РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/814791, поданной 22 апреля 2013 года, предварительной заявки на патент США №61/830423, поданной 3 июня 2013 года, и предварительной заявки на патент США №61/875294, поданной 9 сентября 2013 года, содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[002] Настоящее изобретение в целом относится к стабильным антиоксидантным композициям и способам их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] Кожа человека представляет собой сложный орган (самый большой орган человеческого организма), распространенный по всему телу. Будучи наружным органом, кожа формирует защитный барьер для защиты тела от повреждений. Кожа представляет собой объект вредного воздействия как внешних, так и внутренних факторов, которые приводят к старению кожи. Старение кожи бывает двух видов: (1) хронологическое старение (т.е. естественное старение) и (2) старение за счет УФ-лучей солнечного света, ускоряющих естественный процесс старения (т.е. фотостарение). Хронологическое старение может приводить к истончению, потере эластичности и/или общей деградации кожи. В отличие от него, фотостарение, которое происходило в участках, для которых воздействие солнца является привычным явлением, может приводить к таким изменениям, как эластоз, атрофия, появление морщин, сосудистые изменения (т.е. диффузная эритема, экхимоз и телеангиоэктазия), изменения пигментации (т.е. лентиго, веснушки и области гипо- и гиперпигментации) и/или развитие себорейного кератоза, актинического кератоза, комедонов и кист.
[004] Несмотря на то, что кожа снабжена естественными системами защиты, которые помогают защищать кожу от повреждения, эти системы защиты могут быть подавлены, что может привести к повреждению кожи.
[005] Внешний вид и эластичность кожи являются широко распространенными косметическими проблемами. Кроме того, в последние годы защита кожи также стала важным вопросом здоровья.
[006] Антиоксиданты обычно используют для повышения терапевтической или косметической эффективности дерматологических и косметических составов. Тем не менее, чтобы быть эффективными, антиоксиданты должны оставаться в своей неокисленной форме. В итоге, сохранение стабильности антиоксиданта в составе, подходящем для местного введения, часто оказывалось сложной задачей.
[007] Таким образом, в данной области техники существует потребность в дополнительных композициях для местного применения с улучшенной и/или высокой антиоксидантной активностью, подходящих для местного нанесения и/или введения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[008] В настоящем описании предложены хорошо переносимые (т.е. от нераздражающих и неаллергенных для кожи до максимально мягко раздражающих и неаллергенных для кожи), стабильные композиции для местного применения, содержащие по меньшей мере одно подходящее для местного применения (т.е. от нераздражающего до максимально мягко раздражающего, неаллергенное, некомедогенное, впитывающееся в кожу в течение нескольких минут после местного применения, ощущающееся нелипким или лишь слегка липким во время местного нанесения, ощущающееся нелипким во время местного нанесения и/или ощущающееся нежирным после впитывания в кожу после местного нанесения) силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С (например, L-аскорбиновой кислотой), витамином Е (например, токоферолом) и одним или более полифенольными антиоксидантами. Такие композиции могут также содержать по меньшей мере один дополнительный антиоксидант (например, креатин) и/или по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой (т.е. менее 300 г/моль), обладающее антиоксидантными свойствами (например, диметилметоксихроманол). Предпочтительно, чтобы силиконовое масло и/или несиликоновое масло присутствовало в количестве, достаточном для предотвращения деградации указанного витамина С в композиции при одновременном содействии предотвращению или лечению повреждений кожи, связанных с кислородом, азотом и/или другим радикалом, после местного введения. Специалистам данной области техники будет понятно, что "радикал", также взаимозаменяемо называемый в настоящем документе "свободным радикалом", представляет собой атом, молекулу или ион, имеющий неспаренные валентные электроны. Композиции согласно настоящему изобретению также предпочтительно по существу не содержат воду.
[009] Например, подходящие композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами, и по меньшей мере одним дополнительным антиоксидантом; по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами, по меньшей мере одним дополнительным антиоксидантом и по меньшей мере одним производным хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающим антиоксидантными свойствами; или по меньшей мере одно приемлемое для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е, одним или более полифенольными антиоксидантами и по меньшей мере одним аналогом витамина Е.
[0010] Аскорбиновая кислота, также известная как витамин С, представляет собой один из наиболее применяемых антиоксидантов, и этот витамин известен своей общей существенной ролью в поддержании здоровья. В дерматологии витамин С известен по причине своего участия в синтезе коллагена, а также ввиду его антиоксидантной функции, которая, в конечном итоге, способствует уменьшению выраженности старения кожи, что проявляется в появлении мелких морщин или морщин на коже. Витамин С также имеет антитирозиназное воздействие на кожу, приводящее к эффекту отбеливания кожи.
[0011] Витамин С представляет собой умеренно сильный восстановитель, что делает его нестабильным в водных системах, особенно при высоких значениях рН. Он особенно подвержен окислительной деградации, и в водных системах (например, в водных растворах и т.д.) аскорбиновая кислота (витамин С) легко разлагается с образованием окисленных форм, которые не обладают антиоксидантными свойствами. Вследствие этого важно найти неводную систему, содержащую силиконовые масла и/или несиликоновые масла, которые поддерживают стабильность витамина С в течение продолжительного периода времени (например, от трех месяцев минимально до по меньшей мере от двух до четырех лет (или более)).
[0012] Витамин С может преимущественно присутствовать в любой из описанных в настоящем документе композиций в микронизированной форме для сохранения стабильности витамина С в указанном составе. Например, микронизированный витамин С может присутствовать в указанной композиции в количестве от 1 до 30% (в массовых процентах) (например, 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5; 9,0; 9,5; 10,0; 10,5; 11,0; 11,5; 12,0; 12,5; 13,0; 13,5; 14,0; 14,5; 15,0; 15,5; 16,0; 16,5; 17,0; 17,5; 18,0; 18,5; 19,0; 19,5; 20,0; 20,5; 21,0; 21,5; 22,0; 22,5; 23,0; 23,5; 24,0; 24,5; 25,0; 25,5; 26,0; 26,5; 27,0; 27,5; 28,0; 28,5; 29,0; 29,5 или 30%).
[0013] Преимущественно, используемый в антиоксидантной композиции согласно настоящему изобретению витамин С микронизирован с помощью известных специалистам данной области техники способов измельчения химических гранул до частиц диаметром менее 25 мкм (т.е. диаметром менее 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мкм). В качестве неограничивающего примера витамин С может быть микронизирован с помощью струйной мельницы, шаровой мельницы и/или любого другого способа (-ов), обычно используемого (-ых) в данной области техники.
[0014] В любой из антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению применяют по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое силиконовое масло и/или несиликоновое масло в целях ингибирования деградации витамина С (и/или любого другого компонента антиоксидантных композиций, описанных в настоящем документе). См., например, патент США №6194452, включенный в настоящий документ посредством ссылки. Силиконовые масла представляют собой неполярные соединения, которые могут быть летучими или нелетучими. Подходящие для применения в антиоксидантных композициях согласно настоящему изобретению силиконовые масла могут включать, но не ограничены ими, циклометиконы (летучие силиконы), линейные силиконы, диметилполисилоксан, сополиолы диметикона, силиконгликоли, аминофункциональные силиконы, полимерные силиконы, силиконовые воски (например, диметиконы с большой массой в качестве восков-производных силикона). См. патент США № RE38623, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме силиконовых масел, подходящие масла могут включать, но не ограничены ими, гидрогенизированный полиизобутен, минеральные масла медицинского назначения (например, в соответствии с USP (Фармакопеей США)) и/или петролатум медицинского назначения.
[0015] Применение по меньшей мере одного силиконового масла или несиликонового масла может помочь избежать раздражающего воздействия антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению или уменьшить указанное воздействие. Кроме того, одно или более силиконовых масел или несиликоновых масел предпочтительно не являются реакционноспособными (т.е. они химически инертны по отношению к антиоксидантам и свободным радикалам) и обладают относительно низким поверхностным натяжением, что позволяет им формировать защитное барьерное покрытие вокруг частиц витамина С (например, кристаллов витамина С, микронизированного витамина С), тем самым снижая воздействие воздуха и влаги и, как результат, минимизируя скорость его окисления, таким образом повышая его стабильность.
[0016] Витамин Е (т.е. токоферол) может присутствовать в любой из композиций согласно настоящему изобретению в количестве от 0,1 до 5% (например, 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4; 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4; 4,5; 4,6; 4,7; 4,8; 4,9 или 5%).
[0017] Токоферолы и токотриенолы, вместе известные как витамин Е или "токолы", представляют собой жирорастворимые компоненты биологических мембран, которые структурно связаны, так как каждый из них имеет одинаковую ароматическую хроманольную "головную часть". Токоферолы могут включать альфа-, бета-, дельта- и гамма-токоферолы или их производные. Токотриенолы могут включать альфа-, бета-, дельта- и гамма-токотриенолы или их производные.
[0018] Наряду с витамином С витамин Е представляет собой один из наиболее важных пищевых антиоксидантов. Кроме того, он может также обладать другими антиатерогенными свойствами. Когда витамин Е функционирует в качестве антиоксиданта, он окисляется до вредоносного радикала α-токоферола, который должен быть обратно восстановлен до α-токоферола. Витамин С способен восстанавливать радикал α-токоферола обратно до α-токоферола. См. патент США №6805880, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0019] Креатин может присутствовать в любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, в количестве от 0,1 до 5% (например, 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; 3,0; 3,1; 3,2; 3,3; 3,4; 3,5; 3,6; 3,7; 3,8; 3,9; 4,0; 4,1; 4,2; 4,3; 4,4; 4,5; 4,6; 4,7; 4,8; 4,9 или 5%).
[0020] Креатин (также известный как N-(аминоиминометил)-N-метилглицин; метилгликозамин или N-метилгуанидоуксусная кислота) представляет собой соединение природного происхождения и обнаружен в головном мозге и других возбудимых тканях млекопитающих (т.е. скелетных мышцах, сетчатке и сердце). Креатин представляет собой превосходный стимулятор окислительного фосфорилирования и усиленной выработки энергии, и соединения креатина могут защищать ткани за счет высвобождения энергетических запасов в коже, а также за счет выключения механизмов, участвующих в окислительном стрессе и клеточной смерти. См. патентную публикацию США №20050286158, включенную в настоящий документ посредством ссылки.
[0021] Креатинкиназная система участвует в деятельности по запасанию энергии/транспорту энергии и в регуляции внутриклеточных уровней АДФ и АТФ, а также соотношения АДФ/АТФ. Производительная емкость и эффективность креатинкиназной системы снижается с возрастом. Было показано, что модуляция креатинкиназной системы может приводить к минимизации уровня выработки молекул, связанных с окислительными повреждениями. См. патентную публикацию США №20050286158, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Эта минимизация в сочетании с эффектом высвобождения энергии может замедлять повреждение тканей в ходе старения и/или воздействия повреждающих факторов. Таким образом, креатин и/или аналоги креатина, модифицирующие уровень синтеза АТФ посредством креатинкиназы, могут поддерживать выработку энергии, функционирование митохондрий и/или защищать от выработки свободных радикалов (см. там же).
[0022] Производные хромана (например, диметилметоксихроманол) или хромена с низкой молекулярной массой, обладающие антиоксидантными свойствами, могут присутствовать в любой из композиций согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, в количестве от 0,01 до 1% (например, 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9 или 1%).
[0023] В различных вариантах реализации один или более полифенольных антиоксидантов выбраны из группы, состоящей из флавоноидов, флавонолов, флавонов, катехинов, флаванонов, антоцианидинов, изофлавоноидов и/или экстрактов растений, овощей или фруктов, таких как, но не ограничиваясь ими, полученные из листьев чайного дерева, расторопши, сои, винных сортов винограда и их семян, ягод асаи, кофейных ягод, пиретрума, граната, тропических папоротников, куркумы и гамамелиса. Например, один или более указанных полифенольных антиоксидантов могут представлять собой галлат эпигаллокатехина (EGCG), который может присутствовать в количестве от 0,01 до 0,5% (например, 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 или 0,5%).
[0024] В одном варианте реализации антиоксидантная композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое или масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, производное хромана с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, - диметилметоксихроманол, присутствующий в количестве от 0,01 до 1%, и/или креатин, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%.
[0025] В другом варианте реализации антиоксидантная композиция содержит по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, и галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, и производное хромана с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, - диметилметоксихроманол, присутствующий в количестве от 0,01 до 1%; или по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло и витамин С, присутствующий в количестве от 1 до 30%, витамин Е, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%, галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%, и креатин, присутствующий в количестве от 0,1 до 5%.
[0026] Антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать один или более дополнительных носителей или вспомогательных веществ, подходящих для местного введения и/или подкожного введения.
[0027] В некоторых вариантах реализации указанные композиции могут также содержать один или более дополнительных активных ингредиентов.
[0028] Кроме того, предложенные композиции представляют собой фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие любую из композиций, описанных в настоящем документе, совместно с одним или более фармацевтически и/или косметически приемлемыми носителями.
[0029] Любая из композиций, описанных в настоящем документе, также может входить в состав наборов. Такие наборы содержат в одной или более емкостей указанные композиции, а также инструкции по применению.
[0030] Также предложены способы модификации свободнорадикального повреждения кожи путем применения любой из композиций согласно настоящему изобретению у пациента в количестве, достаточном для лечения и/или предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.
[0031] Согласно настоящему изобретению также предложены способы лечения, облегчения, исправления и/или ослабления симптома, состояния, нарушения или заболевания (например, кожи), связанного со свободными радикалами, при этом указанный способ включает введение эффективного количества любой из композиций согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту. Например, указанные симптом, состояние, нарушения или заболевание, связанные со свободными радикалами, выбраны из группы, состоящей из вызванных солнцем повреждений кожи, старения кожи, воспалительных заболеваний или нарушений кожи, дегенеративных заболеваний или нарушений кожи и/или рака (например, рака кожи). Заболевания и нарушения кожи, которые также могут быть результатом повреждения радикалами, включают, но не ограничены ими, рак кожи, раздражение или воспаление кожи, дерматит, аллергию, псориаз, акне, экзему и розацеа. Кроме того, заболевания и нарушения кожи могут быть результатом повреждения радикалами, вызванного воздействием видимого света, воздействием УФ-излучения, воздействием ИК-излучения, воздействием рентгеновского излучения, курением, загрязнением воздуха, дефицитом или дисбалансом питания и применения некоторых лекарственных препаратов, вызывающих образование свободных радикалов.
[0032] В любом из способов, описанных в настоящем документе, лечение, облегчение, исправление и/или ослабление симптома обеспечивает нейтрализацию свободных радикалов. Указанные способы могут включать повторяющееся местное введение и/или подкожное введение указанной композиции индивидууму (например, пациенту). Например, любую из композиций согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту по меньшей мере один или два раза в день в течение по меньшей мере 30 дней или более.
[0033] Кроме того, предложены способы модификации свободнорадикального повреждения кожи путем применения эффективного количества любой из указанных композиций согласно настоящему изобретению к коже пациента. В таких способах указанное эффективное количество представляет собой количество, достаточное для лечения, предотвращения и исправления и/или лечения и предотвращения и исправления или иного способа модификации свободнорадикального повреждения кожи.
[0034] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевают средние специалисты той области техники, к которой принадлежит изобретение. Хотя способы и материалы, сходные с описанными в настоящем документе, могут быть использованы при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Содержание всех публикаций, патентных заявок и других ссылок, упомянутых в настоящем документе, полностью включено в настоящее описание посредством ссылок. В случае разногласий, решающее значение будет иметь настоящее описание, включая приведенные в нем определения. Кроме того, указанные материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими.
[0035] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0036] На фигурах 1А-1В показаны антиоксидантная сила (фигура 1А) и время реакции (фигура 1В) пяти различных продуктов. Показанные результаты представляют собой средние значения (± стандартное отклонение) для двух или трех групп. Продукт А является примером композиции согласно настоящему изобретению, тогда как Продукт В, Продукт С, Продукт D и Продукт Е не являются примерами композиций согласно настоящему изобретению.
[0037] На фигуре 2 показана стабильность антиоксидантной способности Продукта А (который является примером композиции согласно настоящему изобретению) в течение периода 12 недель при 40°С согласно исследованию методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР).
[0038] На фигуре 3 показано, что антиоксидантная способность кожи увеличена после применения Продуктов А (который является примером композиции согласно настоящему изобретению) и В (который не является примером композиции согласно настоящему изобретению) согласно исследованию методом ЭПР. Для каждого продукта тестировали только одну группу. Данные представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (n=4).
[0039] На фигуре 4 показана окрашенная гематоксилином и эозином модель человеческой кожи полной толщины через 24 часа после облучения УФ-В светом, имитирующим солнечный, необработанной кожи (слева) и обработанной Продуктом А кожи (справа) при увеличении в 40 раз. Получившие солнечный ожог клетки, охарактеризованные по фенотипу (пикнотические ядра и эозинофильная цитоплазма), отмечены короткими стрелками.
[0040] На фигуре 5 показана экспрессия р53 в модели человеческой кожи полной толщины через 24 часа после облучения УФ-В светом, имитирующим солнечный, в зависимости от воздействия Продукта А. Показана процентная доля р53-положительных кератиноцитов (среднее значение ± стандартное отклонение, n=3).
[0041] На фигуре 6 показано уменьшение эритемного ответа через 24 часа после облучения в пределах от 1 до 3 МЭД (минимальных эритемных доз) у людей согласно визуальной оценке (оценка эритемы) и согласно колориметрическим исследованиям (а*) при обработке кожи Продуктом А (показано среднее значение с отрицательным стандартным отклонением; n=11).
[0042] На фигуре 7 показаны примеры клинических фотографий обработанных или необработанных (контроль) Продуктом А исследуемых участков на нижней части спины через 24 часа после облучения имитирующим солнечный УФ-светом, соответствующим 1, 1,5, 2, 2,5 и 3 МЭД, для трех разных субъектов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0043] Настоящее изобретение будет более понятным, исходя из нижеследующего описания.
[0044] В настоящем описании сделаны ссылки к конкретным признакам настоящего изобретения для лучшего понимания того, что раскрытие настоящего изобретения в настоящем описании включает все возможные комбинации указанных конкретных признаков. Варианты реализации, раскрытые в настоящем описании приведены в качестве примеров и не ограничивают изобретение. Использованные в настоящем описании определенные и неопределенные формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Термины "включает" и "содержит" и их грамматические эквиваленты использованы в настоящем описании для обозначения того, что в дополнение к конкретно определенным признакам, присутствие других признаков необязательно. Термин "по меньшей мере", за которым следует число, использован в настоящем документе для обозначения диапазона, начинающегося с указанного числа.
[0045] Несмотря на то, что настоящее описание завершает формула изобретения, конкретно указывающая и отчетливо определяющая объем настоящего изобретения, считается, что настоящее изобретение будет более понятным, исходя из следующего описания. Термины "имеющий" и "включающий" должны быть истолкованы как термины открытого типа, если контекст не предполагает иное.
[0046] Настоящее изобретение относится к стабильным композициям для местного применения, от нераздражающих до максимально мягко раздражающих, где указанные композиции содержат по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло или несиликоновое масло в комбинации с подходящими витамином С (например, L-аскорбиновой кислотой), витамином Е (например, α-токоферолом) и одним или более полифенольными антиоксидантами. Силиконовое масло или несиликоновое масло присутствуют в данных композициях в количестве, достаточном для предотвращения деградации витамина С в композиции при одновременном содействии предотвращению или лечению связанного с кислородом, азотом или другим радикалом (также называемым свободным радикалом) повреждения кожи. Любая из композиций, описанных в настоящем изобретении, может также содержать по меньшей мере один дополнительный антиоксидант, такой как, например, креатин, и/или по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой (т.е. менее 300 г/моль), обладающее антиоксидантными свойствами, например, диметилметоксихроманол. Предпочтительно указанные композиции не содержат воды или по существу не содержат воды (т.е. на >95%, >96%, >97%, >98% или >99% не содержат воды).
[0047] Настоящее изобретение также относится к способам модификации свободнорадикального повреждения кожи путем введения вышеуказанных композиций в эффективном количестве, достаточном для лечения и/или предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.
Свободные радикалы и окислительный стресс
[0048] Нарушение равновесия между возникновением и элиминацией активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА) и других свободных радикалов приводит к окислительному стрессу. Приведенные в качестве примера АФК и АФА представлены в таблице 1.
[0049] Кожа постоянно подвергается воздействию различных внутренних (например, воспалительных заболеваний, аутоиммунных реакций, дисрегуляции метаболизма, ишемии и т.д.) и внешних (например, микробных организмов, электромагнитного излучения, механического стресса, термического стресса, химического стресса и т.д.) факторов. В результате воздействий этих факторов образуются различные свободные радикалы, включая, например, гидроксильный радикал (⋅ОН); липидалкильный радикал (L⋅); липидалкоксильный радикал (LO⋅); липидпероксильный радикал (LOO⋅); супероксид-анионный радикал (О2-); одинарный кислород (1О2); нитроксид (NO); аскорбильный радикал; токофероксильный радикал; радикал меланина и множество других радикалов, включая перечисленные в таблице 1.
[0050] Свободный радикал представляет собой атом, молекулу или ион, имеющий неспаренные валентные электроны, которые делают его химически реакционноспособными. Радикалы стремятся получить электроны или избавиться от них, чтобы достигнуть более устойчивой конфигурации, и этот процесс может привести к повреждению любых молекул внутри клетки. В качестве неограничивающего примера, образование свободных радикалов может быть результатом воздействия солнечного света, видимого света, УФ-света, ИК-света, ионизирующего излучения (т.е. рентгеновских лучей), курения и/или загрязнения воздуха. Образование свободных радикалов может также быть результатом воспаления и метаболизма или некоторых заболеваний, таких как рак, раздражение или воспаление кожи, дерматит, аллергия, псориаз, акне, экзема и розацеа.
[0051] Окислительный стресс может также иметь место в митохондриях (он известен как "митохондриальный окислительный стресс"), где он может негативно отразиться на окислительно-восстановительном сигналинге и/или привести к митохондриальной дисфункции и/или апоптозу/некрозу.
[0052] Как известно, окислительный стресс принимает участие в болезнях и старении. См. Krutmann et al., J. Investigative Dermatology Symposium Proceedings 14:44-49 (2009); Berneburg M. et al., J. Invest. Dermatol. 125:213-20 (2005). Например, индуцированное солнечным УФ-излучением (УФИ) повреждение кожи может включать острые реакции, такие как эритема и отек с последующим отшелушиванием, образованием загара и истончением эпидермиса. Преждевременное старение кожи (фотостарение) и фотоканцерогенез представляют собой последствия хронического воздействия УФИ.
[0053] Несколько стадий приводят к образованию АФК в ходе воздействия УФИ, которое является наиболее охарактеризованным источником окислительного стресса в коже. См. Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, Inc. Burg ed., Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001). Каскад образования АФК инициируется поглощением УФИ, преимущественно в области УФ-А, эндогенными или экзогенными хромофорами, присутствующими в коже. Из множества компонентов кожи, способных поглощать УФ-А, транс-урокаиновую кислоту, меланины, флавины, порфирины, хиноны, белок-связанный триптофан или конечные продукты гликирования считают релевантными фотосенсибилизаторами, инициирующими каскад образования АФК. После образования разновидности АФК, включая 1О2-, •O2-, •ОН, H2O2 реагируют со множеством биомолекул кожи, включая липиды, белки, углеводы и ДНК. Например, (поли)ненасыщенные липиды (LH) могут вступать в реакцию с АФК с образованием липидных пероксильных (LOO•) и алкоксильных (LO•) радикалов, которые могут инициировать цепную автокаталитическую реакцию. Кроме того, АФК вызывают модификации аминокислот белков, что приводит к функциональным изменениям структурных или ферментативных белков. Помимо множества опосредованных АФК повреждений ДНК, взаимодействие одинарного кислорода с ДНК приводит к образованию 8-гидрокси-дезоксигуанозина. Поскольку ДНК сильно поглощает в области УФ-В и представляет собой всего лишь слабый хромофор в области УФ-А, УФ-В в значительной степени рассматривают в качестве непосредственного, АФК-независимого, индуктора повреждений ДНК (см. Chang et al., Free Radic Res 37:655-63 (2003)). Поглощение УФ-В ДНК ведет к модификации мажорных оснований, таким как образование пиримидинового димера или (6-4) фотоадцукта, и эти модификации вместе с непрямым повреждением ДНК, индуцированным АФК, вовлечены в генотоксичность солнечного света.
Старение кожи
[0054] Все термины, такие как "старение кожи", " признаки старения кожи", "местное применение" и тому подобные, используют в том смысле, в котором они обычно и широко используются в области разработки, тестирования и продажи косметических продуктов и продуктов для личной гигиены, а также лекарственных средств, которые показаны при старении кожи (например, крем с третиноином).
[0055] Старение кожи подразделяют на внутреннее старение и внешнее старение, в зависимости от его причины. Внутреннее старение представляет собой процесс, при котором структура кожи и физиологические функции кожи ухудшаются независимо от изменений окружающей среды по мере того, как человек становится старше. Внешнее старение вызвано непрерывным воздействием внешней среды, таким как солнечный свет или загрязнение воздуха. В частности, старение кожи, вызванное солнечным светом, называют фотостарением. Ультрафиолетовый (УФ) свет солнца представляет собой основную причину физиологических и морфологических изменений в стареющей коже.
[0056] Продолжительное воздействие солнца является основной причиной внешнего старения кожи. УФ-компонент солнечного света, особенно УФ-А и УФ-В, как правило считают основным возбудителем в данном процессе, называемом фотостарением. Величина УФ-воздействия, необходимая, чтобы вызвать "фотостарение", в настоящее время не известна, хотя количество, достаточное для того, чтобы вызвать эритему (покраснение, обычно описываемое как солнечный ожог) кожи человека количественно определяют как "минимальную эритемную дозу" (МЭД) данного источника УФ-света. Повторяющееся воздействие УФ солнечного света в количествах, вызывающих эритему и загар, тем не менее, обычно связано с фотостарением.
