КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ОБРАБОТКИ КОЖИ Российский патент 2022 года по МПК A61K8/36 A61Q19/08 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, имеющим ретинолоподобную активность, и способам применения этих композиций для лечения кожи.

ОПИСАНИЕ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Человеческая кожа подвергается воздействию определенных процессов старения, причем некоторые из них обусловлены внутренними процессами (например, возрастное старение), а некоторые вызваны экзогенными факторами (например, фотостарение). Кроме того, могут возникать временные или даже хронические изменения кожи, такие как угревая сыпь, жирная или сухая кожа, кератозы, розацеа, светочувствительность, воспалительные, эритематозные и аллергические или аутоиммунные реакции, такие как дерматоз и фотодерматоз.

Последствия вышеупомянутых процессов старения могут включать в себя истончение кожи, ослабление прочности сцепления эпидермиса и дермы, а также сокращение числа клеток и питающих их кровеносных сосудов. Это нередко приводит к образованию тонких линий и морщин, могут появляться и пигментированные дефекты.

Для лечения кожных патологий, вызванных старением под воздействием внутренних процессов, экзогенными факторами или кожными заболеваниями применяют ретиноиды. Однако, несмотря на благоприятное воздействие ретиноидов, их преимущества ограничены из-за раздражающего воздействия на кожу. Эти побочные эффекты могут ограничивать их применение.

К настоящему времени поиск альтернативных соединений для замены ретиноидов позволил достичь ограниченного успеха в лечении кожных патологий, связанных со старением, таких как атрофия кожи, угревая сыпь, фотостарение, и в уменьшении появления морщин, тонких линий, стрий или целлюлита.

Был выявлен ряд ароматических соединений, которые использовали на коже для обеспечения ряда преимуществ в области личного ухода. Например, в патенте США № 4,939,171, присвоенном компании Henkel, описано применение соединений, включающих 3-(4-фарнезилоксифенил)-пропионовую кислоту, для обеспечения противосеборейных свойств. В патенте, однако, не устанавливаются свойства по предотвращению старения, связанные с описанными в нем композициями.

Кроме того, в заявке на патент США № 2011/0318439, переданной компании Ecobiotics LTD., описаны соединения, полученные из растений рода Acronychia, включая 3-(4-фарнезилоксифенил)-пропионовую кислоту, для применения в качестве антиоксидантов, антибактериальных веществ, антигельминтных средств, противовоспалительных средств, средств для химиопрофилактики рака, пищевых добавок и/или ароматизирующих компонентов. В патенте, однако, не устанавливаются свойства по предотвращению старения, связанные с описанными в нем композициями.

В патенте США US7,173,062 описано соединение, обладающее активностью в отношении сдерживания кожного старения, достигаемой путем конденсации витамина A и ретиноевой кислоты. В WO2005/066116 описаны ретиноидоподобные соединения с функциональной группой, представляющей собой оксим халкона. В EP1723952 описаны композиции, которые оказывают меньшее раздражающее воздействие на кожу и предотвращают образование морщин. EP0983992 содержит информацию об RXR- и RAR-селективных ретиноидных соединениях.

Таким образом, цель данного изобретения заключается в создании таких новых композиций и способов лечения кожных патологий, которые позволяют избежать неблагоприятного воздействия от применения ретиноидов.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Считается, что, исходя из описания, представленного в настоящем документе, специалист в данной области сможет использовать это изобретение в самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть настоящего описания.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому обычному специалисту в области, к которой относится изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения приведены по массе от общей композиции, если не указано иное

В настоящем документе композиция, «по существу свободная» от ингредиента, означает композицию, содержащую около 2% или менее данного ингредиента по массе в расчете на общую массу композиции. Предпочтительно композиция, по существу свободная от ингредиента, содержит около 1% или менее, более предпочтительно около 0,5% или менее, более предпочтительно около 0,1% или менее, более предпочтительно около 0,05% или менее, более предпочтительно около 0,01% или менее ингредиента по массе в расчете на общую массу композиции. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления композиция, по существу свободная от ингредиента, свободна от ингредиента, т. е. данный ингредиент в композиции отсутствует.

В настоящем документе термин «косметически/дерматологически приемлемый» означает, что ингредиенты, которые описывает данный термин, подходят для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами) без проявления неспецифической токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и т. п. Как будет понятно любому специалисту в данной области, косметически/дерматологически приемлемые соли представляют собой кислые/анионные или щелочные/катионные соли.

В настоящем документе термин «безопасное и эффективное количество» означает количество экстракта или композиции, достаточное для индуцирования желаемого эффекта, но довольно низкое для предотвращения серьезных побочных эффектов. Безопасное и эффективное количество соединения, экстракта или композиции будет меняться в зависимости, например, от возраста, состояния здоровья конечного потребителя и воздействия на него условий окружающей среды, длительности и характера лечения, конкретного применяемого экстракта, ингредиента или композиции, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и тому подобных факторов.

В целом в настоящем документе применяются правила номенклатуры Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) в соответствии со следующими определениями терминов.

Термин «C1-8 алкил», используемый самостоятельно или как часть замещающей группы, относится к насыщенному алифатическому разветвленно- или линейноцепочечному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему 1-8 атомов углерода. Например, «C1-8 алкил» конкретно включает в себя радикалы метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, трет-бутил, 1-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3- гексил, 1-гептил, 2-гептил, 3-гептил, 1-октил, 2-октил, 3-октил и т. п. Указанный термин может также относиться к соответствующему алкилдиильному радикалу. Алкильный и алкилдиильный радикалы могут присоединяться к основной молекуле посредством концевого атома углерода или посредством атома углерода внутри цепи. Подобным образом к алкильному или алкилдиильному радикалу может быть присоединено любое число переменных заместителей, допустимое имеющимися валентностями.

Термин «C1-4 алкил», используемый самостоятельно или как часть замещающей группы, относится к насыщенной алифатической разветвленно- или линейноцепочечной одновалентной углеводородной радикальной или алкилдиильной связующей группе, имеющей указанное число атомов углерода, причем радикал получен путем удаления одного атома водорода от атома углерода, а алкилдиильная связующая группа получена путем удаления одного атома водорода от каждого из двух атомов углерода в цепи. Термин «C1-4 алкил» относится к радикалу, имеющему 1-4 атома углерода в линейной или разветвленной конфигурации. Например, «C1-4 алкил» конкретно включает в себя радикалы метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, трет- бутил, 1-бутил и т. п. Алкильный и алкилдиильный радикалы могут присоединяться к основной молекуле посредством концевого атома углерода или посредством атома углерода внутри цепи. Подобным образом к алкильному или алкилдиильному радикалу может быть присоединено любое число переменных заместителей, допустимое имеющимися валентностями.

