КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УХОДА ЗА КОЖЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/66 A61K31/122 A61K47/00 A61K8/55 A61Q19/00 A61P17/00 A61P17/18 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка заявляет приоритет даты подачи Предварительной Заявки США №61/041551, поданной 1 апреля 2008, полное содержание которой включено в настоящее описание ссылкой.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

Данное изобретение в целом связано с биомедицинскими композициями и способами лечения заболеваний, нарушений и состояний, поражающих кожу. В частности, данное изобретение обеспечивает композиции и способы лечения состояний кожи, которые возникают в результате образования активных форм кислорода в человеческой коже, таких как фотостарение и другое связанное с возрастом повреждение кожи, путем высокоэффективной доставки антиоксидантов в фибробласты и кератиноциты кожи, включая доставку в митохондрии в этих типах клеток.

Описание известного уровня техники

У высших позвоночных, включая млекопитающих, и особенно у людей кожа является самым большим органом тела и служит в качестве важной границей раздела с внешней окружающей средой, обеспечивая защитную оболочку, которая является критической для гомеостаза. Внешний слой кожи, эпидермис, покрыт роговым слоем, защитным слоем мертвых эпидермальных кожных клеток (например, кератиноцитами) и внеклеточными белками соединительной ткани, которые непрерывно сбрасываются по мере того, как они заменяются новым материалом, который поднимается от нижележащих эпидермальной гранулярной клетки, остистой клетки и базальной клетки, где непрерывное клеточное деление и синтез белка продуцируют новые кожные клетки и кожные белки (например, кератин, коллаген). Под эпидермисом лежит дерма, в которой дермальные фибробласты вырабатывают белки соединительной ткани (например, коллаген, эластин и т.д.), которые собираются во внеклеточный матрикс и волокнистые структуры, которые придают коже ее эластичность, прочность и упругость. В дерме также присутствуют нервы, кровеносные сосуды, клетки гладкой мышцы, волосяные фолликулы и сальные железы.

Кожа обеспечивает физико-химическую защиту от повреждений, связанных с окружающей средой, при помощи ее барьерной функции, механической прочности и непроницаемости для воды. Эпидермальные дендритные (Лангерганса) клетки и мигрирующие, а также немигрирующие белые кровяные клетки в коже (например, лимфоциты, макрофаги, тучные клетки) способствуют иммунологической защите, в то время как пигментированные меланоциты в базальном слое абсорбируют потенциально вредное ультрафиолетовое (УФ) излучение.

Однако кожа также является главной мишенью для токсического повреждения широким спектром физических (например, УФ излучение) и химических (например, ксенобиотик) средств, которые способны изменять ее структуру и функцию. Окислительный стресс подразумевался как основной посредник как природного старения, так и фотостарения кожи (ускоренное старение кожи под воздействием УФ), что обычно сопровождается одним или более нежелательными эффектами, такими как образование морщин, сухость, зуд, обвисание, изменение текстуры, пигментации или толщины, появление поверхностных кровеносных сосудов, появление новообразований, включая доброкачественные и предраковые поражения, и другие остаточные явления. В природном старении, включая старение кожи, окислительный стресс происходит в результате аэробного окислительного метаболизма, который происходит во всех человеческих клетках и необходим для поддержания жизни. При фотостарении кожи окислительный стресс происходит в результате фотохимического преобразования электромагнитной энергии в химически активные формы кислорода (АФК) в кожных клетках, которые подвергаются солнечному УФ-облучению. См., например, Mayachi, Skin Diseases Associated with Oxidative Injury, in Oxidative Stress in Dermatology, J. Fuchs (Ed.), Marcel Dekker, Inc., NY, 1993, pp.323ff.

Окислительный стресс запускает сложную совокупность клеточных ответов (например, Xu et al., 2006 Am. J. Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:27389). Среди этих ответов присутствует активация путей сигнальной трансдукции, что приводит к повышенному продуцированию матриксных металлопротеиназ. Матриксные металлопротеиназы разрушают коллагеновый внеклеточный матрикс, который включает кожную соединительную ткань (дерму). Разрушение дермального внеклеточного матрикса, который в основном состоит из коллагена I типа, ослабляет структурную целостность кожи и в значительной степени отвечает за тонкий, морщинистый внешний вид постаревшей и фотопостаревшей кожи. (Fisher et al., 2002 Arch. Dermatol. 138:1462).

Кроме того, множество загрязнителей из окружающей среды являются или сами по себе окислителями, или же непосредственно или косвенно катализируют продуцирование активных форм кислорода (АФК). Полагают, что АФК активируют цитопролиферативные механизмы и/или сигнальные механизмы выживания клеток, включая механизмы, которые могут изменять (например, повышающе или понижающе регулировать статистически значимым образом) апоптический и другие регулируемые пути, которые могут быть вовлечены в патогенез ряда кожных нарушений, включая фоточувствительные заболевания и некоторые типы накожных злокачественных новообразований.

Кожа обладает множеством защитных механизмов, которые взаимодействуют с ядовитыми веществами для устранения их вредных воздействий. Эти защитные механизмы включают неферментные и ферментные молекулы, которые функционируют в качестве мощных антиоксидантов или систем распада оксиданта. К сожалению эти гомеостатические защиты, хотя и высокоэффективные, имеют ограниченную возможность и могут быть пересилены, тем самым, приводя к повышенным АФК в коже, что может способствовать развитию дерматологических заболеваний.

Ряд подходов для предупреждения или лечения этих АФК-опосредованных нарушений в коже основаны на непосредственном местном нанесении различных антиоксидантов в попытке блокировать окислительное повреждение белка, ДНК и фосфолипидов в тканях и клетках для восстановления физиологического гомеостаза (например. Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Kohen, 1999 Biomed. Pharmacother. 53:181). Такие антиоксиданты включают местный N-ацетилцистеин (например, Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835) и другие антиоксиданты, как правило, на основе доминирующей формы человеческого убихинона, Коэнзима Q10 (КoQ10). КoQ10, однако, является физиологически ненацеленным соединением, которое в основном проявляет слабую биодоступность, по меньшей мере, частично из-за своей высокой степени гидрофобности, делая сложным достижение защитных уровней антиоксидантной активности КoQ10 в участках окислительного повреждения.

Другим ненацеленным антиоксидантом является искусственный убихинон, идебенон, аналог Коэнзима Q10. Идебенон, как было показано, обладает антиоксидантными эффектами на основе своей способности защищать от клеточного повреждения в результате окислительного стресса во множестве биохимических, клеточных биологических и in vivo способов (например, патент США №6756045), включая его способность в качестве местного средства для подавления образование клеток солнечного ожога у живой кожи (McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:10; см. также обзор Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322). Также, как сообщалось, идебенон защищает кожу от повреждения в контролируемом клиническом исследовании в виде местного крема (McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:167), хотя его эффективность как антиоксидантного фотозащитного средства кожи была поставлена под сомнение (Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185). Идебенон доступен местно как косметическое средство (Prevage®) и продается Allergan и Elizabeth Arden. Как ненацеленому антиоксиданту, однако, идебенону не достает способности поставлять высокие местные концентрации антиоксидантной активности в ткань, клеточные и субклеточные участки, где может происходить окислительное повреждение. Например, при тестировании на фибробластах кожи для получения существенных цитозащитных эффектов были необходимы более высокие концентрации идебенона, чем КoQ10, и ни то, ни другое соединение не было способно накапливаться в митохондриях, которые являются основными участками образования АФК (Jauslin et al., 2003 FASEB J. 17:1972). Целью большого количества местных дерматологических продуктов является защита кожи от фотостарения с помощью антиоксидантов, но обычно они обеспечивают только низкие концентрации антиоксидантных соединений и проявляют слабую абсорбцию в кожу (Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185). К тому же остается необходимость продемонстрировать благоприятную поставку ненацеленными антиоксидантами, такими как КoQ10 или идебенон, антиоксидантной активности в другие типы клеток кожи.

Множество сложных клеточных респираторных, окислительных и метаболических процессов регулируются вис помощью митохондрий, основного клеточного источника энергии у высших организмов. Эти процессы включают активность цепи транспорта электронов (ЦТЭ), которая управляет окислительным фосфорилированием для продуцирования метаболической энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), и которая также лежит в основе центральной митохондриальной роли во внутриклеточном гомеостазе кальция.

Высокореактивные свободные радикалы, имеющие способность поражать клетки и ткани, могут получаться в результате измененной или нарушенной митохондриальной активности, включая, но без ограничений, нарушение на любом этапе ЦТЭ. Эти свободные радикалы могут включать активные формы кислорода (АФК), такие как супероксидные, пероксинитритные и гидроксильные радикалы, и потенциально другие реакционно-способные формы, которые могут быть токсичными для клеток. Например, УФ-индуцированная сигнальная трансдукция и образование АФК, как показано, индуцирует экспрессию матриксной металлопротеиназы (ММР) в человеческой коже как часть молекулярного механизма, лежащего в основе фотостарения кожи (Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835).

Несомненно в настоящем уровне техники существует необходимость в улучшенных композициях и способах лечения состояний кожи, которые возникают в результате образования АФК и окислительного повреждения, включая эффективную доставку антиоксидантов к участкам кожи продуцирования АФК, таким как митохондрии кератиноцитов и фибробластов. Настоящие раскрытые варианты осуществления данного изобретения обращаются к этой необходимости и предлагают другие связанные преимущества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно определенным вариантам осуществления данного изобретения обеспечивается способ лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, при этом способ включает этапы, на которых применяют на кожу местный состав, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для указанной катионной части, и (b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения, где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже. В определенных вариантах осуществления антиоксидантная часть содержит, по меньшей мере, одну антиоксидантную часть, которая выбрана из (i) хинона или хинола, (ii) витамина Е или производного витамина Е, (iii) аскорбиновой кислоты или производного аскорбиновой кислоты, (iv) альфа-липоевой кислоты или ее производного, (v) антиоксиданта разрыва цепи (vi) дериватизированного фуллерена, (vii) спиновой ловушки, (viii) антиоксидантной части, которая выбрана из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, 5,5-диметилпирролин-N-оксид, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол и α-фенил-трет-бутилнитрон, и (ix) N-ацетилцистеина. В определенных вариантах осуществления местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи, и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления липофильной катионной частью является катион трифенилфосфония. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является ионом галогена. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является нуклеофильным. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является алкилсульфонатом. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион выбирают из метансульфоната, п-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является метансульфонатом. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение имеет формулу I:

или ее хинольную форму, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из C₁-C₅ алкила и Н, и где n является целым числом от 2 до 20, и где Z представляет собой анионное дополнение. В определенных дополнительных вариантах осуществления Z выбирают из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата. В определенных вариантах осуществления C (C)_n является насыщенным.

В определенных вариантах осуществления вышеописанных способов антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму, где Z представляет собой анионное дополнение.

В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическое формообразующее или носитель содержит никло декстрин. В определенных дополнительных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10. В определенных других дополнительных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбирают из группы, включающей (i) от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5, (ii) от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, (iii) от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, (iv) приблизительно 1:1 и (v) приблизительно 1:2. В определенных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет приблизительно 1:2.

В определенных вариантах осуществления вышеописанных способов состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, характеризуется изменением, по меньшей мере, одного (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, характеризуется изменением (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, является связанным с возрастом повреждением кожи. В определенных дополнительных вариантах осуществления связанное с возрастом повреждение кожи включает фотостарение кожи. В определенных дополнительных вариантах осуществления фотостарение кожи включает одно или более из: образование морщин, отложение рубцовой ткани, измененная упругость кожи, измененный цвет кожи, измененная текстура кожи, измененная толщина кожи, ангиома, телеангиэктазия, солнечный ожог, сухость, зуд, неоплазия и предраковое новообразование. В определенных других связанных вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает кожную инфекцию. В определенных дополнительных вариантах осуществления кожная инфекция включает, по меньшей мере, одну из: бактериальная инфекция, вирусная инфекция, паразитическая инфекция и грибковая инфекция.

В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает одно или более из: акне, амилоидоз, доброкачественная кожная опухоль, волдырь или язва, буллезное заболевание, рак кожи, дерматит, экзема, воспаление, ихтиоз, укус насекомого или ужаление насекомого, фолликулярный кератоз, зуд, псориаз, заболевание с образованием чешуек, сыпь, витилиго и нарушение потовых желез. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) по меньшей мере, одного обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи, который выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK), и (ii) по меньшей мере, одного обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи, который выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK). В определенных других вариантах осуществления состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, включает одно или более состояний, выбранных из группы, включающей эритему, покраснение кожи и воспаление, вызванные лазерной хирургией, лучевой терапией, солнечным ожогом, розовыми угрями, ожогом или сепсисом.

Согласно определенным другим вариантам осуществления обеспечивается способ стимуляции местного заживления раны в коже субъекта, при этом способ включает этапы, на которых применяют на кожу местный состав, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для указанной катионной части, и (b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения, где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом, и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже. В определенных дополнительных вариантах осуществления антиоксидантная часть содержит, по меньшей мере, одну антиоксидантную часть, которая выбрана из группы, включающей (i) хинон или хинол, (ii) витамин E или производное витамина E, (iii) аскорбиновую кислоту или производное аскорбиновой кислоты, (iv) альфа-липоевую кислоту или ее производное, (v) антиоксидант разрыва цепи, (vi) дериватизированный фуллерен, (vii) спиновую ловушку, (viii) антиоксидантную часть, которая выбрана из группы, включающей бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, 5,5-диметилпирролин-N-оксид, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол и α-фенил-трет-бутилнитрон, и (ix) N-ацетилцистеин. В определенных вариантах осуществления местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту. В определенных вариантах осуществления антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи. В определенных вариантах осуществления липофильной катионной частью является катион трифенилфосфония. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является ионом галогена. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион не является нуклеофильным. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является алкилсульфонатом. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион выбран из метансульфоната, п-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый анион является метансульфонатом.

Эти и другие аспекты данного изобретения будут очевидны из ссылки на следующее подробное описание и прилагаемые графические материалы. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, упоминаемые в данном описании и/или перечисленные в инструкции по применению, включены в данный документ по ссылке в своем полном объеме, как если бы каждый был включен отдельно. Аспекты данного изобретения можно модифицировать, при необходимости, для использования идей различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения дополнительных вариантов осуществления данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 показано индукция продуцирования АФК в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (ММР1).

