Жидкое подслащивающее средство Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K31/714 A61K33/30 A61K9/46 

Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству настольных подслащивающих средств, содержащих высокоинтенсивные подсластители (сукралозу и сухой экстракт стевии (лат. Stevia), или стевиозид, или стевиолгликозиды различной степени очистки), обладающих интенсивным сладким вкусом и применяемых в качестве заменителя сахара в диетическом, диабетическом питании для профилактики заболеваний сахарного диабета, атеросклероза, ожирения; борьбы с избыточной массой тела.

По готовой форме все известные настольные подсластители разделяются на два класса - твердые и жидкие.

Жидкие также разделяют на два класса: сиропы, обогащенные интенсивными подсластителями, и растворы интенсивных подсластителей в воде или другом, разрешенном для применения в пищевой промышленности, растворителе.

К первому классу относятся, например, жидкий подсластитель, мас. %: глюкоза, или фруктоза, или сахароза, или их смесь 50-80, стевиозид 0,2-10,0, вода остальное [1] или 68% сахарный сироп, обогащенный 0,5% ребаудазида А [2], или 2-4% стевиозида [3], или мед пчелиный с добавкой 0,4-5,0% интенсивного подсластителя [4], или глюкозо-фруктозный сироп с добавлением ацесульфама калия и стевеи [5].

Преимуществом данного класса подсластителей является вкус, идентичный натуральному сахару, а недостатком - большой объем (несколько миллилитров), необходимый для подслащивания одной чайной кружки напитка.

Ко второму классу относятся растворы интенсивных подсластителей, или их смеси в воде, или смеси растворителей.

По используемому подсластителю известные растворы разделяют на содержащие:

- аспартам (5% раствор в пропиленгликоле [6] или комбинацию 0,1-1,0% аспартама с 0,05-2,5% сукралозы в водной среде [7]), или

- стевиозид (5000-300000 ч/млн стевиольного гликозида в 1000-995000 ч/млн пищевого неводного растворителя [8], или смесь стевиозида с ацесульфамом калия, аспартамом [9],

- сукралозу в смеси с ацесульфамом калия [10], или 0,1-3,0% аспартама, 0,1-30,0% сукралозы, 0,1-30,0 ацесульфама калия и 0,01-10,0% неотама в системе растворителей: 1-10% этанола, 1-5% пропиленгликоля с добавлением лимонной, аскорбиновой кислот, 0,01-0,15% сорбата калия, 0,01-0,10% бензоата натрия и воды до 100% [11].

Наиболее часто в патентной литературе встречаются примеры раствора сукралозы. Особенностью составов данных жидких подсластителей является наличие буферной системы для предотвращения гидролиза молекулы сукралозы с образованием окрашенных продуктов горького вкуса и присутствие консервантов для предотвращения микробной порчи продукта при хранении и применении в условиях часто открываемой упаковки.

Заявлена композиция сукралозы в стерильном растворе от 0,1 мг/мл до 1 г/мл, не содержащая консервантов и стабилизаторов, отличающаяся тем, что содержит только сукралозу и воду. Способ ее изготовления реализуют в условиях полной асептики в ламинарном потоке по классу С; стерилизацию раствора осуществляют при помощи гидрофильного фильтра с порами 0,22 мкм [12].

Предложен состав подсластителя с улучшенными вкусовыми свойствами, включающий в себя хотя бы один подсластитель и хотя бы одну соль - ингибитор соленого вкуса, предпочтительно цитрат натрия [13].

Известен состав и способ получения жидкого подсластителя, содержащего в массовых частях: 0,1-28 частей высокой интенсивности подсластителя, 0,05-2 частей регулятора кислотности, 0,1-35 частей модификатора сладости, 0-3 частей загустителей и 64,85-99,75 частей воды. Способ получения включает следующие стадии: нагрев воды до 40-60°С; добавление подсластителя высокой интенсивности, перемешивание; добавление, регулятора кислотности, загустителя; нагревание до 90-100°С; фильтрация и розлив во флаконы-капельницы [14].

