14-1,79 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=551,2.
Пример 219
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (9,1 мг, 59%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,8, 2,2 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 5,00-4,94 (м, 1H), 4,56-4,50 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,57 (тт, J=11,6, 5,6 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,33-1,88 (м, 8H). m/z (иэр) M+1=547,3.
Пример 220
rac -1-((1 S ,2 R ,4 R )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-она (13,4 мг, 62%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 10,34-9,39 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,52-8,45 (м, 1H), 8,39-8,23 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,09-8,01 (м, 1H), 7,61-7,40 (м, 1H), 7,18-7,09 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,57-5,85 (м, 2H), 5,73-5,49 (м, 1H), 5,28-4,99 (м, 1H), 4,63-4,16 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 1H), 2,74-2,30 (м, 1H), 2,30-2,25 (м, 3H), 2,18-1,89 (м, 3H), 1,89-1,60 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=519,2.
Пример 221
1-((1 R ,5 S ,8 r )-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (1R,5S,8r)-8-гидрокси-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-она (4,9 мг, 51%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,09 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,50 (дд, J=7,4, 0,7 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,91-7,82 (м, 2H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93-6,83 (м, 2H), 6,65 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 4,69 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,02 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,49 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,06 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,97 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,73-1,57 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=533,3.
Пример 222
1-((1 R ,5 S ,8 r )-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил (1R,5S,8r)-8-гидрокси-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-она (2,0 мг, 33%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,91-8,82 (м, 2H), 8,52 (дд, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01-6,94 (м, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 6,65 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,6, 1,9 Гц, 1H), 4,71-4,64 (м, 1H), 4,01 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,05 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,98-2,87 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,95-1,73 (м, 2H), 1,71-1,57 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=551,3.
Пример 223
1-((1 R ,5 S ,8 r )-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением трет-бутил (1R,5S,8r)-8-гидрокси-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,5S,8r)-8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-она (1,7 мг, 27%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,49 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,88-8,79 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,66 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,6, 2,0 Гц, 1H), 4,72-4,64 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,48 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,31 (с, 1H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,99-2,90 (м, 2H), 2,22 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,01-1,76 (м, 2H), 1,71-1,60 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=551,3.
Пример 224
rel -1-((3 aR ,5 S ,6 aR )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[ b ]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 40 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (6,5 мг, 7,1 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-никель (17,3 мг, 36 мкмоль), хинуклидин (105 мг, 0,95 ммоль), фталимид (15,7 мг, 0,11 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d] пиримидин-4-амин (200 мг, 0,47 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (4,8 мл). В отдельную 40 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (394 мг, 1,0 ммоль) и rac-трет-бутил (3aS,6aR)-5-гидроксигексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилат (216 мг, 0,95 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (4,8 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (77 мкл, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 750 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют с применением хиральной преп-СЖХ (50% EtOH/CO2, 50 мл/мин, 35°C; 100 бар давление на выходе с 30 мм X 250 мм AD-H колонкой) с получением rel-трет-бутил (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (22 мг, 7,8%). m/z (иэр) M+1=597,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (57 мкл, 0,74 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-карбоксилата (22 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((3aR,5S,6aR)-октагидроциклопента[b]пиррол-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (14,3 мг, 78%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=497,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (46 мкл, 0,02 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-((3aR,5S,6aR)-октагидроциклопента[b]пиррол-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (14,3 мг, 0,03 ммоль) и ДИПЭА (0,01 мл, 0,06 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-она (10,2 мг, 64%). Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43-9,39 (м, 1H), 8,91-8,79 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,64-6,48 (м, 1H), 6,46-6,34 (м, 1H), 5,74-5,66 (м, 1H), 4,71-4,59 (м, 1H), 4,02-3,91 (м, 1H), 3,84-3,45 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 1H), 2,60-2,26 (м, 6H), 2,25-1,99 (м, 2H), 1,97-1,77 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.= 
+38,60°.
Пример 225
rel -1-((3 aS ,5 R ,6 aS )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2 H )-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 224 с применением оставшегося энантиомера после хиральной преп-СЖХ. Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43-9,39 (м, 1H), 8,91-8,79 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,64-6,48 (м, 1H), 6,46-6,34 (м, 1H), 5,74-5,66 (м, 1H), 4,71-4,59 (м, 1H), 4,02-3,91 (м, 1H), 3,84-3,45 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 1H), 2,60-2,26 (м, 6H), 2,25-1,99 (м, 2H), 1,97-1,77 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.= -32,59°.
Пример 226
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (22,1 мг, 74%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,68-7,58 (м, 2H), 6,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=16,8, 2,1 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,97-4,91 (м, 1H), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,63-3,50 (м, 1H), 2,38 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,29-1,85 (м, 6H). m/z (иэр) M+1=565,2.
Пример 227
1-((1 R ,3 r ,5 S )-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, с применением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,3r,5S)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (10,0 мг, 44%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,29 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,49 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 6,73 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,8, 2,2 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 5,00-4,93 (м, 1H), 4,57-4,51 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,64-3,51 (м, 1H), 2,32 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,26-1,89 (м, 6H). m/z (иэр) M+1=565,2.
Пример 228
rel -1-((1 S ,2 R ,4 R )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 8 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (1,3 мг, 1,4 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (3,5 мг, 7,1 мкмоль), хинуклидин (21 мг, 0,19 ммоль), фталимид (3,1 мг, 0,02 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение S, 40 мг, 0,10 моль) растворяют/суспедируют в ДМА (1,0 мл). В отдельную 8 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (79 мг, 0,20 ммоль) и трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилат (43 мг, 0,19 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (1,0 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (15 мкл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 1200 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Четыре реакции проводят параллельно с получением желаемого количества продукта через хиральное разделение. Реакции объединяют и концентрируют в вакууме, и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (40% EtOH (0,1% ДЭА)/CO2, 85 мл/мин, 35°C; 100 бар давление на выходе с 30 мм X 250 мм Regis Whelk-01 ОФ колонкой) с получением rel-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата (26 мг, 12%). m/z (иэр) M+1=583,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (69 мкл, 0,89 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата (26 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((1S,2R,4R)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (18,8 мг, 87%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=483,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (44 мкл, 0,02 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((1S,2R,4R)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (13,2 мг, 0,03 ммоль) и ДИПЭА (9,5 мкл, 0,06 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-она (8,1 мг, 55%). Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,79-9,25 (м, 1H), 8,76-8,71 (м, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,48-8,29 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,02-6,86 (м, 3H), 6,56-6,25 (м, 1H), 6,20-6,03 (м, 1H), 5,76-5,35 (м, 1H), 5,28-4,95 (м, 1H), 4,62-4,45 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 2,58-2,18 (м, 5H), 2,15-1,61 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=537,2.= 
-86,67°.