На фигуре 2 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на продуцирование АФК в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (MMP1).

На фигуре 3 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на экспрессию ММР1 в фибробластах человеческой кожи, культивированных в трехмерных коллагеновых сетках, после обработки коллагеназой (MMP1).

На фигуре 4 показаны эффекты мезилата MitoQ₁₀ на фосфорилирование ERK в культивированных человеческих кератиноцитах.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

Определенные варианты осуществления данного изобретения, раскрытые в данном документе, основаны на неожиданном открытии того, что антиоксидантное соединение, как описано в данном документе, которое содержит катионную часть, которая способна к митохондриальному нацеливанию связанной антиоксидантной части, можно составить в местный состав, который доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи.

В частности, было раскрыто, что антиоксидантные соединения местных составов и способы лечения, описанные в данном документе, неожиданно биораспределяют в и являются эффективными в эпидермальных кератиноцитах и дермальных фибробластах после местного нанесения на человеческую кожу, и делают это таким способом, который обеспечивает антиоксидантную активность таким клеткам и окружающим тканям на уровне, достаточном для придания терапевтической полезности. Открытие заявителя, таким образом, предлагает беспрецедентные и непредвиденные преимущества над предыдущими попытками доставки местно какого-либо антиоксидантного соединения для лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже, и могут расцениваться как особенно примечательные, поскольку никакой ранее известный местно нанесенный антиоксидант эффективно не доставлялся к и не показывал благоприятную антиоксидантную активность в обоих типах клеток, как фибробластах, так и кератиноцитах кожи. К тому же местные составы, содержащие описанные здесь антиоксидантные соединения, обеспечивают эффективное фармацевтическое и косметическое преимущество, используя более низкие концентрации антиоксидантных соединений, которые необходимы с ранее описанными местными антиоксидантами.

Соответственно, в определенных предпочтительных вариантах осуществления рассматриваются местные составы, которые содержат описанные в данном документе митохондриально нацеленные антиоксидантные соединения, для преимущественного (например, терапевтически или косметически преимущественного) применения в концентрациях, которые ниже (например, статистически значимым образом), чем концентрация, необходимая для какого-либо ранее описанного местного антиоксиданта, такого как ранее описанные местные антиоксиданты, у которых не было раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части. Такие более низкие концентрации могут быть ниже, по меньшей мере, на 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более, чем концентрации, которые необходимы для ранее описанного местного антиоксиданта, такого как ранее описанные местные антиоксиданты, у которых не было раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, для достижения сопоставимого терапевтического и/или косметического эффекта; определенные связанные варианты осуществления предусматривают достижение таких преимуществ при концентрациях настоящих митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений, которые могут составлять менее одной пятидесятой, одной сотой, одной пятисотой, одной тысячной, одной пятитысячной, одной десятитысячной или одной двадцатитысячной концентрации, необходимой для какого-либо ранее описанного местного антиоксиданта, у которого нет раскрытой в настоящий момент катионной части, которая способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, или ниже, в связи с описанным в данном документе накоплением в клеточных митохондриях данных митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений.

Варианты осуществления, раскрытые в данном документе, таким образом, включают композиции и способы лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, и, в частности, в фибробластах и кератиноцитах кожи.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления, которые относятся к лечению состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже субъекта, лечение включает контактирование с кожей субъекта, например, путем непосредственно применения на кожу местного состава, как описано в данном документе, способом, который действует на субъекта и/или кожную ткань субъекта, и/или одну или множество клеток, для получения необходимого фармакологического эффекта и/или физиологического эффекта и/или косметического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения заболевания или нарушения, такого как состояние, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже, или его признака или симптома, и/или эффект может быть терапевтическим с точки зрения ослабления симптомов или признаков или обеспечения частичного или полного излечения такого нарушения или заболевания, и/или значительного уменьшения неблагоприятного эффекта, связанного с нарушением или заболеванием.

Согласно определенным вариантам осуществления способ лечения, таким образом, может включать какое-либо лечение или предупреждение, или подавление нарушения или заболевания у субъекта, и в особенно предпочтительных вариантах осуществления состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже. Субъект может быть беспозвоночным, позвоночным, таким как млекопитающее, включая людей и обезьян, и в особенно предпочтительных вариантах осуществления является человеком.

В связанных вариантах осуществления рассматривают, в качестве примера: (i) предупреждение заболевания или нарушения (например, состояния кожи, которое возникает в результате АФК) от возникновения у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или нарушению, но еще не был диагностирован на его наличие; (ii) подавление заболевания или нарушения, т.е., задержку его развития; или (iii) ослабление или уменьшение интенсивности заболевания или нарушения, т.е., индукцию ремиссии. Таким образом, лечение, как применяют в данном документе, включает, например, восстановление и регенерацию поврежденных или пострадавших тканей или клеток, таких как на участке повреждения кожи, связанного с возрастом (например, фотоповреждение), или профилактические лечения для предупреждения такого повреждения, например, перед подверганием субъекта воздействию источника окислительного стресса, который может способствовать продуцированию АФК в коже, такому как УФ излучение, химические средства (включая другие местные средства, такие как медицинские, фармацевтические или косметические соединения), или перед химиотерапией.

Как также отмечено выше, раскрытые в настоящий момент варианты осуществления получены частично из неожиданных и поразительных наблюдений, что местный состав, содержащий антиоксидантное соединение, описанное в данном документе, доставляет терапевтически эффективное количество антиоксиданта к фибробластам и кератиноцитам кожи. Таким образом, антиоксидантное соединение, которое содержит катионную часть, которая способна к митохондриальному нацеливанию связанной антиоксидантной части, может проникать в кожу и доставляться к обоим клеточным типам и неожиданно проявляет в них антиоксидантные эффекты.

Ни из предыдущих попыток применения местных составов других антиоксидантных соединений, ни из предыдущих характеристик антиоксидантных соединений, описанных в данном документе, нельзя предсказать, что данные составы будут иметь антиоксидантные эффекты на фибробласты и кератиноциты кожи для применения при лечении состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже. Не желая привязываться к теории, сохранение такими соединениями эффективной антиоксидантной активности, после местного нанесения, проникновение в роговой слой и абсорбцию в эпидермис (включая эпидермальные кератиноциты) и дополнительное последующее проникновение в дермальный слой (включая обновление дермальными фиброблаетами) рассматривают как неожиданные. Далее, согласно неограничивающей теории, полагают, что описанный в настоящий момент терапевтический эффект происходит, по меньшей мере, частично из-за митохондриального нацеливания антиоксидантной части на митохондрии фибробластов и кератиноцитов кожи, но терапевтические эффекты могут также происходить частично из-за внемитохондриальных эффектов антиоксидантных соединений, описанных в данном документе (например, на компоненты пути клеточной сигнальной трансдукции) и/или из-за внеклеточных эффектов (например, на эффекты АФК во внеклеточном матриксе).

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления обеспечиваются композиции и способы, направленные на применение местного состава, который содержит (а) антиоксидантное соединение, которое содержит (i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и (ii) анионное дополнение для катионной части; и (b) фармацевтическое формообразующее или наполнитель для местного применения, где местный состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не является бромидным ионом или нитратным анионом и не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже.

Предпочтительные антиоксидантные соединения для применения согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, включают описанные в данном документе и другие, которые известны в настоящем уровне техники и которые раскрыты, например, в WO 2005/019232, WO 2005/019233, публикации заявки на патент США №2006/0229278 (заявка на патент США №11/355518), публикации заявки на патент США №2007/0238709 (заявка на патент США №10/568654) и заявке на патент США №10/568655, все из которых включены ссылкой, как отмечено выше. Можно обнаружить дополнительные детали относительно выбора липофильной катионной части, которая в предпочтительных вариантах осуществления может быть катионом трифенилфосфония, и анионного дополнения для такой катионной части, которое не является нуклеофильным и не является ионом галогена, и которое может быть анионом, включая фармацевтически приемлемый анион, такой как алкилсульфонат (например, метансульфонат, этансульфонат) или п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 2-нафталинсульфонат или подобное, и соединяющей части (например, замещенной или незамещенной углеродной цепи из 2-20 атомов углерода, предпочтительно 3-15 атомов углерода, более предпочтительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов, включая замещенные связывающие средства, описанные в данном документе и в цитируемых публикациях) для соединения катионной части с антиоксидантной частью.

Антиоксидантной частью может быть, в предпочтительных вариантах осуществления, хинон или хинол, такой как хинон, обнаруженный в митохиноне или убихиноне (или его хинольная форма), и которая в других предпочтительных вариантах осуществления может быть витамином Е или производным витамина Е (например, α-токоферол, α-токоферолсукцинат, α-токоферолацетат, токотриенол, α-токоферилоксиуксусная кислота, аналог α-токоферольного эфира уксусной кислоты [2,5,7,8-тетраметил-2R-(4R,8R,12-триметилтридецил)хроман-6-илоксиуксусная кислота (α-ТЕА)] или производные, раскрытые в WO 2005/032544 и патентах США №№5869703 и 6387882), аскорбиновой кислотой или производным аскорбиновой кислоты (например, аскорбатные соли, дегидроаскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат и т.д.), α-липоевой кислотой или ее производным (например, натрия N-(6,′8-димеркаптоокстаноил)-2-аминоэтансульфонат- и натрия N-(6,8-димеркаптоокстаноил)-L-аспартат (Noda et al., 2003 Res. Comm. Mol. Path. Pharmacol. 113:133; или соединения, раскрытые в патенте США №6951887 и в европейском патенте ЕР 1371640), другим антиоксидантом разрыва цепи (например, Buettner 1993 Arch. Biochem, Biophys. 300:535), дериватизированным фуллереном (например, Bakry et al., 2007 Int. J. Nanomed. 2:639), спиновой ловушкой (например, как описано в Halliwell and Gutteridge, Free Radicals In Biology and Medicine (3^rd. ed.) 1999, Oxford Univ. Press, или другими спиновыми ловушками, известными в технике) и/или другой антиоксидантной частью, например, бутилированным гидроксианизолом, бутилированным гидрокситолуолом, 5,5-диметилпирролин-N-оксидом, трет-бутилнитрозобензолом, трет-нитрозобензолом, α-фенил-трет-бутилнитроном или N-ацетилцистеином.

Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления искусственный убихинон, MitoQ® ([10-(4,5-диметокси-2-метил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)децил]трифенилфосфония метансульфонат; WO 05/019232), нацелен на митохондрии с помощью ковалентного присоединения антиоксидантной части убихинона к липофильному катиону трифенилфосфония. Из-за большого электрохимического потенциала митохондриальной внутренней мембраны, который образован хемиосмотическим взаимодействием цепи транспорта электронов (ЦТЭ) с митохондриальным окислительным фосфорилированием, катионы трифенилфосфония MitoQ^® накапливаются в клеточных митохондриях на уровнях до 1000-кратно больших, чем те, которые достигались ненацеленными антиоксидантами, такими как Коэнзим Q или его ненацеленными аналогами (например, идебеноном), давая возможность антиоксидантной части блокировать перокисление липидов и защитить митохондрии от окислительного повреждения.

Фармацевтические формообразующее или носители для местного применения описаны в данном документе и известны в настоящем уровне техники, и могут также быть найдены в WO 2005/019232, WO 2005/019233, публикации заявки на патент США №2006/0229278 (заявка на патент США №11/355518), публикации заявки на патент США №2007/0238709 (заявка на патент США №10/568654) и заявке на патент США №10/568655, и могут в определенных предпочтительных вариантах осуществления включать циклодекстрин (например, β-циклодекстрин). В определенных связанных вариантах осуществления циклодекстрин может присутствовать в местном составе, который содержит описанное в данном документе антиоксидантное соединение в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10, и в определенных других связанных вариантах осуществления такое молярное соотношение соединения к циклодекстрину может составлять от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5, от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, приблизительно 1:1 или приблизительно 1:2, где в контексте количественных параметров "приблизительно" можно понимать как отражающее количественное изменение, которое может быть больше или меньше перечисленного значения на 0,5 логарифмических единиц (например, "логарифмов" или порядков величины), более предпочтительно не более чем 0,4 логарифмических единиц, более предпочтительно не более чем 0,3 логарифмических единиц, еще более предпочтительно не более чем 0,2 логарифмических единиц и наиболее предпочтительно не более чем 0,1-0,15 логарифмических единиц.

Состояния кожи

Способ доставки местного состава, содержащего антиоксидантное соединение, может изменяться, но, как правило, включает применение состава данного изобретения на область кожи, склонной к или затронутой состоянием кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК, таким как повреждение кожи, связанное с возрастом, например, фотостарение или какое-либо другое состояние кожи или нарушение, связанное с, вызванное или затронутое внутренним старением и/или внешним старением. Состояние кожи, связанное с возрастом, может, например, включать образование морщин, возрастные пятна, повреждение от солнца (в частности, вызванный УФ излучением окислительный стресс), пятна, гиперпигментированную кожу, возрастные пятна, увеличенную толщину кожи, потерю эластичности кожи и содержания коллагена и/или сухую кожу.

