Патентон — пантеон патентов

(19)

RU

(11)

2 629 194

(13)

C2

(51)

МПК

C07D471/04(2006-01-01)

A61K31/4375(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2014121496, 2012-10-26

(24)

Дата начала отсчета патента

2012-10-26

(22)

дата подачи заявки

2012-10-26

(45)

опубликовано

2017-08-25

(72)

авторы

Анжибо Патрик РенеОбринжер МишельМарэн Жульен Жереми ЖосефЖанти Матье

(73)

патентообладатели

Астекс Терапьютикс Лимитед

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5- И 1,7-НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ FGFR Российский патент 2017 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2629194C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям производным нафтиридина, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I-A):

включая их любые таутомерные или стереохимически изомерные формы, где

X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR3a, или X2 представляет собой N, и X1 представляет собой CR3a;

каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, гидроксигалогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, галогенC1-4алкоксиC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкила, замещенного R13, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного -NR7R8, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппы, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:

-O-(C(R17)2)p-O-;

-X-CH=CH- или

-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;

Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;

D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный карбоциклил и гетероциклил, каждый необязательно, может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

E представляет собой связь, -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(O)m, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;

R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2;

R3a представляет собой водород, хлор, гидроксил или C1-6алкокси;

R3 представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкокси, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенил, замещенный C1-6алкокси, C2-6алкинил, замещенный C1-6алкокси, C1-6алкил, замещенный R9 и необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, C2-6алкенил, замещенный R9, C2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкенил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2;

R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-R13, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкил, замещенный R13;

R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоC1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-6алкила, галогена, галогенC1-6алкила, гидроксигалогенC1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенC1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;

R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил или C1-6алкоксиC1-6алкил;

R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-4алкила, циано, цианоC1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкила, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -NR14R15, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкила, -S(=O)2-галогенC1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-4алкилом, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного R13, фенила, необязательно замещенного R16, фенилC1-6алкила, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенC1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-галогенC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, или C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-NR14R15;

R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;

R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;

R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или галогенC1-4алкил, или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино;

R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;

R18 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, C1-4алкил, замещенный C3-8циклоалкилом;

R19 представляет собой водород; C1-6алкил; C3-8циклоалкил; C1-6алкил, замещенный -O-R20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; -(CH2)R1-NR20R21; -(CH2)R1-NR20COR21; -(CH2)R1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)R1-NH-SO2-NR20R21; -(CH2)R1-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; где указанный C1-6алкил и C3-8циклоалкил может быть необязательно замещен одной или более группами R20;

R20 и R21 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил или, в случае, когда они присоединены к атому азота, R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать моноциклическое насыщенное 4, 5 или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из O, S или N;

R22 и R23 независимо представляют собой водород, C1-6алкил или гидроксиC1-6алкил;

m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 00/42026, US 2008/0116789, WO 2010/084152, US 2009/0054304, WO 2008/150827, WO 2006/066361, WO 2011064250, WO 2007/125405 и WO 2011/135376, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.

Подробное описание изобретения

Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего описания (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, I-A, I-B, I-C или I-D), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Префикс "Cx-y" (где x и y являются целыми числами), используемый в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода, и т.д.

Термин "гало" или "галоген", используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин "C1-4алкил" или "C1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин "С2-4алкенил" или "С2-6алкенил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "C2-4алкендиил", используемый настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "С2-4алкинил" или "С2-6алкинил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин "С1-4алкокси" или "С1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "С1-4алкоксиC1-4алкил" или "С1-6алкоксиC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.

Термин "C3-8циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин "C3-8циклоалкенил", используемый в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.

Термин "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил" включают моногидроксиC1-4алкил, моногидроксиC1-6алкил, а также полигидроксиC1-4алкил и полигидроксиC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC1-4алкил или гидроксиC1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил" включает моногалогенC1-4алкил, моногалогенC1-6алкил, а также полигалогенC1-4алкил и полигалогенC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галогенC1-4алкил или галогенC1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил" относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси" включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси, а также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.

Термин "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси" включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси, а также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галогенC1-4алкокси или галогенC1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термин "гидроксигалогенС1-4алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкокси" относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиC1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенC1-4алкоксигруппой.

Термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил", используемый в настоящем описании, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС2-6алкенил", используемый в настоящем описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС2-6алкинил", используемый в настоящем описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "фенилС1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к С1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.

Термин "цианоC1-4алкил" или "цианоC1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.

Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в своем объеме ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, обычно от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и обычно 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. является незамещенным или замещенным) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и обычно от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать приблизительно до пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретно, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более конкретно до 3 гетероатомов, обычно до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:

а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензодиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензoдиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензoдиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензотиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксиновые, бензo[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать приблизительно до четырех других гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, обычно до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензoдиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например, 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (обычно 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминогруппы (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, 1,1-диоксид [1,2]тиазинана или 1,1-диоксид [1,2]тиазепана) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.

Гетероциклильные группы могут быть полициклическими конденсированными кольцевыми системами или кольцевыми системами с внутренним мостиком, такими как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). По поводу разъяснения отличий между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Каждая гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещена одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она обычно является незамещенной или имеет 1, 2 или 3 заместителя.

Термин "карбоциклил", используемый в настоящем описании, если из контекста не следует иное, должен включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклильная группа" включает в своем объеме ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные кольцевые карбоциклильные системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Ссылка на 4-7 членов в кольце включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и ссылка на 4-6 членов в кольце включает 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, обычно 3-7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и обычно 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. является незамещенным или замещенным) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Термин карбоциклил включает арил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил.

Термин "арил", используемый в настоящем описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включая фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.

Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такие заместители могут быть независимо выбраны из списка многочисленных определений, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными. Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такой конкретный заместитель дополнительно замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалогенC1-4алкил, гидроксигалогенC1-4алкокси, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A).

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A), где X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR3a, в частности, где R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-A), где X2 представляет собой N, и X1 представляет собой CR3a; в частности, где R3a представляет водород.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I-B), в частности, где R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -CR18=N-OR19. В частности, где R18 и R19 представляют собой C1-6алкил.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E обозначает связь.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 3-12-членный, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил, или ароматический 3-12-членный, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 3-12-членный (например, 5-10-членный) моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный карбоциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 5-12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждая указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил), где каждый указанный пиразолил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1.

В одном варианте осуществления Y представляет собой

,

где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждый R1a независимо выбран из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино, или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила и C1-4алкила, замещенного одним или более атомами фтора. В одном варианте осуществления R1a независимо выбран из водорода и C1-4алкила. В одном варианте осуществления R1a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления Y представляет собой

,

где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E не является связью.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E не является связью, и D представляет собой любое из следующего:

3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждая указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

,

где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждый R1a независимо выбран из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино, или -NH(C3-8циклоалкила), цианоC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила и C1-4алкила, замещенного одним или более атомами фтора;

,

где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2.

В одном варианте осуществления D не является пиразолилом, в частности D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно замещены. Указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6.

В одном варианте осуществления E не является связью, и D не является пиразолилом, в частности D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно замещены.

В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл. В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиразолил, необязательно замещенный C1-6алкилом. В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, замещенный пиридил или незамещенный пиридил.

В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой необязательно замещенный 4-пиразолил. В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой 4-пиразолил, замещенный в положении 1 C1-6алкилом, например, метилом.

В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой 1-пиразолил или 2-пиразолил, которые необязательно могут быть замещенными.

В одном варианте осуществления E не является связью, и D представляет собой 1-пиразолил или 2-пиразолил, которые необязательно могут быть замещенными.

В одном варианте осуществления E не является связью, и D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

В одном варианте осуществления E является связью, и D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, R6, C1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, или C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил или изопропил. В одном варианте осуществления R1 представляет собой метил.

В одном варианте осуществления каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкокси, замещенного R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного NR7R8, C1-4алкокси, замещенного NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к смежным атомам углерода, они вместе могут образовывать радикал формулы -O-(C(R17)2)p-O-, где R17 представляет собой водород или фтор, и p равен 1 или 2.

В одном варианте осуществления каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкокси, замещенного R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного NR7R8, C1-4алкокси, замещенного NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8.

В одном варианте осуществления один или более R2 представляют собой C1-4алкокси, например, CH3O-, или галоген, например, фтор или хлор.

В одном варианте осуществления один или более R2 представляют собой CH3O- или фтор.

В одном варианте осуществления один или более R2 представляют собой C1-4алкокси, например, CH3O-.

В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления n равно 3. В одном варианте осуществления n равно 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R2 присутствует в положении 3, и другой R2 присутствует в положении 5.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R2 присутствует в положении 3, и другой R2 присутствует в положении 5, при этом каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, каждый R2 представляет собой CH3O-.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R2 присутствует в положении 2, один R2 присутствует в положении 3, и один R2 присутствует в положении 5.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R2 присутствует в положении 3 и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в положении 5 и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в положении 2 и представляет собой галоген, например, фтор.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R2 присутствует в положении 2, один R2 присутствует в положении 3, один R2 присутствует в положении 5, и один R2 присутствует в 6 положении.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R2 присутствует в положении 3 и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в положении 5 и представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; один R2 присутствует в положении 2 и представляет собой галоген, например, фтор, и один R2 присутствует в 6 положении и представляет собой галоген, например, фтор.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, гидроксиC2-6алкинил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный (например, замещенный) -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный R9 и необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C2-6алкенил, замещенный R9, C2-6алкинил, замещенный R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенил, C2-6алкинил, R13, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C2-6алкинил, замещенный R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенил, C2-6алкинил, R13 или C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, гидроксиC2-6алкинил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный R9 и -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C2-6алкенил, замещенный R9, C2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкилоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C2-6алкенил, C2-6алкинил, R13 или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C2-6алкинил, замещенный R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенил, C2-6алкинил или R13.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, или C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил или C2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, цианоC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C2-6алкинил или R13.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, или R13.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C2-6алкинил. R3 может представлять собой -CH2-C≡C-H.

