Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 827 549

(13)

(51)

МПК

C07D495/04(2006-01-01)

C07D519/00(2006-01-01)

A61K31/506(2006-01-01)

A61K31/5377(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2021121851, 2019-12-25

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-12-25

(22)

дата подачи заявки

2019-12-25

(45)

опубликовано

2024-09-30

(72)

авторы

Цинь, ЛохэнВань, Чжао-КуйГо, ХайбинЛю, Цянь

(73)

патентообладатели

Янссен Фармацевтика Нв

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2005047244 A2, 26.05.2005WO 2016205942 A1, 29.12.2016

СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНОНА Российский патент 2024 года по МПК C07D495/04 C07D519/00 A61K31/506 A61K31/5377 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2827549C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе тиенопиридинона, к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в качестве ингибиторов FGFR (рецептора фактора роста фибробластов) и к их применению в лечении заболеваний, например рака.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было продемонстрировано, что сигнальные пути фактора роста фибробластов (FGF) играют критическую роль в процессах, начиная с эмбриогенеза и заживления ран, а также обнаружена их сильная связь с несколькими признаками рака. Генетические изменения в представителях семейства FGFR связывают с ростом опухоли, метастазированием, ангиогенезом и выживанием. Разнообразные ингибиторы FGFR проходят клинические испытания, и они показали клинический ответ у пациентов с аберрациями FGFR. Однако сообщалось, что мутации, затрагивающие аминокислоты в FGFR, например, FGFR1, 2 или 3, могут вызывать устойчивость к ингибиторам FGFR или снижать чувствительность к ингибиторам FGFR. Развитие вторичных мутаций киназного домена FGFR при лечении ингибиторами FGFR является важным механизмом приобретенной устойчивости к ингибированию FGFR. При видах рака также с самого начала происходят эквивалентные точечные мутации FGFR. Сообщалось, что мутации гена-привратника представляют собой один из основных механизмов, приводящих к устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Сообщалось об обуславливающих устойчивость мутациях FGFR в клинических испытаниях и в клеточных системах in vitro. Следовательно, новые (второго поколения) ингибиторы FGFR необходимы для более длительного воздействия при видах рака, характеризующихся изменением сигнального пути FGFR, для преодоления клинической приобретенной устойчивости к терапии с помощью ингибитора FGFR первого поколения. Ингибиторы FGFR второго поколения необходимы для преодоления снижения активности, наблюдаемого в случае ингибиторов FGFR первого поколения, направленной в отношении FGFR, несущих вышеуказанные мутации гена-привратника, и, следовательно, для поддержания ингибирующей активности в отношении FGFR.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют активность в отношении мутированных FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущих мутации гена-привратника, или в отношении мутированного FGFR1, или мутированного FGFR2, или мутированного FGFR3, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.

В каждой из заявок WO2002/022598, WO2003/087095, WO2004/018419, WO2004/043389, WO2005/046589 раскрыт ряд производных хинолинона.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I):

(I),

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси-группу;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси-группу, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано-группу, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

каждый R^b независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкокси-группу, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, -C(=O)-NH₂,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;

каждый R^c независимо представляет собой оксо-группу, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси-группу, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси-группу, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано-группу, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано-группу, галоген, C_1-6алкокси-группу, галогенC_1-6алкокси-группу, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо-группу, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В другом аспекте представлен способ профилактики или лечения болезненного состояния или состояния, опосредованных киназой FGFR, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

В дополнительном аспекте представлено соединение формулы (I), определенное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или состояния, опосредованных киназой FGFR.

В еще одном дополнительном аспекте представлено применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или состояния, опосредованных киназой FGFR.

В другом аспекте представлен способ профилактики или лечения, в частности, лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.

В дополнительном аспекте предложено соединение формулы (I), как определено в данном описании, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват для применения в профилактике или лечении, в частности, при лечении рака. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.

В еще одном дополнительном аспекте представлено применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) во всех разделах данного документа (в том числе пути применения, способы и других аспекты настоящего изобретения) включают упоминания всех других подформул (например, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)), подгрупп, ссылок, вариантов осуществления и примеров, определенных в данном документе.

Приставка «C_x-y» (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, C_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, C_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д.

Термин «галоген» или «галогенид», используемые в данном документе, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «C_1-4алкил» или «C_1-6алкил», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т. п.

Термин «C_2-4алкенил» или «C_2-6алкенил», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин «C_2-4алкинил» или «C_2-6алкинил», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин «C_1-4алкокси-группа» или «C_1-6алкокси-группа», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил определены в данном документе. Примеры таких групп включают метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-группы и т. п.

Термин «C_3-6циклоалкил», используемый в данном документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин «гидроксиC_1-4алкил» или «гидроксиC_1-6алкил», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены гидроксильной группой. Следовательно, термины «гидроксиC_1-4алкил» или «гидроксиC_1-6алкил» включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Гидроксильной группой могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т. п.

Термин «галогенC_1-4алкил» или «галогенC_1-6алкил», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены галогеном. Следовательно, термин «галогенC_1-4алкил» или «галогенC_1-6алкил» включает моногалогенC_1-4алкил, моногалогенC_1-6алкил, а также полигалогенC_1-4алкил и полигалогенC_1-6алкил. Галогеном могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, галогенC_1-4алкил или галогенC_1-6алкил могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т. п.

Термин «галогенC_1-4алкокси-группа» или «галогенC_1-6алкокси-группа», используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены галогеном. Следовательно, термины «галогенC_1-4алкокси-группа» или «галогенC_1-6алкокси-группа» включают моногалогенC_1-4алкокси-группу, моногалогенC_1-6алкокси-группу, а также полигалогенC_1-4алкокси-группу и полигалогенC_1-6алкокси-группу. Галогеном могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, галогенC_1-4алкокси-группа или галогенC_1-6алкокси-группа могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси-, дифторметокси- или трифторметокси-группу и т. п.

Термин цианоC_1-4алкил или цианоC_1-6алкил, используемый в данном документе, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, которая замещена одной или двумя цианогруппами, в частности одной цианогруппой.

Если в контексте не указано иное, термин «гетероциклил», используемый в данном документе, включает как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин «гетероциклил» включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В целом, если в контексте не указано иное, такие кольцевые системы могут быть моноциклическими, или бициклическими, или мостиковыми и могут содержать, например, 3-12 членов кольца или 4-10 членов кольца, или, как правило, 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7-членных колец включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, упоминание 3-6-членных колец включает 3, 4, 5 или 6 атомов в кольце, и упоминание 4-6-членных колец включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических гетероциклильных кольцевых систем представляют собой кольцевые системы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членов кольца, как правило, 3-7 и предпочтительно 4, 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примеры бициклических гетероциклильных кольцевых систем представляют собой системы, которые содержат 8, 9, 10, 11 или 12 членов кольца, и, как правило, 9 или 10 членов кольца. Гетероциклильные кольцевые системы содержат по меньшей мере один гетероатом, как правило, выбранный из азота, кислорода или серы, в частности, содержат не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или один гетероатом. Когда в данном документе встречается упоминание гетероциклильной кольцевой системы, гетероциклильное кольцо, если в контексте не указано иное, может быть необязательно замещено (т. е. быть незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, указанными в данном документе.

Гетероциклильные кольцевые системы могут представлять собой гетероарильные кольцевые системы, содержащие от 5 до 12 членов кольца, как правило, от 5 до 10 членов кольца. Термин «гетероарил» используется в данном документе для обозначения гетероциклильной кольцевой системы, имеющей ароматические свойства. Термин «гетероарил» охватывает полициклические (например бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах кольцевая система может быть присоединена к остальной части соединения посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца.

Примеры гетероарильных групп представляют собой моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и, как правило, от пяти до десяти членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец, или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Гетероарильная кольцевая система может содержать не более приблизительно пяти гетероатомов, как правило, выбранных из азота, кислорода и серы. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 4 гетероатомов, более типично, не более 3 гетероатомов, как правило, не более 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители, включающие аминогруппу, в кольце, будет не менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения группы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазол, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил и тетразолил. В частности, примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения группы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.

Бициклическая гетероарильная группа, например, может представлять собой группу, выбранную из

a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают без ограничения имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения группы, представляющие собой бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензoдиоксолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридин).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения группы, представляющие собой бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридин).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тиохроманил, бензопиранил, бензoдиоксанил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, бензопиранил, бензoдиоксанил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиенил, дигидробензoфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил) и индолинил.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Кроме того, каждое кольцо может содержать не более приблизительно четырех других гетероатомов, как правило, выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, как правило, не более 2 атомов азота, например один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители, включающие аминогруппу, в кольце, будет не менее пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин «неароматическая группа» охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматических свойств, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины «ненасыщенный» и «частично насыщенный» относятся к кольцам, в которых кольцевая(кольцевые) структура(структуры) содержит(содержат) атомы, которые имеют более чем одну общую валентную связь, т. е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например связь C=C, C≡C или N=C. Термин «полностью насыщенный» относится к кольцам, в которых кратные связи между атомами кольца отсутствуют. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примеры неароматических гетероциклильных групп представляют собой группы, имеющие 3-12 членов кольца, как правило, 5-10 членов кольца. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими, и, как правило, содержат 1-5 членов кольца, представляющих собой гетероатом (как правило, 1, 2, 3 или 4 членов кольца, представляющих собой гетероатом), обычно выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидинe) и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидинил, пиранил (2H-пиранил или 4H-пиранил), дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, имидазолинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил. В целом, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил и пиперазинил.

Конкретные примеры включают морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пиранил (2H-пиранил или 4H-пиранил), дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил. В целом, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил и пиперазинил.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце.

Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), дигидротиазолил, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперазинил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперазинил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, азетидинил.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил, азиринил, азетил, 1,2-дитиэтил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклический гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, оксетанил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил.

Конкретные примеры 3-12 членных гетероциклов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил, азиринил, азетил, 1,2-дитиэтил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,2-диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепанил, тиазепинил, азоканил, азоцинил, имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазолил), имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазолил), бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидинил), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинил), бензодиоксолил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, хроманил, тиохроманил, изохроманил, бензoдиоксанил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил.

Конкретные примеры 3-12-членных гетероциклов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, оксетанил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазолил), имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазолил), бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидинил), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинил), бензoдиоксолил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, бензoдиоксанил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил).

Конкретные примеры 5-6-членных ароматических гетероциклов включают без ограничения кольцевые системы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.

Гетероциклильные и карбоциклильные кольца, представляющие собой заместитель B или D, включают мостиковые кольцевые системы, такие как, например, мостиковые циклоалканы, такие как, например, норборнан (1,4-эндометиленциклогексан), адамантан, оксаадамантан; мостиковые морфолиновые кольца, такие как, например, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан; мостиковые пиперазиновые кольца, такие как, например, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан; мостиковые пиперидиновые кольца, такие как, например, 1,4-этиленпиперидин. Объяснение различия между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами см. Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Если в контексте не указано иное, термин «карбоциклил», используемый в данном документе, включает как ароматические, так и неароматические углеродные кольцевые системы. Таким образом, например, термин «карбоциклил» включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические кольцевые системы. В целом, если в контексте не указано иное, такие кольцевые системы могут быть моноциклическими, или бициклическими, или мостиковыми и могут содержать, например, 3-12 членов кольца или 4-10 членов кольца, или, как правило, 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7-членных колец включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и упоминание 4-6-членных колец включает 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических карбоциклильных кольцевых систем представляют собой кольцевые системы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов кольца, как правило, 3-7 и предпочтительно 4, 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примеры бициклических карбоциклильных кольцевых систем представляют собой системы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов кольца, и, как правило, 9 или 10 членов кольца. Когда в данном документе встречается упоминание карбоциклильной кольцевой системы, карбоциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т. е. быть незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, указанными в данном документе.

Карбоциклильные кольцевые системы могут представлять собой арильные кольцевые системы. Термин «арил», используемый в данном документе, относится к карбоциклильным ароматическим группам и охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах кольцевая система может быть присоединена к остальной части соединения посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца. Термин «арил» включает группы, представляющие собой фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.

Конкретные примеры 3-12-членных карбоциклов включают кольцевые системы, представляющие собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил, азуленил, норборнан (1,4-эндо-метиленциклогексан), адамантан.

Линии, проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих и доступных атомов кольца.

В одном варианте осуществления, где рассматриваются два или более гетероатомов, такие гетероатомы могут быть одинаковыми или часть или все из двух или более гетероатомов могут быть различными.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что событие, описанное него, может происходить или не происходить. Данный термин охватывает случаи, когда событие может произойти или может не произойти.

Используемое в данном документе выражение «один или несколько» относится к по меньшей мере одному, например одному, двум, трем, четырем, пяти или более, когда это возможно и в зависимости от контекста.

В соединениях формулы (I) атом углерода, обозначенный «*» в приведенной ниже формуле, представляет собой хиральный центр. В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где указанный хиральный центр имеет определенную стереохимическую конфигурацию (S или R), в частности, соединения формулы (I), где указанный хиральный центр имеет S-стереохимическую конфигурацию. Соединения формулы (I) или любой ее подгруппы, имеющие S-стереохимическую конфигурацию при хиральном центре *, проявляют высокую ингибирующую активность в отношении FGFR.