Варианты осуществления данного изобретения, таким образом, относятся к фармацевтическим или целебным косметическим ("космецевтическим") препаратам, которые можно применять для предупреждения, оказания помощи или лечения различных состояний кожи и, в частности, состояний кожи, которые возникают в результате продуцирования АФК в коже субъекта, у которого состояния кожи могут относиться к проблемам, которые вызваны заболеваниями, инфекциями, старением, воздействием элементов или иным образом. Специалист в данной области примет во внимание, что следующие примеры являются лишь показательными относительно состояний кожи, включающие состояния кожи, которые возникают в результате продуцирования АФК в коже субъекта, и что состояния кожи, отличные от перечисленных в данном документе, можно лечить согласно вариантам осуществления данного изобретения. Например, варианты осуществления данного изобретения можно применять для предупреждения, оказания помощи или лечения какого-либо из следующего:

В предпочтительных вариантах осуществления композиции и способы, раскрытые в данном документе, найдут применение при лечении или предупреждении связанных с возрастом эффектов на коже, которые часто относят к повреждению, вызванному свободными радикалами кислорода. Свободные радикалы кислорода могут повреждать клетки и, как полагают, ускорять раковые образования и заболевания, связанные с возрастом. Повреждение кожи, связанное с возрастом, также может быть вызвано годами повреждения от солнца, недостаточным питанием, высокими уровнями стресса, воздействием загрязнения внешней среды и определенными выборами образа жизни, такими как курение сигарет, алкогольная или наркотическая зависимость. Показательные примеры эффектов старения на кожу включают, но без ограничений, сухость, зуд, развитие тонких складок и морщин, истончение или утолщение кожи, потерю эластичности, ускоренное обвисание, потерю прочности, потерю равномерности цвета (тон), изменения в цвете или текстуре (включая грубую или шершавую текстуру поверхности кожи), участки гиперпигментации (часто называемые возрастные или печеночные пятна), пятнистую пигментацию, такую как актиническая пурпура (пурпурные пятна на коже, образованные небольшими кровоизлияниями), видимые кровеносные сосуды, включая сенильные гемангиомы (красные куполообразные образования на коже) и телеангиэктазии (разрушенные капилляры на лице), повышенное количество доброкачественных новообразований (например, себорейные кератозы) и предраковые новообразования (например, актиничные кератозы), утрату потовых и сальных желез, потерю волос, лишние волосы и фотостарение (такое как в случае, где солнечный ультрафиолетовый свет поражает определенные волокна в коже, именуемые эластин, заставляя кожу обвисать, растягиваться и терять свою способность возвращаться в исходное состояние после растягивания).

Акне, включая все типы акне, затрагивающие кожу и ее сальные железы и волосяные фолликулы на всех этапах, могут быть другой категорией состояния кожи, которое можно благоприятно лечить способами, описанными в данном документе, включая, например, обыкновенные угри, розовые угри (красная сыпь преимущественно на лице), келоидный фолликулит задней части шеи (сыпь после бритья), шаровидные угри, косметические акне (вызванные косметическими средствами), молниеносные угри, «лекарственные» угри (вызванные началом или окончанием лечения), детские угри, хлоракне (вызванные воздействием хлорированных углеводородов), пероральный дерматит или акне, наблюдаемое в эндокринологических состояниях, которые отличаются избыточной секрецией андрогена, и тому подобное в активных воспалительных (формирования пустулы, папулы, комедона) и не воспалительных (формирования угрей и кист) фазах, и поствоспалительной (заживления, рубцевания и зарубцованной) фазе.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения амилоидоза, который представляет собой накопление различных нерастворимых белков (амилоид) в различных органах. Амилоидоз, ограниченный кожей, называется первичный локализированный накожный амилоидоз и включает, например, лишайный амилоидоз, и пятнистый амилоидоз и узелковый первичный локализированный накожный амилоидоз.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения бактериальных кожных инфекций, включая, например, нарывы, целлюлит, кожный гнойник, рожу, эритразму, фолликулит, фурункулы, карбункулы, гнойный гидраденит, импетиго и эктиму, лимфаденит, лимфангит, некротическую подкожную инфекцию, инвазивное стрептококковое заболевание группы A, стафилококковый токсический эпидермальный некролиз, сифилис и паранихию.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения доброкачественных (не раковых) кожных опухолей, включая, например, дерматофиброму, эпидермальные кисты, новообразование и мальформацию сосудов, келоиды, кератоакантомы, липомы, невусы, себорейные кератозы, папилломы и сосудистые повреждения.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения волдырей (см. также буллезные заболевания ниже}, ран или язв, которые могут быть вызваны рядом состояний, заболеваний или под воздействием физических элементов, включая, например, ожоги, воздействие солнца, раны, отморожение, потерю подвижности (например, пролежни или пролежневые язвы), афтозные стоматиты, герпетические лихорадки, импетиго, укусы или ужаления насекомых, недержание пигмента, лейкемию, рак кожи, диабеты, СПИД, нарушения кровообращения, нарушения соединительной ткани, хронический гранулематоз, паховую гранулему, сап, гипер-IgE-синдром, гипертонию, грибовидный микоз, некротизирующий фасцит, ревматоидный артрит, серповидноклеточную анемию, споротрихоз, vibrio vulnificus, раны, гранулематоз Вегенера, венозный стаз и другие состояния, заболевания или инфекции, имеющие подобные этиологии. Они могут включать буллезные заболевания, которые являются заболеваниями, обычно характеризующиеся образованием волдырей на коже, и включают, например, буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, линейное зависимое от иммуноглобулина А заболевание, листовидную пузырчатку, обыкновенную пузырчатку и рубцовый пемфигоид.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения рака кожи и поражения кожи, возникающего в результате любого типа лечения рака (например, химиотерапия, радиотерапия, хирургия, иммунотерапия, включая пересадку костного мозга или гематопоэтическую пересадку, РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) и т.д.). Примеры рака кожи включают, например, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, злокачественную меланому, болезнь Боуэна, саркому Капоши, дерматофибросаркому, клеточную карциному Меркеля и рак соска молочной железы Педжета.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения дерматита, который часто характеризуется поверхностным воспалением или сыпью кожи, характеризующейся покраснением, отеком, просачиванием, образованием струпьев, образованием чешуек и иногда везикулами. Зуд (зудневая чесотка) является обычным при дерматите. Экзема является выражением, часто применяемым взаимозаменяемо с дерматитом. Примеры дерматита или экземы включают, например, атопический дерматит (также называемый инфантильной экземой или экземой на изгибах), контактный дерматит (включая аллергический и раздражающий), ксеротическую экзему (также называется астеатотическая экзема, craquele или craquelatum, холодовый зуд или сезонный зуд), эксфолиативный дерматит, дерматит на руке и ступне, нейродерматит (например, лишай простой хронический), себорейный дерматит (себорейный дерматит у новорожденных, перхоть), дисковидную экзему (также называется нумуллярная экзема, экссудативная экзема, микробиальная экзема), дисгидроз, венозную экзему (гравитационная экзема, застойный дерматит, застойный дерматит варикозной экземы, герпетиформный дерматит (болезнь Дюринга), аутоэкзематизацию (также называется id-реакция, аутоаллергизация), церкариальный дерматит (например, чесотка пловцов или "утиная" чесотка), вызванный урушиолом контактный дерматит, который также называют токсикодендроновый дерматит и луговой дерматит (например, сумах ядовитый, сумах укореняющийся, сумах), солнечный дерматит и экзему "домашних хозяек".

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения грибковых кожных инфекций, которые поражают кожу, частично потому что они живут за счет кератина, основного белкового компонента кожи, волос и ногтей. Примеры грибковых кожных инфекций включают, но без ограничений, кандидоз (молочница), дерматомикозы, интертриго, разноцветный лишай, дермофитию стопы (грибковое заболевание ног), трихофитию промежности (паховая эпидермофития), трихофитию гладкой кожи (дерматомикоз на теле), стригущий лишай (дерматомикоз на коже черепа), микоз кожи лица (грибок на лице), онхомикоз и паронихию (ногтевые инфекции).

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения нарушений волос, которые включают, например, алопецию (и с рубцеванием, и без рубцевания), гирсутизм, псевдофолликулит зоны роста бороды (вросшие волосы) и нарушения волосяного стержня.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения аллергических, воспалительных, аутоиммунных нарушений и подобного, которые могут включать, например, аллергические реакции, острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз, высыпания и реакции на лекарства, дерматомиозит, эритему (например, полиморфную эритему и узловатую эритему), колцевидную гранулему, крапивницу, панникулит, пузырчатку, пиодермию гангренозную, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эритродермию, дискоидную красную волчанку, системную красную волчанку, склеродермию, тромбоцитопеническую пурпуру, реакцию на вакцинацию и другие заболевания или состояния, как упоминается в данном документе или известно иным способом специалисту в данной области техники, и, таким образом, раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения эритемы, покраснения кожи, воспаления, вызванного лазерной хирургией, лучевой терапией, солнечным ожогом или такого, которое встречается при состояниях кожи, таких как розовые угри, ожоги и/или сепсис.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения ихтиоза, который является группой дерматологический состояний, часто характеризующихся чешуйчатой кожей, которая может смутно напоминать чешуйки рыбы. Эти состояния большей частью вызваны генетическими нарушениями и включают, например, ихтиоз буллоза Сименса, вульгарный ихтиоз, ламеллярный ихтиоз, X-сцепленный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, приобретенный ихтиоз, ихтиоз типа "арлекин", синдром Незертона, синдром Шегрена-Ларссона, вариабельную ихтиозную эритрокератодермию.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения укусов или ужалений насекомых или укусов или ужалений других членистоногих, которые могут включать, например, укусы и ужаления, вызванные огненными муравьями, осами, складчатокрылыми осами, шершнями, пчелами, блохами, иксодовыми клещами, клещами, клопами, пауками, комарами и т.д.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения волосяного кератоза, который является общеизвестным генетическим фолликулярным состоянием, которое проявляется появлением грубых наростов на коже и может включать, например, кератоз волосяной красный (красные, воспаленные наросты), белый (грубая, бугристая кожа без раздражения), красный лица (красноватая сыпь на щеках) и связанные нарушения.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения паразитических кожных инфекций и их потенциально повреждающих эффектов на кожу, которые могут включать, например, дерматит, обусловленный паразитированием в коже личинок гельминтов, накожный синдром "блуждающей личинки", бредовой паразитоз, педикулез, чесотку, саркоидоз, трипаносомоз, лейшманиоз и африканскую сонную болезнь.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения фотоповреждения от ионизирующего излучения, которое может вызывать отек, вазодилятацию, лимфоцитарную и нейтрофильную инфильтрацию в дерме, дискератозные кератиноциты, спонгиоз эпидермиса дополнительно к другим состояниям (например, связанным с возрастом), как упоминалось в данном документе или иным образом известным специалисту в данной области.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения зуда, который обычно относится к зудневой чесотке кожи и может возникать в результате многих нарушений кожи, состояний и инфекций, как упоминалось в данном документе или известно иным способом специалисту в данной области, и можно также применять для лечения почесухи, которая относится к зудящим нарушениям кожи, включая, например, узловатую почесуху, актиническую почесуху и почесуху Беснера (также называемую контактный дерматит).

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения пустулеза, который является состоянием кожи, часто характеризуемым большими наполненными жидкостью пузырчатыми областями, называемыми пустулы, и включает, например, ладонно-подошвенный пустулез, пальмоплантарный пустулез, акропустулез, экзантематозный пустулез, субкорнеальный пустулез, нейтрофильный пустулез, «синовит, акне, пустулез, гиперостоз, остеит» синдром (SAPHO).

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения заболеваний с образованием чешуек, которые обычно характеризуются четко очерченными краями, чешуйчатыми папулами или бляшками без влаги, струпьями, трещинами и ссадинами и могут включать, например, красный плоский лишай, лишай склеротический, парапсориаз, питириаз лихеноидный (включая хронический и оспоподобный острый), розовый питириаз, красный волосистый питириаз, псориаз. Псориаз является обычным, неконтагиозным, хроническим, воспалительным заболеванием с неизвестной причиной и включает, например, бляшковый псориаз, капельный псориаз, обратный псориаз, эритродермальный псориаз, псориатический артрит, псориаз волосистой части кожи головы и псориаз ногтей.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения сыпи, которая обычно характеризуется изменением в коже, которое оказывает влияние на ее внешний вид или текстуру и может служить причиной для того, чтобы кожа изменила цвет, зудела, стала теплой, бугристой, сухой, растресканной или покрытой волдырями, вспухла и могла быть болезненной. Причины сыпи могут широко варьировать и включают, например, тревогу или стресс, воздействие солнца или тепла, раздражение (например, физическим трением или контактом с химическими раздражителями, такими как некоторые металлы, моющие растворы, детергенты, косметические средства, парфюмерные изделия, промышленные химикаты и латексный каучук), отравление свинцом, беременность, пеленки и любые другие состояния кожи, как упоминалось в данном документе или иным образом известно специалисту в данной области. Характерные примеры зудневой чесотки и неинфекционной сыпи могут включать, но без ограничений, дерматит, лекарственную сыпь, полиморфную эритему, узловую эритему, анулярную гранулему, зудневую чесотку, фолликулярный кератоз, красный плоский лишай, розовый питириаз, псориаз, розовые угри и токсический эпидермальный некролиз.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения витилиго или лейкодермы, которая часто характеризуется как хроническое состояние кожи, которое вызывает потерю пигмента, приводя к беспорядочным бледным пятнам кожи, и может включать, например, витилиго вульгарный (т.е., обычный витилиго), линейный витилиго, сегментарный витилиго, трехкрасочный витилиго и воспалительный витилиго. Нарушения потоотделения и желез, которые могут включать, например, бромидроз, гипергидроз, потницу и тропическую потницу, можно также лечить согласно раскрытым в настоящий момент способам.

Раскрытые в настоящий момент композиции (включая местные составы) и способы можно также применять для лечения вирусных кожных заболеваний, которые могут включать, например, контагиозный моллюск, вызванный поксвирусами, простой герпес, пятую болезнь, розеолу, обыкновенные бородавки, вызванные вирусами папилломы человека (HPV), генитальные/анальные бородавки (остроконечные кондиломы), плоские бородавки, ладонные и подошвенные бородавки, мозаичные бородавки, околоногтевые бородавки, зоонозы, ветрянку, натуральную оспу, герпетические лихорадки, корь, мелиоидоз и опоясывающий лишай.

Специалист в данной области примет во внимание, что эти и связанные варианты осуществления данного изобретения можно применять для предупреждения или лечения состояний кожи, нарушений, осложнений, заболеваний, инфекций или иных, помимо перечисленных в данном документе.

Местные составы

Как отмечено выше, варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к местным составам описанных антиоксидантных композиций, составам, которые содержат антиоксидантные соединения в фармацевтически приемлемом носителе, формообразующем или разбавителе и в терапевтическом количестве, как раскрыто в данном документе, при нанесении местно на животное, предпочтительно на млекопитающее, и наиболее предпочтительно на человека.