[0057] Существует отличие физиологии внутренне стареющей (т.е. хронологически стареющей) кожи в сравнении с физиологией фотостареющей кожи. Хронологически стареющая кожа обычно на внешний вид остается гладкой и без пятен в сравнении с жесткой, покрытой пятнами, и часто глубоко морщинистой фотостареющей кожей. Фотостарение клинически характеризуют жесткостью, морщинами, крапчатой пигментацией, желтизной, вялостью, телеангиэктазией, лентиго, пурпурой и относительно легким образованием кровоподтеков, атрофии, участков депигментации, со временем приводящих к предшествующим злокачественным образованием и, в конечном итоге, злокачественным новообразованиям (т.е. аномальное множество клеток ткани как результат неоплазии, которая представляет собой аномальную пролиферацию клеток). Фотостарение обычно встречается в коже, которая как правило подвергается воздействию солнечного света, такой как кожа лица, ушей, безволосых участков волосистой части головы, шеи, области декольте, предплечий и кистей рук.
[0058] "Признаки старения кожи" включают, но не ограничены ими, все внешние визуально и тактильно ощутимые проявления, а также любые другие микро- и макроэффекты, обусловленные старением кожи. Указанные признаки могут быть индуцированы или вызваны внутренними факторами (проявляющимися в виде хронологического старения кожи) и внешними факторами (проявляющимися в виде повреждения кожи в результате воздействия окружающей среды, включая фотостарение кожи, но не ограничиваясь им). Указанные признаки могут быть результатом процессов, которые включают, но не ограничены ими, появление неоднородностей текстуры, таких как морщины и грубые глубокие морщины, мелкие морщины или линии на коже, трещины, выпуклости, крупные поры (например, связанные с придаточными структурами, такими как протоки потовых желез, сальные железы или волосяные фолликулы), или неровности или шероховатости, потерю эластичности кожи (потеря и/или инактивация функционального эластина кожи), обвисание (в том числе припухлости в области глаз и челюстей), потерю упругости кожи, потерю плотности кожи, потерю кожей способности восстанавливаться после деформации, обесцвечивание (включая круги под глазами), появление пятен, желтизну, гиперпигментированные участки кожи, такие как возрастные пятна и веснушки, кератоз, нарушение дифференцировки, гиперкератинизацию, эластоз, распад коллагена и другие гистологические изменения в роговом слое, дерме, эпидермисе, сосудистой системе кожи (например, телеангиэктазия или сосудистые звездочки) и подлежащих тканях, в особенности, близких к коже.
Антиоксиданты
[0059] Для противостояния индуцированному АФК, АФА и другими радикалами окислительному стрессу кожа снабжена множеством различных антиоксидантов, составляющих антиоксидантную сеть, которая действует на различных уровнях окислительных процессов, функционируя как скавенджер и удаляя свободные радикалы или окислительно поврежденные биомолекулы. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin; In Eisner et al., eds., Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87. Антиоксиданты представляют собой гетерогенный класс молекул, которые нейтрализуют свободные радикалы и могут останавливать цепные реакции радикалов. См. публикацию Herrling et al., Int. J. Cosm. Sci 1-6 (2012), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки; см. также Dreher et al, "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, 2010, 4th edition, pages 115-122. Антиоксиданты действуют путем предотвращения действия свободных радикалов, вызывающего преждевременное старение кожи.
[0060] Кожа содержит ферментативные и неферментативные антиоксиданты, которые формируют взаимодействующую и согласованно работающую сеть антиоксидантной защиты, которая действует, функционируя как скавенджер и удаляя свободные радикалы или окислительно поврежденные биомолекулы. См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, 2010, 4th edition, p. 115. Кроме того, кожа также обладает механизмами "антиоксидантной репарации", которые способны возвращать окислительно поврежденные белки в изначальную форму. См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, c. 116, 2я колонка).
[0061] Антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутазы (СОД), каталаза, глутатион редуктаза и пероксидаза, глутатион-S-трансфераза и тиоредоксин редуктаза и пероксидаза взаимодействуют с низкомолекулярными липофильными антиоксидантами, включая гомологи витамина Е (т.е. токоферолами и токотриенолами) и убихинолами (т.е. коэнзимом Q), а также с гидрофильными антиоксидантами, такими как витамин С (т.е. аскорбиновая кислота или аскорбат) и глутатион (т.е. GSH).
[0062] Каротиноиды, ретиноиды и мочевая кислота, которые также обладают антиоксидантной активностью, были дополнительно обнаружены в коже. Однако, их роль в кожной антиоксидантной сети менее ясна.
[0063] В дополнение к своему антиоксидантному действию L-аскорбиновая кислота выступает в качестве кофактора во множестве метаболических процессов, участвующих в формировании кожи. Например, она необходима в реакциях гидроксилирования в ходе синтеза коллагена при формировании образовании соединительной ткани (см. Davidson et al, J Biol Chem 272:345-52 (1997)) и принимает участие в биосинтезе эпидермальных барьерных липидов (См. Ponec et al., J Invest Dermatol 109:348-55 (1997)).
[0064] α-Токоферол, преобладающий в коже гомолог витамина Е, который известен тем, что представляет собой эффективный скавенджер липидных пероксильных и алкоксильных радикалов, который действует путем прекращения распространения липидных цепных реакций, что приводит к образованию метастабильного токофероксирадикала. Указанный образовавшийся радикал затем либо вступает в реакцию с другим липидным радикалом, что приводит к расходованию α-токоферола, либо отнимает атом водорода у полиненасыщенных липидов с образованием α-токоферола и липидного радикала. В последнем случае, который предпочтительно имеет место при низкой концентрации липидных радикалов, липидный радикал затем может прореагировать с кислородом с образованием липидного пероксильного радикала. Как следствие, эта реакция индуцирует опосредованную α-токоферолом цепную реакцию перекисного окисления липидов. Образование одной молекулы радикала α-токоферола приводит к образованию множества липидных гидроперекисей. Тем не менее, как показано в исследованиях in vitro в липидных и клеточных системах, в присутствии аскорбиновой кислоты или убихинола токофероксильный радикал легко восстанавливается, тем самым вновь образуя α-токоферол. В результате, опосредованная α-токоферолом цепная реакция перекисного окисления липидов, таким образом, обрывается.
[0065] Кроме того, вследствие высокого восстановительного потенциала, аскорбиновая кислота также представляет собой эффективный скавенджер ряда АФК, таких как супероксид-анионные радикалы, гидроксильные радикалы, одинарный кислород, а также водорастворимые пероксильные радикалы. Образующийся в результате радикал аскорбиновой кислоты может либо быть восстановлен до аскорбиновой кислоты ко-антиоксидантами, такими как глутатион, или может быть далее окислен до дегидроаскорбиновой кислоты и, соответственно, необратимо разложиться.
[0066] Глутатион также вступает в реакцию с одинарным кислородом, супероксид-анион радикалами и гидроксильными радикалами с образованием тиильных радикалов GS• и, впоследствии, дисульфида глутатиона GSSG. Последний может быть восстановлен до глутатиона GSH НАД(Ф)Н-зависимым ферментом глутатионредуктазой. Кроме того, GSH выступает в качестве кофактора многочисленных восстанавливающих ферментов, в числе которых глутатион пероксидаза. Глутатионпероксидаза представляет собой внутриклеточный селен-содержащий фермент, использующий липоперекиси в качестве субстрата и преобразующий их в гидрокси-жирные кислоты. Глутатион пероксидаза также катализирует разложение Н2О2 на воду и кислород. Менее реакционноспособный Н2О2 производит супероксиддисмутаза, катализирующая реакцию дисмутации супероксид-анион радикалов. Супероксиддисмутаза присутствует в коже в виде Cu/Zn-СОД и Mn-СОД. Аналогичным образом GSH используется глутатион-S-трансферазами, которые катализируют конъюгацию GSH со множеством различных электрофилов, включая окисленные липиды, ДНК и другие продукты, образованные в результате индуцированного АФК повреждения этих биомолекул в коже. Поэтому глутатион-S-трансферазы играют важную роль в детоксикации продуктов окислительного стресса.
[0067] Кроме того, кожа также содержит каталазу, которая, подобно глутатион пероксидазе, устраняет Н2О2. Тем не менее, каталаза вносит свой вклад в удаление Н2О2 иначе, чем глутатион пероксидаза, в связи с ее распределением в клетке, ферментативной стабильностью и скоростью реакции. Ферментативная активность каталазы гораздо выше, чем у глутатион пероксидазы в эпидермисе человека. См. Shindo et al, J. Invest Dermatol 102:122-24 (1994).
[0068] Кроме GSH-пероксидазы кожа содержит еще один селензависимый фермент-тиоредоксинредуктазу. См. Schallreuter et al, J. Photochem Photobiol В 64:179-84 (1994). Тиоредоксинредуктаза вместе с ее акцептором электронов, тиоредоксином, и тиоредоксин пероксидазой подобно ферментативной окислительно-восстановительной тиольной паре GSH-редуктаза/пероксидаза участвует в метаболизме Н2О2 в коже.
[0069] Наряду с "заградительной" антиоксидантной сетью, которая работает как скавенджер АФК и АФА, кожа также обладает механизмами "антиоксидантной репарации", которые способны возвращать окислительно поврежденные белки в изначальную форму. См. Taungjaruwinai et al, Am J Dermatopathol 31:427-31 (2009).
[0070] В целом, концентрации неферментативных антиоксидантов, а также активность ферментативных антиоксидантов, значительно выше в эпидермисе в сравнении с дермой, что, по-видимому, отражает тот факт, что эпидермис непосредственно подвержен воздействиям множества различных экзогенных источников окислительного стресса и мог бы изменяться в направлении обладания более выраженными способностями к антиоксидантной защите, чем дерма, чтобы наилучшим образом поддерживать окислительно-восстановительный баланс в коже. В молярном отношении, гидрофильные неферментативные антиоксиданты, включая L-аскорбиновую кислоту, GSH и мочевую кислоту, как представляется, являются преобладающими антиоксидантами в коже человека. Их общие концентрации в дерме и эпидермисе приблизительно более чем в 10-100 раз выше, чем концентрации, выявленные для витамина Е или убихинола/убихинона.
[0071] Интересно, что, в отличие от мочевой кислоты, GSH и убихинола, аскорбиновая кислота и гомологи витамина Е не могут быть синтезированы организмом человека и должны быть получены с пищей. Следовательно, по крайней мере частично антиоксидантная защита кожи может зависеть от факторов питания. Сведения о физиологической регуляции аскорбиновой кислоты и витамина Е в коже в настоящее время только начинают появляться.
[0072] Многочисленные исследования документально подтверждают влияние УФИ или озона на антиоксиданты кожи после острого или хронического воздействия с использованием различных моделей на животных; тогда как существует гораздо меньше исследований на людях, изучающих механизмы и последствия этого влияния. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin, In Eisner et al., eds. Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York 2000), 145-87. В частности, для указанных антиоксидантов, содержащихся в роговом слое, была показана восприимчивость к УФИ. Высокая восприимчивость витамина Е рогового слоя к УФИ может быть, по меньшей мере частично, связана с отсутствием ко-антиоксидантов в наружном слое кожи. Кроме того, аскорбиновая кислота, главный гидрофильный ко-антиоксидант, также способный к утилизации фотоокисленного α-токоферола, присутствует в роговом слое у человека в меньших количествах, чем в остальных слоях кожи. Для гидрофильных антиоксидантов также была показана чувствительность к УФИ. Полное истощение запасов α-токоферола и образование его радикала могут дополнительно влиять на пулы данных эндогенных антиоксидантов. Тем не менее, аскорбиновая и мочевая кислоты, по-видимому, менее восприимчивы к имитирующему солнечное УФИ, чем α-токоферол или убихинол-10, как было продемонстрировано на культуральных моделях кожи человека. См. Podda et al, Free Radic Biol Med 24:55-65 (1998). В эпидермисе полной толщины бесшерстных мышей, тем не менее, запасы аскорбиновой кислоты были истощены при более низких дозах имитирующего солнечное УФИ, чем были необходимы для истощения запасов липофильных антиоксидантов или GSH. См. Shindo et al., J Invest Dermatol 100:260-65 (1993). В другом исследовании запасы эпидермального GSH мыши были в значительной степени истощены в течение нескольких минут после воздействия УФИ, но возвращались к прежним уровням через полчаса. (См. Connor et al., Photochem Photobiol 46:239-45 (1987)). Кроме того, в результате воздействия на бесшерстных мышей имитирующим солнечное УФИ было показано, что дермальная и эпидермальная каталазы более восприимчивы к фотоинактивации, чем супероксиддисмутаза, и гораздо более восприимчивы, чем GSH-пероксидаза и GSSG-редуктаза. См. Shindo et al., J. Invest Dermatol 100:260-65 (1993); Shindo et al., J Invest Dermatol 102:470-72 (1994).
[0073] Также сообщается о воздействии загрязняющих воздух веществ на антиоксиданты кожи. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin, In Eisner et al., eds, Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87; Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, In Burg, ed. Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001). Аналогично с тем, что было выявлено при воздействии УФИ, роговой слой представляет собой наиболее восприимчивый слой кожи к индуцированному озоном истощению липофильных и гидрофильных антиоксидантов, что было показано с использованием бесшерстных мышей. Озон сам по себе слишком реакционноспособен для проникновения глубоко в кожу и, потому, преимущественно вступает в реакции с барьерными липидами кожи и белками наружных слоев эпидермиса. Сравнение изменений трансэпидермальной потери воды у бесшерстных мышей после воздействия либо имитирующего солнечное УФИ, либо повторяющихся высоких доз озона показало, что УФИ представляет собой физиологически гораздо более значимый источник окислительного стресса, чем озон. См. Thiele et al., Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 16:283-90 (2003).
[0074] Помимо применения солнцезащитных средств для уменьшения достигающего кожи УФИ, поступление в кожу антиоксидантов, применяемых местно, и, тем самым, усиление их антиоксидантных способностей является признанным подходом в ограничении индуцированного АФК повреждения кожи. См. Thiele et al, Antioxidant defense systems in skin, In Eisner et al., eds, Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87; Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, In Burg, ed. Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001); Pinnell, J Am Acad Dermatol 48:1-19 (2003). Пероральное поступление антиоксидантов представляет собой еще одну многообещающую стратегию по предотвращению фотоповреждения кожи. См. Fuchs, Free Radic Biol Med 25:848-73 (1998); Boelsma et al., Am J Clin Netr 73:853-64 (2001); Bialy et al., Dermatol Surg 28:1143-52 (2002). Местное применение антиоксидантов обеспечивает эффективный способ повышения тканевых уровней антиоксидантов в человеческом эпидермисе. Как слой кожи, наиболее восприимчивый к индуцированному УФИ и озоном истощению антиоксидантов кожи, роговой слой может получить существенную пользу от повышения антиоксидантной способности, обусловленной поступлением их в результате местного применения.
[0075] Тем не менее, антиоксидантная защита в тканях кожи может быть разушена возросшим или пролонгированным воздействием экзогенных источников окислительного стресса, который может привести к повреждению кожи. Причины преждевременного старения кожи могут включать, например, окислительный стресс (например, внешний окислительный стресс и/или внутренний окислительный стресс). Внешний окислительный стресс может быть результатом воздействия УФ-света, сигаретного дыма, озона и/или загрязнения воздуха, которые способствуют образованию свободных радикалов. Внутренний окислительный стресс представляет собой результат метаболических энергетических процессов, которые приводят к образованию свободных радикалов.
[0076] И эндогенно производимые, и образованнные в результате воздействия УФИ свободные радикалы в коже могут повреждать кожу, могут приводить к фотостарению и могут принимать участие в развитии рака кожи. См. Chen et al., Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 28:228-34 (2012) (содержание этой публикация полностью включено в настоящий документ посредством ссылки). Например, воздействие на кожу солнечного ультрафиолетового излучения (УФИ) и загрязняющих воздух веществ приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) и других свободных радикалов, включая активные формы азота (АФА). См. также публикацию Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Эти АФК и АФА затем могут вступать в реакции с биомолекулами в коже. См. там же.
[0077] Соответственно, обычно требуется дополнительное введение одного или более антиоксидантов для борьбы с вредоносным действием свободных радикалов в коже и на коже.
Витамин Е
[0078] Фотопротективное действие витамина Е (α-токоферола) было широко исследовано. Большинство исследований проводили на животных, и существует ряд исследований, изучающих фотопротективное действие местного применения витамина Е у человека. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin, In Eisner et al., eds, Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87; Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, In Burg, ed. Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001); Thiele et al., Mol Aspects Med 28:646-67 (2007). В случае применения витамина Е перед воздействием УФИ было показано значительное снижение острых ответов кожи, таких как эритема и отек, образование обожженнных солнцем клеток, перекисное окисление липидов, формирование ДНК-аддуктов, иммуносупрессия, а также индуцированное УФ-А связывание фотосенсибилизаторов. В исследованиях на животных было показано, что появление морщин на коже и доля возникновения опухолей кожи вследствие продолжительного воздействия УФИ также представляются сниженными благодаря местному применению витамина Е. В соответствии с исследованиями, проведенными на людях, спиртовой лосьон, содержащий 2% α-токоферола, в существенной степени снижает эритемный ответ в случае применения за 30 минут до воздействия УФИ в дозе 2 мг/см2, в качестве оценки измеряли покраснение кожи и кровоток в коже. См. Dreher et al., Br J Dermatol 139:332-39 (1998). Так как у лосьона не было никаких солнцезащитных свойств, наблюдаемое фотопротективное действие можно отнести на счет антиоксидантных свойств α-токоферола. Тем не менее, механизм фотопротективного действия α-токоферола все еще является предметом дискуссий, поскольку исследования индуцированного УФ-В фотоокисления α-токоферола в липосомах показали, что α-токоферол может действовать и в качестве солнцезащитного средства. См. Kramer et al., Chem Res Toxicol 10:219-24 (1997).
[0079] Также было показано, что различные сложные эфиры витамина Е, в частности, ацетат витамина Е представляют собой перспективные агенты для уменьшения индуцированного УФИ повреждения кожи. Их фотопротективное действие может быть менее выраженным в сравнении с витамином Е. Кроме того, в некоторых исследованиях не удалось обнаружить фотопротективное действие, обеспечиваемое сложными эфирами витамина Е. Для проявления антиоксидантного действия необходимо, чтобы сложные эфиры витамина Е были гидролизованы во время всасывания в кожу. Например, биоконверсия ацетата витамина Е в α-токоферол, его активную антиоксидантную форму, по-видимому, происходит медленно и лишь до некоторой степени. Существуют доказательства того, что ацетат витамина Е не гидролизуется в роговом слое, и его биоконверсия в α-токоферол происходит только после проникновения в содержащий ядра эпидермис. См. Baschong et al., J Cosmet Sci 52:155-61 (2001).
[0080] Следовательно, противоречивые наблюдения относительно фотопротективного действия местного применения ацетата витамина Е можно объяснить ограниченной биодоступностью активной, эфирно-расщепленной формы в течение окислительного стресса в месте действия. Интересно, что биоконверсия ацетата витамина Е в его активную форму может быть повышена, если на кожу воздействует солнце, возможно, посредством УФ-В-зависимого увеличения активности эстеразы, которое было показано в эпидермисе мышей. См. Kramer-Stickland et al., J Invest Dermatol 111:302-7 (1998).
Витамин С
[0081] В нескольких исследованиях изучали фотопротективное действие местного применения витамина С (аскорбиновой кислоты). С использованием модели свиной кожи было показано, что местное применение витамина С защищает от индуцированной УФ-В эритемы и образования обожженных солнцем клеток в составе с высокими концентрациями (например, 15%) в соответствующем носителе (например, водный раствор с 15% этиловым спиртом, доведенный до рН 3,2). См. Darr et al., Br J Dermatol 127:247-53 (1992); Lin et al., J Am Acad Dermatol 48:866-74 (2003). В исследованиях на человеке, тем не менее, водно-спиртовым раствором с 5% витамина С не удалось индуцировать какое-либо фотопротективное действие при применении за 30 минут до облучения в дозе 2 мг/см2. См. Dreher et al., Br J Dermatol 139:332-39 (1998). Помимо отличий ответов свиной и человеческой кожи, отличий концентраций витамина С, количества применяемого состава, состав носителя, а также другие параметры эксперимента могут объяснить подобные отличия фотопротективного действия составов витамина С.
[0082] Витамин С может быть легко окислен, что делает сложной разработку стабильных составов. Витамин С в некоторой степени можно защитить от деградации при низких значениях рН или с помощью соответствующих сложных носителей, таких как эмульсии. См. Gallarate et al., Int J Pharm 188:233-41 (1999). Кроме того, этерефицированные производные, такие как аскорбилпальмитат или аскорбилтетраизопальмитат, аскорбилфосфат магния или натрия и аминопропиласкорбилфосфат более стабильны и потому представляются более многообещающими альтернативами витамину С. См. Farris, Dermatol Surg 31:814-7 (2005). Как было описано для сложных эфиров витамина Е, некоторые из этих соединений должны быть гидролизованы до витамина С для проявления антиоксидантных свойств.
[0083] Витамин С не выступает в качестве солнцезащитного средства и не поглощает УФ-А. В дополнение к его антиоксидантным свойствам, витамин С принимает участие в синтезе коллагена в качестве кофактора пролил- и лизилгидроксилазы, которые представляют собой ферменты, необходимые для стабилизации и образования связей между новыми молекулами коллагена. Применение крема с 5% витамина С у людей приводило к значительному улучшению рельефа кожи и уменьшению глубоких морщин после шестимесячного периода использования в сравнении с плацебо. См. Humbert et al., Exp Dermatol 12:237-44 (2003).
Полифенолы
[0084] Специалистам данной области техники должно быть понятно, что полифенолы, как правило, состоят из двух или более ароматических колец, каждое из которых содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу, и их антиоксидантные свойства проистекают из их высокой реакционной способности в качестве доноров электрона или водорода, из способности полученного из полифенола радикала стабилизировать неспаренный электрон и из их способности хелатировать ионы переходных металлов, такие как Fe(II). См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, c. 118, 2я колонка. Кроме того, предполагают, что полифенолы также способны гасить одинарный кислород, супероксид-анионные радикалы и пероксильные радикалы. См. там же.
[0085] В качестве неограничивающего примера, один или более полифенолов, используемых в указанных антиоксидантных композициях в соответствии с изобретением могут быть выбраны из флавоноидов, флавонолов, флавонов, катехинов, флаванонов, антоцианидинов, изофлавоноидов и/или экстрактов зеленого дерева (например, галлата эпигалокатехина (EGCG), расторопши, сои, винных сортов винограда и их семян, ягод асаи, ягод кофе, пиретрума, граната, тропических папоротников и куркумы. См. там же.
[0086] В последние годы экстракты из пищевых и медицинских растений привлекли большое внимание в качестве эффективных агентов, защищающих кожу от индуцированного УФИ фотоповреждения после местного применения. См. Afaq et al., Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 15:297-306 (2002); Berson, J Drugs Dermatol 7(7 Suppl):s7-12 (2008); Baumann et al., J Drugs Dermatol 8(6 Suppl):s5-9 (2009); Ditre et al., Cutis 82 (6 Suppl):2-16 (2008). В частности, были изучены экстракты из зеленого чая, расторопши, сои, винных сортов винограда и х семян, а также ягод асаи, ягод кофе, приретрума, граната, тропических папоротников и куркумы. Они содержат широкий спектр полифенолов, известных как флавоноиды.
[0087] Полифенолы, как правило, состоят из двух или более ароматических колец, каждое из которых содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу. Флавоноиды в зависимости от их химической структуры подразделяют на флавонолы, флавоны, катехины, флаваноны, антоцианидины и изофлавоноиды. Их синтезируют растения совместно с аскорбиновой кислотой, витамином Е, GSH и множеством других антиоксидантных ферментов в качестве меры по уменьшению клеточных повреждений в окислительных условиях.
[0088] Антиоксидантные свойства полифенолов проистекают из их высокой реакционной способности в качестве доноров электрона или водорода, из способности полученного из полифенола радикала стабилизировать неспаренный электрон и из их способности хелатировать ионы переходных металлов, такие как Fe(II) и, таким образом, препятствовать образованию гидроксильного радикала. Помимо гидроксильных радикалов, предполагают, что полифенолы способны гасить одинарный кислород, супероксид-анионные радикалы и пероксильные радикалы. Кроме того, полифенольные соединения также обладают противовоспалительными и другими благоприятными для кожи свойствами.
Полифенолы зеленого чая
[0089] Экстракты зеленого чая (Camellia sinensis) представляют собой, вероятно, наиболее широко изученные полученные из растений антиоксиданты для кожи. См. Hsu, J Am Acad Dermatol 52:1049-59 (2005). В отличие от черного чая, который является ферментированным, листья зеленого чая содержат высокие концентрации полифенолов, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG). Полифенолы зеленого чая выступают в качестве антиоксидантов, будучи скавенджерами АФК и активных форм азота, а также улавливая ионы металлов. Они косвенно действуют как антиоксиданты путем ингибирования "прооксидантных" ферментов, таких как индуцибельная NO-синтаза, липоксигеназы и циклооксигеназы, и индукции антиоксидантных ферментов GSH-трансфераз и СОД. См. Frei et al., J Nutr 133:3275S-84S (2003).
[0090] Защитное действие экстрактов зеленого чая и их главного полифенольного составляющего, EGCG, в отношении УФИ-индуцированного повреждения кожи после местного применения впервые было обнаружено в нескольких моделях на животных. См. Hsu, J Am Acad Dermatol 52:1049-59 (2005). Позднее это действие было подтверждено в исследованиях на людях, в которых местное применение экстрактов зеленого чая или EGCG значимо уменьшало эритемные ответы, перекисное окисление липидов, а также повреждение ДНК. (См Katiyar et al. Carcinogenesis 22:287-94 (2001); Elmets et al., J Am Acad Dermatol 44:425-32 (2001)). В последнее время в плацебо-контролируемом исследовании с участием 40 женщин с умеренным фотостарением было показано, что комбинированное применение крема с 10% зеленого чая и пероральное получение зеленого чая (300 мг) дважды в день в течение восьми недель приводило к значимому улучшению эластической ткани. См. Chiu et al., Dermatol Surg 3:855-60 (2005). Вместе с тем, была обнаружена тенденция к улучшению (но не значимые отличия в клинической классификации) была обнаружена среди групп, получавших зеленый чай и плацебо, что указывает на то, что для значимых клинических улучшений может понадобиться более длинный период лечения.