Пример 229
rel -1-((1 R ,2 S ,4 S )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 228, с применением оставшегося энантиомера после хиральной преп-СЖХ. Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,79-9,25 (м, 1H), 8,76-8,71 (м, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,48-8,29 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,02-6,86 (м, 3H), 6,56-6,25 (м, 1H), 6,20-6,03 (м, 1H), 5,76-5,35 (м, 1H), 5,28-4,95 (м, 1H), 4,62-4,45 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 2,58-2,18 (м, 5H), 2,15-1,61 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=537,2.= +112,00°.
Пример 230
1-((1 S ,4 S ,6 S )-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина и (1S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1S,4S,6S)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-она (6,1 мг, 56%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,52-9,44 (м, 1H), 9,04-8,94 (м, 1H), 8,88-8,82 (м, 1H), 8,58-8,51 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 1H), 7,91-7,61 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 1H), 6,97-6,88 (м, 2H), 6,71-6,31 (м, 2H), 5,80-5,71 (м, 1H), 4,95-4,64 (м, 1H), 3,67-3,47 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 1H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,71-2,29 (м, 1H), 2,20-1,92 (м, 2H), 1,87-1,64 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=557,1.
Пример 231
1-((1 R ,4 R ,6 R )-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 189, N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина и трет-бутил (1R,4S,6R)-6-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат вместо трет-бутил 4-гидроксиазепан-1-карбоксилата с получением 1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-она (6,3 мг, 57%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,52-9,44 (м, 1H), 9,04-8,94 (м, 1H), 8,88-8,82 (м, 1H), 8,58-8,51 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,24-8,14 (м, 1H), 7,91-7,61 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 1H), 6,97-6,88 (м, 2H), 6,71-6,31 (м, 2H), 5,80-5,71 (м, 1H), 4,95-4,64 (м, 1H), 3,67-3,47 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 1H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,71-2,29 (м, 1H), 2,20-1,92 (м, 2H), 1,87-1,64 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=557,1.
Пример 232
rel -1-((1 S ,2 R ,4 R )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 8 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (1,4 мг, 1,5 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (3,6 мг, 7,4 мкмоль), хинуклидин (22 мг, 0,20 ммоль), фталимид (3,3 мг, 0,02 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение Y, 40 мг, 0,10 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (1,0 мл). В отдельную 8 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (82 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилат (42 мг, 0,2 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (1,0 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (16 мкл, 0,20 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 1200 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Три реакции проводят параллельно с получением желаемого количества продукта через хиральное разделение. Реакции объединяют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 24 г картриджем с диоксидом кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (40% iPrOH(0,1% ДЭА)/CO2, 70 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 30 мм X 250 мм AD-H колонкой) с получением rel-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилат (32 мг, 19%). m/z (иэр) M+1=565,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (87 мкл, 1,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата (32 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (0,6 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-6-((1S,2R,4R)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (22,3 мг, 85%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=465,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (96 мкл, 0,05 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((1S,4R,5R)-2-азабицикло[2,2,2]октан-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (22,3 мг, 0,05 ммоль) и ДИПЭА (15,7 мкл, 0,10 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-она (18,0 мг, 72%). Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 10,28-9,38 (м, 1H), 8,77-8,71 (м, 1H), 8,52-8,45 (м, 1H), 8,41-8,23 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,09-8,01 (м, 1H), 7,63-7,41 (м, 1H), 7,20-7,06 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,54-5,85 (м, 2H), 5,73-4,95 (м, 2H), 4,61-4,17 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 1H), 2,80-2,31 (м, 1H), 2,31-2,25 (м, 3H), 2,16-1,88 (м, 2H), 1,87-1,61 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=519,2.= 
+123,97°.
Пример 233
rel -1-((1 R ,2 S ,4 S )-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 232, с применением оставшегося энантиомера после хиральной преп-СЖХ. Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 10,28-9,38 (м, 1H), 8,77-8,71 (м, 1H), 8,52-8,45 (м, 1H), 8,41-8,23 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,09-8,01 (м, 1H), 7,63-7,41 (м, 1H), 7,20-7,06 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 6,54-5,85 (м, 2H), 5,73-4,95 (м, 2H), 4,61-4,17 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 1H), 2,80-2,31 (м, 1H), 2,31-2,25 (м, 3H), 2,16-1,88 (м, 2H), 1,87-1,61 (м, 3H). m/z (иэр) M+1=519,2.= -66,85°.
Пример 234
rel -1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В 8 мл пробирке, содержащей гексафторфосфат (4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридин)бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(III) (1,3 мг, 1,4 мкмоль), (SP-4-2)-[4,4′-бис(1,1-диметилэтил)-2,2′-бипиридин-κN1,κN1′]дибром-Никель (3,5 мг, 7,1 мкмоль), хинуклидин (21 мг, 0,19 ммоль), фталимид (3,1 мг, 0,02 ммоль) и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (40 мг, 0,10 ммоль) растворяют/суспедируют в ДМА (1,0 мл). В отдельную 8 мл пробирку, содержащую 5,7-ди-трет-бутил-3-фенил-3-(тетрафтор-l5-боранеил)-2,3-дигидробензо[d]оксазол-3-ий-2-ид (79 мг, 0,20 ммоль) и трет-бутил 5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (43 мг, 0,19 ммоль) добавляют дегазированный МТБЭ (1,0 мл) под азотом. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют пиридин (15 мкл, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 минут, раствор берут в шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в реакционную пробирку содержащую компоненты никеля и иридия. Пробирку затем закрывают крышкой и продувают азотом в течение 10 минут, закрывают парапленкой и облучают 450 нм светом во встроенном фотореакторе в течение 12 часов (100% интенсивность, 1200 об/мин перемешивание, max скорость вентилятора). Четыре реакции проводят параллельно с получением желаемого количества продукта через хиральное разделение. Реакции объединяют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 40 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rac-трет-бутил (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата. Смесь энантиомеров затем разделяют хиральной преп-СЖХ (30% MeOH(0,1% ДЭА)/CO2, 60 мл/мин; 100 бар давление на выходе с 30 мм X 250 мм OD-H колонкой) с получением rel-трет-бутил (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (23 мг, 10%). m/z (иэр) M+1=597,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (59 мкл, 0,77 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору rel-трет-бутил (1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (23 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (0,4 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 2 часов затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((1R,4S,5S)-2-азабицикло[2,2,2]октан-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (17,1 мг, 89%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=497,1.
