Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям производным пиридопиразина и нафтиридина, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I-A) или (I-B):
или
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:
для (I-A)
X1 является N, X2 является N, и X3 является CH; или
X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH; или
X1 является CR3d, X2 является CR3d, и X3 является N;
для (I-B)
X1 является N или CR3d;
каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, цианогруппы, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, гидроксигалогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, галогенC1-4алкоксиC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкила, который замещен R13, C1-4алкила, который замещен -C(=O)-R13, C1-4алкокси, который замещен R13, C14алкокси, который замещен -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, который замещен -NR7R8, C1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR7R8, C1-4алкокси, который замещен -NR7R8, C1-4алкокси, который замещен -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к смежным атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой О или С;
D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;
R1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR4R5, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, который замещен R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, C1-4алкокси, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкокси, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен карбоксилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкил, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенил, который замещен C1-6алкокси, C2-6алкинил, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкил, который замещен R9 и необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R9, C1-6алкил, который замещен гидроксилом и R9, C2-6алкенил, который замещен R9, C2-6алкинил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -NR10R11, C2-6алкенил, который замещен -NR10R11, C2-6алкинил, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2; при условии, что в случае соединения формулы (I-B), R3a может не являться -NR10R11;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R3a представляет собой -NR10R11, то R3b представляет собой водород; или
в случае соединения формулы (I-A), R3a и R3b могут быть также объединены с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c, или с образованием 
, где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероатом не находится в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено цианогруппой, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, (галогенC1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, цианогруппу, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил;
R3d представляет собой водород, хлор, гидроксил или C1-6алкокси;
каждый R4 и R5 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-R13, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкил, который замещен R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S; указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из цианогруппы, C1-6алкила, цианоC1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-6алкила, галогена, галогенC1-6алкила, гидроксигалогенC1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, который замещен -NR14R15, C1-6алкила, который замещен -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенC1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкила, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, или C1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)2-NR14R15;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил или C1-6алкоксиC1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-4алкила, цианогруппы, цианоC1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, который замещен C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкила, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкила, который замещен -NR14R15, C1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкила, -S(=O)2-галогенC1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-4алкилом, C1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, который замещен R13, фенила, который необязательно замещен R16, фенилC1-6алкила, где фенил необязательно замещен R16, 5 или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; или когда два заместителя R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть объединены с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -NR14R15, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR14R15, галогенC1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкил, который замещен R6,-C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-галогенC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен карбоксилом, или C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, который необязательно замещен C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или галогенC1-4алкил, или C1-4алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, аминогруппы или моно или ди(C1-4алкил)аминогруппы;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, цианогруппу, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
их N-оксидам, их фармацевтически приемлемым солям или их сольватам.
WO 1999/17759, WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 00/42026, WO 2008/138878, WO 2004/104003, WO 2004/104002, WO 2007/079999, WO 2007/054556, WO 2010/084152, US 2005/0272736, US 2005/0272728, US 2007/0123494, WO 2011/135376, WO 2012/073017, WO 2013/061074, WO 2013/061081, WO 2013/061077 и WO 2013/061080, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, Ia, I-B, I-C, I-D, I-Е, I-F, I-G), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.
Префикс "Cx-y" (где x и y являются целыми числами), при использовании в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин "гало" или "галоген", при использовании в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.
Термин "C1-4алкил" или "C1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.
Термин "С2-4алкенил" или "С2-6алкенил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин "С2-4алкинил" или "С2-6алкинил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин "С1-4алкокси" или "С1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.
Термин "С1-4алкоксиC1-4алкил" или "С1-6алкоксиC1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.
Термин "C3-8циклоалкил", при использовании в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.
Термин "C3-8циклоалкенил", при использовании в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил" включают моногидроксиC1-4алкил, моногидроксиC1-6алкил, а также полигидроксиC1-4алкил и полигидроксиC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC1-4алкил или гидроксиC1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
Термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил" включает моногалогенC1-4алкил, моногалогенC1-6алкил, а также полигалогенC1-4алкил и полигалогенC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галогенC1-4алкил или галогенC1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
Термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил" относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси" включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси, а также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.
Термин "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси" включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси, а также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галогенC1-4алкокси или галогенC1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.
Термин "гидроксигалогенС1-4алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкокси" относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиC1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенC1-4алкоксигруппой.
Термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "гидроксиС2-6алкенил", при использовании в настоящем описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и где С2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "гидроксиС2-6алкинил", при использовании в настоящем описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "фенилС1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к С1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин "цианоC1-4алкил" или "цианоC1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин "гетероциклил", при использовании в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и еще чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, необязательно может быть замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.
Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и еще чаще от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, точнее до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензодиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензодиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензодиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензтиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксиновые, бензо[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), обычно выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминогруппы (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Гетероциклильные группы могут быть полициклическими конденсированными кольцевыми системами или кольцевыми системами с внутренним мостиком, такими как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). По поводу разъяснения отличий между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Каждая гетероциклильная группа может быть не замещена или замещена одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть не замещены или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она обычно не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
Термин "карбоциклил", при использовании в настоящем описании, если из контекста не следует иное, должен включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклильная группа" включает, в пределах своего объема, ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные кольцевые карбоциклильные системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, чаще от 5 до 10 членов в кольце. Ссылка на 4-7 членов в кольце включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а ссылка на 4-6 членов в кольце включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, чаще 3-7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, необязательно может быть замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.
Термин карбоциклил включает арил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил.
Термин "арил", при использовании в настоящем описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включая фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.
Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такие заместители могут быть независимо выбраны из списка многочисленных определений, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными. Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такой конкретный заместитель дополнительно замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалогенC1-4алкил, гидроксигалогенC1-4алкокси, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-B).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A), где X1 является N, X2 является N, и X3 является CH.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A), где X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A), где X1 является CR3d, X2 является CR3d, и X3 является N.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-B), где X1 является CR3d.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-B), где X1 является N.
В одном варианте осуществления D представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 3-12-членный, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил, или ароматический 3-12-членный, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 3-12 (например, 5-10) членный моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный карбоциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 5-12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждая указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил), где каждый указанный пиразолил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 6-членный моноциклический, полностью насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.
В одном варианте осуществления D представляет собой 
, где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-4алкил, который замещен -NR4R5, C1-4алкил, который замещен -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2=NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждый R1a независимо выбран из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, который замещен аминогруппой, или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила и C1-4алкила, который замещен одним или более атомами фтора. В одном варианте осуществления R1a независимо выбран из водорода и C1-4алкила. В одном варианте осуществления R1a является водородом.
В одном варианте осуществления D представляет собой 
, где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, который замещен -NR4R5, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления D не является пиразолилом, в частности D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, пиримидинилом, где указанные кольца необязательно замещены. Указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген, цианогруппу, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, который замещен R6.
В одном варианте осуществления D является необязательно замещенным 4-пиразолилом. В одном варианте осуществления D является 4-пиразолилом, который замещен по 1 положению C1-6алкилом, например, метилом.
В одном варианте осуществления D является 1-пиразолилом или 2-пиразолилом, которые необязательно могут быть замещены.
В одном варианте осуществления D является необязательно замещенным пиразолилом.
В одном варианте осуществления D является морфолинилом.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, который замещен -NR4R5, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-4алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, который замещен -NR4R5, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR4R5,-S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, R6, C1-6алкил, который замещен R6, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, который замещен R6, или C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой C1-6алкил. В одном варианте осуществления R1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, цианогруппы, C1-4алкила, C2-4алкенила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкокси, который замещен R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, который замещен NR7R8, C1-4алкокси, который замещен NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к смежным атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы -O-(C(R17)2)p-O-, где R17 представляет собой водород или фтор, а p представляет собой 1 или 2.
В одном варианте осуществления каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, цианогруппы, C1-4алкила, C2-4алкенила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкокси, который замещен R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, который замещен NR7R8, C1-4алкокси, который замещен NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8.
В одном варианте осуществления один или более R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-, или галоген, например, фтор.
В одном варианте осуществления один или более R2 представляет собой C1-4алкокси, например CH3O-.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления n равно 3. В одном варианте осуществления n равно 4.
В одном варианте осуществления n равно 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления n равно 2, и один R2 присутствует в 3 положении, и другой присутствует в 5 положении.
В одном варианте осуществления n равно 2, и один R2 присутствует в 3 положении, а другой присутствует в 5 положении, причем каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например каждый R2 представляет собой CH3O-.
В одном варианте осуществления n равно 3 и один R2 присутствует в 2 положении, один R2 присутствует в 3 положении, и один R2 присутствует в 5 положении.
В одном варианте осуществления n равно 3, и один R2 присутствует в 3 положении и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в 5 положении и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например, фтор.
В одном варианте осуществления n равно 4, и один R2 присутствует в 2 положении, один R2 присутствует в 3 положении, один R2 присутствует в 5 положении, и один R2 присутствует в 6 положении.
В одном варианте осуществления n равно 4, и один R2 присутствует в 3 положении и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в 5 положении и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например, фтор, и один R2 присутствует в 6 положении и представляет собой галоген, например, фтор.
В одном варианте осуществления R3a представляет собой C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен карбоксилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкил, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенил, который замещен C1-6алкокси, C2-6алкинил, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкил, который замещен R9 и необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-R9, C1-6алкил, который замещен гидроксилом и R9, C2-6алкенил, который замещен R9, C2-6алкинил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -NR10R11, C2-6алкенил, который замещен -NR10R11, C2-6алкинил, который замещен -NR10R11, C1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления R3a является C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, галогенC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенилом, гидроксиC2-6алкинилом, гидроксигалогенC1-6алкилом, цианоC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен карбоксилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкилом, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкинилом, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкилом, который замещен R9 и необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-R9, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, который замещен R9, C2-6алкинилом, который замещен R9, C1-6алкилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкенилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкинилом, который замещен -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2, и соединение является соединением формулы (I-B).
В одном варианте осуществления R3a является -NR10R11, гидроксилом, C1-6алкокси, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкокси, который замещен -NR10R11, C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, галогенC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенилом, гидроксиC2-6алкинилом, гидроксигалогенC1-6алкилом, цианоC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен карбоксилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкилом, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, который замещен C1-6алкокси, C2-6алкинилом, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкилом, который замещен R9 и необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-R9, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, который замещен R9, C2-6алкинилом, который замещен R9, C1-6алкилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкенилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкинилом, который замещен -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2; в случае соединения формулы (I-A); и R3a является C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, галогенC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, который необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенилом, гидроксиC2-6алкинилом, гидроксигалогенC1-6алкилом, цианоC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен карбоксилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкилом, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, С2-6алкенилом, который замещен C1-6алкокси, C2-6алкинилом, который замещен C1-6алкокси, C1-6алкилом, который замещен R9 и необязательно замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-R9, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, который замещен R9, C2-6алкинилом, который замещен R9, C1-6алкилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкенилом, который замещен -NR10R11, C2-6алкинилом, который замещен -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OH)2, или C1-6алкилом, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2, в случае соединения формулы (I-B).
В одном варианте осуществления R3a является NR10R11, гидроксилом, C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилокси, гидроксигалогенC1-6алкилом, галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкилом, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, который замещен R9, C1-6алкилом, который замещен -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен карбоксилом, C1-6алкилом, который замещен -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенилом, R13 или C1-6алкилом, который замещен C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления R3a является -NR10R11, C1-6алкилом, гидроксилом, гидроксиC1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилокси, цианоC1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, который замещен R9, C1-6алкилом, который замещен =NR10R11, C1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR10R11, или C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления R3a является гидроксилом; C1-6алкилом; гидроксиC1-6алкилом; гидроксиC1-6алкокси; C1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом; C1-6алкилом, который замещен R9, в частности C1-6алкилом, который замещен необязательно замещенным имидазолилом, в частности необязательно замещенным имидазол-2-илом. В особенности в случае соединения формулы (I-A).
В одном варианте осуществления R3a является гидроксиC1-6алкилом. В особенности в случае соединения формулы (I-B).
В одном варианте осуществления R3a является оксиэтилом.
В одном варианте осуществления R3a представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R3b представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления R3a представляет собой гидроксил, а R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c, или с образованием 
, где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероатом не находится в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено цианогруппой, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, (галогенC1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероатом не находится в альфа-положении двойной связи.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =O.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c, где R3c представляет собой цианогруппу.
В одном варианте осуществления R3c представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R3c представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, цианогруппу, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления R3c представляет собой гидроксил, -C(=O)-NR14R15, -NR10R11, цианогруппу или -C(=O)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c, где R3c представляет собой гидроксил или -C(=O)-NR14R15.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =CH-C1-4алкила в Z конфигурации.
В одном варианте осуществления R3a и R3b объединены с образованием =CH-C1-4алкила в E конфигурации.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-B), где R3b представляет собой гидроксил, а R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления R3d представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R9 выбран из следующего:
необязательно замещенный C3-8циклоалкил,
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил,
необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил,
насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома кислорода,
необязательно замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода,
необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота,
частично насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, который необязательно может быть замещен,
необязательно замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,
насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,
насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,
бициклический гетероциклил, содержащий бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце,
4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, замещенный двумя заместителями, которые присоединены к одному атому и которые объединены с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S,
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы,
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы и один гетероатом азота,
насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,
ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий четыре гетероатома азота,
ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода и два гетероатома азота,
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий три гетероатома азота,
насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,
насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом серы,
насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,
насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и
фенил или нафтил, в особенности фенил.