[0091] В другом плацебо-контролируемом исследовании местное применение зеленого чая защищало человеческую кожу от имитирующего солнечный ультрафиолетового света при применении за 15 минут до воздействия и повторного применения немедленно после воздействия по меньшей мере двух минимальных эритемных доз. См. Camouse et al., Exp Dermatol 18:522-26 (2009). Это исследование не выявило какую-либо разницу между экстрактами зеленого и белого чая. Дальнейшие исследования показали, что применение трижды в день лосьона, содержащего 0,4% экстракта зеленого чая с общим содержанием полифенолов 40-50% помогает снизить УФ-В-опосредованное увеличение образования обожженных солнцем клеток (апоптотических кератиноцитов) и экспрессию р53 в кератиноцитах, но не снижает эритему или образование тимидиновых димеров. См. Mnich et al., Exp Dermatol 18:69-77 (2009). Таким образом, это исследование ясно показывает, что состав для ухода за кожей с относительно низкими концентрациями экстрактов зеленого чая (т.е. обеспечивающих примерно 0,2% общего количества полифенолов), которые делают их более косметически приемлемыми, эффективен для фотозащиты.
[0092] В дальнейшем было показано, что экстракты зеленого чая и EGCG обладают химиопрофилактическим действием у грызунов и, следовательно, предотвращают рак. Тем не менее, эпидемиологические исследования и исследования на человеке до сих пор не являются убедительными, что может быть результатом множества факторов, включая различную биодоступность для людей и грызунов. См. Hsu, J Am Acad Dermatol 52:1049-59 (2005)); Boehm et al., Cochrane Database Syst Re 8(3):C2005004 (2009).
Другие полифенолы
[0093] Было показано, что местное применение силимарина у мышей, экстракта расторопши, содержащего силибинин в качестве преобладающего полифенола, ингибирует УФ-В-индуцированную иммуносупрессию, уменьшает УФ-В-индуцированное образование обожженных солнцем клеток, предотвращает образование аддуктов ДНК, а также предотвращает фотоканцерогенез. См. Singh et al., Antioxid Redox Signal4:655-63 (2002); Sailer et al., Forsch Komplementmed 14:70-80 (2007).
[0094] Генистеин представляет собой главный флавоноидный компонент сои. Хотя большинство сообщений о генистеине сфокусированы на его действии в качестве фитоэстрогена и ингибитора тирозин киназы, он также обладает антиоксидантными свойствами. Местное применение генистеина по существу ингибирует УФИ-индуцированное образование пероксида водорода, перекисное окисление липидов и повреждение ДНК у мышей и защищает человеческую кожу от УФ-В-индуцированной эритемы. См. Wei et al., J Nutr 133:3811S-3819S (2003).
[0095] Другое исследование на людях по оценке фенольных растительных экстрактов показало, что местное применение экстрактов тропических папоротников уменьшает эритему, а также УФ-А-индуцированное немедленное потемнение пигмента и замедление загара при применении перед воздействием УФИ. См. Gonzalez et al., Photodermatol Photoimmunol Photomed 13:50-60 (1997).
[0096] Ягоды кофе, незрелые кофейные зерна, содержат разнообразные (поли)фенольные соединения, включая хлорогеновую кислоту, хинную кислоту, феруловую кислоту и конденсированные проантицианидины. В клиническом исследовании система для ухода за кожей с 1% экстрактом ягод кофе привела к значимому улучшению по признакам старения кожи в сравнении с носителем. См. Farris et al., Dermatol Ther 20:322-29 (2007).
[0097] Экстракт плодов граната, который содержит полифенольную эллаговую кислоту, обладает выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и ограничивает УФ-В-опосредованное повреждение кожи в модели реконструированной кожи человека. См. Afaq et al., Exp Dermatol 18:553-61 (2009).
[0098] Другой природный экстракт, партенолид обедненный экстракт пиретрума, у которого не было сенсибилизирующего потенциала, проявлял активность в качестве скавенджера свободных радикалов против широкого спектра АФК. В клиническом исследовании лечение местным введением пиретрума значимо снижало эритему по сравнению с плацебо через 24 часа после воздействия УФ. См. Martin et al., Arch Dermatol Res 300:69-80 (2008).
[0099] Проведение дополнительных исследований оправдано для помощи в выяснении того, может ли наблюдаемое положительное влияние растительных экстрактов или их составляющих быть частично связано с их солнцезащитными свойствами при соответствующих условиях исследования (например, источник УФИ, концентрация и доза экстракта, применяемые на участке поверхности), в частности, в области УФ-А.
Тиоловые антиоксиданты
[00100] Тиоловые антиоксиданты, такие как GSH, N-ацетилцистеин, липоевая кислота и их производные представляют собой еще одну важную группу сильных скавенджеров радикалов. См. Thiele et al., Antioxidant defense systems in skin, In Eisner et al., eds, Cosmeceuticals - Drugs vs. Cosmetics (Dekker: New York, 2000) 145-87; Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, In Burg, ed. Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001). Местное применение GSH, этилового эфира GSH и N-ацетилцистеина, соответственно, эффективно защищало от индуцированного УФ-В-излучением перекисного окисления липидов в эпидермисе, цитотоксичности и апоптоза в модели кожи свиньи ex vivo в качестве модели кожи для оценки краткосрочных биохимических эффектов, связанных с УФ-В. См Rijnkels et al., Radiat Res 159: 210-17 (2003). Об их фотопротективных свойствах сообщали в нескольких клинических исследованиях. Лечение местным введением N-ацетилцистеина при окклюзии привело к повышению уровня GSH и элиминации его окисленной формы (GSSG) в коже человека in vivo. См. Kang et al., J Invest Dermatol 120:835-41 (2003). Таким образом, в дополнение к его прямым антиоксидантным свойствам, стимуляция биосинтеза GSH может быть ключевым механизмом, отвечающим за наблюдаемое фотопротективное действие N-ацетилцистеина.
[00101] Кроме того, дигидролипоевая кислота, восстановленная и, прежде всего, активная антиоксидантная форма альфа-липоевой кислоты представляется многообещающим тиоловым антиоксидантом, потенциально защищающим от окислительного стресса при нанесении на кожу. Дигидролипоевая кислота также известна как скавенджер одинарного кислорода, супероксид-анион радикалов, гидроксильных радикалов и пероксильных радикалов. См. Thiele et al., Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology, In Burg, ed. Current Problem in Dermatology 29 (Karger: Basel 2001). Плацебо-контролируемое исследование split-face (на разных участках лица) с участием 33 женщин показало, что некоторые клинические признаки, связанные с фотостарением кожи лица, были улучшены после применения в течение 12 недель крема с 5% липоевой кислоты. См. Beitner, Br J Dermatol 149:841-49 (2003).
"Другие" антиоксиданты
[00102] Эпифизарный гормон мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) также представляет собой антиоксидант, и было показано, что он значимо уменьшает УФИ-индуцированную эритему у людей. См. Dreher et al., Br J Dermatol 139:332-39 (1998). Помимо антиоксидантных свойств мелатонина, его дозозависимые солнцезащитные свойства, а также его предполагаемое иммуномодулирующее действие, могли способствовать указанному наблюдаемому фотопротективному действию.
[00103] Кроме того, L-эрготионеин, который представляет собой тиомочевинное производное гистидина, обнаруженный в пищевых растениях и грибах, представляется еще одним многообещающим потенциальным антиоксидантом, если судить по исследованиям in vitro. См. Dong et al., J Cosmet Dermatol 4:167-73 (2007). Идебенон, синтетический аналог коэнзима Q, который, как предполагают, проникает в кожу более эффективно, чем его исходное соединение, представляет собой еще один потенциальный антиоксидант, как показано in vitro. См. McDaniel et al, J Cosmet Dermatol 4:10-17 (2005). Клиническое исследование с применением состава с 1% идебенона показало уменьшение мелких морщин/морщин у субъектов-женщин в возрасте от 30 до 65 лет с умеренным фотоповреждением. См. McDaniel et al., J Comet Dermatol 4:167-73 (2005). Тем не менее, в этом исследовании не было контрольной группы с применением носителя. Кроме того, исследование на свиньях показало, что идебенон проявляет фотопротективное действие от низкого до нулевого при применении ежедневно в течение четырех дней до облучения имитирующим солнечное УФ-излучением в дозе до пяти минимальных эритемных доз. См. Tournas et al., J Invest Dermatol 126:1185-87 (2006)).
Антиоксидантные комбинации
[00104] Как было показано при обсуждении антиоксидантной системы кожи, антиоксиданты взаимодействуют при комбинировании. Полученные в результате утилизации АФК радикалы или окисленные формы антиоксидантов могут быть быстро возвращены в изначальную форму в присутствии соответствующих ко-антиоксидантов. Соответственно, усиленное (т.е. синергичное) фотопротективное действие может быть получено путем применения различных комбинаций антиоксидантов. Например, существует достаточно доказательств зависимости уменьшения фотоповреждения in vivo от взаимодействия витаминов С и Е.
[00105] Единичное местное применение комбинации 2% витамина Е и 5% витамина С у людей привело к более выраженному фотопротективному действию в сравнении с применением каждого из антиоксидантов отдельно в том же носителе. См. Dreher et al., Br J Dermatol 139:332-39 (1998). Кроме того, в том же исследовании было показано, что наиболее резкое улучшение было получено при совместном включении в состав мелатонина с α-токоферолом и аскорбиновой кислотой. Возможно, синергетические взаимодействия мелатонина, витамина Е и витамина С могли способствовать наблюдаемому значимому усилению фотопротективного действия.
[00106] Также было показано, что другие различные смеси местно применяемых антиоксидантов были более эффективными в отношении уменьшения фотоповреждения, чем одиночные антиоксиданты. Например, добавление 0,5% феруловой кислоты (фенольный антиоксидант, обнаруженный в растениях) к раствору 1% α-токоферола и 15% аскорбиновой кислоты удваивало фотопротекцию, измеренную по эритеме и образованию обожженных солнцем клеток, в отношении имитирующего солнечное облучения кожи свиньи при местном применении от 4 до 8 раз. См. Lin et al, J Invest Dermatol 125:826-32 (2005).
[00107] Было показано, что еще одна комбинация, состоящая из феруловой кислоты с ацетатом токоферола и альфа-гликозилрутином, ограничивает тяжесть экспериментально индуцированного полиморфного фотодерматоза, если применять ее за одну неделю до фотопровокации с применением УФ-А у людей. См. Hadshiew et al., Dermatology 195:362-68 (1997). Недавно была обнаружена заметно повышенная антиоксидантная эффективность по сравнению с аддитивной эффективностью смеси полифенолов зеленого чая, α-токоферола и аскорбиновой кислоты. См. Dai et al., Biochemie 90:1499-505 (2008). Кинетические и механические исследования показали, что синергизм антиоксидантов был обусловлен восстановлением изначальной формы α-токоферола полифенолами зеленого чая, в то время как последние были регенерированы посредством аскорбиновой кислоты.
[00108] Таким образом, антиоксидантный синергизм полифенолов зеленого чая, аскорбиновой кислоты и α-токоферола делает данную комбинацию особенно интересной для антиоксидантной защиты.
[00109] Тем не менее, не является очевидным получение комбинаций антиоксидантов в композиции, которая остается стабильной в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет (как показано в примере 3 ниже), обеспечивает высокую антиоксидантную способность и, в то же время, очень малое время реакции (как показано в примере 3 ниже), проникает в кожу в течение нескольких минут и увеличивает антиоксидантную способность кожи (как показано в примере 4 ниже), нацелен на митохондриальный окислительный стресс (т.е. за счет присутствия креатина), а также подходит для местного применения. Кроме того, не является очевидным создание состава комбинации антиоксидантов в композиции, которая не приводит к прооксидантному действию после местного применения на коже (т.е. к снижению антиоксидантной способности кожи) как без воздействия солнечного УФИ (как показано в примере 4 ниже), так и в комбинации с воздействием солнечного УФИ (как показано в примере 5 ниже). Кроме того, также не является очевидным из положений предшествующего уровня техники приготовление стабильной композиции, подходящей для местного применения, которая к тому же обеспечивает большую антиоксидантную способность и меньшее время реакции, чем у композиций, известных в данной области техники (как показано в примере 3 ниже). Композиции согласно настоящему изобретению впервые обеспечивают все эти свойства и удовлетворяют давно существующую в данной области техники потребность в такой композиции.
[00110] Важно отметить, что для корректного определения способности и времени реакции антиоксидантов или антиоксидантных композиций должны быть применены адекватные для антиоксидантов способы измерения, включая, например, электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). ORAC и другие способы анализа антиоксидантов обесцвечиванием не обеспечивают адекватного измерения антиоксидантной способности и времени реакции. Так как отличные от ЭПР способы не обеспечивают точных измерений антиоксидантов и, таким образом, релевантных полученных in vivo и ex vivo данных для антиоксидантов и/или комбинаций антиоксидантов, такие данные не являются релевантными для указанных антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению.
Местное применение антиоксидантов
[00111] Местное введение антиоксидантов может быть применено для повышения тканевых уровней антиоксидантов в эпидермисе и дерме человека. Неограничивающие примеры таких антиоксидантов могут включать (но не ограничены ими) витамин Е (например, α-токоферол), витамин С (например, аскорбиновую кислоту), полифенолы (например, из флавоноиды, флавонолы, флавоны, катехины, флаваноны, антоцианидины и/или изофлавоноиды), тиоловые антиоксиданты (например, GSH, N-ацетилцистеин и липоевую кислоту), мелатонин, L-эрготионеин, идебенон и тому подобные. См. Dreher et al., "Antioxidants", глава 13 в Textbook of Cosmetic Dermatology, с. 118-120.
[00112] Исследования на животных и человеке убедительно показали, что местное применение антиоксидантов помогает защищать кожу от УФ-индуцированных повреждений. Протективное действие у людей было особенно хорошо изучено для аскорбиновой кислоты, токоферола, их некоторых эфирных производных, а также для смесей полифенольных антиоксидантов, содержащих экстракты зеленого чая. Важно, что их эффективность значимо возрастала при применении в виде комбинаций. Действительно, комбинация аскорбиновой кислоты, токоферола и феруловой кислоты или, соответственно, зеленого чая являются синергетическими антиоксидантными комбинациями. Соответственно, регулярное применение продуктов для ухода за кожей, содержащих комбинации антиоксидантов, эффективно защищают кожу от экзогенных окислительных стрессоров, имеющих место в повседневной жизни. Поскольку индуцированное солнечным светом повреждение кожи зависит не только от возникновения окислительного стресса, антиоксидантные добавки не могут быть признаны обеспечивающими полную фотопротекцию. Действительно, фотопротективное действие большинства антиоксидантов невелико по сравнению с солнцезащитными средствами (J Am Acad Dermatol 2011 65(3): 525-530, содержание данного источника включено в настоящее описание посредством ссылки). Таким образом, усовершенствованные антиоксидантные композиции необходимы. Следовательно, на сегодняшний день солнцезащитные средства остаются незаменимыми для эффективного предотвращения фотоповреждения кожи.
[00113] Солнцезащитные средства получают преимущества от комбинирования с антиоксидантами, в результате чего повышается эффективность таких фотопротективных средств. Первыми это осознали Дарр (Darr) и коллеги, которые смогли продемонстрировать, что комбинация витаминов С и Е с оксибензоном привела к очевидно большей, чем аддитивная, защите от фототоксического повреждения у свиней. См. Darr et al., Acta Derm Venereol 76:264-68 (1996). Эти наблюдения позже были подтверждены другими авторами на людях. См. Dreher et al., Br J. Dermatol 139:332-39 (2007); Matsui et al., J Investig Dermatol Symp Proc 14:56-59 (2009). Таким образом, любую антиоксидантную композицию предпочтительно комбинировать с одним или более солнцезащитными средствами (например, оксибензоном, октиноксатом, оксидом цинка, диоксидом титана и т.д.) с целью обеспечения продуктов с усиленными полезными фотопротективными свойствами.
[00114] Природа антиоксидантов в основном защитная (т.е. защитная от окислительного стресса) и, за исключением L-аскорбиновой кислоты, они не имеют никакого действия по обращению образования морщин или складок кожи. В действительности, только агенты, способствующие образованию коллагена, включая ретиноевую кислоту или человеческие ростовые факторы, такие как основной фактор роста фибробластов или трансформирующий ростовой фактор бета, могут обращать развитие признаков старения. См. Rangarajan et al., Topical growth factors for skin rejuvenation, In: Textbook of Skin Aging, Farage et al, eds. (Springer, 2010), pages 1097ff. Тем не менее, немного антиоксидантов обладают действием за пределами их "чистой" деятельности в качестве скавенджера АФК и АФА, которое имеет отношение к метаболизму внеклеточного матрикса. Например, как было показано на искусственной коже, EGCG, основной полифенол экстракта зеленого чая, снижал уровень выработки матричной металлопротеиназы (ММР) и повышал экспрессию их тканевого ингибитора (TIMP) подобно ретиноевой кислоте. См. Lee et al., J Dermatol Sci 40:195-204 (2005).
[00115] В таблице 2 приведены антиоксиданты и диапазоны концентраций, которые могут быть включены в антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению.
[00116] В одном предпочтительном варианте реализации указанная антиоксидантная композиция согласно настоящему изобретению содержит все эти антиоксидантные компоненты (в диапазонах концентраций, приведенных в таблице 2). Также могут быть использованы любые другие комбинации антиоксидантов из таблицы 2. Например, аскорбиновая кислота, токоферол и EGCG; аскорбиновая кислота, токоферол, EGCG, диметилметоксихроманол; аскорбиновая кислота, токоферол и EGCG и креатин и т.д. Определение других подходящих антиоксидантных компонентов и/или диапазонов концентраций, которые могут быть применены согласно настоящему изобретению, находится в пределах компетенции средних специалистов данной области техники. Кроме того, определение дополнительных (или альтернативных) антиоксидантов для применения в композициях согласно настоящему изобретению также находится в пределах компетенции средних специалистов данной области техники. В одном предпочтительном варианте реализации аскорбиновая кислота присутствует в L-форме. Предпочтительно, чтобы аскорбиновая кислота была микронизирована.
Сравнение антиоксидантной активности
[00117] После возникновения окислительного стресса антиоксидантная сила может быть измерена различными способами. Например, указанный ответ может быть измерен с помощью способов анализа обесцвечиванием (например, по способности поглощать радикалы кислорода (ORAC)), с использованием электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), по измерению эритемы и/или по измерению биологических конечных точек окислительного стресса (например, окисление биомолекул кожи, включая, но не ограничиваясь ими, ДНК, липиды, полисахариды и/или белки. Специалистам данной области техники понятно, что примеры окисления биомолекул кожи могут включать формирование 8-OHdg (8-гидроксидезоксигуанозина), перекисное окисление липидов (посредством малондиальдегида), КПГ (конечные продукты гликирования) и т.д.
[00118] Специалистам данной области техники будет понятно, что существуют другие способы анализа антиоксидантов, которые часто применяют для определения уровня активности антиоксидантных ингредиентов. Они включают, например, определение способности поглощения кислородных радикалов (ORAC), которое представляет собой анализ in vitro, разработанный для оценки общей антиоксидантной способности данного образца; определение антиоксидантной способности с Trolox® в качестве эквивалента (ТЕАС), в котором измеряют ингибирование свободнорадикальных катионов образцом антиоксиданта относительно антиоксиданта Trolox®; и по индексу окислительной стабильности (OSI), который относится к методу, разработанному для измерения окислительной стабильности. См. Chen et al., Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 28:228-34 (2012), pages 228-231.
[00119] В ORAC свободные радикалы измеряют косвенно, посредством использования флуоресцентного красителя. В этом способе АФК-генерирующие соединения (например, ААРН (2,2'-азобис(2-амидинопропан) дигидрохлорид)) добавляют в параллельные реакции, содержащие эквивалентные количества флуоресцентного зонда. В реакциях присутствует либо антиоксидант, либо контрольный буфер. Затем кинетически измеряют потерю флуоресценции, обусловленную окислительным повреждением. AUC рассчитывают как интеграл от площади, ограниченной графиком. Получающаяся в результате антиоксидантная сила представляет собой разницу между AUC образца и AUC контрольного буфера. Тем не менее, ORAC может не быть наиболее точным способом измерения антиоксидантной силы, так как этот способ не оценивает характеристики антиоксидантов и не обязательно демонстрирует способность к подавлению окисления (т.е. антиокисление). См. Niki, Free Radical Biology and Medicine 49:503-15 (2010).
[00120] В противоположность этому, ЭПР представляет собой единственный способ анализа, который обеспечивает непосредственный подсчет свободных радикалов без использования методик их связывания. См. Chen et al. на с. 231-232. Таким образом, ЭПР представляет собой более точный способ определения антиоксидантной способности антиоксидантной композиции, так как он позволяет производить непосредственное измерение свободных радикалов.
[00121] Эффективность антиоксидантов измеряют по антиоксидантной способности (АС), которую вычисляют по их активности и времени реакции.
[00122] Указанная АС антиоксидантной композиции может быть измерена с помощью методики ЭПР, основанной на измерениях, описанных в публикации Херлинга с соавторами (Int. J. Cosm Sci. 1-6 (2012)).
[00123] Специалистам данной области техники будет понятно, что реакция некоторых определенных нитроксидов, выступающих в качестве зонда для определения свободных радикалов, с образующимися разновидностями свободных радикалов приводит к потере их сигнала ЭПР. См. Herrling et al., на с. 1, 1я колонка. Таким образом, некоторые определенные нитроксиды могут быть использованы в качестве зонда для определения свободных радикалов in vitro, ex vivo, а также in vivo, и согласно способу, предложенному Херлингом с соавторами ex vivo (и in vivo) может быть произведена количественная оценка влияния фармакологических и/или косметических продуктов на антиоксидантный статус кожи.
[00124] Неожиданно и непредвиденно, описанная в таблице 2 антиоксидантная композиция характеризуется очень высоким значением АС, а также быстрым прохождением реакции в течение малого времени, что раньше не наблюдали в случае других антиоксидантов и/или комбинаций антиоксидантов.
Антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению
[00125] Все антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению обладают множеством различных свойств, характеристик и/или преимуществ в сравнении с другими антиоксидантными композициями, известными в данной области техники. Например, указанное может включать, но не ограничено ими:
- Ограничение внешнего/средового и внутреннего/митохондриального окислительного стресса,
- Пополнение антиоксидантной сети кожи и обеспечение синергетического антиоксидантного действия,
- Предоставление возможности применения от высоких до максимальных диапазонов концентраций витамина С (до 30%).
- Стимуляцию естественного цикла тиоловых антиоксидантов кожи посредством EGCG.
- Уменьшение митохондриального окислительного стресса посредством креатина,
- Предоставление возможности применения микронизированных частиц витамина С, что помогает увеличить стабильность витамина С в композициях,
- Предоставление возможности применения вспомогательных веществ, которые преимущественно (например, более чем на 50%) представляют собой силиконовые масла.
- Отсутствие воды по существу (например, содержание менее 1% воды).
- Отсутствие (т.е. содержание менее 0,01%) или содержание менее 10% гликолей (например, пропиленгликоля, бутиленгликоля и т.д.) или полигликолей (например, ПЭГ, ППГ и т.д.).
- Обеспечение стабильных составов. Специалистам данной области техники будет понятно, что антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению являются более стабильными, чем другие содержащие высокие концентрации (например, более 10%) витамина С составы, известные в данной области техники.
- Привлекательные косметические признаки по сравнению с другими содержащими высокие концентрации (например, более 10%) витамина С составами. Специалистам данной области техники будет понятно, что антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению легки в нанесении (например, поскольку композиция может быть приготовлена в виде полутвердых составов),
- Более высокая антиоксидантная способность по сравнению с другими антиоксидантными составами,
- Меньшее время реакции нейтрализации свободных радикалов по сравнению с другими антиоксидантными составами,
- Возможность получения без содержания консервантов, таких как парабены.
- Увеличение антиоксидантной способности кожи в течение очень короткого периода времени (например, через 5 минут) после местного применения.
[00126] Один из примеров антиоксидантной композиции согласно настоящему изобретению, реализуемой как 
Antioxidant Serum (Neocutis Inc., San Francisco, CA), содержит 15% L-аскорбиновой кислоты, 1% альфа-токоферола, 0,1% галлата эпигаллокатехина (EGCG), 0,05% диметилметоксихроманола и 0,5% креатина. Как и все композиции согласно настоящему изобретению, указанная композиция содержит антиоксиданты, которые помогают пополнять антиоксидантную сеть кожи, обеспечивают синергетическое антиоксидантное действие; содержат креатин, который направленно действует на митохондриальный окислительный стресс; представляет собой стабильный состав на основе силикона с применением частиц микронизированного витамина С (аскорбиновой кислоты); обладает привлекательными косметическими признаками, легок в нанесении и не содержит консервантов. Сравнение антиоксидантной способности Antioxidant Serum (соответствует Продукту А, пример композиции согласно настоящему изобретению), измеренной с помощью ЭПР, с четырьмя другими рыночными антиоксидантными продуктами (соответствуют Продуктам В, С, D и Е, которые не являются примерами композиций согласно настоящему изобретению) показано на фигурах 1А-1В.
[00127] Любая из антиоксидантных композиций, описанных в соответствии с настоящим изобретением, может содержать один или более дополнительных ингредиентов, включая одно или более дополнительных веществ (например, приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ), подходящих для местного применения, которые предпочтительно могут быть использованы в этих композициях. Указанные один или более дополнительных ингредиентов могут также включать дополнительные вещества с биологической активностью (например, биологически активные агенты).