Стадия C: Акрилоилхлорид (69 мкл, 0,03 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору rel-N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-((1R,4S,5S)-2-азабицикло[2,2,2]октан-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (17,1 мг, 0,03 ммоль) и ДИПЭА (11,1 мкл, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением rel-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (15,0 мг, 79%). Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,58-9,53 (м, 1H), 8,93-8,81 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,94-6,84 (м, 2H), 6,68-6,53 (м, 1H), 6,52-6,30 (м, 1H), 5,84-5,65 (м, 1H), 5,00-4,20 (м, 1H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,79-3,65 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 2,89-2,58 (м, 1H), 2,49-2,29 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,14-1,87 (м, 2H), 1,86-1,57 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.= +26,48°.
Пример 235
rel -1-((1 S ,4 R ,5 R )-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Получают в соответствии с методикой для Примера 234, с применением оставшегося энантиомера после хиральной преп-СЖХ. Стереохимию этого одного энантиомера назначают произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,58-9,53 (м, 1H), 8,93-8,81 (м, 2H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,94-6,84 (м, 2H), 6,68-6,53 (м, 1H), 6,52-6,30 (м, 1H), 5,84-5,65 (м, 1H), 5,00-4,20 (м, 1H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,79-3,65 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 2,89-2,58 (м, 1H), 2,49-2,29 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,14-1,87 (м, 2H), 1,86-1,57 (м, 1H). m/z (иэр) M+1=551,2.= -10,76°.
Пример 236
1-((1 R ,4 R )-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение HH, 30 мг, 0,07 ммоль) и (1R,4R)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (29 мг, 0,14 ммоль), затем ДМСО (0,46 мл) и ДИПЭА (24 мкл, 0,14 ммоль). Смесь затем нагревают до 100°C где ее перемешивают в течение 6 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой и насыщенным раствором водным NaHCO3. Полученное твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией и твердое вещество промывают водой затем растворяют в CHCl3 и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (12G RediSep, 2-8% MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутил (1R,4R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (38 мг, 90%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=612,2.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (91 мкл, 1,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (1R,4R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (36,1 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (1,2 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 1 часа затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6-((1R,4R)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (29,0 мг, 96%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=512,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (0,11 мл, 0,06 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору 6-((1R,4R)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (29,0 мг, 0,06 ммоль) и ДИПЭА (19,7 мкл, 0,11 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением 1-((1R,4R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (25,8 мг, 81%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,97 (с, 1H), 8,63-8,53 (м, 2H), 8,32-8,27 (м, 1H), 8,14-7,94 (м, 2H), 7,63-7,58 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 1H), 6,79-6,72 (м, 1H), 6,66-6,35 (м, 2H), 5,81-5,72 (м, 1H), 5,11-4,38 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,76-3,58 (м, 2H), 3,14-3,03 (м, 2H), 2,33-2,28 (м, 3H), 2,27-2,10 (м, 2H), 2,09-1,90 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=566,2.
Пример 237
1-((1 R ,5 S )-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В пробирку добавляют 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (34 мг, 0,08 ммоль) и трет-бутиловый эфир (1R,5S)-2,6-диаза-бицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты (33 мг, 0,16 ммоль), затем ДМСО (0,52 мл) и ДИПЭА (20 мкл, 0,12 ммоль). Смесь затем нагревают до 100°C где ее перемешивают в течение 6 часов. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой и насыщенным раствором водным NaHCO3. Полученное твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией и твердое вещество промывают водой, растворяют в CHCl3 и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (12G RediSep, 2-8% MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутил (1R,5S)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилата (45,9 мг, 96%) в виде твердого вещества. m/z (иэр) M+1=612,3.
Стадия B: Трифторуксусную кислоту (0,12 мл, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил (1R,5S)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилата (45,9 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (1,5 мл). Реакцию перемешивают при 23°C в течение 1 часа затем разбавляют EtOAc и гасят 10% K2CO3. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3X) и объединенные органические слои промывают 10% K2CO3. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до 6-((1R,5S)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (36,5 мг, 95%), который используют сразу в следующей реакции без дальнейшей очистки. m/z (иэр) M+1=512,2.
Стадия C: Акрилоилхлорид (0,14 мл, 0,07 ммоль) в виде 0,5M раствора в ДХМ добавляют к перемешиваемому раствору 6-((1R,5S)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (36,5 мг, 0,07 ммоль) и ДИПЭА (24,9 мкл, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре затем разделяют между 10% K2CO3 и ДХМ. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3X). Объединенные органические слои затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают над 4 г картриджем диоксида кремния, элюируя градиентом 1-10% MeOH/ДХМ с получением 1-((1R,5S)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-она (37,5 мг, 92%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,08 (с, 1H), 8,65-8,56 (м, 2H), 8,32-8,26 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,00-7,93 (м, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,82-6,72 (м, 1H), 6,71-6,47 (м, 1H), 6,37-6,29 (м, 1H), 5,81-5,69 (м, 1H), 5,64-4,84 (м, 1H), 4,57-3,84 (м, 4H), 3,73-3,58 (м, 2H), 3,42-3,21 (м, 1H), 3,14-3,03 (м, 3H), 2,32-2,27 (м, 3H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,04-1,82 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=566,2.
Пример 238
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: Гидрохлорид N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (40 мг, 0,084 ммоль), трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты (53 мг, 0,25 ммоль), ДМСО (0,5 мл) и ДИПЭА (73 мкл, 0,42 ммоль) объединяют в пробирке. Смесь перемешивают при 120°C в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и дважды экстрагируют ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением твердого вещества, трет-бутил 3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (43 мг, 82%). m/z (иэр) M+1=618,2.
