Область техники
Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соли, или его гидраты, и (2) диоксид силикона.
Предшествующий уровень техники
Вследствие того, что 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид (в дальнейшем также обозначаемый как Соединение А) или его соль, или его гидрат, обладает сильным канцеростатическим действием, его используют в медицине в качестве противоопухолевого препарата (Патентный документ 1). В частности, это высокоэффективный противоопухолевый препарат для лечения солидного рака, химиотерапия которого затруднительна; и также это безопасный противоопухолевый препарат, побочные эффекты которого снижены; и, таким образом, это соединение, клиническое применения которого осуществимо в широком диапазоне лекарственных форм, таких как пероральное средство, инъекция, мазь и суппозитории. Таблетки, содержащие Соединение А или его соль, или его гидрат, вводят перорально в количестве от одной до нескольких таблеток за один раз.
Было показано, что размер легко принимаемых перорально круглых таблеток составляет от 7 до 8 мм в диаметре, а размер легко принимаемых перорально таблеток эллиптической формы составляет 9 мм по главной оси (Непатентный документ 1).
В основном, удобные в применении и подходящие для употребления внутрь таблетки должны иметь соответствующую твердость. Для приготовления таблеток, имеющих требуемую жесткость, прямым способом таблетирования содержание добавок должно составлять 60% или более, предпочтительно 70% или более, от массы таблеток (Непатентный документ 2).
Известен способ увеличения содержания основы в таблетках путем использования связующего вещества и способа влажной грануляции (Непатентный документ 3). Кроме того, твердость таблеток может быть также увеличена за счет использования гранул для гранулирования таблеток способом влажной или сухой грануляции с целью увеличения силы сцепления гранул в момент изготовления таблеток.
На данный момент не известен ни один вид таблеток, имеющих высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, размер, удобный для перорального употребления и легко растворимых.
Ссылки предшествующего уровня техники
Патентный документ
Патентный документ 1: Японская патентная публикация, по которой не проводилась экспертиза (Kokai) No. 53-32124
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci. (Yryo Yakugaky), vol. 32, pp. 842-848, 2006
Непатентный документ 2: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., vol. 8, pp. 76-93, 2005
Непатентный документ 3: Strategy and new technology for preparation of pharmaceutical formulations (Iyakuhin Seizaika Horyaku to Shin-gijutsu), Chapter 2, p.47, 2007, CMC Publishing.
Сущность изобретения
Цель изобретения
Для приготовления таблеток, имеющих требуемую жесткость, прямым способом таблетирования, содержание добавок должно быть выше определенного уровня; результатом высокого содержания действующего вещества является бóльший размер таблеток. Однако пероральное употребление таблеток, имеющих размер 9 мм или более, детьми и пациентами, страдающими трудностями при глотании, и даже обычными взрослыми пациентами, затруднительно, т.к. при употреблении таких больших таблеток возникает чувство сопротивления и давления, и, таким образом, ухудшается комплаенс лечения. Требуемая жесткость может быть получена при помощи способа увеличения силы сцепления частиц в момент изготовления таблеток с целью увеличения твердости таблеток, но увеличение силы сцепления частиц ухудшает растворимость.
Для улучшения комплаенса лечения желательно употребление меньшего числа таблеток и легкое употребление таблеток. Таким образом, необходимо изобретение таблеток с высоким содержанием Соединения А или его соли, или его гидрата, и размером, подходящим для легкого употребления.
Способы достижения цели
Исходя из указанных выше условий, изобретатель настоящего изобретения провел различные исследования. В результате, изобретатель настоящего изобретения обнаружил, что вышеуказанная цель может быть достигнута при помощи таблетки, содержащей (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния, и таким образом может быть осуществлено настоящее изобретение.
Настоящее изобретение представляет нижеследующее:
[1] Таблетка, содержащая (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния.
[2] Таблетка по п. [1], которая также содержит добавку.
[3] Таблетка по п. [2], где добавка состоит из добавки, содержащей вещество для улучшения распадаемости таблеток.