[00128] В любом из способов, описанных в настоящем документе, кожа или клетки кожи (например, эпидермальные кератиноциты, дермальные фибробласты) приводят в контакт (т.е. местно, подкожно или любым другим способом, известным в данной области техники) с антиоксидантными композициями. Кроме того, указанные способы могут также включать приведение в контакт (т.е. местно, подкожно или любым другим способом, известным в данной области техники) с антиоксидантными композициями слизистой (т.е. слизистых оболочек) или клеток слизистой (т.е. эпителиальных клеток).
[00129] Композиции могут представлять собой аэрозоль, эмульсию, жидкость, лосьон, крем, пасту, мазь, сыворотку, пену, спрей, пластырь, устройство с микроиглами или любой другой косметический, дерматологический и фармакологически приемлемый состав или устройство. Как правило, приемлемый состав для косметического, дерматологического и/или фармацевтического применения включает любой приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или вещество, подходящее для применения на коже или слизистой человека. Указанные композиции могут также содержать один или более биологически активных агентов, включая, но не ограничиваясь ими, ретиноиды, факторы роста и/или пептиды.
[00130] Любая из указанных композиций согласно настоящему изобретению может также быть применена в комбинации с другими косметическими, для ухода за кожей, женскими гигиеническими, гигиеническими, дерматологическими, фармацевтическими продуктами и/или медицинскими устройствами.
[00131] Композиции согласно настоящему изобретению можно применять на людях. В качестве альтернативы, указанную композицию можно также применять на любом типе животных, преимущественно млекопитающих, более предпочтительно на коровах, лошадях, кошках, собаках, свиньях, козах или овцах.
Демонстрация клинической эффективности
[00132] Профилактика, облегчение и/или лечение признаков связанного со свободными радикалами повреждения кожи (обусловленными острым и/или хроническим воздействием источника (источников) свободных радикалов) представляют собой функциональные признаки, которые могут быть визуализированы, проанализированы, измерены и количественно определены с помощью множества методик, известных специалистам в области косметического или омолаживающего кожу лечения. Уменьшение мелких морщин, морщин, складок кожи и неровностей кожи могут быть количественно определены или непосредственно на человеке бесконтактно, с использованием трехмерного сканирования (FOITS = Fast Optical In vivo Topometry System (система быстрой оптической топометрии in vivo); системы Dermatop™ или Primos™), или с использованием силиконовых отпечатков участка кожи, которые затем анализируют с помощью так называемой методики "отбрасывания теней" или с помощью системы FOITS, или с помощью устройства Canfield VISIA™. Изменения объема или формы лица могут быть количественно определены с использованием систем бесконтактного анализа рельефа кожи с использованием системы трехмерного сканирования FOITS. Изменение кожного барьера может быть количественно определено путем измерения трансэпидермальной потери воды (transepidermal water loss (TEWL)) с использованием устройств Tewameter™, Vapometer™, Dermalab™ и/или Aquaflux™. Потеря упругости, и/или эластичности, и/или тонус и усталость кожи могут быть количественно определены с помощью устройств Cutometer™, Reviscometer™, Aeroflexmeter™, Dynaskin™, Ballistometer™, Twistometer™ и/или Dermalab™. Тусклый вид, потеря однородности тона кожи, изменения пигментации (гипо- и гиперпигментация), локальное покраснение, потеря чистоты и яркости кожи, пигментные пятна, розацеа, темные круги можно непосредственно измерить с помощью устройств Mexameter, Chromameter, Colormeter, Canfield VISIA™, Canfield VISIA-CR™, SIAscope™, Goniolux™ или с помощью приспособления для лазерного конфокального микроскопа и/или с помощью специфического цветового анализа фотографий (возможного благодаря технике фотографии с источником поляризованного света с поляризацией светового потока в параллельных или пересекающихся плоскостях). Количество и размер пор на коже лица может быть количественно определено с помощью техники силиконовых реплик, описанной выше, или с помощью специфического анализа по фотографии (возможной с использованием видео микроскопа или макроскопических фотографических систем). Атрофия и истончение кожи, эпидермиса, дермы или гиподермы (например, в случае изучения агентов для похудения) измеримы путем измерения TEWL (например, в случае изучения эпидермиса) или с помощью ультразвукового эхографического устройства и/или приспособления для лазерного конфокального микроскопа. Плотность волокон кожи может быть количественно определена с помощью ультразвука и, затем, анализа фотографий. Целлюлит количественно определяют либо непосредственно, с помощью бесконтактной системы анализа рельефа с помощью трехмерного сканирования (FOITS), либо косвенно, путем измерения длины границы между дермой и гиподермой с помощью ультразвукового эхографического устройства. Растяжки также количественно определяют либо непосредственно, с помощью бесконтактной системы анализа рельефа с помощью трехмерного сканирования (FOITS), либо с помощью технологии с использованием силиконовых отпечатков. Мягкость кожи измеряют непосредственно с помощью методик изучения трения прибором для измерения трения или косвенно с помощью технологии силиконовых отпечатков. Изменения в коллагене, компоненте внеклеточного матрикса, и/или волокнах соединительной ткани могут быть количественно определены с помощью гистологических исследований, лазерной конфокальной микроскопии, УФ-спектроскопии, СИАскопии (исследования с помощью аппарата SIAscope) и/или с помощью мультифотонной спектроскопии. Все видимые глазом изменения (включая, но не ограничиваясь ими, мелкие морщины, морщины, складки, текстуру, обвисание, потерю эластичности, цвет, тон, пигментацию, покраснение) могут быть количественно определены непосредственно или по фотографии специально обученным экспертом или нет, с использованием или без систем оценки (например, с использованием 4-балльной шкалы выраженности признака).
Косметический продукт и лекарственный препарат
[00133] Термины "косметическая композиция" и "косметический продукт" взаимозаменяемо применяют в настоящем документе в отношении составов, которые могут быть применены для косметических целей или гигиенических целей или в качестве основы для доставки одного или более косметических и/или фармакологических веществ, продуктов и/или ингредиентов.
[00134] Термины "фармацевтическая композиция" или "лекарственное средство" применяют в настоящем документе для обозначения составов, которые могут быть применены для медицинских целей или в качестве основы для доставки одного или более косметических и/или фармацевтических веществ, продуктов и/или ингредиентов.
[00135] Вполне возможно, что любой из составов, композиций, лекарственных средств и/или продуктов, описанных в настоящем документе, может быть применен для двух или более из этих указанных целей одновременно.
[00136] Предпочтительно композиции, описанные в настоящем документе, являются подходящими для "местного применения" (т.е. на наружной поверхности кожи, на наружной поверхности слизистых оболочек). В настоящем документе местное применение включает, но не ограничено ими, кожное, глазное, слизистое, буккальное, вагинальное введение; введение на кожу, шрам, келоидный рубец, волосистую часть головы, глаз, рот, нос, вульву, влагалище, прямую кишку и/или введение в рану, язву и/или грануляционную ткань.
[00137] В качестве альтернативы, композиции могут быть подходящими для подкожного введения.
Косметический продукт
[00138] В настоящем документе "косметический продукт" включает без ограничений продукт личной гигиены, продукт для кожи, крем для кожи, гель для кожи, мазь для кожи, лосьон для кожи, сыворотку для кожи, антивозрастной продукт, омолаживающий кожу продукт, кондиционер для кожи, увлажнитель, продукт для женщин, продукт для гигиены, пластырь для кожи, маску для кожи, влажную салфетку, помаду, тушь для ресниц, кремовые румяна (rouge), основу под макияж, румяна (blush), подводку для глаз, карандаш для губ, блеск для губ, бальзам для губ, пудру для лица или тела, солнцезащитные средства, поглощающие и рассеивающие УФ (sunscreens), солнцезащитные средства, отражающие УФ (sunblocks), лак для ногтей, мусс, спреи, гели для укладки волос, кондиционер для ногтей, гели для ванны и душа, шампуни, кондиционеры, кремы-ополаскиватели, спреи для волос, краски для волос и окрашивающие продукты, мыло, скрабы для тела, эксфолианты, вяжущие средства (astringents), средства для удаления волос и перманентной завивки, составы против перхоти, композиции против пота и антиперсперантные композиции, продукты для бритья, перед бритьем и после бритья, несмываемые (leave-on) кондиционеры, дезодоранты, кремы от воздействия холода, дезодоранты, средства для умывания, полоскания, вульварные продукты, вагинальные продукты и тому подобное; в форме кремов, лосьонов, гелей, мазей, макроэмульсий, микроэмульсий, наноэмульсий, сывороток, бальзамов, коллоидов, растворов, жидкостей, суспензий, дисперсий, спрессованных продуктов, твердых продуктов, порошков, карандашей, составов, распыляемых в виде спрея, наносимых кисточкой составов, пластырей, ионофоретических пластырей, пластырей с микроинъекциями, пластырей с микроиглами, систем усиления доставки в кожу, бандажей, тканевых салфеток (tissue cloths), влажных салфеток, масок, аэрозолей, паст, брусков мыла, косметических устройств и/или в любой другой форме, хорошо известной специалистам в данной области техники.
Лекарственное средство
[00139] В настоящем документе "лекарственное средство" включает без ограничений фармацевтические препараты, носители для дерматологических целей, включая местное и трансдермальное применение фармацевтических ингредиентов. Они могут быть в составе кремов, лосьонов, гелей, мазей, макроэмульсий, микроэмульсий, наноэмульсий, сывороток, бальзамов, коллоидов, растворов, жидкостей, суспензий, дисперсий, спрессованных продуктов, твердых продуктов, порошков, карандашей, составов, распыляемых в виде спрея, наносимых кисточкой составов, пластырей, ионофоретических пластырей, пластырей с микроинъекциями, пластырей с микроиглами, систем усиления доставки в кожу, бандажей, тканевых салфеток, влажных салфеток, масок, аэрозолей, паст, брусков мыла, косметических устройств и/или в любой другой форме, хорошо известной специалистам в данной области техники.
Стабильность для местного применения
[00140] Термин "подходящее для местного применения вещество (вещества)" и подобные в настоящем документе означают, что композиция (композиции), содержащая "подходящее для местного применения вещество (вещества)" согласно настоящему изобретению является подходящей для применения в контакте с кожей человека и/или слизистой оболочкой человека; причем кожа или слизистая оболочка может быть здоровой, кожей новорожденного, молодой, старой, возрастной, визуально отличной от нормальной, поврежденной, фотоповрежденной, обожженной солнцем, морщинистой, патологической, больной, раненой, атрофической, раздраженной, с нарушенным функционированием, обработанной косметическим продуктом (продуктами), обработанной фармацевтическим продуктом (продуктами), подвергнутой воздействию косметической процедуры (процедур), подвергнутой воздействию дерматологической процедуры (процедур), подвергнутой воздействию фармацевтических или медицинских устройств, подвергнутой хирургическому вмешательству и т.д., и не вызывать аллергии на коже или слизистой оболочке, а также не вызывать значимого (неприемлемого для потребителя, соответствующего большему, чем мягкое) раздражения на коже или слизистой оболочке и тому подобного после повторяющегося местного применения при использовании для косметических целей, ухода за кожей, женских гигиенических и других подобных целей.
[00141] Раздражение и аллергия на коже (также называемые контактным дерматитом и аллергией) у людей могут быть определены в остром (1 день) или повторяющемся (от 4 до 21 дня) патч-тесте на спине людей и/или в ходе тестирования в использовании, при котором композицию применяют, как указано (например, местное применение на лице, вульве, влагалище, поверхности слизистых оболочек и/или других областях поверхности тела; или для заживления ран). В случае лекарственного средства, испытания безопасности, как правило, включают исследования на животных.
[00142] Кроме того, подходящее для местного применения вещество (вещества) означает, что композиции, содержащие " подходящее для местного применения вещество (вещества)" согласно настоящему изобретению не имеют значимой физико-химической нестабильности (например, вязкости, рН, удельной массы) в конечной упаковке (например, бутылке, тюбике, помпе, банке, безвоздушной емкости, спрее, пластыре и т.д.) в течение всего срока годности продукта в соответствии с рекомендованными условиями хранения продукта. Значимая физико-химическая нестабильность означает, что вязкость, рН, или удельный вес изменены (увеличены, уменьшены) на более 10% от времени, когда композицию изготовили и поместили в конечную упаковку.
[00143] Любая из указанных композиций согласно настоящему изобретению может предусматривать хорошую эстетику и быть косметически привлекательной.
[00144] Подходящие для местного применения или введения вещества могут включать подходящие вспомогательные вещества и/или носители, известные в данной области техники.
Дополнительные вещества
[00145] Указанные антиоксидантные композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно содержат по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло и/или несиликоновое масло в комбинации с витамином С, витамином Е и одним или более фенольными антиоксидантами. Опционально указанные композиции могут быть в комбинации с по меньшей мере одним подходящим для местного применения и/или подкожного введения вспомогательным веществом. Дополнительное вещество (вещества) могут быть инертными (например, носители и/или вспомогательные вещества) или могут обладать биологической активностью (например, биологически активные агенты и/или активные фармацевтические ингредиенты). Предпочтительно, композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать биологически активные агенты.
[00146] Термины "вещество", "ингредиент", "агент" и подобные в настоящем документе используются взаимозаменяемо.
[00147] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более веществ, разнообразных, общепринятых или нет, которые обеспечат некоторые преимущества объекту указанной композиции.
[00148] Выбор дополнительных веществ для включения в композицию делают в зависимости от ограничений, связанных с указанными компонентами указанных антиоксидантных композиций, описанных в настоящем документе (например, стабильность, растворимость и т.д.), если расширенные и/или дополнительные преимущества и свойства (например, борьба с акне, антимикробное действие, борьба с морщинами, осветление кожи, борьба с покраснениями, дополнительное антиоксидантное действие, защита кожи, защита от солнца, рост волос, противовоспалительное действие, смягчение, увлажнение, повышенное проникновение в кожу и т.д.) являются желательными для указанной композиции и там, где это применимо, указанное применение впоследствии предусмотрено для указанной композиции.
[00149] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более дополнительных веществ, разнообразных, общепринятых или нет, которые обеспечат некоторые преимущества объекту указанной композиции.
[00150] Разумеется, решение о включении дополнительного ингредиента или вещества и выбор конкретного ингредиента или вещества зависят от специфики применения указанной композиции и состава продукта.
[00151] В конкретных примерах композиции согласно настоящему изобретению могут содержать широкий спектр дополнительных ингредиентов. В 14-м издании номенклатуры "International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook (2012 год), а также в издании "Cosmetic Bench Reference - Directory of Cosmetic Ingredients" (опубликованном организацией Cosmetics & Toiletries) описано широкое разнообразие неограниченных косметических и фармацевтических ингредиентов, обычно применяемых для ухода за кожей, личной гигиены, женской гигиены и дерматологии и фармацевтической индустрии, которые доступны для применения в настоящем изобретении. Дополнительные примеры можно найти в книгах, предусмотренных Фармакопеей США (United States Pharmacopeia (USP)), Национальным Формуляром (National Formulary (NF)) и другими отсылками к косметическим и фармацевтическим ингредиентам, известным в данной области техники. Содержание каждой из этих отсылок полностью включено в настоящий документ. Эта информация постоянно пополняется путем добавления новых ингредиентов.
[00152] Приведенные в качестве примера функциональные классы таких ингредиентов представляют собой, но не ограничены ими, абразивный агент, абсорбирующую пудру, абсорбирующую основу, подкислитель, активатор, способствующее адгезии вещество, агент, модулирующий клеточную дифференциацию, агент, модулирующий клеточную пролиферацию, агент, стимулирующий синтез дермальных или эпидермальных макромолекул, агент, предотвращающий деградацию дермальных или эпидермальных макромолекул, агент, действующий на микроциркуляцию, агент, действующий на кожный барьер, агент, действующий на клеточный метаболизм энергии, агент, повышающий субстантивность, антимикробный секвестрант, болеутоляющий агент, анестезирующий агент, антацид, агент против акне, агент против старения, агент против морщин, агент против атрофии, антиандрогенный агент, антибактериальный агент, агент против шрамов, антисеборейный агент, агент против трещин, антицеллюлитный агент, агент против растяжек, агент против перхоти, пеногаситель, противогрибковый агент, антигистаминный агент, противовоспалительный агент, агент против раздражения, противомикробный агент, противопаразитарный агент, антибиотик, антивирусный агент, антиоксидантный агент, агент против гликирования, антинеопластический агент, противораковый агент, агент против рака кожи, агент против экземы, агент против псориаза, агент против загрязнений, антиперсперантный агент, антипуригинозный агент, противозудный агент, антисептический агент, антистатик, подсушивающий агент, антагонист а-адренергических рецепторов, создающий барьер агент, связывающий агент, биоадгезивный агент, растительный агент, растительный экстракт, биологическую добавку, буферный агент, наполнитель, кальций-связывающий агент, успокаивающий агент, носитель, химическую добавку, клеточный лизат, среду для культивирования клеток, хелатирующий агент, стимулирующий циркуляцию агент, очищающий агент, агент, стимулирующий выработку коллагена, соэмульгатор, краситель, кондиционирующий агент, агент с контролируемым высвобождением, охлаждающий агент, сорастворитель, соединяющий агент, лечебный агент, денатурирующий агент, дезодорант, агент для удаления волос, отшелушивающий агент, агент для распутывания, детергент, дезинфицирующий агент, диспергатор, стабилизатор красителя, дерматологически приемлемый носитель, агент, стимулирующий выработку эластина, агент, стимулирующий выработку внеклеточного матрикса, смягчающий агент (эмолент), эмульгатор, стабилизатор эмульсии, фермент, ферментативный ингибитор, фермент-индуцирующий агент, кофермент, кофактор, эфирное масло, эксфолиант, жирорастворимый агент, волокно, образующий пленку агент, закрепитель, ароматизатор, пенообразователь, стабилизатор пены, пенящийся агент, отдушку, скавенджер свободных радикалов, фунгицид, гелеобразователь, агент, придающий блеск, агент, обесцвечивающий волосы, агент, способствующий росту волос, краситель для волос, кондиционер для волос, полимер для приклеивания волос, гормон, гормоноподобный агент, влагоудерживающий агент, гидрофобный агент, гидротропный агент, вспомогательный агент, агент, стимулирующий выработку гиалуроновой кислоты, кератолитическое средство, мылящийся агент, липолитический агент, смазку, агент для макияжа, агент, создающий барьер для влаги, увлажнитель, мукоадгезивный агент, мышечный релаксант, натуральный увлажняющий фактор, нейтрализатор, маскирующий запах агент, масло, агент, адсорбирующий масло, основу для мази, замутнитель, кремнийорганический агент, окислитель, носитель кислорода, перламутровый пигмент, парфюм, растворитель парфюма, стабилизатор парфюма, стабилизатор перекиси, фармацевтическое средство, фотосенсибилизатор, пигмент, пигментирующий агент, стабилизатор перламутра, растительный экстракт, растительный дериват, экстракт растительных тканей, экстракт корней растений, экстракт семян растений, растительное масло, пластификатор, агент для полировки, полимер, образующий пленку полимер, пудру, консервант, пропеллент, пептидный агент, восстановитель, агент, восстанавливающий защитный слой кожи, регенератор, смолу, агент, ингибирующий розацеа, агент, предотвращающий образование шрамов, агент для волосистой части головы, скрабирующий агент, агент, нормализующий жирность кожи, секвестрант, половой гормон, агент, стимулирующий выработку полового гормона, силиконовый агент, агент, заменяющий силикон, агент, создающий кожный барьер, агент, восстанавливающий кожный агент, успокаивающий кожу агент, агент для очищения и легкого осветления кожи, моющий агент для кожи, агент для кондиционирования кожи, агент для отшелушивания кожи, агент для пилинга кожи, агент для лечения кожи, липид кожи, агент для осветления кожи, агент для отбеливания кожи, агент для защиты кожи, очищающий кожу агент, разглаживающий кожу агент, успокаивающий кожу агент, смягчающий кожу агент, агент для восприимчивости кожи, агент для лечения кожи, агент, увеличивающий проницаемость кожи, агент, уменьшающий проницаемость кожи, агент увеличивающий проницаемость слизистых оболочек, солюбилизатор, растворитель, суспендирующий агент, агент, усиливающий защиту от солнца, смягчающий агент, агент для лучшего распределения, стабилизатор, стимулирующий агент, агент для похудения, агент для автозагара, солнцезащитный агент, УФ-А-солнцезащитный агент, УФ-В-солнцезащитный агент, солнцезащитный агент широкого спектра действия, агент, создающий мощный защитный слой на коже, поверхностно-активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, поверхностно-активное вещество анионного типа, поверхностно-активное вещество катионного типа, поверхностно-активное вещество неионного типа, силиконовое поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, подсластитель, усилитель загара, загуститель, тиксотроп, укрепляющий агент, тонер, тонизирующий агент, система местной доставки, сосудосуживающий агент, вульварный смягчающий агент, вагинальный смягчающий агент, растительное масло, летучий агент, стабилизатор вязкости, витамин, вакцину, устойчивый к воде агент, водорастворимый агент, гидроизолирующий агент, воск, смачивающий агент, отбеливающий агент, ранозаживляющий агент и/или тому подобное.
[00153] Предпочтительно дополнительные ингредиенты должны быть подходящими для применения в контакте с ороговевающими тканями человека (волосы, ногти, кожа, губы, вульва (лобок, большие половые губы, малые половые губы)) и/или неороговевающими тканями (влагалище, входное отверстие влагалища, внутренняя часть вульвы (преддверие вульвы, клитор), рот, анус и т.д.), без чрезмерной системной токсичности, местной непереносимости и химической нестабильности.
[00154] В большинстве случаев дополнительные вещества включают косметически, дерматологически и/или фармацевтически приемлемый носитель либо сам по себе, либо в комбинации еще и с другими дополнительными (например, инертными и/или биологически активными) ингредиентами. Дополнительные вещества обеспечивают сбалансированность указанной композиции.
[00155] Неограничивающие примеры дополнительных ингредиентов для некоторых из указанных функциональных классов, перечисленных выше, приведены в настоящем документе. Дополнительные примеры дополнительных ингредиентов можно найти в таких изданиях, как The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Cosmetic Bench Reference - Directory of Cosmetic Ingredients, книгах, предусмотренных Фармакопеей США (United States Pharmacopeia (USP)), Национальным Формуляром (National Formulary (NF)) и другими отсылками к косметическим и фармацевтическим ингредиентам, известным (и обычно используемым) в данной области техники.
[00156] Чтобы подходить для применения согласно настоящему изобретению указанные дополнительные ингредиенты и носитель/вспомогательные вещества должны быть дополнительно химически совместимы с подходящим для местного применения силиконовым маслом и/или несиликоновым маслом, витамином С (например, микронизированной L-аскорбиновой кислотой), витамином Е (например, альфа-токоферолом) и/или одним или более полифенольными антиоксидантами. В данном случае "химически совместимы" означает, что указанные дополнительные ингредиенты не приводят к значимой химической деградации (например, гидролизу, окислению) указанных антиоксидантов в указанной композиции. Например, значимая химическая деградация будет включать деградацию более 10% в течение срока годности (например, предусмотренного датой истечения срока годности) указанных антиоксидантов в указанных композициях при хранении в условиях, рекомендованных для указанного продукта.
Пептиды
[00157] Указанная композиция согласно настоящему изобретению может содержать пептид (пептиды). Подходящие пептиды могут включать, но не ограничены ими, ди-, три-, тетра-, пента-, гексапептиды и другие олиго- и полипептиды и их производные.
[00158] Например, указанные дополнительные пептиды, если они содержатся в указанных представленных композициях, предпочтительно применяют в количествах в диапазоне от примерно 0,000001% до примерно 10%, более предпочтительно в количествах от примерно 0,000001% до примерно 1% и, даже более предпочтительно, в количествах от примерно 0,00001% до примерно 0,1% от массы указанной композиции. Точное содержание (%) пептидов, которые будут применены в указанных композициях, будут зависеть от конкретного применяемого пептида, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
[00159] Пептиды могут быть получены от любого поставщика коммерчески доступных косметических и фармацевтических пептидов, смесей пептидов или их производных, включая, но не ограничиваясь ими, Atrium, Unipex, Lucas Meyer Cosmetics, Biotechnologies, Sederma, Croda, Grant Industries, Pentapharm, DSM, Evonik, Lipotec, Symrise, BASF, ISP, Helix BioMedix, Oriflame, Orpegen, Seppic, Solabia, Procyte, EMD Chemicals, Corium Peptides и т.д.; или могут быть непосредственно получены в ходе обычного синтеза. При применении коммерчески доступных косметических и фармацевтических пептидов, указанная предпочтительная композиция обычно содержит указанный дополнительный пептид (пептиды) в диапазоне концентраций, рекомендованном указанным поставщиком пептида.
[00160] Ограниченное число примеров пептидов можно найти в Международной патентной заявке номер PCT/US2014/018719, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Дополнительные примеры подходящих пептидов можно также найти в главе авторства F. Gorohhui и H.I. Maibach в книге Textbook of Aging (2010, Springer), в журнале Clinics in Dermatology 2009, 27, 485-495, или множестве других научных статей, сообщений, патентных заявок, выданных патентов на пептиды для косметических или медицинских целей (включенных в настоящий документ посредством ссылки).
Производные витамина С, производные витамина Е и другие витамины.
[00161] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более производных, включая, но не ограничиваясь ими, аскорбилглюкозид, аскорбилпальмитат, аскорбил фосфат магния, аскорбил фосфат натрия, тетрагексадециласкорбат, аскорбил-3-аминопропилфосфат и другие сложные эфиры витамина С.
[00162] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более производных витамина Е, включая, но не ограничиваясь ими, токоферола ацетат, токоферола аскорбат и другие сложные эфиры витамина Е.