Таким образом, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-a):

(I-a)

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂,

каждый R^b независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси-группу, C_1-6алкоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил,

-C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий не менее одного гетероатома, выбранного из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим не менее одного гетероатома, выбранного из N, O или S;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-A):

(I-A)

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;

-C(=O)-NH(C_1-4алкил),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

D₁ представляет собой пиперазин-1-ил, где указанный пиперазин-1-ил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-A), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр, как указано в следующей формуле (I-A-a):

(I-A-a),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-A);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-B):

(I-B),

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;

D₂ представляет собой морфолин-1-ил, где указанный морфолин-1-ил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-B), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-B-a):

(I-B-a),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-B);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-C):

(I-C),

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;

D₃ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-C), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-C-a):

(I-C-a),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-C);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-D):

(I-D),

в том числе любая его таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси;

или C1 и C2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-D), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-D-a):

(I-D-a),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-D);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой CH или CR^a.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) по меньшей мере один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁ представляет собой CR^a, и A₂ и A₃ представляют собой CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₂ представляет собой CR^a, и A₁ и A₃ представляют собой CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой N или CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a, и R^a представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, или галоген, например фтор.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой N, и остальные заместители A представляют собой CH или CR^a.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₂ представляет собой N, и A₁ и A₃ представляют собой CH или CR^a, в частности, A₂ представляет собой N, и A₁ и A₃ представляют собой CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₃ представляет собой N, и A₁ и A₂ представляют собой CH или CR^a, в частности, A₃ представляет собой N, и A₁ и A₂ представляют собой CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) два из заместителей A₁, A₂ и A₃ представляют собой N, и остальной A представляет собой CH или CR^a.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь, C(=O) или NR^y, например NCH₃.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь, -O- или C(=O).

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой -O- или C(=O).

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₂ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород, и C₂ представляет собой C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ и C₂ одновременно представляют собой водород.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) оба C₁ и C₂ представляют собой C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ и C₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил, в частности циклопропил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)

представляет собой -CH₃.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)

представляет собой -CH₂(C_1-4алкил), в частности -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)

представляет собой -CH(C_1-4алкил)₂, в частности -CH(CH₃)₂.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)

Представляет собой -CH₂-(С_1-4алкокси-группу), в частности -CH₂-OCH₃.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)

представляет собой -циклопропил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) R^y представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) R^y представляет собой C_1-4алкил, в частности метил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R^b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R^b независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси-группу, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил или фенил, или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий не менее одного гетероатома, выбранного из N, O или S, или C1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим не менее одного гетероатома, выбранного из N, O или S.

-C(=O)-NH(C_1-4алкил) или -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ являются незамещенными.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями R_c.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 2 заместителями R_c.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены одним или двумя заместителями R_c, и каждый R_c независимо выбран из оксо-группы, галогена, например фтора, C_1-6алкила, в частности C_1-4алкила, например метила, C_1-6алкилокси-группы, в частности C_1-4алкилокси-группы, например метокси-группы, галогенC_1-6алкила, например трифторметила или трифторэтила, галогенC_1-6алкилокси-группы, например трифторметокси-группы, HOOC-C_1-6алкил-, например -CH₂-COOH, карбоксила, C_1-6алкила, замещенного -C(=O)-O-C_1-6алкилом, например

-CH₂-C(=O)-O-CH₂-CH₃, C_1-6алкил-O-C(=O)-, например -C(=O)-O-CH₃.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены одним или двумя заместителями R_c, и каждый R_c независимо выбран из оксо-группы, галогена, например фтора, C_1-6алкила, в частности C_1-4алкила, например метила, C_1-6алкилокси-группы, в частности C_1-4алкилокси-группы, например метокси-группы, или галогенC_1-6алкила, например трифторметила или трифторэтила.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 2 заместителями R_c, и каждый заместитель R_c независимо представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 4 заместителями R_c, и каждый заместитель R_c независимо представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D или D₃ представляют собой мостиковый гетероциклил, например 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D или D₃ представляют собой мостиковый гетероциклил, где мостик представляет собой -CH₂-, -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-, в частности -CH₂-CH₂-, такой как, например, в 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октане.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, одним или двумя заместителями R^c или одним заместителем R^c.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, в частности 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, одним или двумя заместителями R^c или одним заместителем R^c.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, одним или двумя заместителями R^c или одним заместителем R^c. В одном варианте осуществления гетероциклил является незамещенным. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой необязательно замещенный пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил или тетрагидропиранил. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой незамещенный пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил или тетрагидропиранил. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой незамещенный пиперазинил; пиперазинил, замещенный одним C_1-4алкилом, например метилом; незамещенный морфолинил; или морфолинил, замещенный одним или двумя C_1-4алкилами, в частности двумя C_1-4алкилами, например метилом.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 4-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, одним или двумя заместителями R^c или одним заместителем R^c. В одном варианте осуществления гетероциклил является незамещенным. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой незамещенный азетидинил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, в частности 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, одним или двумя заместителями R^c или одним заместителем R^c, например представляет собой необязательно замещенный пиразол.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R^c независимо представляет собой оксо-группу, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси-группу, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, циано-группу, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой фенил или 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных фенила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 3-6-членный моноциклический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 3-6-членный моноциклический неароматический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-4, в частности 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. Например B представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиримидинил или пиразинил, в частности, B представляет собой необязательно замещенный пиридил или пиримидинил. В одном варианте осуществления B является незамещенным. В одном варианте осуществления B замещен одним заместителем R. В одном варианте осуществления заместитель R выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси-группы и C_3-6циклоалкила. В одном варианте осуществления заместитель R представляет собой галогенC_1-6алкил. В одном варианте осуществления B представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В одном варианте осуществления B представляет собой незамещенный пиримидинил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3, в частности, одним или двумя, или одним заместителем R. Например, B представляет собой необязательно замещенный пиразолил, оксазолил или тиазолил, в частности, B представляет собой необязательно замещенный оксазолил или тиазолил. В одном варианте осуществления B является незамещенным. В одном варианте осуществления B замещен одним заместителем R. В одном варианте осуществления заместитель R выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси-группы и C_3-6циклоалкила. В одном варианте осуществления заместитель R представляет собой галогенC_1-6алкил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 9-12-членный бициклический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или одним или двумя, или одним заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный 1-3, в частности одним или двумя, или одним заместителем R, в частности, B представляет собой незамещенный пиримидинил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано-группу, галоген, C_1-6алкокси-группу, галогенC_1-6алкокси-группу, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо-группу, -SO₂-NH₂,

-SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, -NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил,

-C(=O)-C_2-6алкенил или C_1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂,

-SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, -NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил,

-C(=O)-C_2-6алкенил, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) присутствует 1 заместитель R, при этом указанный R представляет собой галогенC_1-6алкил.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B является незамещенным.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B замещен 1-5 заместителями R, в частности 1-4 заместителями R, или 1-3 заместителями R, или одним или двумя заместителями R, или одним заместителем R.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) выполняются одно или несколько следующих условий, в частности, если это возможно, выполняются все следующие условия:

каждый из A₁, А₂ и А₃ представляет собой CH; или А₁ и А₃ представляют собой CH, а A₂ представляет собой N; или хотя бы один из A₁, А₂ и А₃ представляет собой CR^а; или А₁ представляет собой CR^а, а А₂ и А₃ представляют собой СН; или А₂ представляет собой CR^а, а А₁ и А₃ представляют собой СН; или А₃ представляет собой N, а A₁ и А₂ представляют собой СН; в частности A₁ и А₃ представляют собой CH, а A₂ представляет собой N, или A₃ представляет собой N, а A₁ и А₂ представляют собой СН;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил, в частности, водород или метил;

C2 представляет собой водород, или C_1-4алкил, или C_1-4алкокси-группу, в частности водород, метил или метокси-группу;

Y представляет собой прямую связь, -O- или C (= O); в частности Y является прямой связью;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, галоген, например фтор, или C_1-6алкокси-группу, например метокси-группу;

каждый R^b независимо представляет собой водород или C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил или этил; в частности, каждый R^b представляет собой водород;

D представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R^c, в частности, D представляет собой пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пирролидинил или азетидинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c, в частности, D представляет собой пиперазинил или морфолинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c, в частности, где R^c представляет собой C_1-4алкил, например метил;

каждый R^c независимо представляет собой оксо-группу, C_1-6алкил, например метил, галоген, например фтор, C_1-6алкокси-группу, например метокси-группу, или галогенC_1-6алкил, например трифторметил или трифторэтил;

B представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем R, в частности, B представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, в частности, B представляет собой пиримидинил;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил или изопропил, C_1-6алкокси-группу, например метокси-группу, или C_3-6циклоалкил, например циклопропил.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формул (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a), где выполняются одно или несколько следующих условий, в частности, если это возможно, выполняются все следующие условия:

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил, в частности, водород или метил;

C2 представляет собой водород, или C_1-4алкил, или C_1-4алкокси-группу, например водород, метил или метокси-группу, в частности водород или C_1-4алкил, например водород или метил;

Y представляет собой прямую связь, -O- или C(=O), в частности прямую связь или C(=O), более конкретно - прямую связь;

каждый R^b представляет собой водород;

D или D₃ представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R^c, в частности, D представляет собой пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пирролидинил или азетидинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c, в частности, D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил, морфолинил или пирролидинил; в частности, D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил или морфолинил;

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I-D) или (I-D-a), где применяются одно или несколько следующий условий, в частности, когда это возможно, применяются все следующие условия:

А₁ и А₃ представляют собой CH, а A₂ представляет собой N, или A₃ представляет собой N, а A₁ и А₂ представляют собой СН;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил, в частности, водород или метил;

Y является прямой связью;

каждый R^b представляет собой водород;

D представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R^c; в частности, D представляет собой пиперазинил или морфолинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c; в частности, D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил или необязательно замещенный морфолинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c, например одним или двумя C_1-4алкилами, например одним или двумя метилами;

B представляет собой 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома N; в частности, B представляет собой незамещенный пиримидинил.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения выбрано из

или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

Во избежание неясности следует учитывать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления и пример для одного заместителя могут быть объединены, если это возможно с химической точки зрения, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления и примером для одного или нескольких, предпочтительно всех других заместителей, определенных в данном документе, и что все такие варианты осуществления охватываются настоящей заявкой.

Способы получения соединений формулы (I)

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) также включают все другие подгруппы и их примеры (например, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)), определенные в данном документе.

В целом, соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1. На схеме 1 W₁ и W₂ представляют собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, 4-метоксибензил. Все другие переменные на схеме 1 определены согласно настоящему изобретению.

Схема 1

На схеме 1 применены следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего защитного средства H-P, такого как, например, 4-метоксибензальдегид, и подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH₄, подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;

2: a) в присутствии метилмалонилхлорида, подходящего восстановителя, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N, N-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; и

b) в присутствии метоксида натрия, при подходящей температуре, такой как, например, 110°C;

3: в присутствии средства для введения подходящей защитной группы, такого как например оксалилхлорид или фосфорилхлорид, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N, N-диметилформамид и дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 15°C;

4: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, диизобутилалюминия гидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, -78°C;

5: в присутствии фенилметанамина, подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как, например, 70°C;

6: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, H₂, и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, при подходящей температуре, такой как, например, 50°C;

7: в присутствии подходящего окислителя, такого как, например, FeCl₃, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 20°Cили 25°C;

8: в присутствии подходящего средства для снятия защитной группы, такого как, например, трифторметансульфокислота, и подходящего растворителя, такого как, например, трифторуксусная кислота, при подходящей температуре, такой как, например, 20°C, 60°C, 80°Cили 85°C;

9: в присутствии подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, бикарбонат калия или бикарбонат натрия, подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, йодид тетрабутиламмония или 18-краун-6, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, N, N-диметилацетамид или спирт, например этанол, при подходящей температуре, такой как, например, 35°C, 40°C, 60°C, 85°Cили 110°C;

На схеме 1 промежуточное соединение формулы (XII) может представлять собой конкретный стереоизомер, например S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I) так, как показано ниже на схеме 1a для получения соединений формулы (I-a).

Схема 1a

Промежуточные соединения формулы (IX), где Y представляет собой NR^y, а указанные промежуточные соединения представлены формулой (IX-a), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 2. На схеме 2 W₃ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 2 определены согласно настоящему изобретению.

Схема 2

На схеме 2 применены следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как, например, 60°C;

2: в присутствии подходящего восстановителя, такого как H₂, подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;

Промежуточные соединения формулы (IX), где Y представляет собой связь, указанные промежуточные соединения представлены формулой (IX-b), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 2а. На схеме 2а, W₃ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром или хлор. Все другие переменные на схеме 2а определены согласно настоящему изобретению.

Схема 2a

На схеме 2a применены следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например н-бутанол, при подходящей температуре, такой как, например, 110°C;

2: в присутствии подходящего восстановителя, такого как H₂, и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, и при подходящей температуре, такой как, например, 30°C.

Промежуточные соединения формулы (XIV), где Y представляет собой -C(=O)-, а указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIV-a), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 3. На схеме 3 переменные определены согласно настоящему изобретению.

Схема 3

Соединения формулы (I), где Y представляет собой NR^y, а указанные соединения представлены формулой (I-1), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 4. На схеме 4 W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 4 определены согласно настоящему изобретению.

Схема 4

Реакцию по схеме 4 проводят в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, davephos (2-дициклогексилфосфино-2'-(N, N-диметиламино)бифенил), подходящего основания, такого как, например, LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

На схеме 4 промежуточное соединение формулы (XVI) может представлять собой конкретный стереоизомер, например, S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I) так, как показано ниже на схеме 4a для получения соединений формулы (I-1-a).

Схема 4a

Соединения формулы (I), где Y представляет собой прямую связь, а указанные соединения представлены формулой (I-D), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 5. На схеме 5 W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 5 определены согласно настоящему изобретению.

Схема 5

Реакцию по схеме 5 проводят в присутствии подходящего катализатора, такого как,

например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, PCy₃ (трициклогексилфосфин), подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄ (трикалия фосфат), и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода.