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, необязательно замещенный имидазолил.

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, например, имидазолил.

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, метил), замещенный R9, R9 представляет собой незамещенный имидазолил (например, имидазол-2-ил) или имидазолил, замещенный -S(O)2-N(CH3)2.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном и/или -NR10R11. В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -NR10R11, где C1-6алкильная группа представляет собой алкильную группу с нормальной цепью, например, 2-этильную, н-пропильную, н-бутильную. В другом варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом или -NR10R11.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил. R3 может представлять собой -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OH.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкоксиC1-6алкил. R3 может представлять собой -CH2CH2OCH3.

В еще одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11. В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11. В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11, где C1-4алкильная группа представляет собой алкильную группу с нормальной цепью, например, 2-этильную, н-пропильную. В одном варианте осуществления R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11, где C1-4алкильная группа представляет собой этильную группу (-CH2CH2-).

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), замещенный -NR10R11, R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH2CF3).

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), замещенный -NR10R11, R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и C1-6алкила, замещенного -NR14R15. В одном варианте осуществления каждый R14 и R15 независимо представляет собой водород или C1-4алкил.

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), замещенный -NR10R11, R10 и R11 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила (например, водорода или изопропила).

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11, один из R10 и R11 представляет собой водород, и другой представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR14R15 (например, -NR14R15 представляет собой -NHCH(CH3)2). R3 может представлять собой -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2NHCH(CH3)2 или -CH2CH2NHCH(CH3)2.

В одном варианте осуществления, когда R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11, один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой представляет собой C1-6алкил, например, -CH(CH3)2. R3 может представлять собой -CH2CH2NHCH(CH3)2.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой -CH2CH2NHCH(CH3)2.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой галогенC1-6алкил. В одном варианте осуществления R3 представляет собой галогенC1-4алкил. В одном варианте осуществления R3 представляет собой -CH2CH-Br.

В одном варианте осуществления R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R3a представляет собой хлор.

В одном варианте осуществления R9 выбран из:

необязательно замещенного C3-8циклоалкила,

необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила,

необязательно замещенного насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила,

насыщенного или ароматического 3-, 4-, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один или два гетероатома кислорода,

необязательно замещенного 4-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом кислорода,

необязательно замещенного ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один или два гетероатома азота,

частично насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота, который может быть необязательно замещенным,

необязательно замещенного насыщенного 4-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота,

насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота,

насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота,

бициклического гетероциклила, содержащего бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома,

4-, 5- или 6-членного моноциклического насыщенного гетероцикла, замещенного двумя заместителями, присоединенными к одному и тому же атому и объединенными с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,

необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы,

необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы и один гетероатом азота,

насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два гетероатома азота,

ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего четыре гетероатома азота,

ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатома кислорода и два гетероатома азота,

необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два гетероатома азота,

необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего три гетероатома азота,

насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,

насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом серы,

насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два гетероатома азота,

насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и

фенила или нафтила, в частности фенила.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, такой как, например, пиридил, пиримидил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси или -S(=O)2-NR14R15.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой C3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C1-4алкокси, C1-4алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-4алкил или C1-4алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, оксазолинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный N, O или S, где указанный гетероцикл необязательно замещен R16 или -S(=O)2-NR14R15.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)2-NR14R15.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пиразолил, оксазолил или триазолил; или необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинил или тетрагидрофуранил; или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкил, оксо, бензил или -S(=O)2-NR14R15.

В одном варианте осуществления R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил или триазолил; или необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил.

В одном варианте осуществления R10 представляет собой водород или C1-6алкил.

В одном варианте осуществления R10 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, C1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или C1-6алкоксиC1-6алкил.

В одном варианте осуществления R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил, такой как, например, метил или изопропил.

В одном варианте осуществления R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно замещенный. Например, пиперазинил или морфолинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил. Например, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой.

В одном варианте осуществления R13 представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O.

В одном варианте осуществления R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O, такой как, например, пиперидинил.

В одном варианте осуществления R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или C1-4алкил.

В одном варианте осуществления R14 и R15, каждый независимо, представляет собой C1-4алкил, такой как, например, метил.

В одном варианте осуществления R22 и R23, каждый независимо, представляет собой водород. В одном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CH; n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например CH3O-; R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, C2-6алкинил; Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь, и D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

В одном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CH, или X1 представляет собой CH, и X2 представляет собой N; n представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-, или галоген, например фтор или хлор; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, цианоC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C2-6алкинил или R13; Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь, и D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.

В одном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CH, или X1 представляет собой CH, и X2 представляет собой N; n представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-, или галоген, например фтор или хлор; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, цианоC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C2-6алкинил или R13; Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь, и D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, необязательно замещенный пиразолил или пиридил; R1 представляет собой водород или C1-6алкил, например, метил, этил или изопропил; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пиразолил, оксазолил или триазолил; или необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил или тетрагидрофуранил; или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиримидинил; R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил, такой как, например, метил или изопропил; R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O. В частности, дополнительные заместители для R9 выбраны из C1-4алкила, оксо, бензила или -S(=O)2-NR14R15, где R14 и R15, например, каждый независимо, представляет собой C1-4алкил, такой как, например, метил.

В одном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CH, n представляет собой целое число, равное 2; и каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-; R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, C2-6алкинил; Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь, и D представляет собой пиразолил, замещенный C1-6алкилом; R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, необязательно замещенный имидазолил.

В одном варианте осуществления Y является -E-D, где E является связью, и D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1, и где применимо одно или более из следующего:

n равен 2;

R2 представляет собой C1-6алкилокси;

R2 расположено в положении 3 и 5.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E является связью, и D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно являются замещенными, более конкретно, D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно являются замещенными, и n равно 2, еще более конкретно, D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно являются замещенными; n равно 2, R2 представляет собой C1-6алкилокси, и наиболее конкретно, D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно являются замещенными; n равно 2, R2 представляет собой C1-6алкилокси, при этом указанный R2 находится в положении 3 и 5.

В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I-A) или (I-B), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR3a;

каждый R2 представляет собой C1-4алкокси, например, CH3O-;

Y представляет собой -E-D;

D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, например, пиразолил, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;

E обозначает связь;

R1 представляет собой C1-6алкил, например, -CH3;

R3a представляет собой водород или хлор;

R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, например, -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OH, галогенC1-6алкил, например, -CH2CH2Br, C1-6алкил, замещенный R9, например, -CH2-, замещенный имидазол-2-илом или имидазол-2-илом, замещенным в положении 3 -S(O)2-N(CH3)2, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, например, CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2NHCH(CH3)2 или -CH2CH2NHCH(CH3)2, C1-6алкоксиC1-6алкил, например, -CH2CH2OCH3, или C2-6алкинил; например, -CH2-C≡C-H; и

n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В одном варианте осуществления соединением формулы (I-A) является соединение формулы (I-C):

где n, X1, X2, R1, R2, R3 и R3a являются такими, как определено в настоящем описании. В одном варианте осуществления соединением формулы (I) является соединение формулы (I-C), где R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединением формулы (I) является соединение формулы (I-D):

где n, R1, R2, R3 и R3a являются такими, как определено в настоящем описании. В одном варианте осуществления соединением формулы (I) является соединение формулы (I-D), где R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединением формулы (I-B) является соединение формулы (I-E):

где n, R1, R2, R3 и R3a являются такими, как определено в настоящем описании. В одном варианте осуществления соединением формулы (I-B) является соединение формулы (I-D), где R3a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из следующих соединений:

или

их N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из следующих соединений:

их N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы, при возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, и предпочтительно всех других заместителей, как определено в описании, и что все такие варианты осуществления охвачены настоящим изобретением.

Способы получения соединений формулы (I)

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящего описания, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в описании.

Как правило, соединения формулы (I-A), где X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR3a; R3a представляет собой водород, Y представляет собой D (E является связью), где указанные соединения представлены формулой (I-Aa), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 1.

Схема 1

На схеме 1 промежуточное соединение формулы (IV), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., или -O-SO2-CF3, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или Pd2dba3, подходящего основания, такого как трет-бутилат натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или ксантфос, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода или N-метилпирролидон, или тетрагидрофуран, или толуол или смесь диоксана и толуола, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Данная реакция также может быть проведена в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, бис(триметилсилил)амид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Или, альтернативно, промежуточное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например н-пропанола. Указанное промежуточное соединение формулы (VI) может быть затем подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, и где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил, например, Rx и Ry представляют собой CH3, и Rz представляет собой C(CH3)3 или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы (VIII), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, могут быть также получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы (XXIII'), где R3d' представляет собой -C1-6алкил-O-Si(Rx)(Ry)(Rz), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего лиганда, такого как, например, рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 обозначает -C1-6алкил-OH, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-a), или в соединения формулы (I-Aa), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, при взаимодействии с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции также может быть проведен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. Альтернативно, промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (VII'), где W3 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXV), с которого затем может быть снята защита в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола или изопропанола, с получением соединения формулы (I-Aa-a). Соединения формулы (I-Aa-a) или соединения формулы (I-Aa-a), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, могут быть подвергнуты взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (мезилатного производного) или промежуточного соединения формулы (IX') (хлоридного производного), или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу. В частности, данный тип реакции используется для получения промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где C1-6алкил представляет собой C3-6алкил. Для некоторых вариантов промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где, например, C1-6алкил представляет собой C1-2алкил, может быть предпочтительным проводить реакцию не в основных условиях. Промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') могут быть подвергнуты взаимодействию с промежуточным соединением формулы (X), с получением соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10R11, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-b), или соединения формулы (I-Aa-b), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу. Данная реакция может быть необязательно проведена в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K2CO3, Na2CO3 или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон, подходящего спирта, например, 1-бутанола и т.п. Данный тип реакции может быть также проведен с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например, солью HCl промежуточного соединения формулы (X), или может быть проведен в присутствии йодида калия. Таким образом, могут быть получены соединения, в которых R3 представляет собой йодC1-6алкил. Соединения формулы (Ia-b), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, могут быть преобразованы в соединение формулы (I-Aa-b) взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с подходящим азотсодержащим кольцом в рамках определения R9, где указанное кольцо представлено формулой (XXI), или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например 1-бутанола, необязательно в присутствии йодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, K2CO3 или триэтиламин, с получением соединения формулы (I-Aa-d). Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (X-a), где P обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX), с которого может быть снята защита до соединения формулы (I-Aa-b-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например метанола. Промежуточные соединения формулы (XXX) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где W6 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., или -O-S(=O)2-CH3, и P является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. Альтернативно, соединения формулы (I-Aa-d) или (I-Aa-b-1) также могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-Nцикл или W6-C1-6алкил-NHR10, соответственно, где W6 является таким, как определено выше.