Известен жидкий подсластитель, содержащий 65-97% воды или смеси воды и этанола или пропиленгликоля (1:1), 3-35% сукралозы, 0,05-2,0% буферной системы рН 4,0-5,5 и 0,05-3,0% консерванта. Концентрированный раствор сукралозы готовят следующим образом: 35,00 килограмм сукралозы, 0,07 кг калия сорбата, 0,11 кг натрия бензоата, 0,0272 лимонной кислоты, 0,258 кг натрия цитрата дигидрата растворяют в 74,5 кг воды или смеси 37,125 кг 70% этанола и 37,125 кг пропиленгликоля при перемешивании и нагревании. Перемешивание продолжают в течение пятнадцати минут. Фильтруют. Образовавшийся фильтрат собирают в бак из нержавеющей стали. Температура поддерживается на уровне 40°С. Жидкий подсластитель разливают во флаконы-капельницы [15].

Известен жидкий подсластитель, содержащий 3-35% сукралозы, растворитель, консервант, стабилизатор [16].

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является нестерилизуемый жидкий концентрат сукралозы, содержащий сукралозу как основной подслащивающий ингредиент в количестве от 3 до 35% (масс.) и воду не менее 25%. При этом данная композиция обязательно содержит:

- по крайней мере одну добавку-стабилизатор, которая состоит из буферной смеси на основе пищевых кислот (фумаровой, лимонной и др.) и солей сильных оснований и слабых кислот (цитрата, гидрофосфата натрия, калия и др.) в количестве, достаточном до поддержания рН от 2,5 до 7,5;

- комбинацию консервантов, состоящую из калия сорбата, натрия бензоата, калия бензоата, метилгаллата, пропилгаллата, этилендиаминтетраацетата, метилпарабена, пропилпарабена или их смеси;

- антиокислитель (натрия метабисульфит, аскорбиновую кислоту и др.);

- растворитель (вода или смесь: вода, этиловый спирт, полиэтиленгликоль, полисорбат, глицерин и др.).

Процесс производства жидкого подсластителя, включает следующие стадии:

- нагрев необходимого количества воды, до 40-60°С;

- растворение сукралозы при перемешивании;

- охлаждение и фильтрация раствора;

- добавление по меньшей мере одного стабилизирующего ингредиента,

- доведение рН и объема раствора до заданного уровня /прототип/ [17].

Преимуществом данного подсластителя является высокая концентрация сукралозы, а недостатком - высокая концентрация консервантов и стабилизаторов, ограничивающая его применение лицами, страдающими аллергией на вещества данных классов вспомогательных веществ.

Целью настоящего изобретения является разработка жидкого подслащивающего средства без консервантов и стабилизаторов, отличающегося фармакологической безопасностью и стабильностью при хранении в условиях часто открываемой упаковки, улучшенными органолептическими свойствами и полного соответствия требованиям государственной фармакопеи: внешний вид (прозрачный раствор без механических включений), отклонение в массовой доле действующего вещества (не более ±2,0%), стабильность при хранении в течение двух лет (изменение «В» координаты цвета не более 30 единиц), сладость одной капли эквивалентна 5,0 г (одной чайной ложке сахара).

Поставленная цель достигается тем, что разработано жидкое подслащивающее средство, содержащее интенсивный подсластитель и растворитель, отличающееся тем, что не содержит консервантов и стабилизаторов, при этом в качестве интенсивного подсластителя содержит сукралозу или смесь сукралозы со стевиозидом с концентрацией сукралозы более 22,56% (масс.), а растворителя - глицерин с содержанием воды менее 24,0% (масс.) и компоненты взяты в следующем соотношении, % (масс.): интенсивный подсластитель от 12,5 до 45,2, глицерин от 54,8 до 87,5; масса одной капли составляет от 0,05 до 0,10 г при дозировании стандартным флаконом-капельницей и сладость одной капли равна 5,0 г сахарозы.

Таким образом, сущностью изобретения является то, что в заявленном составе жидкого подслащивающего средства по сравнению с прототипом [17]:

- во-первых, исключены из состава консерванты, например калия сорбат, натрия бензоат и буферная система регулирования РН (натрия цитрат и винная кислота), антиокислитель, увеличено содержание интенсивного подсластителя (сукралоза или сукралоза в смеси со стевиозидом),

- во-вторых, вместо воды или смеси с растворителем используется только глицерин с содержанием воды менее 24%.

Технический результат - получение жидкого подсластителя, обладающего фармакологической и пищевой безопасностью, более стабильного при хранении, в том числе у условиях часто открываемой упаковки.