В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси.
В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, оксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления R9 представляет собой C3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C1-4алкокси, C1-4алкил, который замещен -NR14R15, гидроксиC1-4алкил или C1-4алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления R10 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления R10 является водородом.
В одном варианте осуществления R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, который замещен R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -Si(CH3)3, C1-6алкил, который замещен -NR14R15, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR14R15, C1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или C1-6алкоксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиперазинил или морфолинил, или тетрагидропиранил, который необязательно замещен галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкил-O-C(=O).
В одном варианте осуществления R6 представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиридинил, который необязательно замещен галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкил-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления R12 представляет собой водород или C1-4алкил, который необязательно замещен C1-4алкилокси.
В одном варианте осуществления R13 представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O.
В одном варианте осуществления каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой гидроксил или -C(=O)-NR14R15; R3b представляет собой водород или гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой пиразолил, который замещен C1-6алкилом; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и каждый R2 представляет собой гидроксил или C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой гидроксил, цианогруппу или -C(=O)-NR14R15; R3b представляет собой водород или гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой морфолинил или пиразолил, который замещен C1-6алкилом; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения соединение является соединением формулы (I-A), где n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксил; гидроксиC1-6алкил, такой как, например, -CH2-CH2-OH; гидроксиC1-6алкокси, такой как, например, -O-CH2-CH2-OH; C1-6алкил, например, CH3-; C1-6алкил, например, -CH3, который замещен R9, например, имидазолилом или замещенным имидазолилом; C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, например, -CH2-C(=O)-O-CH3; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, например, =CH-CH2-, замещенного R3c; R3c представляет собой гидроксил или -C(=O)-NR14R15; R3b представляет собой водород или гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой пиразолил, который замещен C1-6алкилом, таким как, например, -CH3; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, который необязательно замещен, например, -S(=O)-N(CH3)2; каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил, например, CH3-. В частности, в соединении формулы (I-A) X1 является N, X2 является N, и X3 является CH, или X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH.
В одном варианте осуществления изобретения соединение является соединением формулы (I-A), где n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и каждый R2 представляет собой гидроксил или C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксил; гидроксиC1-6алкил, такой как, например, -CH2-CH2-OH; гидроксиC1-6алкокси, такой как, например, -O-CH2-CH2-OH; C1-6алкил, например, CH3-; C1-6алкил, например -CH3, который замещен R9, например, имидазолилом или замещенным имидазолилом; C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, например, -CH2-C(=O)-O-CH3 или -CH2-C(=O)-O-CH2CH3; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, например, =CH- или =CH-CH2-, который замещен R3c; R3c представляет собой гидроксил, цианогруппу или -C(=O)-NR14R15; R3b представляет собой водород или гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой морфолинил или пиразолил, который замещен C1-6алкилом, таким как, например, -CH3; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, который необязательно замещен, например, -S(=O)-N(CH3)2; каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил, например, CH3-. В частности, в соединении формулы (I-A) X1 является N, X2 является N, и X3 является CH, или X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH, или X1 является CR3d, X2 является CH, и X3 является N.
В одном варианте осуществления изобретения соединение является соединением формулы (I-B), где n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксиС1-6алкил; R3b представляет собой гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой пиразолил, который замещен C1-6алкилом. В частности, в соединении формулы (I-B) X1 является N.
В одном варианте осуществления D является 5-членным моноциклическим ароматическим гетероциклилом, где указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1, и где применимо одно или более следующих условий:
n равно 2;
R2 является C1-6алкилокси;
R2 находится в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, пиримидинилом, где указанные кольца необязательно замещены, более конкретно D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, где указанные кольца необязательно замещены, а n равно 2; еще более конкретно D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, пиримидинилом, где указанные кольца необязательно замещены; n равно 2; R2 является C1-4алкилокси; еще более конкретно D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, где указанные кольца необязательно замещены; n равно 2; R2 является C1-4алкилоксигруппой, и указанный R2 находится в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы
или
или
или
или
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
где n, R2, R3a, R3b и R3d являются такими, как определено в настоящем описании;
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I-C), (I-D), (I-Е), (I-F) или (I-G), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:
R2 представляет собой C1-4алкокси (например, CH3O-) или галоген (например, фтор); в частности, C1-4алкокси (например, CH3O-); и
R3a представляет собой гидроксиC1-4алкил (например, -CH2CH2OH), C1-4алкил (например, C1-4алкил), который замещен R9 (например, где R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, необязательно замещенный имидазолил, пиримидинил или пиразинил), C1-6алкил (например, C1-4алкил), который замещен -NR10R11, где R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водород, изопропил или -CH2CF3);
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I-C) или формулы (I-D), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:
R2 представляет собой C1-4алкокси (например, CH3O-) или галоген (например, фтор); и
R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил (например, -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OH), C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами (например, -CH2CHOHCH2OCH3), гидроксигалогенC1-6алкил (например, -CH2CHOHCF3), C1-4алкил (например, метил), который замещен R9 (например, где R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, незамещенный имидазолил (например, имидазол-2-ил), незамещенный пиримидинил (например, пиримидин-2-ил), незамещенный пиразинил или имидазолил, который замещен -S(O)2-N(CH3)2), C1-4алкил (например, -CH2CH2-), который замещен -NR10R11, где один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой представляет собой C1-6алкил, например, -CH3 или -CH(CH3)2 (например, R3 представляет собой -CH2CH2NHCH3 или -CH2CH2NHCH(CH3)2),
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I-C), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:
R2 представляет собой C1-4алкокси (например, CH3O-) или галоген (например, фтор); и
R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил (например, -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OH), C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами (например, -CH2CHOHCH2OCH3), гидроксигалогенC1-6алкил (например, -CH2CHOHCF3), C1-6алкил (например, C1-4алкил), который замещен R9 (например, где R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, необязательно замещенный имидазолил, пиримидинил или пиразинил), C1-6алкил (например, C1-4алкил), который замещен -NR10R11, где R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH2CF3), их N-оксиды,
их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I-D), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:
R2 представляет собой C1-4алкокси (например, CH3O-) или галоген (например, фтор); и
R3a представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), который замещен -NR10R11, где R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH2CF3) (например, R3a представляет собой -CH2CH2NHCH3 или -CH2CH2NHCH(CH3)2);
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте осуществления соединение является соединением формулы (I-C):
,
где n, R1, R2, R3a и R3b являются такими, как определено в настоящем описании.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любым из следующих соединений:
или
их N-оксиду, их фармацевтически приемлемой соли или их сольвату.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любым из следующих соединений:
или
их N-оксиду, их фармацевтически приемлемой соли или их сольвату.
Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы, при наличии возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, и предпочтительно всех других заместителей, как определено в описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены настоящей заявкой.
Во всех случаях, когда выше или далее приводится ссылка на соединение формулы (I), подразумевается соединение формулы (I-A) или (I-B).
Способы получения соединений формулы (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в описании.
В общем, соединения формулы (I-A) или (I-B) могут быть получены согласно следующей схеме 1 реакции.
Схема 1
В схеме 1 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии подходящего метилирующего реагента, такого как, например, MeMgBr, триметилбороксин или nBu3SnMe; подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh3)4 или PdCl2(dppf)·CH2Cl2; подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан и вода; и, необязательно, подходящего основания, такого как, например, K2CO3; и где W1 является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например, хлор;
2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин; и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и где Z1 в промежуточном соединении формулы (IV) является -CH2-Br или -CH(=O);
3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(Ph3)4, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода;
4: в присутствии Cs2CO3, подходящего катализатора, такого как, например, Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)2, подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантены, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и где W2 в промежуточном соединении формулы (VI) является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например, бром;
5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п.;
6: в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, ТГФ, и где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., и R3' представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил. Данная реакция также может быть выполнена с защищенной формой реагента, а именно, W3-R3'-P, где P является подходящей защитной группой, такой как, например, трет-бутилдиметилсилильная группа, с последующей подходящей реакцией снятия защиты, например, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония или подходящая кислота, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) также могут быть получены согласно следующей схеме 2 реакции.
Схема 2
В схеме 2 применяются следующие условия реакции:
1: под атмосферой CO, в присутствии подходящего растворителя, такого как подходящий спирт, например, метанол, и где палладиевый катализатор является, например, Pd(OAc)2 или PdCl2(dppf)·CH2Cl2, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия или триэтиламин;
2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
3: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
4: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран;
6: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
7: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
8: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh3)4, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, а также в присутствии подходящей кислоты, такой как соляная кислота;
9: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) также могут быть получены согласно следующей схеме 3 реакции.
Схема 3
В схеме 3 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан;
3: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол и т.п.;
4: в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол; и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-OC(CH3)3;
5: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;
6: в присутствии Mg и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или подходящий спирт, например, метанол; или в присутствии H2 и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
7: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) также могут быть получены согласно следующей схеме 4 реакции.
Схема 4
В схеме 4 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии Mg и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, или подходящего спирта, например, метанола; или в присутствии H2 и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
2: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, диизобутилалюминийгидрид или алюмогидрид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
3: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран;
4-5-6: необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -С (=O)-ОС(СН3)3. В стадии 4 
представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо (незамещенное или замещенное) в рамках определения R9. Реакция стадии 4 может также быть проведена с подходящей солью ;
7: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B) также могут быть получены согласно следующей схеме 5 реакции.
Схема 5
В схеме 5 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;
2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
3: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, и где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и где Rz представляет собой C1-4алкил или фенил, например, Rx и Ry представляют собой CH3, а Rz представляет собой C(CH3)3 или фенил, и где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром;
4: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (II-a) могут быть получены согласно следующей схеме 6 реакции.
Схема 6
В схеме 6 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, тетрафторборат три-трет-бутил-фосфония, подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром;
2: в присутствии бромистоводородной кислоты и подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота;
3: в присутствии подходящего катализатора, такой как, например, Pd(PPh3)4, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода;
4: в присутствии подходящего хлорирующего агента, такого как, например, POCl3, и подходящих растворителей, таких как, например, 1,2-дихлорэтан и N,N-диметилформамид;
5: в присутствии подходящего хлорирующего агента, такого как, например, POCl3, и подходящих растворителей, таких как, например, 1,2-дихлорэтанам и N,N-диметилформамид;
6: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh3)4, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода;
7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и где W1 является таким, как определено выше.
Промежуточные соединения формулы (II-b) могут быть получены согласно следующей схеме 7 реакции.
Схема 7
В схеме 7 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии кислоты Мельдрума и триэтоксиметана, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол;
2: в присутствии дифенилового эфира или даутерма A;
3: в присутствии N-бромсукцинимида и уксусной кислоты;
4: в присутствии фосфорилхлорида и подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ;
5: a) в присутствии 
, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf)·CH2Cl2, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода; или
b) альтернативно, промежуточное соединение формулы (IV) может быть получено в результате реакции бромпроизводного с D в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP), и катализатора, такого как, например, Pd(OAc)2, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;
6: a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол, и тетрагидрофуран; или
b) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf)·CH2Cl2, и водорода в момент выделения в результате каталитического гидролиза подходящего гидрида металла, такого как, например, боргидрид натрия, в присутствии бидентатного лиганда, такого как, например, 1,2-бис(диметиламино)этан, в подходящем растворителе, такой как, например, тетрагидрофуран. Предпочтительно реакция выполнена под инертной атмосферой (например, атмосфера аргона);
7: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;
8: в присутствии подходящего агента, вводящего уходящую группу, такого как, например, фосфорилхлорид, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ.
Промежуточные соединения формулы (II-c) могут быть получены согласно следующей схеме 8 реакции.
Схема 8
В схеме 8 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната и подходящего растворителя, например, диоксана;
2: в присутствии N-метокси-N-метилацетамида и тетраметилендиамина, используемого в качестве основания в присутствии BuLi;
3: в присутствии N,N-диметилформамида и N,N-диметилацетамида в подходящем растворителе, таком как толуол;
4: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
5: в присутствии N-бромсукцинимида и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота;
6: в присутствии POCl3 и подходящего растворителя, такого как, например, CHCl3;
7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(pddf)·CH2Cl2, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода;
8: в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол, и тетрагидрофуран;
9: в присутствии AlCl3, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан;
10: в присутствии агента, вводящего уходящую группу, такого как, например, фенилтрифлимид, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол; или в присутствии фенилтрифлимида и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как, например, смесь дихлорметан/N,N-диметилформамид.
Некоторые из промежуточных соединений описаны в R. Morgentin et al., Tetrahedron 64 (2008) 2772-2782.
Предполагается, что специалисту, квалифицированному в данной области техники, будет известно, какая из реакций, описанных выше для соединений (I-A), также применима в отношении соединений формулы (I-B).
Предполагается, что специалисту, квалифицированному в данной области техники, будет известно, при каких условиях и на какой части молекулы может потребоваться присутствие защитной группы. Например, защитная группа на заместителе R1 или на группе D, или защитная группа на заместителе R3a или на заместителе R2 или их комбинации. Также считается, что квалифицированному специалисту будет известна наиболее подходящая защитная группа, такая как, например, -C(=O)-O-C1-4алкил или 
, или -Si(CH3)2(C(CH3)3), или -CH2-O-CH2CH2-O-CH3. Квалифицированный специалист, как также предполагают, сумеет подобрать наиболее подходящие условия реакции снятия защитных групп, такие как, например, подходящие кислоты, например, трифторуксусная кислота, соляная кислота, или подходящие соли, такие как, например, фторид тетрабутиламмония.