Местное нанесение антиоксидантых соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемых солей в чистой форме или в соответствующей фармацевтической композиции можно осуществить любыми общепринятыми методами местного нанесения средств для подобных применений. Местное применение или нанесение композиции означает, в предпочтительных вариантах осуществления, непосредственный контакт композиции (например, местного состава) с кожей субъекта, подвергающегося лечению, которое может быть в одном или более локализованных или широко распространенных участках кожи и которое может в целом относиться к контакту местного состава с интактным роговым слоем или эпидермисом, но не обязательно должно так ограничиваться; например, определенные варианты осуществления рассматривают как местное применение нанесения местного состава, описанного в данном документе, на раненную, стертую или пораженную кожу, или кожу субъекта, подвергающегося хирургической операции, так, чтобы контакт местного состава мог происходить не только с роговым слоем или эпидермисом, но также со слоями зернистых клеток, осистых клеток и/или базальных клеток кожи, и/или с дермальными или нижележащими тканями, например, что может сопровождать определенные виды заживления раны или лечения раны, или другие коррекции кожной ткани.

Местные составы (например, косметические и фармацевтические композиции) данного изобретения можно получить сочетанием описанного антиоксидантного соединения с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или формообразующим для применения при приготовлении местного состава, и можно составить в препараты в твердой, полутвердой, гелевой, кремовой, коллоидной, суспензионной или жидкой, или других местно наносимых формах, таких как порошки, гранулы, мази, растворы, промывки, гели, пасты, пластыри, лекарственные вещества в вязком носителе, биоклеи, микросферные суспензии и аэрозоли. Фармацевтические композиции данного изобретения составляют так, чтобы позволить активным ингредиентам, содержащимся в ней, и в особенно предпочтительных вариантах осуществления описанному в данном документе антиоксидантному соединению, которое содержит липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и анионное дополнение (например, mitoQuinol C₁₀ мезилат), быть биодоступными после местного нанесения композиции на кожу субъекта, такого как млекопитающее, включая человека, и, в определенных предпочтительных вариантах осуществления пациента человека с состоянием кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК.

Местные составы, описанные в данном документе, доставляют терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи. Предпочтительные составы, следовательно, проявляют быструю проницаемость в кожу, как можно определить согласно какой-либо из ряда установленных методик, известных в данной области техники, для тестирования проницаемости в кожу лекарственной композиции (см., например, Wagner et al., 2002 J. Invest. Dermatol. 118:540, и ссылки, цитируемые там; Bronaugh et al., 1985 J. Pharm. Sei. 74:64; Bosman et al., 1998 J. Pharm. Biomed. Anal. 17:493-499; Bosman et al., 1996 J. Pharm Biomed Anal. 1996 14:1015-23; Bonferoni et al., 1999 Pharm Dev Technol. 4:45-53; Frantz, Instrumentation and methodology for in vitro skin diffusion cells in methodology for skin absorption. In: Methods for Skin Absorption (Kemppainen & Reifenrath, Eds), CRC Press, Florida, 1990, pp.35-59; Tojo, Design and calibration of in vitro permeation apparatus. In: Transdennal Controlled Systemic Medications (Chien YW, Ed), Marcel Dekker, New York, 1987, 127-158; Barry, Methods for studying percutaneous absorption. In: Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Marcel Dekker, New York, 1983, 234-295).

Композиции, которые будут наноситься на кожу субъекта или пациента, могут в определенных вариантах осуществления принимать форму одной или более единиц дозировки, где, например, капсула, наполненная жидкостью, или ампула может содержать одну единицу дозировки, и контейнер местного состава, как описано в данном документе, в форме аэрозоля может содержать множество единиц дозировки. Существующие способы получения таких форм дозировки известны или будут очевидны специалистам данной области техники; например, см. The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). В соответствии с данными идеями композиция, которая подлежит нанесению, будет в любом случае содержать терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже субъекта.

Как отмечено выше, данные местные составы могут принимать любую из широкого разнообразия форм и включают, например, кремы, лосьоны, растворы, спреи, гели, мази, пасты или подобное, и/или могут быть приготовлены так, чтобы содержать липосомы, мицеллы и/или микросферы. См., например, патент США №7205003. Например, кремы, как хорошо известно в настоящих уровнях техники фармацевтического и косметического состава, являются вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями, или масло-в-воде, или вода-в-масле. Основы для крема являются водосмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая "внутренняя" фаза, обычно включает вазелин и жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт. Обычно, водная фаза, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу в объеме и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в кремовом составе, как правило, является неионным, анионным, катионным или амфотерным поверхностно-активным веществом.

Лосьоны, которые предпочтительны для доставки косметических средств, являются препаратами, подлежащими нанесению на поверхность кожи без растирания, и типично являются жидкими или полужидкими препаратами, в которых твердые частицы, включая активное средство, присутствуют в водной или спиртовой основе. Лосьоны обычно являются суспензиями твердых веществ и предпочтительно содержат жидкую масляную эмульсию типа масло-в-воде. В данном документе лосьоны являются предпочтительными составами для лечения больших участков тела из-за простоты применения более жидкой композиции. Обычно является предпочтительным, чтобы нерастворимое вещество в лосьоне было тонкоизмельченным. Лосьоны, как правило, будут содержать суспендирующие средства для получения лучших дисперсий, а также соединения, пригодные для локализации и удерживания активного средства при контакте с кожей, например, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу или подобное.

Растворами являются гомогенные смеси, полученные растворением одного или более химических веществ (растворенных веществ) в жидкости так, чтобы молекулы растворенного вещества диспергировались среди молекул растворителя. Раствор может содержать другие фармацевтически приемлемые и/или косметически приемлемые химикаты для буферизации, стабилизации или сохранения растворенного вещества. Общими примерами растворителей, применяемых для приготовления растворов, являются этанол, вода, пропиленгликоль или любые другие фармацевтически приемлемые и/или косметически приемлемые наполнители.

Гелями являются полутвердые системы суспензионного типа. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, в основном распределенные однородно по жидкости-носителю, который типично является водным, но также, предпочтительно, содержит спирт и, факультативно, масло. Предпочтительные "органические макромолекулы," т.е., гелеобразующие средства, могут быть химически сшитыми полимерами, такими как, например, сшитые полимеры акриловой кислоты, семейством полимеров "карбомер", например, карбоксиполиалкиленами, которые можно коммерчески получить под торговым названием Carbopol®. Также предпочтительными в определенных вариантах осуществления могут быть гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакантовая и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для получения однородного геля можно добавить диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или гелеобразующее средство можно диспергировать измельчением в порошок, механическим смешиванием или перемешиванием, или их сочетаниями.

Мази, как также хорошо известно в данной области техники, являются полутвердыми препаратами, которые типично основаны на вазелине или других производных нефти. Специфическая мазевая основа, которую необходимо применять, как будет отмечено специалистами в настоящем уровне техники, является такой, которая будет обеспечивать ряд необходимых характеристик, например, смягчение или подобное. Как и с другими носителями или наполнителями мазевая основа должна быть инертной, стабильной, нераздражающей и не сенсибилизирующей. Как объясняли в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на стр.1399 1404, мазевые основы можно сгруппировать в четыре класса: маслянистые основы; эмульгируемые основы; эмульсионные основы; и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, жиры, полученные из животных, и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемые мазевые основы, также известные как абсорбирующие мазевые основы, содержат немного или не содержат воды и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы являются или эмульсиями вода-в-масле (В/М), или эмульсиями масло-в-воде (М/В) и включают, например, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей различного молекулярного веса (см., например. Remington, Id.).

Пасты являются полутвердыми формами дозировки, в которых активное средство суспендировано в подходящей основе. В зависимости от природы основы пасты делят на жирные пасты или изготовленные из однофазных водных гелей. Основой в жирной пасте обычно является вазелин или гидрофильный вазелин, или подобное. Пасты, изготовленные из однофазных водных гелей, обычно включают карбоксиметилцеллюлозу или подобное в качестве основы.

Составы можно также приготовить с липосомами, мицеллами и микросферами. Липосомами являются микроскопические везикулы, имеющие одну (однослойные) или множество (многослойные) липидных стенок, содержащих липидный бислой, и, в настоящем контексте, они могут инкапсулировать и/или адсорбировать в их липидные мембранные поверхности один или более компонентов описанных здесь местных составов, таких как антиоксидантные соединения или определенные носители или формообразующие. Липосомальные препараты в данном документе включают катионные (положительно заряженные), анионные (отрицательно заряженные) и нейтральные препараты. Катионные липосомы являются легкодоступными. Например, N[1-2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триэтиламмонийные (DOTMA) липосомы доступны под торговым названием Lipofectin® (GIBCO BRL, Grand Island, N.Y.). Аналогично, анионные и нейтральные липосомы также легкодоступны, например, от Avanti Polar Lipids (Birmingham, AL), или могут быть легко получены с помощью легкодоступных материалов. Такие материалы включают фосфатидилхолин, холестерин, фосфатидилэтаноламин, диолеилфосфатидилхолин (DOPC), диолеилфосфатидилглицерин (DOPG) и диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), среди прочего. Эти материалы можно также смешать с DOTMA в соответствующих соотношениях. Способы получения липосом с помощью этих материалов хорошо известны в настоящем уровне техники.

Мицеллы известны в настоящем уровне техники как содержащие молекулы поверхностно-активного вещества, расположенные так, что их полярные концевые группы образуют внешнюю сферическую оболочку, тогда как гидрофобные углеводородные цепи ориентированы к центру сферы, образуя ядро. Мицеллы формируются в водном растворе, содержащем поверхностно-активное вещество при достаточно высокой концентрации так, чтобы мицеллы образовывались природным путем. Поверхностно-активные вещества, пригодные для образования мицелл, включают, но без ограничений, лаурат калия, октансульфонат натрия, декансульфонат натрия, додекансульфонат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, децилтриметиламмония бромид, додецилтриметиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония хлорид, додецилтриаммония хлорид, полиоксил-8 додециловый эфир, полиоксил-12 додециловый эфир, ноноксинол 10 и ноноксинол 30.

Микросферы, подобным образом, могут быть включены в описываемые в данный момент местные составы. Подобно липосомам и мицеллам, микросферы в основном инкапсулируют один или более компонентов данных составов. Они обычно, но не обязательно, образованы из липидов, предпочтительно заряженных липидов, таких как фосфолипиды. Получение липидных микросфер хорошо известно в данной области техники.

Различные добавки, как известно специалистам данной области техники, также можно включить в местные составы. Например, растворители, включая относительно небольшие количества спирта, можно применять для растворения определенных компонентов состава. Хотя митохондриально нацеленные липофильные катионы антиоксидантных соединений, описанные в данном документе, действительно пересекают клеточные мембраны и накапливаются внутриклеточно внутри митохондрий фибробластов и кератиноцитов кожи, может быть желательно, для определенных местных составов или в случаях особенно серьезных состояний кожи, которые возникают из-за АФК, включить в местный состав дополнительный усилитель проникновения в кожу в составе. Примеры подходящих усилителей включают, но без ограничений, эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступен как Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилтриметиламмония бромид, бензалкония хлорид, Poloxamer® (231, 182, 184), Tween® (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США №4783450); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, бензиловый спирт и подобное; полиэтиленгликоль и его сложные эфиры, такие как полиэтиленгликоля монолаурат (PEGML; см., например, патент США №4568343); амиды и другие азотистые соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (DMA), диметилформамид (DMF), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; и органические кислоты, в особенности лимонную кислоту и сукциновую кислоту. Azone® и сульфоксиды, такие как DMSO и C₁₀MSO, также можно применять, но они менее предпочтительны.

Наиболее предпочтительными усилителями проникновения в кожу являются липофильные со-усилители, которые типично называются "пластифицирующие" усилители, т.е., усилители, имеющие молекулярный вес в диапазоне от приблизительно 150 до 1000 дальтон, водную растворимость менее чем приблизительно 1 вес.%, предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 вес.% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,2 вес.%. Параметр растворимости Гильдебранда пластифицирующих усилителей находится в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 10, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 10. Предпочтительными липофильными усилителями являются жирные сложные эфиры, жирные спирты и жирные эфиры. Примеры специфических и наиболее предпочтительных сложных эфиров жирных кислот включают метиллаурат, этилолеат, монолаурат пропиленгликоля, дилаурат пропиленглицерина, монолаурат глицерина, моноолеат глицерина, изопропил н-деканоат и октилдодецилмиристат. Жирные спирты включают, например, стеариловый спирт и олеиловый спирт, в то время как жирные эфиры включают соединения, где диол или триол, предпочтительно C₂-C₄ алкандиол или триол, замещены одним или двумя заместителями жирного эфира. Дополнительные усилители проникновения в кожу будут известны специалистам в области техники местной доставки лекарственного средства и/или описаны в соответствующей литературе. См., например, Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995).

Различные другие добавки могут быть включены в местные составы согласно определенным вариантам осуществления данного изобретения, дополнительно к определенным выше. Они включают, но без ограничений, дополнительные антиоксиданты, вяжущие средства, ароматизирующие средства, консерванты, смягчители, пигменты, красители, увлажнители, диспергаторы и солнцезащитные средства, а также другие классы материалов, присутствие которых может быть желательно в косметических, медицинских или других целях. Типичные примеры факультативных добавок для включения в составы данного изобретения являются следующими: консерванты, такие как сорбат; растворители, такие как изопропанол и пропиленгликоль; вяжущие средства, такие как ментол и этанол; смягчители, такие как полиалкиленметилглюкозиды; увлажнители, такие как глицерин; эмульгаторы, такие как глицерина стеарат, ПЭГ-100 стеарат, полиглицерил-3 гидроксилауриловый эфир и полисорбат 60; сорбит и другие полигидроксиспирты, такие как полиэтиленгликоль; средства от солнечного ожога, такие как октилметоксилциннамат (коммерчески доступен как Parsol MCX) и бутилметоксибензоилметан (доступен под торговым названием Parsol 1789); антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота (витамин C), α-токоферол (витамин E), β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, ε-токоферол, ζ₁-токоферол, ζ₂-токоферол, η-токоферол и ретинол (витамин A); эфирные масла, церамиды, незаменимые жирные кислоты, минеральные масла, растительные масла (например, соевое масло, пальмовое масло, жидкая фракция масла ши, подсолнечное масло), животные жиры (например, пергидросквален), синтетические масла, силиконовые масла или воски (например, циклометикон и диметикон), фторированные масла (обычно перфторполиэфиры), жирные спирты (например, цетиловый спирт) и воски (например, пчелиный воск, карнаубский воск и парафиновый воск); модификаторы ощущения кожи; и загустители и поверхностно-активные вещества, такие как разбухающие глины и поперечно сшитые карбоксиполиалкилены, которые коммерчески можно получить под торговым названием Carbopol®.