Стадия B: К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (43 мг, 0,069 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем гасят водным раствором K2CO3. Смесь экстрагируют 3:1 раствором CHCl3/ИПС. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества, N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии, принимая количественный выход (36 мг, 100%). m/z (иэр) M+1=518,1.
Стадия C: К перемешиваемому раствору N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)-6-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (36 мг, 0,069 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ДИПЭА (36 мкл, 0,21 ммоль). Раствор охлаждают до 0°C и добавляют акрилоилхлорид (2,2 мкл всего). Через 1 час перемешивания при 0°C, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением продукта в виде твердого вещества, 1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она (9,9 мг, 25%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,10 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,99 (т, J=8,9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,54 (дд, J=7,1, 1,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,1, 2,0 Гц, 1H), 6,96-6,88 (м, 2H), 6,60 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=10,2, 2,0 Гц, 1H), 5,03 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,59 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,35 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,45 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,27 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,19-1,84 (м, 4H). m/z (иэр) M+1=572,2.
Пример 239
1-(4-(4-((3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: В сцинтилляционную пробирку загружают 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (22,3 мг, 0,11 ммоль), 3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин (Промежуточное соединение LL, 32,6 мг, 0,11 ммоль) и 2-пропанол (1,1 мл). Смесь перемешивают при 70°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до оранжевого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества, 6-хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (24,4 мг, 48,0%). m/z (иэр) M+1=456,1.
Стадия B: В 4 мл пробирку загружают трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат (34,4 мг, 0,16 ммоль), 6-хлор-N-(3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (24,4 мг, 0,053 мкмоль), ДМСО (0,5 мл) и ДИПЭА (0,047 мл, 0,27 ммоль) и перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой. Смесь три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют до масла, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии, принимая количественный выход (34 мг, 100%). m/z (иэр) M+1=634,2.
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-((3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (34 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,08 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, затем гасят водным раствором K2CO3. Смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением N-(3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (11,9 мг, 42%). m/z (иэр) M+1=534,2.
Стадия D: К перемешиваемому раствору N-(3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (11,9 мг, 22 мкмоль) в ДХМ (1 мл), ДИПЭА (12 мкл, 67 мкмоль) добавляют. Раствор охлаждают до 0°C и добавляют акрилоилхлорид (1,5 мкл). Через 15 минут перемешивания при 0°C, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ) с получением продукта, 1-(4-(4-((3-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (7,3 мг, 56%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,77 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=9,3, 2,1 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 2H) 3,84 (т, J=6,4, 4,9 Гц, 2H), 1,62 (с, 6H). m/z (иэр) M+1=588,2.
Пример 240
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)бут-2-ин-1-он
В колбу загружают N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (9,1 мг, 18 мкмоль), ДМФ (0,18 мл), 2-бутиновую кислоту (2,3 мг, 27 мкмоль) и ДИПЭА (16 мкл, 91 мкмоль). Затем добавляют пропилфосфоновый ангидрид (27 мкл 50% масс. раствора в EtOAc, 46 мкмоль). Смесь перемешивают 2 часов при комнатной температуре, затем разбавляют EtOAc и промывают водой. Водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-16% MeOH в ДХМ), с получением твердого вещества, 1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)бут-2-ин-1-она (6,3 мг, 61%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,82 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 4,93 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,32 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,17-4,09 (м, 1H), 3,36 (дт, J=12,4, 3,0 Гц, 2H), 2,21 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,13-2,00 (м, 5H), 1,98-1,85 (м, 2H). m/z (иэр) M+1=564,2.
Пример 241
1-(3-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 3-Метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ол (0,54 г, 3,6 ммоль), 1-хлор-2,4-дифтор-5-нитробензол (0,70 г, 3,6 ммоль), Cs2CO3 (1,4 г, 4,3 ммоль) и ДМСО (18 мл) загружают в 50 мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли (10X). Органические фазы сушат над Na2SO4, загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 40g, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением 6-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин и 6-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (0,85 г, 73%) в виде неразделяемой смеси. m/z (иэр) M+1=323,1.
Стадия B: Смесь 6-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина и 6-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (0,85 г, 2,6 ммоль), тетрагидрофурана (13 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (13 мл) и цинка (1,7 г, 26 ммоль) загружают в 50 мл сборник дистиллята. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через GF/F бумагу. Органические фазы загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 40g, 100% этилацетат) с получением 5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилина (0,29 г, 37%). m/z (иэр) M+1=293,1.
Стадия C: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (0,18 г, 0,90 ммоль), ИПС (9,0 мл) и 5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин (0,29 г, 0,90 ммоль) загружают в 50 мл сборник дистиллята. Смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа и затем разбавляют 25% ИПС/CHCl3 и промывают один раз 2M водным K2CO3. Органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 6-хлор-N-(5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,41 г, 100%). m/z (иэр) M+1=456,0.
Стадия D: Синтезируют в соответствии с Примером 239, Стадии A-C, заменяя 6-хлор-N-(5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амином вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилатом вместо трет-бутил (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата с получением 1-(3-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-она (10 мг, 40%). m/z (иэр) M+1=572,2. 1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 8,70 (с, 2H), 8,41 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=17,0, 10,4 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,9, 1,8 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=10,4, 1,8 Гц, 1H), 4,96-4,90 (м, 1H), 4,72-4,68 (м, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,11-3,88 (м, 6H), 2,98-2,88 (м, 1H), 1,79 (д, J=9,1 Гц, 1H).
Пример 242
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 1-Фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензол (0,20 г, 0,96 ммоль), [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ол (0,11 г, 0,80 ммоль), ДМСО (4,0 мл) и Cs2CO3 (0,31 г, 0,96 ммоль) загружают в 20 мл пробирку, оборудованную мешалкой. Смесь нагревают до 80°C в течение 45 минут и затем 100°C в течение 1 часа. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли (10X). Органические фазы загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 24g, 30-80% этилацетат/гептан) с получением 7-(4-нитро-2-(трифторметил)фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (0,20 г, 76%). m/z (иэр) M+1=325,1.
Стадия B: Получают в соответствии с Примером 241, Стадии B-C, заменяя 7-(4-нитро-2-(трифторметил)фенокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридином вместо смесь 6-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина и 6-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-(трифторметил)фенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (84 мг, 100%). m/z (иэр) M+1=458,1.