Также предполагается, что квалифицированному специалисту будет известно, что когда R1 представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или, что когда R1 представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или, что когда R1 представляет собой гидроксиC1-6алкил, например, -CH2-CH2-OH, указанный R1 может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, в присутствии 1M Dibal-H в гексане и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Указанные дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (VI) 
может быть превращено в следующее промежуточное соединение формулы (VI) 
в реакции с иодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством известных реакций или превращений функциональных групп.
Например, соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой водород, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например, метанол, изопропанол и т.п. Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой моногалогеналкил, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен кольцевой группой, как определено выше, и связан с C1-4алкильной группой через атом азота, в результате реакции с подходящей кольцевой группой, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K2CO3, или гидрид натрия, и, необязательно, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой C1-6алкил-OH, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил-F, в результате реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитического количества спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены OH, может быть превращено в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены F, в результате реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены -CH2-ОН, в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен аминогруппой, в результате реакции с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, в результате реакции с Cl-S(=O)2-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NR4R5 или NR10R11, в результате реакции с NHR4R5 или NHR10R11, либо при использовании такого амина в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метил-пирролидинон.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой полигалогенC1-6алкил или полигидроксиC1-6алкил, или C1-6алкил, или -S(=O)2-NR14R15, или -S(=O)2-C1-6алкил, в результате реакции с полигалогенC1-6алкил-W или полигидроксиC1-6алкил-W, или C1-6алкил-W, или W-S(=O)2-NR14R15, или W-S(=O)2-C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, или триэтиламин, или 4-диметиламино-пиридин, или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, или дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой C1-6алкил-OH, в результате реакции с W-C1-6алкил-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Квалифицированному специалисту будет очевидно, что данная стадия сопровождается реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, или реакцией с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой этил, который замещен -S(=O)2-C1-6алкилом, в результате реакции с C1-6алкил-винилсульфоном в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или в результате реакции с C1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой 
, в результате реакции с 
в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где 
представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в рамках определения R6.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой C1-6алкил, который замещен R6, где указанный R6 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, или где R3 представляет собой C1-6алкил, который замещен R9, где указанный R9 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 не замещены, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например, изопропиловый спирт.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой C1-6алкил, который замещен R6, где указанный R6 является кольцевой группой, содержащей атом азота, который замещен -CH2-ОH, или где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R9, где указанный R9 является кольцевой группой, содержащей атом азота, который замещен -CH2-ОH, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 не замещены, в результате реакции с гидроксидом натрия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой C1-6алкил, который замещен R6, или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R9, где указанный R6 или указанный R9 не замещены, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкилом, в результате реакции с W-C1-6алкилом, где W является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 или R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение в результате реакции с периодинаном Десса-Мартина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой C1-6алкил, который замещен R6, или R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R9, где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкил-галогенидом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкил-CN, в результате реакции с цианидом натрия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой C1-6алкил, который замещен R6, где указанный R6 не замещен, или где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен R9, где указанный R9 не замещен, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R6 или R9 замещены -CH3 или -CH(CH3)2, в результате реакции с формальдегидом или ацетоном и NaBH3CN в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 содержит заместитель R6, который замещен OH, или где R3a содержит заместитель R9, который замещен OH, может быть превращен в соединение формулы (I-A) или (I-B), где заместители R6 или R9 замещены C1-6алкилоксигруппой, в результате реакции с W-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 содержит заместитель R6, который замещен C1-6алкилоксигруппой, или где R3a содержит заместитель R9, который замещен C1-6алкилоксигруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где заместители R6 или R9 замещены -OH, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 содержит заместитель R6, который замещен галогеном, или где R3a содержит заместитель R9, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где заместители R6 или R9 замещены -NR14R15, в результате реакции с NHR14R15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метил-пирролидинон.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен COOH, в результате реакции с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен COOH, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NHCH3, или -C(=O)NR10R11, в результате реакции с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3+Cl-, или NHR10R11 в присутствии подходящих реагентов для образования пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -С(=O)-O-С1-6алкилом, могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен 4,5-дигидро-имидазол-2-илом, в результате реакции под N2 с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен COOH, могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -C(=O)-N(CH3)(OCH3), в результате реакции с диметилгидроксиламином в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен 
, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен 2 OH-группами, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или вода. Эти соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен , могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен OH и NR10R11, в результате реакции с NH2R10R11, необязательно в форме соли, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3, или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например, 1-бутанол или этанол.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-3алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3 представляет собой C1-3алкил, который замещен -C(CH3)2-OH, в результате реакции с иодметаном и порошком Mg в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-5алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3 представляет собой C1-6алкил, который замещен -OH, в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-5алкил, который замещен -OH, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-5алкил, который замещен -O-C(=O)-C1-6алкилом, в результате реакции с Cl-C(=O)-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой -CH2-CH=CH2, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой -CH2-CHOH-CH2-OH, в результате реакции с перманганатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -C(=O)-C1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -C(C1-4алкил)=N-OH, в результате реакции с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -NH-C(=O)-R6 или -NH-C(=O)-C1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиC1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигалогенC1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидрокси-полигалогенC1-6алкилом, в результате реакции с соответствующим COOH аналогом, например, R6-COOH или CF3-C(CH3)(OH)-COOH и т.п., в присутствии подходящих реагентов для образования пептидной связи, таких как 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NH2, могут быть также превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NH-C(=O)-CF3, в результате реакции с трифторуксусным ангидридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NH2, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, который замещен -NH-полигалогенC1-6алкилом, например, -NH-CH2-CH2-F, в результате реакции с полигалогенC1-6алкил-W, где W является таким, как определено выше, например, иод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен цианогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, который замещен тетразолилом, в результате реакции с азидом натрия и NH4+Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), в которых R3 представляет собой -CH2-C≡CH, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой 
, в результате реакции с этилазидоацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой -CH2-C≡CH, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой 
, в результате реакции с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO4 и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C2-6алкинил, который замещен R9, в результате реакции с W-R9, где W является таким, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего сокатализатора, такой как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a включает R9, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a включает R9, который замещен -NR14R15, в результате реакции с NHR14R15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a включает C2-6алкинил, могут быть подвергнуты гидрированию с получением соединения формулы (I-A) или (I-B), где R3a включает C2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a включает C2-6алкинил, могут быть подвергнуты гидрированию с получением соединения формулы (I-A) или (I-B), где R3a включает C2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC1-6алкилом)2, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)2, в результате реакции с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых заместитель R9 замещен =O, могут быть превращены в соответствующие производные с восстановленным заместителем R9 в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a включает -NHR10, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a включает C1-6алкил, который необязательно замещен -NR10-(C=O)-группой, в результате реакции с соответствующим C1-6алкилом, который необязательно замещен W-(C=O)-группой, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NR10(бензил), могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R3a представляет собой C1-6алкил, который замещен NHR10, в результате реакции с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой 1-метил-пиперидин, в результате реакции с иодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, в результате реакции с необязательно замещенным C1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R2 представляет собой галоген, например, бром, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R2 представляет собой цианогруппу, в результате реакции с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Указанный заместитель R2, который является цианогруппой, может быть превращен в -CH2-NH2 в результате гидрирования в присутствии NH3 и никеля.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R2 представляет собой -OCH3, могут быть превращены в соединения формулы (I-A) или (I-B), где R2 представляет собой -ОH, в результате реакции с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R2 представляет собой -ОH, могут быть превращены в соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R2 представляет собой -OCH3, в результате реакции с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I-A) или (I-B), в которых R2 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I-A) или (I-B), где R2 представляет собой -CHOH-CF3, в результате реакции с метилгемикеталем трифторацетальдегида.
Соединения формулы (I-A), в которых R3a и R3b объединены с образованием =O, могут быть восстановлены до соответствующего спирта при использовании любой подходящей реакции восстановления, известной специалисту, например, в присутствии такого восстановителя, как, например, боргидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, смесь метанол/дихлорметан. Предпочтительно реакцию проводят под инертной атмосферой (например, атмосферой аргона) при 0°C.
Соединения формулы (I-A), в которых R3a и R3b объединены с образованием =O, могут быть превращены в соединения формулы (I-A), где R3a и R3b объединены с образованием =CH-CN, в присутствии подходящего источника цианида, такого как, например, диэтилцианофосфонат, и подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Предпочтительно реакцию проводят под инертной атмосферой (например, атмосферой аргона) при 0°C.
Другим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I-A) или (I-B), как определено в настоящей заявке, который включает:
(i) реакцию промежуточного соединения формулы
с W3-R3' в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., а R3' представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил;
(ii) реакцию промежуточного соединения формулы
с R9-C1-6алкил-W3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п.;
(iii) реакцию промежуточного соединения формулы 
с промежуточным соединением формулы (XI) 
в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(iv) реакцию промежуточного соединения формулы 
с промежуточным соединением формулы 
(XI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
(v) реакцию промежуточного соединения формулы 
с промежуточным соединением формулы 
в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(vi) реакцию промежуточного соединения формулы 
с NHR14R15 в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
(vii) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы 
, где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-OC(CH3)3, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;
(viii) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы 
в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;
(ix) превращение соединения формулы
при использовании подходящего восстановителя, такого как, например, BH3·Me2 или NaBH4, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или тетрагидрофуран;
(x) превращение соединения формулы
при использовании подходящего восстановителя, такого как Mg, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или подходящий спирт, например, метанол;
(xi) реакцию промежуточного соединения формулы 
в присутствии Mg и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или подходящий спирт, например, метанол; или в присутствии H2 и подходящего катализатора, такой как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(xii) превращение соединения формулы 
при использовании подходящего восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(xiii) реакцию промежуточного соединения формулы
с подходящим основанием формулы 
или NHR10R11, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид. Данная реакция также может быть выполнена с подходящей солью 
, который является подходящим азотсодержащим кольцом (незамещенным или замещенным) в рамках определения R9;
(xiv) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы 
, где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-OC(CH3)3, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;
(xv) реакцию промежуточного соединения формулы 
с промежуточным соединением формулы 
в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(xvi) реакцию промежуточного соединения формулы (XX) или (XXI)
где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и где Rz представляет собой C1-4алкил или фенил, например, Rx и Ry представляют собой CH3, а Rz представляет собой C(CH3)3 или фенил, с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
где переменные определены в настоящем описании; и, необязательно, с последующим превращением одного соединения формулы (I-A) или (I-B) в другое соединение формулы (I-A) или (I-B).
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные соединений
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.
Если не указано иное, отсылка к конкретному соединению также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защищенные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, кислотно-аддитивных солей, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на "производные" включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.
Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры, или N-оксиды соединений.
Соединения в форме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.
Соли присоединения кислот могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, иодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, иодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca2+ и Мg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.e. NH4+) и ионы замещенного аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4+.
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, в результате реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L.W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e. гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобным. Соединения согласно изобретению могут производить свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-ВМУ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В альтернативе, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Далее описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e. как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или E изомер), это означает, что указанная изомерная форма в значительной степени свободна от изомера(ов), т.е. изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества соединения согласно изобретению.
Выше или далее, некоторые соединения включают следующую связь 
. Она обозначает, что соединение является отдельным стереоизомером с неизвестной конфигурацией или смесью стереоизомеров.
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в себя соответственно 12C, 13C и 14C и 16О и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Впрочем, в другом варианте осуществления изобретения соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения формула (I) включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например, С1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно С1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, без ограничения, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например, C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, без ограничения, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под "пролекарствами" подразумевают, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из карбоксильных групп (-C(=O)OH) в исходном соединении, с предварительной защитой, в случае необходимости, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, при необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, в которой R является: C1-6алкилом (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6аминоалкилом [например, аминоэтилом; 2-(N,N-диэтиламино)этилом; 2-(4-морфолино)этилом); и ацилокси-C1-7алкилом [например, ацилоксиметилом; ацилоксиэтилом; пивалоилоксиметилом; ацетоксиметилом; 1-ацетоксиэтилом; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтилом; 1-(бензоилокси)этилом; изопропоксикарбонилоксиметилом; 1-изопропоксикарбонилоксиэтилом; циклогексилкарбонилоксиметилом; 1-циклогексилкарбонилоксиэтилом; циклогексилоксикарбонилоксиметилом; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилом; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметилом; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтилом; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметилом; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтилом]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются энзиматически с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в активное соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (PTK)
Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.
FGFR
Семейство протеинтирозинкиназных (PTK) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной сигнализации, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнализация FGF может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимой сигнализации при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc М. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Двумя типичными представителями являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных представителей семейства FGF. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных протеинтирозин-киназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, обозначенных номерами от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).
Прерывание сигнального пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и онкогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая, вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 сверхэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и нарушенной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислотному и/или основному факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли FGFR сигнализации в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340С, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром сморщенной кожи) и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигнализации, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия FGFR3 также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаружимой мутации показывали сверхэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенную экспрессию FGFR4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (IPF), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, с приблизительно 50% смертности после 5 лет.
В таком качестве, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными в представлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ или апрегуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, впрочем, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.
Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокирования ангиогенеза на указанных различных стадиях.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связывали с нарушенным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и, таким образом, регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Было идентифицировано три рецептора PTK для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может быть также апрегулирована в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия VEGF апрегулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим сайтом. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене VEGFR-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после VEGFR-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.
Ингибирование сайта связывания киназного домена VEGFR-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможную патофизиологическую роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR-рецептора также могут приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.
Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели на мышах. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию VEGFR2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у больных, проходивших лечение ингибитором пан-VEGF-рецепторной тирозинкиназы, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
PDGFR
Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддерживают нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка ингибиторов FGFR киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциируют с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.