Промежуточные соединения формулы (VI) могут взаимодействовать с W6-R3d, где W6 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., или -O-S(=O)2-CH3 или п-толуолсульфонат, и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs2CO3, или подходящего агента фазового переноса, такого как, например, тетрабутиламмонийбромид, и/или подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 2-метилтетрагидрофуран, вода или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I-Aa-c). W6-R3d может также использоваться в форме соответствующей соли, например, соли хлористоводородной кислоты W6-R3d. Таким образом, соединения формулы (I-Aa-c), где R3 обозначает -S(=O)2-N(CH3)2, также могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Данный тип реакции может также использоваться для получения промежуточного соединения, в котором группа R3d защищена соответствующей защитной группой, такой как, например, трифенилметил или -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3, которая затем может быть снята до соединения формулы (I-Aa-c) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или ацетонитрил, или при взаимодействии с подходящим десилилирующим агентом, таким как, например, тетрабутиламмонийфторид, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции может также использоваться для получения соединения формулы (I-Ba) (см. ниже). Соединения формулы (I-Aa-c), где C1-6алкильная цепь в рамках определения R3d представляет собой -CH2-(C0-5алкил), могут быть также получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (VI) с HC(=O)-R3d' в присутствии цианоборгидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола, и дихлорметан.

Соединения формулы (I-Aa-c), где R3d обозначает -CH2-C(ОH)(R')(R''), где R' представляет собой необязательно замещенный C1-4алкил, и R'' представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-c-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs2CO3 или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или вода.

Промежуточные соединения формулы (IV) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, или дициклогексил(2',6'-диизопропокси-2-бифенилил)фосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (I-Aa-c). Промежуточные соединения формулы (XXIII) могут также взаимодействовать в форме, в которой группа R3d находится в защищенной форме, например, защищена -C(=O)-O-C1-6алкилом. С полученного продукта можно затем снимать защиту, например, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I-Aa-b), где R11 представляет собой C1-6алкил, который замещен аминогруппой, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-b-2), могут быть также получены согласно следующей схеме реакций 1A.

Схема 1А

На схеме 1A соединение формулы (I-Aa-b-1) подвергают взаимодействию с N-(галогенC1-6алкил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое может быть преобразовано в соединение формулы (I-Aa-b-2) взаимодействием с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Соединения формулы (I-Aa), где R3 обозначает необязательно замещенный C2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-k), могут быть получены согласно схеме реакций 1B.

Схема 1В

На схеме 1B промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы W11-R3e, где R3e обозначает необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение W11-R3e, где W11 обозначает -O-S(=O)2-CH3, может быть получено взаимодействием соответствующего производного спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I-Aa-k), где R3e обозначает C2-6алкинил, замещенный гидроксилом, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-k-1), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 1C.

Схема 1С

На схеме 1C промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'), которое преобразовывается в соединение формулы (I-Aa-k-1) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данная реакция также может быть проведена с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Альтернативно, вместо промежуточного соединения формулы (XXXVIII) также может использоваться галогенC2-6алкинил-O-Si(Rx)(Rz)(Ry).

Соединения формулы (I-Aa-k), где R3e обозначает C2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-k-2), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 1D.

Схема 1D

На схеме 1D соединение формулы (I-Aa-k-2) получают при снятии защитных групп промежуточного соединения формулы (XXXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола и т.п. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXII) может быть получено взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с W13-C2-6алкинил-Si(CH3)3, где W13 является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I-Aa), где R3 обозначает этил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-l), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 1E.

Схема 1Е

На схеме 1E промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с ди(C1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-I).

Промежуточные соединения формулы (IV) также могут быть получены согласно следующей схеме реакций 2.

Схема 2

На схеме 2 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии кислоты Мельдрума и триэтилортоформиата и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола;

2: в присутствии дифенилового эфира или даутерма A;

3: в присутствии N-бромсукцинимида и уксусной кислоты;

4: в присутствии фосфорилхлорида и подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ;

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(pddf)·CH2Cl2, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода;

6: в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола, и тетрагидрофуран;

7: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;

8: в присутствии подходящего агента, вводящего уходящую группу, такого как, например, фосфорилхлорид, и подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ.

Некоторые нафтиридины описаны в R. Morgentin et al./Tetrahedron 64 (2008) 2772e2782.

Соединения формулы (I), где X2 представляет собой N, и X1 представляет собой CH; и Y представляет собой D (E является связью), могут быть получены согласно схемам реакций, описанным выше, начиная с соответствующего промежуточного соединения (1,7-нафтиридинового аналога промежуточного соединения формулы (IV)), которое может быть получено согласно следующим реакциям на схеме 2A.

Схема 2А

На схеме 2A применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната и подходящего растворителя, например, диоксана;

2: в присутствии N-метокси-N-метилацетамида и тетраметилендиамина, используемого в качестве основания в присутствии BuLi;

3: в присутствии N,N-диметилформамида и N,N-диметилацетамида;

4: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;

5: в присутствии N-бромсукцинимида и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота;

6: в присутствии POCl3 и подходящего растворителя, такого как, например, CHCl3;

7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(pddf)·CH2Cl2, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода;

8: в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола, и тетрагидрофуран;

9: в присутствии AlCl3 и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан;

10: в присутствии агента, вводящего уходящую группу, такого как, например, SOCl2 или N-фенилбис(трифторметансульфонамид), необязательно подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, дихлорметан и N,N-диметилформамид.

Некоторые из промежуточных соединений описаны в R. Morgentin et al./Tetrahedron 64 (2008) 2772e2782.

Как правило, соединения формулы (I-B), где R3a представлять собой водород, и Y представлять собой D (E является связью), где указанные соединения представлены формулой (I-Ba), могут быть получены согласно следующим реакциям на схеме 3.

Схема 3

На схеме 3 промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего агента фазового переноса, такого как, например, тетрабутиламмонийбромид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран и вода, с получением соединения формулы (I-Ba).

Промежуточные соединения формулы (VIII-B) могут взаимодействовать с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения формулы (I-Ba-a).

Как правило, соединения формулы (I), где X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR3a; Y представляет собой D (E является связью), где указанные соединения представлены формулой (I-Ab), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 4.

Схема 4

На схеме 4 применяются следующие условия реакции:

1: исходное соединение получают согласно реакциям, описанным на схеме 2. Указанное исходное соединение подвергают взаимодействию в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;

2: в присутствии POCl3 и подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ;

3: в присутствии промежуточного соединения (V) (см. схему 1), подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например 1-пропанола;

4: согласно реакциям, описанным выше.

Промежуточные соединения формулы (VIII-a) или (VIII-b) могут быть получены согласно следующей схеме реакций 4'.

Схема 4'

На схеме 4' промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) может быть затем подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) или (III-a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, подходящего основания, такого как, например, K3PO4, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или S-Phos, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода, или их смеси.

Промежуточные соединения формулы (VIII-a) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (VIII-b) в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Промежуточные соединения формулы (VIII-a) или (VIII-b) могут быть также получены согласно следующей схеме реакций 4A.

Схема 4A

На схеме 4A промежуточное соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.

Промежуточные соединения формулы (VIII-a) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (VIII-b) в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены согласно следующим схемам реакции 5 и 6.

Схема 5

На схеме 5 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии кислоты Мельдрума и триэтилортоформиата, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола;

2: в присутствии дифенилового эфира;

3: в присутствии N-бромсукцинимида и уксусной кислоты;

4: в присутствии фосфорилхлорида и подходящего растворителя, такого как, например, хлороформ;

5: в присутствии подходящего анилина формулы (V), как определено выше, в подходящем растворителе, таком как, например, 1-пропанол.

Схема 6

На схеме 6 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната и подходящего растворителя, например диоксана;

2: в присутствии N-метокси-N-метилацетамида и тетраметилендиамина, используемого в качестве основания, и в присутствии BuLi;

3: в присутствии N,N-диметилформамида и N,N-диметилацетамида;

4: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.

5: в присутствии N-бромсукцинимида и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота;

6: в присутствии POCl3 и подходящего растворителя, такого как, например, CHCl3;

7: в присутствии подходящего анилина формулы (V), как определено выше, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-пропанол, с получением промежуточного соединения формулы (XVII-b).

Промежуточные соединения формулы (VIII), где D представляет собой кольцевую группу, содержащую атом азота, далее могут быть подвергнуты взаимодействию согласно следующей схеме реакций 7, показанной для 1,5-нафтиридинового скелета и для R3a, обозначающего водород (промежуточные соединения формулы (VIII'-b). Как предполагают, специалисту в данной области будет очевидно, как адаптировать эти реакции к другим промежуточным соединениям формулы (VIII), описанной выше.