[00163] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более таких витаминов, как витамин В, производные витамина В, витамины группы В от В1 до В12 и их производные, витамин K, производные витамина K, витамин Н, витамин D, витамин D3, производные витамина D и провитамины этих витаминов, такие как пантенол, и их смеси. Указанные витаминные соединения могут быть включены в виде по существу чистого материала или в виде экстракта, полученного с помощью соответствующего физического и/или химического способа выделения из природных (например, растительных) источников.
Солнцезащитные активные ингредиенты
[00164] Композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать солнцезащитные активные ингредиенты. В настоящем документе "солнцезащитные активные ингредиенты" включают как химические солнцезащитные (sunscreen) агенты, так и физические солнцезащитные агенты (sunblocks). Подходящие солнцезащитные активные ингредиенты могут быть органическими или неорганическими. Широкое разнообразие общепринятых органических и неорганических солнцезащитных активных ингредиентов подходят для применения в настоящем изобретении. В одном из примеров указанная композиция содержит солнцезащитный активный ингредиент в количестве от примерно 0,1% до примерно 25%, более предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 10% от массы указанной композиции. Точные количества будут варьировать в зависимости от выбранного указанного солнцезащитного агента и желаемого солнцезащитного фактора (Sun Protection Factor (SPF)). Указанные органические УФ-экранирующие агенты, являющиеся наиболее предпочтительными, выбраны из следующих соединений: этилгексилсалицилат, бутилметоксидибензоилметан, этилгексилметоксициннамат, октокрилен, фенилбензимидазолсульфоновая кислота, терефталилидин дикамфора сульфоновой кислоты, бензофенон-3, бензофенон-4, бензофенон-5,4,-метилбензилиденкамфора, бензимидазилат, анизотриазин, этилгексилтриазон, диэтилгексилбутамидтриазон, метилен-бис-бензотриазолилтетраметилбутилфенол, дрометризолтрисилоксан, бис-этилгексилоксифенолметоксифенилтриазин и их смеси.
[00165] Указанные неорганические солнцезащитные агенты, которые можно применять согласно настоящему изобретению, представляют собой, в частности, нанопигменты (средний размер первичных частиц обычно составляет от 5 нм до 100 нм, преимущественно, от 10 нм до 50 нм, или их агрегаты) оксидов металлов с покрытием или без покрытия, таких как, например, нанопигмент оксида титана (аморфный или кристаллизованный в форме рутила и/или анастаза), оксид цинка, оксиды циркония или церия и их смеси. Кроме того, агенты покрытия представляют собой оксид алюминия и/или стеарат алюминия и силиконы.
Активные ингредиенты против морщин и активные ингредиенты против атрофии
[00166] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более активных ингредиентов против морщин или активных ингредиентов против атрофии. Приведенные в качестве примера активные ингредиенты против морщин/против атрофии, подходящие для применения в указанных композициях согласно настоящему изобретению включают аминокислоты, N-ацетильные производные аминокислот (например, N-ацетилцистеин), гидроксикислоты (например, альфа-гидроксикислоты, такие как молочная кислота и гликолевая кислота, или бета-гидроксикислоты, такие как, салициловая кислота и производные салициловой кислоты, такие как октаноильные производные, лактобионовая кислота), кетокислоты (например, пировиноградная кислота), фитиновая кислота, производные аскорбиновой кислоты, ретиноиды (например, ретиноевая кислота, третиноин, изотретиноин, адапален, ретинол, ретинилальдегид, ретинилпальмитат и другие производные ретиноидов), кинетин (N6-фурфуриладенин), зеатин и их производные (например, фурфуриламино-тетрагидропираниладенин), ниацинамид (никотинамид); факторы роста и цитокины (например, трансформирующие факторы бета (TGF-beta) 1, 2 и 3, эпидермальный фактор роста (EGF), FGF-2, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2) и т.д.), лизаты клеток (например, клеточный лизат дермальных фибробластов, лизат стволовых клеток, белки культивированных клеток кожи (PSP®) и т.д.), кондиционированную среду для культивирования клеток (например, кондиционированную среду для культивирования клеток от дермальных фибробластов, кондиционированную среду для культивирования клеток от стволовых клеток (например, эпидермальных стволовых клеток, стволовых клеток жировой ткани, мезенхимальных стволовых клеток и т.д.); косметические ингредиенты, выпускаемые под названиями Nouricel-MD®, TNS® или ССМ™ Complex и т.д.); клеточные экстракты, экстракты стволовых клеток, компоненты из стволовых клеток; ингредиенты, стимулирующие эпидермальные или другие взрослые стволовые клетки; агенты для кондиционирования кожи, стильбены, циннаматы, ингредиенты, активирующие сиртуин 1 (например, ресвератрол), ингредиенты, улучшающие функционирование митохондрий; диметиламиноэтанол, синтетические белки против старения, белки из природных источников (например, белки сои) и соли сахарных кислот (например, глюконат Mg, глюконат Zn), липоевую кислоту; лизофосфатидную кислоту, соединения витамина В3 и другие соединения витамина В (например, тиамин (витамин В1), пантотеновую кислоту (витамин В5), рибофлавин (витамин В2) и их производные и соли (например, соли HCl или кальциевые соли).
[00167] В случае присутствия в композициях согласно настоящему изобретению соединений против морщин /против атрофии, указанные композиции содержат от примерно 0,0001% до примерно 25%,более предпочтительно от примерно 0,001% до примерно 10%, еще более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 5% от массы указанной композиции, указанных соединений против морщин/ против атрофии. Точное содержание (%) агентов против морщин/ против атрофии для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого агента против морщин/ против атрофии, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
Влагоудерживающие, увлажняющие и кондиционирующие агенты
[00168] В определенных случаях композиции согласно настоящему изобретению могут содержать безопасное и эффективное количество кондиционирующего агента, выбранного, например, из влагоудержателей, увлажнителей и кондиционеров для кожи.
[00169] Влагоудержатели представляют собой ингредиенты, которые помогают поддерживать уровень влаги в коже. Влагоудержатели могут быть выбраны из группы, состоящей из многоатомных спиртов, водорастворимых алкоксилированных неионных полимеров и их смесей. Многоатомные спирты, применяемые в настоящем изобретении, включают вышеупомянутые полигидроксиспирты и глицерин, гексиленгликоль, этоксилированную глюкозу, 1,2-гександиол, дипропиленгликоль, трегалозу, диглицерин, мальтитол, мальтозу, глюкозу, фруктозу, хондроитинсульфат натрия, гилауронат натрия, аденозинфосфат натрия, лактат натрия, пирролидонкарбонат, глюкозамин, циклодекстрин и их смеси. Водорастворимые алкоксилированные неионные полимеры, применяемые в настоящем изобретении, включают полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли, имеющие молекулярную массу вплоть до примерно 1000, такие как те, которые согласно CTFA (Ассоциации по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам) имеют названия ПЭГ-200, ПЭГ-300, ПЭГ-600, ПЭГ-1000, и их смеси. Дополнительные влагоудерживающие агенты включают ацетиларгинин, экстракт водорослей, экстракт листьев барбадосского алоэ, 2,3-бутандиол, лаурилглюконат хитозана, (диглицерет-7)-малат, диглицерин, гуанидин сукцинат дигликола, эритритол, фруктозу, глюкозу, глицерин, мед, гидролизованные белки, гидроксипропилтримония гиалуронат, инозитол, лактитол, мальтитол, мальтозу, маннитол, маннозу, метоксиполиэтиленгликоль, миристамидбутилгуанидинацетат, полигрицерилсорбитол, пирролидон калия карбоновой кислоты (РСА), пропиленгликоль, бутиленгликоль, пирролидон натрия карбоновой кислоты (РСА), сорбитол, сахарозу, декстрансульфат (т.е. любой молекулярной массы), природные увлажняющие факторы и/или мочевину.
[00170] Кондиционеры для кожи могут включать, но не ограничены ими, гуанидин, мочевину, гликолевую кислоту, гликолятные соли (например, аммония и четвертичного алкиламмония), салициловую кислоту, молочную кислоту, лактатные соли (например, аммония и четвертичного алкиламмония), алоэ вера в любой из множества его различных форм (например, гель алоэ вера), многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит, гексантриол, бутантриол, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль и тому подобные, полиэтиленгликоли, пропоксилированные глицеролы, сахара (например, мелибиозу), крахмалы, производные сахаров и крахмалов (например, алкоксилированнную глюкозу, фруктозу, глюкозамин), С1-С30 моноэфиры и полиэфиры сахаров и родственных веществ, гиалуроновую кислоту, лактамид моноэтаноламина, ацетамид моноэтаноламина, пантенол, декспантенол, аллантоин и их смеси. Кондиционеры для кожи могут также включать жирные кислоты, сложные эфиры жирные кислот, липиды, церамиды, холестерин, сложные эфиры холестерина, пчелиный воск, петролатум и минеральное масло.
Смягчающие агенты (эмоленты)
[00171] В определенных случаях один или более смягчающих агентов могут быть также включены в указанные композиции для местного применения, описанные в настоящем документе. Смягчающим агентом обычно называют ингредиент, который способен помогать коже поддерживать мягкий, гладкий и пластичный внешний вид. Смягчающие агенты, как правило, остаются на поверхности кожи или в роговом слое и выступает в качестве увлажнителя или смазки и уменьшает шелушение. Некоторые примеры смягчающих агентов включают ацетиларгинин, ацетилированный ланолин, экстракт водорослей, сложные эфиры полиэтиленгликоля-6 и масла абрикосовых косточек, сложные эфиры полиэтиленгликоля-11 и масла авокадо, бис-(полиэтиленгликоль-4)-диметикон, бутоксиэтилстеарат, алкиллактаты, каприлилгликоль, цетиловые сложные эфиры, цетиллаурат, сложные эфиры полиэтиленгликоля-10 и кокосового масла, алкилтартраты, диэтилсебакат, дигидрохолестерилбутират, диметиконол, димиристрилтартрат, (дистеарет-5)-лауроилглутамат, этилавокадат, этилгексилмиристрат, глицерилизостеараты, глицерилолеат, гексилдецилстеарат, гексилизостеарат, гидрогенизированные глицериды пальмового масла, гидрогенезированные глицериды соевого масла, гидрогенезированные глицериды твердых жиров, изостеарилнеопентаноат, изостеарилпальмитат, изотридецилнонаноат, (лаурет-2)-ацетат, лаурилполиглицерил-6-цетеарилгликолевый простой эфир, (метилглюцет-20)-бензоат, минеральное масло, пальмовое масло, кокосовое масло, (мирет-3)-пальмитат, октилдеканол, октилдодеканол, масло из водорослей Odontella aurita, 2-олеамидо-1,3-октадекандиол, глицериды пальмового масла, полиэтиленгликолевые глицериды масла авокадо, полиэтиленгликоль-касторовое масло, сополимер полиэтиленгликоля-22 и додецилгликоля, полиэтиленгликолевые глицериды масла ши, фитол, раффинозу, стеарилцитрат, глицериды масла подсолнечника, петролатум, силиконовые масла, включая, но не ограничиваясь ими, каприлилметикон и/или токоферилглюкозид.
Дополнительные антиоксиданты и скавенджеры радикалов
[00172] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более дополнительных антиоксидантов/скавенджеров радикалов, таких как бета-каротин, ионол (ВНТ), бутиленгидроксианизол (ВНА), феруловая кислота, сложные эфиры феруловой кислоты, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота (коммерчески доступная под товарным знаком Trolox™), галловая кислота и ее алкильные сложные эфиры, в частности пропилгаллат, биофлавоноиды, сульфгидрильные соединения (например, глутатион), дигидроксифумаровая кислота и ее соли, силимарин, супероксиддисмутаза, липоевая кислота, экстракты оливы, экстракты чая, ресвератрол, транс-ресвератрол, такие полифенолы, как проантоцианидины из сосновой коры, каротиноиды, соединения куркумина, такие как тетрагидрокуркумин, кофермент Q10, ОСТА (L-2-оксо-4-тиазолидинкарбоновая кислота), селен, глутатион, N-ацетилцистеин, сложные эфиры N-ацетилцистеина, меланин; могут быть применены дополнительные растительные экстракты, содержащие полифенолы, включая, но не ограничиваясь ими, экстракты розмарина, экстракты гамамелиса, экстракты кожицы/семян винограда.
Антимикробные пептидсеквестрирующие агенты
[00173] Антимикробные пептидсеквестрирующие соединения могут включать, но не ограничены ими, сульфатированный или полисульфатированный моносахарид и его соли и комплексы; сульфатированный или полисульфатированный дисахарид и его соли и комплексы; сульфатированный или полисульфатированный полисахарид и его соли и комплексы; декстрансульфат (например, декстрансульфат натрия) и его соли и комплексы; хондроитинсульфат и его соли и комплексы; пентозанполисульфат и его соли и комплексы; сульфат сахарозы (например, любой сульфат сахарозы, такой как октасульфат сахарозы, кроме комплекса алюминия с сульфатом сахарозы) и его соли и комплексы; фукодиан и его соли и комплексы; сульфатированный галактан и его соли и комплексы; каррагинаны (например, из Chondrus Crispus) и их соли и комплексы, сульфат крахмала и его соли и комплексы; сульфат целлюлозы и его соли и комплексы; сульфатированный глигозаминогликан и его соли и комплексы; гепарин; гепарансульфат; сульфатированный глюкан или любые их комбинации. Указанные антимикробные пептидсеквестрирующие соединения могут включать растительный экстракт, экстракт водоросли, экстракт алоэ вера (барбадосского), экстракт кактуса или экстракт акульего или рыбьего хряща. Указанное антимикробное пептидсеквестрирующее соединение может также представлять собой сульфатированный или полисульфатированный полимер (например, поли(винилсульфат), поли(анетолсульфонат)). Подходящие полимерные сульфоновые кислоты, которые могут быть применены в указанных способах и композициях, описанных в настоящем документе, представляют собой такие гидрофобно-модифицированные полимерные сульфоновые кислоты, такие как Aristoflex® НМР или Aristoflex® AVC (Clariant). В качестве альтернативы, указанное антимикробное пептидсеквестрирующее соединение представляет собой фосфат или полифосфат (например, фосфат моносахарида, фосфат дисахарида, фосфат полисахарида, глицерофосфатную соль или фосфат крахмала). Подходящие примеры фосфатов крахмала включают, но не ограничены ими, фосфаты гидроксипролилкрахмала (т.е. Structure XL (National Starch, LCC)). Указанное антимикробное пептидсеквестрирующее соединение может также представлять собой фосфолипид, такой как фосфатидилхолин или лецитин. Кроме того, указанное антимикробное пептидсеквестрирующее соединение может представлять собой карбоксилат, полигидроксикислоту, гиалуроновую кислоту, альгинат и/или полимолочную кислоту. Наиболее предпочтительно, чтобы указанные антимикробные пептидсеквестрирующие соединения имели молярную массу от 100 до 10000 г/моль. Декстрансульфат натрия с молярной массой от примерно 5000 до 10000 г/моль представляет собой одно из наиболее предпочтительных антимикробных пептидсеквестрирующих соединений.
Ингибирующие розацеа агенты и агонисты α-адренорецепторов
[00174] Ингибирующие розацеа агенты включают, но не ограничены ими, метронидазол, сульфацетамид, сульфацетамид натрия, серу, дапсон, доксициклин, миноциклин, клинддамицин, клиндамицинфосфат, эритромицин, тетрациклины, азелаиновую кислоту, добезилат кальция, малеиновую кислоту, а также любые их совместимые комбинации; агонисты α-адренорецепторов (например, клонидин, амфетамин, декстрамфетамин, апраклонидин, дипиверфин, α-метилдопа, оксаметазолин, гидрохлорид оксиметазолина, метоксамин, метраминол, медетомидин, дексмедетомидин, этилнорэпинефрин, гуанфицин, гуанабенз, фенилэфрин, гидрохлорид фенилэфрина, эфедрин, эпинин, эпинефрин, этилнорэпинефрин, левартенерол, лофексидин, норэпинефрин, норфенилэфрин, норэфедрин, фенилпропаноламин, пемолин, пропилгексадрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, α-метилнорэпинефрин, метилфенидат, мефентермин, мидодрин, мивазерол, дезглимидодрин, тетрагидрозолин, гидрохлорид тетрагидрозолина, циразолин, амидэфрин, бримонидин, тартрат бримонидина, нафазолин, изопротеренол, ксилазин, ксилометазолин и/или тизанидин); химикаты и растительные экстракты с сосудосуживающими свойствами, включая, но не ограничиваясь ими, кортикостероиды, эфедрин, псевдоэфедрин, кофеин и/или эсцин; экстракты хвойника, хвойника китайского, гамамелиса виргинского, желтокорня канадского, зюзника виргинского, белого квебрахо, ракитника венечного, редьки посевной (экстракты листьев редиса), конского каштана и т.д., а также любые их совместимые комбинации; и/или назальные деконгестанты и/или декогнестанты для оттока слизи из синусов.
Осветляющие кожу агенты и отбеливающие кожу агенты
[00175] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать осветляющий кожу агент. Подходящие осветляющие коду агенты включают, но не ограничены ими, аскорбиновую кислоту и ее производные, койевую кислоту и ее производные, резорцин и его производные (включая, но не ограничиваясь ими, 4-этилрезорцин, 4-бутилрезорцин, 4-гексилрезорцин, 4-октилрезорцин, 4-децилрезорцин, 6-метилрезорцин, 6-этилрезорцин, 6-бутилрезорцин, 6-гексилрезорцин, 6-октилрезорцин, 6-децилрезорцин, 4-фенилэтилрезорцин), ретиноевая кислота и ее производные (например, ретинол, ретинола пальмитат), L-лейцин и его производные (например, N-ацилпроизводные L-лейцина, сложные эфиры L-лейцина и т.д.), глицин и его производные, глицерофосфат динатрия и его производные, ундециноилфенилаланин, арбутин и его производные (например, оксиресвератрол), N-ацетилглюкозамин, 4-изопропилцетхол, 4-этоксибензальдегид, альфа-гидрокислоты (например, гликолевая кислота, молочная кислота и т.д.), салициловую кислоту, полифенолы; и/или различные растительные экстракты, такие как экстракты лакрицы, семян винограда, шелковицы, сои, зеленого чая и/или толокнянки; и/или любой из ингредиентов или их комбинацию.
[00176] В случае применения, указанные композиции предпочтительно содержат от примерно 0,01% до примерно 15%, более предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10%, также предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5%, осветляющего кожу агента от массы указанной композиции. Точное содержание (%) осветляющих кожу агентов для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого осветляющего кожу агента, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
Защитные средства для кожи
[00177] Подходящие защитные агенты для кожи для применения в указанных композициях, описанных в настоящем документе, включают, например, соединение, которое защищает поверхности поврежденных или незащищенных участков кожи и слизистой оболочки от повреждающего или раздражающих посторонних соединений. Типичные примеры включают экстракт водорослей, аллантоин, экстракт листьев китайской камелии (camellia sinensis, чайный куст), цереброзиды, диметикон, глюкуронолактон, глицерин, каолин, ланолин, солодовый экстракт, минеральное масло, петролатум, белый петролатум, глюконат калия, коллоидную овсяную муку, каламин, масло какао, крахмал, оксид цинка, карбонат цинка, ацетат цинка и/или тальк.
Отшелушивающие активные ингредиенты, кератолитические агенты и агенты для пилинга.
[00178] В определенных случаях отшелушивающий/кератолитический активный ингредиент может быть добавлен в указанные композиции согласно настоящему изобретение. В одном из примеров указанная композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 30%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5%, отшелушивающего/кератолитического активного ингредиента от массы указанной композиции. Точное содержание (%) отшелушивающих/кератолитических агентов для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого отшелушивающего/кератолитического агента, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
[00179] Примеры подходящих кератолитических и/или отшелушивающих агентов включают мочевину, салициловую кислоту и их алкильные производные, насыщенные и ненасыщенные монокарбоновые кислоты, насыщенные и ненасыщенные дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты, альфа-гидроксикислоты и бета-гидроксикислоты монокарбоновых кислот, альфа-гидроксикислоты и бета-гидроксикислоты дикарбоновых кислот, альфа-гидроксикислоты и бета-гидроксикислоты трикарбоновых кислот, кетокислоты, альфа-кетокислоты, бета-кетокислоты поликарбоновых кислот, полигидроксимонокарбоновых кислот, полигидроксидикарбоновых кислот, полигидрокситрикарбоновых кислот. Резорцин и его производные с низкой молекулярной массой представляют собой другие примеры подходящих кератолитических и/или отшелушивающих агентов.
[00180] Предпочтительные кератолитические агенты выбраны из группы, состоящей из гиколевой кислоты, винной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, яблочной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, фенола, резорцина, ретиноевой кислоты, адапалена, трихлоруксусной кислоты, 5-фтор урацила, азелаиновой кислоты. Кератолитические агенты представляют собой также соли, сложные эфиры, возможные цис- или транс- формы, рацемические смеси, и/или относительные левовращающие или правовращающие формы от указанных вышеперечисленных соединений. Такие вещества могут быть применены отдельно или в сочетании друг с другом.
Противовоспалительные агенты
[00181] В композиции согласно настоящему изобретению может быть добавлен противовоспалительный агент. В одном из примеров противовоспалительный агент добавлен в количестве от примерно 0,01% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5% от массы композиции. Точное содержание (%) противовоспалительных агентов для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого противовоспалительного агента, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
[00182] Стероидные противовоспалительные агенты могут включать, но не ограничены ими, кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидрокситриамцинолон, альфа-метилдексаметазон, дексаметазона фосфат, дипропионаты беклометазона, валераты клобетазона, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразона диацетат, дифлюкортолона валерат, флуадренолон, флуклоролона ацетонид, флудрокортизон, флуметазона пивалат, флуозинолона ацетонид, флуоцинонид, бутиловые сложные эфиры флукортина, флукортолон, флупреднидена (флупредниделена) ацетат, флурадренолон, халцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлурозона диацетат, флурадренолон, флудрокортизон, дифлурозона диацетат, флурадренолона ацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и остаток его сложных эфиров, хлоропреднизон, хлоропреднизона ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлурпреднат, флуклорнид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортикостерона валерат, гидрокортизона циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, триамцинолон, а также могут быть применены их смеси. Одним из предпочтительных указанных противовоспалительных агентов является гидрокортизон.
[00183] Кроме того, для применения в настоящем изобретении могут подходить нестероидные противовоспалительные агенты. Множество различных соединений, включенных в данную группу, хорошо известны специалистам в данной области техники. Конкретные нестероидные противовоспалительные агенты, которые могут быть применены в указанных композициях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, диклофенак, индометацин, такие оксикамы, как пироксикам, такие салицилаты, как аспирин; такие производные уксусной кислоты, как фелбинак, фенаматы, такие как этофенамат, флуфенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, толфенаминовую кислоту; производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, пиразолы, и их смеси. Также могут быть применены смеси данных нестероидных противовоспалительных агентов, а также дерматологически приемлемые соли и сложные эфиры данных агентов. Для подробного описания химической структуры, синтеза, побочных эффектов и т.д. нестероидных противовоспалительных агентов можно сослаться на стандартные тексты, в том числе Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K.D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985), и Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R.A. Scherrer, et al., Academic Press, New York (1974).
[00184] Наконец, для применения в способах согласно настоящему изобретению могут подходить так называемые "природные" противовоспалительные агенты. Такие агенты могут быть соответствующим образом получены в виде экстракта с помощью соответствующего физического и/или химического способа выделения из природных источников (например, растений, грибов, побочных продуктов микроорганизмов) или могут быть получены путем синтеза. Например, могут быть применены канделильский воск, бисаболол (например, альфа-бисаболол), алоэ вера, растительные стеролы (например, фитостерол), экстракт колы, ромашка, экстракт красного клевера, экстракт морского кнута (вид роговых кораллов), экстракт солодки и экстракт чая.
[00185] Противовоспалительные агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают аллантоин и соединения из солодки, включая глицерритиновую кислоту, гицерризиновую кислоту и их производные (например, соли и подходящие сложные эфиры). Дополнительные противовоспалительные агенты включают диосгенол, сапонины, сапогенины, лигнаны, тритерпены сапонозиды и генины.
[00186] Дополнительные примеры противовоспалительных агентов могут включать противовоспалительные интерлейкины (например, агонист рецептора IL-1 (IL-1ra), IL-10); противовоспалительные жирные кислоты (например, линолевую кислоту, линоленовую кислоту) и их производные (например, сложные эфиры), аналоги изопренилцистеина (т.е. N-ацетил-S-фарнезил-L-цистеин), ароматические альдегиды с противовоспалительными свойствами (например, 4-метоксибензальдегид, 4-этоксибензальдегид, 4-бутоксибензальдегид, 4-пентоксибензальдегид), а также любые их совместимые комбинации.
Активные ингредиенты против акне
[00187] В определенных случаях композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более активных ингредиентов против акне. Примеры подходящих для применения активных ингредиентов против акне включают резорцин, серу, эритромицин, салициловую кислоту, перекись бензоина, ретиноевую кислоту, третинион, альфа-гидроксикислоты (например, гликолевую кислоту, молочную кислоту), дегидроуксусную кислоту и цинк. В случае присутствия соединений против акне в указанных композициях согласно настоящему изобретению, указанные композиции содержат от примерно 0,0001% до примерно 50%, более предпочтительно от примерно 0,001% до примерно 20%, еще более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 10%, и еще более предпочтительно от 0,1% до примерно 5%, соединений против акне от массы указанной композиции. Точное содержание (%) активных ингредиентов против акне для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого указанного противомикробного, антибактериального и обладающего действием против акне активных ингредиентов, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
Противомикробные, антибактериальные и противогрибковые активные ингредиенты
[00188] Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более противогрибковых или противомикробных активных ингредиентов. В композиции согласно настоящему изобретению может быть добавлено безопасное и эффективное количество противомикробного или противогрибкового активных ингредиентов. Например, указанная композиция содержит от примерно 0,001% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 5%, и более предпочтительно от примерно 0,05% до примерно 2%, противомикробного или противогрибкового активных ингредиентов от массы композиции. Точное содержание (%) противомикробных, антибактериальных и противогрибковых активных ингредиентов для применения в указанных композициях будет зависеть от конкретного используемого указанного противомикробного, антибактериального и противогрибкового активных ингредиентов, поскольку такие агенты широко вариативны по эффективности.