Заявленные соотношения, масс. %: 12,5-45,2 интенсивного подсластителя (сукралоза или смесь сукралозы со стевиозидом с концентацией сукралозы более 22,56%), растворитель от 54,8 до 87,5% (масс.) в виде глицерина дистиллированного Д-88 или пищевого ПК-94 или технического, содержащего до 24% воды, обеспечивают вкус напитка, подслащиваемого одной каплей подсластителя, наиболее близко соответствующий, по мнению экспертов, сладости одной чайной ложки сахарозы (5,0 г), и позволяют добиться стабильности жидкого подсластителя при хранении и использовании в условиях часто открываемой упаковки в течение срока годности - двух лет без изменения микробиологической чистоты подсластителя и органолептических свойств, в том числе окраски раствора (не более 30 единиц «В» координаты цвета раствора).

Таким образом, заявленные изменения позволяют:

А) улучшить фармакологическую и пищевую безопасность подслащивающего средства, так как:

- во-первых, исключены из состава консерванты (натрия бензоат и калия сорбат), способные провоцировать аллергические реакции, нарушать микрофлору кишечника, особенно детей, и,

- во-вторых, использована в качестве интенсивного подсластителя смесь сукралозы с стевиозидом, что позволяет снизить дозировку каждого вещества, соответственно повысить суточное потребление подсластителя без вреда для здоровья;

Б) улучшить химическую стабильность сукралозы при хранении, так как:

- во-первых, из состава исключены соли сильных оснований и слабых кислот (сорбат калия, бензоат натрия), катализирующих разложение сукралозы;

- во-вторых, применение глицерина в качестве растворителя снижает концентрацию растворенного кислорода - окисляющего сукралозу с образованием окрашенных соединений;

В) улучшить микробиологическую чистоту подсластителя, так как глицерин является дегидратирующим и осмотически активным растворителем, угнетающим рост микрофлоры.

Сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-триоксигалактосахароза) (BritishPatent №1543167) является высокоинтенсивным подсластителем с коэффициентом сладости более 400 и вкусом, практически идентичным сахару, с некоторым горьким и длительным послевкусием. Известен способ улучшения профиля сладости сукралозы путем введения в состав подсластителя диоксибензойной кислоты в соотношении от 0.01% до 100% [18], сахарината натрия, ацесульфама калия и других интенсивных подсластителей [19-21].

В заявленном в настоящем изобретении составе предложено применение в качестве подсластителя смеси сукралозы со стевиозидом. Представленные в примере 1 (табл. 1) данные свидетельствуют о том, что, по мнению экспертов, наиболее близким вкусом (12-15 баллов) в сравнении с раствором одной чайной ложкой сахарозы (5 грамм) обладают растворы навески сукралозы 0,0125 или 0,0211 г смеси подсластителей (0,0051 г сукралозы и 0,0175 г стевиозида) в 100 мл воды (табл. 1, оп. №1 и оп. №6). Эти данные были использованы для расчета концентрации подсластителей в растворе. Если учесть, что масса одной капли глицерина, содержащего 0-24% воды, колеблется от 0,05 до 0,10 г, то нижний предел концентрации подсластителей в одной капле массой 0,10 г равен 0,0125/0,10*100%=12,5%, а верхний - (0,0051+0,0175)/0,05*100=45,2%.

Использование в составе смеси сукралозы и стевиозида позволяет не только улучшить вкус подслащиваемого напитка, но и снизить разовую дозу подсластителя. Например, допустимая норма суточного потребления сукралозы составляет 15 мг/кг массы тела человека [22] или 1,05 г для мужчины, массой 70 кг. Прием одной капли подсластителя, содержащего 0,0125 г сукралозы (табл. 1 оп. №1) соответствует 1/84 нормы допустимого суточного потребления. Настоящим изобретением предложено использовать смесь сукралозы 0,0051 г со стевиозидом 0,0175 г в одной капле (таблица 1 №6), что позволяет снизить дозу разового приема сукралозы до 1/206 нормы допустимого суточного потребления. Стевиозид является безопасным веществом; суточная норма потребления составляет 25 мг/кг массы тела или 1,75 г взрослому человеку массой 70 кг. Прием одной капли подсластителя, содержащей 0,0175 г стевиозида (табл. 1 опыт №6) равен 1/100 допустимой нормы потребления, что в 1,5 раза меньше раствора, содержащего только одного стевиозида 0,025 г в одной капле (табл. 1 оп. №9) (1/70 допустимой нормы суточного потребления). Таким образом, использование в составе подсластителя смеси сукралозы со стевиозидом позволяет в несколько раз повысить его пищевую безопасность при неизменном уровне сладости одной капли, равной 5,0 г сахарозы (пример 1, табл. 1).