Термин «C2-4 алкенил» относится к алкенильному радикалу, имеющему 2-4 атома углерода. Например, конкретно включает в себя радикалы этенил, пропенил, аллил (2-пропенил), бутенил и т. п. Как описано выше, алкенильный радикал может быть аналогичным образом присоединен к основной молекуле и дополнительно замещен там, где указано.

Термин «галоген» как таковой или в комбинации с другими терминами означает атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или йод.

Термин «замещенный» относится к основной молекуле, в которой один или более атомов водорода было замещено количеством заместителей, допустимым имеющимися валентностями. Замещение не ограничено основной молекулой, но также может происходить в замещающем радикале, при этом радикал превращается в связующую группу.

Термин «независимо выбранный» относится к двум или более заместителям, которые могут быть выбраны из группы переменных заместителей, причем выбранные заместители могут быть одинаковыми или разными.

Термин «зависимо выбранный» относится к одному или более переменным заместителям, которые заданы в указанной комбинации для замены в основной молекуле (например, переменные, которые относятся к группам заместителей, приведенным в табличном списке соединений).

Приемлемые соли, полученные с использованием неорганических оснований, включают, например, соли натрия или калия и т. п. Приемлемые соли, полученные с использованием органических оснований, включают, например, соли, образованные при взаимодействии с первичными, вторичными или третичными аминами и т. п.

Изобретение относится к соединению формулы (I):

где -

пунктирными линиями показана простая или двойная связь; предпочтительно одна из пунктирных линий представляет двойную связь;

R₁ представляет собой H, углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода;

R₂ представляет собой H, углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода; предпочтительно метиловую (-CH3) или метиленовую (=CH₂) функциональную группу;

A представляет собой углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода; предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода; более предпочтительно 6 атомов углерода; предпочтительно ароматическую функциональную группу, предпочтительно фенильную функциональную группу; предпочтительно 2-метил-проп-1,3-диен.

Соединения включают в себя соответствующие соли, включающие в себя, без ограничений, Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺ или Mg²⁺.

В более предпочтительных вариантах осуществления соединения представляют собой:

(2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-метилокта-2,4,6-триеновую кислоту

или

4-(1-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)винил)бензойную кислоту.

Настоящее изобретение относится к соединениям, таким как (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-метилокта-2,4,6-триеновая кислота и 4-(1-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)винил)бензойная кислота и их производные, которые демонстрируют ретиноидоподобную активность в коже при пониженном раздражающем потенциале. Эти соединения можно использовать в качестве альтернативы ретиноидам для местного нанесения на кожу, оказывающей пониженное раздражающее действие. Эти соединения можно использовать, без ограничений, для ухода за стареющей кожей и улучшения текстуры, минимизации тонких линий и морщин, возрастных пятен, пигментации кожи и неровного тона кожи, сухости кожи, угревой сыпи, псориаза и папиллом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На ФИГ. 1 представлены графики, отражающие дозозависимый эффект в отношении рецепторов RARγ как в режиме агониста (AG), так и в режиме положительного аллостерического модулятора (PAM) для соединений (1) и (2).

На ФИГ. 2 представлена гистограмма, отражающая результаты индуцированной экспрессии гена CRABP2 (клеточный связывающий ретиноевую кислоту белок-II) в эксплантатах человеческой кожи через 48 часов.

На ФИГ. 3 представлена гистограмма, отражающая результаты индуцированной экспрессии гена HBEGF (связывающий гепарин фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста) в эксплантатах человеческой кожи через 48 часов.

На ФИГ. 4 представлена гистограмма результатов теста на высвобождение воспалительного медиатора интерлейкина 8 (мРНК IL-8) в эксплантате кожи через 48 часов.

Предпочтительно способы, составляющие предмет изобретения, предусматривают нанесение на кожу эффективного для предотвращения старения количества соединения формулы I, предпочтительно безопасного и эффективного количества. В одном варианте осуществления способы предусматривают нанесение на кожу, требующую обработки, соединения формулы I в количестве от более чем нуля до около 20%. В другом варианте осуществления способы предусматривают нанесение на кожу, требующую обработки, от около 0,0001 до около 20%, от около 0,001 до около 10%, от около 0,01 до около 5%, от около 0,1 до около 5% или от около 0,2 до около 2% соединения формулы I. В еще одном варианте осуществления способы предусматривают нанесение на кожу от более чем нуля до около 1%, от около 0,0001 до около 1%, от около 0,001 до около 1% или от около 0,01 до около 1% соединения формулы I.

В композициях настоящего изобретения можно использовать любой подходящий носитель. Предпочтительно носитель для композиции для ухода за кожей представляет собой косметически приемлемый носитель. Как будет понятно специалисту в данной области, косметически приемлемые носители включают в себя носители, которые подходят для применения в контакте с телом, в частности с кожей при нанесении средств для предотвращения старения, без проявления неспецифической токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и т.п. Безопасное и эффективное количество носителя составляет от около 50% до около 99,999%, предпочтительно от около 80% до около 99,9%, более предпочтительно от около 99,9% до около 95%, наиболее предпочтительно от около 99,8% до около 98% композиции. Носитель может присутствовать в широком спектре форм. Например, в рамках данного изобретения используются эмульсионные носители, включая, без ограничений, эмульсии «масло в воде», «вода в масле», «вода в масле в воде» и «масло в воде в силиконе». Данные эмульсии могут иметь широкий диапазон значений вязкости, например от около 100 сП до около 200 000 сП. Примеры подходящих косметически приемлемых носителей включают в себя косметически приемлемые растворители и вещества для косметических растворов, суспензий, лосьонов, кремов, сывороток, эссенций, гелей, тонеров, помад, спреев, мазей, жидкостей для умывания и брусков мыла, шампуней, кондиционеров для волос, паст, пен, муссов, порошков, кремов для бритья, салфеток, пластырей, полосок, пластырей с источником питания, микроигольчатых пластырей, бандажей, гидрогелей, пленкообразующих продуктов, масок для лица и кожи, декоративной косметики, жидких капель и т.п. Данные типы продуктов могут охватывать несколько типов косметически приемлемых носителей, включая, без ограничений, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества, липосомы, продукты других технологий инкапсуляции и т.п.