[00189] Подходящие противомикробные ингредиенты включают, но не ограничены ими, каменноугольную смолу, серу, хлорид алюминия, генцианвиолет, октопирокс (пироктон оламин), 3,4,4'-трихлоркарбанилид (триклозан), триклокарбан, циклопирокс оламин, ундециленовую кислоту и ее металлические соли, перманганат калия, сульфид селена, трисульфат натрия, пропиленгликоль, масло горького апельсина, препараты мочевины, гризеофульвин, 8-гидроксихинолин цилохинол, тиобендазол, тиокарбаматы, галапрогин, полиены, гидроксипиридон, морфолин, бензиламин, аллиламины (такие как тербинафин), масло чайного дерева, масло листьев гвоздики, кориандр, пальмарозу, берберин, красный тимьян, масло корицы, коричный альдегид, цитронелловую кислоту, хинокитол, бледный ихтиол, йодопропинилбутилкарбамат, азелаиновую кислоту, изотиазалиноны и азолы, парабены (например, метилпарпабен, этилпарабен и т.д.), гликоли (например, гексиленгликоль, этилгексилгликоль) и их комбинации.
[00190] Например, подходящие агенты с противогрибковыми свойствами представляют собой кетоконазол, гидрохлорид нафтифина, нитрат оксиконазола, нитрат сулконазола, мочевина, гидрохлорид тербинафина, сульфид селена. Подходящие агенты с противопаразитарными свойствами представляют собой кротамитон, ивермектин и перметрин.
Анестетики
[00191] Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать безопасное и эффективное количество местного анестетика. Примеры местных анестетиков включают бензокаин, лидокаин, бупивакаин, хлорпрокаин, дибукаин, этидокаин, мепивакаин, тетракаин, диклонин, гексилкаин, прокаин, кокаин, кетамин, прамоксин, фенол и их фармацевтически приемлемые слои; бензиловый спирт, камфору, ментол, резорцин и их соответствующие комбинации.
Добавочные экстракты растений, фруктов и овощей
[00192] Композиции согласно настоящему изобретению могут также включать безопасное количество других экстрактов растений, фруктов и овощей. Примеры экстрактов растений или овощей включают экстракты, полученные из плюща (в частности, английского плюща (Hedera Helix)), китайской володушки (Bupleurum chinensis), ячменя, Bupleurum Falcatum, арники (Amica Montana L), календулы (Calendula officinalis), шалфея (Salvia officinalis L), сои, женьшеня (Panax ginseng), гинкго билоба, зверобоя (Hyperycum Perforatum), иглицы (Ruscus aculeatus L), европейской таволги (Filipendula ulmaria L), почечного чая (Orthosiphon Stamineus Benth), водорослей (Fucus Vesiculosus), березы (Betula alba), зеленого чая, белого чая, ферментированного чая, орехов колы (Cola Nipida), конского каштана, бамбука, азиатской центеллы (Centella asiatica), вереска, фукуса, ивы, дикого ямса, волосистой ястребинки, эсцина, корневища атрактилодеса (cangzhu), индийской хризантемы, растений рода Armeniaca, Atractylodis, Platicodon, Sinnomenum, Pharbitidis, Flemingia, Coleus, такие как С.Forskohlii, С.blumei, С.esquirolii, С.scutellaroides, С.xanthantus и С, Barbatus, корня Coleus barbatus, рода Ballota, Guioa, Davallia, Terminalia, Barringtonia, Trema, Antirobia, Cecropia, Argania, рода Dioscorea, такие как Dioscorea opposite (Диоскорея супротивная, китайский ямс) или Mexicana, Ammi visnaga, Centella asiatica и рода Siegesbeckia, в частности, Siegesbeckia orientalis, семейств Ericaceae, в частности, экстракты голубики (Vaccinium angustifolium) или Arctostaphylos uva-ursi, алоэ вера, растительные стеролы (например, фитостерол), манжиштху (Manjistha, экстрагированную из растений рода Rubia, в частности, Rubia Cordifolia), и гуггул (Guggal, экстрагированный из растений рода Commiphora, в частности, Commiphora Mukul), экстракт колы, ромашку, экстракт красного клевера, Piper methysticum, экстракт Васора monnieri, морской кнут, Glycyrrhiza glabra, шелковицы, мелалеуку (чайное дерево), экстракты грибов, Larrea divaricata, Rabdosia albescens, Euglena gracilis, Fibraurea recisa, Hirudinea, Chaparral, Sorghum, экстракт подсолнечника, Enantia chlorantha, Mitracarpe рода Spermacocea, Бучу горный (Agathosma betulina, Barsoma betulina), Lawsonia inermis L., Adiantum Capillus-Veneris L., Chelidonium majus, Luffa cylindrical, мандарин уншиу (Citrus reticulata Blanco var. unshiu), экстракт брокколи, Imperata cylindrical, Glaucium Flavum, Cupressus Sempervirens, Polygonatum multiflorum, Loveyly hemsleya, Sambucus Nigra, Phaseolus lunatus, Centaurium, Macrocystis Pyrifera, Turnera Diffusa, Anemarrhena asphodeloides, Portulaca pilosa, Humulus lupulus, Coffee Arabica, ежевику, Ilex Paraguariensis и так далее.
Дополнительные масла и липиды
[00193] В определенных случаях (т.е. только если можно получить композицию согласно настоящему изобретению) масляная фаза может содержать любое косметическое или дерматологическое масло или их смеси. Примеры таких масел включают, но не ограничены ими, алифатические углеводороды, такие как жидкий парафин, сквален, сквалан, петролатум и церезин; растительные масла, такие как масло авокадо, абрикосовое масло, миндальное масло, масло огуречника, масло семян бурачника, масло камелии, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло энотеры, льняного семени масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло сладкого миндаля, шиповника масло, масло календулы, ромашки масло, эвкалиптовое масло, можжевеловое масло, сафлоровое масло, масло сандалового дерева, масло чайного дерева, подсолнечное масло, соевое масло, масло зародышей пшеницы; животные масла, такие как масло печени акулы, масло печени трески, китового жира, говяжий жир и молочный жир; воски, такие как пчелиный воск, воск карнаубской пальмы, спермацет и ланолин; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая, кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, бегеновая кислота; жирные кислоты омега-3, такие как альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота; омега-6 жирные кислоты, такие как линолевая кислота и гамма-линоленовая кислота; алифатические спирты, такие как лауриловый, стеариновый, цетиловый и олеиловый спирт; и алифатические сложные эфиры, такие как изопропил-, изоцетил- или октадецилмиристат, бутилстеарат, гексиллауреат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или диизопропилсебацинат и/или их смеси. Как правило масла являются рафинированными и/или гидрогенизированными. Липиды включают моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды и церамиды.
Суспендирующие агенты
[00194] Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать суспендирующий агент, предпочтительно в концентрациях, эффективных для суспендирования нерастворимых в воде веществ в диспергированную форму в указанных композициях или для модификации вязкости указанной композиции. Такие концентрации предпочтительно могут колебаться в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,25% до примерно 5,0%. Суспендирующие агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают анионные полимеры и неионные полимеры. Подходящими для применения в настоящем изобретении являются такие виниловые полимеры, как перекрестно сшитые полимеры акриловой кислоты, согласно CTFA (Ассоциации по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам) имеющие название Карбомер, производные целлюлозы и модифицированные полимеры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, нитроцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гуаровая камедь, гидроксипропилгуаровая камедь, аравийская камедь, галактан, рожкового дерева камедь, пектин, агар, крахмал (рисовый, кукурузный, картофельный, пшеничный), водорослей коллоиды (экстракт водорослей), микробиологические полимеры, такие как декстран, сукциногликан, пуллеран, полимеры на основе крахмала, такие как карбоксиметилкрахмал, метилгидроксипролилкрахмал, полимеры на основе альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия, пропиленгликолевые сложные эфиры альгиновой кислоты, акрилатные полимеры, такие как полиакрилат натрия, полиэтилакрилат, полиакриламид, полиэтиленимин и неорганические водорастворимые вещества, такие как бентонит, силикат магния алюминия, лапонит, гектонит и безводная кремниевая кислота. Активные ингредиенты, вышеупомянутые как загустители, можно также использовать в настоящем изобретении в качестве суспендирующих агентов.
[00195] Другие необязательные суспендирующие агенты включают кристаллические суспендирующие агенты, которые могут быть подразделены на ацильные производные, аминооксиды длинноцепочечные, длинноцепочечные ацильные производные и их смеси. Эти предпочтительные суспендирующие агенты включают этиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, алканоламиды жирных кислот, длинноцепочечные эфиры длинноцепочечных жирных кислот (например, стеарилстеарат, цетилпальмитат, и т.д.); длинноцепочечные эфиры длинноцепочечных алканоламидов (например, стеарамид диэтаноламида дистеарата, стеарамид моноэтаноламида стеарата) и сложные эфиры глицерина (например, дистеарат глицерина, тригидроксистеарин, трибегенин). Другие подходящие суспендирующие средства включают первичные амины, имеющие жирный алкильный фрагмент, содержащий по меньшей мере примерно 16 атомов углерода, примеры которых включают пальмитамин или стеарамин, и вторичные амины, имеющие два жирных алкильных фагмента, каждый из которых содержит по меньшей мере примерно 12 атомов углерода, примеры которых включают дипальмитоиламин или ди(гидрогенизированный талловый жир)амин. Другие подходящие суспендирующие средства включают ди(гидрогенизированный талловый жир) амид фталевой кислоты и сшитый сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового простого эфира.
Эмульгаторы
[00196] В определенных случаях (т.е. только если можно получить композицию согласно настоящему изобретению) для получения композиции согласно настоящему изобретению могут быть добавлены эмульгирующие агенты. Эмульгирующие агенты включают широкое разнообразие неионных, катионных, анионных, цвиттерионных и амфотерных поверхностно-активных веществ, которые известны в данной области техники и рассмотрены ниже. Гидрофильные поверхностно-активные вещества (катионные, анионные, цвиттерионные, амфотерные), подходящие для применения в настоящем изобретении могут содержать отдельное поверхностно-активное вещество или любую комбинацию подходящих поверхностно-активных веществ. Конкретное выбранное поверхностно-активное вещество (или поверхностно-активные вещества) будет зависеть от рН указанной композиции и присутствия других компонентов.
[00197] Подходящие для применения неионные поверхностно-активные вещества включают продукты конденсации оксидов алкилена с жирными кислотами (т.е. алкиленоксидные эфиры жирных кислот), включают продукты конденсации оксидов алкилена с 2 молями жирных кислот (т.е. алкиленоксидные диэфиры жирных кислот) продукты конденсации оксидов алкилена с жирными спиртами (т.е. алкиленоксидные эфиры жирных спиртов), продукты конденсации оксидов алкилена с жирными кислотами и жирными спиртами [т.е. в которых порция полиалкиленоксида одним концом образует сложный эфир с жирной кислотой, а другим концом этерефицирована (т.е. соединена посредством эфирной связи) с жирным спиртом]. Неограничивающие примеры этих полученных из алкиленоксида неионных поверхностно-активных веществ включают цетет-6, цетет-10, цетет-12, цетеарет-6, цетеарет-10, цетеарет-12, стеарет-6, стеарет-10, стеарет-12, стеарет-21, (ПЭГ-6)-стеарат, (ПЭГ-10)-стеарат, (ПЭГ-100)-стеарат, (ПЭГ-12)-стеарат, (ПЭГ-20)-глицерилстеарат, (ПЭГ-80)-глицерилталловат, (ПЭГ-10)-глицерилстеарат, (ПЭГ-30)-глицерилкокоат, (ПЭГ-80)-глицерил-кокоат, (ПЭГ-200)-глицерилталловат, (ПЭГ-8)-дилаурат, (ПЭГ-10)-дистеарат, а также их смеси. Другие подходящие для применения неионные поверхностно-активные вещества включают поверхностно-активные вещества на основе амидов полигидроксижирных кислот.Особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом, соответствующего вышеприведенной структуры кокоалкил-N-метилглюкозидамид. Предпочтительными среди неионных поверхностно-активных веществ, которые выбраны из группы, состоящей из стеарета-21, цетеарета-20, цетеарета-12, сахарозы кокоата, стеарета-100, (ПЭГ-100)-стеарата, а также их смесей. Другие неионные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают сложные эфиры и сложные полиэфиры сахаров, алкоксилированные сложные эфиры и сложные полиэфиры сахаров, С1-С30 жирнокислотные сложные эфиры С1-С30 жирных спирты, алкоксилированные производные С1-С30 жирнокислотных эфиров С1-С30 жирных спиртов, алкоксилированные простые эфиры С1-С30 жирных спиртов, полиглицериловые сложные эфиры С1-С30 жирных кислот, С1-С30 эфиры полиолов, С1-С30 эфиров полиолов, алкилфосфаты, фосфаты полиоксиалкиленовых жирных эфиров, амиды жирных кислот, ациллактилаты и их смеси. Неограничивающие примеры этих эмульгаторов включают: (полиэтиленгликоль 20)-сорбитанмонолаурат (полисорбат 20), (полиэтиленгликоль 5)-соевый стерол, стеарет-20, цетеарет-20, дистеарат метилглюкозного эфира ППГ-2, цетет-10, полисорбат 80, цетилфосфат, калия цетилфосфат, диэтаноламина цетилфосфат, полисорбат 60, глицерилстеарат, (полиоксиэтилен 20)-сорбитан-триолеат (полисорбат 85), сорбитанмонолаурат, (полиоксиэтилен-4)-лауриловый эфир-стеарат натрия, (полиглицерил-4)-изостеарат, гексиллаурат, дистеарат (ППГ-2)-метилглюкозного эфира, (ПЭГ-100)-стеарат, а также их смеси. Другая группа неионных поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в настоящем изобретении, представляет собой смеси сложных эфиров жирных кислот на основе сложных жирнокислотных эфиров сорбитана или сорбита и сложных жирнокислотных эфиров сахарозы, указанная жирная в каждом конкретном случае является предпочтительно С8-С24, более предпочтительно С10-С20. Предпочтительный эмульгатор на основе сложных эфиров жирных кислот представляет смесь сложного эфира сорбитана или сорбита и С16-С20 жирных кислот со сложным эфиром сахарозы и С10-С16 жирных кислот, в частности стеарата сорбитана и кокоата сахарозы. Указанный эмульгатор коммерчески доступен в ICI под товарным знаком Arlatone 2121.
[00198] Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются катионные поверхностно-активные вещества, в частности диалкильные соединения четвертичного аммония. Неограничивающие примеры этих катионных эмульгаторов включают стеарамидопропил-ПГ-димония хлорид-фосфат, бегенамидопропил-ПГ-димония хлорид, стеарамидопропилэтилдимония этосульфат, стеарамидопропилдиметил (миристилацетат) аммония хлорид, стеарамидопропилдиметилцетеариламмония тозилат, стеарамидопропилдиметиламмония хлорид, стеарамидопропилдиметиламмония лактат, а также их смеси. Особенно предпочтительным является бегенамидопропил-ПГ-димония хлорид. Неограничивающие примеры катионых поверхностно-активных веществ, представляющих собой соли четвертичного аммония, включают поверхностно-активные вещества, выбранные из цетиламмония хлорида, цетиламмония бромида, лауриламмония хлорида, лауриламмония бромида, стеариламмония хлорида, стеариламмония бромида, цетилдиметиламмония хлорида, цетилдиметиламмония бромида, лаурилдиметиламмония хлорида, лаурилдиметиламмония бромида, стеарилдиметиламмония хлорида, стеарилдиметиламмония бромида, цетилтриметиламмония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, лаурилтриметиламмония хлорида, лаурилтриметиламмония бромида, стеарилтриметиламмония хлорида, стеарилтриметиламмония бромида, лаурилдиметиламмония хлорида, диталлового стеарилцетилдиметиламмония хлорида, дицетиламмония хлорида, дицетиламмония бромида, дилауриламмония хлорида, дилауриламмония бромида, дистеариламмония хлорида, дистеариламмония бромида, дицетилметиламмония хлорида, дицетилметиламмония бромида, дилаурилметиламмония хлорида, дилаурилметиламмония бромида, дистеарилметиламмония хлорида, дистеарилметиламмония бромида и их смеси. Дополнительные соли четвертичного аммония включают такие соли, в которых С12-С30 алкильная углеродная цепь получена из талловой жирной кислоты или из кокосовой жирной кислоты. Термин "талловая" относится к алкильной группе, полученной из талловых жирных кислот (как правило, гидрогенезированных талловых жирных кислот), которые обычно содержат смеси алкильных цепей в диапазоне от С16 до С18. Термин "кокосовая" относится к алкильной группе, полученной из кокосовой жирной кислоты, которая обычно имеют смеси алкильных цепей в диапазоне от С12 до С14. Примеры солей четвертичного аммония, полученных из талловых и кокосовых основ, включают диталловый диметиламмония хлорид, диталловый диметиламмония метилсульфат, ди(гидрогенизированный жир)диметиламмония хлорид, ди(гидрогенизированный жир)диметиламмония ацетат, диталловый дипропиламмония фосфат, диталловый диметиламмония нитрат, ди(кокосовый алкил)диметиламмония хлорид, ди(кокосовый алкил)диметиламмония бромид, талловый аммония хлорид, кокосовый аммония хлорид и их смеси. Пример соединений четвертичного аммония, имеющих алкильные группы с эфирной связью, представляет собой диталловый оксиэтил диметиламмония хлорид. Более предпочтительными катионными поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные вещества, выбранные из бегенамидопропил ПГ-димония хлорида, дилаурилдиметиламмония хлорида, дистеарилдиметиламмония хлорида, димиристилдиметиламмония хлорида, дипальмитилдиметиламмония хлорида, дистеарилдиметиламмония хлорида, стеарамидопропил-ПГ-димония хлорида-фосфата, стеарамидопропилэтилдиаммония фосфата, стеарамидопропилэтилдиаммония этосульфата, стеарамидопропилдиметил(миристрилацетат)аммония хлорида, стеарамидопропилдиметилцетеарил аммония-тиосульфата, стеарамидопропилдиметилдиметиламмония хлорида, стеарамидопропилдиметилдиметиламмония лактата и их смесей. Еще более предпочтительными катионными поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные вещества, выбранные из бегенамидопропил-ПГ-димония хлорида, дилаурилдиметиламмония хлорида, дистеарилдиметиламмония хлорида, дистеарилдиметиламмония хлорида, димиристилдиметиламмония хлорида, дипальмитилдиметиламмония хлорида и их смесей. Предпочтительная комбинация катионного поверхностно-активного вещества и структурирующего агента представляет собой бегенамидопропил-ПГ-димония хлорид и/или бегениловый спирт, соотношение которых предпочтительно оптимизировано для поддержания или повышения физической и химической стабильности, особенно если такая комбинация содержит ионные и/или высокополярные растворители.
[00199] Широкое разнообразие анионных поверхностно-активных веществ могут быть также подходящими для применения в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры анионных поверхностно-активных веществ включают алкоилизетионаты и алкил- и алкилэфирсульфаты. Продукты реакции жирных кислот этерефицируют изетионовой кислотой и нейтрализуют, т.е. алкоилизетионаты обычно имеют формулу RCOOCH2CH2SO3M, в которой R представляет собой алкил или алекенил, содержащий от примерно 10 до примерно 30 атомов углерода, а М представляет собой водорастворимый катион, такой как аммоний, натрий, калий и триэтаноламин. Например, жирные кислоты получены из кокосового или косточкового пальмового масел. Неограничивающие примеры этих изетионатов включают алкоилизетионаты, выбранные из кокоилизетионата аммония, кокоилизетионата натрия, лауроилизетионата натрия, стеароилизетионата натрия и их смесей. Также подходящими для применения являются соли жирных кислот, амиды метилтауринов. Указанные алкил- и алкилэфирсульфаты обычно имеют формулы ROSO3M и RO(C2H40)xSO3M, соответственно, в которых R представляет собой алкил или алкенил, содержащий от примерно 10 до примерно 30 атомов углерода, х составляет от примерно 1 до примерно 10, а М представляет собой водорастворимый катион, такой как аммоний, алканоламины, такие как триэтаноламин, одновалентные металлы, такие как натрий и калий, и катионы поливалентных металлов, таких как магний и кальций. Предпочтительно R содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 16 атомов углерода, еще более предпочтительно от примерно 12 до примерно 14 атомов углерода. Указанные алкилэфирсульфаты, как правило, получены в виде продуктов конденсации этиленоксида и одноосновных спиртов, содержащих от примерно 8 до примерно 24 атомов углерода. Указанные спирты могут быть синтетическими, или они могут быть получены из жиров, например, кокосового масла, косточкового пальмового масла, животного жира. Предпочтительными являются лауриловый спирт и спирты с неразветвленными цепями, полученные из кокосового масла или косточкового пальмового масла. Эти спирты приводят в реакцию с оксидом этилена в молярном соотношении от примерно 0 до примерно 10, предпочтительно от примерно 2 до примерно 5, более предпочтительно примерно 3, и полученную смесь разновидностей молекул, содержащую, например, в среднем 3 моля оксида этилена на моль спирта, сульфатируют и нейтрализуют. Другой подходящий для применения класс анионных поверхностно-активных веществ представляет собой водорастворимые соли органических продуктов реакции серной кислоты с общей R1-SO3-M, в которой R1 выбран из группы, включающей радикалов насыщенных алифатических углеводородов с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащих от примерно 8 до примерно 24, предпочтительно от примерно 10 до примерно 16, атомов углерода; а М представляет собой катион, вышеописанный в настоящем документе. Другие анионные синтетические поверхностно-активные вещества включают класс, именуемый сукцинаматами, олефинсульфонаты, содержащие от примерно 12 до примерно 24 атомов углерода, и бета-алкоксиалкансульфонаты. Примерами таких веществ являются лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат аммония. Другие анионные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в указанных композициях, представляют собой сукцинаты, примеры которых включают N-октадецилсульфасукцинат динатрия; лаурилсульфосукцинат диаммония; N-(1,2-дикарбоксиэтил)-N-октадецилсульфосукцинат тетранатрия; диамиловый сложный эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты; дигексиловый сложный эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты и диоктиловый сложные эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты. Другие подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают олефинсульфонаты, содержащие от примерно 10 до примерно 24 атомов углерода. В дополнение к истинным алкенсульфонатам и доле гидроксиалкенсульфонатов, указанные олефинсульфонаты могут содержать минорные количества других веществ, таких как алкендисульфонаты, в зависимости от условий реакции, количественного соотношения реагентов, природы изначальных олефинов и примесей в смеси олефинов и побочных реакций в процессе сульфирования. Другой класс анионных поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в указанных композициях, представляет собой класс бета-алкоксиалкансульфонатов. Другие анионные соединения, подходящие для применения в настоящем изобретении представляют собой мыла (т.е. соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли) жирных кислот, как правило, содержащие от примерно 8 до примерно 24 атомов углерода, предпочтительно от примерно 10 до примерно 20 атомов углерода. Указанные жирные кислоты, применяемые при изготовлении мыла, могут быть получены из природных источников, таких как, например, глицериды растительного или животного происхождения (например, пальмовое масло, кокосовое масло, соевое масло, касторовое масло, животный жир, сало и т.д.). Указанные жирные кислоты также могут быть приготовлены синтетическим путем.
[00200] Амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества также подходят для применения в настоящем изобретении. Примеры амфотерных и цвиттерионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть применены в указанных композициях согласно настоящему изобретению, представляют собой поверхностно-активные вещества, которые широко описаны как производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть с прямой или разветвленной цепью и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 22 атомов углерода (предпочтительно С8-С18), а один содержит анионную группу, солюбилизирующую воду, например, карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры представляют собой алкилиминоацетаты и иминодиалканоаты и аминоалканоаты с формулами RN[CH2)mCO2M]2 и RNH(CH2)mCO2M, в которых m составляет от 1 до 4, R представляет собой С8-С22 алкил или алкенил, а М представляет собой Н, щелочной металл, щелочноземельный металл, аммоний или алканоламмоний. Предпочтительные амфотерные поверхностно-активные вещества для применения в настоящем изобретении, включают кокоамфоацетат кокоамфодиацетат, лауроамфоацетат, лауроамфодиацетат и их смеси. Также включены производные имидазолиния и аммония. Конкретные примеры подходящих амфотерных поверхностно-активных веществ включают натрий 3-додециламинопропионат, натрий 3-додециламинопропансульфонат, N-алкилтаурины, такие как полученные взаимодействием додециламина с изетионатом натрия; N-(высший алкил)аспарагиные кислоты и продукты, продаваемые под товарным знаком "Miranol". Другие примеры подходящих амфотерных агентов включают фосфаты, такие как кокамидопропил-ПГ-димония хлорид-фосфат (коммерчески доступный как Monaquat РТС от Mona Corp.). Цвиттерионные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в указанной композиции, хорошо известны в данной области техники и включают такие поверхностно-активные вещества, которые широко описаны как производные соединений алифатического четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут иметь линейную или разветвленную цепь и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, а один содержит анионную группу, например карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Предпочтительными являются такие цвиттерионные соединения, как бетаины. Примеры бетаинов включают высшие алкилбетаины, такие как кокодиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилальфакарбоксиэтилбетаин, цетилдиметилкарбоксиметилбетаин, цетилдиметилбетаин (доступный в качестве Lonzaine 16SP от Lonza Corp.), лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)-карбоксиметилбетаин, стеарил-бис-(2-гидроксиэтил)-карбоксиметилбетаин, олеилдиметил-гамма-карбоксипропилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)-карбоксиэтилбетаин, кокодиметилсульфопропилбетаин, стеарилдиметилсульфопропилбетаин, лаурилдиметилсульфоэтилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)-сульфопропилбетаин, олеилбетаин (доступный в качестве амфотерного Velvetex OLB-50 от Henkel) и кокамидпропилбетаин (доступный в качестве Velvetex ВК-35 и ВА-35 от Henkel). Другие подходящие для применения амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества включают сультаины и гидроксисультаины, такие как кокамидопропилгидроксисультаин (доступен как Mirataine CBS от Rhone-Poulenc), и алканоилсаркозинаты, соответствующие формуле RCON(CH3)CH2CH2C02M, в которой R представляет собой алкил или алкенил, содержащий от примерно 10 до примерно 20 атомов углерода, а М представляет собой водорастворимый катион, такой как аммоний, натрий, калий и триалканоламин (например, триэтаноламин), предпочтительным примером которых является лаурилсаркозинат натрия.