Биологическая активность и применение в терапевтических целях
Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.
Используемый в описании термин "модуляция", применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае модуляция может быть описана как "ингибирование". Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверх- или недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е. множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер- (или гипо-) активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины "модулированный", "модулирующий" и "модулировать" следует интерпретировать соответственным образом.
Используемый в описании термин "опосредованный", при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты заболеваемости раком.
Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения IC50 менее 0,1 мкΜ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения IC50 против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой и сотой от IC50 против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере в 10 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ FGFR и/или VEGFR, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящей заявке, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как RTPCR и FISH.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также называемый рак ЖКТ) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СМML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AML.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с натуральными киллерными клетками.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочно-кишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.
Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другой подкласс рака включает множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC).
Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (НСС).
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерные карциномы предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).
В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.
В частности, соединения являются пригодными в лечении множественной миеломы с t(4;14)-положительной транслокацией.
В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения рака легкого, например, плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут применяться в лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, рака матки, шейки матки и колоректального рака. FGFR2 также сверхэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
В одном варианте осуществления соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.
Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастином).
В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Типы рака могут быть такими, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном "Методы диагностики".
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, раковых опухолей, упоминаемых в этом контексте во вводном разделе настоящей заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения популяции детей.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут применяться в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут применяться в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которой могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.
Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и, таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Сверхэкспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, а уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях IC50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения IC50 меньше чем 1 мкΜ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкΜ.
В изобретении предложены соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении FGFR, и которые могут применяться в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.
В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности, в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты возникновения рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.
Таким образом, в изобретении предложены в том числе:
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.
- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.
- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR-киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует об апрегуляции FGFR-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.
В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, описанное в настоящей заявке. В одном варианте осуществления изобретения заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком желудка, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.
Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как RTPCR и FISH.
Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФ-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.
Методы диагностики
До введения соединения формулы (I) пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью, направленной против FGFR и/или VEGFR.
Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к апрегуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к сенсибилизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к апрегуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к апрегуляции биохимического пути, следующего после активации FGFR и/или VEGFR.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, апрегуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4, или апрегуляцией, в частности сверхэкспрессией FGFR1, или мутанты FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.
Например, точковые мутации с приобретением новой функции в FGFR2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути.
В альтернативе, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате токовой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин апрегуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е. множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для апрегуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба щеки, биоптата и мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и апрегуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизацию in situ, такую как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Идентификация индивида, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной может быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутант-специфичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОT-ПЦР и FISH.
Кроме того, мутантные формы, например, FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биопсий при использовании ПЦР и методов прямого секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения сверхэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В скрининге с помощью ОT-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В альтернативе, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством отсылки. Примером способа гибридизации in situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3. Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), а затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах с генами человека.
В альтернативе, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения апрегуляции FGFR и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR и/или VEGFR, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или сверхэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ Chemicon International, тирозинкиназа, представляющая интерес, должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.
Альтернативные методы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.
Таким образом, все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении пациента с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.
Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению с целью получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против FGFR.
Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.
В другом аспекте изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).
Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано с целью идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей для лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, препарат) содержит по меньшей мере одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, лубрикантами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть получены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в единичной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в дозированной форме для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегранты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную единичную дозированную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для получения указанных выше фармацевтических композиций в единичной дозированной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Наиболее предпочтительно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на общей массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающих средств в терапии) включают, без ограничения:
- комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
- соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;
- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
- противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
- молекулы, направленно воздействующие на рецептор IGF-1, например, пикроподофиллин;
- производные тетракарцина, например, тетракарцин A;
- глюкокортикоид, например, преднизон;
- антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
- средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;
- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;
- антифолаты, например, преметрексед динатрия;
- антибиотики, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;
- тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;
- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;
- ингибиторы гистондеацетилазы (НDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;
- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN .41 или бортезомиб;
- ионделис;
- ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
- рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b;
- ингибиторы MAPK;
- ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;
- триоксид мышьяка;
- аспарагиназа;
- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
- агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
- талидомид, леналидомид;
- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;
- миметики ВH3, например, ABT-737;
- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, CI-1040;
- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или могут быть представлены в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".
Термин "радиосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород, или, альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-иоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в получении фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно изобретению, а в качестве второго активного ингредиента - одно или более противораковых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.
Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоракового средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще конкретнее от 1/3 до 3/1.
Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м2, и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела - в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2, и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана - в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2, и для тенипозида - приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2, и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м2, конкретно для - 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2, и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2, и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченные такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125I, 131I, 3H и 14C. Ферменты обычно обнаруживают посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой только примеры и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо способом.
В дальнейшем термин 'солевой раствор' означает насыщенный водный раствор хлорида натрия, 'CH3CN' означает ацетонитрил, 'CHCl3' означает хлороформ, 'CO' означает монооксид углерода, 'Cs2CO3' означает карбонат цезия, 'ДХМ' означает дихлорметан, 'DiPEA' означает N,N-диизопропилэтиламин, 'DME' означает диметиловый эфир этиленгликоля, 'ДМФА' означает N,N-диметилформамид, 'ДМСО' означает диметилсульфоксид, 'EtOAc' означает этилацетат, 'ЕtОН' означает этанол, 'Et2O' означает диэтиловый эфир, 'Et3N' означает триэтиламин, 'HCl' означает соляную кислоту, 'i-PrOН' означает 2-пропанол, 'KOAc' означает ацетат калия, 'K2CO3' означает карбонат калия, 'MeOH' означает метанол, 'MgSO4' означает сульфат магния, 'Т.п.' означает температуру плавления, 'MnO2' означает оксид марганца (IV), 'NaCl' означает хлорид натрия, 'NaOH' означает гидроксид натрия, 'Na2CO3' означает карбонат натрия, 'Na2SO4' означает сульфат натрия, 'NaH' означает гидрид натрия, 'NH4OH' означает гидроксид аммония, 'NH4Cl' означает хлорид аммония, 'N2' означает азот, 'SiO2' или 'SiOH' означают силикагель, 'ТГФ' означает тетрагидрофуран, 'Pd(PPh3)4' означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, 'Pd(OAc)2' означает ацетат палладия (II) (47%-ый Pd), 'PdCl2(dppf)·CH2Cl2' означает комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) в дихлорметане, 'Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)2' означает бис(3,5,3',5'-диметоксидибензилиденацетон)палладий, 'PPh3O' означает трифенилфосфиноксид, 'POCl3' означает оксихлорид фосфора, 'в.уд.' означает время удерживания, 'т.п.' означает температуру плавления, 'H2' означает водород; 'атм' означает атмосферу, 'ТСХ' означает тонкослойную хроматографию; 'Pd/C означает палладий на активированном угле; 'BINAP' означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, 'мин' означает минуту(ы).
А. Получение промежуточных соединений
Пример A1
a) Получение промежуточного соединения 1
2-Амино-3-бром-6-хлорпиразин (212779-21-0) (39,78 г; 191 ммоль) разбавляли в сухом диоксане (400 мл) и DiPEA (53,3 мл; 305 ммоль). Раствор дегазировали N2. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,50 г; 3,82 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутил-фосфония (2,77 г; 9,54 ммоль) и метилакрилат (34,23 мл; 382 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение 5 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и EtOAc, после чего смесь декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром. Осадок отфильтровывали, получив 35,67 г (87%, коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 1.
b) Получение промежуточного соединения 2
В круглодонной колбе промежуточное соединение 1 (35,69 г; 167,07 ммоль) растворяли в растворе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте 33% (240 мл). Смесь перемешивали при 40-50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме, получив 43,59 г (85%, коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 2, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
c) Получение промежуточного соединения 3
Под током N2 к смеси промежуточного соединения 2 (1,7 г; 7,4 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (1,7 г; 8,1 ммоль), карбоната натрия (1,6 г; 14,7 ммоль) в DME (40 мл) и воде (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,9 г; 0,75 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель выпаривали, после чего остаток растирали с метил-трет-бутиловым эфиром, фильтровали и сушили, получив 1,45 г (87%) промежуточного соединения 3, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
d) Получение промежуточного соединения 4
POCl3 (6,4 мл; 68,65 ммоль) в течение 10 минут по каплям добавляли к суспензии промежуточного соединения 3 (3,9 г; 17,16 ммоль) и ДМФА (2,66 мл; 34,33 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (75 мл) при 80°C. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно вливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали ДХМ/MeOH. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и сушили досуха, получив 3,1 г (73%) промежуточного соединения 4.
Это промежуточное соединение 4 альтернативно также получали с использованием следующей методики:
Смесь 6-хлорпиридин-2,3-диамина (CAS 40851-95-4) (10 г; 69,65 ммоль), 2-бром-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этан-1-она (CAS 706819-66-1) (14,1 г; 69,65 ммоль) и DiPEA (24 мл; 139,3 ммоль) в CH3CN (280 мл) нагревали при 90°C в течение 18 часов. Нагревание прекращали, порциями добавляли MnO2 (18,2 г; 208,95 ммоль) (осторожно) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. MnO2 удаляли фильтрацией через слой celite® и выпаривали фильтрат. Осадок отфильтровывали, промывали Et2O и сушили с получением 10,4 г (61%) промежуточного соединения 4.
Это промежуточное соединение 4 альтернативно также получали с использованием следующей методики:
a) Получение промежуточного соединения 4a
POCl3 (12 мл; 130,3 ммоль) по каплям добавляли к суспензии промежуточного соединения 2 (10 г; 32,6 ммоль) и ДМФА (5 мл; 65,16 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл), предварительно нагретом до 80°C. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно вливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Добавляли ДХМ/MeOH (9/1) и 2 слоя разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2/MeOH (9/1). Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получив 6,36 г (черное твердое вещество) промежуточного соединения 4a, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Раствор промежуточного соединения 4a (20 г; 81,81 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (13,6 г; 65,45 ммоль), 2M Na2CO3 (205 мл) в DME (798 мл) дегазировали под N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (4,73 г; 4,09 ммоль) и нагревали реакционную смесь при дефлегмации в течение 2 часов. Смесь вылили в лед и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через celite®, celite® промывали CH2Cl2. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в CH3CN, фильтровали и сушили с получением 15,32 г (76%) промежуточного соединения 4.
e) Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (1 г; 4,07 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (1,7 мл; 5,09 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,14 г; 0,12 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали при 110°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2н. водный раствор HCl (60 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь вливали в воду со льдом, нейтрализовали порошком K2CO3. Добавляли EtOAc и фильтровали раствор через слой celite®. Фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (2,65 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 50 г: подвижная фаза: 98% ДХМ, 2% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали. Остаток (0,6 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 0,1% NH4OH, 99% ДХМ, 1% iPrOH до 0,1% NH4OH, 97% ДХМ, 3% iPrOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 164 мг промежуточного соединения 4, 28 мг смеси и 105 мг (10%) промежуточного соединения 5.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,51 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,80 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 1,96) 254 (100) [M+H]+ метод A1 Т.п.: 202°C (Kofler).
Пример A2
Получение промежуточного соединения 6
Реакцию проводили с 2 порциями промежуточного соединения 4 (3 г; 12,21 ммоль) и (2 г; 8,14 ммоль):
Промежуточное соединение 4 (3 г; 12,21 ммоль), Pd(OAc)2 (0,58 г; 1,22 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,51 г; 1,22 ммоль), KOAc (2,40 г; 24,42 ммоль) и MeOH (150 мл) нагревали в автоклаве при 120°C под атмосферой CО (5 бар) в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду со льдом и насыщенный раствор NaCl. Добавляли ДХМ и фильтровали смесь через слой celite®. Фильтрат экстрагировали ДХМ (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2O.
Реакцию также проводили с 2 г (8,14 ммоль) промежуточного соединения 4.
2 полученные партии объединяли для очистки. Полученный в результате остаток (6 г + 1,2 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 20-45 мкм, 450 г, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 2,6 г (общий выход 68%) промежуточного соединения 6.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,64 (д, J=8,59 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,59 Гц, 1H), 3,94-4,00 (м, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 1,81) 270 (100) [M+H]+ метод A1
Т.п.: 224°C (Kofler).
Пример A3
a) Получение промежуточного соединения 7
Смесь промежуточного соединения 4 (5 г; 20,35 ммоль), три-н-бутилметилолова (11,4 мл; 40,71 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,18 г; 1,02 ммоль) в ДМФА (200 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Затем добавляли дополнительное количество три-н-бутилметилолова (5,7 мл; 20,36 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,59 г; 0,51 ммоль) и нагревали раствор в течение 48 часов. Смесь охлаждали, вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой celite® и экстрагировали фильтрат EtOAc. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. К остатку (19 г) добавляли Et2O. Осадок отфильтровывали (PPh3O) и выпаривали фильтрат. Остаток (13 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 80 г: 98% ДХМ, 2% MeOH, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 3 г (65%) промежуточного соединения 7.