Другие добавки включают полезные средства, такие как материалы, которые кондиционируют кожу (в частности, верхние слои кожи в роговом слое эпидермиса) и сохраняют ее мягкой посредством замедления снижения у нее содержания воды и/или защищают кожу. Такие кондиционирующие и увлажняющие средства включают, в качестве примера, пирролидинкарбоновую кислоту и аминокислоты; органические противомикробные средства, такие как 2,4,4′-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан) и бензойная кислота; противовоспалительные средства, такие как ацетилсалициловая кислота и глицирретиновая кислота; противосеборейные средства, такие как ретиноевая кислота; сосудорасширяющие средства, такие как никотиновая кислота; ингибиторы меланогенеза, такие как койевая кислота; и их смеси. Могут присутствовать другие преимущественно включенные косметически активные средства, например, α-гидроксикислоты, α-кетокислоты, полимерные гидроксикислоты, увлажнители, коллаген, экстракты из морских водорослей и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота (витамин C), α-токоферол (витамин E) или другие токоферолы, такие как описанные выше, и ретинол (витамин A), и/или их косметически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды или другие производные. Дополнительные косметические средства включают те, что способны улучшать снабжение кожной ткани кислородом, как описано, например, в WO 94/00098 и WO 94/00109. Можно также включить солнцезащитные средства.

Другие варианты осуществления могут включать разнообразие неканцерогенных, нераздражающих заживляющих материалов, которые облегчают лечение составами данного изобретения. Такие заживляющие материалы могут включать питательные вещества, минералы, витамины, электролиты, ферменты, травы, экстракты растений, железистые или животные экстракты, или безопасные терапевтические средства, которые можно добавить к составу для облегчения заживления кожных нарушений. Количества этих различных добавок такие, как обычно применяют в косметической области, и варьируют в диапазоне, например, от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% общего веса местного состава.

Составы данного изобретения могут также включать обычные добавки, такие как замутнители, ароматизирующие, красящие, гелеобразующие средства, загущающие средства, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и подобное. Можно также добавить другие средства, такие как противомикробные средства, для предупреждения порчи при хранении, т.е., для ингибирования роста микробов, таких как дрожжи и плесени. Подходящие противомикробные средства типично выбирают из метиловых и пропиловых сложных эфиров п-гидроксибензойной кислоты (например, метил- и пропилпарабен), бензоата натрия, сорбиновой кислоты, имидомочевины и их сочетаний. Составы могут также содержать смягчающие раздражение добавки для минимизации или устранения возможности раздражения кожи или повреждения кожи, возникающие из-за химической частицы, которую необходимо ввести, или других компонентов композиции. Подходящие смягчающие раздражение добавки включают, например: α-токоферол; ингибиторы моноаминоксидазы, в частности, фениловые спирты, такие как 2-фенил-1-этанол; глицерин; салицилаты; аскорбаты; ионофоры, такие как монензин; амфифильные амины; аммония хлорид; N-ацетилцистеин; капсаицин; и хлорохин. Смягчающая раздражение добавка, если присутствует, может быть включена в местный состав в концентрации, эффективной для смягчения раздражения или повреждения кожи, типично представляя не более чем приблизительно 20 вес.%, более типично не более чем приблизительно 5 вес.%, состава.

Местные составы могут также содержать, дополнительно к митохондриально нацеленным антиоксидантным соединениям, описанным в данном документе (например, mitoQ-C₁₀ мезилат), терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных фармакологически активных средств, подходящих для местного нанесения. Такие средства могут включать ассиметричный ламеллярный агрегат, состоящий из фосфолипидов и фторуглерода с загруженным кислородом или смеси фторуглеродных соединений, которые способны улучшать поставку кислорода в кожную ткань, как описано, например, в международных патентных публикациях WO 94/00098 и WO 94/00109.

Подходящие фармакологически активные средства, которые могут быть включены в данные местные составы и, таким образом, местно применяться, наряду с митохондриально нацеленным фармацевтически и/или косметически активным антиоксидантным соединением (например, mitoQ-C₁₀ мезилат) включают, но без ограничений, следующее: средства, улучшающие или устраняющие пигментированные или непигментированные возрастные пятна, кератозы и морщины; противомикробные средства; противобактериальные средства; противозудные и противоксеротические средства; противовоспалительные средства; местные анестетики и анальгетики; кортикостероиды; ретиноиды (например, ретиноевая кислота; витамины; гормоны; и антиметаболиты). Некоторые примеры местных фармакологически активных средств включают ацикловир, амфотерицин, хлоргексидин, клотримазол, кетоконазол, эконазол, миконазол, метронидазол, миноциклин, нистатин, неомицин, канамицин, фенитоин, сложные эфиры парааминобензойной кислоты, октилметоксициннамат, октилсалицилат, оксибензон, диоксибензон, токоферол, токоферилацетат, сульфид селения, цинк-пиритион, дифенгидрамин, прамоксин, лидокаин, прокаин, эритромицин, тетрациклин, клиндамицин, кротамитон, гидрохинон и его монометиловые и бензиловые эфиры, напроксен, ибупрофен, кромолин, ретиноевую кислоту, ретинол, ретинилпальмитат, ретинилацетат, каменноугольную смолу, гризеофульвин, эстрадиол, гидрокортизон, гидрокортизона 21-ацетат, гидрокортизона 17-валерат, гидрокортизона 17-бутират, прогестерон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флуоцинонид, клобетазола пропионат, миноксидил, дипиридамол, дифенилгидантоин, бензоилпероксид и 5-фторурацил.

Фармакологически приемлемый носитель может быть также включен в местный состав определенных данных вариантов осуществления и может быть любым носителем, обычно применяемым в данной области техники. Примеры включают воду, низшие спирты, высшие спирты, многоатомные спирты, моносахариды, дисахариды, полисахариды, углеводородные масла, жиры и масла, воски, жирные кислоты, силиконовые масла, неионные поверхностно-активные вещества, ионные поверхностно-активные вещества, силиконосодержащие поверхностно-активные вещества и смеси на водной основе, и смеси на эмульсионной основе таких носителей.

Варианты осуществления данного изобретения могут применяться косметически, фармацевтически или и то, и другое одновременно. Косметические и фармацевтические применения могут включать такие продукты, как аэрозоли, детские продукты, масла для ванн, пена для ванн, моющие средства, продукты декоративной косметики, кондиционеры, маскирующие кремы, кремы, дезодоранты, дезинфектанты, капли, макияж для глаз и лица, лак для ногтей, крем-основа, гели, гигиеническая губная помада, блеск для губ, помада, маски, молочко, увлажняющие крема, ночной крем, мази, масла, парфюмерные изделия, пластыри (включая трансдермальные пластыри), порошки, шампуни, гели или лосьоны для бритья, полезные для кожи крема и лосьоны, мыла, губки, спреи, тонирующие средства, тоники, салфетки и подобное. Специалист в данной области оценит, что варианты осуществления данного изобретения не ограничены примерами, приведенными в данном документе.

Варианты осуществления местного состава данного изобретения можно регулярно наносить на любую область кожи, требующей лечения, с частотой и в количестве, необходимом для достижения желаемых результатов. Частота лечения зависит от природы состояния кожи (например, состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже), степени поражения или повреждения кожи, ответной реакции кожи пользователя, эффективности активных ингредиентов (например, описанных в данном документе митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений и факультативно одного или более дополнительных фармацевтически или косметически активных ингредиентов) в конкретном варианте осуществления, эффективности наполнителя, применяемого для доставки активных ингредиентов в соответствующий слой кожи, легкости, с которой формула удаляется физическим контактом с одеждой или ее удаление потом или другими внутренними или внешними жидкостями, и удобства для образа жизни пользователя.

Типичные концентрации биохимически активных веществ, таких как новая лечебная композиция, описанная в данном документе, могут находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,001-30% по весу от общего веса композиции до приблизительно 0,01-5,0%, и более предпочтительно до приблизительно 0,1-2,0%. В качестве одного характерного примера, композиции данного изобретения можно применять на кожу с дозой, равной от приблизительно 1,0 мг/кв. см кожи до приблизительно 20,0 мг/кв. см кожи. Характерные примеры местных составов включают, но без ограничений, аэрозоли, спирты, безводные основы (такие как помады и пудры), водные растворы, кремы, эмульсии (включая эмульсии или вода-в-масле, или масло-вводе), жиры, пены, гели, водно-спиртовые растворы, липосомы, лосьоны, микроэмульсии, мази, масла, органические растворители, полиолы, полимеры, порошки, соли, силиконовые производные и воски. Местные составы могут включать, например, хелатирующие средства, кондиционирующие средства, смягчители, формообразующие, увлажнители, защитные средства, загущающие средства или УФ-абсорбирующие средства. Специалист в данной области оценит, что составы, отличные от перечисленных, можно применять в вариантах осуществления данного изобретения.

Хелатирующие средства факультативно могут быть включены в местные составы и могут быть выбраны из любого средства, которое подходит для применения в косметической композиции, и могут включать любое природное или синтетическое химическое вещество, обладающее способностью связывать двухвалентные катионные металлы, такие как Ca²⁺, Mn²⁺ или Mg⁺. Примеры хелатирующих средств включают, но без ограничений, ЭДТА, динатрий ЭДТА, ЭГТА, лимонную кислоту и дикарбоновые кислоты.

Кондиционирующие средства также факультативно могут быть включены в местные составы. Примеры средств, кондиционирующих кожу, включают, но без ограничений, ацетилцистеин, N-ацетилдигидросфингозин, сополимер акрилатов/бегенилакрилата/диметиконакрилата, аденозин, аденозинциклофосфат, аденозинфосфат, аденозинтрифосфат, аланин, альбумин, экстракт водрослей, аллантоин и производные, экстракты алоэ барбаденского, алюминия РСА (пирролидонкарбоновая кислота), амилоглюкозидазу, арбутин, аргинин, азулен, бромелаин, порошок пахты, бутиленгликоль, кофеин, глюконат кальция, капсаицин, карбоцистеин, карнозин, бета-каротин, казеин, каталазу, цефалины, церамиды, цветочный экстракт ромашки аптечной (лекарственной), холекальциферол, холестериловые сложные эфиры, кокосовый бетаин, коэнзим A, модифицированный кукурузный крахмал, кристаллины, циклоэтоксиметикон, цистеин ДНК, цитохром C, дарутозид, декстрана сульфат, сополиолы диметикона, диметилсиланола гиалуронат, ДНК, эластин, эластиновые аминокислоты, эпидермальный фактор роста, эргокальциферол, эргостерол, этилгексил РСА, фибронектин, фолиевую кислоту, желатин, глиадин, бета-глюкан, глюкозу, глицин, гликоген, гликолипиды, гликопротеины, гликозаминогликаны, гликосфинголипиды, пероксидазу хрена, гидрогенизированные белки, гидролизованные белки, масло жожоба, кератин, кератиновые аминокислоты и кинетин, лактоферрин, ланостерин, лаурил РСА, лецитин, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, липазу, лизин, лизоцим, солодовый экстракт, мальтодекстрин, меланин, метионин, минеральные соли, ниацин, ниацинамид, овсяные аминокислоты, оризанол, пальмитоил гидролизованные белки, панкреатин, папаин, ПЭГ (полиэтиленгликоль), пепсин, фосфолипиды, фитостерины, плацентарные ферменты, плацентарные липиды, пиридоксаль 5-фосфат, кверцетин, резорцинацетат, рибофлавин, РНК, эстракт лизата сахаромицетов, аминокислоты шелка, сфинголипиды, стеарамидопропил бетаин, стеарилпальмитат, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, убихинон, масло из семян vitis vinifera (виноград), пшеничные аминокислоты, кстантановую камедь и глюконат цинка. Средства, кондиционирующие кожу, помимо перечисленных выше, можно сочетать с раскрытой композицией или препаратом, обеспеченным таким образом, что может быть легко оценено специалистом в данной области техники.