На схеме 5 промежуточное соединение формулы (XVI) может представлять собой конкретный стереоизомер, например S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I-D) так, как показано ниже на схеме 5a для получения соединений формулы (I-D-a).

Схема 5a

Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены согласно следующей схеме реакции 6. На схеме 6 W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, и W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 6 определены согласно настоящему изобретению.

Схема 6

На схеме 6 применены следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например спирт, например этанол, при подходящей температуре, такой как, например, 70°C;

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 80°C.

Промежуточные соединения формулы (XVIII), где W₁ представляет собой хлор, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVIII-a), а промежуточные соединения - формулой (XI), где W₁ представляет собой хлор, указанные промежуточные соединения, представленные формулой (XI-a), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 7. На схеме 7 переменные определены согласно настоящему изобретению.

Схема 7

На схеме 7 применены следующие условия реакции:

1: в присутствии анилина, подходящего реагента для введения защитной группы, такого как, например, триметоксиметан, подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль, при подходящей температуре, такой как, например, 135^оC;

2: в присутствии подходящего реагента, вводящего хлор, такого как, например, фосфорилтрихлорид, и подходящего растворителя, такого как, например, N, N-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 60^оC;

3: в присутствии подходящего окислителя, такого как, например, FeCl₃, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 110°C;

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством реакций, известных из уровня техники, или преобразований функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), где R_c представляет собой C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, или C_1-6алкил-O-C(=O)-, можно превратить в соединения формулы (I), где R_c представляет собой HOOC-C1-6алкил или карбоксил, в присутствии гидроксида лития и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.

Соединения настоящего изобретения, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), содержащие основный атом азота, можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством проведения реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы, например с помощью сверхкритической флюидной хроматографии. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим конкретный стереоизомер, то предпочтительно указанное соединение синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

При получении соединений настоящего изобретения может быть необходимым обеспечение защиты удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в обеспечении такой защиты изменяется в зависимости от природы удаленной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие защитные группы для аминогруппы (NH-PG) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в обеспечении такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения см. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.

Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, при необходимости, дополнительно очистить в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. Чистоту продуктов реакции можно определить в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как, например, ЖХ-МС, ТСХ, ВЭЖХ.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), определенного в данном документе, при этом способ включает:

(i) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XI),

где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с промежуточным соединением формулы (XII),

в присутствии подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, бикарбонат калия или бикарбонат натрия, подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, йодид тетрабутиламмония или 18-краун-6, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, N, N-диметилацетамид или спирт, например этанол; или

(ii) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XVI),

где W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как,

например, галоген, например бром, с промежуточным соединением формулы,

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, davephos (2-дициклогексилфосфино-2' -(N, N-диметиламино)бифенил), подходящего основания, такого как, например, LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

(iii) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XVI),

где W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, с промежуточным соединением формулы в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, PCy₃ (трициклогексилфосфин), подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄ (трикалия фосфат), и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода, где переменные определены в данном документе, и необязательно последующее превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

Фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или производные

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) включают упоминания всех других их подгрупп, предпочтений, вариантов осуществления и примеров, определенных в данном документе.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения также включает его ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры и изотопы, например, предпочтительно соли или их изомеры или сольваты. Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например солей присоединения кислоты, или в определенных случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли находятся в пределах объема настоящего изобретения, и упоминания соединений формулы (I) включают солевые формы соединений.

Солевые формы соединений данного изобретения обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al. (1977) «Pharmaceutically Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в качестве форм промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы солей, не являющихся фармацевтически приемлемыми, которые могут быть применимы, например, в очистке или разделении соединений настоящего изобретения, также составляют часть настоящего изобретения.

Соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. В общем, такие соли могут быть получены путем осуществления реакции свободных кислотных или основных форм таких соединений с подходящими основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух, как правило, используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.

Соли присоединения кислоты могут быть образованы с широким рядом как неорганических, так и органических кислот. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфора-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например п-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также с ацилированными аминокислотами и катионообменными смолами.

Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изэтионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилата), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа солей присоединения кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутамовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.

Если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может представлять собой -COO^-), то можно образовывать соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают без ограничения ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и K⁺, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca²⁺ и Mg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺. Примеры подходящих органических катионов включают без ограничения ион аммония (т. е. NH₄⁺) и ионы замещенного аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂⁺, NHR₃⁺, NR₄⁺).

Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного иона четвертичного аммония является N(CH₃)₄⁺.

Если соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, то они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем проведения реакции с алкилирующим средством согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Такие соединения четвертичного аммония находятся в пределах объема формулы (I).

Соединения настоящего изобретения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или распространенными органическими растворителями. Применяемый в данном документе термин «сольват» означает физическую связь соединений настоящего изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Эта физическая связь подразумевает различную степень образования ионной и ковалентной связи, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин «сольват» охватывает как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения настоящего изобретения в комбинации с водой (гидраты), изопропанолом, этанолом, метанолом, DMSO, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т. п. Соединения настоящего изобретения могут проявлять свои биологические эффекты при нахождении в растворе.

Сольваты могут быть важны для способов получения вещества (например, в отношении его очистки), хранения вещества (например, его стабильности) и удобства осуществления манипуляций с веществом, и зачастую их образуют как часть стадий выделения или очистки при химическом синтезе. Специалист в данной области техники может определить посредством стандартных и используемых в течение большого периода времени методик, образовался ли гидрат или другой сольват при условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеновскую кристаллографию или рентгеновскую порошковую дифрактометрию) и твердотельный ЯМР (ТТ-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-ЯМР). Такие методики являются такой же частью стандартного аналитического инструментария квалифицированного химика, как ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В качестве альтернативы, специалист в данной области техники может при необходимости образовывать сольват с использованием условий кристаллизации, которые предусматривают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. Соответственно, стандартные способы, описанные выше, могут быть использованы для установления образования сольватов.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иметь одну или несколько полиморфных (кристаллических) или аморфных форм, и эти формы как таковые включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в ряде различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и упоминания соединений формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неоднозначности толкования, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, то все остальные, тем не менее, охватываются формулой (I). Примеры таутомерных форм включают, например, кетоформу, енольную и енолятную формы, например, как в следующих таутомерных парах: кетон/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозосоединение/оксим, тиокетон/ентиол и нитросоединение/ацинитросоединение.

Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, то упоминания соединений формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры) либо как отдельные оптические изомеры, либо как смеси (например, рацемические смеси) двух или более оптических изомеров, если контекст не требует иного. Если соединение формулы (I) содержит более одного хирального центра, и об одном центре говорится, что он обладает абсолютной стереоконфигурацией, как в соединениях формул (I-a), (I-A-a), (I-B-a), (I-C-a) или (I-D-a), другой(другие) хиральный(хиральные) центр(центы) включает(включают) все формы оптических изомеров, либо как индивидуальные оптические изомеры, либо как смеси (например, рацемические смеси) двух или более его оптических изомеров, если контекст не требует иного. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т. е. как+и - изомеры в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света, или как d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры «R и S» разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, в том числе хиральной хроматографии (хроматографии на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области техники. Как альтернатива хиральной хроматографии оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, с разделением диастереоизомеров посредством избирательной кристаллизации, а затем растворения солей с получением отдельного энантиомера свободного основания.

Если соединения формулы (I) существуют в виде двух или более изомерных форм, то одна изомерная форма, например, один энантиомер в паре энантиомеров, может проявлять преимущества над другой изомерной формой, например другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может быть желательным применение в качестве терапевтического средства только одного из пары энантиомеров или только одного из нескольких диастереоизомеров. Было обнаружено, что если соединения, в которых хиральный центр, обозначенный *, в следующей структуре имеет S-конфигурацию, то эти соединения проявляют более высокую биологическую активность, чем соответствующая R-конфигурация.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т. е. относится к содержанию менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (S), то это означает, что соединение практически не содержит (R)-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит Z-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная в какой-либо определенной конфигурации (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Термины «стереоизомеры», «стереоизомерные формы» или «стереохимически изомерные формы» выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.

Соединения настоящего изобретения включают соединения с одним или несколькими изотопными замещениями, и упоминание конкретного элемента включает в свой объем все изотопы элемента, встречающиеся в природе или полученные синтетическим путем, либо с природным содержанием изотопов, либо в обогащенной изотопами форме. Например, упоминание водорода включает в свой объем ¹H, ²H (D) и ³H (T). Подобным образом, упоминания углерода и кислорода включают в свой объем ¹²C, ¹³C, и ¹⁴C, и ¹⁶O, и ¹⁸O соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. В другом варианте осуществления, однако, соединение может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть применимы в диагностическом контексте. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ²H,³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно, радиоактивный изотоп представляет собой ²H.

В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Фармакология

Протеинтирозинкиназы (PTK)

Соединения настоящего изобретения, описываемые в данном документе, ингибируют или модулируют активность определенных тирозинкиназ, и, таким образом, соединения будут применимы в лечении или профилактике, в частности, в лечении болезненных состояний или состояний, опосредованных данными тирозинкиназами, в частности FGFR.

FGFR

Семейство факторов роста фибробластов (FGF), представляющих собой рецепторы протеинтирозинкиназы (PTK), регулирует множество различных физиологических функций, включая митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез, и развитие. На рост как нормальных, так и опухолевых клеток, также как и на пролиферацию, влияют изменения локальной концентрации FGF, внеклеточных сигнальных молекул, которые действуют в качестве аутокринных, а также в качестве паракринных факторов. Аутокринная передача сигналов FGF может быть особенно важной при развитии видов рака, зависимых от стероидного гормона, до независимого от гормона состояния. FGF и их рецепторы экспрессируются на повышенных уровнях в нескольких тканях и клеточных линиях, и считают, что сверхэкспрессия способствует злокачественному фенотипу. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы фактора роста, и существует возможность аберрантной активации FGF-зависимой передачи сигнала в случае рака поджелудочной железы у человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Этими двумя прототипическими членами являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и к настоящему времени идентифицированы по меньшей мере двадцать четко различимых членов семейства FGF. Клеточный ответ на FGF передается через четыре типа высокоаффинных трансмембранных белков относящихся к тирозинкиназам рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), пронумерованных от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).

Нарушение пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активирована при многих типах опухолей в дополнение к пролиферации эндотелиальных клеток. Сверхэкспрессия и активация FGFR1 в связанной с опухолью сети сосудов позволили предположить роль данных молекул в ангиогенезе при опухоли.

В недавнем исследовании была показана связь между экспрессией FGFR1 и онкогенностью при классических лобулярных карциномах (CLC). CLC составляют 10-15% от всех случаев видов рака молочной железы, и обычно они характеризуются недостатком экспрессии p53 и Her2, в то же время сохраняя экспрессию рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленной против FGFR1, или с низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, в которых происходит такая амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS), самая распространенная саркома мягких тканей у детей, по-видимому, является результатом аномальной пролиферации и дифференцировки в процессе миогенеза скелета. FGFR1 сверхэкспрессируется при первичных опухолях рабдомиосаркомы, и это связано с гипометилированием 5' CpG-островка и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4.

Рецептор 2 фактора роста фибробластов имеет высокую аффинность к кислотным и/или основным факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также репродуцирует мощные остеогенные эффекты FGF в процессе роста остеобластов и дифференцировки. Было показано, что мутации рецептора 2 фактора роста фибробластов, приводящие к комплексным функциональным изменениям, индуцируют аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), что предполагает важную роль передачи сигнала FGFR при внутримембранном остеогенезе. Например, при синдроме Аперта (AP), характеризующимся преждевременной оссификацией швов черепа, большинство случаев связаны с точечными мутациями, порождающими приобретение функции рецептора 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутации у пациентов с синдромными краниосиностозами указывает, что ряд рекуррентных мутаций FGFR2 являются причиной тяжелых форм синдрома Пфейффера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.

Ряд тяжелых нарушений при развитии скелета человека, включающих синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией и синдром Пфайффера, связан с возникновением мутаций рецептора 2 фактора роста фибробластов. В большинстве, если не во всех случаях синдром Пфейффера (PS) также вызывается de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации рецептора 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из основных правил регулирования лигандной специфичности. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобрели способность связываться с атипичными FGF лигандами и активироваться с помощью атипичных FGF лигандов. Эта потеря лигандной специфичности приводит к аберрантной передаче сигналов и это предполагает, что тяжелые фенотипы этих синдромов заболевания являются результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.

Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к появлению эктопически экспрессируемых или дерегулированных конститутивно активных рецепторов FGFR3. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и раком мочевого пузыря, гепатоцеллюлярным раком, плоскоклеточной карциномой полости рта и карциномами шейки матки. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могли бы применяться при лечении множественной миеломы, карцином мочевого пузыря и шейки матки. FGFR3 также сверхэкспрессируется при раке мочевого пузыря, в частности, инвазивном раке мочевого пузыря. FGFR3 часто активируется в результате мутации при уротелиальной карциноме (UC). Повышенная экспрессия была связана с мутацией (85% мутантных опухолей характеризовались высоким уровнем экспрессии), но 42% опухолей без признаков мутации также характеризовались сверхэкспрессией, в том числе многие мышечно-инвазивные опухоли.

Сверхэкспрессию FGFR4 связывают с неблагоприятным прогнозом как при карциноме предстательной железы, так и при карциноме щитовидной железы Кроме того, полиморфизм зародышевых клеток (Gly388Arg) связывают с повышенной частотой возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки печени (HCC) и предстательной железы Кроме того, также было обнаружено, что усеченная форма FGFR4 (включая киназный домен) присутствует в 40% гипофизарных опухолей, но не присутствует в нормальной ткани. Сверхэкспрессия FGFR4 была обнаружена в опухолях печени, толстой кишки и легкого. FGFR4 вовлечен в рак толстой и прямой кишки и рак печени, где экспрессия его лиганда FGF19 зачастую повышена.