Ниже приведены не имеющие ограничительного характера примеры таких носителей. Обычные специалисты в данной области могут вводить в составы и другие носители. В одном из вариантов осуществления носитель содержит воду. В дополнительном варианте осуществления носитель может также содержать один или более водных или органических растворителей. Примеры органических растворителей включают в себя, без ограничений: диметил изосорбид; изопропилмиристат; поверхностно-активные вещества катионной, анионной и неионной природы; растительные масла; минеральные масла; воски; камеди; синтетические и натуральные гелеобразующие агенты; алканолы; гликоли; и полиолы. Примеры гликолей включают в себя, без ограничений, глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, каприлгликоль, глицерин, бутандиол и гексантриол и их сополимеры или смеси. Примеры алканолов включают в себя, без ограничений, алканолы, имеющие от около 2 атомов углерода до около 12 атомов углерода (например, от около 2 атомов углерода до около 4 атомов углерода), такие как изопропанол и этанол. Примеры полиолов включают в себя, без ограничений, полиолы, имеющие от около 2 атомов углерода до около 15 атомов углерода (например, от около 2 атомов углерода до около 10 атомов углерода), такие как пропиленгликоль. Органические растворители могут присутствовать в носителе в количестве, составляющем в расчете на общую массу носителя от около 1 процента до около 99,99 процента (например, от около 20 процентов до около 50 процентов). Вода может присутствовать в носителе (перед использованием) в количестве, составляющем в расчете на общую массу носителя от около 5 процентов до около 95 процентов (например, от около 50 процентов до около 90 процентов). Растворы могут содержать любые подходящие количества растворителя, в том числе от около 40 до около 99,99%. Определенные предпочтительные растворы содержат от около 50 до около 99,9%, от около 60 до около 99%, от около 70 до около 99%, от около 80 до около 99% или от около 90 до 99%.

Из такого раствора можно изготовить лосьон. Как правило, в дополнение к растворителю лосьоны содержат по меньшей мере один мягчитель. Лосьоны могут содержать от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) мягчителя (-ей) и от около 50% до около 90% (например, от около 60% до около 80%) воды. В настоящем документе термин «мягчители» относится к материалам, применяемым для предотвращения или уменьшения сухости, а также для защиты кожи или волос. Примеры мягчителей включают в себя, без ограничений, мягчители, перечисленные в документе International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen, pp. 1656-61, 1626, and 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7th Edition, 1997) (здесь и далее - ICI Handbook).

Другой тип продукта, который может быть приготовлен из раствора, - это крем. Как правило, крем содержит от около 5% до около 50% (например, от около 10% до около 20%) мягчителя (-ей) и от около 45% до около 85% (например, от около 50% до около 75%) воды.

Еще один тип продукта, который может быть приготовлен из раствора, - это мазь. Мазь может содержать простую основу из животных, растительных или синтетических масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от около 2% до около 10% мягчителя (-ей) плюс от около 0,1% до около 2% загустителя (-ей).

Композиции, используемые в настоящем изобретении, могут также быть приготовлены в виде эмульсий. Если носитель представляет собой эмульсию, то он содержит от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора (-ов). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают в себя, без ограничений, эмульгаторы, перечисленные в ICI Handbook, pp. 1673-1686.

Лосьоны и кремы могут быть приготовлены в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до около 5% эмульгатора (-ов), тогда как такие кремы, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) мягчителя (-ей); от около 20% до около 80% (например, от 30% до около 70%) воды; и от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора (-ов).

Препараты для ухода за кожей на основе однофазной эмульсии, такие как лосьоны и кремы, типа «масло в воде» и типа «вода в масле», хорошо известны в данной области и используются в заявленном изобретении. В заявленном изобретении также используются композиции на основе многофазной эмульсии типа «вода в масле в воде» или типа «масло в воде в масле». Обычно такие одно- или многофазные эмульсии в качестве основных ингредиентов содержат воду, мягчители и эмульгаторы.

Композиции данного изобретения могут также быть приготовлены в виде геля (например, водного, спиртового, водно-спиртового или масляного геля с применением подходящего (-ых) гелеобразующего (-их) агента (-ов)). Подходящие гелеобразующие агенты для водных и/или спиртовых гелей включают в себя, без ограничений, природные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие гелеобразующие агенты для масел (таких как минеральное масло) включают в себя, без ограничений, гидрогенизированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрогенизированный сополимер этилена/пропилена/стирола. Такие гели, как правило, содержат от около 0,1% до 5% по массе таких гелеобразующих агентов.

Композиции настоящего изобретения, могут также быть приготовлены в твердой форме (например, помада на основе воска, композиция мыльного бруска, порошок или салфетка). Композицию настоящего изобретения можно также сочетать с твердым, полутвердым или растворимым субстратом (например, салфеткой, маской, прокладкой, перчаткой или полоской).

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать любой из ряда дополнительных косметически активных агентов. Примеры подходящих дополнительных активных агентов включают: дополнительные агенты для осветления кожи, затемняющие агенты, противоугревые агенты, агенты для регулирования блеска, противомикробные агенты, такие как противодрожжевые агенты, противогрибковые и антибактериальные агенты, противовоспалительные агенты, противопаразитарные агенты, внешние анальгетики, солнцезащитные средства, фотопротекторы, антиоксиданты, кератолитические агенты, моющие средства/поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, агенты для повышения энергии, антиперспиранты, вяжущие вещества, дезодоранты, средства для удаления волос, агенты для усиления роста волос, агенты для задержки роста волос, уплотнители, усилители гидратации, усилители эффективности, противомозольные агенты, агенты для кондиционирования кожи, антицеллюлитные агенты, фториды, агенты для отбеливания зубов, агенты против образования зубного налета и агенты для растворения зубного налета, агенты для контроля запаха, такие как агенты, маскирующие запах или изменяющие pH, и т.п. Примеры различных подходящих дополнительных косметически приемлемых активных веществ включают в себя гидроксикислоты, бензоилпероксид, D-пантенол, УФ-фильтры, включая, без ограничений, авобензон (Parsol 1789), бисдисулизол динатрия (Neo Heliopan AP), диэтиламиногидроксибензоилгексилбензоат (Uvinul A Plus), экамсул (Mexoryl SX), метилантранилат, 4-аминобензойную кислоту (PABA), циноксат, этилгексилтриазон (Uvinul T 150), гомосалат, 4-метилбензилиденкамфору (Parsol 5000), октилметоксициннамат (Octinoxate), октилсалицилат (Octisalate), падимат O (Escalol 507), фенилбензимидазолсульфоновую кислоту (Ensulizole), поликремний-15 (Parsol SLX), троламинсалицилат, бемотризинол (Tinosorb S), бензофеноны 1-12, диоксибензон, дрометризол трисилоксан (Mexoryl XL), искотризинол (Uvasorb HEB), октокрилен, оксибензон (Eusolex 4360), сулизобензон, бисоктризол (Tinosorb M), диоксид титана, оксид цинка, каротиноиды, акцептор свободных радикалов, спиновые ловушки, ретиноиды и предшественники ретиноидов, такие как ретинол, ретиноевая кислота и ретинилпальмитат, церамиды, полиненасыщенные жирные кислоты, незаменимые жирные кислоты, ферменты, ингибиторы ферментов, минералы, гормоны, такие как эстрогены, стероиды, такие как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанол, соли меди, такие как хлорид меди, пептиды, содержащие медь, такие как Cu:Gly-His-Lys, кофермент Q10, аминокислоты, такие как пролин, витамины, лактобионовая кислота, ацетил-кофермент A, ниацин, рибофлавин, тиамин, рибоза, переносчики электронов, такие как NADH и FADH₂, и другие растительные экстракты, такие как экстракты овса, алоэ вера, пиретрума девичьего, сои, гриба шиитаке, и их производные и смеси.