Местные составы могут также факультативно включать один или более смягчителей, примеры которых включают, но без ограничений, ацетилированный ланолин, ацетилированный ланолиновый спирт, кроссполимер акрилатов/C_10-30 алкилакрилата, сополимер акрилатов, аланин, экстракт водрослей, экстракт или гель алоэ барбаденского, экстракт алтея лекарственного, алюминия крахмала октенилсукцинат, алюминия стеарат, косточковое абрикосовое масло (primus armeniaca), аргинин, аргинина аспартат, экстракт арники горной, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, аспарагиновую кислоту, масло авокадо (persea gratissima), сульфат бария, барьерные сфинголипиды, бутиловый спирт, пчелиный воск, бегениловый спирт, бета-ситостерин, ВНТ (бутилокситолуол), экстракт березовой коры (betula alba), экстракт бурачника (borago officinalis), 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, экстракт иглицы колючей (ruscus aculeatus), бутиленгликоль, экстракт календулы лекарственной, масло календулы лекарственной, канделильский воск (euphorbia cerifera), масло канолы, каприловый/каприновый триглицерид, кардамонное масло (elettaria cardamomum), карнаубский воск (copernicia cerifera), каррагенан (chondrus crispus), морковное масло (daucus carota sativa), касторовое масло (ricinus communis), церамиды, церезин, цетеарет-5, цетеарет-12, цетеарет-20, цетеарилоктаноат, цетет-20, цетет-24, цетилацетат, цетилоктаноат, цетилпальмитат, масло обыкновенной ромашки (anthemis nobilis), холестерин, сложные эфиры холестерина, холестерила гидроксистеарат, лимонную кислоту, масло шалфея (salvia sclarea), какао-масло (theobroma cacao), кокосовый каприлат/капрат, кокосовое масло (cocos nucifera), коллаген, коллагенновые аминокислоты, кукурузное масло (zea mays), жирные кислоты, децилолеат, декстрин, диазолидинилмочевину, диметикон сополиол, диметиконол, диоктиладипат, диоктилсукцинат, дипентаэритритил гексакаприлат/гексакапрат, DMDM-гидантоин (диметилолдиметилгидантоин), ДНК, эритритол, этоксидигликоль, этиллинолеат, масло эвкалипта шаровидного, масло энотеры (oenothera biennis), жирные кислоты, фруктозу, желатин, масло герани пятнистой, глюкозамин, глутамат глюкозы, глутаминовую кислоту, глицерет-26, глицерин, глицерол, глицерил дистеарат, глицерил гидроксистеарат, глицерил лаурат, глицерил линолеат, глицерил миристат, глицерил олеат, глицерил стеарат, глицерил стеарат SE, глицин, гликольстеарат, гликольстеарат SE, гликозаминогликаны, масло из семян винограда (vitis vinifera), масло лесного ореха (corylus americana), масло лесного ореха (corylus avellana), гексиленгликоль, мед, гиалуроновую кислоту, гибридное сафлоровое масло (carthamus tinctorius), гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированные глицериды жирных кислот кокосового масла, гидрогенизированное кокосовое масло, гидрогенизированный ланолин, гидрогенизированный лецитин, гидрогенизированный пальмовый глицерид, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированный жирный глицерид, гидрогенизированное растительное масло, гидролизованный коллаген, гидролизованный эластин, гидролизованные гликозаминогликаны, гидролизованный кератин, гидролизованный соевый белок, гидроксилированный ланолин, гидроксипролин, имидазолидинилмочевину, йодопропинилбутилкарбамат, изоцетилстеарат, изоцетилстеароилстеарат, изодецилолеат, изопропил изостеарат, изопропилланолат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, изостеарамид ДЭА (диэтаноламин), изостеариновую кислоту, изостеарил лактат, изостеарил неопентаноат, жасминовое масло (jasminum officinale), масло жожоба (buxus chinensis), келп, масло орехов лакового дерева (aleurites moluccana), амид молочной кислоты МЕА, ланет-16, ланет-10 ацетат, ланолин, ланолиновую кислоту, ланолиновый спирт, ланолиновое масло, ланолиновый воск, лавандовое масло (lavandula angustifolia), лецитин, лимонное масло (citrus medica limonum), линолевую кислоту, линоленовую кислоту, масло орехов macadamia ternifolia, стеарат магния, сульфат магния, мальтит, масло ромашки лекарственной (chamomilla recutita), метилглюкозы сесквистеарат, метилсиланол РСА, микрокристаллический воск, минеральное масло, норковое масло, масло mortierella, миристиллактат, миристилмиристат, миристилпропионат, неопентенилгликоля дикаприлат/дикапрат, октилдодеканол, октилдодецилмиристат, октилдодецилстеароилстеарат, октилгидроксистеарат, октилпальмитат, октилсалицилат, октилстеарат, олеиновую кислоту, оливковое масло (olea europaea), апельсиновое масло (citrus aurantium dulcis), пальмовое масло (elaeis guineensis), пальмитиновую кислоту, пантетин, пантенол, пантенил этиловый эфир, парафин, РСА, масло из персиковых косточек (prunus persica), масло земляного ореха (arachis hypogaea), ПЭГ-8 С12 18 сложный эфир, ПЭГ-15 кокамин, ПЭГ-150 дистеарат, ПЭГ-60 глицерилизостеарат, ПЭГ-5 глицерилстеарат, ПЭГ-30 глицерилстеарат, ПЭГ-7 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, ПЭГ-40 сорбитан перолеат, ПЭГ-5 соевый стерол, ПЭГ-10 соевый стерол, ПЭГ-2 стеарат, ПЭГ-8 стеарат, ПЭГ-20 стеарат, ПЭГ-32 стеарат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-50 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-150 стеарат, пентадекалактон, масло мяты перечной (mentha piperita), вазелин, фосфолипиды, конденсат полиаминосахара, полиглицерил-3 диизостеарат, поликватерниум-24, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полисорбат 85, миристат калия, пальмитат калия, сорбат калия, стеарат калия, пропиленгликоль, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, пропиленгликоль диоктаноат, пропиленгликоль дипеларгонат, пропиленгликоль лаурат, пропиленгликоль стеарат, пропиленгликоль стеарат SE, PVP (поливинилпирролидон), пиридоксин дипальмитат, кватерний-15, кватерний-18 гекторит, кватерний-22, ретинол, ретинилпальмитат, масло из рисовых отрубей (oryza sativa), РНК, розмариновое масло (rosmarinus officinalis), розовое масло, сафлоровое масло (carthamus tinctorius), масло шалфея (salvia officinalis), салициловую кислоту, масло сандалового дерева (santalum album), серин, сывороточный белок, сезамовое масло (sesamum indicum), масло ши (butyrospermum parkii), шелковый порошок, хондроитинсульфат натрия, натриевую ДНК, гиалуронат натрия, лактат натрия, пальмитат натрия, натрия РСА, полиглутамат натрия, стеарат натрия, растворимый коллаген, сорбиновую кислоту, сорбитан лаурат, сорбитан олеат, сорбитан пальмитат, сорбитан сесквиолеат, сорбитан стеарат, сорбит, соевое масло (glycine soja), сфинголипиды, сквалан, сквален, амид стеариновой кислоты МЕА-стеарат, стеариновую кислоту, стеароксидиметикон, стеарокситриметилсилан, стеариловый спирт, стеарилглицирретинат, стеарилгептаноат, стеарилстеарат, подсолнечное масло (helianthus annuus), масло сладкого миндаля (prunus amygdalus dulcis), синтетический пчелиный воск, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, трибегенин, тридецилнеопентаноат, тридецилстеарат, триэтаноламин, тристеарин, мочевину, растительное масло, воду, воски, масло зародышей пшеницы (triticum vulgare) и масло иланг-иланга (cananga odorata).

В некоторых вариантах осуществления местный состав может содержать подходящее формообразующее, которое типично должно иметь высокое сродство с кожей, хорошо переноситься, быть устойчивым и давать такую консистенцию, которая позволяет легкое использование. Подходящие местные формообразующие и наполнители могут отбираться обычным путем для конкретного применения специалистами в данной области техники и в особенности на основании одного из многих стандартных текстов в данной области техники, таком как Remington′s Pharmaceutical Sciences, том 18, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), в частности глава 87 (которая включена в данный документ ссылкой в ее полном объеме). Факультативно один или более увлажнителей также включены в местный состав. Примеры увлажнителей включают, но без ограничений, аминокислоты, хондроитинсульфат, диглицерин, эритритол, фруктозу, глюкозу, глицерин, глицерол, гликоль, 1,2,6-гексантриол, мед, гиалуроновую кислоту, гидрогенизованный мед, гидрогенизованный гидролизат крахмала, инозит, лактит, мальтит, мальтозу, маннит, природный фактор увлажнения, ПЭГ-15 бутандиол, полиглицерил сорбит, соли пирролидонкарбоновой кислоты, калия РСА, пропиленгликоль, натрия глюкуронат, натрия РСА, сорбит, сахарозу, трегалозу, мочевину и ксилит.

В определенных вариантах осуществления рассматривают местные составы, содержащие одно или более дополнительное средство для защиты кожи. Примеры средств для защиты кожи могут включать, но без ограничений, экстракт водрослей, аллантоин, гидроксид алюминия, сульфат алюминия, бетаин, экстракт из листьев чайного куста, цереброзиды, диметикон, глюкуронолактон, глицерин, каолин, ланолин, солодовый экстракт, минеральное масло, вазелин, глюконат калия и тальк. Специалист в данной области техники легко оценит, что защитные средства кожи, отличные от перечисленных выше можно также сочетать с раскрытой композицией данного изобретения или препаратом, обеспеченным таким образом.

Поверхностно-активные вещества можно также по желанию включить в определенные местные составы, рассматриваемые в данном документе, и можно выбрать из любых природных или синтетических поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в косметических композициях, такие как катионные, анионные, цвиттерионные или неионные поверхностно-активные вещества или их смеси. (См. Rosen, M., "Surfactants and Interfacial Phenomena," Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1988, глава 1, страницы 431). Примеры катионных поверхностно-активных веществ могут включать, но без ограничений, DMDAO (додецилдиметиламиноксид) или другие аминоксиды, длинноцепочечные первичные амины, диамины и полиамины, и их соли, четвертичные аммониевые соли, полиоксиэтилированные длинноцепочечные амины и четвертичные полиоксиэтилированные длинноцепочечные амины. Примеры анионных поверхностно-активных веществ могут включать, но без ограничений, SDS (додецилсульфат натрия); соли карбоновых кислот (например, мыла); соли сульфоновых кислот, соли серной кислоты, сложные эфиры фосфорной и полифосфорной кислот; алкилфосфаты; моноалкилфосфат (MAP); и соли перфторкарбоновых кислот. Примеры цвитер-ионных поверхностно-активных веществ могут включать, но без ограничений, кокамидопропилгидроксисультаин (CAPHS) и другие, которые являются pH-чувствительными и требуют повышенного внимания при разработке соответствующего pH формулы (т.е., алкиламинопропионовые кислоты, имидазолинкарбоксилаты и бетаины) или такие, которые не являются pH-чувствительными (например, сульфобетаины, сультаины). Примеры неионных поверхностно-активных веществ могут включать, но без ограничений, алкилфенолэтоксилаты, этоксилаты спиртов, полиоксиэтиленированные полиоксипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные меркаптаны, сложные эфиры длинноцепочечных карбоновых кислот, алканоламиды, третичные ацетиленовые гликоли, полиоксиэтиленированные силиконы, N-алкилпирролидоны и алкилполигликозидазы. Любое сочетание поверхностно-активных веществ является приемлемым. Определенные варианты осуществления могут включать, по меньшей мере, одно анионное и одно катионное поверхностно-активное вещество или, по меньшей мере, одно катионное и одно цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество, которое совместимо, т.е., не образует комплексы, которые при смешивании существенно оседают.

Примеры уплотняющих средств, которые также могут присутствовать в определенных местных составах, включают, но без ограничений, сополимер акриламидов, агарозу, амилопектин, бентонит, альгинат кальция, кальция карбоксиметилцеллюлозу, карбомер, карбоксиметилхитин, целлюлозную камедь, декстрин, желатин, гидрогенизированный жир, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропиловый крахмал, альгинат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, различные ПЭГи, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, различные ППГи (полипропиленгликоль), сополимер акрилатов натрия, каррагенан натрия, ксантановую камедь и дрожжевой бета-глюкан. Уплотняющие средства, отличные от перечисленных выше, могут также применяться в вариантах осуществления данного изобретения.

Согласно с определенными вариантами осуществления, рассматриваемыми в данном документе, местный состав для применения при лечении состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже, может содержать одно или более солнцезащитных или УФ-абсорбирующих средств. В случае, где являются желательными свойства абсорбирования ультрафиолетового света (УФА и УФВ), такие средства могут включать, например, бензофенон, бензофенон-1, бензофенон-2, бензофенон-3, бензофенон-4, бензофенон-5, бензофенон-6, бензофенон-7, бензофенон-8, бензофенон-9, бензофенон-10, бензофенон-11, бензофенон-12, бензилсалицилат, бутил ПАБК (пара-аминобензойная кислота), циннаматные сложные эфиры, циноксат, ДЭА-метоксициннамат, диизопропилметилциннамат, этилдигидроксипропил ПАБК, этилдиизопропилциннамат, этилметоксициннамат, этил ПАБК, этилуроканат, глицерил октаноат диметоксициннамат, глицерил ПАБК, гликоль салицилат, гомосалат, изоамил-п-метоксициннамат, оксиды титана, цинка, циркония, кремния, марганца и церия, ПАБК, сложные эфиры ПАБК, Parsol 1789 и изопропилбензил салицилат и их смеси. Специалист в данной области техники оценит, что в данном изобретении можно применять солнцезащитные и УФ-абсорбирующие или защитные средства, отличные от перечисленных.

Местные составы, раскрытые в данном документе, типично являются эффективными при значениях pH от приблизительно 2,5 до приблизительно 10,0. Предпочтительно, pH композиции находится в точно или приблизительно следующих диапазонах pH: от приблизительно pH 5,5 до приблизительно pH 8,5, от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 10, от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 9, от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 8, от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 10, от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 9, от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 8 и от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 8,5. Наиболее предпочтительно pH составляет от приблизительно pH 7 до приблизительно pH 8. Специалист в данной области техники может добавить соответствующие pH-регулирующие ингредиенты к композициям данного изобретения для регулировки pH до приемлемого диапазона.

Применение

Крем, лосьон, гель, мазь, пасту или подобное можно распределить по пораженной поверхности и слегка втереть. Раствор можно применять таким же образом, но более типично его будут применять при помощи пипетки, тампона или подобного, и осторожно применять к пораженным областям. Режим применения будет зависеть от ряда факторов, которые можно легко определить, такие как тяжесть состояния и его ответная реакция на начальное лечение, но будет обычно включать одно или более применений в день на постоянной основе. Рядовой специалист данной области техники может легко определить оптимальное количество состава, которое необходимо нанести, методики нанесения и частоты повторения. В основном, рассматривается, что составы данного изобретения будут применяться в диапазоне от одного или двух раз в неделю до одного, двух или трех раз в день.

Как также обсуждалось выше, местные составы, применимые в данном документе (например, фармацевтическая и/или косметическая композиции), таким образом, также содержат фармацевтически приемлемый носитель, включая любой подходящий разбавитель или формообразующее, которое включает любое фармацевтическое средство, которое само по себе не вредит субъекту, получающему композицию, и которое может наноситься без неспецифической токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают, но без ограничений, жидкости, такие как воду, соляной раствор, глицерин и этанол, и подобное, и могут также включать усилители вязкости (например, смолу бальзамической пихты) или пленкообразователи, такие как коллоидные или нитроцеллюлозные растворы. Полное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других формообразующих представлено в REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. текущее издание).