Сукралоза является высокореакционноспособным веществом. В результате гидролиза и реакции окислительного меланоидирования (реакция Майларда) происходит разрушение молекулы. Реакции ускоряются при нагревании в присутствии воды. Процесс сопровождается выделением ионов хлора [23]. Установлено, что хранение препаратов сукралозы в условиях повышенной влажности и температуры сопровождается изменением окраски до коричневого цвета и появлением запаха уксусной кислоты. Для устранения реакций разложения сукралозы предложено регулирование рН за счет введения в состав 0,05-2,0% буферной системы до рН 4,0-5,5 или 2,5-7,0 [16, 17, 24].

При разработке состава жидкого подсластителя было предложено заменить воду на глицерин. Глицерин является спиртом и обладает дегидратирующим действием, препятствующим диссоциации воды и последующему гидролитическому распаду молекулы сукралозы. В экспериментах было показано, что использование в качестве растворителя глицерина поддерживает рН раствора на уровне 6,0-7,0 в течение срока годности без использования буферной системы. Поэтому в составе заявленного жидкого подслащивающего средства отсутствует буферная система. При этом жидкий подсластитель на основе глицерина оказался в несколько раз стабильнее прототипа (пример 4, табл. 5, оп. №2-4 и 6, 7).

В опыте показано, что введение в водно-глицериновый раствор сукралозы лимонной кислоты не оказывает существенного влияния на его стабильность (табл. 3, оп. №13 и 3 соответственно). Это также подтверждает стабилизирующее действие избытка неводного растворителя (глицерина) на стабильность кислотно-основных свойств раствора сукралозы.

Неожиданным результатом, выявленным в результате настоящих экспериментов, является стабилизирующее действие сукралозы на раствор стевиозида. Экспозиция раствора стевиозида 15 суток при 70°С приводит к отсутствию изменения цвета раствора в сравнении с контролем (пример 3, табл. 3, оп. №2 и 4).

Молекула сукралозы легко разрушается не только в результате гидролиза, но и окисления. Поэтому в составе водных растворов сукралозы [16, 17] обязательно присутствует антиокислитель (натрия метабисульфат, тиосульфат, аскорбиновая кислота и др.).

При разработке состава жидкого подсластителя установлено, что стабильность при хранении 15% раствора сукралозы в растворителе на основе глицерина, содержащего менее 24% воды, в несколько раз выше контрольного образца 15% раствора сукралозы в воде (изменение «В» координаты цвета составило всего 4±2 и 3±2 Ед. в сравнении с водным раствором 21±2 (пример 3 табл. 4, оп. №11, 12 и 7) и прототипом (пример 4, табл. 5, оп. №2-4 и 6-7 соответственно). По нашему мнению, это объясняется тем, что кислород воздуха нерастворим в глицерине в отличие от воды. Снижение концентрации растворенного кислорода исключает реакцию окисления сукралозы. Поэтому, в отличие от прототипа, заявленный состав жидкого подсластителя не содержит антиокислителей.

Сукралоза и стевиозид способны поддерживать рост микроорганизмов. Этому способствует водная среда, комнатная температура хранения раствора подсластителя и условия его использования - часто открываемая упаковка. Для купирования микробного роста имеются несколько технических решений. В патентах [16, 17] для стабилизации миробиологических свойств раствора в его состав вводят разрешенные в пищевой промышленности консерванты.

В настоящем изобретении предложено использовать в качестве растворителя глицерин, обладающий бактериостатическими свойствами. Установлено отсутствие микробного роста в образцах, содержащих растворитель в виде глицерина, содержащего воды менее 24% (пример 2, табл. 2, оп. №1-3). Таким образом, применение в составе глицерина поддерживает микробиологическую чистоту жидкого подсластителя в пределах, установленных ГФ 11, вып. 2, с. 196, без применения консервантов.