Фиброзные состояния представляют собой важную медицинскую проблему, являющуюся следствием аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Они возникают при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, фиброз легких, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный процесс заживления ран. Механизмы патологического фиброза полностью не изучены, но считают, что фиброз является результатом действия различных цитокинов (включая фактор некроза опухолей (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF )), вовлеченных в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включая коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры и функции ткани и к последующей патологии.

В ряде доклинических исследований была продемонстрирована повышающая регуляция факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легких. Сообщалось, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в фиброгенный процесс, а в последующем опубликованном исследовании предполагается, что повышение количества FGF и последующее повышение пролиферации фибробластов может происходить в ответ на повышение количества TGF 1. Потенциальную терапевтическую важность целенаправленного воздействия на фиброзный механизм при состояниях, таких как идиопатический фиброз легких (IPF), подтверждает сообщение о клиническом эффекте противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический фиброз легких (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим состоянием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится более толстой, вызывая необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы этого состояния включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере веса. Данное состояние является чрезвычайно тяжелым с приблизительно 50% смертностью через 5 лет.

Таким образом, соединения, которые ингибируют FGFR, будут применимы в обеспечении средства предотвращения роста или индуцирования апоптоза в опухолях, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения будут одобрены как пригодные в лечении или предупреждении пролиферативных нарушений, таких как виды рака. В частности, опухоли с активированными мутантами рецепторных тирозинкиназ или повышающей регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Для пациентов с активированными мутантами любой из изоформ конкретных RTK, обсуждаемых в данном документе, лечение с помощью ингибиторов RTK также может быть особенно эффективным.

Как отмечается в данном документе выше, разнообразные ингибиторы FGFR проходят клинические испытания, и они показали клинический ответ у пациентов с аберрациями FGFR. Однако сообщалось, что мутации, затрагивающие аминокислоты в FGFR, например, FGFR1, 2 или 3, могут обуславливать устойчивость к ингибиторам FGFR или снижать чувствительность к ингибиторам FGFR. Развитие вторичных мутаций киназного домена FGFR при лечении ингибиторами FGFR является важным механизмом приобретенной устойчивости к ингибированию FGFR. При видах рака также с самого начала происходят эквивалентные точечные мутации FGFR. Сообщалось, что мутации гена-привратника представляют собой один из основных механизмов, приводящих к устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Сообщалось об обуславливающих устойчивость мутациях FGFR в клинических испытаниях и в клеточных системах in vitro. Поэтому существует потребность в новых (второго поколения) ингибиторах FGFR, которые позволят преодолеть клинически приобретенную устойчивость к терапии ингибитором FGFR первого поколения и одновременно поддерживать ингибирующую активность в отношении FGFR, подавляющую активирующие мутации FGFR.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют активность в отношении FGFR дикого типа, в частности, FGFR1, 2, 3 или 4, более конкретно FGFR3, а также мутированного FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущих мутации гена-привратника, или в отношении мутированного FGFR1, или мутированного FGFR2, или мутированного FGFR3, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.

Биологическая активность и терапевтические пути применения

Соединения настоящего изобретения и их подгруппы обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и будут применимы для предупреждения или лечения, в частности лечения, болезненных состояний или состояний, описанных в данном документе. Кроме того, соединения настоящего изобретения и их подгруппы будут применимы для предупреждения или лечения, в частности, для лечения заболеваний или состояния, опосредованных киназами. Упоминания предотвращения, или профилактики, или лечения болезненного состояния или состояния, такого как рак, включают в свой объем облегчение тяжести или снижение частоты возникновения рака.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой ATP-конкурентные ингибиторы киназы FGFR.

Используемый в данном документе термин «модуляция», применительно к активности киназы, обозначает изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые приводят к повышению или снижению соответствующей активности протеинкиназы. Во втором случае модуляция может называться «ингибированием». Модуляция может возникать в результате непосредственного или косвенного воздействия, и она может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, уровень экспрессии гена (включающей, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), уровень экспрессии регуляторных элементов кодирующих генов, которые непосредственно или косвенно воздействуют на уровни активности киназы. Таким образом, модуляция может предусматривать повышенную/подавленную экспрессию или избыточную или недостаточную экспрессию киназы, включая амплификацию гена (т. е. множество копий гена) и/или повышенную или сниженную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, а также гиперактивность (или гипоактивность) и (де)активацию протеинкиназы(протеинкиназ) (включая (де)активацию) в результате мутации(мутаций). Термины «модулированный», «модуляция» и «модулировать» следует истолковывать соответствующим образом.

Используемый в данном документе термин «опосредованный», применяемый, например, в отношении описанной в данном документе киназы (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, патологическим состояниям, состояниям, терапевтическим средствам, способам лечения или вмешательствам), используется ограничительно таким образом, что он применяется только к таким разнообразным процессам, заболеваниям, патологическим состояниям, состояниям, способам лечения и вмешательствам, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к болезненному состоянию или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов болезненного состояния или состояния (или их этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) не обязательно должна быть непосредственной причиной болезненного состояния или состояния, и более того, предполагается, что опосредованные киназой заболевания, патологические состояния или состояния включают те, которые имеют мультифакториальную этиологию и комплексное развитие, и в которые соответствующая киназа вовлечена только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, выполняемая киназой роль может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или для результата вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или состояние, опосредованные киназой, включают развитие устойчивости к любому конкретному противораковому лекарственному средству или к противораковой терапии.

Таким образом, например, соединения настоящего изобретения могут быть применимы для облегчения тяжести или снижения частоты возникновения рака.

Более конкретно, соединения формулы (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR. Например, соединения настоящего изобретения обладают активностью в отношении FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, в отношении FGFR1, 2 и 3. Более конкретно, соединения настоящего изобретения проявляют активность в отношении FGFR дикого типа и/или в отношении мутированного FGFR, в частности, FGFR с точечными мутациями, более конкретно, в отношении мутаций гена-привратника. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. В частности, соединения настоящего изобретения проявляют активность в отношении FGFR1, FGFR2 и FGFR3 с мутацией гена-привратника, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.

Диагностирование опухолей с мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описываемых в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять) включают, но не ограничиваются ими, карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, карциномы толстой и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почки, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого (например, аденокарциному и плоскоклеточную карциному)), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, гастроинтестинальный рак (также известный как рак желудочно-кишечного тракта) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, плоскоклеточный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, глиобластому, астроцитому, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак уротелия, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак питуитарной железы, холангиокарциному.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, рак уротелия, метастатический рак уротелия, хирургически неоперабельный рак уротелия, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищевода, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярную карциному.

Примеры рака, который можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, запущенную форму или не поддающийся лечению НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, мультиформную глиобластому, рак уротелия, местно-распространенную или метастатическую карциному уротелия, рак яичников, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка и холангиокарциному, в частности запущенная форма или не поддающийся лечению НМРЛ, рак молочной железы, мультиформная глиобластома, рак уротелия, местно-распространенная или метастатическая карцинома уротелия, рак яичников, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка и холангиокарцинома с геномными изменениями FGFR (транслокациями, слияниями и/или мутациями).

Примеры рака, который можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, метастатический, местно-распространенный или хирургически неоперабельный рак уротелия, в частности метастатический, местно-распространенный или хирургически неоперабельный рак уротелия с геномными изменениями FGFR (транслокациями, слияниями и/или мутациями).

Примеры рака, который можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, рак уротелия, местно-распространенная или метастатическая карцинома уротелия, в частности, рак уротелия, местно-распространенная или метастатическая карцинома уротелия с геномными изменениями FGFR (транслокациями, слияниями и/или мутациями).

Примеры рака, который можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, в частности, мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря с геномными изменениями FGFR (транслокациями, слияниями и/или мутациями).

Примеры рака, который можно лечить (или подавлять), включают, но не ограничиваются ими, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), плоскоклеточный рак легкого и неплоскоклеточный рак легкого, в частности немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), плоскоклеточный рак легкого и неплоскоклеточный рак легкого с геномными изменениями FGFR (транслокациями, слияниями и/или мутациями).

Некоторые формы рака устойчивы к лечению конкретными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения с помощью соединения. В связи с этим, упоминания множественной миеломы включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефракторную множественную миелому. Подобным образом, упоминания хронического миелогенного лейкоза включают чувствительный к имитанибу хронический миелогенный лейкоз и рефракторный хронический миелогенный лейкоз. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Подобным образом, острый миелогенный лейкоз также называют острым миелобластным лейкозом, острым гранулоцитарным лейкозом, острым нелимфоидным лейкозом или AML.

Соединения настоящего изобретения можно также применять в лечении связанных с кроветворением заболеваний, предусматривающих аномальную пролиферацию клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания («МРЗ») представляют собой группу заболеваний костного мозга, при которых продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. T-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают таковые, происходящие от естественных клеток-киллеров.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в лечении гастроинтестинального рака (также известного как рак желудочно-кишечного тракта), например при гастроинтестинальных стромальных опухолях. Гастроинтестинальный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, печень, желчную систему, поджелудочную железу, кишки и анус.

Таким образом, в случае фармацевтических составов, путей применения или способов настоящего изобретения для лечения заболевания или состояния, включающих аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающие аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляют собой рак.

Конкретные подтипы видов рака включают множественную миелому, виды рака мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, молочной железы и толстой кишки.

Дополнительный подтип видов рака включает множественную миелому, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.

Соединения настоящего изобретения, обладающие ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR1, могут быть особенно применимыми в лечении или предупреждении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC), и рака легкого с амплификацией FGFR1 или мутациями FGFR1.

Поскольку соединения настоящего изобретения обладают активностью в отношении FGFR4, они также будут применимы в лечении видов рака предстательной железы или гипофиза или будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (например, HCC (гепатоцеллюлярной карциномы)) или рака легкого.

В частности, соединения настоящего изобретения как ингибиторы FGFR применимы в лечении множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой и прямой кишок и плоскоклеточной карциномы ротовой полости.

Дополнительными подтипами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки и карциномы щитовидной железы.

В частности, соединения настоящего изобретения применимы в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или со сверхэкспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормонально-рефракторного рака предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярного рака молочной железы).

В частности, соединения настоящего изобретения применимы в лечении холангиокарциномы, в частности, холангиокарциномы с транслокациями и мутациями FGFR или амплификациями FGF19.

В частности, соединения применимы в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).

Поскольку соединения обладают активностью в отношении FGFR3, они будут применимы в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.

В частности, соединения обладают активностью в отношении опухолей с транслокацией FGFR3-TACC3, в частности, опухолей мочевого пузыря или головного мозга с транслокацией FGFR3-TACC3.

В частности, соединения применимы для лечения множественной миеломы с положительной транслокацией t(4;14).

В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы для лечения саркомы. В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы для лечения рака легкого, например, плоскоклеточной карциномы.

Поскольку соединения обладают активностью в отношении FGFR2, они будут применимы в лечении видов рака эндометрия, яичника, желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярного рака, рака матки, шейки матки и рака толстой и прямой кишки. FGFR2 также сверхэкспрессируется при эпителиальном раке яичника, поэтому соединения настоящего изобретения могут быть особенно применимы в лечении рака яичника, такого как эпителиальный рак яичника.

В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы в лечении рака легкого, в частности, НМРЛ (немелкоклеточного рака легкого), плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака предстательной железы.

Виды рака могут представлять собой виды рака, которые чувствительны к ингибированию любого одного или нескольких FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или нескольких FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

Является или не является конкретный вид рака чувствительным к ингибированию сигнального пути FGFR, можно определить с помощью анализа клеточного роста, изложенного ниже, или с помощью способа, изложенного в разделе, озаглавленном «Способы диагностирования».

Соединения настоящего изобретения могут быть особенно применимы в лечении или профилактике видов рака такого типа, который связан с повышенными уровнями FGFR или характеризуется их наличием.

Соединения настоящего изобретения могут быть применимы в лечении других состояний, которые являются результатом нарушений пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Одна подгруппа болезненных состояний и состояний, при которых могут быть применимыми соединения настоящего изобретения, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.

Также известно, что FGFR участвует в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и, таким образом, соединения настоящего изобретения также могут быть применимы в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, опосредованного аутоиммунным ответом гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), ринита и заболеваний верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, деменции, ассоциированной со СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита), болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, инфаркта миокарда, ассоциированного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или связанных со злоупотреблением алкоголя заболеваний печени, заболеваний органов кроветворения, например, хронической анемии и апластической анемии; дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы, например, остеопороза и артрита, чувствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и ассоциированной с раком боли.

Кроме того, мутации FGFR2 связаны с рядом тяжелых нарушений развития скелета человека, и, таким образом, соединения настоящего изобретения могут найти применение в лечении нарушений развития скелета человека, включая аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), синдром Аперта (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией и синдром Пфайффера.

Соединение настоящего изобретения, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR2 или FGFR3, может быть особенно применимо в лечении или предупреждении заболеваний скелета. В частности, заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).

Соединение настоящего изобретения, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть особенно применимо в лечении или предупреждении патологий, при которых симптомом является прогрессирующий фиброз. Фиброзные состояния, при лечении которых могут применяться соединения настоящего изобретения, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения настоящего изобретения также могут применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического фиброза легких.

Сверхэкспрессия и активация FGFR и VEGFR в связанной с опухолью сосудистой системе позволяет предположить возможность использования соединений настоящего изобретения в предотвращении и нарушении инициирования опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения настоящего изобретения могут найти применение в лечении рака, метастазирования, видов лейкоза, таких как CLL, глазных заболеваний, таких как возрастная макулярная дистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулярной дистрофии, ишемических пролиферативных ретинопатий, таких как ретинопатия недоношенных (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.