В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения представляют собой композиции для ухода за кожей, которые содержат соединение формулы I и по меньшей мере один активный агент для осветления кожи. Примеры подходящих активных агентов для осветления кожи включают в себя, без ограничений, ингибиторы тирозиназы, ингибирующие меланин агенты, агенты, ингибирующие перенос меланосом, включая антагонисты PAR-2, скрабы, солнцезащитные средства, ретиноиды, антиоксиданты, транексамовую кислоту, агенты для отбеливания кожи, аллантоин, замутнители, тальки и диоксиды кремния, цинковые соли и т.п. и другие агенты, как описано в работе Solano et al. Pigment Cell Res. 2006, 19 (550-571). Примеры подходящих ингибиторов тирозиназы включают в себя, без ограничений, витамин C и его производные, витамин E и его производные, койевую кислоту, арбутин, резорцины, гидрохинон, флавоны, например флавоноиды солодки, экстракт корня солодки, экстракт корня шелковицы, экстракт корня Dioscorea Coposita, экстракт камнеломки (Saxifraga) и т.п., эллаговую кислоту, салицилаты и производные, глюкозамин и производные, фуллерен, хинокитиол, дикарбоновую кислоту, ацетилглюкозамин, магнолигнан, комбинации двух или более из них и т.п. Примеры производных витамина C включают в себя, без ограничений, аскорбиновую кислоту и ее соли, 2-глюкозид аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфат натрия, аскорбилфосфат магния и природный экстракт, обогащенный витамином C. Примеры производных витамина E включают в себя, без ограничений, альфа-токоферол, бета, токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, альфа-токотриенол, бета-токотриенол, гамма-токотриенол, дельта-токотриенол и их смеси, токоферолацетат, токоферолфосфат и природные экстракты, обогащенные производными витамина E. Примеры производных резорцина включают в себя, без ограничений, резорцин, 4-замещенные резорцины, такие как 4-алкилрезорцины, такие как 4-бутилрезорцин (руцинол), 4-гексилрезорцин, фенилэтилрезорцин, 1-(2,4-дигидроксифенил)-3-(2,4-диметокси-3-метилфенил)-пропан и т.п. и натуральные экстракты, обогащенные резорцинами. Примеры салицилатов включают в себя, без ограничений, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту и их соли. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибиторы тирозиназы включают 4-замещенный резорцин, производное витамина C или производное витамина E. В более предпочтительных вариантах осуществления ингибитор тирозиназы содержит фенилэтилрезорцин, 4-гексилрезорцин или аскорбил-2-глюкозид.

Примеры подходящих агентов, стимулирующих разложение меланина, включают в себя, без ограничений, перекиси и ферменты, такие как пероксидазы и лигниназы. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибирующие меланин агенты включают перекись или лигниназу.

Примеры подходящих агентов, ингибирующих перенос меланосом, включают антагонисты PAR-2, такие как ингибитор соевого трипсина или ингибитор Баумана - Бирка, витамин B3 и производные, такие как ниацинамид, соевая эссенция, цельная соя, соевый экстракт. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления агенты, ингибирующие перенос меланосом, включают соевый экстракт или ниацинамид.

Примеры эксфолиантов включают в себя, без ограничений, альфа-гидроксикислоты, такие как молочная кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или любая комбинация любых из перечисленных веществ, бета-гидроксикислоты, такие как салициловая кислота, полигидроксикислоты, такие как лактобионовая кислота и глюконовая кислота, и средства для механического отшелушивания, такие как средства для микродермабразии. В определенных предпочтительных вариантах осуществления скраб включает в себя гликолевую кислоту или салициловую кислоту.

Примеры солнцезащитных средств включают в себя, без ограничений, авобензон (Parsol 1789), бисдисулизол динатрия (Neo Heliopan AP), диэтиламиногидроксибензоилгексилбензоат (Uvinul A Plus), экамсул (Mexoryl SX), метилантранилат, 4-аминобензойную кислоту (PABA), циноксат, этилгексилтриазон (Uvinul T 150), гомосалат, 4-метилбензилиденкамфору (Parsol 5000), октилметоксициннамат (Octinoxate), октилсалицилат (Octisalate), падимат O (Escalol 507), фенилбензимидазолсульфоновую кислоту (Ensulizole), полисиликон-15 (Parsol SLX), троламинсалицилат, бемотризинол (Tinosorb S), бензофеноны 1-12, диоксибензон, дрометризол трисилоксан (Mexoryl XL), искотризинол (Uvasorb HEB), октокрилен, оксибензон (Eusolex 4360), сулизобензон, бисоктризол (Tinosorb M), диоксид титана, оксид цинка и т.п.

Примеры ретиноидов включают в себя, без ограничений, ретинол, ретинальдегид, ретиноевую кислоту, ретинилпальмитат, изотретиноин, тазаротен, бексаротен и адапален. В определенных предпочтительных вариантах осуществления ретиноид представляет собой ретинол.