Стадия C: Получают в соответствии с Примером 238, Стадии A-C, заменяя N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-(трифторметил)фенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амином вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилатом вместо трет-бутил (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата с получением 1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (12 мг, 70%). m/z (иэр) M+1=590,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,81 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,53 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 8,32-8,23 (м, 3H), 8,02 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=7,5, 2,6 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,70 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,05-3,98 (м, 2H), 3,91-3,84 (м, 4H), 1,62 (с, 6H).
Пример 243
1-(4-(4-((4-(бензо[ d ]тиазол-5-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтезируют в соответствии с Примером 242, Стадии A-C, заменяя 1,3-дифтор-2-метил-4-нитробензолом вместо 1-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензола, и бензо[d]тиазол-5-олом вместо [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ола на Стадии A с получением 1-(4-(4-((4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (9,6 мг, 58%). m/z (иэр) M+1=570,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,69 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,99 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 6,91 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,8, 10,5 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 2,26 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,62 (с, 6H).
Пример 244
1-(8-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия A: 4,6-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин (0,32 г, 1,6 ммоль), 2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)анилин (0,43 г, 1,6 ммоль) и 2-пропанол (16 мл) загружают в 50 мл сборник дистиллята. Смесь перемешивают в течение 20 минут при 70°C и затем разбавляют 25% ИПС/CHCl3 и 2M водным K2CO3. Органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (0,59 г, 85%), переносят неочищенным.
Стадия B: Синтезируют в соответствии с Примером 238, Стадии A-C, заменяя 6-хлор-N-(2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амином вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина, и трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилатом вместо трет-бутил (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата с получением 1-(8-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-она (8,1 мг, 41%). m/z (иэр) M+1=566,3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,60 (т, J=11,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=9,1, 1,7 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=16,8, 10,5 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=10,5, 1,9 Гц, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 4,74-4,69 (м, 1H), 4,54 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,81 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,68 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,14 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,31 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,17-2,12 (м, 2H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,93-1,85 (м, 1H).
Пример 245
4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбонитрил
N-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (20 мг, 40 мкмоль) добавляют к ДМФ (0,40 мл) с Cs2CO3 (52 мг, 0,16 ммоль) и циановый бромид (8,5 мг, 80 мкмоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, и затем смесь загружают сухим в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 12g, 0-16% MeOH/ДХМ) с получением 4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбонитрила (9,5 мг, 45%). m/z (иэр) M+1=525,3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,82 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=7,4, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 3,94-3,87 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,55-3,47 (м, 3H), 2,21 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,46 (с, 6H).
Пример 246
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5- a ]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)бут-2-ин-1-он
Стадия A: Синтезируют в соответствии с Примером 238, Стадии A-B, заменяя трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилатом вместо трет-бутил (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2H)-карбоксилата, и N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амином вместо N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина на Стадии A с получением N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (5,4 мг, 100%). m/z (иэр) M+1=498,3.
Стадия B: 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% масс. в 2-метилтетрагидрофуране) (17 мг, 27 мкмоль), бут-2-иновую кислоту (1,4 мг, 16 мкмоль), N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)-6-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (5,4 мг, 11 мкмоль), основание Хюнига (7,0 мг, 54 мкмоль) и ДМФ (0,11 мл) загружают в мензурку. Смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь загружают сухой в гелевый диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (Redisep 12g, 0-14% MeOH/ДХМ) с получением 1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)бут-2-ин-1-она (1,1 мг, 18%). m/z (иэр) M+1=564,3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,82 (т, J=9,0 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (дд, J=7,2, 0,9 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,04-6,97 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 4,84 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,25 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,61 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,16 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,21 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,16 (с, 2H), 2,03-1,88 (м, 2H), 1,56 (с, 3H).
Пример 247
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3 H -имидазо[4,5- b ]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2- d ]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтезируют в соответствии с Примером 244, заменяя трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилатом вместо трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата на Стадии B с получением 1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (6,0 мг, 59%). m/z (иэр) M+1=568,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,66-8,55 (м, 2H), 8,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,8, 10,5 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=10,6, 1,8 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 3,84 (т, 2H), 2,30 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,62 (с, 6H).
Дополнительные соединения по изобретению получают модификациями способов, представленных выше, и они показаны в Таблице 3 ниже. Способ в Таблице 3 относится к методике по номеру Примера выше, где соединение в таблице получают по аналогичной методике, как в Примере, заменяя подходящее промежуточное соединение или реагент.