Активность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов FGFR1-4, в частности, FGFR3 с точечной мутацией, таких как, например, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M, можно измерять с помощью анализов, описанных ниже в примерах, а уровень активности, проявляемой данным соединением, может быть определен по значению IC₅₀. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, характеризующиеся значением IC₅₀ менее 1 мкМ, более предпочтительно, менее 0,1 мкМ, или менее 0,01 мкМ, или менее 0,001 мкМ.

В настоящем изобретении предложены соединения, которые обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении FGFR и которые могут найти применение в предупреждении или лечении, в частности лечении, болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных киназами FGFR.

В одном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе для применения в терапии, для применения в качестве медикамента. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, болезненного состояния или состояния, опосредованных киназой FGFR.

Таким образом, например, соединения настоящего изобретения могут найти применение для облегчения тяжести или снижения частоты возникновения рака. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака. В одном варианте осуществления соединение, определенное в данном документе, предназначено для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, зависимого от FGFR рака. В одном варианте осуществления соединение, определенное в данном документе, предназначено для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака, опосредованного киназами FGFR.

Следовательно, в настоящем изобретении в том числе предложено следующее:

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, болезненного состояния или состояния, опосредованного киназой FGFR, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в данном документе.

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, болезненного состояния или состояния, как описано в данном документе, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в данном документе.

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, рака, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, в частности, рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как, например те, которые определены в данном документе.

- Способ облегчения или уменьшения частоты возникновения болезненного состояния или состояния, опосредованного киназой FGFR, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящем документе.

- Способ ингибирования киназы FGFR, при этом способ предусматривает приведение киназы в контакт с ингибирующим киназу соединением формулы (I), определенным в данном документе.

- Способ модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR с применением соединения формулы (I), определенного в данном документе.

- Соединение формулы (I), определенное в настоящем документе, для применения в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR.

- Соединение формулы (I), определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака, в частности, рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как, например те, которые определены в данном документе.

- Соединение формулы (I), определенное в настоящем документе, для применения в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, болезненного состояния или состояния, опосредованных киназой FGFR, при этом соединение характеризуется формулой (I), определенной в данном документе.

- Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, в частности лечения, болезненного состояния или состояния, определенного в настоящем документе.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, рака, в частности рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как, например те, которые определены в данном документе.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для модуляции (например, ингибирования) активности FGFR.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, в изготовлении лекарственного средства, предназначенного для модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, заболевания или состояния, характеризующихся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, рака, при этом рак представляет собой рак, характеризующийся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, в частности лечения, рака у пациента, выбранного из подгруппы населения, для которой характерна генетическая аберрация киназы FGFR, в частности киназы FGFR3;

- Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, в частности лечения, рака у пациента, которого диагностировали как входящего в подгруппу населения, для которой характерна генетическая аберрация киназы FGFR, в частности киназы FGFR3;

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ предусматривает введение соединения формулы (I), определенного в настоящем документе.

- Способ облегчения тяжести или снижения частоты возникновения заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в данном документе.

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, (или облегчения, или уменьшения частоты возникновения) рака у пациента, страдающего или предположительно страдающего раком; при этом способ предусматривает (i) проведение диагностического исследования для определения наличия у пациента генетических аберраций гена FGFR3; и (ii) если у пациента обнаружен указанный вариант, то введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, обладающего активностью ингибирования киназы FGFR3.

- Способ профилактики или лечения, в частности лечения, (или облегчения, или уменьшения частоты возникновения) болезненного состояния или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4); при этом способ предусматривает (i) проведение диагностического исследования для выявления маркерной характеристики повышающей регуляции киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4); и (ii) если диагностическое исследование указывает на повышающую регуляцию киназы FGFR, то введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, обладающего активностью ингибирования киназы FGFR.

В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой онкологическое заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой не связанное с онкологией заболевание (например, любое заболевание, раскрытое в данном документе, за исключением рака). В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой состояние, описанное в данном документе. В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой скелетное состояние, описанное в данном документе. Конкретные аномалии в развитии скелета человека включают аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), синдром Аперта (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией, синдром Пфайффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).

Мутированные киназы

Как отмечается в данном документе выше, мутации киназы, приводящие к ее устойчивости к воздействию лекарственных средств, могут возникать у групп пациентов, подвергавшихся лечению ингибиторами киназы. Мутации происходят частично в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связывать и ингибировать соответствующую киназу. Это может происходить в любом из аминокислотных остатков, которые взаимодействуют с ингибитором или которые являются важными для обеспечения связывания указанного ингибитора с мишенью. На ингибитор, который связывает целевую киназу без необходимости взаимодействия с мутированным аминокислотным остатком, по-видимому, не будет влиять мутация, и он будет оставаться эффективным ингибитором фермента.

Исследование образцов от пациентов с раком желудочно-кишечного тракта показало присутствие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутации сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Данные мутации идентичны генеративным активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза и были обнаружены в 13% исследованных тканей пациентов с первичным раком желудочно-кишечного тракта. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 были обнаружены у 5% тестируемых образцов от пациентов, и сверхэкспрессия FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.

Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, обнаруженные в FGFR, что обуславливает состояние с приобретением функции, состояние сверхэкспресии или конститутивно активные биологические состояния.

Таким образом, соединения настоящего изобретения найдут конкретное применение, связанное с видами рака, при которых экспрессируется мутантная молекулярная мишень, такая как FGFR. Диагностирование опухолей с такими мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описанных в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.

Предполагается, что мутации консервативного остатка треонина в сайте связывания ATP FGFR могут быть причиной устойчивости к действию ингибитора. Аминокислота валин 561 была мутирована в метионин в FGFR1, что соответствует ранее описанным мутациям, обнаруженным в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, вызывают устойчивость к действию селективных ингибиторов. Данные анализа для V561M FGFR1 показали, что эта мутация вызывала устойчивость к действию ингибитора тирозинкиназы в отличие от дикого типа. Другими обнаруженными мутациями являются мутации гена-привратника FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Соединения настоящего изобретения специфически активны в отношении мутаций гена-привратника, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.

Соединения настоящего изобретения могут быть применимы в лечении взрослой группы населения. Соединения настоящего изобретения могут быть применимы для лечения детской группы населения.

Способы диагностирования

Перед введением соединения формулы (I) пациент может пройти скрининговое исследование, которое определяет, является ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, тем заболеванием, которое может быть подвергнуто лечению соединением, обладающим активностью в отношении FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущего точечные мутации, в частности, мутации гена-привратника FGFR, такие как, например, FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо мутаций гена-привратника FGFR, в частности, мутаций гена-привратника FGFR1, FGFR2 или FGFR3, таких как например FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности FGFR3 V555L и FGFR3 V555M, характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, такие как, например, одна или несколько мутаций FGFR, или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как, например те, которые определены в данном документе.

Например, можно проанализировать биологический образец, взятый у пациента, с целью определения, является ли состояние или заболевание, такое как рак, которым страдает или может страдать пациент, тем состоянием или заболеванием, которое характеризуется генетической аномалией или аномальной экспрессией белка, что приводит к повышающей регуляции уровней FGFR или его активности, или к сенсибилизации сигнального пути к нормальной активности FGFR, или к повышающей регуляции этих сигнальных путей фактора роста, такой как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к повышающей регуляции активации биохимического пути после FGFR.

Примеры таких аномалий, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала FGFR, включают потерю или ингибирование апоптозных путей, повышающую регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутантами FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4 или с повышенной регуляцией, в частности, со сверхэкспрессией FGFR1, или мутантами FGFR2 или FGFR3 с приобретенной функцией, могут быть особенно чувствительны к ингибиторам FGFR.

Например, при ряде состояний были идентифицированы точечные мутации, приводящие к появлению приобретенной функции в FGFR2. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% эндометриальных опухолей.

Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопическим экспрессированным или дерегулированным, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были выявлены и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, подвергавшихся лечению с помощью иматиниба. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была выявлена в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленной против FGFR1, или с низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, в которых происходит эта амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути.

В качестве альтернативы, взятый у пациента биологический образец может быть подвергнут анализу в отношении потери отрицательного регулятора или супрессора FGFR. В данном контексте термин «потеря» охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, путем мутации), усечение продуктов транскрипции гена или инактивацию продукта транскрипции (например, в результате точечной мутации) или секвестрацию с помощью другого продукта гена.

Термин повышающая регуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е. множество копий генов) и повышенную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, в том числе активацию в результате мутаций. Таким образом, пациент может быть подвергнут диагностическому тесту с целью обнаружения маркерной характеристики повышающей регуляции FGFR. Термин диагностирование включает скрининг. Под маркером авторы настоящего изобретения понимают генетические маркеры, включая, например, определение состава ДНК с идентификацией мутаций FGFR. Термин маркер также включает маркеры, которые являются характеристиками повышающей регуляции FGFR, включая ферментную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированный или нет) и уровни mRNA упомянутых выше белков.

Диагностические тесты и скрининги обычно проводят в отношении биологического образца, выбранного из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение циркулируемых опухолевых клеток), биопсии экскрементов, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, буккальных соскобов, биопсии или мочи.

Способы идентификации и анализа мутаций и повышающей регуляции белков известны специалисту в данной области техники. Способы скрининга могут предусматривать без ограничения стандартные способы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR) или гибридизация in-situ, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Идентификация индивидуума, имеющего мутацию в FGFR, может означать, что для пациента может быть особенно подходящим лечение с помощью ингибитора FGFR. Предпочтительно перед началом лечения проводить скрининг опухолей на выявление варианта FGFR. Процесс скрининга будет обычно предусматривать прямое секвенирование, анализ олигонуклеотида на микрочипах или специфическое в отношении мутанта антитело. Кроме того, диагностирование опухолей с такими мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описанных в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.

Кроме того, мутантные формы, например, FGFR, можно идентифицировать путем прямого секвенирования, например, образцов биопсии опухолей с помощью ПЦР и способов непосредственного секвенирования продуктов ПЦР, описанных в данном документе выше. Для специалиста в данной области техники будет очевидным, что в данном случае могут быть применимы все эти хорошо известные методики выявления сверхэкспрессии, активации или мутаций упомянутых выше белков.

При скрининге с помощью RT-PCR уровень mRNA в опухоли оценивают путем создания cDNA-копии mRNA, а затем амплификации cDNA посредством ПЦР. Способы ПЦР-амплификации, выбор праймеров и условий для амплификации известны специалисту в данной области техники. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР проводят с помощью стандартных способов, описанных, например, в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, предусмотренные методиками, связанными с нуклеиновыми кислотами, также описываются в Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы, может быть использован коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методика, описанная в патентах Соединенных Штатов Америки №№ 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенная в данный документ посредством ссылки. Примером методики гибридизации in situ для оценки экспрессии mRNA является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) обработку образца перед гибридизацией для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывку после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связанных при гибридизации, и (5) выявление гибридизированных фрагментов нуклеиновой кислоты. Используемые для таких путей применения зонды обычно метят, например, с помощью радиоизотопов или флуоресцентных репортеров. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, от приблизительно 50, 100 или 200 нуклеотидов до приблизительно 1000 или больше нуклеотидов, что позволяет осуществлять специфическую гибридизацию с целевой(целевыми) нуклеиновой(нуклеиновыми) кислотой(кислотами) в строгих условиях. Стандартные способы проведения FISH описаны в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Способы анализа экспрессии генов описаны (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). В нескольких словах, протокол является следующим: двухнитевую cDNA синтезируют из общей РНК с использованием олигомера (dT)24 для инициирования синтеза первой нити cDNA, затем синтеза второй нити cDNA со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую cDNA используют в качестве матрицы для транскрипции cRNA in vitro с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. cRNA химически фрагментируют в соответствии с протоколами, описанными Affymetrix (Santa Clara, Калифорния, США), а затем гибридизируют в течение ночи на матрицах генома человека.

В качестве альтернативы, белковые продукты, экспрессированные из mRNA, могут быть проанализированы путем иммуногистохимического исследования образцов опухолей, твердофазного иммунологического анализа на микротитровальных планшетах, вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в SDS-полиакриламидном геле, ELISA, проточной цитометрии и других известных в данной области способов выявления конкретных белков. Способы выявления могут предусматривать применение сайт-специфических антител. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в данном случае для выявления повышенной регуляции FGFR или выявления вариантов или мутантов FGFR могут применяться все эти хорошо известные методики.

Аномальные уровни белков, таких как FGFR, можно измерять с помощью стандартных ферментных анализов, например, анализов, описанных в данном документе. Активация или сверхэкспрессия может также быть выявлена в образце ткани, например, ткани опухоли, путем измерения активности тирозинкиназы при анализе, таком как от Chemicon International. Представляющая интерес тирозинкиназа может быть иммунопреципитирована из лизата образца, а ее активность измерена.

Альтернативные способы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Она может, например, быть измерена с помощью способов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8).

Следовательно, все эти методики могут также быть использованы для идентификации опухолей, в частности, подходящих для лечения с помощью соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения особенно применимы для лечения пациента с мутированным FGFR. Мутация G697C в FGFR3 наблюдается в 62% случаев плоскоклеточного рака полости рта и вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 были также идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Эти мутации были 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм Gly388Arg в FGFR4 связан с повышенной частотой возникновения и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (HCC) и молочной железы. Соединения настоящего изобретения особенно применимы в лечении пациента с транслокацией FGFR3-TACC3.

Поэтому в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно данному изобретению для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики болезненного состояния или состояния у пациента, которого подвергали скринингу и у которого было обнаружено заболевание или состояние или имеющего риск их возникновения, которые будут восприимчивым к лечению с помощью соединения, обладающего активностью в отношении FGFR.

Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают мутации G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y373C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, в частности, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C или FGFR3 Y373C.

Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают, в частности, мутации гена-привратника FGFR. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение настоящего изобретения для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из подгруппы, несущей в себе вариант гена FGFR (например, с мутацией G697C в FGFR3 и полиморфизмом Gly388Arg в FGFR4).

Соединения настоящего изобретения особенно применимы в лечении пациента, у которого имеется слияние или транслокация FGFR, в частности, FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 интрон; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 и FGFR2:OFD1. Используются следующие сокращения: FGFR (рецептор фактора роста фибробластов); FGFR3:TACC3 (слияние генов, кодирующих FGFR3 и трансформирующий кислотный белок 3, содержащий суперспираль); FGFR3:BAIAP2L1 (слияние генов, кодирующих FGFR3 и белок 1, подобный белку 2, ассоциированному со специфичным для головного мозга ингибитором 1 ангиогенеза); FGFR2:AFF3 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и член 3 семейства AF4/FMR2); FGFR2:BICC1 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и бикаудальный C-гомолог 1); FGFR2: CASP7 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и каспазу 7); FGFR2:CCDC6 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и белок 6, содержащий суперспиральный домен); FGFR2:OFD1 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и белок 1, ассоциированный с ротопальцелицевым дизостозом).

Фармацевтические композиции и комбинации

С учетом их полезных фармакологических свойств представленные соединения можно составлять в различные фармацевтические формы для целей введения.

В одном варианте осуществления фармацевтический состав (например, препарат) содержит по меньшей мере одно активное соединение настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который может включать вспомогательные средства, формообразующие, разбавители, наполнители, буферы, стабилизаторы, консерванты, смазывающие средства или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области техники, и, необязательно, другие терапевтические или профилактические средства.

Для получения фармацевтических составов настоящего изобретения эффективное количество соединения настоящего изобретения в качестве активной субстанции объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Фармацевтические составы могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Необходимо, чтобы данные фармацевтические составы были представлены в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении составов в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки и растворы; или твердые носители, такие как виды крахмала, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае составов для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет содержать стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. В составах, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых составов. Данные составы можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази. Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических составов в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. «Стандартная лекарственная форма» в данном контексте относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активной субстанции, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т. п., а также их отдельные кратные количества.

Соединение настоящего изобретения вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности или для проявления эффекта ингибирования FGFR.

В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения или фармацевтический состав настоящего изобретения предназначены для перорального введения.

Специалисты в данной области техники смогут определить эффективное количество на основе результатов испытаний, представленных в данном документе ниже. В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество будет составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Может оказаться целесообразным вводить необходимую дозу в виде одной, двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы в течение суток. Указанные части дозы можно составлять в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

В зависимости от способа введения фармацевтический состав будет предпочтительно содержать массовую долю от 0,05 до 99%, более предпочтительно - от 0,1 до 70%, еще более предпочтительно - от 0,1 до 50% соединения настоящего изобретения и от 1 до 99,95%, более предпочтительно - от 30 до 99,9%, еще более предпочтительно - от 50 до 99,9% фармацевтически приемлемого носителя, все процентные содержания представлены в пересчете на общий вес композиции.

Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, можно достичь положительного эффекта путем объединения ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует посредством другого механизма, для регулирования клеточного роста, с воздействием таким образом на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций изложены ниже.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предложена комбинация соединения настоящего изобретения с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или сходных заболеваний, в частности состояния или заболевания, опосредованного киназой FGFR.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения настоящего изобретения можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медикаментозными средствами, более конкретно - с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами для терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (средств для поддерживающей терапии) включают без ограничения:

- координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатин или оксалиплатин;

- таксановые соединения, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane™), или доцетаксел;

- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения на основе камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан-HCl;

- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные эпиподофиллотоксинов или подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

- противоопухолевые производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин-HCl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;

- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин-HCl, валрубицин;

- молекулы, которые целенаправленно воздействуют на рецептор IGF-1, например, пикроподофилин;

- производные тетракарцина, например тетрокарцин A;

- глюкокортикоиды, например преднизон;

- антитела, например, трастузумаб (антитело к HER2), ритуксимаб (антитело к CD20), гемтузумаб, гемтузумаб-озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

- антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;

- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

- способствующие дифференциации средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (RAMBA), например, аккутан;

- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

- антифолаты, например преметрексед динатрия;

- антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

- тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR, ингибиторы cmet), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитосилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус, 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемая соль, 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль;

- ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;

- ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат;

- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб;

- йонделис;

- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;

- ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;

- рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;

- ингибиторы MAPK;

- ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;

- триоксид мышьяка;

- аспарагиназу;

- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

- агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

- талидомид, леналидомид;

- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемазу, пегаспаргазу, расбуриказу;

- миметики BH3, например, ABT-737;

- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, CI-1040;

- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбэпоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновую кислоту; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

- стероидный ингибитор цитохрома P450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат;

- антитело, которое блокирует взаимодействие между PD-1 и PD-L1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или каких-либо его подгрупп и примеров, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или каких-либо его подгрупп и примеров, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или какие-либо его подгруппы и примеры, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или какие-либо его подгруппы и примеры, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения настоящего изобретения также имеют терапевтические применения для повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.

Таким образом, соединения настоящего изобретения можно применять в качестве «радиосенсибилизатора» и/или «хемосенсибилизатора», или их можно назначать в комбинации с другим «радиосенсибилизатором» и/или «хемосенсибилизатором».

Термин «радиосенсибилизатор», используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению с помощью ионизирующего излучения.

Термин «хемосенсибилизатор», используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению с помощью химиотерапевтических средств.

В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих: радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, соединения на основе 2-нитроимидазола и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, в качестве альтернативы, ведущие себя как биовосстанавливающие средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включаются в ДНК раковых клеток и, таким образом, способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или препятствуют нормальным механизмам репарации ДНК; и различные другие возможные механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль с помощью дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.

Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые обеспечивают включение хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Было обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, являются пригодными в комбинации с противоопухолевыми средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к стандартным химиотерапевтическим средствам, и для усиления эффективности таких соединений в отношении чувствительных к лекарственным средствам злокачественных новообразований.

С учетом их полезных фармакологических свойств компоненты комбинации согласно настоящему изобретению, т. е. одно или несколько других медикаментозных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. Компоненты могут быть составлены отдельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в единую фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему одно или несколько других медикаментозных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению комбинации согласно настоящему изобретению в изготовлении фармацевтической композиции для подавления роста опухолевых клеток.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или несколько других медикаментозных средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единичных композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае два или более соединений будут вводиться на протяжении периода, а также в количестве и с помощью способа, которые являются достаточными, чтобы гарантировать достижение преимущественного или синергического эффекта. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения, и соответствующие величины доз и схемы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медикаментозного средства и соединения настоящего изобретения, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подлежащей лечению, и конкретного хозяина, подлежащего лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также величина доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или нескольких других противораковых средств, в случае введения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области техники. Указанное соотношение и точная доза и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового(противораковых) средства(средств), которые используются, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, пола, диеты, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других медикаментов, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения настоящего изобретения. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) настоящего изобретения и другого противоракового средства может находиться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно - от 1/5 до 5/1, еще более конкретно - от 1/3 до 3/1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м², в частности, для цисплатина - в дозе, составляющей приблизительно 75 мг/м², и для карбоплатина - в дозе, составляющей приблизительно 300 мг/м², за курс лечения.

Соединение на основе таксана преимущественно вводят в дозе, составляющей от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м², в частности, для паклитаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 175 до 250 мг/м², и для доцетаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 75 до 150 мг/м², за курс лечения.

Соединение на основе камптотецина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 0,1 до

400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например от 1 до 300 мг/м², в частности для иринотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 350 мг/м², и для топотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м², за курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м², в частности, для этопозида - в дозе, составляющей от приблизительно 35 до 100 мг/м², и для тенипозида - в дозе, составляющей от приблизительно 50 до 250 мг/м², за курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе, составляющей от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе, составляющей от приблизительно 3 до 12 мг/м², для винкристина - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м², и для винорелбина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 30 мг/м², за курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м², в частности для 5-FU - в дозе, составляющей от приблизительно 200 до 500 мг/м², для гемцитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 800 до 1200 мг/м², и для капецитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 1000 до 2500 мг/м², за курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе, составляющей от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м², в частности, для циклофосфамида - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозе, составляющей от приблизительно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе, составляющей от приблизительно 150 до 200 мг/м², и для ломустина - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 150 мг/м², за курс лечения.

Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м², в частности, для доксорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 40 до 75 мг/м², для даунорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 25 до 45 мг/м², и для идарубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 15 мг/м², за курс лечения.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 100 мг в сутки, в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от приблизительно 20 до 100 мг, один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 25 мг, один раз в сутки.

Антитела преимущественно вводят в дозе, составляющей приблизительно 1-5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности, от 2 до 4 мг/м², за курс лечения.

Такие дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и стереоизомерные формы могут обладать ценными диагностическими свойствами, в том плане, что они могут быть использованы для выявления или идентификации образования комплекса между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.

В способах выявления или идентификации можно применять соединения, которые являются мечеными с помощью средств для мечения, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т. д. Примеры радиоизотопов включают ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H и ¹⁴C. Ферменты обычно делают детектируемыми путем конъюгации с соответствующим субстратом, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Примеры таковых включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.

Биологические образцы могут быть определены как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма крови, сыворотка крови, моча, мокрота, слюна и т. п.

Экспериментальная часть

Несколько способов получения соединений настоящего изобретения проиллюстрировано в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки.

Если стереоцентр обозначается «RS», то это означает, что получали смесь стереоизомеров с указанным центром, если не указано иное. Стереохимическая конфигурация стереоцентра в некоторых соединениях обозначена «R» или «S» и/или сплошной клиновидной или пунктирной клиновидной связью, указывая на известную абсолютную стереоконфигурацию. Для некоторых соединений стереохимическая конфигурация указанного стереоцентра обозначена как «R*» или «S*» со связью, обозначенной сплошной линией, или со сплошной клиновидной или пунктирной клиновидной связью, указывая на то, что абсолютная стереохимия стереоцентра является неопределенной, несмотря на то, что она является абсолютной. Таким образом, стереоцентр, обозначенный как S*, означает, что это абсолютный стереоцентр, однако не определено, является ли он S или R.

При использовании в дальнейшем термины: «к.т.», «RT» или «rt» означает комнатную температуру; «TFA» означает трифторуксусную кислоту, «FA» означает муравьиную кислоту, «TfOH» означает трифторметансульфоновую кислоту, «DIPEA» или «DIEA» означает этилдиизопропиламин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин или N, N-диизопропилэтиламин, «R_Т» или «R_т»означает время удерживания, «СФХ» означает сверхкритическую флюидную хроматографию, «ACN» означает ацетонитрил, «DEA» означает диэтиламин, «IPA» означает изопропиловый спирт, «DMF» означает N, N-диметилформамид, «DCM» означает дихлорметан, «TBAI» означает йодид тетрабутиламмония, «т.пл.», «MP» или «mp» означает температуру плавления, «ВЭЖХ» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, «ТСХ» означает тонкослойную хроматографию, «ЖХ-МС» означает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, «э.и.» или «ee» означает энантиомерный избыток.

Пример 1

a) Получение промежуточного соединения 1

7-гидрокситиено[3,2-b]пиридин-5(4H)-он

Промежуточное соединение 1 синтезировали, как описано в Journal of Chemical Research, Miniprint, 1980, №1, стр. 113-126.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) (Varian) 7,94 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,00 (s, 1H).

b) Получение промежуточного соединения 2

6-((Фениламино)метилен)тиено[3,2-b]пиридин-5,7(4H,6H)-дион

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 1 (7-гидрокситиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он) (65,0 г, 389 ммоль) и этиленгликоль (600 мл) загружали в 1-литровую круглодонную колбу. Полученную смесь перемешивали при 135°C и обрабатывали одной порцией триметоксиметана (61,9 г, 583 ммоль) и анилина (36,2 г, 389 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 135°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 25°C и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали этанолом (100 мл). Твердое вещество сушили при 50°C, получая промежуточное соединение 2 (52,0 г, чистота 97,9%, выход 48,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) 13,48 (d, J=13,2 Гц, 0,6H), 12,80 (d, J=13,7 Гц, 0,4H), 11,46 (s, 0,4H), 11,32 (s, 0,6H), 8,84-8,75 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H)

c) Получение промежуточного соединения 3

7-Хлор-5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-6-карбальдегид

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 2 (6-((фениламино)метилен)тиено[3,2-b]пиридин-5,7(4H,6H)-дион) (52,0 г, 192 ммоль), фосфорилтрихлорид (52,7 г, 344 ммоль) и сухой N, N-диметилформамид (800 мл) загружали в 2-литровую круглодонную колбу. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Смесь выливали в ледяную воду, при этом выпадало в осадок твердое вещество желтого цвета, и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Желтое твердое вещество собирали на фильтре, получая промежуточное соединение 3 (33,0 г, чистота 95,6%, выход 76,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) 13,13-12,58 (m, 1H), 10,23-10,14 (m, 1H), 8,25 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,07 (d, J=5,3 Гц, 1H)

d) Получение промежуточного соединения 4

6-Морфолинопиридин-3,4-диамин

Промежуточное соединение 4 синтезировали, как описано в WO2014/08197 A1.

e) Получение промежуточного соединения 5:

7-Хлор-6-(6-морфолино-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 3 (7-хлор-5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-6-карбальдегид) (1,00 г, 4,68 ммоль), промежуточное соединение 4 (6-морфолинопиридин-3,4-диамин) (1,09 г, 5,61 ммоль), хлорид железа (3,04 г, 18,7 ммоль) и сухой 1,4-диоксан (10 мл) загружали в стеклянную 40-миллилитровую колбу и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа. рН смеси доводили до примерно pH=9,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и отфильтровывали, затем фильтрат экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночная флэш-хроматографией (тетрагидрофуран : дихлорметан=от 0% до 50%), получая промежуточное соединение 5 (900 мг, чистота 86,0%, выход 42,6%) в виде порошка черного цвета.