Примеры антиоксидантов включают в себя, без ограничений, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин, глутатион), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, стильбеноиды, такие как ресвератрол и производные, лактоферрин, и аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбил-2-глюкозид, аскорбилпальмитат и аскорбилполипептид). Жирорастворимые антиоксиданты, подходящие для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (например, ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферолацетат), токотриенолы и убихинон. Природные экстракты, содержащие антиоксиданты, подходящие для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды и их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т.п. Примеры таких натуральных экстрактов включают экстракты семян винограда, зеленого чая, сосновой коры, пиретрума девичьего, экстракт пиретрума девичьего, не содержащий партенолида, экстракт овса, экстракт помело, экстракт зародышей пшеницы, гесперидин, экстракт винограда, экстракт портулака, ликохалкон, халкон, 2,2’-дигидроксихалкон, экстракт примулы, прополис и т.п.

Дополнительный косметически активный агент может присутствовать в композиции в любом подходящем количестве, например в количестве от около 0,0001% до около 20% по массе композиции, например от около 0,001% до около 10%, в частности от около 0,01% до около 5%. В определенных предпочтительных вариантах осуществления - в количестве от 0,1% до 5%, а в других предпочтительных вариантах осуществления - от 1% до 2%.

В композициях настоящего изобретения может также присутствовать ряд других материалов. Они включают в себя, например, хелатирующие вещества, увлажнители, замутнители, кондиционеры, консерванты, ароматизаторы и т.п. Композиции могут включать в себя поверхностно-активные вещества, например, выбранные из группы, состоящей из анионных, неионных, амфотерных, катионных поверхностно-активных веществ или комбинации двух или более из них.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает нанесение соединения или композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, посредством субстрата, содержащего такой материал. В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий субстрат. Примеры подходящих субстратов и материалов субстратов описаны, например, в опубликованных заявках на патент США № 2005/022683 и 2009/0241242, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления субстрат представляет собой салфетку или маску для лица. Такие варианты осуществления предпочтительно содержат нерастворимый в воде субстрат, в частности определенный в приведенных выше ссылках. В определенных вариантах осуществления нерастворимый в воде субстрат может иметь такие размер и форму, чтобы покрывать лицо пользователя-человека для облегчения размещения нерастворимого в воде субстрата на лице пользователя в качестве субстрата-маски. Например, нерастворимый в воде субстрат-маска может иметь отверстия для рта, носа и/или глаз пользователя. Альтернативно нерастворимый в воде субстрат-маска может не иметь таких отверстий. Такая конфигурация без отверстий может подходить для вариантов осуществления изобретения, в которых нерастворимый в воде субстрат предназначен для оборачивания вокруг участков кожи, находящихся не на лице, или нерастворимый в воде субстрат предназначен для использования в качестве салфетки. Нерастворимый в воде субстрат может иметь различные формы, такие как угловая форма (например, прямоугольная) или изогнутая форма, в частности круглая или овальная.

В одном варианте осуществления изобретения продукт включает в себя множество нерастворимых в воде субстратов различных форм. В одном варианте осуществления изобретения продукт включает в себя первый нерастворимый в воде субстрат и второй нерастворимый в воде субстрат. Первый нерастворимый в воде субстрат имеет форму для нанесения на лоб, а второй нерастворимый в воде субстрат имеет форму для нанесения вблизи рта, в частности на области выше и/или ниже губ, подбородок и/или щеки. В одном варианте осуществления изобретения первый нерастворимый в воде субстрат также наносят на носовую область лица. Первый нерастворимый в воде субстрат может иметь площадь поверхности от около 100 см² до около 200 см², в частности от около 120 см² до около 160 см², а второй нерастворимый в воде субстрат имеет площадь поверхности от около 100 см² до около 300 см², в частности от около 150 см² до около 250 см². В одном варианте осуществления изобретения нерастворимый в воде субстрат имеет низкую жесткость, так что он может, например, легко быть обернут вокруг лица или других частей тела пользователя либо принять их форму.

Настоящее изобретение может предусматривать нанесение на любой участок кожи, требующей ухода, на теле человека. Например, его можно нанести на один или более из участков кожи лица, шеи, груди, спины, рук, подмышечных впадин, кистей рук и/или ног. В определенных предпочтительных вариантах осуществления способ включает в себя нанесение соединения формулы I на кожу лица.

В соответствии с настоящим изобретением можно применять любой подходящий способ нанесения экстракта на кожу, требующую обработки. Например, экстракт можно наносить на кожу, требующую обработки, непосредственно из упаковки, рукой или путем переноса с субстрата, такого как салфетка или маска, либо посредством комбинации двух или более из этих способов. В других вариантах осуществления экстракт можно наносить посредством пипетки, трубки, валика, спрея, пластыря либо добавлять в ванну или иным образом в воду для нанесения на кожу и т.п.

В определенных вариантах осуществления способы настоящего изобретения дополнительно предусматривают стадию оставления соединения формулы I в контакте с кожей на некоторый период времени. Например, в определенных предпочтительных вариантах осуществления после нанесения соединение оставляют в контакте с кожей примерно на 15 минут или более. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления экстракт оставляют в контакте с кожей примерно на 20 минут или более, более предпочтительно примерно на 1 час или более.

В определенных вариантах осуществления способ настоящего изобретения включает в себя режим, предусматривающий многократное нанесение соединения формулы I на кожу через выбранный период времени. Например, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ сокращения признаков старения, включающий в себя нанесение на кожу, требующую предотвращения старения, композиции, содержащей соединение формулы I, один или два раза в сутки в течение по меньшей мере 12 недель, предпочтительно по меньшей мере 8 недель, а более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 недель.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают в себя нанесение на кожу по меньшей мере двух различных композиций или продуктов, содержащих соединение формулы I. Например, способы могут включать в себя нанесение на кожу, требующую предотвращения старения, первой композиции, содержащей соединение формулы I, с последующим нанесением на кожу, требующую предотвращения старения, второй композиции, содержащей соединение формулы I, но отличающейся от первой композиции. В определенных предпочтительных вариантах осуществления первая и вторая композиции могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из лосьонов, очищающих средств, масок, салфеток, кремов, сывороток, гелей и т.п. В определенных предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одна из первой и второй композиций представляет собой очищающее средство, лосьон, крем, эссенцию или сыворотку, а другая представляет собой маску для лица или салфетку. В других определенных предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одна из первой и второй композиций представляет собой очищающее средство, а другая представляет собой лосьон или крем.

В других определенных предпочтительных вариантах осуществления способ включает в себя нанесение на кожу, требующую предотвращения старения, по меньшей мере трех продуктов, содержащих соединение формулы I. Такие три продукта предпочтительно выбраны из группы, состоящей из очищающих средств, лосьонов, кремов, эссенций и масок для лица.