Схема 7

На схеме 7 группа D'N представляет собой группу -D, где кольцевая группа D содержит атом азота. Промежуточные соединения формулы (VIII'-b), где D обозначает D'NH, могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (VIII'-b-2) взаимодействием с W12-C1-6алкилгалогенидом, где W12 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Указанные промежуточные соединения формулы (VIII'-b-1) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (VIII'-b-2) взаимодействием с R6 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Если в промежуточном соединении формулы (VIII'-b-2) R6 несет гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (VIII'-b-3), то указанная гидроксильная группа может быть защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -O-C(=O)-C1-6алкил, при взаимодействии с C1-6алкил-C(=O)-W12, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'-b-4), которое может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XXXIX) взаимодействием с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XXXX), где Ru представляет собой -SO2CH3, при взаимодействии с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. В частности, данный тип реакции используется для получения промежуточных соединений формулы (XXXX), где C1-6алкил представляет собой C3-6алкил. В отношении некоторых вариантов промежуточных соединений формулы (XXXX), где, например, C1-6алкил представляет собой C1-2алкил, может быть предпочтительным проводить реакцию не в основных условиях. Промежуточные соединения формулы (XXXX) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (XXXXI) при взаимодействии с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXI) может быть затем преобразовано в соединение формулы (I-Aa-b-4) при снятии защиты в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола и т.п. Как предполагают, специалисту в данной области известно для каких других кольцевых групп D также применяются описанные реакции.

Промежуточные соединения формулы (VIII'-b) также могут быть подвергнуты взаимодействию с получением соединений настоящего изобретения согласно схемам реакции, представленным на схеме 1. Как предполагают, специалисту в данной области известно, в каких условиях и для каких определений R1 на кольцевой группе D защитная группа может быть подходящей для проводимых реакций. Например, гидроксильная группа в рамках определения R1 может быть защищена трет-бутилдиметилсилильной группой; группа NH в рамках определения R1 может быть защищена группой -C(=O)-O-C(CH3)3.

Как предполагают, специалисту в данной области известны соответствующие реакции снятия защитных групп.

Соединения формулы (I-A), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, где указанные соединения представлены формулой (I-Aa-c), могут быть также получены согласно схеме реакций 8 ниже.

Схема 8

На схеме 8 промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XIX). На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) или (III-a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), необязательно подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан, или вода. Или промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол. Или промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и т.п., в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, хлорид цинка и этилмагнийхлорид, с образованием реакционноспособного цинкорганического соединения, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XIX) также может быть подвергнуто взаимодействию с подходящей кольцевой группой, представленной D, например, имидазолом или 4-метилимидазолом, или 3-метилпиразолом, или 2-метилимидазолом, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с получением соответствующего конечного соединения. Или промежуточное соединение формулы (XIX) может быть подвергнуто взаимодействию, например, с 4-(аминометил)пиперидином, морфолином, 1,2,4-триазолом, этил-4-метил-5-имидазолкарбоксилатом, пиперазином или их производным, например, 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином или 1-метилпиперазином, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или гидрид натрия, или карбонат цезия, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего лиганда, такого как, например, рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или спирт, например 1-бутанола, с получением соответствующего конечного соединения.

Промежуточное соединение формулы (XIX) также может быть подвергнуто взаимодействию с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия и тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением соединения формулы (I-Aa-c-2). Промежуточное соединение формулы (XIX) может быть подвергнуто взаимодействию с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Полученное промежуточное соединение формулы (IXL) может быть подвергнуто взаимодействию с азидом натрия и хлоридом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (I-Aa-c-3).

Соединения формулы (I-Aa-c), (I-Aa-c-2) или соединения формулы (I-Aa-c-3) могут быть преобразованы в соответствующие соединения, в которых R3a является водородом, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Альтернативно, соединения формулы (I-Aa-c) могут быть также получены согласно схеме реакций 9 ниже.

Схема 9

На схеме 9 промежуточное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с R3d-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или Pd2dba3, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или ксантфос, с получением промежуточного соединения формулы (XX). Данный тип реакции также может быть проведен с R3d-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например н-пропанола. Промежуточное соединение формулы (IV) также может взаимодействовать с R3d-NH2 в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, бис(триметилсилил)амид калия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XX) на следующей стадии подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфинотрисизопропилбифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, и где Y представляет собой E-D, и E не является связью, где указанные соединения представлены формулой (I-Ab), могут быть получены согласно схеме реакций 10 ниже.

Схема 10

На схеме 10 промежуточное соединение формулы (XIX), полученное согласно методам, описанным выше, подвергают взаимодействию с D-NHR22 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (I-Ab-1). Или промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с , в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (I-Ab-2). Соединение формулы (I-Ab-2) может быть также получено при взаимодействии промежуточного соединения формулы (XLI) с D-W, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может быть получено при взаимодействии промежуточного соединения (XIX) с (триметилсилил)ацетиленом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XL) с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метаноле. Промежуточное соединение формулы (XLI) также может быть подвергнуто взаимодействию с 2-(4-морфолино)этилазидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения, в котором E является связью, и D представляет собой 2-(4-морфолино)этил-1-триазолил. Промежуточное соединение формулы (XLI) также может быть подвергнуто взаимодействию с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, сульфат меди и L-аскорбат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и уксусная кислота, с получением соединения формулы (I-Aa-c-5).

Соединения формулы (I-Ab-1), (I-Ab-2) и (I-Aa-5) могут быть преобразованы в соответствующие соединения, в которых R3a является водородом, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Соединения формулы (I-Ab) могут быть также получены согласно схеме реакций 10A ниже.

Схема 10А

На схеме 10A промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с газообразным CO, ацетатом калия, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (XLII), которое может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XLII') в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола. Промежуточное соединение формулы (XLII') подвергают взаимодействию с D-(CR22R23)s-NHR22 в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (I-Ab-3). Промежуточное соединение формулы (XLII') также может быть подвергнуто взаимодействию с D-H в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (I-Ab-4). Промежуточное соединение формулы (XIX) также может быть подвергнуто взаимодействию с 1,1-дифенилметиленимином в присутствии подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением промежуточного соединения формулы (XLIII-a). Указанное промежуточное соединение путем гидролиза в кислой среде может быть преобразовано в амин формулы (XLIII), который может взаимодействовать с D-COOH в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (I-Ab-5). Указанное соединение может быть преобразовано в соединение формулы (I-Ab-5) в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола. Альтернативно, амин формулы (XLIII) может быть сначала преобразован в промежуточное соединение формулы (XLIII') согласно методу, описанному для (I-Ab-5'), и затем может быть подвергнут взаимодействию с D-COOH с получением соединения формулы (I-Ab-5').

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 5-амино-1,3,4-оксадиазолилом, могут быть получены согласно схеме реакций 11 ниже.

Схема 11

На схеме 11 соединение формулы (I-Ac-1) подвергают взаимодействию с NH2-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), которое затем подвергают взаимодействию на следующей стадии с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 3,3-диметилморфолином, могут быть получены согласно схеме реакций 11A ниже.

Схема 11A

На схеме 11A соединение формулы (I-Ac-3) подвергают взаимодействию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), NH2-группа которого защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, при взаимодействии, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). На следующей стадии указанное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV). В частности, данный тип реакции используется для получения промежуточных соединений формулы (XXXIV), где C1-6алкил представляет собой C3-6алкил. В отношении некоторых вариантов промежуточных соединений формулы (XXXIV), где, например, C1-6алкил представляет собой C1-2алкил, может быть предпочтительно проведение взаимодействия не в основных условиях. Промежуточные соединения формулы (XXXIV) преобразовывают в промежуточное соединение формулы (XXXV) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) преобразовывают в соединение формулы (I-Ac-4) взаимодействием с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола.

Как правило, соединения формулы (I), где Y представляет собой -CCH3=N-OR19, где указанные соединения представлены формулой (I-Ad), могут быть получены, как на схеме 12.

Схема 12

На схеме 12 применяются следующие условия реакции:

1: взаимодействие с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

2: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Полученное промежуточное соединение может быть также преобразовано в соединение формулы (I-Aa), где E является линейной связью, и D представляет собой 3-метилоксазол или оксазол, при взаимодействии с 1-метил-1-тозилметилизоцианидом или тозилметилизоцианидом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат дикалия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола;

3: взаимодействие с этиленгликолем в присутствии кислоты, с получением кеталя, такого как CPD;

4: в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, и H2, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например этаноле;

5: кетальная защита может быть удалена при взаимодействии с кислотой, такой как, например, уксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.

6: взаимодействие с R19-O-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Как показано выше, настоящие соединения или некоторые из вышеописанных промежуточных соединений могут быть получены при удалении защитных групп соответствующих защищенных соединений. Другие реакции введения-удаления защитных групп показаны на следующей схеме реакций 13.

Схема 13

На схеме 13 группа Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота. Соединения формулы (I-A), где R1 представляет собой гидроксиC1-6алкил, могут быть получены при снятии защитных групп с промежуточного соединения формулы (XXVI) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего агента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например, метанола, или тетрагидрофуран (стадия 2). Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (I-A), где R1 представляет собой водород, с промежуточным соединением формулы (XXIV), где W9 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -Si(CH3)2(C(CH3)3) или , в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил (стадия 1).

Соединения формулы (I-A), где R1 обозначает C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, где R6 является подходящим азотосодержащим кольцом, связанным с C(=O) группой через атом азота, могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl (стадия 5). Промежуточные соединения формулы (XXIX) могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (XXVIII) с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода (стадия 4). Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть получены, как показано на стадии 3, с промежуточным соединением формулы (XXVII), где W9 имеет определенное выше значение, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

На стадии 6 показано получение соединений формулы (I-A), начиная с промежуточного соединения формулы (XXIX), при взаимодействии с NHR4R5 в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Другие реакции введения-удаления защитных групп также могут использоваться, как описано на следующей схеме реакций 14.

Схема 14

На схеме 14 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля. Альтернативно, данный тип реакции может быть также проведен в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, бис(триметилсилил)амид калия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Или, альтернативно, данный тип реакции может быть также проведен в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например н-пропанола;

3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля;

4: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон;

6: в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола;

7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Следует понимать, что специалисту в данной области известно, какая из реакций, описанных выше для соединений (I-A), также применима для соединений формулы (I-B).