При разработке жидкого подслащивающего средства установлено, что соли сильных оснований и слабых кислот (бензоат натрия и особенно сорбат калия) способствуют разрушению молекулы сукралозы (пример 3, опыты №11 и 12). По нашему мнению, это объясняется тем, что щелочной характер данных веществ, приводит к активированию реакции гидролиза сукралозы, отщеплению молекул хлора, реакции Майларда с образованием окрашенных продуктов. Аналогичный эффект оказывают сахаринат натрия, ацесульфам калия (пример 3, табл. 3, опыты №8, 9). Таким образом, применение глицерина в составе подсластителя вместо воды позволяет не только улучшить микробиолгическую стабильность раствора, но и исключить из состава консерванты (сорбат калия, бензоат натрия), которые обладают щелочными свойствами и катализируют реакции разложения и гидролиза сукралозы.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным и позволяет получать жидкий подсластитель без консервантов и стабилизаторов, который обеспечивает вкус одной капли (0,05-0,10 г), соответствующий сладости 5,0 г сахарозы, стабильный при хранении и использовании в условиях часто открываемой упаковки в течение срока годности - двух лет без изменения микробиологической чистоты и органолептических свойств, в том числе окраски раствора (не более 30 единиц «В» координаты цвета раствора) (примеры 4 и 5).

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемого подсластителя или снижает его стабильность при хранении.

Жидкое подслащивающее средство получают следующим образом: в реактор загружают навески глицерина, воды, сукралозы или смеси гликозидов стевии с сукралозой. Заявленный концентрационный предел стевеозида, сукралозы и глицерина определен по минимальному и максимальному соотношению ингредиентов в составе раствора, расфасованного во флаконы-капельницы, дозирующие капли массой от 0,05 до 0,10 г, соответствующих по сладости 5,0 г сахара (одна чайная ложка) (пример 1), стабильного при хранении при естественных условиях в течение двух лет (пример 5).

Увеличение концентрации подсластителя, или изменение концентрации стевиозида в смеси с сукралозой или концентрации глицерина в смеси с водой более заявленных пределов нецелесообразно, т.к. приводит к ухудшению вкуса подслащиваемого напитка (пример 1), или микробиологической стабильности при хранении (пример №2), или стабильности при хранении (примеры №4 и 5).

Исключение из состава консервантов и буферной системы приводит увеличению стабильности раствора, его фармакологической безопасности без снижения органолептических свойств (примеры №1, 5).

В промышленных условиях подтверждено устойчивое качество получаемого раствора и его стабильность в течение двух лет при хранении в естественных условиях (пример 5).

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное и безопасное подслащивающее средство в виде раствора, соответствующего требованиям научно-технической документации по всем показателям и стабильного при хранении в течение двух лет (пример 5).

Пример 1

При разработке жидкого подслащивающего средства использовали сукралозу, стевиозид, воду очищенную (ГФ XI), глицерин (ГОСТ 6824-96 квалификации Д-98; ПК-94, Т-88). Для определения влияния концентрации подсластителей на органолептические характеристики раствора в емкость, содержащую 100 мл воды, загружали навески сукралозы и стевиозида, рассчитанные для получения эквивалентной сладости - 5,0 г сахарозы (одна чайная ложка) по формуле: 5,0=400*Мсу+170*Мст, где 400 - коэффициент сладости сукралозы, 170 - коэффициент сладости стевиозида по сахарозе, Мсу и Мст - навеска сукралозы и стевиозида, г. Группа дегустаторов оценивала сладость раствора, отсутствие задержки вкуса и горький привкус по пятибалльной шкале. Оценка 5 - контрольный раствор сахарозы 5% (табл. 1, оп. №10к) задержка вкуса, горький привкус отсутствуют; оценка 0 - раствор по всем параметрам неприятен по вкусу.

Примечание к таблице: (*) - 10к - 5% раствор сахарозы

Из таблицы видно, что наиболее близким вкусом (12-15 баллов) по сравнению с раствором одной чайной ложки сахарозы (5 грамм) обладают растворы навески сукралозы 0,0125/100 мл воды или смеси 0,0226 г смеси подсластителей (0,0051 г сукралозы и 0,0175 г стевиозида - 22,56% сукралозы) в 100 мл воды. Если учесть, что масса одной капли дозатора различных конструкций колеблется от 0,05 до 0,10 г, то нижний предел концентрации подсластителей в одной капле массой 0,10 г равен 0,0125/0,10*100%=12,5%, а верхний - (0,0051+0,0175)/0,05*100=45,2% (табл. 1, оп. №1 и оп. №6) соответственно.