Композицию в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения разнообразных кожных заболеваний и патологий, в частности для уменьшения проявления признаков старения кожи, воспаления кожи и пигментации кожи.

Примеры признаков старения кожи, которые можно уменьшить путем местного или перорального применения композиций данного изобретения, включают в себя, без ограничений, морщины на коже, потерю плотности или эластичности кожи, обвисание, дряблость. Используемый в настоящем документе термин «морщина» включает в себя тонкую линию, мелкие морщины, крупные морщины, целлюлит, шрамы и стрии. Примеры морщин включают в себя, без ограничений, тонкие линии вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные складки и мимические складки вокруг рта.

Примеры воспалительных заболеваний кожи, которые можно лечить путем местного или перорального применения композиций данного изобретения, включают в себя, без ограничений, артрит, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, себорейный дерматит, экзему, аллергический дерматит, полиморфные легкие высыпания, воспалительные дерматозы, фолликулит, алопецию, воздействие ядовитого сумаха, укусы насекомых, раздражение под влиянием внешних факторов, включая, без ограничений, химические вещества, травмы, загрязнители (такие как сигаретный дым) и воздействие УФ-лучей или ветра, и вторичные состояния, связанные с воспалением, включая, без ограничений, ксероз, гиперкератоз, зуд, поствоспалительную гиперпигментацию, рубцевание и т.п.

Примеры пигментации кожи, которую можно лечить путем местного или перорального применения композиций данного изобретения, включают в себя, без ограничений, гиперпигментацию кожи, светлые области кожи, неровный тон кожи, обесцвечивание и отечность вокруг глаза. Обесцвечивание и отечность вокруг глаза включают в себя, без ограничений, темные круги и мешки под глазом. В одном варианте осуществления темные круги под глазом, которые необходимо устранить, представляют собой результат повышенной концентрации крови в коже под глазом.

Способы местного применения

Способы местного применения композиций данного изобретения, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) и косметически приемлемый носитель, предназначены для лечения признаков старения человеческой кожи, сухости кожи, дефектов пигментации, повреждений кожи УФ-лучами, неровностей кожи, таких как морщины, тонкие линии, грубая кожа или кожа с широкими порами, и заболеваний, связанных со старением кожи, таких как дефектная кератинизация, угревая сыпь, экзема, воспаление и атрофия кожи.

Используемые в настоящем документе термины «местное применение» и «местное нанесение» означают непосредственное наложение или распределение по коже, волосам или ногтям, например с помощью рук или аппликатора, такого как салфетка.

Дополнительные косметически активные агенты

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения дополнительно включает в себя косметически активный агент. То, что подразумевается под «косметически активным агентом», представляет собой соединение, которое оказывает косметическое или терапевтическое воздействие на кожу, волосы или ногти, например осветляющие агенты, затемняющие агенты, такие как агенты для искусственного загара, агенты против угревой сыпи, агенты для регулирования блеска, противомикробные агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, противопаразитарные агенты, анальгетики наружного применения, солнцезащитные средства, фотозащитные средства, антиоксиданты, кератолитические агенты, моющие средства/поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, агенты для повышения энергии, антиперспиранты, вяжущие средства, дезодоранты, средства для удаления волос, укрепляющие агенты, противомозольные агенты и агенты для кондиционирования волос, ногтей и/или кожи.

В одном варианте осуществления косметически активный агент выбран, без ограничений, из группы, состоящей из гидроксикислот, пероксида бензоила, серного резорцина, аскорбиновой кислоты, D-пантенола, гидрохинона, октилметоксициннамата, диоксида титана, октилсалицилата, гомосалата, авобензона, полифенольных соединений, каротиноидов, акцепторов свободных радикалов, церамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, ингибиторов ферментов, минералов, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, кофермента Q10, липоевой кислоты, аминокислот, таких как пролин и тирозин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-кофермента А, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, и других растительных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрум девичий и соя, и их производных и смесей. Косметически активный агент будет, как правило, присутствовать в композиции изобретения в количестве от около 0,001% до около 20% по массе композиции, например от около 0,01% до около 10%, в частности от около 0,1% до около 5%.

Примеры витаминов включают в себя, без ограничений, витамин А, витамин группы В (такой как витамин B3, витамин B5 и витамин B12), витамин C, витамин K и витамин E и их производные.

В одном варианте осуществления композиция также содержит один или более антиоксидантов. Примеры антиоксидантов включают в себя, без ограничений, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные композиции и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, ресвератрол, лактоферрин, аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Жирорастворимые антиоксиданты, подходящие для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы (например, ацетат токоферила), токотриенолы и убихинон. Природные экстракты, содержащие антиоксиданты, подходящие для применения в композициях данного изобретения, включают в себя, без ограничений, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды и их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т.п. Примеры таких натуральных экстрактов включают в себя виноградные косточки, зеленый чай, сосновую кору и прополис. Другие примеры антиоксидантов можно найти на страницах 1612-13 ICI Handbook.

Минеральная вода

Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены с использованием минеральной воды, например минеральной воды, минерализованной естественным образом, такой как минеральная вода Evian® (Эвиан, Франция). В одном варианте осуществления минеральная вода имеет минерализацию по меньшей мере около 200 мг/л (например, от около 300 мг/л до около 1000 мг/л). В одном варианте осуществления минеральная вода содержит по меньшей мере около 10 мг/л кальция и/или по меньшей мере около 5 мг/л магния.

Другие материалы

В композициях, используемых в качестве предмета изобретения, могут также присутствовать различные другие материалы. Они включают в себя увлажнители, белки и полипептиды, консерванты и щелочной агент. Примеры таких агентов описаны в ICI Handbook, pp. 1650-1667.

Композиции настоящего изобретения могут также содержать хелатирующие агенты (например, этилендиаминтетрауксусную кислоту - ЭДТА) и консерванты (например, парабены). Примеры подходящих консервантов и хелатирующих реагентов перечислены на стр. 1626 и 1654-55 ICI Handbook. Кроме того, композиции, используемые в настоящем изобретении, могут содержать традиционные косметические вспомогательные вещества, такие как красящие вещества, в частности красители и пигменты, замутнители (например, диоксид титана) и ароматизаторы.

Композиция и продукты, содержащие такие композиции данного изобретения, можно получать с применением методики, хорошо известной специалисту средней квалификации в данной области.