LCMS (ESI) (Общая процедура А; Метод 1) : R_T=0,79 min, масса расч. для C₁₇H₁₄ClN₅O₂S 387,06, масса/заряд найден. 388,1 [M+H]⁺.

f) Получение соединений 1, 2 и 3

6-(6-Морфолино-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4H)-он; (S)-6-(6-Морфолино-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4H)-он; и (R)-6-(6-Морфолино-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4H)-он

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 5 (7-хлор-6-(6-морфолино-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он) (400 мг, 0,887 ммоль), промежуточное соединение 6 ((S)-1-(пиримидин-2-ил)этанамина гидрохлорид) (213 мг, 1,33 ммоль), бикарбонат натрия (224 мг, 2,67 ммоль), йодид тетрабутиламмония (34,5 мг, 0,093 ммоль), воду (1 мл) и хлороформ (6 мл) загружали в стеклянную 8-миллилитровую колбу и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (20 мл), экстрагировали водой (10 мл × 5), органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 1 (смесь стереоизомеров). Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан: метанол=10 : 1). Затем продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Agela DuraShell, 150 мм_25 мм_5 мкм, подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ацетонитрил, расход: 25 мл/мин, условие градиента: от 38% B до 68% В). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Раствор лиофилизировали досуха, получая продукт. Продукт очищали, разделяя с помощью SFC (условия разделения: OJ (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =55:45 при 80 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Смесь лиофилизировали до сухого состояния, получая соединение 2 (36,4 мг, чистота 100%, выход 8,7%) в виде порошка желтого цвета и соединение 3 (106 мг, чистота 100%, выход 25,1%) в виде порошка желтого цвета.

Соединение 2

(S)-6-(6-морфолино-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; Метод 1) : R_T=3,58 min, масса расч. для C₂₃H₂₂N₈O₂S 474,16, масса/заряд найден. 475,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ 13,16 (s, 0,3H), 13,12 (s, 0,7H), 12,69 (d, J=7,9 Гц, 0,3H), 12,51 (d, J=7,9 Гц, 0,7H), 11,99 (s, 0,3H), 11,96 (s, 0,7H), 8,87-8,82 (m, 2H), 8,59 (s, 0,3H), 8,52 (s, 0,7H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,03 (s, 0,7H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,90 (s, 0,3H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,41-3,37 (m, 4H), 1,87-1,78 (m, 3H).

Соединение 3

(R)-6-(6-морфолино-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общий способ B; Метод 1) : R_T=3,58 min, масса расч. для C₂₃H₂₂N₈O₂S 474,16, масса/заряд найден. 475,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ 13,26 (br. s., 0,2H), 13,18 (br. s., 0,8H), 12,68 (d, J=7,7 Гц, 0,3H), 12,51 (d, J=7,9 Гц, 0,7H), 11,91 (br. s., 1H), 8,87-8,82 (m, 2H), 8,59 (s, 0,3H), 8,51 (s, 0,7H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,02 (s, 0,7H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 0,3H), 5,73-5,64 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,40-3,36 (m, 4H), 1,86-1,79 (m, 3H).

Пример 2

a) Получение промежуточного соединения 9

2-(цис-2,6-диметилморфолино)-5-нитропиридин-4-амин

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 7 (2-хлор-5-нитропиридин-4-амин) (1,00 г, 5,76 ммоль), промежуточное соединение 8 (цис-2,6-диметилморфолин) (800 мг, 6,95 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (2,24 г, 17,3 ммоль) и н-бутанол (10 мл) загружали в стеклянную 40-миллилитровую колбу и перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, наблюдали образование твердого вещества желтого цвета. Осадок отфильтровывали и промывали этанолом (5 мл × 3), получая промежуточное соединение 9 (1,50 г, чистота 90,0%, выход 92,9%) в виде порошка желтого цвета.

b) Получение промежуточного соединения 10

6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридин-3,4-диамин

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 9 (2-(цис-2,6-диметилморфолино)-5-нитропиридин-4-амин) (1,50 г, 5,95 ммоль) и метанол (50 мл) загружали в 75-миллилитровый стакан для гидрирования перед внесением влажного палладия на угле (400 мг, 50% в воде) и смесь трижды дегазировали азотом и трижды водородом, затем смесь перемешивали при 30°C в течение 2 часов в атмосфере водорода (40 фунтов на кв.дюйм (psi)). Смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini 150×25 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% NH₃.Н₂O), подвижная фаза B: ацетонитрил, градиент: от 5% B до 35% B). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха, получая промежуточное соединение 10 (800 мг, чистота 95,0%, выход 57,5%) в виде порошка коричневого цвета.

Общая процедура A : ¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) (Bruker) δ=7,32 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 4H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,12 (d, J=6,3 Гц, 6H)

c) Получение промежуточного соединения 12

7-Хлор-6-(6-цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 3 (7-хлор-5-оксо-4,5-дигидротиено[3,2-b]пиридин-6-карбальдегид) (579 мг, 2,71 ммоль), промежуточное соединение 10 (6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридин-3,4-диамин) (620 мг, 2,79 ммоль) и сухой 1,4-диоксан (10 мл) загружали в стеклянную 40-миллилитровую колбу, затем вносили FeCl₃ (888 мг, 5,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа. pH смеси доводили до примерно pH= 9,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и фильтровали. Затем фильтрат экстрагировали дихлорметаном (20 мл x 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали колоночная флэш-хроматографией (метанол : дихлорметан=от 0% до 5% метанола), получая промежуточное соединение 12 (220 мг, чистота 80,0%, выход 15,6%) в виде порошка черного цвета.

d) Получение Соединения 6, Соединения 7 и Соединения 8

(rac)-6-(6-(цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он; (S*)-6-(6-(цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил) амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он; и (R*)-6-(6-(цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

Магнитную мешалку, промежуточное соединение 12 (7-хлор-6-(6-цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он) (200 мг, 0,385 ммоль), промежуточное соединение 13 ((rac)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этанамина гидрохлорид) (72,5 мг, 0,382 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (494 мг, 3,82 ммоль) и н-бутанол (5 мл) загружали в стеклянную 40-миллилитровую колбу и перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл × 5). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метанол=10: 1) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250×50 10 ед., подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, расход: 22 мл/мин, условие градиента: от 18% B до 48% В). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Смесь лиофилизировали до сухого состояния, получая соединение 6 (50,0 мг, чистота 100%, выход 24,4%) в виде порошка желтого цвета.

ЖХ-МС (Общая процедура C, метод 1): R_T=1,98 мин, площадь пика: 100%.

Соединения 7 и 8 получали разделением соединения 6 с помощью SFC (условия разделения: OJ (250 мм x 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O MeOH, A:B=55:45 при 80 мл/мин; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Раствор лиофилизировали до сухого состояния, получая соединение 7 (11,6 мг, чистота 99,0%, выход 23,0%) в виде порошка желтого цвета и соединение 8 (16,6 мг, чистота 100%, выход 33,2%) в виде порошка желтого цвета.

Соединение 7

(S*)-6-(6-(цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; способ 1) : R_T=3,75 min, масса расч. для C₂₆H₂₈N₈O₃S 532,20, масса/заряд найден. 533,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Bruker) δ 13,35-13,07 (m, 1H), 12,77 (d, J=8,3 Гц, 0,3H), 12,63 (d, J=8,3 Гц, 0,7H), 12,17-11,71 (m, 1H), 8,83 (d, J=4,8 Гц, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,46 (s, 0,7H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,02 (s, 0,7H), 6,98 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 0,3H), 5,78-5,68 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,43-3,41 (m, 3H), 2,37-2,30 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 6H).

Соединение 8

(R*)-6-(6-(цис-2,6-диметилморфолино)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; Метод 1) : R_T=3,75 min, масса расч. для C₂₆H₂₈N₈O₃S 532,20, масса/заряд найден. 533,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Bruker) δ 13,45-13,12 (m, 1H), 12,76 (d, J=7,5 Гц, 0,3H), 12,62 (d, J=7,8 Гц, 0,7H), 11,94 (br. s., 1H), 8,82 (d, J=4,8 Гц, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,45 (s, 0,7H), 7,89 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,42 (t, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 0,7H), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 0,3H), 5,79-5,65 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 3H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 6H).

Следующие соединения получали в соответствии с протоколами реакций одного из вышеприведенных примеров с применением альтернативных исходных веществ при необходимости. (В таблице 1 пр. X указывает на то, что получение данного соединения описано в примере X, или что оно получено в соответствии с примером X).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, синтезируемые с применением указанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например гидрата, и/или содержат остаточный растворитель или незначительные примеси. Соединения, выделенные в солевой форме, могут характеризоваться целочисленным стехиометрическим индексом, т. е. представлять собой моно- или дисоли, или промежуточным стехиометрическим индексом.

Таблица 1

№ соединения Структура Способ Соединение 1 Пример 1 Соединение 2 Пример 1 Соединение 3 Пример 1 Соединение 4 Пример 1 Соединение 5 Пример 1 Соединение 6 Пример 2 Соединение 7 Пример 2 Соединение 8 Пример 2 Соединение 9 Пример 2 Соединение 10 Пример 2 Соединение 11 Пример 2 Соединение 12 Пример 2

Способ очистки, LC MS, SFC и ЯМР для соединений, полученных в соответствии с процедурами, указанными в таблице 1

Соединение 4

6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено [3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

и соединение 5

(S)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено [3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

После завершения реакции смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (20 мл), экстрагировали водой (10 мл × 5), органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение 4 (смесь стереоизомеров), которое очищали колоночной флэш-хроматографией (тетрагидрофуран : дихлорметан=от 0% до 100% тетрагидрофурана). Затем соединение 4 дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Agela DuraShell, 150 мм_25 мм_5 мкм, подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ацетонитрил, расход: 25 мл/мин, условие градиента: от 20% B до 50% В). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Раствор лиофилизировали досуха, получая сырой продукт, который очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (условие разделения: OJ (250 мм x 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =65:35 при 80 мл/мин; температура колонки: 38; давление сопла: 100 бар; температура сопла: 60; температура испарителя: 20; температура триммера: 25; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Смесь лиофилизировали до сухого состояния, получая соединение 5 (55,2 мг, чистота 98,8%, выход 8,6%) в виде порошка желтого цвета.

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; Методика 1) : R_T=3,05 min, масса расч. для C₂₄H₂₅N₉OS 487,19, масса/заряд найден. 488,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ13,12 (s, 0,3H), 13,08 (s, 0,7H), 12,70 (d, J=7,9 Гц, 0,3H), 12,52 (d, J=7,9 Гц, 0,7H), 11,95 (br. s., 1H), 8,87-8,81 (m, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,49 (s, 0,7H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1,7H), 6,89-6,85 (m, 0,3H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,86-1,79 (m, 3H).

Соединение 9, соединение 10 и соединение 11

6-(5-(цис-2,6-диметилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-7-(((S*)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он; (S*)-6-(5-(цис-2,6-диметилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-7-(((S*)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил) амино)тиено [3,2-b]пиридин-5(4Н)-он; и (R*)-6-(5-(цис-2,6-диметилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-7-(((S*)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (30 мл) и экстрагировали водой (8 мл × 5). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 9, который очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метанол=10: 1), получая соединение 9 (50,0 мг, чистота 99,0%, выход 64,4%) в виде порошка желтого цвета. Рацемический продукт разделяли с помощью SFC (условие разделения: AD (250 мм × 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O в MeOH, A:B=55:45 при 80 мл/мин; температура колонки: 38; давление сопла: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Раствор лиофилизировали до сухого состояния, получая соединение 10 (9,8 мг, чистота 99,1%, выход 19,4%) в виде порошка желтого цвета и соединение 11 (2,7 мг, чистота 98,8%, выход 5,3%) в виде порошка желтого цвета.

Соединение 10

(S*)-6-(5-(цис-2,6-диметилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-7-(((S*)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; Метод 1) : R_T=3,94 min, масса расч. для C₂₆H₂₈N₈O₃S 532,20, масса/заряд найден. 533,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ 13,09 (s, 0,5H), 12,94 (s, 0,5H), 12,69 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 12,40 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 11,97 (br. s., 0,5H), 11,85 (br. s., 0,5H), 8,74 (t, J=5,1 Гц, 2H), 7,83 (d, J=2,9 Гц, 0,5H), 7,81 (d, J=2,9 Гц, 0,5H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,69 (d, J=9,0 Гц, 0,5H), 7,35 (t, J=4,9 Гц, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 5,70-5,61 (m, 1H), 4,19-4,02 (m, 3H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 6H).

Соединение 11

(R*)-6-(5-(цис-2,6-диметилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-7-(((R*)-2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)тиено[3,2-b]пиридин-5(4Н)-он

LC-MS (ESI) (Общая процедура B; Метод 1) : R_T=3,94 min, масса расч. для C₂₆H₂₈N₈O₃S 532,20, масса/заряд найден. 533,0 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Bruker) δ 12,68 (d, J=7,3 Гц, 0,4H), 12,40 (d, J=7,3 Гц, 0,6H), 8,87-8,75 (m, 2H), 7,91-7,79 (m, 1,4H), 7,77-7,69 (m, 0,6H), 7,42 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,81-6,69 (m, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 4,25-4,09 (m, 3H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 6H).