Как предполагают, специалисту в данной области известно, в каких условиях и на какой части молекулы может быть подходящей защитная группа. Например, защитная группа на заместителе R1 или на группе D, или защитная группа на заместителе R3 или на заместителе R2, или комбинации перечисленного. Специалист в данной области, как также предполагают, сможет подобрать наиболее подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C1-4алкил или , или O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или -CH2-O-CH2CH2-O-CH3 или -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3. Специалист в данной области, как также предполагают, сможет подобрать наиболее подходящие условия реакции снятия защиты, такие как, например, подходящие кислоты, например трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, или подходящие соли, такие как, например, тетрабутиламмонийфторид. Ссылка, таким образом, также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.

Специалисту в данной области, как также предполагают, известно, что когда R1 представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или, в случае, когда R1 представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или, в случае, когда R1 представляет собой гидроксилC1-6алкил, например, -CH2-CH2-OH, указанный R1 может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, в присутствии 1M Dibal-H в гексане и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Указанные дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (IV-a) может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (IV-b) при взаимодействии с йодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы друг в друга посредством известных реакций или превращений функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например метанола, изопропанола и т.п.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 обозначают моногалогеналкил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный кольцевой группой, как определено выше, промежуточным соединением формулы (XXI) и связаны с C1-6алкильной группой атомом азота, взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XXI), необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K2CO3, или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон. В отношении группы R3, данный тип реакции, в частности, используется для получения соединений, в которых C1-6алкил представляет собой C3-6алкил. В отношении некоторых вариантов соединений, в которых, например, C1-6алкил представляет собой C1-2алкил, может быть предпочтительным проводить взаимодействие не в основных условиях.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил-OH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил-F, взаимодействием с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены OH, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены F, взаимодействием с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанные R6 или R9 замещены -CH-ОH, взаимодействием с LiAlH4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, взаимодействием с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, взаимодействием с Cl-S(=O)2-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный галогеном, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный NR4R5 или NR10R11, взаимодействием с NHR4R5 или NHR10R11, либо при использовании такого аминосоединения в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон. В отношении группы R3, данный тип реакции, в частности, используется для получения соединений, в которых C1-6алкил представляет собой C3-6алкил. В отношении некоторых вариантов соединений, в которых, например, C1-6алкил представляет собой C1-2алкил, может быть предпочтительным проводить взаимодействие не в основных условиях.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой полигалогенC1-6алкил или полигидроксиC1-6алкил, или C1-6алкил, или -S(=O)2-NR14R15, или -S(=O)2-C1-6алкил, взаимодействием с полигалогенC1-6алкил-W или полигидроксиC1-6алкил-W, или C1-6алкил-W, или W-S(=O)2-NR14R15, или W-S(=O)2-C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, или триэтиламин, или 4-диметиламинопиридин, или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, или дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил-OH, взаимодействием с W-C1-6алкил-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием с подходящим десилилирующим агентом, таким как тетрабутиламмонийфторид.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, взаимодействием с C1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола, или взаимодействием с C1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой -CH2-CHOH-CH2, взаимодействием с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в рамках определения R6.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 замещен C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R6 или R9 являются незамещенными, взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например, изопропиловом спирте. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен -CH-ОH, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен -CH-ОH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R6 или R9 являются незамещенными, взаимодействием с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 являются незамещенными, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкилом, взаимодействием с W-C1-6алкилом, где W является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляют собой гидроксиC1-6алкил, могут быть преобразованы в соответствующее карбонильное соединение взаимодействием с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкилгалогенидом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещены C1-6алкил-CN, взаимодействием с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанола.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 является незамещенным, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 является незамещенным, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R6 или R9 замещены CH3 или -CH(CH3)2, взаимодействием с формальдегидом или ацетоном и NaBH3CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанола.

Соединения формулы (I), где R1 содержит заместитель R6, который замещен OH, или где R3 содержит заместитель R9, который замещен OH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где заместитель R6 или R9 замещен C1-6алкилокси, взаимодействием с W-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где R1 содержит заместитель R6, который замещен C1-6алкилокси, или где R3 содержит заместитель R9, который замещен C1-6алкилокси, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где заместитель R6 или R9 замещен -OH, взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота.

Соединения формулы (I), где R1 содержит заместитель R6, замещенный галогеном, или где R3 содержит заместитель R9, замещенный галогеном, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где заместитель R6 или R9 замещен NR14R15, взаимодействием с NHR14R15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метилпирролидинон.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOH, взаимодействием с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NHCH3, или -C(=O)NR10R11, взаимодействием с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3+Cl-, или NHR10R11 в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 4,5-дигидроимидазол-2-илом, взаимодействием в атмосфере N2 с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Данное соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 4,5-дигидроимидазол-2-илом, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2, взаимодействием с гидроксидом натрия. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOH, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-N(CH3)(OCH3), взаимодействием с диметилгидроксиламином, в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R3 представляют собой C1-6алкил, замещенный , могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 2 OH-группами, взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или вода. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный OH и NR10R11, взаимодействием с NH2R10R11, необязательно в форме соли, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3, или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например, 1-бутанола или этанола.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет C1-3алкил, замещенный -C(CH3)2-OH, взаимодействием с йодметаном и порошком Mg, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -OH, взаимодействием с LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -OH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, взаимодействием с Cl-C(=O)-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CH=CH2, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CHOH-CH2-OH, взаимодействием с перманганатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-4алкилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(C1-4алкил)=N-OH, взаимодействием с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-C(=O)-R6 или -NH-C(=O)-C1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиC1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигалогенC1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалогенC1-6алкилом, взаимодействием с соответствующим аналогом COOH, например, R6-COOH или CF3-C(CH3)(OH)-COOH и т.п., в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH-C(=O)-CF3, взаимодействием с трифторуксусным ангидридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-полигалогенC1-6алкилом, например, -NH-CH2-CH2-F, взаимодействием с полигалогенC1-6алкил-W, где W определен выше, например, является йод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть также преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-R6 или -N(R6)2, где R6 представляет собой, например, оксетан, взаимодействием с соответствующим R6 в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборгидрид натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный цианогруппой, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный тетразолилом, взаимодействием с азидом натрия и NH4+Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , взаимодействием с этилазидлацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CH, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , взаимодействием с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO4 и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.

Соединения формулы (I), где R3 представляют собой C2-6алкинил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C2-6алкинил, замещенный R9, взаимодействием с W-R9, где W определен выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего сокатализатора, такого как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.

Соединения формулы (I), где R3 включает R9, замещенный галогеном, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 включает R9, замещенный -NR14R15, взаимодействием с NHR14R15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (I), где R3 включает C2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где R3 включает C2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), где R3 включает C2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где R3 включает C2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, взаимодействием с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где заместитель R9 замещен =O, могут быть преобразованы в соответствующие соединения с восстановленным заместителем R9 взаимодействием с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, взаимодействием с подходящим восстановителем, таким как, например, боргидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола.

Соединения формулы (I), где R3 включает -NHR10, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 включает -NR10-(C=O)-необязательно замещенный C1-6алкил, взаимодействием с соответствующим W-(C=O)-необязательно замещенным C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10(бензилом), могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NHR10, взаимодействием с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой 1-метилпиперидин, взаимодействием с йодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, взаимодействием с необязательно замещенным C1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), где R2 представляет собой галоген, например, бром, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R2 представляет собой циано, взаимодействием с цианидом цинка, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Указанный заместитель R2, который представляет собой цианогруппу, может быть преобразован в -CH2-NH2 гидрированием в присутствии NH3 и никеля.

Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -ОH, взаимодействием с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -ОH, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, взаимодействием с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R2 представляет собой -CHOH-CF3, взаимодействием с метилполукеталем трифторацетальдегида.

В отношении реакций превращений, также следует сделать отсылку на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.

Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, включающий:

(i) снятие защитных групп соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бутилоксикарбонильная группа (-CO2C(CH3)3), в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота:

(ii) взаимодействие соединения формулы (IX) или (IX'):

(IX): Ru представляет собой -O-(S=O)2-CH3

(IX'): Ru представляет собой Cl

или его защищенной формы с соответствующим образом защищенным амином или его реакционноспособным производным, таким как, например, NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) или (XXI), например, в закрытом сосуде, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и/или в присутствии или отсутствии растворителя, такого как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; или

(iii) взаимодействие соединения формулы (VI):

или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где P представляет собой подходящую защитную группу, и W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или гидроксид калия, и, необязательно, в присутствии подходящего агента фазового переноса, такого как, например, тетрабутиламмонийбромид, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, 2-метилтетрагидрофурана, воды, с последующим удалением P и, необязательно, удалением любой другой присутствующей защитной группы; или

(iv) взаимодействие соединения формулы (VI):

или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NHR10, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или гидроксид калия, и, необязательно, подходящего агента фазового переноса, такого как, например, тетрабутиламмонийбромид, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида или 2-метилтетрагидрофурана, воды;

(v) взаимодействие соединения формулы (XXXVI):

с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола;

(vi) взаимодействие соединения формулы (IX-1), где Ru представляет собой -O-S(=O)2-CH3:

с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

(vii) взаимодействие соединения формулы (VI):

с промежуточным соединением формулы W11-R3b, где R3b представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

(viii) взаимодействие соединения формулы (VIII'), где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил:

с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(ix) снятие защитных групп соединения формулы (XXXXII):

в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола и т.п.;

(x) взаимодействие соединения формулы (VI):

с ди(C1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

(xi) снятие защитных групп соединения формулы (XXXXI), где группа D'N представляет собой группу D, где группа D содержит атом азота:

в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола и т.п.;

(xii) взаимодействие соединения формулы (XXXI):

с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;

(xiii) взаимодействие соединения формулы (XXXV):

с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанола;

(xiv) снятие защитных групп соединения формулы (XXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или , и где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота:

в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего агента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например, метанола, или тетрагидрофуран;

(xv) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота, с соединением формулы (XXI):

в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как, 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl;

(xvi) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота:

с NHR4R5 в присутствии подходящих реагентов сочетания пептидов, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

(xvii) взаимодействие представленного ниже соединения:

с NHR7R8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xviii) снятие защитных групп представленного ниже соединения:

в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанола;

где переменные являются такими, как определено в настоящем описании; и, необязательно, последующее преобразование одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

Другим вариантом осуществления является способ синтеза соединения формулы (VI), где:

соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как трет-бутилат натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода.