Промежуточное соединение 7 альтернативно также получали при использовании следующей методики:
Смесь 6-метилпиридин-2,3-диамина (CAS 33259-72-2) (804 мг; 6,53 ммоль), 2-бром-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-этанона (CAS 706819-66-1) (1,32 г; 6,53 ммоль) и DiPEA (2,3 мл; 13,06 ммоль) в CH3CN (25 мл) нагревали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и водой. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,55 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 300 г, подвижная фаза: 0,4% NH4OH, 96% ДХМ, 4% iPrOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 820 мг (56%) промежуточного соединения 7.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,09 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,92-8,22 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,20 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,50 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 1,68) 226 (100) [M+H]+; метод A1
Т.п.: 179°C, Kofler.
b) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (0,42 г; 1,87 ммоль) и диоксида селена (0,2 г; 1,87 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли ДХМ. Органический слой фильтровали через слой celite®. Фильтрат выпаривали, получив 440 мг (99%) промежуточного соединения 8.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,67 (д, J=8,20 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,20 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,55) 240 (100) [M+H]+ метод B1.
c) Получение промежуточного соединения 18
Смесь промежуточного соединения 7 (366 мг; 1,63 ммоль), 1-бром-3,5-диметоксибензола (0,35 г; 1,63 ммоль), Cs2CO3 (1,06 г; 3,25 ммоль), Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)2 (0,13 г; 0,16 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (94 мг; 0,16 ммоль) в диоксане (29 мл) нагревали при 100°C в течение 4 часов. Раствор охлаждали и вливали смесь в холодную воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,1 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 50 г; подвижная фаза: 99% ДХМ, 1% MeOH, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (574 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1% NH4OH, 90% ДХМ, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 181 мг (31%) промежуточного соединения 18.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 9,33 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,59 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,59 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,02 Гц, 2H), 6,37 (т, J=2,02 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,70 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 1,51) 362 (100) [M+H]+, 723 (25) [2M+H]+ метод A1.
Пример A4
Получение промежуточного соединения 9
Триэтилфосфоноацетат (0,92 мл; 4,64 ммоль) по каплям добавляли к суспензии NaH (0,232 г; 5,79 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°C и под N2. Через 30 минут при 0°C добавляли соединение 1 (1,45 г; 3,86 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь обрабатывали насыщенным раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток (2,3 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм: 50 г; подвижная фаза: 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 2 фракции промежуточного соединения 9: 940 мг (55%) и 490 мг (29%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 9,43 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,51 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,49 (д, J=1,89 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,92 (кв, J=7,09 Гц, 2H), 3,72 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,09 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 1,60) 446 (100) [M+H]+, 892 (75) [2M+H]+ метод C1.
Пример A5
Получение промежуточных соединений 10 и 11
NaH (70 мг; 1,75 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору соединения 2 (0,22 г; 0,58 ммоль) в ДМФА (4 мл) под током N2. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,25 мл; 1,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор вливали в холодную воду и экстрагировали продукт EtOAc. Органический слой промывали водой и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получив 315 мг смеси промежуточного соединения 10 и промежуточного соединения 11, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример A6
a) Получение промежуточного соединения 12
POCl3 (213 мл; 2,28 моль) добавляли к смеси 3-бром-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ола (1075259-68-5) (58,2 г; 228 ммоль) в CHCl3 (213 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, выпаривали досуха и сушили в вакууме. Оставшееся твердое вещество осторожно подщелачивали 1M водным раствором NaOH (300 мл), разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (6×500 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получив 54,0 г (87%) промежуточного соединения 12, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
b) Получение промежуточного соединения 13
Раствор промежуточного соединения 12 (31,4 г; 115 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (25,1 г; 121 ммоль), карбоната натрия (36,5 г; 344 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (400 мл) и воды (120 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (4,68 г; 5,74 ммоль), полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), после чего перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли EtOAc (500 мл) и воду (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×400 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток обрабатывали ультразвуком в Et2O (500 мл), фильтровали через стеклянный фильтр, промывали Et2O (2×200 мл) и сушили в вакууме, получив 29,2 г (93%) промежуточного соединения 13.
c) Получение промежуточного соединения 14
Каталитическое количество никеля Ренея (50% суспензия в воде, 1,68 г; 28,6 ммоль) дважды промывали EtOH и собирали после декантации. Это каталитическое количество добавляли к раствору промежуточного соединения 13 (26,2 г; 95,4 ммоль) в смеси EtOH (700 мл), ТГФ (500 мл) и 1M NaOH (114 мл; 114 ммоль). Смесь барботировали и перемешивали под атмосферой водорода (1 бар) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество никеля Ренея (50% суспензия в воде, 1,68 г; 28,6 ммоль) и реакционную смесь барботировали и перемешивали под атмосферой водорода (1 бар) при 50°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой celite®, промывали ТГФ (500 мл) и выпаривали. Остаток растирали в Et2O (500 мл), осадок отфильтровывали и промывали Et2O (100 мл). Полученный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент от 96% ДХМ, 4% MeOH до 94% ДХМ, 6% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 9,05 г (39%) промежуточного соединения 14.
d) Получение промежуточного соединения 15
6M водную HCl (94 мл; 564 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (9,0 г; 37,6 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток суспендировали в смеси воды, ДХМ/MeOH (300 мл; 3/2/1). Смесь подщелачивали 3н. водным раствором NaOH до pH=9 и выпаривали полученный раствор, получив 13,7 г (количественный выход) промежуточного соединения 15, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
e) Получение промежуточного соединения 16
Реакцию проводили под аргоном.
POCl3 (200 мл; 2,15 моль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 15 (13,7 г; 37,6 ммоль) в CHCl3 (200 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Оставшееся твердое вещество суспендировали в смеси ДХМ/MeOH 95/5 (300 мл), медленно подщелачивали при 0°C 3M водным раствором гидроксида натрия (60 мл) и разбавляли водой (100 мл). Водный слой экстрагировали смесью ДХМ/MeOH 95/5 (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток растворяли в смеси ДХМ/MeOH 3/1 (400 мл), адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент от 97% ДХМ, 3% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 6,15 г (67%) промежуточного соединения 16, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
f) Получение промежуточного соединения 17
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 16 (500 мг; 2,04 ммоль) и (30 мг; 0,12 ммоль):
PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,167 г; 0,20 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 16 (0,500 г; 2,04 ммоль), триметилбороксина (0,343 мл; 2,45 ммоль) и K2CO3 (0,846 г; 6,12 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 105°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли другую партию, полученную из 30 мг промежуточного соединения 16. Смесь фильтровали через слой celite®, промывали EtOAc и выпаривали. Остаток (640 мг, коричневое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 99/1→96/4). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученное твердое вещество растирали в Et2O, отфильтровывали и сушили в вакууме, получив 290 мг (59%, не совсем белое твердое вещество) промежуточного соединения 17, т.п.: 149°C (ДСК).
Пример A7
Получение промежуточного соединения 19
Под N2 к раствору 2-(гидроксиметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида (CAS 935862-80-9) (1 г; 4,87 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли Et3N (1,4 мл; 9,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли метансульфонилхлорид (0,45 мл; 5,85 ммоль), а затем бромид лития (1,27 г; 14,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток (1,43 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 24 г; подвижная фаза: 99% CH2Cl2, 1% CH3OH). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 0,92 г (70%) промежуточного соединения 19. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 2,91 (с, 6H).
Пример A8
Получение промежуточного соединения 20
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 16 (1 г; 4,09 ммоль) и (50 мг; 0,20 ммоль):
Pd(PPh3)4 (0,473 г; 0,41 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 16 (1 г; 4,09 ммоль) и цианида цинка (0,480 г; 4,09 ммоль) в ДМФА (14 мл) и нагревали смесь до 100°C в течение 1,5 часов. Другую партию из промежуточного соединения 16 (50 мг) объединяли с реакционной смесью для обработки. Смесь фильтровали через слой celite® и промывали EtOAc (400 мл). Фильтрат промывали смесью воды (200 мл) и солевого раствора (200 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (2,29 г, коричневое масло) растирали в Et2O (4×50 мл). Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Полученный остаток (0,272 г, коричневое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 99/1→97/3). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 2 фракции промежуточного соединения 20: 226 мг (23%, желтое твердое вещество) Т.п.: 260°C (ДСК).
Пример A9
a) Получение промежуточного соединения 21
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 16 (1 г; 4,09 ммоль) и (100 мг; 0,41 ммоль):
Смесь промежуточного соединения 16 (1 г; 4,09 ммоль), Et3N (2,85 мл; 20,5 ммоль) и PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,334 г; 0,41 ммоль) в MeOH (40 мл) барботировали CO (газ) (три раза) и нагревали смесь до дефлегмации под атмосферой CO (1 бар) в течение ночи. Добавляли Et3N (2,85 мл; 20,5 ммоль) и PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,334 г; 0,41 ммоль). Смесь барботировали CO (газ) (три раза). Смесь нагревали до дефлегмации под атмосферой CO (1 бар) в течение ночи. Другую партию (из 100 мг) объединяли с реакционной смесью для обработки. Добавляли воду (400 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (3,2 г, коричневое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм; подвижная фаза: от 99% EtOAc, 1% MeOH до 97% EtOAc, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 600 мг (светло-коричневое твердое вещество) 6-метокси-3-(1-метил-пиразолил)-1,5-нафтиридина и 587 мг (светло-коричневое твердое вещество) промежуточной фракции промежуточного соединения 21, которое растворяли в ДХМ (10 мл). Добавляли Et2O (100 мл) и твердое вещество, образовавшееся после обработки ультразвуком, отфильтровывали, промывали Et2O (10 мл) и сушили в вакууме при 80°C в течение 3 часов, получив 500 мг (общий выход 41%, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 21, т.п.: 194°C (ДСК).
b) Получение промежуточного соединения 22
2M раствор триметилалюминия в гептане (0,452 мл; 0,90 ммоль) по каплям добавляли к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,166 г; 1,70 ммоль) в ТГФ (1,9 мл). Раствор перемешивали при 0°C, пока не прекращалось выделение газа, и при комнатной температуре в течение 30 минут. Этот раствор по каплям добавляли к суспензии промежуточного соединения 21 (0,302 г; 1,13 ммоль) в ТГФ (4,8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 5 часов. Поскольку превращение не прошло полностью, к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,166 г; 1,70 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) по каплям добавляли 2M раствор триметилалюминия в гептане (0,452 мл; 0,90 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C, пока не прекращалось выделение газа, и при комнатной температуре в течение 30 минут. Этот раствор по каплям добавляли к реакционной смеси при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли солевой раствор (100 мл), а затем насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл) (pH=12). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), фильтровали, выпаривали и выпаривали совместно с Et2O, получив 0,322 г (96%, грязно-белое твердое вещество) промежуточного соединения 22.
Пример A10
a) Получение промежуточного соединения 23, 23a, 23b
промежуточное соединение 23a
промежуточное соединение 23b
и
промежуточное соединение 23
Триэтилфосфоноацетат (0,607 мл; 3,06 ммоль) добавляли при 0°C к суспензии NaH (0,122 г; 3,06 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем по каплям при 0°C добавляли раствор соединения 8 (0,382 г; 1,02 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3×80 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,800 г, коричневое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, подвижная фаза: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 97% ДХМ, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Каждую фракцию растирали с Et2O и сушили в вакууме, получив 56 мг (12%, белое твердое вещество) промежуточного соединения 23b;
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,13 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 1,17 (т, J=7,0 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 13,05) 445 [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 134°C (ДСК).
101 мг (белая пена) Z/E смеси, промежуточное соединение 23.
222 мг (49%, желтая пена) промежуточного соединения 23a;
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,12 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,46 (с, 3H), 3,96-4,03 (м, 5H), 3,72 (с, 6H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 12,34) 445 [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 139-141°C (Büchi M-560, 1°C/мин).
Пример A11
Получение промежуточного соединения 24
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 17 (230 мг; 1,03 ммоль) и (30 мг; 0,13 ммоль):
Суспензию оксида селена (0,149 г; 1,34 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 60°C и добавляли промежуточное соединение 17 (0,230 г; 1,03 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Другую партию (из 30 мг) объединяли с реакционной смесью для обработки. Смесь фильтровали через слой celite®, промывали диоксаном (200 мл) и выпаривали. Остаток (0,295 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 100% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 0,167 г (60%, желтое твердое вещество) промежуточного соединения 24, т.п.: 206°C (ДСК).
Пример A12
Получение промежуточных соединений 25a и 25b
и
NaH (0,043 г; 1,08 ммоль) добавляли к суспензии соединения 10 (0,270 г; 0,72 ммоль) в ДМФА (5,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут, затем добавляли 2-(бромэтокси)-трет-бутил-диметилсилан (CAS 86864-60-0) (0,23 мл; 1,08 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 120 часов. Добавляли воду (100 мл) и солевой раствор (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×70 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получив 0,910 г (желтое масло) смеси 6/4 промежуточного соединения 25a и промежуточного соединения 25b. Эту фракцию использовали без очистки на следующей стадии.
Пример A13
Получение промежуточного соединения 25b
Бис(триметилсилил)амид калия, 1M в ТГФ (0,12 мл; 0,12 ммоль), добавляли к суспензии соединения 10 (0,030 г; 0,08 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при 0°C добавляли 2-(бромэтокси)-трет-бутил-диметилсилан (CAS 86864-60-0) (0,026 мл; 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли солевой раствор (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получив 0,082 г промежуточного соединения 25b.