Пример 2

Для определения влияния массовой доли глицерина на микробиологическую чистоту готовили растворы, содержащие 25 г стевиозида и 75,0 г смеси глицерин Д-98/вода с разным соотношением (табл. 2). Полученные растворы испытывали по показателям «Микробиологическая чистота» (ГФ XI, вып. 2, с. 193). Было установлено, что растворы №4-5 (табл. 2) оказались загрязнены микроорганизмами выше норм, установленных ГФ XI. Растворы №1-3 (табл. 2) выдерживают испытание на микробиологическую чистоту (бактерий менее 1000 колоний/мл, дрожжи/грибы менее 100 колоний/мл, патогенная микрофлора отсутствует). Раствор №1 оказался стерильным. Это свидетельствует об антимикробных (консервирующих) свойствах глицерина.

Одновременно исследовали антимикробное действие глицерина. Растворы (табл. 2) разливали по 5 мл в стерильные пробирки, в которые добавляли по 100 мкл взвеси бактерий Е. colli в мясопептонном бульоне (жидкость №1 ГФ X1, вып. 2, с. 193). Часть пробирок устанавливали в термостат при 37°С; другую часть помещали в прохладное место при температуре +4+8°С. Через 48 часов измеряли оптическую плотность образцов при длине волны 450 нм. Состав растворов, значения оптической плотности представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что составы, на основе глицерина, содержащего до 24% воды, сохраняют микробиологическую чистоту в условиях эксперимента (оп. №1). Варианты №4-5 утрачивают качество по показателю микробиологическая чистота, о чем свидетельствует разница оптических плотностей.

В работе исследовали применение глицерина квалификации ПК-94, Т-88. Получены аналогичные результаты.

Таким образом, замена воды на глицерин приводит к увеличению микробиологической стабильности жидкого подсластителя и позволяет исключить из его состава фармакологически опасные консерванты (калия сорбат, натрия бензоат и др.).

Пример 3

Для изучения совместимости интенсивных подсластителей, консервантов в химический стакан загружали навески подсластителей, стабилизаторов, консервантов воды и глицерина. Растворяли при нагревании и перемешивании. Полученные растворы по 7-10 мл разливали в два флакона, герметично укупоривали. Одни флаконы устанавливали в термостат при 70°С на 15 суток, другие хранили при комнатной температуре. Через 15 суток флаконы устанавливали на лист белой бумаги, фотографировали. Полученные фотографии использовали для измерения «R», «G», «В» координат цвета растворов с помощью процедуры «пипетка» в графическом редакторе «Adobe Photoshop ®» [25]. Состав растворов и изменение «В» координаты цвета представлены в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что соли сильных оснований и слабых кислот (сахаринат натрия, ацесульфам калия, бензоат натрия и особенно сорбат калия) способствуют разрушению молекулы сукралозы (изменение «В» координаты цвета 8, 8, 20 и 50) (табл. 3, оп. №8, 9, 12 и 11 соответственно) в сравнении с контролем - 4 ед. (оп. 3). По нашему мнению, это объясняется тем, что щелочной характер данных веществ приводит к активированию реакции гидролиза сукралозы, взаимодействию катионов калия/натрия с молекулами хлора сукралозы, последующей реакции Майларда с образованием окрашенных продуктов.

Введение в водно-глицериновый раствор сукралозы лимонной кислоты не оказывает существенного влияния на его стабильность (табл. 3, оп. №13 и 3 соответственно).

Аспартам не является веществом, способным стимулировать гидролиз. Однако в экспериментах установлено образование осадка из раствора, содержащего смесь сукралозы и аспартама и значительное изменение «В» координаты цвета (табл. 3, оп. №10). По нашему мнению, это обусловлено гидролизом аспартама с образованием свободного фенилаланина и его взаимодействием с сукралозой.

Таким образом, было установлено, что введение в состав натрий/калийсодержащих консервантов или подсластителей существенно снижает стабильность раствора сукралозы.