Таблица 3
(Способ)
(Пр 162)
1-((1R,5S)-3-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(2,2-диметил-4-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2R,6R)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6S)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6S)-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6S)-4-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметил-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметил-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметил-1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((3-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((1S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-(R)-1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-азаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-(R)-1-(4-(4-((3-хлор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
1-(4-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(4-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
Rac-1-(2-циклопропил-4-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-1-(4-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(7-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(2-этил-4-(4-((4-((7-фтор-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((2S,6R)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((1S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((1S,5R)-3-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
1-(3-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
rac-(R)-1-(2-(дифторметил)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-(R)-1-(3-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)этил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-1-(-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-((1S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклобутилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
1-((2S,4RS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,8-диазаспиро[3,5]нонан-5-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 167)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 162)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-1-(-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 166)
rac-(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 176)
1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)бут-2-ин-1-он
(Пр 176)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)бут-2-ин-1-он
(Пр 176)
1-((1S,5R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 176)
1-((1S,4S)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-этинилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,5R)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,4S)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-(3-(4-((3-хлор-2-фтор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
rac-1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,2]нонан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 176)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)бут-2-ин-1-он
(Пр 175)
1-((1R,4R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 175)
1-((1S,5R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 176)
1-((1S,4S)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)бут-2-ин-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-3a,7a-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-3a,7a-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(R)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилакриламид
(Пр 164)
(R)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилакриламид
(Пр 164)
(S)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилакриламид
(Пр 164)
(S)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-3-ил)-N-метилакриламид
(Пр 164)
1-((1S,5R)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(S)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(R)-1-(2-циклопропил-4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(S)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(7-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо [3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил) пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-(дифторметил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 164)
1-((1R,4R)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,5-диазабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 195)
1-((1R,5S)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2S,5R)-2-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2S,5R)-2-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2S,5R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2S,5R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((3aR,5S,6aR)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[b]пиррол-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-((2S,4SR)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 1)
1-((2S,4SR)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-((2R,4RS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-((2R,4RS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1] гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((2-фтор-5-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1] гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6S)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6S)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6S)-6-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2S,4S)-2-(4-((3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси) фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((3aS,4S,6aS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((3aS,4S,6aS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c] пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((3aS,4S,6aS)-4-(4-((4-([1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d] пиримидин-6-ил)гексагидроциклопента[c] пиррол-2(1H)-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)азепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-(6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4R,6R)-6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2R,4R)-2-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1S,2R,4R)-2-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-7-азабицикло[2,2,1] гептан-7-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5S)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,5R)-5-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6R)-6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6S)-6-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6R)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,4S,6S)-6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2R,5R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 189)
rac-1-((1R,2R,5R)-2-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
(R)-1-(4-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(4-(4-((4-(бензо[d]тиазол-5-илокси)-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
(R)-1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(6-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-((1R,5S)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
(S)-1-(4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-((1R,5S)-6-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
(S)-1-(4-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-циклопропилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-((2S,6R)-4-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-хлор-2-фторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(3-(4-((2-фтор-5-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 238)
1-(4-(4-((3-(дифторметил)-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-(трифторметил)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(4-(4-((6-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-5-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 244)
1-(7-(4-((2-фтор-3-метил-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил) амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-(дифторметил)фенил)амино) пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 241)
1-(4-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(4-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2,5-дифторфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-5-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 242)
1-(8-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-2-фтор-3-метилфенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)проп-2-ен-1-он
(Пр 241)
1-((1S,5R)-6-(4-((5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)окси)фенил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Биохимические анализы
Конструирование His8x-Tb-ErbB2(676-775)YVMAinsert(776-1255), экспрессирующей вектор, и экспрессия белка
Фрагмент ДНК, оптимизированный для экспрессии в клетках насекомых, который кодирует рекомбинантный белок, имеющий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, синтезируют с 5'-фланкирующим ферментом рестрикции NcoI и двумя стоп-кодонами, за которыми следует фермент рестрикции NotI на 3'-конце. В показанной ниже последовательности, аминокислотная последовательность ErbB2(676-775)YVMAinsert(776-1255) подчеркнута. Вставка YVMA (SEQ ID NO: 2) отмечена двойным подчеркиванием.
SEQ ID NO: 1: Аминопоследовательность рекомбинантного белка His8x-Tb-ErbB2(676-775)YVMAinsert(776-1255)
Этот синтезированный фрагмент ДНК впоследствии клонируют в бакуловирусный вектор-переносчик pAcSG2 между сайтами NcoI и NotI. Полученную плазмиду используют вместе с линеаризованной бакуловирусной ДНК BestBac™ от Expression Systems (Davis, CA, USA) для трансфекции клеток Sf9 с целью создания рекомбинантного бакуловируса, который экспрессирует белок His8x-Tb-ErbB2(676-775)YVMAinsert(776-1255). (называемый HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2)). Исходный материал бакуловируса с высоким титром получают путем двукратной амплификации вируса после первоначальной трансфекции. Для экспрессии белка HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2), 10 л культуры клеток Sf9, выращенной в клеточном мешке Wave (Cytiva, Marlborough, MA, USA), инфицируют исходным рекомбинантным вирусом при множественности заражения («MOI»), равной 2,5 в течение 68 часов. В конце периода заражения, клетки собирают центрифугированием.
Очистка белка HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2)
Клетки насекомых, экспрессирующие HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2), разрушают с помощью флюидизатора в буфере для холодного лизиса, состоящем из 50 мМ Трис-HCl, pH 8,0, 500 мМ NaCl, 5 мМ имидазола, 10% глицерина, 1 мМ TCEP [Трис-2-карбоксиэтил)фосфина], 0,25% CHAPS {3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната} и коктейле ингибиторов протеаз (Complete EDTA-free, Roche Applied Science). Клеточный дебрис удаляют из гомогената центрифугированием при 4°С. Белок HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2) обогащают из лизата с использованием металлоаффинной смолы Talon (TaKaRa Bio USA, Mountain View, CA, USA) и элюируют из металлической смолы в буфере, аналогичном буферу для лизиса, за исключением увеличенной до 200 мМ концентрации имидазола и отсутствия ингибиторов протеаз. Пул HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2), собранный из аффинной смолы Talon, пропускают через эксклюзионную колонку Superdex-200 (Cytiva Life Sciences, Marlborough, MA, USA) в 25 мМ буфере трис-Cl, pH 8,5, с 500 мМ NaCl, 10% глицерина, 1 мМ TCEP и 0,25% CHAPS. Мономерный белок HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2), элюированный из эксклюзионной колонки, дополнительно фракционируют на анионообменной колонке Resource Q (Cytiva Life Sciences, Marlborough, MA, USA) с линейным градиентом соли от 50 до 250 мМ NaCl в буфере, содержащем 25 мМ Трис-HCl, pH 8,5, 10% глицерина, 1 мМ TCEP и 0,25% CHAPS. Фракции HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2) с наивысшей киназной активностью объединяют и обозначают в качестве источника для in vitro анализов и исследований HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2).
Ферментный анализ ErbB
Эффективность соединения определяют с использованием технологии анализа HTRF Kinease-TK от CisBio. Киназы инкубируют с 250 нМ ТК-субстрата биотина (CisBio, кат. № 62TK0PEC) при 1 мМ АТФ вместе с тестируемыми соединениями в буфере, состоящем из 25 мМ HEPES, pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,01% Тритона Х-100, и 2% ДМСО в объеме 8 мкл. Соединения готовят в виде трехкратного серийного разведения в ДМСО и добавляют в анализ с получением соответствующей конечной концентрации. После 30-минутной инкубации при 22°C, реакцию гасят добавлением 8 мкл гасящего раствора, содержащего 62,5 нМ Sa-XL665 и 0,25x TK-Ab-Cryptate в буфере для обнаружения HTRF (все от CisBio, кат. № 62TK0PEC). После 1-часовой инкубации при 22°C, степень реакции определяют с использованием мультимодального планшетного ридера PerkinElmer EnVision посредством обнаружения двойной длины волны HTRF, и долю контроля (POC) рассчитывают с использованием логометрического коэффициента эмиссии. Сто POC определяют с использованием только образцов ДМСО (без присутствия соединений), и 0 POC определяли с использованием предварительно гашенных контрольных реакций. 4-Параетрическую логистическую кривую аппроксимируют к значениям POC в зависимости от концентрации соединения, и значение IC50 представляет собой точку, в которой кривая наилучшего приближения пересекает 50 POC.