Соединение 12

(S*)-7-((2-метил-1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-5(4H)-она 0,6 формиат

LC-MS (ESI) (Общая процедура B, метод 1): R_T=3,27 min, масса расч. для C₂₆H₂₉N₉OS 515,22, масса/заряд найден. 516,1 [M+H]⁺.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ 12,83 (br. s., 1H), 12,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 11,36 (br. s., 1H), 8,79-8,69 (m, 2H), 8,62 (br. s., 0,7H), 8,54 (br. s., 0,3H), 8,46 (br. s., 0,6H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,90 (br. s., 0,3H), 6,71 (br. s., 0,7H), 5,61-5,53 (m, 1H), 3,77-3,39 (m, 4H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,63-2,48 (m, 3H), 1,24-1,17 (m, 6H).

Аналитическая часть

ЖХМС ВЭЖХ

Общая процедура A

Измерение с помощью ЖХ-МС выполняли с использованием системы серии Shimadzu LCMS-2010 EV, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установленный на 50°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для МС-спектрометра. МС-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с использованием продолжительности цикла 0,25 секунды. Напряжение детектора составляло 1,6 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 250°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных ЖХ-МС.

Метод 1

В дополнение к общей процедуре A. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Xtimate C18 (2,1*30 мм, 3 мкм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. При хроматографии использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 90% A, 10% В до 20% A, 80% B за 6 минут и удерживали такие условия в течение 0,5 минуты, до 90% A и 10% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 90% A, 10% В за 0,49 минут. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.

Общая процедура B

Измерение в ходе ЖХ выполняли на системе ВЭЖХ Agilent 1200, содержащей дегазатор, насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, колоночный термостат, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из DAD разделяли на МС-спектрометре (Agilent 6110 или 6140) и ELSD. МС-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру сушильного газа поддерживали на уровне 350°С. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 В в режиме положительной ионизации и 3,0 В в режиме отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с шагом, равным 0,1. Продолжительность цикла составляла 0,89 сек/цикл. Сбор данных проводили с помощью Chemstation B.04.03.

Метод 1

В дополнение к общей процедуре B. Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Agilent ТС-C18 (5 мкм, 2,1×50 мм) при расходе 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,05% TFA). 100% A удерживали 1 минуту, градиент A от 100% A до 40% A применяли за 4 минуты и уменьшение с 40% A до 15% A за 2,5 минуты. Затем возвращались к 100% A за 2 минуты и поддерживали 0,5 минуты. Перерыв составлял 0,5 мин. Температура термостата составляла 50°C. Объем впрыска составлял 2 мкл. (Полярность МС: положительная)

Общая процедура C

Измерение с помощью ЖХ-МС выполняли с использованием системы серии Agilent1200, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установленный на 50°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для МС-спектрометра. МС-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с использованием продолжительности цикла 0,52 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 350°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных LC/MSD ChemStation.

Метод 1

В дополнение к общей процедуре C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Xbridge Shield RP-18 (5 мкм, 2,1*50 мм) при расходе 0,8 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(1 л)+NH₃H₂O(0,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил) с условием градиента от 90% A, 10% В до 20% A, 80% B за 6 минут и удерживали такие условия в течение 0,5 минуты, до 90% A и 10% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 90% A, 10% В в течение 0,49 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.

ЯМР

Общая процедура A для ЯМР

Приведенные эксперименты ЯМР проводили на спектрометрах Bruker Avance III 400 и Varian 400, работающих при комнатной температуре, в которых используется внутренняя дейтериевая стабилизация и которые оснащены измерительной головкой BBO, работающей при 400 МГц, в случае Bruker Avance III 400 и измерительной головкой Varian 400 ASW PFG 4nuc(¹H,¹³C,¹⁹F,³¹P) в случае Varian 400. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).

Фармакологическая часть

Биологические анализы

Анализ сдвига подвижности FGFR3 дикого типа (ферментативный анализ)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 дикого типа (цитоплазматический домен, от Carna Biosciences) с 75 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 50 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ сдвига подвижности FGFR3 V555M (ферментативный анализ)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 V555M (цитоплазматический домен, несущий мутацию V555M, от Carna Biosciences) с 30 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 45 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ сдвига подвижности FGFR3 V555L (ферментативный анализ)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 V555L (цитоплазматический домен, несущий мутацию V555L, от Carna Biosciences) с 40 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 50 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 WT-TACC3

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие составной белок FGFR3 WT-TACC3) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем 50 мкл реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем регистрации люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 V555M-TACC3

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 V555M-TACC3) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем 50 мкл реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем регистрации люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3 с имитацией обработки (mock)

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, трансфицированные тем же контрольным вектором, что и в двух вышеупомянутых анализах пролиферации) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 3-кратным серийным разведением, начиная с 30 мкМ, 0,3% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем 50 мкл реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем регистрации люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope. Этот анализ служил в качестве альтернативного анализа для анализов пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR WT/V555M-TACC3, для демонстрации общей токсичности исследуемых соединений, вызванной нецелевым воздействием.

Анализ клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 WT-TACC3, в отношении фосфо-ERK (PD-анализ in vitro)

50 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 WT-TACC3) (всего 10000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 384-луночный планшет. После инкубирования в течение ночи при 37°C и 5% CO₂ к клеточным культурам добавляли 5,5 мкл питательной среды, содержащей 10x тестируемого соединения (10 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 1 часа инкубирования при 37°C и 5% CO₂ среда была истощена, и для выявления уровня фосфо-ERK применяли аналитический набор AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (от PerkinElmer) согласно инструкции производителя для этого набора. RFU (относительные единицы флуоресценции) измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов EnVision (возб. 680 нм, исп. 615 нм) и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Анализ клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 V555M-TACC3, в отношении фосфо-ERK (PD-анализ in vitro)

50 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 V555M-TACC3) (всего 10000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 384-луночный планшет. После инкубирования в течение ночи при 37°C и 5% CO₂ к клеточным культурам добавляли 5,5 мкл питательной среды, содержащей 10x тестируемого соединения (10 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 1 часа инкубирования при 37°C и 5% CO₂ среда была истощена, и для выявления уровня фосфо-ERK применяли аналитический набор AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (от PerkinElmer) согласно инструкции производителя для этого набора. RFU (относительные единицы флуоресценции) измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов EnVision (возб. 680 нм, исп. 615 нм) и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.

Таблица 2. Фармакологические данные (IC₅₀; единичное значение нМ)

Номер соединения FGFR3 дикого типа, Caliper FGFR3 V555M, Caliper FGFR3 V555L, Caliper NIH/3T3 MOCK, CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 WT-TACC3, CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 V555M-TACC3, CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 WT-TACC3, уровень pERK NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 V555M-TACC3, уровень pERK 7 35,52 2,34 3052,50 485,95 283,70 11 8,73 0,93 3205,00 100,75 91,08 8 28,58 9,42 10 290,30 118,70 12 0,24 0,33 481,75 3,82 5,02 2 0,31 0,23 0,32 891,23 0,85 1,24 1,09 1,60 3 21,19 2,74 5 0,14 0,13 571,45 2,10 4,64

Реферат патента 2024 года СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНОНА

Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе тиенопиридинона, а именно к соединению формулы (I), в том числе его любой таутомерной и стереохимически изомерной форме, где каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH или N; C1 представляет собой водород или C_1-4алкил; C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси-группу; Y представляет собой прямую связь; каждый R^b независимо представляет собой водород; D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c; каждый R^c независимо представляет собой C_1-6алкил; B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическому составу, к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства, к способу профилактики или лечения состояния, опосредованного киназой FGFR. Технический результат изобретения заключается в получении соединений, проявляющих ингибирующую активность в отношении киназы FGFR, которые могут применяться для профилактики или лечения состояния, опосредованного киназой FGFR. 5 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 827 549 C2

1. Соединение формулы (I):

в том числе его любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где

каждый из A₁, А₂ и A₃ независимо представляет собой СН или N;

С1 представляет собой водород или С_1-4алкил;

С2 представляет собой водород, С_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси-группу;

Y представляет собой прямую связь;

каждый R^b независимо представляет собой водород;

D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или О, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c;

каждый R^c независимо представляет собой C_1-6алкил;

В представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или О;

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

2. Соединение по п. 1, характеризующееся следующей формулой (I-а),

3. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой пиперазин-1-ил, где указанный пиперазин-1-ил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.

4. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой морфолин-1-ил, где указанный морфолин-1-ил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.

5. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где А₂ представляет собой N, а каждый из А₁ и А₃ представляет собой СН.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что А₃представляет собой N, а каждый из А₁ и А₂ представляет собой СН.

8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где С1 представляет собой водород, а С2 представляет собой С_1-4алкилокси-группу.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где С1 и С2 представляют собой С_1-4алкил.

10. Соединение по любому из пп. 1-7, где С1 и С2 представляют собой водород.

11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где D необязательно замещен одним или двумя заместителями R_c, и каждый R_c представляет собой метил.

12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где D является незамещенным.

13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или О.

14. Соединение по п. 13, где В представляет собой ароматический гетероциклил.

15. Соединение по п. 1 или 2, где

А₁ и А₃ представляют собой СН, а А₂ представляет собой N, или А₃ представляет собой N, а А₁ и А₂ представляют собой СН; С1 представляет собой водород или С_1-4алкил;

С2 представляет собой водород, или С_1-4алкил, или С_1-4алкокси-группу;

Y является прямой связью;

каждый R^b представляет собой водород;

D представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или О, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R^c;

В представляет собой 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома N.

16. Соединение по п. 15, где С1 представляет собой водород или метил.

17. Соединение по п. 15, где С2 представляет собой водород, метил или метокси-группу.

18. Соединение по п. 15, где D представляет собой пиперазинил или морфолинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя заместителями R^c.

19. Соединение по п. 18, где D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил или необязательно замещенный морфолинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены одним или двумя С_1-4алкилами, например одним или двумя метилами.

20. Соединение по п. 15, где В представляет собой незамещенный пиримидинил.

21. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

22. Фармацевтический состав для профилактики или лечения состояния, опосредованного киназой FGFR, содержащий соединение по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Соединение по любому из пп. 1-21 для применения в терапии.

24. Соединение по любому из пп. 1-21 для применения в профилактике или лечении состояния, опосредованного киназой FGFR.

25. Соединение по любому из пп. 1-21 для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного киназой FGFR.

26. Соединение для применения по п. 25 для применения в лечении рака, опосредованного киназой FGFR.

27. Соединение для применения по п. 26, где рак представляет собой рак, характеризующийся наличием FGFR3 V555M.

28. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения состояния, опосредованного киназой FGFR.

29. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, опосредованного киназой FGFR.

30. Применение соединения по п. 29 для лечения рака, опосредованного киназой FGFR.

31. Применение соединения по п. 30, где рак представляет собой рак, характеризующийся наличием FGFR3 V555M.

32. Способ профилактики или лечения состояния, опосредованного киназой FGFR, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-21.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2827549C2

WO 2005047244 A2, 26.05.2005
WO 2016205942 A1, 29.12.2016
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТИСТЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Тан Пэн Чжо Су Идун Ли Яли Чжан Лэй Чжао Фуцян Ян Цзялян Чжоу Ин Биэ Пинянь Цянь Гуаньтао Цзюй Минган	RU2473543C2

RU 2 827 549 C2

Авторы

Цинь, Лохэн

Вань, Чжао-Куй

Го, Хайбин

Лю, Цянь

Даты

2024-09-30—Публикация

2019-12-25—Подача

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ ХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2018	Го, Хайбин Вань, Чжао-Куй Цинь, Лохэн Лю, Цянь Чэун, Винг Шун	RU2810113C2
СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНОНА	2018	Го, Хайбин Вань, Чжао-Куй Цинь, Лохэн Лю, Цянь Чэун, Винг Шун	RU2806751C2
СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНОНА	2018	Го, Хайбин Вань, Чжао-Куй Цинь, Лохэн Лю, Цянь Чэун, Винг Шун	RU2806625C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2013	Анжибо Патрик Рене Пилатт Изабелль Ноэлль Констанс Керолль Оливье Алексис Жорж	RU2654857C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5- И 1,7-НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ FGFR	2012	Анжибо Патрик Рене Обринжер Мишель Марэн Жульен Жереми Жосеф Жанти Матье	RU2629194C2
ПРОТИВОРАКОВЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ FGFR-КИНАЗ	2012	Вудхэд Стивен Джон Мюррей Кристофер Уилльям Бердини Валерио Саксти Гордон Безонг Гилберт Эбай Мерпул Ливен Керолль Оливье Алексис Жорж Понселе Виржини Софи	RU2639863C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНОНА, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ	2014	Анжибо, Патрик Рене Керолль, Оливье Алексис Жорж Пилатт, Изабелль Ноэлль Констанс Мерпул, Ливен Понселе, Виржини Софи	RU2701517C2
ПТЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ FGFR ИНГИБИТОРОВ	2013	Саксти Гордон Хамлетт Кристофер Чарльз Фредерик Бердини Валерио Мюррей Кристофер Уилльям Анжибо Патрик Рене Керолль Оливье Алексис Жорж Понселе Виржини Софи	RU2702906C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR-КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2011	Саксти Гордон Мюррей Кристофер Уилльям Бердини Валерио Безонг Гилберт Эбай Хамлетт Кристофер Чарльз Фредерик Вудхэд Стивен Джон Линьи Янник Эме Эдди Анжибо Патрик Рене	RU2602233C2
ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ	2012	Бердини Валерио Анжибо Патрик Рене Вудхэд Стивен Джон Саксти Гордон	RU2625303C2

СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНОНА Российский патент 2024 года по МПК C07D495/04 C07D519/00 A61K31/506 A61K31/5377 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2827549C2

Похожие патенты RU2827549C2

Реферат патента 2024 года СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНОНА

Формула изобретения RU 2 827 549 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2827549C2

RU 2 827 549 C2