ПРИМЕРЫ

В примерах использовали следующие способы испытания.

Способ испытания 1: клеточный анализ трансактивации RARγ

В этой системе анализа используют нечеловеческие клетки, сконструированные так, чтобы обеспечивать конститутивную высокоэффективную экспрессию человеческого гамма-рецептора ретиноевой кислоты, представляющего собой лиганд-зависимый фактор транскрипции. Клетки включают в себя репортерный ген люциферазы, функционально связанный с чувствительным к RARγ промотором. Таким образом, количественное определение изменений в экспрессии люциферазы в обработанных репортерных клетках представляет собой чувствительный параметр изменений в активности RARγ.

Модифицированные клетки высевают на 96-луночные планшеты и обрабатывают оцениваемыми соединениями в 3 концентрациях: 0,1 мкмоль, 1 мкмоль и 10 мкмоль. По прошествии 24 ч инкубации среду для обработки удаляют и добавляют реагент для обнаружения люциферазы. Эмиссию света от каждой лунки с пробой количественно измеряют планшетным люминометром. Оба соединения, (1) и (2), продемонстрировали трансактивацию RARγ в специфическом клеточном анализе на трансактивацию RARγ от компании Indigo Biosciences (изделие № IB02001).

Способ испытания 2: рецепторы RARγ как в режиме агониста (AG), так и в режиме положительного аллостерического модулятора (PAM)

Дозозависимое воздействие на рецепторы RARγ как в режиме агониста (AG), так и в режиме положительного аллостерического модулятора (PAM) испытали с использованием клеточного анализа RAR-гамма GenBLAzer® от компании Invitrogen в соответствии с инструкциями производителя.

Способ испытания 3: экспрессия гена CRABP2 (клеточный связывающий ретиноевую кислоту белок II) и HBEGF (связывающий гепарин фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста) в человеческих эксплантатах

Клеточные связывающие ретиноид белки (CRABP) представляют собой семейство цитоплазматических связывающих белков, которые, как было показано, облегчают захват ретинола и предотвращают спонтанные неферментативные изомеризацию и окисление ретинола. Показано, что образование транскриптов CRABP2 активируется в человеческой коже при лечении ретинолом, как in vivo, так и in vitro. Более того, результаты показали, что рост эпидермиса после местного воздействия ретиноидами по меньшей мере частично индуцировался HB-EGF, высвобождаемым из надбазальных кератиноцитов.

Эксплантаты человеческой кожи получали, как описано в публикации Bellemère et al. (Journal of Investigative Dermatology (2008) 128, 542-548), обрабатывали 4 мкл соединения (1) или (2) (соединение (1) и соединение (2) на фигуре) в 2 концентрациях: 10 мкмоль и 100 мкмоль и инкубировали при 37 °C, 5% CO2 в 6-луночных планшетах, содержащих 1,5 мл среды, в течение 48 ч. По истечении 48 ч эпидермис каждого эксплантата отделяли от дермы и (i) лизировали для экстракции РНК с помощью набора Qiagen Rneasy, (ii) подвергали обратной транскрипции, используя амплификатор iCycler из набора Biorad и Applied Biosystems, и (iii) анализировали на экспрессию гена путем проведения количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) с использованием системы CFX96 Biorad Q-PCR и мастер-микса для полимеразной цепной реакции (ПЦР) Power Sybergreen от компании Applied Biosystems. Все стадии проводили в соответствии с инструкциями производителя. Оба соединения индуцировали экспрессию гена CRABP2 (клеточный связывающий ретиноевую кислоту белок II) и HBEGF (связывающий гепарин фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста) в эксплантатах человеческой кожи при местном нанесении. Соединения (1) и (2), используемые в дозах 10 мкмоль и 100 мкмоль, вызывают ретинолоподобную биоактивность, как продемонстрировано посредством индукции экспрессии гена CRABP2 и HB-EGF.

Способ испытания 4: экспрессия гена воспалительного медиатора интерлейкина 8 (мРНК IL-8)

Эксплантат кожи, используемый в способе испытания 3, использовали для измерения экспрессии мРНК гена IL-8.

Оба соединения продемонстрировали эту активность с меньшими кожными побочными эффектами, характерными для ретиноида, такими как высвобождение воспалительного медиатора интерлейкина 8, по сравнению с положительным стандартным образцом Neutrogena Rapid Wrinkle Repair (ретинол 0,1%). Как показано на фигуре ниже, экспрессия мРНК IL-8 меньше у эксплантата, обработанного обоими соединениями, (1) и (2), по сравнению с Neutrogena RWR.

Источник материала: соединения 1 и 2 были приобретены у компании Sigma, которая первоначально получила их от MolMall SARL.

Пример 1

Соединения 1 и 2 продемонстрировали трансактивацию гамма-рецептора ретиноевой кислоты с использованием способа испытания 1. Результаты представлены в нижеприведенной таблице 1.

Концентрация, мкмоль Исследованный материал 10 1 0,1 A Соединение 1 6,506 8,4578 10,6988 B Соединение 2 6,7229 3,253 5,5663 C Стандартный образец ретиноевой кислоты 8,3529

Таблица 1. Значения трансактивации рецептора RARγ (соотношение: RLU исследованного материала/RLU контроля), RLU - это относительная световая единица.

Пример 2

Соединения 1 и 2 продемонстрировали дозозависимый эффект в отношении рецепторов RARγ как в режиме агониста (AG), так и в режиме положительного аллостерического модулятора (PAM) при использовании способа испытания 2. Результаты показаны на Фиг. 1.

На Фиг. 1 отображены 4 графика: A, B, C и D. На этих графиках показано дозозависимое воздействие на рецепторы RARγ в режиме агониста (графики А и С) и режиме положительного аллостерического модулятора (графики В и D); для соединений (1) и (2).

Вертикальная ось обозначена соотношением: (излучение при 460 нм - фон) / (излучение при 530 нм - фон).

Горизонтальная ось обозначена логарифмически в мкмоль.

На графике A представлено дозозависимое воздействие на RARγ в режиме агониста для соединения (1). Каждый отображенный ромб указывает на экспериментальный результат; соответствующую кривую отслеживают и вычисляют среднее значение EC50: 8,31 * 10^-5 ± 1,15 * 10^-5.

На графике В представлено дозозависимое воздействие на RARγ в режиме положительного аллостерического модулятора для соединения (1). Каждый отображенный ромб указывает на экспериментальный результат; соответствующую кривую отслеживают и вычисляют среднее значение EC50: 3,01 * 10^-5 ± 3,27 * 10^-6.