Используемые партии ферментов и концентрации указаны в Таблице 4.
ТАБЛИЦА 4
Анализ клеточного фосфорилирования
Ингибирование конститутивного фосфорилирования ErbB2 и EGF-стимулированного EGFR определяют с помощью следующего клеточного механистического анализа in vitro с использованием соединений, которые демонстрируют уровень активности в ферментном анализе.
Клетки NIH 3T3 конструируют для экспрессии ErbB2 со вставкой YVMA в экзоне 20 (HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2); анализ 4) или EGFR дикого типа (EGFR WT; анализ 5) с конструкциями, полученными из GenScript и выращенными в DMEM, дополненными 10% эмбриональной бычьей сывороткой и 15 мкг/мл бластицидина. Клетки высевают в 96-луночные планшеты по 40000 или 45000 клеток/лунку для анализов HER2-YVMA (SEQ ID NO: 2) и EGFR WT, соответственно, и оставляют прикрепляться в течение ночи при 37°C/5% CO2. Серийно разведенные соединения добавляют в планшеты на 1 час при 37°C/5% CO2. Клетки EGFR WT стимулируют 100 нг/мл rEGF в течение дополнительных 10 минут при 37°C/5% CO2. После инкубации соединения, из клеток удаляют среду, которую затем фиксируют в 3,7% формальдегиде в PBS при комнатной температуре в течение 20 минут. После промывки PBS, клетки пермеабилизируют 100% метанолом при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем клетки промывают PBS/0,05% Tween-20 и блокируют блокирующим буфером Odyssey (LI-COR Biosciences) в течение по меньшей мере 1 часа при комнатной температуре. Антитела к фосфорилированному ErbB2 (Y1196, Cell Signaling #6942) или фосфорилированному EGFR (Y1068, Cell Signaling #3777) и GAPDH (Millipore #MAB374) добавляют к клеткам в блокирующем буфере, содержащем 0,05% азида, и инкубируют в течение ночи при 4°C. После промывки PBS/0,05% Tween-20, клетки инкубируют с флуоресцентно мечеными вторичными анти-кроличьими антителами (LiCOR, IRDye 800CW #926-32211) и анти-мышиными антителами (Molecular Probes, Alexa Fluor 680 #A21058) в течение 1 часа при комнатной температуре в темноте. Затем клетки промывают и анализируют флуоресценцию на обеих длинах волн с использованием системы Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированного ErbB2 и EGFR нормализуют на сигнал GAPDH для построения кривых и расчета значений IC50.
Культура клеток MDR1 LLC-PK1 (анализ 6) и BCRP MDCKII (анализ 7) и условия эксперимента
Клетки LLC-PK1, трансфицированные как LLC-PK1, так и MDR1, культивируют и высевают на чашки в соответствии с рекомендациями производителя, за исключением того, что среда для пассажа содержит только 2% фетальной бычьей сыворотки, чтобы продлить время пассажа до семи дней.
Клетки MDCKII, трансфицированные BCRP, культивируют и высевают на чашки в соответствии с рекомендациями производителя. Условия анализа включают присутствие и отсутствие BCRP-специфичного ингибитора KO143 в концентрации 0,3 мкМ для определения вклада BCRP в величину эффлюкса тестируемого соединения.
Для оценки функциональности эффлюкса P-gp или BCRP в анализах используют как положительный, так и отрицательный контроль. Исходные растворы для контролей анализа и тестируемого изделия готовят в ДМСО для конечных тестируемых концентраций 10 мкМ и 1 мкМ, соответственно. Конечная концентрация органических веществ в анализе составляет 1%. Все дозируемые растворы содержат 10 мкМ Люцифера желтого для контроля целостности монослоя клеток LLC PK1 или MDCKII.
Для апикально-базолатерального определения (А - В), 75 мкл тестируемого образца в транспортном буфере добавляют к апикальной стороне отдельных трансвелл и в каждую лунку добавляли 250 мкл базолатеральной среды без соединения или Люцифера желтого. Для базолатерально-апикального определения (B - A), в каждую лунку добавляют 250 мкл тестируемого образца в транспортном буфере, и в каждую трансвеллу добавляют 75 мкл транспортного буфера без соединения или Люцифера желтого. Все тесты проводят в трех повторах, и каждое соединение тестируют как на апикально-базолатеральный, так и на базолатерально-апикальный транспорт. Планшеты инкубируют в течение 2 часов на орбитальном шейкере Lab-Line Instruments Titer Orbital Shaker (VWR, West Chester, PA) при 50 об/мин и 37°С с 5% CO2. Все культуральные планшеты извлекают из инкубатора, из апикальной и базолатеральной части каждой лунки извлекают по 50 мкл среды и добавляют к 150 мкл 1 мкМ лабеталола в 2:1 ацетонитриле (АЦН):H2О, об./об.
Планшеты считывают с использованием флуорометра Gemini от Molecular Devices (Sunnyvale, CA) для оценки концентрации Люцифера желтого при длинах волн возбуждения/излучения 425/535 нм. Эти значения принимают, когда обнаруживают, что они ниже 2% для апикально-базолатерального потока и ниже 5% для базолатерально-апикального потока через монослои клеток LLC-PK1, трансфицированных MDR1, или MDCKII, трансфицированных BCRP. Планшеты герметично закрывают, и содержимое каждой лунки анализируют ЖХ-МС/МС. Концентрации соединения определяют по отношению площадей пиков соединения к внутреннему стандарту (лабеталолу) по сравнению с дозируемым раствором.