[4] Таблетка по любому из п.п. [1]-[3], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из силикагеля, ангидрида кремния, коллоидного диоксида кремния, легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[5] Таблетка по любому из п.п. [1]-[3], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[6] Таблетка по любому из п.п. [1]-[5], где содержание диоксида кремния составляет от 0,1 до 20% от массы таблетки.
[7] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
[8] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
[9] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
[10] Таблетка по п. [3], где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
[11] Таблетка по любому из п.п. [1]-[10], где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата, составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
[12] Способ производства таблеток по любому из п.п. [1]-[11], где таблетку получают с применением гранулированного порошка, полученного способом влажной грануляции.
[13] Способ производства по п. [12], где способ влажной грануляции представляет собой способ грануляции в псевдоожиженном слое.
[14] Таблетка, полученная путем таблетирования гранулированных частиц, содержащих (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния.
[15] Таблетка по п. [14], полученная путем таблетирования гранулированного порошка, также содержащего добавку.
[16] Таблетка по п. [14], где добавка представляет собой добавку, содержащую вещество для улучшения распадаемости.
[17] Таблетка по любому из п.п. [14]-[16], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из силикагеля, ангидрида кремния, коллоидного диоксида кремния, легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[18] Таблетка по любому из п.п. [14]-[16], где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.
[19] Таблетка по любому из п.п. [14]-[18], где содержание диоксида кремния составляет от 0,1 до 20% от массы таблетки.
[20] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
[21] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
[22] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
[23] Таблетка по п. [16], где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
[24] Таблетка по любому из п.п. [14]-[23], где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата, составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
Эффект изобретения
По настоящему изобретению, таблетка имеет высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, и имеет размер, удобный для употребления, и высокую растворимость.
Способы осуществления изобретения
Далее в настоящем документе изобретение будет описано детально.
Под символом «%», использованном в настоящем документе, заявитель понимает массовое процентное содержание, если не указано иное. В настоящем изобретении численные значения интервалов, показанных при помощи конструкции «от…до…», включают в себя значения, указанные между предлогами «от…до…», в качестве минимального и максимального значения, соответственно. В настоящем изобретении, если два или более вида веществ, относящихся к одному компоненту композиции, представлены в композиции, под количеством компонента заявитель понимает общее количество двух или более видов веществ, представленных в композиции, если не указано иное.
Под выражением «Соединение А или его соль, или его гидрат», относящимся к Соединению А (также относящимся к обозначению «5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида») использованным в настоящем изобретении, заявитель понимает любое вещество, выбранное из группы, состоящей из Соединения А, соли Соединения А, гидрата Соединения А или гидрата соли Соединения А, если не указано иное; а под выражением «содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат» заявитель понимает, как минимум, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из Соединения А, соли Соединения А, гидрата Соединения А или гидрата соли Соединения А, если не указано иное.
Соединение А или его соль, или его гидрат, использованные в настоящем изобретении, могут быть, например, получены способом, описанным в Примере Приготовления 1, приведенном ниже.
Содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, может составлять от 0,3 до 95%, предпочтительно – от 20 до 90%, более предпочтительно – от 40 до 85% от массы таблетки.
Диоксид кремния, использованный в настоящем изобретении, может быть перемешан в гранулированных частицах или вне гранулированных частиц.
Содержание диоксида кремния может составлять от 0,1 до 20%, предпочтительно – от 0,5 до 15%, более предпочтительно – от 1 до 5% от массы таблетки.
Содержание диоксида кремния, предпочтительно, составляет от 0,3 до 3% от массы таблетки.
Под термином «масса таблетки», использованным в настоящем изобретении для обозначения покрытых оболочкой таблеток, заявитель понимает массу таблетки до покрытия ее оболочкой, если не указано иное.
Состав диоксида кремния практически не ограничен; примеры включают, например, силикагель, ангидрид кремния, коллоидный диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту и гидратированный диоксид кремния. Легкая безводная кремниевая кислота и гидратированный диоксид кремния являются предпочтительными.
Состав добавки практически не ограничен; примеры включают, например, вещество для улучшения распадаемости, связующее вещество, смазочное вещество, наполнитель, корригирующее вещество, краситель, ароматизатор, кислоту, поверхностно-активное вещество и пластификатор. Вещество для улучшения распадаемости, связующее вещество, смазочное вещество и наполнитель являются наиболее предпочтительными. Одна или более из этих добавок могут быть использованы в комбинации, если не указано иное; их смешиваемое количество практически не ограничено и может быть определено в зависимости от цели, таким образом значительно увеличивается требуемый эффект.