Неожиданным результатом, выявленным в результате настоящих экспериментов, является стабилизирующее действие сукралозы на раствор стевиозида. Введение в 23,8% раствор стевиозида 4,76% сукралозы приводит к изменению «В» координаты цвета всего на 19 Ед. в условиях эксперимента (табл. 3, оп. №2). Наиболее стабильной является смесь сукралозы со стевиозидом 4,8:23,8 (табл. 3, оп. №2).

В экспериментах исследовали влияние воды в составе глицерина на стабильность растворов стевиозида 25% и сукралозы 15% (табл. 4).

Установлено, что исключение воды из состава растворителя существенно стабилизирует раствор сукралозы. Так изменение «В» координаты цвета составило всего 4±3 и 3±2 Ед. в сравнении с водным раствором 21±2 (табл. 4, оп. №11 и 12 в сравнении с №7).

Использование глицерина вместо воды не оказывает столь существенного влияния на стабильность стевиозида (табл. 4, оп. №1 и 6).

Таким образом, использование растворителя, содержащего только глицерин или глицерин, содержащий 24% воды, увеличивает стабильность 15% раствора сукралозы и стевиозида в сравнении с контролем в воде в несколько раз.

Пример 4

Растворы жидкого подсластителя готовили так же, как указано в примере 3. В качестве контроля использовали состав подсластителя, установленный в прототипе (табл. 1, оп. №69 и 121 [18]).

С целью определения стабильности растворов при хранении нами была использована методика ускоренного старения [26]. Варианты растворов устанавливали в термостат и хранили при температуре 70±1°С в течение 28 суток - 28 месяцев хранения при 20°С соответственно (расчетный коэффициент К=32 [26]). Образцы фотографировали и измеряли «R, G, В» координаты цвета по методике [25].

Примечания к таблице: (*) в качестве прототипов 1 и 2 использованы составы подсластителей [16, 17] (табл. 1, опыты №89 и 121); (**) после экспозиции раствора оп. №5 при 78°С в течение 28 суток наблюдалось образование осадка.

Из таблицы 5 видно, что изменение концентраций ингредиентов за заявленные пределы (оп. №2-4) ухудшает стабильность раствора при хранении (оп. №1) и/или растворимость (опыт №5). Стабильность растворов заявленных концентраций в несколько раз выше, чем прототипа (табл. 5, оп. №2-4 и 6-7 соответственно).

Одновременно исследовали стабильность растворов №2 и 7 (табл. 5) методом ТСХ по методике USP/NF 29, Sucralose.

Установлено, что в результате экспозиции раствора №2 в течение 28 суток при 70°С на хроматограмме кроме основного пятна в области Rf=0,5±0,05 появляется только одно дополнительное пятно Rf=0,7 площадью около 1/10 от основного. Испытание раствора прототипа сопровождается появлением двух дополнительных пятен в области Rf=0,7 и 0,75 площадью около 1/5 и 1/10 от основного. При этом пятна раствора прототипа после испытания обладают интенсивной желто-коричневой окраской.

Пример 5

Для определения свойств растворов и устойчивости при хранении в смеситель загружали навески ингредиентов из расчета получения 10,0 кг растворов состава опытов №2 и 3 (табл. 5). Полученные растворы разливали во флаконы-капельницы вместимостью 10 мл из полиэтилена и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [26]. В качестве контроля использовали состав табл. 5, оп. №7 /прототип/. Количественное определение стевиозида и сукралозы проводили методом ВЭЖХ (хроматограф Agilent-1200, оснащенный или УФ-детектором DAD, длина волны 210 нм, ширина щели 8 нм или проточным вакуумным дегазатором с диодно-матричным детектором) соответственно.

Подвижная фаза для анализа стевиозида - 70% метанола - 30% 0,05 М водного раствора дигидрофосфата калия (колонка «Kromasil 100-5 С18 EKA (Швеция), 250×4,6 мм, 5 мкм) 15% ацетонитрила в воде.

Анализ сукралозы: подвижная фаза 15% ацетонитрила в воде; колонка Phenomenex Luna С18(2)» 250×4,6 мм размер частиц сорбента 5 мкм, скорость потока 0,8 мл/мин, Т детект.=60°С, Т колонки=25°С, К. усил.=5, фильтр 1.

Представленные в таблицах 6, 7 данные свидетельствуют о том, что разработанное подслащивающее средство стабильно при хранении в течение двух лет.