Система ЖХ-МС/МС состоит из автосамплера HTS-PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC), ВЭЖХ HP1200 (Agilent, Palo Alto, CA) и системы MDS Sciex 4000 Q Trap (Applied Biosystems, Foster City, CA). Хроматографическое разделение анализируемого вещества и внутреннего стандарта достигается при комнатной температуре с использованием колонки C18 (Kinetics®, 50×300 мм, размер частиц 2,6 мкм, Phenomenex, Torrance, CA) в сочетании с градиентными условиями с использованием подвижных фаз А (вода, содержащая 1% изопропилового спирта и 0,1% муравьиной кислоты) и В (0,1% муравьиной кислоты в АЦН). Общее время работы, включая повторное уравновешивание, для одной инъекции составляет 1,2 минуты. Масс-спектрометрическое обнаружение анализируемых веществ осуществляют с использованием положительного режима ионного распыления. Ответы аналитов измеряют с помощью мониторинга множественных реакций (MRM) переносов, уникальных для каждого соединения (протонированного иона-предшественник и выбранных ионов-продуктов для каждого тестируемого образца и от m/z 329 до m/z 162 для лабеталола, внутреннего стандарта).
Коэффициент проницаемости (Papp) рассчитывают по следующему уравнению:
Papp=[((Cd*V*(1×106))/(t*0,12см2*C0)]
где Cd, V, t и C0 представляют собой обнаруженную концентрацию (мкМ), объем на стороне дозирования (мл), время инкубации и начальную концентрацию дозирования (мкМ), соответственно. Расчеты Papp проводят для каждого повтора и затем усредняют.
Коэффициент эффлюкса рассчитывают на основе средних данных апикально-базолатерального (A-B) Papp и базолатерально-апикального (B-A) Papp:
Коэффициент эффлюкса=Papp (BA)/ Papp (AB)
Данные о биологической активности типовых соединений по изобретению представлены в Таблице 5 ниже.
Таблица 5
IC50 (нм)
IC50 (нм)
IC50 (нм)
IC50 (нм)
IC50 (нм)
Pe Ratio
Pe Ratio
Все публикации и патентные заявки, цитированные в описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Array BioPharma Inc.
Ellis, Bryan Daniel
Hicken, Erik James
Laird, Ellen Ruth
Lazzara, Nicholas Charles
Newhouse, Bradley Jon
Pajk, Spencer Phillip
Rosen, Rachel Zoe
Shelp, Russell Andrew
<120> ИНГИБИТОРЫ МУТАЦИИ HER2
<130> PC072760A
<150> 63/350,495
<151> 2022-06-09
<150> 63/294,590
<151> 2021-12-29
<150> 63/215,435
<151> 2021-06-26
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 604
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 1
Met Ala His His His His His His His His Gly Gly Gly Gly Gly Leu
1 5 10 15
Val Pro Arg Gly Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser
35 40 45
Gly Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu
50 55 60
Leu Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr
65 70 75 80
Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala
85 90 95
Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile
100 105 110
Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser
115 120 125
Pro Tyr Val Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln
130 135 140
Leu Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg
145 150 155 160
Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met
165 170 175
Gln Ile Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His
180 185 190
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val
195 200 205
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr
210 215 220
Glu Tyr His Ala Asp Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu
225 230 235 240
Glu Ser Ile Leu Arg Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
245 250 255
Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr
260 265 270
Asp Gly Ile Pro Ala Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu
275 280 285
Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met
290 295 300
Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu
305 310 315 320
Leu Val Ser Glu Phe Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val
325 330 335
Val Ile Gln Asn Glu Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr
340 345 350
Phe Tyr Arg Ser Leu Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp
355 360 365
Ala Glu Glu Tyr Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro
370 375 380
Ala Pro Gly Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser
385 390 395 400
Thr Arg Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu
405 410 415
Glu Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser
420 425 430
Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln
435 440 445
Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp
450 455 460
Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu
465 470 475 480
Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro
485 490 495
Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala
500 505 510
Gly Ala Thr Leu Glu Arg Ala Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly
515 520 525
Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu
530 535 540
Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro
545 550 555 560
Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro
565 570 575
Pro Glu Arg Gly Ala Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala
580 585 590
Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
595 600
<210> 2
<211> 4
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 2
Tyr Val Met Ala
1
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2013 |
|
RU2637944C2 |
| АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА GLP-1, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО, И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ | 2021 |
|
RU2800290C1 |
| СУЛЬФОНАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2607081C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛКАРБАМОИЛБЕНЗОЛА | 2004 |
|
RU2330030C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ 4-ОКСОПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2005 |
|
RU2358969C2 |
| АМИНОТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ | 2009 |
|
RU2552642C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО [4,5-d]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ПУРИНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА | 2002 |
|
RU2317084C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С PI3 КИНАЗАМИ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО | 2016 |
|
RU2719367C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ И ПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE4 | 2014 |
|
RU2802185C2 |
Настоящее изобретение относится к соединениям пиридо[3,2-d]пиримидина, а именно к соединению, выбранному из группы индивидуальных соединений, указанных в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение или соль, к применению такого соединения, соли и композиции, а также способу лечения аномального роста клеток, включая рак. Предложенные соединения действуют как ковалентные ингибиторы HER2 и могут применяться для лечения аномального роста клеток. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 456 пр.
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или их фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность мутации HER2, содержащая соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
5. Применение соединения по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения положительного по мутации HER2 рака.
6. Способ лечения положительного по мутации HER2 рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного противоракового терапевтического агента.
8. Способ по п. 7, где дополнительный противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из трастузумаба, пертузумаба, маргетуксимаба, t-dm1, сацитузумаба, говитеканахзий, нератиниба, лапатиниба, тукатиниба, палбоциклиба, рибоциклиба, абемациклиба, эверолимуса, алпелисиба, олапариба, талазопариба, циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила, винорелбина, доксорубицина, паклитаксела, доцетаксела, блеомицина, винбластина, дакарбазина, мустина, винкристина, прокарбазина, преднизолона, этопозида, цисплатина, карбоплатина, эпирубицина, капецитабина, фолиниевой кислоты и оксалиплатина, цемиплимаба, ниволумаба, пембролизумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба, аминоглутетимида, тестолактона, анастрозола, летрозола, эксеместана, ворозола, форметана, фадрозола, ATD, 6-OXO, фулвестранта, сунитиниба, сорафениба, бевацизумаба и их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
| WO 2007059257 A2, 24.05.2007 | |||
| WO 2021127397 A1, 24.06.2021 | |||
| EP 3677583 A1, 08.07.2020 | |||
| Установка для прямого восстановления железа и стали из руды | 1932 |
|
SU34573A1 |