В случае, когда местный состав находится в форме капсулы, наполненной гелем или жидкостью, например, желатиновой капсулы, он может содержать, в дополнение к материалам вышеописанного типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло. Жидкие фармацевтические и косметические композиции данного изобретения, независимо от того, будут ли они растворами, суспензиями или другой подобной формой, могут включать одно или более из следующего: стерильные разбавители, такие как вода для инъекции, соляной раствор, предпочтительно физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; противобактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; дополнительные антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты и средства регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза.

Для местного нанесения носитель может, соответственно, включать раствор, эмульсию, мазь или гелевую основу. Основание, например, может включать одно или более из следующего: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы, и стабилизаторы. Уплотняющие средства могут присутствовать в фармацевтической или косметической композиции для местного нанесения. Если предназначается для трансдермального нанесения, композиция может включать трансдермальный пластырь или устройство ионтофореза. Местные составы могут содержать соединения данного изобретения в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес/объем (вес на единицу объема). Местный состав можно обеспечить в форме крема, лосьона, раствора, спрея, геля, мази, пасты или подобного, и/или может содержать липосомы, мицеллы, микросферы и/или другие элементы доставки микрочастиц или наночастиц.

Местный состав может включать средство, которое связывается с антиоксидантным соединением и тем самым содействует его доставке к фибробластам и кератиноцитам кожи. Подходящие средства, которые могут действовать в этом качестве, включают клатрирующие средства, такие как циклодекстрины; другие средства могут включать белок или липосому.

Местный состав данного изобретения может быть также обеспечен в форме единиц дозировки, которые можно наносить как аэрозоль. Выражение аэрозоль применяют для обозначения разнообразных систем в диапазоне от таковых с коллоидной природой до систем, состоящих из герметизированных упаковок. Доставку можно осуществлять при помощи разжиженного или сжатого газа, или при помощи подходящей насосной системы, которая распределяет активные ингредиенты. Аэрозоли соединений данного изобретения могут быть доставлены в однофазных, двухфазных или трехфазных системах для доставки активного ингредиента(-ов). Доставка аэрозоля включает необходимые контейнер, активаторы, клапаны, субконтейнеры и подобное, которые все вместе могут формировать набор. Специалист в данной области техники без лишнего экспериментирования может определить предпочтительные аэрозоли для доставки местных составов на кожу.

Местные составы можно получить методикой, хорошо известной в фармацевтической области техники. Например, фармацевтическую композицию, предназначенную для нанесения на кожу в виде спрея, промывки или средства для ополаскивания, можно приготовить объединением антиоксидантного соединения, как описано в данном документе, со стерильной, дистиллированной водой так, чтобы сформировать раствор. Поверхностно-активное вещество можно добавить для облегчения формирования однородного раствора или суспензии. Поверхностно-активные вещества являются соединениями, которые нековалентно взаимодействуют с антиоксидантно активным соединением так, чтобы облегчить растворение или гомогенное суспензирование соединения в водной системе доставки.

Антиоксидантные соединения для применения в местных составах, или их фармацевтически приемлемые соли, наносят в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от разнообразных факторов, включая активность использованного конкретного антиоксидантного соединения; метаболическую устойчивость и продолжительность действия соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, тип кожи и питание субъекта; метод и время нанесения; скорость выведения; сочетание лекарственных средств; тяжесть конкретного состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже; и терапию, которой подвергается субъект. В целом, терапевтически эффективная ежедневная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) от приблизительно 0,001 мг/кг (т.е., 0,07 мг) до приблизительно 100 мг/кг (т.е., 7,0 г); предпочтительно терапевтически эффективная ежедневная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) от приблизительно 0,01 мг/кг (т.е., 7 мг) до приблизительно 50 мг/кг (т.е., 3,5 г); более предпочтительно терапевтически эффективная ежедневная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) от приблизительно 1 мг/кг (т.е., 70 мг) до приблизительно 25 мг/кг (т.е., 1,75 г).

Диапазоны эффективных доз, приведенные в данном документе, не следует истолковывать как ограничивающие и представляют собой предпочтительные диапазоны доз. Однако наиболее предпочтительной дозой будет приспособленная для отдельного субъекта, как понятно и возможно для определения специалистом соответствующей области техники, (см., например, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16^th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodman et al., eds., Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery′s Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, Ltd., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987); Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).

При желании общую дозу, необходимую для каждого лечения, можно наносить многократными дозами или за одну дозу в течение дня. В определенных предпочтительных вариантах осуществления рассматривают однократное применение местного состава в день. Обычно, и в отдельных вариантах осуществления, лечение можно начинать небольшими дозами, которые являются меньшими, чем оптимальная доза соединения. Впоследствии дозировку увеличивают небольшими прибавками до достижения оптимального эффекта в этих условиях.

Местный состав можно наносить отдельно или в сочетании с другими лечениями и/или фармацевтическими препаратами, направленными на состояние кожи, которое возникает в результате АФК, или направленными на другие связанные симптомы или этиологические факторы. Например, и как также отмечено выше, местный состав может дополнительно включать ретиноевую кислоту. В качестве другого примера, местный состав может включать митохондриально нацеленное антиоксидантное соединение, описанное в данном документе, имеющее определенную антиоксидантную часть, или может включать два или более таких антиоксидантных соединений, имеющих различные антиоксидантные части (например, хинон или хинол, такой как митохинол, и витамин Е (токоферол)), или может включать одно или более митохондриально нацеленных антиоксидантных соединений, как описано в данном документе, в сочетании с другими нацеленными или ненацеленными антиоксидантами. Например, предполается, что MitoQ^® (митохинон/митохинол) способен к регенерации сниженного витамина Е (токоферол) так, чтобы включение в состав как MitoQ, так и витамина Е (или в виде антиоксидантной части митохондриально нацеленного антиоксидантного соединения, или в виде неконъюгированного антиоксиданта) могло рассматриваться как преимущественное обеспечение восстанавливаемого источника антиоксидантного потенциала согласно такому иллюстративному варианту осуществления; аналогично, включение в местный состав других сочетаний антиоксидантных частей, посредством чего один антиоксидант может регенерировать другой, находится в пределах связанных вариантов осуществления, которые рассматриваются в данный момент.

Реципиентами местных составов, описанных в данном документе, может быть любое позвоночное животное, такое как млекопитающие. Среди млекопитающих предпочтительными реципиентами являются млекопитающие отрядов приматы (включая людей, человекообразных обезьян и остальных обезьян), Arteriodactyla (включая лошадей, коз, коров, овец, свиней), Rodenta (включая мышей, крыс, кроликов и хомяков) и Carnivora (включая кошек и собак). Среди птиц предпочтительными реципиентами являются индюки, курицы и другие члены того же отряда. Наиболее предпочтительными реципиентами являются люди.

Для местных применений предпочтительно наносить эффективное количество фармацевтической или косметической композиции, включающей антиоксидантное соединение согласно данному изобретению, на целевую область, например, пораженные поверхности кожи, участки кожи с повышенным риском и подобное. Это количество будет, в основном, варьировать в диапазоне от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1 г соединения данного изобретения на применение, в зависимости от участка, который нужно лечить, тяжести симптомов и природы применяемого местного наполнителя. Предпочтительным местным препаратом является мазь, где от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг активного ингредиента применяют на кубический сантиметр мазевой основы. Фармацевтическую композицию можно составить в виде трансдермальных композиций или устройств трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие композиции включают, например, основу, резервуар для активного соединения, контрольную мембрану, прокладочный материал и контактный клей. Такие трансдермальные пластыри можно применять, по желанию, для обеспечения непрерывной пульсирующей или по требованию доставки соединений данного изобретения.

Композиции данного изобретения можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или длительное высвобождение активного ингредиента после нанесения пациенту процедурами применения, известными в настоящем уровне техники. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением включают осмотические насосные системы и системы растворения, содержащие резервуары, покрытые полимером, или матричные составы лекарственное средство-полимер. Примеры систем контролированного высвобождения представлены в патентах США №№3845770 и 4326525 и в Р.J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6); 543-551 (1997), все из которых включены в данный документ по ссылке.

Самый подходящий путь будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое нужно лечить. Специалисты в настоящем уровне техники также знакомы с определением способов местного нанесения (спреи, кремы, открытое применение, окклюзионная повязка, пропитки, промывания и т.д.), форм дозировки, подходящих фармацевтических формообразующих и других веществ, относящихся к доставке соединений субъекту в случае их необходимости.

Как отмечено выше, согласно с предпочтительными вариантами осуществления, раскрытыми в данном документе, вышеописанное антиоксидантное соединение способно к изменению (т.е., увеличению или снижению статистически значимым образом) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода (АФК) в клетке или ткани субъекта, который согласно чрезвычайно предпочтительным вариантам осуществления является фибробластом кожи и/или кератиноцитом у человека. Идентификация фибробластов и кератиноцитов кожи (например, с помощью специфических для типа клеток гистологических или иммуногистологических маркеров) и обнаружение продуцирования АФК в таких клетках, например, при наличии в биологическом образце, который получен от субъекта человека, хорошо известны специалистам данной области техники.

Измененный (т.е., повышенный или пониженный со статистической значимостью) уровень АФК может быть обнаруживаемым в качестве указания на измененную митохондриальную функцию. Хотя митохондрия является первичным источником свободных радикалов в биологических системах (см., например. Murphy et al., 1998 in Mitochondria and Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal, Howell and Bodis-Wollner, Eds., Wiley-Liss, New York, pp.159-186 и ссылки, цитируемые в этом документе), рассмотренные варианты осуществления не предназначены для ограничения таким образом, и измененное продуцирование АФК может быть индикатором состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже независимо от конкретного субклеточного участка источника. Например, многочисленные внутриклеточные биохимические пути, которые приводят к формированию радикалов посредством продуцирования метаболитов, таких как пероксид водорода, оксид азота или супероксидный радикал, путем реакций, которые катализируются ферментами, такими как флавин-связанные оксидазы, супероксиддисмутаза или синтетаза оксида азота, известны в настоящем уровне техники как способы определения таких радикалов (см., например, Kelver, 1993 Crit. Rev. Toxicol. 23:21; Halliwell В. and J.M.C. Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 1989 Clarendon Press, Oxford, UK; Davies, K.J.A. and F. Ursini, The Oxygen Paradox, Cleup Univ. Press, Padova, IT). Измененная митохондриальная функция, такая как нарушение на любом этапе ЦТЭ, может также привести к образованию высокоактивных свободных радикалов. Как отмечено выше, радикалы, полученные в результате такой измененной митохондриальной функции или из других источников, включают активные формы кислорода (АФК), например, радикалы супероксида, пероксинитрита и гидроксила, и потенциально другие активные формы, которые могут быть токсичными для клеток. Соответственно, в определенных предпочтительных вариантах осуществления обнаруживаемый уровень индикатора измененного (например, повышенного или сниженного статистически значимым образом, относительно соответствующего контроля) АФК может присутствовать в биологическом образце, который включает фибробласт кожи и кератиноцит из человеческой кожи субъекта, которого лечили местным составом, содержащим антиоксидантное соединение, как описано в данном документе, где уровень индикатора измененного АФК будет выше в контрольном образце субъекта, которого не лечили таким образом.

Способы определения АФК, такие как, которые могут быть пригодны для подтверждения того, что антиоксидантное соединение способно к изменению уровней АФК, известны в настоящем уровне техники и будут зависеть от конкретного радикала АФК. Как правило, уровень продуцирования свободных радикалов в биологическом образце можно определить согласно способам, с которыми специалисты в данной области техники будут хорошо знакомы, включая, но без ограничений, определение и/или измерение: продуктов гликоксидации, включая пентозидин, карбоксиметилизин и пирролин; продуктов липоксидации, включая глиоксаль, малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль; реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты (TBARS; см., например, Steinbrecher et al., 1984 Proc. Nat. Acad. Set. USA 81:3883; Wolff, 1993 Br. Med. Bull. 49:642) и/или другие химические средства определения, такие как салицилатная ловушка гидроксильных радикалов (например, Ghiselli et al., 1998 Meths. Mol. Biol. 108:89; Halliwell et al., 1997 Free Radio. Res. 27:239) или образование специфического аддукта (см., например, Mecocci et al. 1993 Ann. Neurol. 34:609; Giulivi et al., 1994 Meths. Enzymol. 233:363), включая образование малонового диальдегида, нитрозилирование белка, окисление ДНК, включая окисление митохондриальной ДНК, аддукты 8′-OH-гуанозина (например, Beckman et al., 1999 Mutat. Res. 424:51), окисление белка, карбонильную модификацию белка (например, Baynes et al., 1991 Diabetes 40:405; Baynes et al., 1999 Diabetes 48:1); зонды электронного спинового резонанса (ЭПР); циклическую вольтамперометрию; флуоресцентные и/или хемилюминесцентные индикаторы (см. также, например, Greenwald, R.A. (ed.), Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, 1985 CRC Press, Boca Raton, FL; Acworth and Bailey, (eds.), Handbook of Oxidative Metabolism, 1995 ESA, Inc., Chelmsford, MA; Yla-Herttuala et al., 1989 J. Clin. Invest. 84:1086; Velazques et al., 1991 Diabetic Medicine 8:752; Belch et al., 1995 Int. Angiol. 14:385; Sato et al., 1979 Biochem. Med. 21:104; Traverse et al., 1998 Diabetologia 41:265; Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals- Sixth Ed., Molecular Probes, Eugene, OR, pp.483-502 и ссылки, цитируемые в них). Например, в качестве иллюстрации и не ограничения, окисление флуоресцентных зондов дихлордигидрофлуоресцеин диацетата и его карбоксилированного производного карбоксидихлордигидрофлуоресцеин диацетата (см., например, Haugland, 1996, ранее) можно количественно определить, исходя из накопления в клетках, процесс, который зависит от и пропорционален наличию активных форм кислорода (см. также, например. Molecular Probes On-line Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, в http://www.probes.com/handbook/toc.html). Другие флуоресцентно обнаруживаемые соединения, которые можно применять для определения продуцирования свободных радикалов (например, АФК), включают, но без ограничений, производные дигидрородамина и дигидророзамина, цис-паринаровую кислоту, производные резоруфина, люцигенин и любое другое подходящее соединение, которое может быть известно специалистам данной области техники.