Загустители
[00201] Загустители, подходящие для включения в композицию, описанную в настоящем документе, включают агенты, обычно применяемые в качестве вспомогательного вещества или носителя для местного применения для повышения вязкости композиции. Загустители могут также быть использованы для улучшения стабильности состава и продукта.
[00202] Более конкретно, такие примеры включают, но не ограничены ими, сополимеры акриламида, агарозу, амилопектин, бентонит, альгинат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, карбомер, карбоксиметилхитин, целлюлозную камедь, декстрин, желатин, гидрогенизированный талловый жир, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, альгинат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, различные полиэтиленгликоли, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, различные полипропиленгликоли, сополимеры акрилата натрия, каррагинан натрия, ксантановую камедь, и/или дрожжевой бета-глюкан.
[00203] В более широком смысле, подходящими загустителями являются полимеры карбоновых кислот. Полимеры карбоновых кислот представляют собой сшитые соединения, содержащие один или более мономеров, полученных из акриловой кислоты, замещенных акриловых кислот и солей и сложных эфиров этих акриловых кислот и замещенных акриловых кислот, причем сшивающий агент содержит две или более углерод-углеродных двойных связей и получен из многоатомного спирта. Примеры коммерчески доступных полимеров карбоновых кислот, применяемых в настоящем изобретении, включают карбомеры, которые представляют собой гомополимеры акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы или пентаэритролом. Указанные карбомеры доступны как Carbopol® серии 900 от BF Goodrich (например, Carbopol® 954). Кроме того, другие подходящие агенты-полимеры карбоновых кислот включают сополимеры С10-30 алкилакрилатов с одним или более мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одним из их короткоцепочечных сложных эфиров (например, с С1-4 спиртом), в которых сшивающий агент представляет собой аллиловый простой эфир сахарозы или пентаэритрита. Эти сополимеры известны как кроссполимеры акрилатов/С10-30 алкилакрилата и коммерчески доступны, как Carbopol® 1342, Carbopol® 1382, Pemulen TR-1 и Pemulen TR-2 от BF Goodrich. Примеры предпочтительных загустителей в виде полимеров карбоновых кислот, применяемых в настоящем изобретении, включают полимеры, выбранные из карбомеров, сополимеров акрилатов/С10-30 алкилакрилата, а также их смесей.
[00204] Кроме того, для применения в настоящем изобретении в качестве загустителей подходит большое разнообразие полисахаридов. Неограничивающие примеры полисахаридных гелеобразующих агентов включают гелеобразующие агенты, выбранные из целлюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, ацетат-пропионат-карбоксилата целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, сульфата целлюлозы натрия и их смесей. Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются алкилзамещенные целлюлозы. В этих полимерах гидроксильные группы целлюлозного полимера гидроксиалкилированы (предпочтительно гидроксиэтилированы или гидроксипропилированы) с образованием гидроксиалкилированной целлюлозы, которая затем дополнительно модифицирована С10-30 алкильной группой с неразветвленной или разветвленной цепью через сложноэфирную связь. Как правило, эти полимеры представляют собой простые эфиры, образованные С10-30 спиртами с неразветвленной или разветвленной цепью и гидроксиалкилцеллюлозами. Примеры алкильных групп, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают выбранные из стеарила, изостеарила, лаурила, миристила, цетила, изоцетила, кокоила (например, алкильных групп, полученных из спиртов кокосового масла), пальмитил, олеил, линолеил, линоленил, рицинолеил, бегенил и их смесей. Предпочтительными среди алкилгидроксиалкилцеллюлозных эфиров являются соединения, обозначаемые согласно CTFA как цетилгидроксиэтилцеллюлоза. Это соединение реализуется под товарным знаком Natrosol® CS Plus от Aqualon Corporation (Wilmington, Del.). Дополнительные примеры можно найти в таких изданиях, как The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Cosmetic Bench Reference - Directory of Cosmetic Ingredients, книгах, предусмотренных Фармакопеей США (United States Pharmacopeia (USP)), Национальным Формуляром (National Formulary (NF)) и других источниках, относящихся к косметическим и фармацевтическим ингредиентам, известным в данной области техники. Другие подходящие для применения полисахариды включают склероглюканы, которые представляют собой линейную цепь (1-3)-связанных глюкозных звеньев, где каждые три звена связаны (1-6) с глюкозой, коммерчески доступным примером склероглюканов является ClearogelTM CS11 от Michel Mercier Products Inc. (Mountainside, N.J.).
[00205] Другие загустители и гелеобразователи, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают соединения, которые, в первую очередь, получены из природных источников. Неограничивающие примеры таких гелеобразующих камедей включают акацию, агар, альгин, альгиновую кислоту, альгинат аммония, амилопектин, альгинат кальция, каррагенан кальция, карнитин, каррагинан, декстрин, желатин, геллановую камедь, гуаровую камедь, гуаровый гидроксипропилтримония хлорид, гекторит, гиалуроновую кислоту, гидратированный диоксид кремния, гидроксипропилхитозан, гидроксипропилгуар, камедь карайи, бурые водоросли, камедь рожкового дерева, камедь натто, альгинат калия, каррагенан калия, альгинат пропиленгликоля, камедь склероция, карбоксиметилдекстран натрия, декстрансульфат, каррагинан натрия, трагакант, ксантановую камедь и/или их смеси. Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать полиакриламидные полимеры, особенно неионные полиакриламидные полимеры, включая замещенные разветвленные или неразветвленные полимеры. Более предпочтительными среди этих полиакриламидных полимеров являются неионные полимеры, обозначаемые согласно CTFA как полиакриламид, и изопарафин, и лаурет-7, доступные под товарным знаком Sepigel 305 от Seppic Corporation (Fairfield, N.J.). Другие полиакриламидные полимеры, подходящие для применения в настоящем изобретении включают мультиблочные сополимеры акриламидов и замещенных акриламидов с акриловыми кислотами и замещенными акриловыми кислотами.
[00206] Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению включают загуститель, выбранный из полимеров карбоновых кислот, сшитых полиакрилатных полимеров, полиакриламидных полимеров и их смесей, более предпочтительно выбранных из полимеров карбоновых кислот, полиакриламидных полимеров и их смесей.
Усилители проницаемости
[00207] Усилители проницаемости представляют собой вещества, которые облегчают абсорбцию пенетранта кожей или слизистой оболочкой, временно уменьшая непроницаемость кожи или, соответственно, слизистой оболочки. В идеале эти соединения должны быть фармакологически инертными, нетоксичными, не вызывающими раздражения, не вызывающими аллергию, совместимыми, без запаха, без вкуса, а также недорогими и обладать хорошими свойствами растворителей. Указанные усилители не должны приводить к значимой потере жидкостей тела, электролитов и других эндогенных веществ, и коже или слизистой оболочке следует вернуть их барьерные свойства в течение приемлемого периода времени. Ни один усилитель проницаемости не может обладать всеми требуемыми свойствами. Тем не менее, многие усилители проявляют многие из этих признаков, и они уже описаны (например, как рассмотрено в публикации Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 1131-1140), или их исследуют в настоящее время.
Антигистаминные агенты
[00208] Антигистаминные агенты, также называемые антагонистами гистамина, представляют собой вещества, которые ингибируют действие гистамина, блокируя его от связывания с гистаминовыми рецепторами; или игнгибируя ферментативную активность гистидин декарбоксилазы, катализирующей превращение гистидина в гистамин; или тому подобным образом. Примерами антигистаминных агентов являются акривастин, азеластин бромфенирамин, буклизин, бромдифенгидрамин, карбиноксамин, цетиризин, аминазин, циклизин, хлорфенирамин, хлордифенгидрамин, циметидин, клемастин, ципрогептадин, дезлоратадин, дексбром-фенирамин, десхлорфенирамин, дексхлорфенирамин, дименгидринат диметинден, димедрол, доксиламин, эбастин, эмбрамин, фамотидин, фексофенадин, лафутидин, левоцетиризин, лоратадин, меклозин, миртазапин, низатидин, олопатадин, орфенадрин, фениндамин, фенирамин, фенилтолоксамин, прометазин, пириламин, кветиапин, ранитидин, роксатидин, рупатадин, трипеленнамин и трипролидин.
[00209] Например, использование одного или более подходящих веществ против морщин (например, ретиноевой кислоты, ретинола, трансформирующего фактора роста бета-1, селектированных пептидов и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, уменьшению морщин) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; использование одного или более подходящих смягчающих веществ (например, октилдодеканола и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, улучшению кожного чувства или восприимчивости) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; использование одного или более подходящих влагоудерживающих веществ (например, глицерина, гиалуроновой кислоты и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, увеличению увлажненности кожи) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; использование одного или более подходящих увеличивающих проницаемость кожи веществ (например, пропиленгликоля, бутиленгликоля, этанола, олеиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, изопропилпальмитата, ДМСО, лаурилсульфата натри, Azone® и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, уменьшению морщин кожи) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; использование одного или более подходящих противовоспалительных веществ (например, бисаболола, глицирретиновой кислоты, линолевой кислоты, масла семян бурачника, масла зародышей пшеницы и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, уменьшению раздражения или покраснения кожи или слизистой оболочки) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; использование одного или более подходящих анестетических веществ (например, лидокаина, прамоксин гидрохлорида и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, уменьшению локальной боли) указанной антиоксидантной композиции после местного введения; и/или использование одного или нескольких подходящих для местного применения антигистаминных веществ (например, дифенгидрамина, и т.д.) приведет к увеличению клинической эффективности (например, уменьшению местного зуда) указанной антиоксидантной композиции.
Носители и вспомогательные вещества
[00210] Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать один или несколько носителей и/или вспомогательных веществ, приемлемых для способа введения (т.е. для местного применения, и/или для подкожного введения). Специалисты в данной области техники смогут легко выбрать подходящий носитель и/или вспомогательное вещество для способа введения. В зависимости от применения и пути введения, композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать носитель (-и) и/или вспомогательное (-ые) вещество (-а), приемлемые для инъекций, имплантации или помещения под кожу.
[00211] Указанный носитель и/или вспомогательное вещество могут быть представлены в различных формах. Неограничивающие примеры подходящих носителей и/или вспомогательных веществ включают простые растворы в маслах на основе, по существу не содержащие воду (т.е., в силиконовых маслах, несиликоновых маслах); эмульсии масел в гликолях на основе, по существу не содержащей воду (например, пропиленгликоль, бутиленгликоль, ПЭГ и т.д.); дисперсии в маслах на основе, по существу не содержащей воду; безводные двухфазные (например, твердые и жидкие) системы; полутвердые формы на основе, по существу не содержащей воду (например, сывортки, мази и т.д.); твердые формы на основе, по существу не содержащей воду (например, пудры, стики, пластыри); маски для кожи на основе, по существу не содержащей воду; тканевые салфетки на основе, по существу не содержащей воду; пены на основе, по существу не содержащей воду; и аэрозоли на основе, по существу не содержащей воду.
Приготовление композиций
[00212] Композиции согласно настоящему изобретению обычно готовят традиционными способами, такими, которые известны в области техники изготовления композиций для местного применения. Такие способы обычно могут быть проведены в одну или более стадий, с нагреванием, или без него, с охлаждением, или без него, и тому подобным.
[00213] Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут быть также получены обычными способами, которые известны в области техники изготовления композиций, подходящих для инъекций.
[00214] В настоящем документе "состав" представляет собой смесь, приготовленную в соответствии с определенной процедурой.
[00215] Физическая форма указанных композиций согласно настоящему изобретению не важна. Они могут быть в таких галеновых формах, как аэрозоли, кремы, лосьоны, мази в виде молочка или кремовые мази, гели, эмульсии, дисперсии, растворы, суспензии, средства для умывания, основы, безводные препараты (стики, в частности бальзам для губ, масла для тела и ванн), и лосьоны для лечения кожи головы, крем или лосьон для ухода за кожей или волосами, раствор для ухода за кожей или волосами, крем или лосьон для ухода за половыми органами (например, вульвой, влагалищем, половым членом, мошонкой), гель или раствор для ухода за половыми органами, лосьоны или кремы для удаления макияжа, солнцезащитные лосьоны, молочко, лосьоны для автозагара; крема, гели, пены или лосьоны перед бритьем, для бритья или после бритья; макияж, губная помада, тушь или лак для ногтей; эссенции, сыворотки для кожи, адгезивные или абсорбирующие вещества, маски для кожи; тканевые салфетки; пластыри трансдермальные пластыри, ионтофоретические пластыри, пластыри с микроиглами; пудры; смягчающий лосьон, спреи, масла для тела и ванны, тональные основы, помады, коллоиды, компактная или твердая суспензия, карандаш, распыляемых или наносимые кистью составы, румяна (blush), кремовые румяна (rouge), подводка для глаз, карандаш для губ, блеск для губ, пудра для лица или тела, муссы или гели для укладки, кондиционер для ногтей, бальзамы для губ, кондиционеры для кожи, аноректальные крема, гигиенические крема, увлажнители, спреи для волос, кондиционеры для волос, мыло, эксфолианты для тела, подсушивающие агенты, средства для удаления волос и перманентной завивки, препараты против перхоти, препараты против потери волос, препараты от потливости и антиперспиранты, назальные спреи и так далее.
[00216] Эти композиции также могут быть представлены в форме губных помад, предназначенных для нанесения цвета или защиты губ от растрескивания, или в форме продуктов для макияжа глаз или тона или тональной основы для лица. Композиции согласно настоящему изобретению включают косметику, продукты личной гигиены, предметы женской гигиены, продукты мужской гигиены, гигиенические продукты и дерматологические или фармацевтические препараты.
[00217] Композиции согласно настоящему изобретению также можно наносить на кожу животных.
[00218] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в форме раствора, дисперсии, эмульсии, пасты или порошка, по отдельности, или в премиксе, или по отдельности в средствах доставки, или в виде премикса в таких средствах доставки как макро-, микро- или нанокапсулы, макро-, микро- или, наносферы, липосомы, олеосомы, кубосомы; макро-, микро- или наночастицы; или макро-, микро- или наногубки; или макро-, микро- и нанокапсулы; или макро-, микро- или наносферы; микро- или нано-эмульсии; или адсорбированными на кончике иглы; или адсорбированными на микроиглах или на чипах микроигл; или адсорбированными на органических полимерных порошках, тальках, бентонитах или других неорганических или органических носителях.
[00219] Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут быть применены в любой форме, в форме связанной с, или входящей в состав, или абсорбированной в, или адсорбированной на макро-, микро- и наночастицах; или макро-, микро- или наногубках; или макро-, микро- и нанокапсулах; или макро-, микро- или наносферах; или адсорбированные (например, путем покрытия) на пластырях с микроиглами или на чипах с микроиглами (как описано в публикации Ameri М. et al., Pharm Res 2010, 27: 303-313); для обработки текстильных изделий, натуральных или синтетических волокон, шерсти, а также любых материалов, которые могут быть применены для одежды или нижнего белья для дня или ночи, предназначенных для применения в контакте с кожей, платков и тканей, для оказания своего воздействия с помощью этого контакта кожа/ текстиль для обеспечения непрерывной местной доставки.
[00220] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть также приготовлены или применены в форме устройства (например, медицинского устройства, комбинации между лекарством и медицинским устройством). Предпочтительные устройства включают, но не ограничены ими, устройства для преодоления биологических барьеров, такие как ультразвуковые устройства (т.е. для сонофореза, сонопорации, акустических абляций), электрические устройства (для ионофореза, электропорации), устройства высокого давления (т.е. для инъекции жидкости, инъекции порошка), микроиглы (т.е. твердые, полые, разлагаемые, с покрытием), тепловые и оптические приборы (т.е., световые, инфракрасные, лазерные, радиочастотные), другие физические устройства, ослабляющие кожный барьер (т.е. плазменные устройства, микро-дермабразия, дермабразия, всасывающие устройства, устройства с макроиглами и т.д.), приборы для ослабления кожного барьера химическими средствами (т.е. химические отшелушивающие устройства, устройства для коррозии кожи (например, с применением NaOH)), и/или любая их комбинация или комбинированное устройство. Некоторые примеры методов и устройств для преодоления биологические барьеры были описаны в публикации Advanced Drug Delivery Reviews 2013, 65, 100-103 (включенной в настоящий документ посредством ссылки).
[00221] Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут быть применены в любой форме, предназначенной для помещения в кожу или слизистую ткань или под кожу или слизистую ткань (например, путем инъекции, имплантации или помещения под кожу).
Способ обработки
[00222] Настоящее изобретение касается композиций для их применения в качестве косметического средства, средства личной гигиены или лекарственного средства.
[00223] Указанная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена местно на любой из областей лица, шеи, выреза, декольте, волосистой части головы, кистей рук, ладоней, рук, ног, ступней, подошвы, груди, молочных желез, спины, живота, ягодиц, вульвы, или полового члена и мошонки, ануса, и/или любых других участков кожи человеческого тела.
[00224] Кроме того, указанная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена локально или местно на любой из областей глаз, рта, носа, сосков, вульвы, влагалища и его входного отверстия, или полового члена и мошонки; прямой кишки и/или любых других участков кожи человеческого тела.
[00225] Кроме того, указанная композиция согласно настоящему изобретению может быть также применена локально или местно на других поверхностях человеческого тела, включая волосы и ногти, или любую рану, шрам, или участки поверхности кожи и слизистой оболочки, пострадавшие от атрофии или других состояний, нарушений или болезней, связанных со свободнорадикальным повреждением кожи.
[00226] Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут быть также применены путем инъекции, имплантации или помещения под кожу.
[00227] Например, указанные композиции, описанные в настоящем документе, могут быть применены с помощью шприца, микроканюли, пластыря, ионофоретического пластыря, микроигл и/или чипа или пластыря с микроиглами. Кроме того, указанные композиции могут быть также применены в сочетании (т.е. до, после или одновременно) с применением других устройств для кожи, изменяющих характеристики проницаемости кожи, такие как, например, лазерные, световые, инфракрасные, радиочастотные, ультразвуковые, электропорационные, сонофоретические, термальные, плазменные устройства и/или устройства высокого давления и/или любые их комбинации (включая комбинированные устройства). Любые другие обычно применяемые средства введения также могут быть применены.
[00228] Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению также могут быть применены на коже животных.
[00229] В одном из примеров, настоящее изобретение касается способов лечения для улучшения свободнорадикальных повреждений кожи с участием местного применения эффективного количества указанной композиции, как определено выше на коже. Более конкретно, эти способы могут быть применены для лечения, облегчения и/или ослабления симптома, состояния, нарушения и/или болезни, связанных со свободными радикалами. Например, указанный симптом, состояние, нарушение и/или заболевание могут включать индуцированные солнцем повреждения кожи, индуцированные электромагнитным излучением (видимый свет, УФ, ИК) повреждения кожи, индуцированные загрязнением воздуха повреждения кожи, индуцированные курением повреждения кожи, старение кожи, воспалительные заболевания или нарушения кожи, дегенеративные заболевания или нарушения кожи, индуцированные питанием повреждения кожи, индуцированные метаболизмом повреждения кожи и рак. Указанные композиции могут нейтрализовать свободные радикалы..
[00230] Такие способы обычно требуют повторяющегося местного или подкожного введения указанной композиции. Некоторые улучшения можно заметить в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после местного применения указанных композиций согласно настоящему изобретению на пораженной коже или тканях человека. Тем не менее, обычно требуется по меньшей мере 30 дней для того, чтобы улучшения стали заметны. Таким образом, указанную композицию нужно применять на пораженной коже человека по меньшей мере один или два раза в день в течение по меньшей мере 30 дней.
[00231] Также предложены способы модификации свободнорадикальных повреждений кожи путем применения эффективного количества любой из указанных антиоксидантных композиций согласно настоящему изобретению в кожу пациента. В идеале, эффективное количество является достаточным для лечения, предотвращения или лечения и предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.
[00232] Определение эффективной дозы или количества (например, терапевтически, косметически, фармацевтически и/или лечебной эффективной дозы) любой из указанных композиций согласно настоящему изобретению находится в пределах обычного уровня знаний в данной области техники).
Наборы и лекарственные формы
[00233] Согласно настоящему изобретению, для применения указанных композиций согласно настоящему изобретению могут быть предложены продукты или устройства с несколькими отделениями или наборы (с одной или более емкостей). В качестве неограничивающего примера, первое отделение или емкость, содержащую антиоксидантные композиции согласно настоящему изобретению и одно или более дополнительных веществ (например, один или более биологически активных ингредиентов и/или один или более неактивных ингредиентов, таких как вспомогательное вещество и/или носитель) во втором отделении или емкости, композиции, содержащиеся в указанных первом и втором отделениях в таком случае рассматривают как комбинированную композицию для одновременного, раздельного или ступенчатого по времени применения, в частности в любом из способов лечения, определенных выше. В качестве альтернативы, наборы согласно настоящему изобретению могут включать компоненты композиций в раздельных отделениях или емкостях, или определенные компоненты могут находиться в одних и тех же отделениях или емкостях, в то время как другие находятся в отдельных отделениях или емкостях. Такие наборы будут также предпочтительно содержать инструкцию по применению.
[00234] Любая из описанных в настоящем документе композиций может быть предложена в единичной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Единичная лекарственная форма, описанная в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для лечения субъектов-млекопитающих; каждая единица содержит заранее определенное количество указанной антиоксидантной композиции согласно настоящему изобретению, рассчитанное для получения желаемого косметического, гигиенического (личная гигиена) или терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым косметическим и/или фармацевтическим носителем (носителями). Спецификация для дозированных лекарственных форм согласно настоящему изобретению продиктованы и непосредственно зависят от (а) уникальных характеристик указанной композиции и конкретного поддерживающего, терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих в области техники составления смесей для лечения индивидуумов.
[00235] Единичная лекарственная форма представляет собой любую из множества различных форм, включая, например, но не ограничиваясь ими, раствор, полутвердую форму, капсулу, пакет, таблетку, одиночную помпу на аэрозоле или виале. Количество активного ингредиента (ингредиентов) в единичной дозе композиции представляет собой эффективное количество и варьирует в зависимости от конкретного способа лечения.
[00236] Специалистам в данной области техники будет понятно, что иногда необходимо производить рутинные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от способа введения.
ПРИМЕРЫ
[00237] Примеры подходящей композиции (композиций) и их приготовление описаны ниже в настоящем документе. Эти композиции и их приготовление является иллюстрацией, но не ограничением, объема настоящего изобретения.
[00238] Примеры, приведенные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации различных аспектов реализации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким бы то ни было образом. Если не указано другое, то следует понимать, что указанные концентрации указанных ингредиентов указанных композиций согласно настоящему изобретению представлены в массовых процентах (масс. %) в расчете на общую массу композиции. Все измерения выполнены при 25°С, если не указано иное.
[00239] Приведенные далее примеры описывают и демонстрируют различные аспекты в рамках настоящего изобретения. Указанные примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих для настоящего изобретения.
[00240] В каждом из примеров, приведенных в данном документе ясно показано, что антиоксидантный продукт приготовлен в составе с 15% аскорбиновой кислоты и 1% ос-токоферолом в сочетании с эпигаллокатехина галлатом, диметилметоксихроманолом и креатином в безводном составе на основе силикона, способствует ограничению окислительного стресса и его биохимических и клинических последствий.
Пример 1; Приготовление антиоксидантной композиции I
[00241] Этот пример иллюстрирует получение антиоксидантной композиции согласно настоящему изобретению. Тем не менее, специалисту в данной области техники будет понятно, что любой другой подходящий способ может быть также применен для приготовления композиций согласно настоящему изобретению.
[00242] Указанные композиции могут быть помещены в подходящую упаковку (емкости), такую как, например, тубы, помпы, безвоздушные помпы, банки, бутылки, ручки, аэрозольные емкости или другие емкости в зависимости от применения и способа введения. Указанные композиции обычно представлены на рынке в этих емкостях.
Композиция I:
[00243] Такая композиция обычно может быть приготовлена в чистом продезинфицированном сосуде из нержавеющей стали, как описано ниже в настоящем документе:
Пример 2а: Приготовление антиоксидантных композиций без гликоля
[00244] Такая композиция обычно может быть приготовлена в чистом продезинфицированном сосуде из нержавеющей стали, как описано ниже в настоящем документе:
Пример 2b: Приготовление антиоксидантных композиций без гликоля и глицерина
[00245] Такая композиция обычно может быть приготовлена в чистом продезинфицированном сосуде из нержавеющей стали, как описано ниже в настоящем документе:
Пример 3: Антиоксидантная способность in vitro (т.е. в бутылке) антиоксидантной сыворотки с 15% микронизированной аскорбиновой кислоты и комбинацией дополнительных антиоксидантов
Введение:
[00246] Для определения активности антиоксидантов был применен новый способ антиокислительной способности путем наблюдения за восстановительной активностью против полустабильного тестового радикала с помощью спектроскопии электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), как описано в публикации Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 63, 2006, 846-850, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Поскольку этот метод спектроскопии способен непосредственно количественно определять свободные радикалы, и поскольку она применима для непрозрачных, вязких и окрашенных образцов, она подходит конкретно для анализа косметических продуктов, что невозможно с помощью метода ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity). Как время реакции, так и восстановительный потенциал указанных антиоксидантов вносит свой вклад в расчет антиокислительной способности (АС). Полученную АС выражают в так называемых антиоксидантных единицах (АЕ), причем 1 АЕ соответствует активности раствора L-аскорбиновой кислоты с концентрацией 1 ppm в качестве контрольной точки.