Альтернативно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например изопропанола, и, необязательно, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота. Альтернативно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, бис(триметилсилил)амид калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение, как описано в настоящем описании. В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение формулы (VI) или формулы (IX).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему следующую формулу:

или

или

,

где E' представляет собой -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(O)m, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;

где Y, D, R2, X1, X2, X3 и n являются такими, как определено для соединения формулы (I-A) выше.

Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные соединений

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящего описания, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Если не указано иное, отсылка к конкретному соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защитные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры, или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, кислотно-аддитивных солей, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на "производные" включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.

Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры, или N-оксиды соединений.

Соединения в форме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.

Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, стандартными химическими способами, такими, как описано в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.

Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.

Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.

Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca2+ и Мg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но без ограничения, ион аммония (т.e. NH4+) и ионы замещенного аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).

Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4+.

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, взаимодействием с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам в данной области. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e. гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях, сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобным. Соединения согласно изобретению могут оказывать свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.

Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-МУВ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. Альтернативно, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Далее описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро:

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены рядом методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, и затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.

В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях, может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или E изомер), это означает, что указанная изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают, соответственно, 12C, 13C и 4C, и 16О, и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте осуществления изобретения соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.

Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения формула (I) включает сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например, С1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно С1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но без ограничения, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например, C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но без ограничения, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.

Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры действующего соединения (например, физиологически приемлемые метаболически лабильные сложные эфиры). Под "пролекарствами" подразумевают, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из карбоксильных групп (-C(=O)OH) в исходном соединении, с предварительной защитой, в случае необходимости, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, при необходимости.

Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, где R представляет собой: C1-6алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-C1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил;

ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил;

1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил;

1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил;

1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил;

1-циклогексилкарбонилоксиэтил;

циклогексилоксикарбонилоксиметил;

1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил;

(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил;

1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил;

(4-тетрагидропира-нил)карбонилоксиметил и

1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил].

Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментно с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в действующее соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.

Протеин-тирозинкиназа (PTK)

Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.

FGFR

Семейство протеин-тирозинкиназных (PTK) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной передачи сигнала, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная передача сигнала FGF может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимой передачи сигнала при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc. et al. Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Двумя типичными представителями являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных представителей семейства FGF. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных протеин-тирозинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высокой аффинностью, обозначенных номерами 1-4 (FGFR1-FGFR4).

Прерывание сигнального пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.

Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 сверхэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и нарушенной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.

Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокую аффинность в отношении кислотного и/или основного факторов роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли FGFR передачи сигнала в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точковыми мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у пациентов с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340С, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.

Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром сморщенной кожи) и Пфейфера, связаны с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению передачи сигнала, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.

Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия FGFR3 также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаруживаемой мутации показывали сверхэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.

Повышенную экспрессию FGFR4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (Gly388Arg) связан с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.

Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.

Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов на доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (IPF), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких заменяются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, приблизительно с 50% смертностью после 5 лет.

Как таковые, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными в предоставлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ или повышенной регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Пациенты с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.

Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, однако, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих различных заболеваниях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.

Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваний сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют, исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокировки ангиогенеза на указанных различных стадиях.

Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связывали с нарушенным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой протеин-тирозинкиназы (PTK). PTK катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.

Было идентифицировано три рецептора PTK для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной в отношении опухолевых клеток и может также иметь повышенную регуляцию в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия VEGF имеет повышенную регуляцию, как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF сайтом связывания. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене VEGFR-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после VEGFR-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.

Ингибирование сайта связывания киназного домена VEGFR-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.

Ангиогенез представляет собой физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах пациента с CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR-рецептора также могут приносить пользу пациентам с лейкозом, таким как CLL.

Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют в качестве положительных регуляторов ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют в качестве отрицательных регуляторов ангиогенеза.

Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли на мышиной модели. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию VEGFR2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.

Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у пациентов, проходивших лечение ингибитором пан-VEGF-рецепторной тирозинкиназы, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.

PDGFR

Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддерживают нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.

Преимущества селективного ингибитора

Разработка ингибиторов FGFR киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах пациентов, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета связаны с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.

Биологическая активность и применение в терапевтических целях

Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые могут применяться для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем описании. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.

Используемый в описании термин "модуляция", применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае, модуляция может быть описана как "ингибирование". Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверх- или недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е. множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер(или гипо)активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины "модулированный", "модулирующий" и "модулировать" следует интерпретировать соответствующим образом.

Используемый в описании термин "опосредованный", при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться для ослабления или уменьшения частоты заболеваемости раком.

Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR4.

Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения IC50 менее 0,1 мкМ.

Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.

Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность в отношении FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения IC50 против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон от десятой до сотой от IC50 против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере в 10 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере в 100 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.

Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ FGFR и/или VEGFR, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.

В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящем описании, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящем описании, таких как RTPCR и FISH.

Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, но без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный рак (также называемый рак ЖКТ) (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СМML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикулярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.

Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AML.

Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с природными киллерными клетками.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочно-кишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.

Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах настоящего изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.

Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.

Другой подкласс рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.

Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью в отношении FGFR-рецептора, такого как FGFR1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC).

Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность в отношении FGFR4, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (НСС).

В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.

В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными при лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерные карциномы предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2), рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).

В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.

В частности, соединения являются пригодными в лечении множественной миеломы с t(4;14)-положительной транслокацией.

В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут применяться при лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. FGFR2 также сверхэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.

В одном варианте осуществления, соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

Соединения согласно изобретению также могут применяться при лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастином).

В частности, соединения согласно изобретению могут применяться при лечении VEGFR2-резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться при лечении VEGFR2-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.

Типы рака могут быть такими, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном "Методы диагностики".

Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибирующую активность в отношении FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, раковых опухолей, приведенных в данном контексте во вводном разделе настоящего описания.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться при лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения популяции детей.

Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут применяться в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.

Соединения согласно изобретению могут применяться при лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которой могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.

Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться при лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.

Кроме того, мутации FGFR2 связаны с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными при лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибирующую активность в отношении рецептора FGFR, такого как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибирующую активность в отношении рецептора FGFR, такого как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным при лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться при лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.

Сверхэкспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.

Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, и уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях IC50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения IC50 менее чем 1 мкΜ, более предпочтительно менее чем 0,1 мкΜ.

В изобретении предложены соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении FGFR, и которые могут применяться при предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.

В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности, в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться для ослабления или уменьшения частоты возникновения рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения при профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения при профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.

Таким образом, в изобретении предложены в том числе:

Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его при профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.

Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящем описании.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется повышенной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у пациента, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего раком или у которого подозревают рак; включающий

(i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибирующую активность в отношении FGFR3-киназы.

Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для повышенной регуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует о повышенной регуляции FGFR-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибирующую активность в отношении FGFR-киназы.

В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, описанное в настоящем описании. В одном варианте осуществления изобретения заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).

Мутантные киназы

Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции пациентов, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.

Изучение образцов, взятых у пациентов с раком желудка, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.

Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.

Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как RTPCR и FISH.

Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФ-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.

Методы диагностики

До введения соединения формулы (I), пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью, направленной против FGFR и/или VEGFR.

Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к повышенной регуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к сенсибилизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к повышенной регуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к повышенной регуляции биохимического пути, следующего после активации FGFR и/или VEGFR.

Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, повышенную регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2 или FGFR3, или FGFR4, или повышенной регуляцией, в частности сверхэкспрессией FGFR1, или мутанты FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.

Например, точковые мутации с приобретением новой функции в FGFR2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.

Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути.

Альтернативно, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате точковой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.

Термин повышенная регуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е. множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, пациент может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для повышенной регуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для повышенной регуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.

Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба щеки, биоптата и мочи.

Методы идентификации и анализ мутаций и повышенной регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизация in situ, такую как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Идентификация индивида, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что пациент может быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут быть предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутант-специфичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОT-ПЦР и FISH.

Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биоптатов при использовании ПЦР и методов прямого секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения сверхэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.

В скрининге с помощью ОT-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Альтернативно, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством ссылки. Примером способа гибридизации in situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см., Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).

Как правило, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксации анализируемой ткани; (2) предварительной гибридизации образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизации смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирования гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3. Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах с генами человека.

Альтернативно, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения повышенной регуляции FGFR и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR и/или VEGFR, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.

Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящем описании. Активацию или сверхэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ Chemicon International, тирозинкиназа, представляющая интерес, должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.

Альтернативные методы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.

Таким образом, все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении пациента с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.

Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению с целью производства лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против FGFR.

Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.

В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).

Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано с целью идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей для лечения соединением согласно изобретению.

Фармацевтические композиции и комбинации

Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит по меньшей мере одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, лубрикантами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими терапевтическими или профилактическими средствами.

Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве действующего вещества, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть получены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в лекарственной форме для перорального введения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегранты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную дозированную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для получения указанных выше фармацевтических композиций в стандартной дозированной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Наиболее предпочтительно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.

Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. Как правило, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может соответствовать введению требуемой дозы как единичной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг действующего вещества на стандартную дозированную форму.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты рассчитаны на полную массу композиции.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения, предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно, для применения при лечении рака или связанных с раком заболеваний.

Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств в терапии) включают, но без ограничения:

комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;

соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;

ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;

ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;

противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;

молекулы, направленно воздействующие на рецептор IGF-1, например, пикроподофиллин;

производные тетракарцина, например, тетракарцин A;

глюкокортикоид, например, преднизон;

антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;

ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;

ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

антифолаты, например, преметрексед динатрия;

антибиотики, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;

ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;

ингибиторы гистондеацетилазы (НDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;

ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN .41 или бортезомиб;

йонделис;

ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;

ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;

рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b;

ингибиторы MAPK;

ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;

триоксид мышьяка;

аспарагиназа;

стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

талидомид, леналидомид;

меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;

миметики ВH3, например, ABT-737;

ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, Cl-1040;

аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.

Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.

Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или могут быть представлены в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором". Термин "радиосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.

Термин "хемосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.

Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензoтриазина диоксида), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

В настоящее время, во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в комбинации с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, но без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, но без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензoпорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Радиосенсибилизаторы могут быть введены в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.

Хемосенсибилизаторы могут быть введены в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.

Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого действующего вещества соединение согласно изобретению, и в качестве второго действующего вещества - одно или более противораковых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.

Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоракового средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного пациента, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, наиболее конкретно от 1/3 до 3/1.

Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м2, и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.

Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела - в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2, и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.

Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана - в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2, и для тенипозида - приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2, и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для - 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2, и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2, и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.

Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.

Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.

Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые аддитивные соли, в частности фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.

В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченные такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125I, 131I, 3H и 14C. Ферменты обычно обнаруживают посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.

Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.

Общие пути синтеза

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой только иллюстрацию и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо способом.

Экспериментальная часть

В дальнейшем, термин "ACN", или CH3CN, означает ацетонитрил, "ДХМ" означает дихлорметан, "K2CO3" означает карбонат калия, "Cs2CO3" означает карбонат цезия, "Na2CO3" означает карбонат натрия, "MgSO4" означает сульфат магния, "Na2SO4" означает сульфат натрия, "MeOH" или CH3OH означает метанол, "EtOH" означает этанол, "EtOAc" означает этилацетат, "Et3N" означает триэтиламин, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "NH4Cl" означает хлорид аммония, "NaI" означает йодид натрия, "NaOH" означает гидроксид натрия, "NaCl" означает хлорид натрия, "ДМФА" означает диметилформамид, "NaH" означает гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле, "Pd(OAc)2" означает ацетат палладия (II) (47% Pd), "PdCl2dppf·CH2Cl2" означает комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) в дихлорметане, "KOH" означает гидроксид калия, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "SiO2" или "SiOH" означает силикагель, "N2" означает азот, "Т.п." означает температуру плавления, "кт" означает комнатную температуру, "CHCl3" означает хлороформ, "POCl3" означает оксихлорид фосфора, "DIPEA" означает N,N-диизопропиламин, "Ni" означает никель Ренея, 50% суспензия в воде, "NaHSO3" означает гидросульфит натрия, "ТФУ" означает трифторуксусную кислоту, "DMAP" означает 4-диметиламинопиридин, "NaBH4" означает боргидрид натрия, "LiCl" означает хлорид лития, "Ruphos" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, "pH" означает водородный потенциал, "H2" означает водород, "AlCl3" означает хлорид алюминия, "ч" означает час, "мин" означает минуту, Ксантфос (Xantphos) означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, "ДСК" означает дифференциальную сканирующую калориметрию.

Некоторые соединения настоящего изобретения были получены в форме солей или гидратов или содержат некоторые количества растворителя. В дальнейшем, эти соединения указаны как определенные на основе элементного анализа.

A. Получение промежуточных соединений

Пример A1

a) Получение промежуточного соединения 1

В атмосфере аргона кислоту Мельрума (108 г, 752 ммоль) и триэтилортоформиат (108 мл, 651 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-2-метоксипиридина (62,2 г, 501 ммоль) в этаноле (210 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (2×200 мл) и затем сушили, с получением 138 г (99%) промежуточного соединения 1, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

b) Получение промежуточного соединения 2

Промежуточное соединение 1 (13,6 г, 49,6 ммоль) порциями добавляли к дифениловому эфиру (100 мл, 630 ммоль) при 220°C. Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Порции осадка отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (2×500 мл), с получением 45,6 г бледно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали в диэтиловом эфире (2×500 мл), отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 44 г (50%) промежуточного соединения 2, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

c) Получение промежуточного соединения 3

N-бромсукцинимид (57,8 г, 325 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (44 г, 250 ммоль) в уксусной кислоте (800 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов, осадок отфильтровывали и последовательно промывали уксусной кислотой (100 мл) и диэтиловым эфиром (2×500 мл), затем сушили, с получением 58,2 г (91%, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 3, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

d) Получение промежуточного соединения 4

Фосфорилхлорид (213 мл, 2282 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 3 (58,2 г, 228 ммоль) в хлороформе (213 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, выпаривали досуха и сушили в вакууме. Сухой остаток осторожно подщелачивали 1M водным раствором гидроксида натрия (300 мл), разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 54,0 г (87%) промежуточного соединения 4, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

e) Получение промежуточного соединения 5

Раствор промежуточного соединения 4 (31,4 г, 115 ммоль), пинаколинового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (25,1 г, 121 ммоль), карбоната натрия (36,5 г, 344 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (400 мл) и воды (120 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (4,68 г, 5,74 ммоль) и полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), и перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×400 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток обрабатывали ультразвуком в диэтиловом эфире (500 мл), фильтровали на стеклянном фильтре, промывали диэтиловым эфиром (2×200 мл) и сушили в вакууме, с получением 29,2 г (93%) промежуточного соединения 5.

Аналогичное получение промежуточного соединения 22 начинали с промежуточного соединения 24

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 27 начинали с промежуточного соединения 4

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 50 начинали с промежуточного соединения 4

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 56 начинали с промежуточного соединения 4

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 70 начинали с промежуточного соединения 4

.

f) Получение промежуточного соединения 6:

Каталитическое количество никеля Ренея (50% суспезия в воде, 1,68 г, 28,6 ммоль) дважды промывали этанолом и собирали после декантирования. Это каталитическое количество добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (26,2 г, 95,4 ммоль) в смеси этанола (700 мл), тетрагидрофурана (500 мл) и 1M в NaOH (114 мл, 114 ммоль). Смесь барботировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество никеля Ренея (50% суспезия в воде, 1,68 г, 28,6 ммоль), и реакционную смесь барботировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при 50°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали тетрагидрофураном (500 мл) и выпаривали. Остаток растирали в диэтиловом эфире (500 мл), осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Полученный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 96% ДХМ, 4% MeOH до 94% ДХМ, 6% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 9,05 г (39%) промежуточного соединения 6.

Аналогичное получение промежуточного соединения 21 начинали с промежуточного соединения 22

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 26 начинали с промежуточного соединения 27

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 49 начинали с промежуточного соединения 50

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 55 начинали с промежуточного соединения 56

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 69 начинали с промежуточного соединения 70

.

Промежуточное соединение 6 также получали следующим образом:

Взаимодействие проводили параллельно в 3 партиях (3×21,2 г).

Каталитическое количество никеля Ренея, 50% суспезия в воде (2,72 г; 46,3 ммоль), дважды промывали этанолом и собирали после декантирования. Это каталитическое количество добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (21,2 г; 77,3 ммоль) в смеси EtOH (400 мл), ТГФ (400 мл) и 1M NaOH (81,3 мл; 81,3 ммоль). Смесь барботировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при 50°C в течение 90 часов. 3 реакции объединяли и охлаждали полученную смесь до комнатной температуры, фильтровали через слой celite®, промывали EtOH (1000 мл), затем ТГФ (300 мл) и выпаривали. Остаток (63,9 г, коричневое твердое вещество) несколько раз очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 50/50→0/100). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 31,2 г (56%, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 6.

g) Получение промежуточного соединения 7:

6M водный раствор HCl (94 мл, 564 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (9,0 г, 37,6 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток суспендировали в смеси воды, дихлорметана и метанола (300 мл; 3/2/1). Смесь подщелачивали 3Н водным раствором NaOH до pH=9 и выпаривали полученный раствор, с получением 13,7 г (161%) промежуточного соединения 7, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 20 начинали с промежуточного соединения 21

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 25 начинали с промежуточного соединения 26

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 48 начинали с промежуточного соединения 49

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 54 начинали с промежуточного соединения 55

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 68 начинали с промежуточного соединения 69

.

Промежуточное соединение 7 также получали следующим образом:

Водный раствор 6M HCl (44 мл; 266 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (4,26 г; 17,7 ммоль) в диоксане (85 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и приливали насыщенный водный раствор карбоната калия (300 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой (400 мл) и Et2O (на 200 мл), с получением фракции A (гидратированное промежуточное соединение 7). Фильтрат экстрагировали смесью 9/1 CH2Cl2/MeOH (4×1 л). Фракцию A добавляли к объединенным органическим слоям. Полученную смесь выпаривали. Сухой остаток суспендировали в метаноле и выпаривали с получением 5,22 г промежуточного соединения 7, которое использовали в таком виде на следующей стадии.

h) Получение промежуточного соединения 8:

Взаимодействие проводили в атмосфере аргона.

Фосфорилхлорид (200 мл, 2146 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 7 (13,7 г в неочищенном виде, максимум 37,6 ммоль) в хлороформе (200 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Сухой остаток суспендировали в смеси дихлорметан/метанол 95/5 (300 мл), медленно подщелачивали при 0°C 3M водным раствором гидроксида натрия (60 мл) и разбавляли водой (100 мл). Водный слой экстрагировали смесью дихлорметан/метанол 95/5 (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток растворяли в смеси дихлорметана и метанола (400 мл; 3/1), адсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 97% ДХМ, 3% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 6,15 г (67%) промежуточного соединения 8, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 19 начинали с промежуточного соединения 20

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 24 начинали с промежуточного соединения 25

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 47 начинали с промежуточного соединения 48

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 53 начинали с промежуточного соединения 54

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 67 начинали с промежуточного соединения 68

.

Промежуточное соединение 8 также получали следующим образом:

POCl3 (18,5 мл; 199 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 7 (4,5 г; 19,9 ммоль) в CHCl3 (19 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Сухой остаток суспендировали в смеси ДХМ/MeOH 97/3 (500 мл) и промывали 1M водным раствором гидроксида натрия (500 мл). Водный слой экстрагировали смесью ДХМ/MeOH 97/3 (2×250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, с получением 3,61 г (74%, желтое твердое вещество) промежуточного соединения 8.

i) Получение промежуточного соединения 9

3,5-Диметоксианилин (1,25 г, 8,2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (1,0 г, 4,1 ммоль) в 1-пропаноле (70 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали 1-пропанолом (15 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме, с получением 1,02 г (69%) промежуточного соединения 9.