Примечание к таблице: (*) - прозрачный раствор без механических включений, белого с незначительным желтоватым оттенком цвета, без запаха, сладкого вкуса; (**) - исходное значение.

Примечание к таблице: (*) - прозрачный раствор без механических включений, белого с незначительным желтоватым оттенком цвета, без запаха, сладкого вкуса; (**) - исходное значение.

Литература

1. Патент РФ №2270255. Способ получения подслащивающей композиции.

2. United States Patent №8337927. Process for manufacturing a sweetener and use thereof.

3. United States Patent Application 20150335049. Liquid stevia composition.

4. JP 2004113146 (A). Honey-containing low-calorie liquid sweetener composition.

5. JP 2013102751 (A). Liquid sweetener composition.

6. United States Patent №4153737. Concentrate liquid low calorie sweetener.

7. JP 2003235497 (A). Liquid sweetener composition.

8. Заявка на получение патента РФ №2014134743. Композиции натурального подсластителя высокой растворимости.

9. JPH 09220069 (A). Low-viscosity liquid sweetener.

10. JP 2003093014 (A). Liquid sweetener.

11. United States Patent Application 20140308422. Liquid composite high-intensity sweetener.

12. Заявка на получение патента РФ №2009134128. Сукралоза в стерильном растворе без консервантов.

13. Заявка на получение патента РФ №2010149144. Натуральные и/или синтетические составы подсластителей.

14. Patent Canada №102224920. Liquid table sweetener and preparation method thereof.

15. United States Patent №5384311. Liquid concentrate compositions.

16. WO 2011024199 (A4) - 2011-05-12. Liquid sucralose sweetener composition.

17. United States Patent Application 20130045314. Liquid sucralose sweetener composition /прототип/.

18. United States Patent №6461658. Method of improving sweetness delivery of sucralose.

19. British Patent GB 2098848 (A) - 1982-12-01. Sweetening agents.

20. United States Patent №4495170. Sweetening agents containing chlorodeoxysugar.

21. British Patent GB 2104063 (A) - 1983-03-02 4-HALO-SUBSTITUTED SUCROSE DERIVATIVES.

22. Сарафанова Л.А. Пищевые добавки. Энциклопедия. - 2-е изд. - СПб.: ГИОРД, 2004.

23. United States Patent №5080910. Stabilized chlorodeoxysugar sweetening agent Patent May 15, 1990 A23G 003/30.

24. United States Patent №6809198. Sucralose composition and process for its preparation.

25. Гаврилов A.C. Экспресс-метод оценки цвета таблеток [Текст] / А.С. Гаврилов, И.В. Залукина, Л.А. Конева, В.П. Бахарев, А.Ю. Петров // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; №5. - С. 54-56.

26. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к жидкому подслащивающему средству, содержащему интенсивный подсластитель и растворитель. Жидкое подслащивающее средство не содержит консервантов и стабилизаторов, а в качестве интенсивного подсластителя содержит сукралозу или смесь сукралозы со стевиозидом с концентрацией сукралозы более 22,56 % масс., а растворителя - глицерин с содержанием воды менее 24,0 % масс., при этом компоненты взяты в следующем соотношении, % масс.: интенсивный подсластитель от 12,5 до 45,2, глицерин от 54,8 до 87,5. Осуществление изобретения позволит получать раствор пищевого подсластителя с улучшенными показателями растворимости, стабильности при хранении, одна капля которого (0,05-0,1 г) соответствует сладости 5,0 г сахара. 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

1. Жидкое подслащивающее средство, содержащее интенсивный подсластитель и растворитель, отличающееся тем, что не содержит консервантов и стабилизаторов, при этом в качестве интенсивного подсластителя содержит сукралозу или смесь сукралозы со стевиозидом с концентрацией сукралозы более 22,56 % масс., а растворителя - глицерин с содержанием воды менее 24,0 % масс., при этом компоненты взяты в следующем соотношении, % масс.: интенсивный подсластитель от 12,5 до 45,2, глицерин от 54,8 до 87,5.

2. Жидкое подслащивающее средство по п. 1, отличающееся тем, что сладость одной капли равна 5,0 г сахарозы.

3. Жидкое подслащивающее средство по п. 1, отличающееся тем, что масса одной капли составляет от 0,05 до 0,10 г при дозировании стандартным флаконом-капельницей.