Пример A14
a) Получение промежуточного соединения 26
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 12 (3 г; 11,0 ммоль и 100 мг; 0,366 ммоль):
Под атмосферой аргона к раствору промежуточного соединения 12 (3 г; 11,0 ммоль) в толуоле (90 мл) добавляли карбонат цезия (10,8 г; 33 ммоль) и BINAP (1,37 г; 2,20 ммоль). Смесь 3 раза барботировали аргоном и добавляли Pd(OAc)2 (0,247 г; 1,1 ммоль). Смесь снова 3 раза барботировали аргоном и добавляли морфолин (1,05 мл; 12,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Другую партию, полученную из промежуточного соединения 12 (100 мг), объединяли с реакционной смесью и выпаривали полученную смесь досуха. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 3,5 г желтого твердого вещества, которое снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 50% циклогексана, 50% EtOAc до 0% циклогексана, 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 3,04 г (99%; желтое твердое вещество) промежуточного соединения 26, т.п.: 161°С (ДСК).
b) Получение промежуточного соединения 27
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 26 (1,6 г; 5,72 ммоль и 500 мг; 1,79 ммоль):
Под атмосферой аргона к раствору промежуточного соединения 26 (1,6 г, 5,72 ммоль), 1,2-бис(диметиламино)этана (1,46 мл; 9,72 ммоль) и боргидрида натрия (0,368 г; 9,72 ммоль) в ТГФ (55 мл) добавляли PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (187 мг; 0,23 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 72 часов. Затем добавляли молекулярное сито 3Å (приблизительно 100 мг) и дополнительную порцию 1,2-бис(диметиламино)этана (2,58 мл; 17,2 ммоль), боргидрида натрия (0,651 г; 17,2 ммоль) и PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (280 мг; 0,343 ммоль), после чего смесь нагревали при 50°C еще в течение 16 часов.
Затем другую партию, полученную из промежуточного соединения 26 (500 мг), объединяли с реакционной смесью и добавляли насыщенный водный раствор NaCl (400 мл). Водный слой экстрагировали смесью EtOAc/MeOH 95/5 (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Полученный остаток (3,16 г; коричневое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,33 г (72%) промежуточного соединения 27, т.п.: 169°C (ДСК).
с) Получение промежуточного соединения 28
К раствору промежуточного соединения 27 (1,3 г; 5,30 ммоль) в диоксане (26 мл) добавляли 6М водную HCl (17,7 мл; 106 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток суспендировали в смеси воды, ДХМ и MeOH (3/2/1; 100 мл). Полученную смесь подщелачивали 3н. NaOH (50 мл) до pH 12. Затем смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 85% ДХМ, 15% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,22 г (99%) промежуточного соединения 28.
d) Получение промежуточного соединения 29
Под атмосферой аргона к промежуточному соединению 28 (1,22 г; 5,28 ммоль) при 0°C добавляли POCl3 (39,3 мл; 422 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов и отгоняли растворитель. Полученный остаток растворяли в смеси ДХМ/MeOH (9/1; 100 мл) и раствор медленно подщелачивали при 0°C 3М NaOH (100 мл). Добавляли воду (200 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали смесью ДХМ/MeOH (9/1; 3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,5 г; черное твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,19 г (90%) промежуточного соединения 29.
e) Получение промежуточного соединения 30
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 29 (1,19 г; 4,77 ммоль и 176 мг; 0,705 ммоль):
Смесь промежуточного соединения 29 (1,19 г; 4,77 ммоль), триэтиламина (3,33 мл; 23,9 ммоль) и PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (390 мг; 0,477 ммоль) в MeOH (45 мл) 3 раза барботировали CO и реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 72 часов под атмосферой CO (1 бар). Смесь выпаривали и объединяли со 2-ой партией, полученной из промежуточного соединения 29 (176 мг). Полученный в результате остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% EtOAc до 0% ДХМ, 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,30 г желтого твердого вещества, которое снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 50% циклогексана, 50% EtOAc до 0% циклогексану, 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,08 г (72%, коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 30.
f) Получение промежуточного соединения 31
Под атмосферой аргона к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,552 г; 5,66 ммоль) в ТГФ (6 мл) по каплям при 0°C добавляли 2М раствор триметилалюминия в гептане (1,89 мл; 3,77 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°C, пока не прекращалось выделение газа, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при 0°C этот раствор по каплям добавляли к суспензии промежуточного соединения 30 (1,03 г; 3,77 ммоль) в ТГФ (12 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 16 часов и затем снова охлаждали до 0°C. Насыщенный водный раствор NaCl (200 мл) и насыщенный водный раствор Na2CO3 (50 мл) медленно добавляли до pH 12. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,5 г; коричневое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 992 мг (87%; коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 31, т.п.: 119°C (ДСК).
Пример A15
Получение промежуточного соединения 32
Триэтилфосфоноацетат (1,26 мл; 6,33 ммоль) добавляли при 0°C к суспензии гидрида натрия (253 мг; 6,33 ммоль; 60% в минеральном масле) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли раствор соединения 20 (800 мг; 2,11 ммоль) в ТГФ (26 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и насыщенный водный раствор NaCl (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (2,1 г; коричневое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 50% циклогексана, 50% EtOAc до 0% циклогексана, 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,48 г промежуточного соединения 32 в виде неопределенной смеси E/Z, которую без дополнительной обработки использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример A16
a) Получение промежуточного соединения 33
6-Метокси-1,7-нафтиридин-4(1H)-он (CAS 952059-64-2; Morgentin, R. et al. Tetrahedron. 2008, 64, 2772-2782) (19,2 г; 66,2 ммоль) солюбилизировали путем нагревания в уксусной кислоте (300 мл), после чего добавляли N-бромсукцинимид (17,7 г; 99,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный желтый осадок отфильтровывали и последовательно промывали уксусной кислотой (2×100 мл) и Et2O (2×200 мл) с получением 16,3 г (96%, бледно-желтое твердое вещество) промежуточного соединения 33, которое использовали без дополнительной обработки на следующей стадии.
b) Получение промежуточного соединения 34
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 33 (16,3 г; 63,9 ммоль) и (10,1 г; 39,6 ммоль):
POCl3 (160 мл; 1,72 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 33 (16,3 г; 63,9 ммоль) в хлороформе (160 мл). Раствор перемешивали при дефлегмации в течение 2 часов, выпаривали и сушили в вакууме. Оставшееся твердое вещество собирали EtOAc (300 мл), охлаждали до 0°C и осторожно подщелачивали 3М водным раствором NaOH (250 мл). Затем полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, объединяли с другой партией (из 10,1 г промежуточного соединения 33) и выпаривали, получив 26,5 г (общий выход 94%, бледно-желтое твердое вещество) промежуточного соединения 34, которое использовали без дополнительной обработки на следующей стадии.
c) Получение промежуточного соединения 35
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 34 (21,5 г; 78,6 ммоль) и (9,8 г; 358 ммоль):
Раствор промежуточного соединения 34 (21,5 г; 78,6 ммоль), пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (17,2 г; 82,5 ммоль), Na2CO3 (25 г; 236 ммоль) в смеси диоксана (510 мл) и воды (210 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (3,21 г; 3,93 ммоль), полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), и перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания раствора, остаток объединяли с другой партией (полученной из 9,8 г промежуточного соединения 34). Добавляли смесь EtOAc (800 мл) и MeOH (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и воды (300 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали смесью EtOAc и MeOH (9/1; 3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное твердое вещество растирали в Et2O (500 мл), отфильтровывали и промывали Et2O (200 мл), получив 29,3 г (общий выход 93%, красно-коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 35, т.п.: 180°C (ДСК).
d) Получение промежуточного соединения 36
Каталитическое количество никеля Ренея, 50% суспензия в воде (1,88 г; 32,0 ммоль), дважды промывали EtOH и собирали после декантации. Это каталитическое количество добавляли к раствору промежуточного соединения 35 (29,3 г; 107 ммоль) в смеси EtOH (500 мл), ТГФ (500 мл) и 1н. NaOH (112 мл; 112 ммоль). Смесь барботировали и перемешивали под атмосферой водорода (1 бар) при 50°C в течение 65 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой celite®, который промывали смесью ТГФ и EtOH (1/1; 400 мл), и выпаривали. Остаток (коричневое твердое вещество) адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: от 98% ДХМ, 2% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Полученное в результате твердое вещество (16,5 г, оранжевое твердое вещество) растирали в Et2O (300 мл), отфильтровывали и промывали Et2O (100 мл), получив 13,15 г (51%, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 36, т.п.: 161°С (ДСК).
e) Получение промежуточного соединения 37
AlCl3 (16,6 г; 125 ммоль) добавляли одной порцией к раствору промежуточного соединения 36 (5 г; 20,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 1 часа и снова охлаждали до комнатной температуры. Добавляли MeOH (500 мл). Смесь выпаривали при пониженном давлении, суспендировали в смеси MeOH и ДХМ (8/2; 1 л), адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: от 95% ДХМ, 5% MeOH до 80% ДХМ, 20% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 13,8 г (коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 37, которое использовали без дополнительной обработки на следующей стадии.
f) Получение промежуточного соединения 38
N-Фенил-бис(трифторметансульфонимид) (14,9 г; 41,6 ммоль), порциями добавляли к суспензии промежуточного соединения 37 (13,8 г; 20,8 ммоль) и Et3N (43,5 мл; 312 ммоль) в смеси ДХМ (400 мл) и ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси EtOAc (500 мл) и солевом растворе (500 мл), фильтровали через слой celite®, который промывали EtOAc (200 мл) и солевым раствором (200 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (25,2 г, коричневое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% ДХМ до 96% ДХМ, 4% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный в результате остаток (3,5 г, светло-коричневое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% ДХМ до 98% ДХМ, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 1,02 г (14% за 2 стадии из промежуточного соединения 36, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 38.
g) Получение промежуточного соединения 39
Смесь промежуточного соединения 38 (2,18 г; 6,08 ммоль), триэтиламина (4,24 мл; 30,4 ммоль) и PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (497 мг; 0,608 ммоль) в MeOH (60 мл) 3 раза барботировали CO. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов под атмосферой CO (1 бар), охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив, после растирания в Et2O, 2 фракции промежуточного продукта. Обе фракции смешивали, растворяли в ДХМ (200 мл) и последовательно промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получив 1,59 г (98%; коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 39.
h) Получение промежуточного соединения 40
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 39 (1,59 г; 5,93 ммоль и 522 мг; 1,95 ммоль).
Под атмосферой аргона к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,868 г; 8,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям при 0°C добавляли 2М раствор триметилалюминия в гептане (2,97 мл; 5,93 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C, пока не прекращалось выделение газа, и при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор по каплям при 0°C добавляли к суспензии промежуточного соединения 39 (1,59 г; 5,93 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, при комнатной температуре в течение 16 часов и затем охлаждали до 0°C. Медленно добавляли насыщенный раствор NaCl (400 мл), затем насыщенный раствор Na2CO3 до pH 12. Смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получив остаток (1,76 г; коричневое твердое вещество), который объединяли с другой партией, полученной из промежуточного соединения 39 (522 мг). Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив, после растирания в Et2O и фильтрации, 1,80 г (77%) промежуточного соединения 40, т.п.: 171°C (ДСК)
Пример A17
Получение промежуточного соединения 41
и промежуточного соединения 41a
и промежуточного соединения 41b:
Под атмосферой аргона при 0°C триэтилфосфоноацетат (1,18 мл; 5,94 ммоль) добавляли к суспензии NaH (238 мг; 5,94 ммоль; 60% в минеральном масле) в ТГФ (8 мл). Затем по каплям добавляли раствор соединения 23 (740 мг; 1,98 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли воду (300 мл) и насыщенный водный раствор NaCl (100 мл), и экстрагировали смесь ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (1,9 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив после растирания в Et2O, фильтрации осадка и сушки 3 образца:
- Образец A: 122 мг промежуточного соединения 41a (E)
- Образец B: 439 мг промежуточного соединения 41 (смесь E и Z (E/Z))
- Образец C: 260 мг промежуточного соединения 41b (Z)
B. Получение конечных соединений
Пример B1
Получение соединения 1
Под N2 при -78°C к раствору промежуточного соединения 6 (2,6 г; 9,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляли 3,5-диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (23 мл; 11,6 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 2,5 часов, после чего температуре позволяли повышаться до 5°C в течение 2 часов. Раствор вливали в холодный насыщенный раствор NH4Cl. Соединение экстрагировали ДХМ и небольшим количеством MeOH. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (5,4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 98% ДХМ, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 1,65 г промежуточного соединения 6 и 1,45 г (40%) соединения 1.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,68 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,89 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,81 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,64) 376 (100) [M+H]+, 751 (55) [2M+H]+ метод A1.
Т.п.: 228°C (Kofler).
Пример B2
Получение соединения 2
Под N2 при -78°C к раствору промежуточного соединения 8 (0,44 г; 1,84 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли 3,5-диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (4,8 мл; 2,39 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа, после чего позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа 30 минут. Раствор вливали в холодный насыщенный раствор NH4Cl. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (800 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1% NH4OH, 90% ДХМ, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 0,22 г (32%) соединения 2.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,51 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,36 Гц, 2H), 6,43 (д, J=4,10 Гц, 1H), 6,36 (т, J=2,36 Гц, 1H), 5,84 (д, J=4,10 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,70 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,22) 378 (100) [M+H]+, 755 (5) [2M+H]+ метод A1.
Пример B3
Получение соединения 3
Под N2 при -78°C к раствору промежуточного соединения 5 (0,345 г; 1,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли 3,5-диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (3 мл; 1,50 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Раствор вливали в охлажденный насыщенный раствор NH4Cl. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,55 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 15-40 мкм, 30 г, подвижная фаза: 7% MeOH, 40% гептан, 53% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 80 мг промежуточного соединения 5 и 190 мг (36%) соединения 3.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,25-8,45 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,51 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,89 Гц, 2H), 6,34 (т, J=1,89 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,68 (с, 6H), 1,98 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,38) 392 (100) [M+H]+, 783 (5) [2M+H]+ метод A1.
Т.п.: 228°C (Kofler).