Состав вещества для улучшения распадаемости практически не ограничен; примеры включают, например, производные целлюлозы, такие как кармеллоза целлюлозы, кармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенности и кроскармеллоза натрия; производные крахмала, такие как карбоксиметилкрахмал натрия и частично прежелатинированный крахмал; и производные поливинилпирролидона, такие как кросповидон. Кармеллоза кальция, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещенности, частично прежелатинированный крахмал и кармеллоза являются предпочтительными; и кармеллоза кальция является наиболее предпочтительной.
Вещество для улучшения распадаемости может быть перемешано в гранулированных частицах или вне гранулированных частиц.
Содержание вещества для улучшения распадаемости может составлять от 1 до 20%, предпочтительно – от 3 до 15%, более предпочтительно – от 5 до 10% от массы таблетки.
Состав связующего вещества практически не ограничен; примеры включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, повидон, гипромеллозу, кармеллозу натрия, метилцеллюлозу, гуммиарабик и декстрин. Гидроксипропилцеллюлоза и поливиниловый спирт являются предпочтительными.
Содержание связующего вещества может составлять от 1 до 20%, предпочтительно – от 2,5 до 10% от массы таблетки.
Состав смазочного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и эфиры сахарозы и жирных кислот. Стеарат магния и стеарилфумарат натрия являются предпочтительными, стеарат магния является наиболее предпочтительным.
Содержание смазочного вещества может составлять от 0,1 до 5%, предпочтительно – от 0,2 до 5%, более предпочтительно – от 0,5 до 3% от массы таблетки.
Состав наполнителя практически не ограничен; примеры, включают, например, сахароспирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахариды, такие как сахароза, сахарная пудра, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина натрия; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично прежелатинированный крахмал. Маннит, лактоза, кукурузный крахмал и частично прежелатинированный крахмал являются предпочтительными; лактоза и кукурузный крахмал являются наиболее предпочтительными.
Состав корригирующего вещества практически не ограничен; примеры включают, например, аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.
Состав красителя практически не ограничен; примеры включают, например, диоксид титана, полуторную окись железа, желтую полуторную окись железа, черный оксид железа, Food Red No. 102, Food Yellow No. 4 и Food Yellow No. 5.
Состав ароматизатора практически не ограничен; примеры включают, например, эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, масло перечной мяты и ананасовое масло; эссенции, такие как апельсиновая эссенция и эссенция перечной мяты; ароматические вещества, такие как вишневый ароматизатор, ароматизатор со вкусом стручка ванили и фруктовый ароматизатор; порошковые ароматизаторы, такие как Яблочный Микрон, Банановый Микрон, Персиковый Микрон, Клубничный Микрон и Апельсиновый Микрон; ванилин и этиловый ванилин.
Состав кислоты практически не ограничен; примеры включают, например, оксикарбоновые кислоты и лимонную кислоту; винная кислота и яблочная кислота являются предпочтительными.
Состав поверхностно-активного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, лаурилсульфат натрия, диоктил натрия сульфосукцинат, полисорбаты и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.
Состав пластификатора практически не ограничен; примеры включают, например, триэтилцитрат, Макрогол, триацетин и пропиленгликоль.
По настоящему изобретению, поверхность таблеток может быть при необходимости покрыта пленкой.
Состав покровного вещества практически не ограничен; примеры включают, например, гипромеллозу, сополимер Е аминоалкила и метакрилата, сополимер RS аминоалкила и метакрилата, этилцеллюлозу, ацетат фталата целлюлозы, эфир гипромеллозы и фталевой кислоты, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты, поливиниловый спирт, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер поливинилового спирта/акриловой кислоты/метилметакрилата и привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. Гипромеллоза и поливиниловый спирт являются предпочтительными; гипромеллоза является наиболее предпочтительной.
Примеры соли Соединения А, в соответствии с настоящим изобретением, включают общеизвестные соли основной или кислотной группы.