Материалы и методы:
[00247] Измерения проводили на ЭПР спектрометре Х-диапазона Miniscope MS 300 (Magnettech, Германия) при следующих настройках: величина развертки 60, усиление (основного усилителя СВЧ, Gain) 100, глубина модуляции 1, затухание 7 мВт, центральное значение поля 3365 и постоянная времени 0,14 сек. Тестовый радикал 2,2-дифенил-1-пикрил-гидразил (DPPH, нитроксидный зонд) был получен из Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия. По меньшей мере три концентрации каждого из тестовых образцов антиоксидантов были приготовлены и добавлены к DPPH для достижения исходной концентрации в 0,1мМ DPPH. Снижение интенсивности сигнала каждой из концентраций указанных тестовых образцов было записано в различных временных интервалах в ходе реакции до завершения реакции с тестовым радикалом. Кинетика первого порядка снижения интенсивности сигнала ЭПР была получена для каждой концентрации, что позволило вычислить реальное время tr. Статистические параметры были использованы для расчета характеристической массы wc. Оба параметра были использованы для расчета АС с помощью следующего уравнения:
[00248] С целью сравнения среди различных антиоксидантов, показатель АС была стандартизован по отношению к активности L-аскорбиновой кислоты (самой высокой степени чистоты, полученной из Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия). Антиоксидантная активность раствора витамина С с концентрацией 1ppm была определена как одна антиоксидантная единица (АЕ). Каждое значение АС было результатом трех независимых измерений.
[00249] Оценивали следующие пять различных антиоксидантных продуктов (см. таблицу 3). Только продукт А представляет собой композицию согласно настоящему изобретению.
[00250] Продукт А был свежеприготовлен компанией Neocutis Inc., а продукты В, С, D и Е были протестированы после приобретения у различных поставщиков в интернете. От двух до трех изготовленных групп были протестированы для каждого продукта. Продукты В, С, D и Е не имеют каких-либо сроков годности и были протестированы через примерно один месяц после приобретения. Они были запечатаны до дня тестирования.
[00251] Для оценки антиоксидантной стабильности Продукт А помещали в камеру с контролируемой температурой при 40°С, и измерения антиоксидантной способности проводили через 1, 4, 8 и 12 недель.
Результаты:
[00252] Антиоксидантная способность (АС) и время реакции пяти разных тестируемых продуктов показаны на фигурах 1А и 1В, соответственно. В то время как для продуктов А, В, С и Е были проведены измерения в трех группах, для продукта D были проведены измерения только в двух группах. Из всех тестируемых продуктов Продукт А обеспечивал самую высокую АС и самое низкое время реакции tr. Продукты А, В и С обеспечивали высокие значения АС, а Продукты D и Е демонстрировали низкие антиоксидантные способности, что было определено выбранным методом ЭПР в данных условиях.
[00253] Было продемонстрировано, что Продукт А остается относительно стабильным при хранении при 40°С в течение 12 недель, что является характерным для срока годности длиной примерно в два года при комнатной температуре, поскольку он потерял только примерно 20% своей антиоксидантной способности (фигура 2). После 12 недель при 40°С Продукт А все еще демонстрировал более высокую антиоксидантную способность, чем базовая антиоксидантная способность других тестируемых продуктов, что было определено выбранным методом ЭПР в данных условиях.
[00254] Таким образом, Композиция А неожиданно и непредвиденно обеспечивала очень высокую АС и малое время реакции. Как показано выше, указанные результаты для данной композиции значимо превосходят результаты для остальных антиоксидантных композиций с высоким содержанием стабилизированного витамина С, комбинированного с другим антиоксидантом, или состоящих из антиоксидантных композиций без витамина С.
Пример 4: Антиоксидантная способность ExVivo при отсутствии УФ-излучения антиоксидантной сыворотки с 15% микронизированной аскорбиновой кислоты и комбинаций дополнительных антиоксидантов
Введение:
[00255] Естественное присутствие ферментативных и неферментативных антиоксидантов обеспечивает кожу эффективной антиоксидантной защитной системой. Антиоксидантный потенциал кожи может быть измерен с помощью ЭПР спектроскопии после мечения кожи полустабильным тестовым радикалом, как описано в журнале 
Journal 132, 9, 2006. Указанный тестовый радикал будет восстановлен указанными антиоксидантными системами в эпидермисе и дерме с течением времени. Внутренняя антиоксидантная способность кожи может быть увеличена с помощью добавления к коже местных антиоксидантов, и это увеличение может быть количественно определено в биоптатах кожи с помощью ЭПР спектроскопии.
Материалы и методы:
[00256] Измерения проводили на ЭПР спектрометре Х-диапазона Miniscope MS 300 (Magnettech, Германия) при следующих настройках: величина развертки 50, усиление (основного усилителя СВЧ, Gain) 200, глубина модуляции 1, затухание 20 мВт, центральное значение поля 335 и постоянная времени 0,14 сек. Тестовый радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксил (2,2,6,6-tetramethyl piperidine-N-oxyl (TEMPO); другой пример нитроксидного зонда) был получен из Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия. Свиные уши, полученные на местной скотобойне, промыли, удалили подкожный жир и затем нарезали кожу на образцы размером 2 см × 2 см. Использовали только свежую,ж незамороженную кожу. После нанесения тестируемых продуктов на поверхность кожи в количестве примерно 2 мг/см2 образцы кожи помещали на фильтровальную бумагу, пропитанную 1 мМ водным раствором TEMPO. Затем забирали биоптат кожи размером примерно 4 мм, помещали его в изготовленный на заказ держатель для ткани и снимали ЭПР спектр тестового радикала через 5, 10 и 30 минут.Кинетический параметр k получали из функции амплитуды спектров ЭПР в течение времени измерений с использованием функции затухания первого порядка моно-экспоненты. Указанный кинетический параметр k определяли для тестируемого продукта и сравнивали с кинетическим параметром k кожи, обработанной носителем. Все значения были нормализованы к коже, обработанной носителем. Измерения в данном тесте проводили в одной группе для каждого из Продуктов А и В (таблица 3). В качестве положительного контроля служил спиртовой/водный раствор 1% α-токоферола. Для каждого продукта и каждой временной точки проводили измерения четырех биоптатов. Только Продукт А представляет собой композицию согласно настоящему изобретению.
Результаты:
[00257] Оба продукта, Продукт А и Продукт В, значимо увеличивали антиоксидантную способность кожи в сравнении с их носителями (фигура 3). Это увеличение было заметно уже через короткий период применения тестируемых продуктов, что указывает на то, что антиоксиданты в обоих тестируемых продуктах значительно и активно проникают в кожу. После применения Продукта А в течение периода от 5 до 10 минут антиоксидантная способность кожи выросла примерно вдвое, что обусловлено добавлением антиоксидантов посредством Продукта А. Через 30 минут антиоксидантная способность кожи была примерно в 3 раза выше, чем без добавления антиоксидантов. Как было определено с помощью выбранной методики ЭПР в данных условиях, Продукт А обеспечивает более выраженную антиоксидантную защиту при длительном периоде применения в сравнении с Продуктом В. 1% раствор α-токоферола только слегка и только в течение короткого периода времени увеличивал антиоксидантную способность кожи. В отличие от Продукта А, α-токоферол был неспособен обеспечить длительную антиоксидантную защиту, что, возможно, обусловлено окислением в коже.
[00258] Кроме того, Продукт А приводил только к увеличению антиоксидантной способности кожи после местного применения, что показывает, что Продукт А не приводит к проокислительным эффектам после местного применения на коже (т.е. уменьшению антиоксидантной способности кожи).
Пример 5: Антиоксидантная способность ex vivo при УФ-облучении антиоксидантной сыворотки с 15% микронизированной аскорбиновой кислотой и комбинацией дополнительных антиоксидантов
Введение:
[00259] Воздействие солнца приводит к образованию свободных радикалов в коже. В то же время, антиоксидантная система кожи нейтрализует свободные радикалы, образовавшиеся в результате воздействия солнечного УФ-излучения, в то время как природная антиоксидантная способность кожи снижается в результате этого окислительного стресса. ЭПР спектроскопия также хорошо подходит для количественного определения влияния УФ-излучения на антиоксидантную способность кожи, в присутствии местных антиоксидантов или без них.
Материалы и методы:
[00260] Были проведены ЭПР-измерения, как описано при отсутствии УФ-излучения, и измерения были проведены в тех же группах для каждого из продуктов А и В (таблица 3).В этом тесте кожу дополнительно подвергали воздействию имитирующего солнечное УФ-излучения с помощью Oriel 300 W Solar Simulator (Newport, Stratford, CT) при уровне УФ-излучения Е280-320нм=23,5 Вт⋅м-2 и Е320-400нм=180 Вт⋅м-2.
[00261] Указанный тестируемый продукт применяли в течение 30 минут в количестве примерно 2 мг/см2 на свежеподготовленной свиной коже ex vivo, что соответствует периоду времени, который, как установлено, обеспечивает самую высокую антиоксидантную способность в примере 4, рассмотренном выше. Указанную кожу затем подвергали имитирующему солнечное УФ-излучению, составляющему примерно 2,7 Дж⋅см-2 и соответствующему 0,45 МЭД, что приводило к снижению внутренней (т.е. соответствующей коже, обработанной носителем в отсутствие УФ) антиоксидантной способности кожи примерно на 50%. Для каждого продукта и временной точки были проведены измерения четырех биоптатов.
[00262] Кинетический параметр k получали из функции амплитуды спектров ЭПР в течение времени измерений с использованием функции затухания первого порядка моноэкспоненты. Указанный кинетический параметр k определяли для обработанной носителем и УФ-обработанной кожи и соответствующего тестируемого продукта. Все значения были нормализованы к коже, обработанной носителем, но не облученной УФ.
Результаты:
[00263] Оба продукта, Продукт А и Продукт В, значимо увеличивали антиоксидантную способность кожи в сравнении с их носителями в условиях воздействия солнечного УФ. Продукт А увеличивал антиоксидантную способность кожи на 205±13% после 30 мин. местного применения. В то время, как Продукт В увеличивал антиоксидантную способность кожи только на 139±9%, 1% раствор α-токоферола не приводил к какому-либо увеличению (0%).
[00264] Кроме того, Продукт А приводил только к увеличению антиоксидантной способности кожи после местного применения, что показывает, что Продукт А не приводит к проокислительным эффектам после местного применения на коже и в комбинации с воздействием солнечного УФИ (т.е. уменьшению антиоксидантной способности кожи).
Пример 6: УФ-индуцированное повреждение кожи в модели кожи полной толщины
Введение:
[00265] Применение модели кожи полной толщины позволяет оценивать эффективность антиоксидантов после местного применения и, таким образом, представляет ценный in vitro способ для того, чтобы пытаться предсказывать действие на людях. Воздействие солнца приводит к образованию свободных радикалов, что в конечном счете вызывает повреждение кожи, включая образование солнечных ожогов, повреждение ДНК и окисление белков.
Материалы и методы:
[00266] Модель человеческой кожи полной толщины EpiDerm-FT™ (EFT-400) была получена из MatTek Corporation (Ashland, MA). На ткани кожи местно воздействовали 10 мкл/см2 тестируемого продукта в течение 24 ч до облучения 200 мДж⋅см-2 имитирующим солнечное УФ-(лампа Honle-500 solar lamp; Honle UV America, Marlboro, MA) или мнимым (контроль) излучениями. В течение периода УФ-облучения ткани были перемещены в культуральные чашки, содержащие 2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (базолатеральный компартемент), который затем заменяли свежей культуральной средой и повторно вводили 10 мкл⋅см-2 соответствующего тестируемого продукта дополнительно на 24 ч. По окончании 24-часового периода после облучения три образца ткани согласно состоянию забирали для гистологического исследования и иммуноокрашивания на р53. После обработки ткани фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение ночи и на следующий день переносили в PBS (фосфатно-солевой буфер). Затем образцы тканей разрезали надвое (для обеспечения поперечных срезов), дегидратировали в серии увеличивающихся концентраций этанола и заключали в парафин. Приготавливали срезы толщиной в пять микрон и окрашивали их гематоксилином-эозином или оставляли неокрашенными для иммуногистохимических исследований.
[00267] Перед иммуноокрашиванием срезы депарафинировали и регидратировали в PBS.
Восстановление антигена проводили нагреванием срезов в 0,05% цитраконовом ангидриде до 98°С в течение 45 минут. После охлаждения образцы блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре с 10% нормальной козьей сывороткой/1% BSA (бычьего сывороточного альбумина) в PBS. Первичные антитела (анти-р53; получены из Dako Denmark) разводили в 1% растворе BSA в PBS и инкубировали с образцами при комнатной температуре в течение 1 часа при разведении в 1,25 раза. После инкубации с первичными антителами срезы отмывали дважды в 5xTBS (солевом трис-буфере) и один раз в 1xTBS. Вторичные антитела (козел против мыши, 488 AlexaFluor; получены из Molecular Probes) разводили в соотношении 1:400 в 1% растворе BSA в PBS и инкубировали с образцами при комнатной температуре в течение 1 часа. После инкубации со вторичными антителами слайды дважды отмывали в lxTBS и окрашивали DAPI (0,1 мкг/мл). Образцы отмывали в 1xTBS и покрывали Immu-Mount™ (Thermo Scientific). После иммуноокрашивания десять случайных полей зрения были получены с помощью объектива с 20-кратным увеличением. р53-положительные клетки, содержавшиеся среди эпидермальных клеток, оценивали и считали. Только Продукт А представляет собой композицию согласно настоящему изобретению.
Результаты:
[00268] УФ-облучение необработанной кожи приводило к образованию обожженных солнцем клеток (клеток с пикнотическими ядрами и эозинофильной цитоплазмой) базальных слоев тканей (фигура 4). Также при гистологическом анализе после окрашивания гематоксилином-эозином была видна минорная вакуолизация эпидермиса. Если кожа была предварительно обработана Продуктом А, в ней не наблюдали обожженных солнцем клеток, она имела нормальные гистологические характеристики за исключением минорной вакуолизации (фигура 4). Эти наблюдения указывают на то, что Продукт А помогает защищать кожу от индуцированных окислительным стрессом повреждений.
[00269] Продукт А значимо защищал эпидермальные клетки после воздействия УФ от индукции р53 в сравнении с необработанной кожей (фигура 5). Продукт А уменьшал процентную долю р53-положительных клеток примерно на 13%. р53 представляет собой опухолевый супрессорный белок, выступающий в качестве транскрипционного фактора и играющего важную роль в клеточном ответе на УФ- или химически индуцированный генотоксический стресс. Блокируя клеточный цикл в клетках, пострадавших от чрезмерного повреждения ДНК, р53 предотвращает репликацию поврежденной ДНК до тех пор, пока она не будет восстановлена. В случае неудачной репарации р53 индуцирует апоптоз. Сниженная экспрессия р53, наблюдаемая при обработке Продуктом А может быть связана с возникновением меньшего числа повреждений ДНК в результате местного дополнения кожи антиоксидантами. р53 также имеет большое значение при формировании обожженных солнцем клеток.
Пример 7: УФ-индуцированное повреждение кожи у людей
Введение:
[00270] Целью настоящего исследования было определение потенциала антиоксидантного продукта в уменьшении УФ-индуцированной эритемы при применении в течение четырех дней перед имитирующим солнечное УФ-облучением и однократно после облучения у людей.
Материалы и методы:
[00271] Одиннадцать субъектов-женщин с фототипом кожи II или III по Фицпатрику в возрасте от 25 до 65 лет были включены в настоящее исследование. Участок поясницы, от латеральной до средней линии, была выбрана в качестве области тестирования, так как на ней отсутствовали загар, шрамы, активный дерматит, неровность тона кожи и/или чрезмерное оволоснение. Субъекты были проинструктированы о необходимости минимизировать воздействие на них солнечного света и воздержании от принятия солнечных ванн, плавания и использования солярия в течение испытания. Однопортовый имитатор солнца с дуговой ксеноновой лампой (300 Вт) применяли в качестве источника полного спектра УФ-излучения (Solar Light Company, Philadelphia, PA). Данное устройство обеспечивает спектральный выход в ультрафиолетовом диапазоне, сравнимый с спектром природного солнечного света. Фильтры WG320 и UG11 применяли для обеспечения полного спектра УФ с длинами волн, составляющими 290-400 нм. Имитатору солнца обеспечивали соответствующий период разогрева, после чего следовало ожидать отсутствия каких-либо связанных со временем флуктуаций испускаемого излучения. Имитатор солнца обладал хорошей равномерностью луча в плоскости экспозиции. Чтобы убедиться, что имитатор солнца обеспечивает необходимый спектр УФ-излучения, его спектральный выход измеряют ежеквартально специально откалиброванным спектро-радиометром. Выход лампы измеряли после разогрева с помощью измерителя интенсивности УФ (модель РМА2100, Solar Light Company, Philadelphia, PA), оборудованного соответствующим детектором, до и после периода тестирования.
[00272] Минимальную эритемную дозу (МЭД) для каждого субъекта определяли путем прогрессирующей последовательности рассчитанных по времени воздействий УФ-света, каждое из которых постепенно возрастало на 25% в сравнении с предыдущим воздействием. Указанную МЭД определяли как интервал времени или доза облучения УФ-светом, достаточную для получения минимальной заметной эритемы на необработанной коже. Приблизительно через 24 ч. после облучения участки определения МЭД оценивали на предмет эритемы в соответствии с нижеследующей шкалой оценки эритемы:
0 отсутствие реакции
0,5 неоднозначная реакция, едва заметная эритема без явно выраженной границы
1 умеренная, но определимая эритема с явно выраженными границами
2 средняя явно определяемая эритема
3 сильная эритема, отек
4 образование булл или везикул
[00273] У субъектов было 2 тестируемых участка размером 11×5 см, очерченных на их спинах. Один участок обрабатывали приблизительно 2 мг/см2 Продукта А (таблица 3) один раз в день до четырех дней подряд, в то время как другой участок оставляли необработанным и использовали в качестве контроля УФ-облучения. Участки тестирования были рандомизированы.
[00274] Приблизительно через 30 минут после последнего нанесения, обработанный участок и контрольный участок разделяли на 5 подучастков и облучали в дозе 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 МЭД, предварительно определенной для субъекта, соответственно. Через два часа после завершения облучения Продукт А повторно наносили в количестве приблизительно 2 мг/см2 на соответствующие тестируемые участки, в то время как контрольные участки оставляли необработанными.
[00275] Приблизительно через 24 ч. после облучения тестируемые участки оценивали визуально с помощью шкалы оценки эритемы, как описано выше. Кроме того, были сделаны цифровые фотографии с помощью цифровой зеркальной фотокамеры Nikon D-90 с объективом 60 мм при фиксированном освещении. Для измерения уровня эритемы анализ цвета кожи проводили инструментально с помощью колориметра Smart Probe 400 Colorimeter (IMS Testing Group, Milford, CT). а*-значение системы цветовых обозначений L*a*b* указывает на изменение цвета по красно-зеленой цветовой оси. Чем выше значение а*, тем более интенсивно красный объект оценивают. Таким образом, а*-значение применяли для измерения покраснения (эритемы) поверхности кожи, его увеличение указывало на увеличение эритемы. Колориметрические измерения проводили трижды, и среднее значение было использовано в качестве точек данных.
Результаты:
[00276] Все 11 субъектов (в возрасте 45±12 лет) были квалифицированы и завершили испытание. Не наблюдалось никаких побочных эффектов, включая эритему с оценкой 3 или более. Их значения МЭД варьировали в диапазоне от 12,7 до 48,1 мДж⋅см-2, при этом среднее значение составляло 24,1±11,1 мДж⋅см-2.
[00277] Как было определено с помощью визуальной оценки через 24 ч после облучения в дозе от 1 до 3 МЭД, при применении Продукта А наблюдали уменьшение индуцированной солнечным УФ эритемы кожи до 23% (среднее значение по 11 субъектам) в сравнении с необработанным участком кожи (фигура 6). Аналогично, как было определено с помощью колориметра через 24 ч после облучения в дозе от 1 до 3 МЭД, для продукта А наблюдали снижение значения а* до 11% (среднее значение по 11 субъектам) в сравнении с необработанным участком кожи (фигура 6).
[00278] Фотографии обработанных и необработанных участков кожи поясницы некоторых субъектов настоящего исследования показаны на фигуре 7. Фотографии были сделаны при фиксированном освещении.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00279] Подробности одного или более вариантов реализации настоящего изобретения изложены в прилагаемом описании выше. Хотя любые из способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем документе, могут быть применены при реализации на практике или тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны в настоящем документе. Другие признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы настоящего изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают средние специалисты в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все указанные в настоящем описании публикации и патенты включены в него посредством ссылки.
[00280] Вышеприведенное описание было представлено только в иллюстративных целях и не предназначено для ограничения изобретения точно раскрытой формой, а настоящее изобретение ограничено прилагаемой формулой изобретения.
Изобретение относится к области фармакологии, косметологии и дерматологии и представляет собой антиоксидантную композицию, содержащую по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло в комбинации с эффективным количеством витамина С, витамина Е и одним или более полифенольными антиоксидантами, причем указанная композиция содержит креатин и по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, и где один или более полифенольные антиоксиданты выбраны из катехинов. Изобретение обеспечивает высокую антиоксидантную активность, меньшее время реакции антиоксиданта, а также стабильность композиции. 7 н. и 22 з.п. ф-лы. 7 пр., 3 табл., 7 ил.
1. Антиоксидантная композиция, содержащая по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло в комбинации с эффективным количеством витамина С, витамина Е и одним или более полифенольными антиоксидантами, причем указанная композиция содержит креатин и по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, и где один или более полифенольные антиоксиданты выбраны из катехинов.
2. Антиоксидантная композиция по п. 1, где витамин С присутствует в количестве от 1 до 30%.
3. Антиоксидантная композиция по п. 1, где витамин Е присутствует в количестве от 0,1 до 5%.
4. Антиоксидантная композиция по п. 1, где креатин присутствует в количестве от 0,1 до 5%.
5. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанное по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, представляет собой диметилметоксихроманол.
6. Антиоксидантная композиция по п. 5, где диметилметоксихроманол присутствует в количестве от 0,01 до 1%.
7. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанное силиконовое масло представляет собой циклопентасилоксан или комбинацию циклопентасилоксана и полисиликона-11.
8. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанный полифенольный антиоксидант представляет собой галлат эпигаллокатехина (EGCG).
9. Антиоксидантная композиция по п. 8, где галлат эпигаллокатехина (EGCG) присутствует в количестве от 0,01 до 0,5%.
10. Антиоксидантная композиция по п. 1, где витамин С присутствует в количестве от 1 до 30%, витамин Е присутствует в количестве от 0,1 до 5%, и один или более полифенольных антиоксидантов представляют собой галлат эпигаллокатехина (EGCG), присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%.
11. Антиоксидантная композиция по п. 10, где указанное производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, представляет собой диметилметоксихроманол, присутствующий в количестве от 0,01 до 0,5%.
12. Антиоксидантная композиция по п. 11, где креатин присутствует в количестве от 0,1 до 5%.
13. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит один или более носителей или вспомогательных веществ, подходящих для местного введения или подкожного введения.
14. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанный витамин С представляет собой микронизированный витамин С.
15. Антиоксидантная композиция по п. 1, где указанная композиция, по существу, не содержит воду.
16. Композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит один или более дополнительных активных ингредиентов.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, содержащая композицию по п. 1 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
18. Косметическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, содержащая композицию по п. 1 и один или более косметически приемлемых носителей.
19. Набор, обладающий антиоксидантной активностью, содержащий в одной или более емкостей фармацевтическую композицию по п. 17 и инструкции по применению.
20. Набор, обладающий антиоксидантной активностью, содержащий в одной или более емкостей косметическую композицию по п. 18 и инструкции по применению.
21. Способ лечения, облегчения или ослабления симптома, состояния, нарушения или заболевания, связанных со свободными радикалами, включающий введение эффективного количества композиции по п. 1 нуждающемуся в этом пациенту.
22. Способ по п. 21, где указанные симптом, состояние, нарушение или заболевание, связанные со свободными радикалами, выбраны из группы, состоящей из вызванных солнцем повреждений кожи, старения кожи, воспалительных заболеваний или нарушений кожи и дегенеративных заболеваний или нарушений кожи.
23. Способ по п. 21, где лечение, облегчение или ослабление указанного симптома обеспечивают нейтрализацию свободных радикалов.
24. Способ по п. 21, где указанный способ включает многократное местное введение указанной композиции пациенту.
25. Способ по п. 24, где указанную композицию вводят пациенту по меньшей мере один или два раза в день в течение по меньшей мере 30 дней.
26. Способ по п. 21, где указанный способ включает многократное подкожное введение указанной композиции пациенту.
27. Способ по п. 26, где указанную композицию вводят пациенту по меньшей мере один или два раза в день в течение по меньшей мере 30 дней.
28. Способ лечения и/или предотвращения свободнорадикального повреждения кожи путем применения эффективного количества композиции по п. 1 к коже пациента.
29. Способ по п. 28, где эффективное количество является достаточным для лечения, предотвращения или лечения и предотвращения свободнорадикального повреждения кожи.
| US 20050158396 A1, 21.07.2005 | |||
| Хроматограф | 1987 |
|
SU1430882A1 |
| Предохранительное приспособление для химических огнетушителей | 1925 |
|
SU2535A1 |
| US 2002086833 A, 4.07.2002 | |||
| US 2012141391 A1, 07.06.2012 | |||
| US 20030118536 A1, 26.06.2003 | |||
| US 2011065627 A1, 17.03 2011 | |||
| WO 2008058366 A1, 22.05.2008. | |||