На графике С представлено дозозависимое воздействие на RARγ в режиме агониста для соединения (2). Каждый отображенный ромб указывает на экспериментальный результат; соответствующую кривую отслеживают и вычисляют среднее значение EC50: 0,0071 ± 0,0007.

На графике D представлено дозозависимое воздействие на RARγ в режиме положительного аллостерического модулятора для соединения (2). Каждый отображенный ромб указывает на экспериментальный результат; соответствующую кривую отслеживают и вычисляют среднее значение EC50: 0,0067 ± 0,0027.

Пример 3

Образцы испытывали с использованием способа испытания 3

Местная обработка эксплантатов человеческой кожи соединениями (1) и (2), используемыми в дозах 10 мкмоль и 100 мкмоль, вызывает ретинолоподобную биоактивность, как продемонстрировано посредством индукции экспрессии гена CRABP2 и HB-EGF. Оба соединения продемонстрировали эту активность с меньшими кожными побочными эффектами, характерными для ретиноида, такими как высвобождение воспалительного медиатора интерлейкина 8, по сравнению с положительным стандартным образцом Neutrogena Rapid Wrinkle Repair (ретинол 0,1%).

На Фиг. 2 представлена гистограмма, демонстрирующая экспрессию мРНК CRABP2 в эксплантате кожи через 48 ч.

Вертикальная ось обозначена концентрацией мРНК (% от контроля).

Столбец A представляет результат для необработанной контрольной пробы, значение в % равно 100.

Столбец B представляет результат для пробы несущей среды (PG70/EtOH30), значение в % равно 102.

Столбец C представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 256. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец D представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением) при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 496. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец E представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 191. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец F представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 340. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец G представляет результат для пробы коммерчески доступного продукта Neutrogena Rapid Wrinkle Repair, активное соединение - ретинол, 0,1% значение равно 597. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

На Фиг. 3 представлена гистограмма, демонстрирующая экспрессию гена HB-EGF в эксплантате кожи через 48 ч.

Столбец A представляет результат для необработанной контрольной пробы, значение в % равно 100.

Столбец B представляет результат для пробы несущей среды (PG70/EtOH30), значение в % равно 81.

Столбец C представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 218).

Столбец D представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением) при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 513. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец E представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 173.

Столбец F представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 358. Результат значим по сравнению с необработанным контролем и по сравнению с несущей средой.

Столбец G представляет результат для пробы коммерчески доступного продукта Neutrogena Rapid Wrinkle Repair, активное соединение - ретинол, 0,1% значение равно 902. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

Пример 4

Образцы испытывали с использованием способа испытания 4. Результаты представлены на Фиг. 4.

Вертикальная ось обозначена концентрацией мРНК (% от контроля).

Столбец A представляет результат для необработанной контрольной пробы, значение в % равно 100.

Столбец B представляет результат для пробы несущей среды (PG70/EtOH30), значение в % равно 194.

Столбец C представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 422. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

Столбец D представляет результат для пробы с соединением (1) в соответствии с настоящим изобретением) при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 410. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

Столбец E представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-5 моль в несущей среде, значение в % равно 334. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

Столбец F представляет результат для пробы с соединением (2) в соответствии с настоящим изобретением при 10^-4 моль в несущей среде, значение в % равно 690. Результат значим по сравнению с необработанным контролем.

Столбец G представляет результат для пробы коммерчески доступного продукта Neutrogena Rapid Wrinkle Repair, активное соединение - ретинол, 0,1% значение равно 597. Результат значим по сравнению с необработанным контролем

Пример 5

Косметическую композицию, включающую в себя соединения 1 или 2, изготавливают в соответствии со следующим составом

Ингредиент Количество (%) Вода 87,4 Сшитый полимер алкилалкилатов C10-30 0,4 Динатриевая соль ЭДТА 0,1 Метилпарабен 0,2 Пропилпарабен 0,15 Феноксиэтанол 0,5 Гидроксид натрия 10% - вода 90% 1 Стеарат глицерила - стеарат полиэтиленгликоля (ПЭГ) 2 Бутилгидрокситолуол (БГТ) 0,1 Цетиловый спирт 1 Изононилизононаноат 7 Соединение (1) или (2) 0,1 Аскорбиновая кислота 0,05 Всего 100

Несмотря на то что данное изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, очевидно, что допустимо множество изменений, модификаций и вариаций без отступления от сущности концепции, обладающей признаками изобретения, представленной в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что оно охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые соответствуют сущности и объему в широком смысле прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к лечению кожных патологий. Способ лечения кожных патологий, вызванных старением под воздействием внутренних процессов, экзогенными факторами или кожными заболеваниями, включает нанесение на кожу композиции, включающей соединение формулы (I)

, где пунктирными линиями показана простая или двойная связь; R₁ представляет собой H или углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода; R₂ представляет собой углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода; A представляет собой незамещенную углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Изобретение позволяет избежать неблагоприятного воздействия от применения ретиноидов. 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 5 пр.

1. Способ лечения кожных патологий, вызванных старением под воздействием внутренних процессов, экзогенными факторами или кожными заболеваниями, включающий нанесение на кожу композиции, включающей соединение формулы (I)

где пунктирными линиями показана простая или двойная связь;

R₁ представляет собой H или углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода;

R₂ представляет собой углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода;

A представляет собой незамещенную углеродную цепь, линейную, циклическую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 1 до 20 атомов углерода.

2. Способ по п. 1, в котором пунктирными линиями представлены двойные связи, R₂ представляет собой метиловую или метиленовую функциональную группу.

3. Способ по п. 2, в котором А представляет собой углеродную цепь, содержащую 6 атомов углерода.

4. Способ по п. 3, в котором А представляет собой ароматическую функциональную группу.

5. Способ по п. 4, в котором А представляет собой фенильную функциональную группу.

6. Способ по п. 1, в котором указанное соединение представляет собой (2E,4E,6E)-7-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-метилокта-2,4,6-триеновую кислоту.

7. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере одна из пунктирных линий представляет двойную связь.

8. Способ по п. 1, в котором R₂ представляет собой метиловую или метиленовую функциональную группу.

9. Способ по п. 1, в котором А представляет собой незамещенную углеродную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода.

10. Способ по п. 1, в котором указанное соединение представляет собой 4-(1-(1,1,2,2,3,3-гексаметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)винил)бензойную кислоту.