Примеры солей основной группы включают, например, соли минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли сульфокислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Пример солей кислотной группы включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний; соли аммония; соли азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, трометамол, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин и N,N’-дибензилэтилендиамин.
Среди вышеперечисленных солей предпочтительными солями Соединения А являются фармакологически приемлемые соли.
Примеры гидрата Соединения А или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, включают гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Японской Патентной не прошедшей экспертизу публикации (Kokai) No. 58-24569; гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Международной Патентной Публикации WO2009/035168; гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Примере Приготовления 1, представленном ниже; и, таким образом, гидрат Соединения А, полученный способом, описанным в Примере Приготовления 1, является предпочтительным.
При применении таблетки настоящего изобретения, способ ее применения, дозу и частоту применения определяют исходя из возраста, массы и симптомов пациентов. Обычно, таблетку принимают в количестве, достаточном для проявления ее эффекта; и такое количество можно принимать раз в день или несколько раз в день в виде разделенных порций. Обычно, количество принимаемого Соединения А для взрослого человека составляет от 10 до 5000 мг в день, предпочтительно – от 200 до 2500 мг в день, при употреблении один раз в день или несколько раз в день в виде разделенных порций.
Примеры способов производства таблеток настоящего изобретения включают способ производства гранулированного порошка путем метода сухой или влажной грануляции, добавления одного или более наполнителя, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смазочного вещества, и, таким образом, приготовления, в соответствии с требованиями, смешанной пудры для таблетирования и приготовления таблеток с использованием пудры для таблетирования.
В качестве способа производства гранулированного порошка, метод влажной грануляции является предпочтительным.
Вариации способа влажной грануляции практически не ограничены; примеры включают, например, способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ грануляции под действием вращающейся центробежной силы, способ грануляции с перемешиванием, способ грануляции с высокоскоростным перемешиванием, способ грануляции под действием вращающейся силы, способ грануляции в влажным распылением и способ экструзионной грануляции. Способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ грануляции под действием вращающейся центробежной силы, способ грануляции с перемешиванием, способ грануляции с высокоскоростным перемешиванием, способ грануляции под действием вращающейся силы и способ грануляции в влажным распылением являются предпочтительными; способ грануляции в псевдоожиженном слое является наиболее предпочтительным.
Примеры способов добавления связующего вещества в момент грануляции включают (1) способ распыления связующего вещества, растворенного в воде на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат; (2) способ добавления связующего вещества на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат, и распыления воды на смесь.
Примеры способов добавления диоксида кремния включают (1) способ добавления диоксида кремния в виде порошка к смешанному порошку, содержащему Соединение А или его соль, или его гидрат; (2) способ добавления диоксида кремния в форме порошка к продукту грануляции, содержащему Соединение А или его соль, или его гидрат; (3) способ диспергирования диоксида кремния и связующего вещества в воде и распыления дисперсной системы на смешанный порошок, содержащий Соединение А или его соль, или его гидрат; способ (3) является предпочтительным.
По настоящему изобретению, таблетка предпочтительно представляет собой круглую таблетку. Круглая таблетка имеет диаметр от 5 до 9 мм, толщину – от 2 до 5 мм; предпочтительно, диаметр – от 7 до 9 мм и толщину – от 3 до 5 мм.
По настоящему изобретению, таблетка предпочтительно обладает следующими показателями: растворимость Соединения А составляет 80% или выше, более предпочтительно – 85% или выше; после перемешивания в течение 15 мин при индексе доменной границы 50 оборотов/мин в тестовом растворе, состоящем из второго тестового раствора, согласно фармакопеи Японии; способ описан как способ тестирования показателей растворимости, описанный в 16ой фармакопеи Японии (способ перемешивания).
Если таблетка, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой круглую таблетку, диаметр которой составляет 8,5 мм; твердость таблетки должна предпочтительно составлять от 30 до 150 Н, более предпочтительно – от 50 до 130 Н.
Далее в настоящем документе, эффективность таблетки настоящего изобретения объяснена со ссылкой на нижеследующие примеры.
Для измерения твердости таблетки использовали прибор для определения твердости таблеток 8М (Dr. Schleuniger Pharmatron), или портативный измерительный прибор (Okada Seiko).