Таким образом, и как также описано выше, повреждение, опосредованное свободными радикалами (например, АФК), может инактивировать один или более из бесчисленного количества белков митохондриальной цепи транспорта электронов (ЦТЭ) и при этом может разъединять митохондриальный хемиосмотический механизм, ответственный за окислительное фосфорилирование и продуцирование АТФ. Полученные в результате индикаторы АФК могут, следовательно, включать один или более индикаторов измененной митохондриальной функции, которые хорошо известны в данной области техники (см., например, патент США №6140067).

Дополнительные обнаруживаемые индикаторы АФК могут присутствовать в биологическом образце (например, кожный эксплантат, биопсия, первичная культура, клеточная линия или другой клинически релевантный образец, содержащий клетку или ткань), который получен от субъекта (например, человека, имеющего, подозреваемого в наличии или с повышенным риском обладания состоянием кожи, которое возникает в результате продуцирования АФК в коже) и который содержит фибробласт кожи и/или кератиноцит. Эти индикаторы включают определение измененной (например, повышенной или пониженной статистически значимым образом) экспресии одного или более членов хорошо известного семейства генов матриксных металлопротеиназ (ММР) (например, Heppner et al., 1996 Am. J. Pathol. 149:273) и определение измененного (например, повышенного или пониженного статистически значимым образом) состояния фосфорилирования хорошо известных ERK1 или ERK2 полипептидов внеклеточных сигнал-зависимых киназ (ERK) (например, Seger et al., 1995 FASEB J. 9:726; Pages et al., 1999 Science 286:1374; Blume-Jensen et al., 2001 Nature 411:355; Boulton et al., 1990 Science 249:64; Boulton et al., 1991 Cell 65:663; Ferrell et al., 1997 J. Biol. Chem. 272:19008) или определение измененного состояния фосфорилирования молекулярного компонента ERK пути (например, Dancey et al., 2003 Nat. Rev. Drug. Dis. 2:296; Grunwald et al., 2003 J. Nat. Cane. Inst. 95:851; Darnell, 2002 Nat. Rev. Cane. 2:7′40; Sebolt-Leopold, 2000 Oncogene 19:6594).

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации и не для ограничения.

Пример 1

Местный антиоксидантный состав

Указанные компоненты объединяют для получения местного крема антиоксидантного состава для лечения состояний кожи, которые возникают в результате продуцирования АФК в коже.

Таблица 1. Местный состав: MitoQuinol-С₁₀-метансульфонатный (0,05% вес/объем) крем Компонент Количество (г/мл) Свойство [10-(4,5-диметокси-2-метил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)децил]трифенилфосфония метансульфонат 0,0025 Активное антиоксидантное соединение, митохондриально нацеленное Светлое парафиновое масло 0,159 Наполнитель Полисорбат 60 0,024 Эмульгатор Жидкий ланолин 0,006 Эмульгатор Сорбитан моностеарат 0,016 Эмульгатор Цетиловый спирт 95% 0,004 Эмульгатор Стеариловый спирт 0,03 Загуститель Глицерин моностеарат 0,03 Загуститель Глицерин 0,05 Растворитель Бензиловый спирт 0,03 Консервант Вода Достаточное количество до 1 мл Растворитель Таблица 2. Местный состав: MitoQuinol-С₁₀-метансульфонатный (0,05% вес/объем) крем Ингредиент Количество [10-(4,5-диметокси-2-метил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)децил]трифенилфосфония метансульфонат с β-циклодекстрином (20% вес/вес митохинона) 0,0025 г/мл Светлое парафиновое масло 0,159 г/мл Полисорбат 60 0,024 г/мл Жидкий ланолин 0,006 г/мл Сорбитан моностеарат 0,016 г/мл Цетиловый спирт 95% 0,004 г/мл Пропилпарагидроксибензоат 0,002 г/мл Метилпарагидроксибензоат 0,002 г/мл Карбомер 974Р 0,005 г/мл Глицерин 0,050 г/мл Триэтаноламин 0,005 г/мл Очищенная вода Достаточное количество до 1 мл

Пример 2

MitoQ₁₀ мезилат подавляет продуцирование АФК и коллагеназы фибробластами человеческой кожи в in vitro модели старения кожи

У фотостареющей кожи человека in vivo образование морщин на коже сопровождалось увеличенными уровнями коллагеназы, которая стимулировала фрагментацию коллагена и продуцирование АФК. Этот пример описывает in vitro модель фрагментации коллагена кожи, которую создали и протестировали на влияния антиоксидантных соединений. Были описаны материалы и способы приготовления трехмерных внеклеточных матриксных (ЕСМ) коллагеновых решеток для культивирования фибробластов и кератиноцитов кожи на ней, и для обработки таких матриц при помощи, и характеристики влияний на них, матриксных металлопротеиназ (ММР) (см., например, Pilcheret al., 1997 J. Cell Biol. 137:1445; Hotary et al., 2000 J. Cell Biol. 149:1309; Netzel-Arnett et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:45154; Fisher et al., 2002 Arch Dermatol. 138:1462; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Xu et al., 2006 Am J Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 JBiol. Chew 281:27389).

Фибробласты человеческой кожи культивировали в трехмерных коллагеновых сетках, которые имитировали дермальный внеклеточный матрикс. В интактных коллагеновых решетках дермальные фибробласты распеределились посредством прикрепления к коллагену и продуцировали относительно низкие уровни коллагеназы, известной как матриксная металлопротеиназа-1 (ММР1). Фрагментация коллагеновых решеток извне введенной коллагеназой (ММР1) вызывала сжатие фибробластов (т.е., потерю механического натяжения) и также вызывала продуцирование фибробластами повышенных уровней матриксной металлопротеиназы-1. К тому же индуцированная коллагеназой фрагментация коллагена вызывала выработку фибробластами относительно высоких уровней АФК, подобно тому, что наблюдалось в состарившейся человеческой коже in vivo (Фигура 1).

В случае, когда фибробласты человеческой кожи культивировали в фрагментированных коллагеназой трехмерных коллагеновых сетках при отсутствии или присутствии 1 нМ MitoQ₁₀ мезилата ("MitoQ₁₀", [10-(4,5-диметокси-2-метил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)децил]трифенилфосфония метансульфонат), уровни окислителя (АФК) значительно снижались в присутствии MitoQ₁₀ (Фигура 2) относительно контролей, как было оценено для уровней экспрессии матриксной металлопротеиназы-1 с помощью количественного определения мРНК MMP1 и количественного определения ММР1 белка (Фигура 3). Эти данные согласуются со снижением окислительного стресса в фибробластах кожи в присутствии MitoQ₁₀, тем самым снижая экспрессию ММР и, таким образом, ММР-катализируемую фрагментацию коллагена.

Пример 3

MitoQ₁₀ мезилат подавляет индуцированную УФ-облучением активацию ERK в человеческих кератиноцитах

Ультрафиолетовое (УФ) облучение вызывает фотостарение кожи и, как сообщалось, активирует пути сигнальной трансдукции митоген-активируемой протеинкиназы (MAP). (Fisher et al., 1998 J. Clin. Invest. 101:1432; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835). Механизм УФ активации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в таких путях остается неизвестным, хотя подразумевалась роль для АФК (Xu et al., 2006 Am. J. Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:27389). Этот пример описывает in vitro модель УФ-индуцированной сигнальной трансдукции в человеческих кератиноцитах. Публикации, описывающие иллюстративные материалы и способы, которые были приспособлены для выполнения этих экспериментов, включают например, Pilcher et al., 1997 J. Cell Biol. 137:1445; Hotary et al., 2000 J. Cell Biol. 149:1309; Netzel-Arnett et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:45154; Fisher et al., 2002 Arch Dermatol. 138:1462; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Xu et al., 2006 Am J Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J Biol. Chem 281:27389.

Подвергание культивированных человеческих кератиноцитов УФ-облучению активизировало MAP киназу ERK, что подтверждалось повышенными уровнями фосфорилированного ERK полипептида в иммунопреципитатах из УФ-облученных кератиноцитов относительно необработанных контрольных кератиноцитов. (Фигура 4)

Как также показано на Фигуре 4, предварительная обработка кератиноцитов указанными концентрациями MitoQ₁₀ мезилата значительно ингибирует активацию MAP киназы ERK последующим УФ-облучением. На Фигуре 4 (верхняя группа, первая и вторая дорожки слева) показано, что УФ-облучение повышало фосфорилирование ERK1 (верхняя полоска в верхней группе) и ERK2 (нижняя полоска в верхней группе). Инкубация кератиноцитов с указанными концентрациями MitoQ₁₀ перед УФ-облучением значительно снижала фосфорилирование ERK1 и ERK2. Нижняя группа указывает на то, что количества Erk1 и Erk2 в кератиноцитах не изменялись ни при воздействии УФ-облучения, ни при воздействии MitoQ₁₀. Эти данные соответствовали снижению УФ-индуцированного окислительного стресса в человеческих кератиноцитах в случае, когда MitoQ₁₀ присутствовал во время УФ-облучения.

Различные варианты осуществления, описанные выше, можно сочетать для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, которые относятся к данному описанию и/или перечислены в инструкции по применению, включены в данный документ по ссылке в их полном объеме. Аспекты данного изобретения можно модифицировать, при необходимости, для использования идей различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.

Эти и другие изменения можно сделать в вариантах осуществления в свете вышеописанного детального описания. В целом, в следующей формуле изобретения используемые выражения не следует истолковывать для ограничения формулы изобретения до специфических вариантов осуществления, раскрытых в описании и формуле изобретения, но должны истолковываться как включающие все возможные варианты осуществления наряду с полным объемом эквивалентов, на которые распространяется право такой формулы изобретения. Соответственно, данная формула изобретения не ограничивается раскрытием.

Изобретение относится к биомедицинским композициям и способам лечения заболеваний, нарушений и состояний, поражающих кожу. Композиции и способы лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, включают применение местного состава, который содержит антиоксидантное соединение с липофильным митохондриально нацеленным катионом и который доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи. 2 н. и 11 з.п.ф-лы, 2 табл., 3 пр., 4 ил.

1. Способ лечения состояния кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже субъекта, при этом способ содержит этапы, на которых:
применяют на кожу местный состав, который содержит
(а) антиоксидантное соединение, которое содержит
(i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и
(ii) анионное дополнение для указанной катионной части, где антиоксидантное соединение имеет формулу I:

или ее хинольную форму, где R₁, R₃ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из C₁-C₅ алкила и H, и где n является целым числом от 2 до 20, и где Z является анионным дополнением, и
(b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения,
где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и
где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и анионное дополнение является алкилсульфонатом, предпочтительно метансульфонатом или этансульфонатом, или анионное дополнение является арилсульфонатом, предпочтительно п-толуолсульфонатом, бензолсульфонатом или 2-нафталинсульфонатом, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже, и
где состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, выбирают из: повреждение кожи, связанное с возрастом, акне, рак кожи, воспаление, покраснение кожи и воспаление, вызванные лазерной хирургией, лучевой терапией, солнечным ожогом и кожной инфекцией.

2. Способ по п.1, где местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту.

3. Способ по п.1, где антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи.

4. Способ по п.1, где C (C)_n является насыщенным.

5. Способ по п.1, где антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму, где Z представляет собой анионное дополнение, или где антиоксидантное соединение имеет формулу:

или ее хинольную форму.

6. Способ по п.1, где фармацевтическое формообразующее или носитель содержит циклодекстрин, при этом антиоксидантное соединение и циклодекстрин присутствуют в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбирают из группы, включающей (i) от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5, (ii) от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, (iii) от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, (iv) приблизительно 1:1 и (v) приблизительно 1:2, и (vi) от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10.

7. Способ по п.6, где циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.

8. Способ по п.1, где состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода, характеризуется изменением, по меньшей мере, одного из (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи.

9. Способ по п.3, где, по меньшей мере, один обнаруживаемый индикатор активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK), и, по меньшей мере, один обнаруживаемый индикатор активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи выбирают из группы, включающей образование активных форм кислорода, экспрессию матриксной металлопротеиназы и состояние фосфорилирования, связанной с внеклеточным сигналом киназы (ERK).

10. Способ по одному из пп.1-9, где повреждение кожи, связанное с возрастом, включает фотостарение кожи, которое выбирают из: образование морщин, измененная упругость кожи, измененный цвет кожи, измененную текстуру кожи, измененную толщину кожи, сухость, зуд, неоплазию и предраковое новообразование.

11. Способ стимуляции местного заживления раны в коже субъекта, при этом способ содержит этапы, на которых:
применяют на кожу местный состав, который содержит
(a) антиоксидантное соединение, которое содержит
(i) липофильную катионную часть, соединенную соединяющей частью с антиоксидантной частью, и
(ii) анионное дополнение для указанной катионной части, где антиоксидантное соединение имеет формулу I:

или ее хинольную форму, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из C₁-C₅ алкила и H, и где n является целым числом от 2 до 20, и где Z является анионным дополнением, и
(b) фармацевтическое формообразующее или носитель для местного применения,
где состав доставляет терапевтически эффективное количество антиоксидантного соединения к фибробластам и кератиноцитам кожи, и катионная часть способна к митохондриальному нацеливанию антиоксидантной части, и
где анионным дополнением является фармацевтически приемлемый анион, который не проявляет реакционной способности к антиоксидантной части, катионной части или соединяющей части, и анионное дополнение является алкилсульфонатом, предпочтительно метансульфонатом или этансульфонатом, или анионное дополнение является арилсульфонатом, предпочтительно п-толуолсульфонатом, бензолсульфонатом или 2-нафталинсульфонатом, и, таким образом, лечат состояние кожи, которое возникает в результате продуцирования активных форм кислорода в коже.

12. Способ по п.11, где местный состав дополнительно содержит ретиноевую кислоту.

13. Способ по п.11, где антиоксидантное соединение способно к изменению (i) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в фибробласте человеческой кожи и (ii) обнаруживаемого индикатора активных форм кислорода в кератиноците человеческой кожи.