Пример B4
Получение соединения 4
Магниевую стружку (294 мг; 12,10 ммоль) одной порцией добавляли к суспензии промежуточного соединения 9 (490 мг; 1,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) и MeOH (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляли MeOH (8 мл) и оставляли раствор с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Добавляли лед и 10% водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали через слой celite®. Продукт экстрагировали смесью ДХМ и MeOH, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (680 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 99% ДХМ, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 260 мг (55%) соединения 4.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 9,35 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,5 Гц), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,55 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,35 (т, J=2,21 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=6,0, 9,14 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,68 (с, 6H), 3,61 (дд, J=9,14, 16,55 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,06 (дд, J=6,0, 16,55 Гц, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,57) 434 (100) [M+H]+, 867 (30) [2M+H]+ метод A1.
Пример B5
Получение соединения 5
При 10°C к раствору, содержащему смесь промежуточного соединения 10 и промежуточного соединения 11 (0,315 г; 0,59 ммоль) в ТГФ (10 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (2,6 мл; 8,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор вливали в охлажденную воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,54 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (нерегулярный 15-40 мкм, 50 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 26 мг (11%) соединения 5 в виде E-изомера;
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,33-8,40 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,83 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,33 (т, J=2,21 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,58 (т, J=4,89 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,68 (с, 6H), 3,40-3,51 (м, 2H), 2,68-2,78 (м, 1H), 2,58-2,68 (м, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,16) 422 (100) [M+H]+, 843 (5) [2M+H]+ метод A1
Пример B6
Получение соединения 6 и 7
При 0°C под N2 к раствору гидрохлорида метиламина (0,21 г; 6,82 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли 2M раствор триметилалюминия в толуоле (3,4 мл; 6,82 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор промежуточного соединения 9 (0,76 г; 1,71 ммоль) в толуоле (20 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре. Раствор нагревали при 100°C в течение 3 часов. Раствор охлаждали, вливали в воду со льдом, подщелачивали K2CO3 и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой celite®. Органический слой промывали, сушили над MgSO4 и выпаривали. Остаток (620 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 24 г; подвижная фаза: 95% ДХМ, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции, содержащие продукты, собирали и выпаривали растворитель. Полученный в результате остаток (310 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1% NH4OH, 90% ДХМ, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 25 мг (3%) соединения 6 и 12 мг (2%) соединения 7.
Соединение 6: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,59 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,15-8,24 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,54 (т, J=2,02 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,02 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,74 (с, 6H), 2,58 (д, J=4,55 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,20) 431 (100) [M+H]+, 861 (100) [2M+H]+ метод A1
Соединение 7: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,38 (д, J=8,59 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,15 (кв, J=4,55 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,59 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,55 (уш.с, 1H), 6,39 (д, J=2,02 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,70 (с, 6H), 2,54 (д, J=4,55 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,20) 431 (100) [M+H]+, 861 (50) [2M+H]+ метод A1
Пример B7
Получение соединения 8
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 20 (103 мг; 0,44 ммоль) и (50 мг; 0,21 ммоль):
3,5-Диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (1,47 мл; 0,87 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 20 (0,100 г; 0,44 ммоль) в толуоле (1,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Другую партию (полученную из 50 мг промежуточного соединения 20) объединяли с реакционной смесью для обработки. Смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным раствором NH4Cl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,21 г, коричневое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: от 100% ДХМ до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,222 г, желтое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, подвижная фаза: 99% EtOAc, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток растирали в Et2O и сушили в вакууме, получив 78 мг (32%, бежевое твердое вещество) соединения 8, т.п.: 178°C (ДСК).
Соединение 8 альтернативно также получали при использовании следующей методики:
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 22 (322 мг; 1,08 ммоль) и (77 мг; 0,26 ммоль):
3,5-Диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (2,19 мл; 1,30 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 22 (0,322 г; 1,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение 72 часов. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×70 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Другую партию (полученную из 77 мг промежуточного соединения 22) объединяли с реакционной смесью для очистки. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 100% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 382 мг (общий выход: 76%, желтое твердое вещество) соединения 8.
Пример B8
Получение соединения 9
Pd/C 10% (0,046 мг; 0,04 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (0,191 мг; 0,43 ммоль, смесь E/Z) в ТГФ (2 мл) под аргоном. Смесь барботировали H2 (3×) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Смесь фильтровали через слой celite®, промывали ТГФ (200 мл) и выпаривали досуха. Остаток (0,255 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: от 99% ДХМ, 1% MeOH до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Полученную фракцию растирали с Et2O и сушили в вакууме, получив 0,112 г (58%, бежевое твердое вещество) соединения 9.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,07 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 4,73-4,82 (м, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 3,64 (дд, J=16,4 Гц, J=9,6 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=16,4 Гц, J=5,6 Гц, 1H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 12,27) 447 [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 124°C (ДСК).
Пример B9
Получение соединения 10
Реакцию проводили с 2 партиями промежуточного соединения 24 (111 мг; 0,47 ммоль) и (30 мг; 0,13 ммоль):
3,5-Диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (1,57 мл; 0,93 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 24 (0,111 г; 0,47 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Другую партию (полученную из 30 мг промежуточного соединения 24) объединяли с реакционной смесью для обработки. Смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,11 г, желтое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 100% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 118 мг (53%, желтое твердое вещество) соединения 10, т.п.: разложение начиная с 169°C (ДСК).
Пример B10
Получение соединения 15
Под N2 при -70°C к раствору диизопропиламина (0,211 мл; 1,50 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 1,6М бутиллитий в гексане (0,803 мл; 1,29 ммоль). Раствор перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Этот раствор диизопропиламида лития по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (387 мг; 1,07 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 2 часов. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 19 (359 мг; 1,34 ммоль) в ТГФ (3 мл), затем раствор перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь вливали в охлажденную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (700 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза; 96% ДХМ, 4% MeOH, 0,1% NH4OH). Полученный в результате остаток (40 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OH, 100% ДХМ, 0% MeOH до 0,8% NH4OH, 92% ДХМ, 8% MeOH). Полученный в результате остаток (15 мг) очищали с помощью ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (CYANO 6 мкм, 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 87% CO2, 13% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 9 мг (2%) соединения 15.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,24-8,35 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,58 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,58 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,35 (т, J=2,21 Гц, 1H), 5,19 (дд, J=5,04, 10,09 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=10,09, 16,71 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,69 (с, 6H), 3,43 (дд, J=5,04, 16,71 Гц, 1H), 3,00 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,66) 549 (100) [M+H]+ метод A1
Пример B11
Получение соединения 11
Фторид тетрабутиламмония, 1M в ТГФ (2,15 мл; 2,15 ммоль), добавляли к раствору смеси промежуточного соединения 25a и 25b (пример A12) (0,91 г; 0,72 ммоль) в ТГФ (3,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду со льдом (50 мл) и насыщенный водный раствор K2CO3 (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,400 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 100% EtOAc до 95% EtOAc, 5% MeOH). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Каждую фракцию растирали в Et2O и сушили в вакууме с получением:
57 мг (бежевое твердое вещество) соединения 11
35 мг (бежевое твердое вещество) соединения 11. (Общий выход 31% в 2 стадиях.)
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,11 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,67 (с, 2H), 6,38 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,80-3,96 (м, 3H), 3,78 (с, 6H), 3,67-3,74 (м, 1H), 2,98-3,12 (м, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 10,24) 421 [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 139°C (ДСК).
Пример B12
Получение соединения 12
Фторид тетрабутиламмония, 1M в ТГФ (0,133 мл; 0,46 ммоль), добавляли к раствору промежуточного соединения 25b (0,082 г; 0,15 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду со льдом (20 мл) и насыщенный водный раствор K2CO3 (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в Et2O и сушили в вакууме. Остаток (0,31 г, коричневое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм; растворитель: от 97% ДХМ, 3% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,020 г, светло-коричневое твердое вещество) растирали в Et2O и сушили в вакууме, получив 0,013 г (39% в 2 стадиях, бежевое твердое вещество) соединения 12.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,55 (уш.с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,68 (с, 6H), 3,38-3,53 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 2H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 10,07) 421 [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 198°C (ДСК).
Пример B13
Получение соединения 16
Под атмосферой аргона при 0°C в круглодонной колбе (3-метоксифенил)магнийбромид (11 мл; 2,15 ммоль; 0,69 М в ТГФ) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 22 (0,5 г; 1,68 ммоль) в ТГФ (17 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,618 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив после растирания в Et2O и фильтрации осадка 2 образца соединения 16:
- 134 мг соединения 16 (содержащего 9% масс. Et2O согласно анализу 1H-ЯМР)
- 474 мг (82%) соединения 16. Данные ЯМР этой фракции приведены ниже.
1H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 400 МГц): δ = 9,25 (уш.с, 1H), 8,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (уш.с, 1H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,90 м.д. (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 12,47) 345 [M+H]+ (метод D1);
Т.п. = 173°C (ДСК)
Пример B14
Получение соединения 20
Под атмосферой аргона к раствору промежуточного соединения 31 (0,96 г; 3,18 ммоль) в ТГФ (30 мл) по каплям при 0°C добавляли 3,5-диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (5,89 мл; 3,5 ммоль; 0,59М в ТГФ). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,4 г; желтое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 50% циклогексана, 50% EtOAc до 0% циклогексана, 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив после растирания в Et2O и фильтрации 837 мг (69%; желтое твердое вещество) соединения 20.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (уш.с, 1H), 7,98 (уш.с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,15 (с, 2H), 6,84 (с, 1H), 3,91-3,72 (м, 10H), 3,51-3,39 (м, 4H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 12,42) 380 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 159°C (ДСК)
Пример B15
Получение соединения 21
Pd/C, загрузка 10% (90 мг; 0,084 ммоль), добавляли к раствору промежуточного соединения 32 (1,48 г; 2,11 ммоль) в ТГФ (12 мл) и EtOH (4 мл). Смесь 3 раза барботировали H2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов при 1 атм H2. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали EtOH. Фильтрат выпаривали досуха.
Остаток (1,48 г, коричневое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 50% циклогексана, 50% EtOAc до 90% EtOAc, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 837 мг желтого твердого вещества, которое собирали Et2O. Полученный осадок отфильтровывали с получением, после сушки, 183 мг (выход 19% в 2 стадиях) соединения 21.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 4,63-4,71 (м, 1H), 3,97 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,76-3,87 (м, 4H), 3,68 (с, 6H), 3,46 (дд, J=9,8, 16,7 Гц, 1H), 3,34-3,41 (м, 4H), 2,99 (дд, J=5,9, 16,7 Гц, 1H), 1,06 (т, J =7,1 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 11,82) 452 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 166°C (ДСК).
Пример B16
Получение соединения 23
Под атмосферой аргона при 0°C к раствору промежуточного соединения 40 (1,67 г; 6,62 ммоль) в ТГФ (90 мл) по каплям добавляли 3,5-диметоксифенилмагнийбромид (CAS 322640-05-1) (10,4 мл; 6,18 ммоль; 0,59М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (500 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (2,8 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток растирали в Et2O с получением, после фильтрации, 1,5 г (71%) соединения 23.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,12 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 12,04) 375 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 189°C (ДСК).
Пример B17
Получение соединения 24
Под аргоном к раствору промежуточного соединения 41 (662 мг; 2,42 мг) в ТГФ (12 мл) добавляли Pd/C (100 мг; загрузка 10%). Затем смесь барботировали H2 (3 раза) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляли EtOH (4 мл). Реакционную смесь барботировали H2 (3 раза), перемешивали в течение 16 часов под атмосферой H2 (1 атм), а затем фильтровали через слой целита, который промывали ТГФ (200 мл). Осадок концентрировали, а остаток (772 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток собирали Et2O и осадок отфильтровывали с получение, после сушки, 346 мг (32%; белое твердое вещество) соединения 24.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,31-9,23 (м, 2H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,57 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 4,72-4,64 (м, 1H), 3,98 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 6H), 3,42 (дд, J=8,6, 15,6 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=6,6, 15,6 Гц, 1H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 11,66) 447 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 138°C (ДСК).
Пример B18
Получение соединения 26
Под атмосферой аргона при 0°C в круглодонной колбе к раствору промежуточного соединения 40 (0,1 г; 0,336 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли (3-метоксифенил)магнийбромид (0,487 мл; 0,336 ммоль; 0,69М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (121 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученное твердое вещество собирали Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 75 мг (65%; белое твердое вещество) соединения 26.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,54 (уш.с, 1H), 7,50 (т, J=7,50 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,50 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,83 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 11,70) 345 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 198°C (ДСК).
Реакции превращений
Пример C1
Получение соединения 14
Алюмогидрид лития (45,5 мг; 1,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 4 (130 мг; 0,3 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0-5°C под азотом. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°C. Осторожно добавляли EtOAc, а затем воду. Смесь фильтровали через слой celite®. Фильтрат декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (158 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1,2% NH4OH, 88% ДХМ, 12% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 13 мг (11%) соединения 14.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,51 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,34 (т, J=2,21 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,04 Гц, 1H), 4,46 (т, J=7,57 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,69 (с, 6H), 3,34-3,40 (м, 2H), 2,52-2,57 (м, 1H), 2,17-2,26 (м, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,25) 406 (100) [M+H]+ метод A1.