Тестирование растворимости было проведено в соответствии с способом тестирования растворимости Фармакопеи Японии. Индекс доменной границы составлял 50 оборотов/мин. Образец помещали в 900 мл второго раствора для тестирования растворимости Фармакопеи Японии; тестируемый раствор перемешивали в течение 15 минут и измеряли растворимость Соединения А(%) при помощи метода экстинкции.
ПРИМЕР 1
В качестве образцов использовали таблетки Примеров 1-3 и Сравнительного Примера 1.
Результаты измерений твердости таблеток и растворимости показаны в Таблице 1.
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих легкую безводную кремниевую кислоту (Примеры 1-3), по сравнению с таблетками, получаемыми общепринятыми способами (Японская Патентная публикация (Kokoku) No. 1-37376, Сравнительный пример 1). Кроме того, таблетки Примеров 1-3 продемонстрировали достаточную твердость.
ПРИМЕР 2
В качестве образцов использовали таблетки Примеров 4-6 и Сравнительного примера 2.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 2.
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих от 3 до 0,3% легкой безводной кремниевой кислоты (Примеры 4-6), по сравнению с таблетками, не содержащими легкой безводной кремниевой кислоты (Сравнительный Пример 2). В частности, наибольшая растворимость наблюдалась у таблеток, содержащих 3% легкой безводной кремниевой кислоты (Пример 4). Кроме того, таблетки Примеров 4-6 имели достаточную твердость.
ПРИМЕР 3
В качестве образцов использовали таблетку, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную после грануляции (Пример 7) и таблетку, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную до грануляции (Пример 8).
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 3.
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблетки, содержащей легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную после грануляции (Пример 7), и у таблетки, содержащей легкую безводную кремниевую кислоту, добавленную до грануляции (Пример 8). Кроме того, таблетки Примеров 7 и 8 имели достаточную твердость.
ПРИМЕР 4
В качестве образцов использовали не покрытые таблетки и покрытые пленкой таблетки Примеров 9 и 10.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 4.
Наибольшая растворимость наблюдалась у покрытой пленкой таблетки, содержащей 221,3 мг гидрата Соединения А (Пример 9, непокрытая таблетка, имеющая диаметр, равный 8,5 мм), и у покрытой пленкой таблетки, содержащей 27,7 мг гидрата Соединения А (Пример 10, непокрытая таблетка, имеющая диаметр, равный 5,5 мм). Кроме того, непокрытые таблетки Примеров 9 и 10 имели достаточную твердость в соответствии с диаметрами соответствующих таблеток.
ПРИМЕР 5
В качестве образцов использовали покрытую пленкой таблетку Примера 11.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 5.
Наибольшая растворимость наблюдалась у покрытой пленкой таблетки, содержащей гидратированный диоксид кремния (Пример 11). Кроме того, непокрытая таблетка Примера 11 имела достаточную твердость.
ПРИМЕР 6
В качестве образцов использовали непокрытые таблетки Примера 13 и Сравнительного примера 3.
Измерения твердости таблеток и растворимости производили тем же способом, что и в Примере 1. Результаты показаны в Таблице 6.
Наибольшая растворимость наблюдалась у таблетки, содержащей 3% легкой безводной кремниевой кислоты (Пример 13) по сравнению с таблеткой, не содержащей легкой безводной кремниевой кислоты (Сравнительный пример 3).
Кроме того, таблетка Примера 13 имела достаточную твердость.
Далее в настоящем документе настоящее изобретение будет описано со ссылкой на примеры производства, примеры и сравнительные примеры. Однако, настоящее изобретение не ограничено данными примерами.
В качестве гидрата Соединения А использовали 3/4 гидрата Соединения А, полученного в соответствии со способом, описанным в Примере приготовления 1.
В качестве покровного вещества используют Опадрай 03А48081 (гипромеллоза 2910:оксид титана:тальк=60:20:20, Colorcon Japan), если не указано иное.
Таблетки примеров и сравнительных примеров имеют круглую форму (диаметр 8,5 мм), если не указано иное.
ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1
(1) Под атмосферой азота 2-аминомалонамид (30 г, Tateyama Kasei) и щавелевую кислоту (115 мг) добавляли к 2-пропанолу (600 мл), смесь нагревали до 82°С и затем к смеси по каплям добавляли триэтил ортоформат (106 мл, чистота 99.5%, Nippoh Chemicals) в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 84°С в течение 7 часов и 30 минут. Реакционную смесь охладили до 57°С, и затем к реакционной смеси добавили воду (30 мл) и концентрированную соляную кислоту (24 мл). Реакционную смесь охладили до 5°С и отфильтровали образовавшиеся кристаллы, и промыли ацетоном (120 мл) для получения гидрохлорид дигидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в виде бледножелтых кристаллов (49 г).
(2) Под атмосферой азота гидрохлорид дигидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида (20,0 г) добавляли к 0,45 моль/л соляной кислоты (240 мл) и растворяли смесь путем ее нагревания до 50°С. К этому раствору в течение 33 минут по каплям добавляли раствор формата натрия (14,3 г) в воде (40 мл). Реакционную смесь охладили до 5°С и отфильтровали образовавшиеся кристаллы, промыли смесь ацетоном (20 мл) и водой (40 мл); и затем промыли ацетоном (60 мл) для получения 3/4 гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазола-4-карбоксамида в виде бледножелтых кристаллов (12,8 г).
ПРИМЕР 1
Гидрат Соединения А (4,5 г) и кармеллозу кальция (0,5 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {2,5 г, водная суспензия 8,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda), 8,7% безводная лимонная кислота (Komatsuya Corporation), и 4,3% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 300 мг/таблетка.
ПРИМЕР 2
Гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,3 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кукурузный крахмал (0,39 г, Nihon Shokuhin Kako) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 250 мг/таблетка.
ПРИМЕР 3
Гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,225 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients), кукурузный крахмал (0,315 г, Nihon Shokuhin Kako) и безводную лимонную кислоту (0,15 г, Komatsuya Corporation) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 250 мг/таблетка.
ПРИМЕР 4
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 5
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,632 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 1,5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 6
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,714 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 0,5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 7
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили легкую безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200, Nippon Aerosil) и стеарат магния (Merck) в количествах, равных 3% и 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 8
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,398 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и легкую безводную кремниевую кислоту (0,351 г, Aerosil 200, Nippon Aerosil) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили легкую безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200, Nippon Aerosil) и стеарат магния (Merck) в количествах, равных 3% и 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
ПРИМЕР 9
Гидрат Соединения А (442,52 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (44,8 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (27,88 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {336 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 12 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток.
ПРИМЕР 10
Гидрат Соединения А (110,64 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (124,56 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 3 кН, с целью получения таблеток круглой формы (радиус-5,5 мм), имеющих массу 70 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 5 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток.
Пример 11
Гидрат Соединения А (221,26 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), кармеллозу кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (13,94 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% гидратированный диоксид кремния (Carplex 80, Freund Corporation)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества в количестве 12 мг на каждую непокрытую таблетку с целью получения покрытых пленкой таблеток.
ПРИМЕР 12
Гидрат Соединения А (221,26 г), измельченный при помощи шлифовальной мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), смешали с гидратом лактозы (13,94 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кармеллозой кальция (22,4 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (FD-MP-01, Powrex). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {168 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 5% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2% от массы непокрытой таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка. Таблетки покрыли при помощи машины для нанесения покрытий (DRC-200, Powrex) с использованием покровного вещества {Опадрай 03А470001 TAN (60,00% гипромеллозы 2910, 20,00% талька, 18,86% оксида титана, 1,00% желтого сесквиоксида железа, 0,14% черного оксида железа, Japan Colorcon)}в количестве 10 мг на каждую непокрытую таблетку, и затем подвергли глазированию с использованием карнаубского воска (Polishing Wax 105, Nihon Wax) в количестве, равном 0,015% от массы непокрытой таблетки, с целью получения покрытых пленкой таблеток. Композиция покрытых пленкой таблеток представлена в Таблице 7.