Пример C2
Получение соединения 13
Алюмогидрид лития (0,029 г; 0,75 ммоль) порциями добавляли к раствору соединения 9 (0,112 г; 0,25 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Медленно при 0°C добавляли воду (0,5 мл). Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл), водой (10 мл) и экстрагировали смесью ДХМ/MeOH (2×30 мл: 9/1). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,103 г, оранжевая пена) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: от 97% ДХМ, 3% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,082 г) обрабатывали ультразвуком в Et2O (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O (2 мл) и сушили в вакууме при 80°C. Это твердое вещество (0,071 г, белое твердое вещество) очищали с помощью колоночной хроматографии на RP-C18 (элюент: от 99,5% ДХМ, 0,5% MeOH до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток обрабатывали ультразвуком в Et2O (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O (2 мл) и сушили в вакууме при 80°C в течение 65 часов, получив 37 мг (36%, белое твердое вещество) соединения 13.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,13 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,36 (с, 1H), 4,62 (уш.с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,68-3,85 (м, 8H), 2,42-2,64 (м, 2H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 10,10) 405 (100) [M+H]+ метод D1.
Т.п.: 153°C (ДСК).
Пример C3
Получение соединения 17
Под атмосферой аргона при 0°C к соединению 16 (0,134 мг; 0,389 ммоль), растворенному в метаноле (3 мл) и ДХМ (3 мл), добавляли боргидрид натрия (22 мг; 0,584 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и органический слой промывали H2O (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (153 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель с получением, после растирания в Et2O и фильтрации, 103 мг (76%) соединения 17.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ = 9,25 (с, 1H), 8,47-8,59 (м, 2H), 8,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (уш.с, 1 H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,72 м.д. (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 10,33) 347 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 176°C (ДСК).
Пример C4
Получение соединения 18
Под атмосферой аргона при 0°C к раствору соединения 16 (264 мг; 0,767 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли 1M трибромид бора в ДХМ (3,84 мл; 3,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и 16 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 1н. водную HCl (150 мл) и насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали смесью ДХМ/MeOH 95/5 (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили и выпаривали, получив 134 мг промежуточного остатка A.
Осадок в водном слое отфильтровывали и промывали водой, получив 398 мг промежуточного остатка B.
Промежуточные остатки A и В объединяли и оставляли на ночь при перемешивании в водном 3M NaOH (100 мл). Затем добавляли 3M водную HCl до pH 1 и насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) до pH 8. Полученный в результате осадок отфильтровывали, адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток растирали в Et2O (300 мл), отфильтровывали и промывали Et2O (100 мл) с получением, после сушки, 196 мг (77%, зеленое твердое вещество) соединения 18.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,90 (уш.с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (уш.с, 1H) 7,38 (т, J =7,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J =7,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 11,44) 331 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.:218°C (ДСК).
Пример C5
Получение соединения 19
Под атмосферой аргона при 0°C к суспензии гидрида натрия (1,25 г; 31,2 ммоль; 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (40 мл) добавляли диэтилцианофосфонат (5,05 мл; 31,2 ммоль). Затем по каплям при 0°C добавляли раствор соединения 8 (3,90 г; 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли воду (200 мл) и насыщенный раствор NaCl (300 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (4×300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (6,4 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 4 г (97%, зеленое твердое вещество) соединения 19 в виде смеси E изомера (приблизительно 80%) и Z изомера (приблизительно 20%).
Пример C6
Получение соединения 22
Под атмосферой аргона к раствору соединения 21 (0,157 г; 0,348 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (0,013 г; 0,348 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям при 0°C добавляли EtOAc (20 мл), затем воду (20 мл). Смесь фильтровали через слой целита, который промывали смесью ДХМ/MeOH (9/1; 50 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл) и водный слой экстрагировали смесью ДХМ/MeOH (9/1; 2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (117 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 100% EtOAc, 0% MeOH до 95% EtOAc, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель с получением, после совместного выпаривания с Et2O, 2 образца:
- 21 мг соединения 22, загрязненного примесями (согласно ТСХ)
- 68 мг (48%; желтое твердое вещество) соединения 22
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 4,50 (уш.с, 1H), 4,27-4,41 (м, 1H), 3,88-3,75 (м, 4H), 3,69 (с, 6H), 3,36-3,44 (м, 6H, частично скрытый пиком воды), 2,50-2,38 (м, 1H, скрытый ДМСО), 2,11-2,26 (м, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 9,78) 410 [M+H]+ (метод D1);
Т.п.: 170°C (ДСК).
Пример C7
Получение соединения 25
Под атмосферой аргона при 0°C к раствору соединения 24 (298 мг; 0,667 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли алюмогидрид лития (50 мг; 1,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 часов. Затем по каплям при 0°C добавляли EtOAc (50 мл). Смесь фильтровали через слой целита, который промывали смесью ДХМ/MeOH (9/1; 100 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaCl (100 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ/MeOH (9/1; 2×100 мл). Комбинированный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (318 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 2 образца:
- образец A: 113 мг соединения 25, не достаточно чистого
- образец B: 190 мг соединения 25, не достаточно чистого
Образец A снова очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток собирали Et2O и осадок отфильтровывали, получив после фильтрации 55 мг (20%; белое твердое вещество) соединения 25.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40-9,16 (м, 2H), 8,39-8,53 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,57 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 4,50 (уш.с, 1H), 4,40-4,28 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 6H), 3,45-3,20 (м, 2H, скрытый пиком воды), 2,60-2,39 (м, 1H, скрытый пиком ДМСО), 2,06-2,27 (м, 1H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 9,85) 405 [M+H)+ (метод D1);
Т.п.: 116°C (ДСК).
Пример C8
Получение соединения 27
соединения 27a:
и соединения 27b:
Под атмосферой аргона при 0°C к суспензии NaH (238 мг; 5,94 ммоль; 60% в минеральном масле) в ТГФ (8 мл) добавляли диэтилцианометилфосфонат (959 мл; 5,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и 1 час при комнатной температуре. Затем при 0°C по каплям добавляли раствор соединения 23 (0,740 мг; 1,98 ммоль) в ТГФ (24 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли воду (300 мл) и насыщенный водный раствор NaCl (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Остаток (1,30 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 100% ДХМ, 0% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток собирали Et2O и осадок отфильтровывали с получением, после сушки, 489 мг (62%) соединения 27 в виде смеси E и Z изомеров (E/Z).
Соединение 27 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (сферический SiOH, элюент: градиент от 71% гептана, 1% MeOH (+10% NH4OH), 28% AcOEt до 0% гептана, 20% MeOH (+10% NH4OH), 80% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток собирали Et2O и осадок отфильтровывали с получением, после сушки:
- 157 мг соединения 27a (E)
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 9,37 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,72 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,75) 398 [M+H]+ (метод A1);
Т.п.: 252°C (kofler);
- 40 мг соединения 27b (Z)
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,65 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,1 Гц, 2H), 6,50 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,74 (с, 6H);
МС (ESI+) m/z (%) (в.уд. 2,61) 398 [M+H]+ (метод A1);
Т.п.: 180°C (kofler).
Как будет очевидно специалисту в данной области, соединения, синтезированные при использовании представленных методик, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или содержать следы растворителя или незначительные примеси. Соединения, выделенные в форме соли, могут иметь целочисленную стехиометрию, то есть, являться моно- или ди-солями, или промежуточную стехиометрию.
Аналитическая часть
ЖХ/ГХ/ЯМР
Представленные данные ЖХ/ГХ были получены следующим образом.
Общая методика A
Измерение ЖХ проводили при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40°С. Поток с колонки отводили на МС-детектор. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130°С на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр производства Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод A1
В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% B (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% B за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Общая методика B
Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2795 (Waters), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 30°С. Поток с колонки отводили на МС-спектрометр. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3,15 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 110°C на ZQ™ (простой квадрупольный масс-спектрометр Zspray™ производства Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод B1
В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке X-Bridge C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A, 20% В (удерживали в течение 0,5 минут) до 10% A, 90% В за 4,5 минуты, удерживали при 10% A и 90% В в течение 4 минут и повторно уравновешивали колонку при исходных условиях в течение 3 минут. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.
Общая методика С
Измерение ЖХ осуществляли при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) H-Class (Waters), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40°С. Поток с колонки направляли на MS-детектор. MS-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130°C на SQD2 (простой квадрупольный масс-спектрометр производства Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод C1
В дополнение к общей методике C: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке Nucleoshell RP18 производства Macherey Nagel (2,7 мкм, 3×50 мм) со скоростью потока 0,6 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 95% A и 5% В (удерживали в течение 0,25 минуты) до 5% A и 95% В за 0,75 минуты, удерживали в течение 1,9 минуты и возвращались к исходным условиям за 0,3 мин. Использовали вводимый объем 0,7 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,15 секунды, используя задержку между каналами 0,05 секунды.
Общая методика D
Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием системы HPLC 1100/1200 (Agilent), четырехканального насоса с дегазатором, автосамплера, детектора на диодной матрице (DAD) и колонки, указанной в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали при комнатной температуре. МС-детектор (простой квадрупольный MS-Agilent) был снабжен источником электрораспылительной APCI ионизации. Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы данных Chemstation.
Метод D1
В дополнение к общей методике D: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Agilent Eclipse C18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 0,1% водный раствор ТФУ; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил), использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут, до 100% В за 12 минут, 100% В в течение 5 минут, затем возвращались к 98% A за 2 минуты и повторно уравновешивали колонку при 98% A в течение 6 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на капилляре составляло 2 кВ, коронный разряд удерживали при 1 мкA и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов, выполняя сканирование от 80 до 1000 а.е.м.
ДСК:
Для ряда соединений значения температуры плавления (Т.п.) определяли с помощью DSC1 (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 5 или 10°C/минута. Максимальная температура составляла 350°C. Значения являются пиковыми значениями.
Для ряда соединений значения температуры плавления получали при использовании нагревательного столика Кофлера, состоящего из термостолика с линейным температурным градиентом, скользящего движка-указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Данные ЯМР
Эксперименты ЯМР выполняли с использованием спектрометров Bruker Avance III 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды, при использовании внутренней дейтериевой стабилизации, снабженных реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1H, 13C, 15N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H, 13C, SEI) для 400 МГц. Также использовали спектрометр Bruker Avance 400 при температуре окружающей среды, с использованием внутренней дейтериевой стабилизации и снабженного измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H, 13C) BroadBand Observe (BBO). Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.)
Фармакологическая часть
Биологические исследования А
FGFR1 (ферментный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR2 (ферментный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ферментный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ферментный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
KDR (VEGFR2) (ферментный анализ)
В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR4 (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR4-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.
В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Данные для соединений согласно изобретению в представленных выше анализах приведены в таблице A1.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5- И 1,7-НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ FGFR | 2012 |
|
RU2629194C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНОНА, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2701517C2 |
| ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2625303C2 |
| ПТЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ FGFR ИНГИБИТОРОВ | 2013 |
|
RU2702906C2 |
| ПРОТИВОРАКОВЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ FGFR-КИНАЗ | 2012 |
|
RU2639863C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR-КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2011 |
|
RU2602233C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНОНА | 2018 |
|
RU2806751C2 |
| НОВЫЕ ХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2810113C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНОНА | 2018 |
|
RU2806625C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА | 2004 |
|
RU2332414C2 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I-A) или (I-B):
или
, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, например рака. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 43 пр.
1. Соединение формулы (I-A) или (I-B):
или
включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
для (I-A)
X1 является N, X2 является N, и X3 является CH; или
X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH; или
X1 является CR3d, X2 является CR3d, и X3 является N;
для (I-B)
X1 является N или CR3d;
каждый R2 независимо выбран из гидроксила и C1-4алкокси;
D представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной группой R1;
R1 представляет собой C1-6алкил;
R3a представляет собой гидроксил, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, который замещен R9;
R3b представляет собой водород или гидроксил; или
в случае соединения формулы (I-A), R3a и R3b могут быть также объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c;
R3c представляет собой -C(=O)-NR14R15 или цианогруппу;
R3d представляет собой водород;
R9 представляет собой 5-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо, содержащее 2 гетероатома азота, где
указанный 5-членный моноциклический гетероциклил замещен 1 заместителем, выбранным из C1-4алкила и -S(=O)2-NR14R15;
каждый R14 и R15 независимо представляет собой C1-4алкил;
n независимо представляет собой целое число, равное 1 или 2; его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
2. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I-A).
3. Соединение по п.2, где X1 является N, X2 является N, и X3 является CH.
4. Соединение по п.2, где X1 является CR3d, X2 является N, и X3 является CH.
5. Соединение по п.2, где X1 является CR3d, X2 является CR3d, и X3 является N.
6. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I-B).
7. Соединение по п.6, где X1 является CR3d.
8. Соединение по п.6, где X1 является N.
9. Соединение по п.1, где D является необязательно замещенным пиразолилом.
10. Соединение по п.9, где R2 представляет собой C1-4алкокси.
11. Соединение по п.6, где R3b представляет собой гидроксил, а R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил.
12. Соединение по п.1, где n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и каждый R2 представляет собой гидроксил или C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксил, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкил, C1-6алкил, который замещен R9, C1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом; или R3a и R3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C0-4алкила, который замещен R3c; R3c представляет собой цианогруппу или -C(=O)-NR14R15; R3b представляет собой водород или гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой морфолинил или пиразолил, который замещен C1-6алкилом; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, каждый R14 и R15 независимо представляет собой C1-4алкил.
13. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I-B), где n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; R3a представляет собой гидроксиC1-6алкил; R3b представляет собой гидроксил; R3d представляет собой водород; D представляет собой пиразолил, который замещен C1-6алкилом.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR киназой.
16. Фармацевтическая композиция для применения в профилактике или лечении заболевания или патологического состояния, опосредованного киназой FGFR, содержащая эффективное количество соединения формулы (I-A) или (I-B) по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.
18. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR киназой.
19. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR киназой.
21. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I-A) или (I-B) по любому из пп. 1-14.
| EP1990342 A1, 11.12.2008 | |||
| RU2005122901 A, 27.02.2006. |