Количество в одной таблетке (мг)
ПРИМЕР 13
Гидрат Соединения А (11,06 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещенности (0,700 г, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) и гидрат лактозы (1,117 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {5,444 г, водная суспензия 7,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda) и 7,7% легкая безводная кремниевая кислота (Aerosil 200, Nippon Aerosil)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2,0% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 8 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 1
Таблетки получали в соответствии со способом, описанным в Японской Патентной Публикации (Kokoku) No. 1-37376.
В частности, гидрат Соединения А (6 г), кармеллозу кальция (0,3 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries), гидрат лактозы (0,375 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) и кукурузный крахмал (0,465 г, Nihon Shokuhin Kako) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {3 г, водная суспензия 10% поливинилового спирта (Gohsenol EG-05, Japan Synthetic Chemical Industry)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение ночи и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,8% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 6 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 2
Гидрат Соединения А (9,957 г), кармеллозу кальция (0,585 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries) и гидрат лактозы (0,749 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали с использованием сушильного аппарата грануляции в кипящем слое (ничтожный объем кипящего слоя, Fuji Paudal). На данный смешанный порошок распылили суспензию связующего вещества {7,02 г, водная суспензия 5% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, порошок гранулировали и высушили. К полученному гранулированному порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 0,5% от массы таблетки, соответственно; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи анализатора процесса таблетирования типа прессования в пресс-форме (TAB FLEX, Okada Seiko) при давлении таблетирования, равном 10 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 260 мг/таблетка.
Сравнительный Пример 3
Гидрат Соединения А (11,06 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещенности (0,700 г, L-HPC LH-11, Shin-Etsu Chemical) и гидрат лактозы (1,537 г, Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) смешали в ступке. К смешанному порошку добавили суспензию связующего вещества {5,444 г, водная суспензия 7,7% гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, Nippon Soda)}, смесь гранулировали. Полученный гранулированный порошок высушивали при 40°С в течение 2 часов и пропускали через сито с 500-мкм сеткой; к порошку добавили стеарат магния (Merck) в количестве, равном 2,0% от массы таблетки; смесь перемешали и спрессовали в таблетки при помощи роторной машины для таблетирования (HT-P18A, Hata Iron Works) при давлении таблетирования, равном 8 кН, с целью получения таблеток, имеющих массу 280 мг/таблетка.
Применение в промышленности
Таблетка настоящего изобретения является полезной в качестве таблетки, имеющей высокое содержание Соединения А или его соли, или его гидрата, и имеющей размер, удобный для перорального употребления, и высокую растворимость.
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблетки и саму таблетку для лечения рака, содержащую 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, диоксид кремния в количестве от 0,3 до 5% от массы таблетки и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора, где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния. Группа изобретений позволяет получить таблетку с высокой растворимостью активного соединения без утраты твердости лекарственного средства. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 19 пр.
1. Таблетка для лечения рака, содержащая (1) 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и (2) диоксид кремния и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора,
где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния, и
где содержание диоксида кремния составляет от 0,3 до 5% от массы таблетки.
2. Таблетка по п.1, также содержащая добавку.
3. Таблетка по п.2, где добавка состоит из добавки, содержащей вещество для улучшения распадаемости таблеток.
4. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из производного целлюлозы, производного крахмала и производного поливинилпирролидона.
5. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармелозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, частично прежелатинированного крахмала и кросповидона.
6. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости состоит из одного или более веществ, выбранных из кармеллозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и частично прежелатинированного крахмала.
7. Таблетка по п.3, где вещество для улучшения распадаемости представляет собой кармеллозу кальция.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, где содержание 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида или его соли, или его гидрата составляет от 0,3 до 95% от массы таблетки.
9. Способ производства таблеток по любому из пп. 1-7, где таблетку получают с использованием гранулированного порошка, полученного способом влажной грануляции.
10. Способ производства по п.9, где способ влажной грануляции представляет собой способ грануляции в псевдоожиженном слое.
| US 4181731, 01.01.1980 | |||
| КОМАНДНО-ШТАБНАЯ МАШИНА | 2009 |
|
RU2407166C1 |
| ТВЕРДЫЙ СОСТАВ С УЛУЧШЕННЫМИ РАСТВОРИМОСТЬЮ И СТАБИЛЬНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2005 |
|
RU2375046C2 |