Фильтрат выпаривали при пониженном давлении досуха. Остаток растворяли в смеси дихлорметана и метанола (50 мл; 4/1) и очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 96% ДХМ, 4% MeOH до 94% ДХМ, 6% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,456 г (31%) промежуточного соединения 9.

Аналогичное получение промежуточного соединения 18 начинали с промежуточного соединения 19

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 23 начинали с промежуточного соединения 24

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 32 начинали с промежуточного соединения 8

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 33 начинали с промежуточного соединения 8

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 46 начинали с промежуточного соединения 47

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 52 начинали с промежуточного соединения 53

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 66 начинали с промежуточного соединения 67

.

Альтернативное получение промежуточного соединения 9:

Взаимодействие проводили параллельно, 5 раз, в одинаковых количествах.

Ацетат палладия (II) (0,069 г, 0,1 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 8 (0,72 г, 2,9 ммоль), 3,5-диметоксианилина (0,9 г, 5,9 ммоль), карбоната цезия (4,8 г, 14,7 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,366 г, 0,59 ммоль) в смеси 50/50 (об/об) NMP и 1,4-диоксана (15,0 мл). Смесь перемешивали при 150°C в течение 30 минут при СВЧ-излучении и выпаривали. Объединенные остатки после 5 экспериментов очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ до 96% ДХМ, 4% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 4,57 г (86%) неочищенного промежуточного соединения 9. Образец (0,4 г) очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ до 98% ДХМ, 2% MeOH). Нужные фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,187 г сухого зеленого вещества (Т.пл.: 229-230°C).

Пример A2

Получение промежуточного соединения 10

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона. NaH (60% в минеральном масле, 0,332 г, 8,30 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (2,0 г, 5,5 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут, затем добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (1,78 мл, 8,3 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду со льдом (800 г) и смесь экстрагировали этилацетатом (1×800 мл и 2×400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×400 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 3,17 г (110%) промежуточного соединения 10, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 11

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 31 начинали с промежуточного соединения 28

.

Пример A2a

Получение промежуточного соединения 51:

NaH (11,2 мг; 0,279 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 52 (0,050 г; 0,140 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (6 мкл; 0,279 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 72 часов. Добавляли дополнительное количество NaH (11,2 мг; 0,279 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (6 мкл; 0,279 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и 65 часов при комнатной температуре. Добавляли воду со льдом (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,118 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH: от 99/1 до 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,04 г (56%, желтое твердое вещество) промежуточного соединения 51.

Пример A3

Получение промежуточного соединения 12:

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона.

Метансульфонилхлорид (0,04 мл, 0,51 ммоль) по каплям добавляли к смеси соединения 1 (0,104 г, 0,26 ммоль), триэтиламина (0,083 мл, 0,59 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,004 г, 0,031 ммоль) в дихлорметане (2,10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду со льдом (25 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (4×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Водный слой выпаривали досуха, с получением 0,153 г (123%) промежуточного соединения 12, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Пример A4

Получение промежуточного соединения 13:

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона. NaH (60% в минеральном масле, 0,355 г, 8,86 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (1,60 г, 4,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12,7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и по каплям добавляли 3-бром-1-триметилсилил-1-пропин (2,03 мл, 12,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавляли воду (450 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток (6,12 г) очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 100% ДХМ до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 1,60 г (77%) промежуточного соединения 13.

Пример A5

a) Получение промежуточного соединения 14:

6M раствор HCl (16,4 мл, 98,3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (1,8 г, 6,55 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь подщелачивали (pH=8) 3M раствором NaOH (35 мл) и экстрагировали смесью 9/1 ДХМ и MeOH. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40-63 мкм, подвижная фаза, градиент от 100% ДХМ до 85% ДХМ, 15% MeOH). Фракции, содержащие продукт, выпаривали досуха, с получением 1,17 г (68%) промежуточного соединения 14.

b) Получение промежуточного соединения 15:

Фосфорилхлорид (16 мл, 172 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (1,2 г, 4,6 ммоль) в хлороформе (16 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток суспендировали в смеси 95/5 ДХМ и MeOH (30 мл), охлаждали до 0°C и осторожно подщелачивали 3M раствором NaOH (10 мл). Смесь разбавляли водой (10 мл) и дважды экстрагировали смесью 95/5 ДХМ и MeOH. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Сухой остаток растирали в Et2O (50 мл), фильтровали, промывали Et2O и сушили в вакууме, с получением 1,15 г (89%) показанного промежуточного соединения.

c) Получение промежуточного соединения 16:

3,5-Диметоксианилин (587 мг, 3,83 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,34 мл, 7,67 ммоль) добавляли к суспензии 2,8-дихлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (1,07 г, 3,83 ммоль) в 1-пропаноле (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Снова добавляли 3,5-диметоксианилин (176 мг, 1,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,34 мл, 7,67 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляли 3,5-диметоксианилин (176 мг, 1,15 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали EtOH и сушили в вакууме. Твердое вещество суспендировали в насыщенном водном растворе NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали смесью 9/1 ДХМ и MeOH. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и сушили в вакууме в течение 16 часов, с получением 840 мг (55%) промежуточного соединения 16, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

d) Получение промежуточного соединения 17:

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 91 мг, 2,3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 16 (300 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (7,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли (3-бромпропокси)трет-бутилдиметилсилан (0,264 мл, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, с получением 616 мг промежуточного соединения 17, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 29 начинали с промежуточного соединения 16

.

Пример A6

Получение промежуточного соединения 30:

Бис(триметилсилил)амид калия, 1M раствор в ТГФ (6,29 мл; 6,29 ммоль), добавляли к раствору 2,6-дифторанилина (0,369 мл; 3,43 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавляли промежуточное соединение 8 (0,700 г; 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1 г, коричневое твердое вещество) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 100% ДХМ до 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,901 г (93%) промежуточного соединения 30. Т.пл.: 209°C (ДСК).

Аналогичное получение промежуточного соединения 28 начинали с промежуточного соединения 8

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 36 начинали с промежуточного соединения 8

.

Пример A7

a) Получение промежуточного соединения 35:

Триацетоксиборгидрид натрия (6,82 г; 32,2 ммоль) и уксусную кислоту (0,6 мл) добавляли к смеси 3,5-диметоксианилина (3,08 г; 20,1 ммоль) и 1-boc-4-пиперидона (4,00 г; 20,1 ммоль) в дихлорэтане (150 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Добавляли воду со льдом (150 мл) и насыщенный водный раствор K2CO3 (400 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, с получением 6,80 г (100%, белое твердое вещество) промежуточного соединения 35. Продукт использовали в таком виде на следующей стадии.

b) Получение промежуточного соединения 34:

Pd(OAc)2 (0,02 г; 0,08 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 8 (0,40 г; 1,63 ммоль), промежуточного соединения 35 (0,77 г; 2,28 ммоль), Cs2CO3 (1,59 г; 4,89 ммоль) и Ruphos (0,01 г; 0,02 ммоль) в диоксане (6 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (4×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали, с получением 0,30 г промежуточного соединения 34 (чистота 12%, с примесью 88% промежуточного соединения 8).

Пример A8

a) Получение промежуточного соединения 38:

Боргидрид натрия (0,994 г; 26,28 ммоль) порциями добавляли к раствору 4-формил-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида (CAS 140174-48-7) (4,45 г; 21,9 ммоль) в MeOH (45 мл) при 5°C в токе N2. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, вливали в воду со льдом, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили, с получением 2,5 г (56%) промежуточного соединения 38. Т.пл.: 99°C (Kofler).

b) Получение промежуточного соединения 37:

Метансульфонилхлорид (0,249 мл; 3,22 ммоль) и LiCl (0,341 г; 8,04 ммоль), добавляли к раствору промежуточного соединения 38 (0,550 г; 2,68 ммоль) и Et3N (0,747 мл; 5,36 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (75 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, с получением 0,597 г (100%, желтое масло с тенденцией к кристаллизации) (хранили при 4°C) промежуточного соединения 37. Продукт использовали в таком виде на следующей стадии.

Пример A9

Получение промежуточного соединения 39:

Et3N (7,46 мл; 52,11 ммоль), п-толуолсульфонилхлорид (9,94 г; 52,11 ммоль) и DMAP (531 мг; 4,34 ммоль) последовательно добавляли к раствору (R)-(-)5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (CAS 66673-40-3) (5 г; 43,43 ммоль) в ДХМ (75 мл) при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли 1Н водный раствор HCl. Смесь экстрагировали ДХМ (3 раза). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток суспендировали в ACN, фильтровали, промывали Et2O и сушили, с получением 8,44 г (72%) промежуточного соединения 39.

Пример A10

Получение промежуточного соединения 41:

NaH (0,105 г; 2,64 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (0,5 г; 1,32 ммоль) в ДМФА (13 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и порциями добавляли 3-метансульфонат 1-(трифенилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-метанола (CAS: 163009-16-3) (1,11 г; 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли EtOAc (100 мл) и промывали смесь насыщенным раствором соли (3×100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,54 г, оранжевая пена) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 99/1→95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,785 г (85%, желтая пена) промежуточного соединения 41.

Аналогичное получение промежуточного соединения 40 начинали с промежуточного соединения 9

.

Аналогичное получение промежуточного соединения 42 начинали с промежуточного соединения 28

.

Пример A11

a) Получение промежуточного соединения 43:

Диметилсульфамоилхлорид (3,09 мл; 28,62 ммоль) добавляли к раствору 1-H-пиразол-3-карбальдегида (2,5 г; 26,02 ммоль) и триэтиламина (5,96 мл; 41,63 ммоль) в ACN (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-45 мкм, 80 г; подвижная фаза: 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, с получением 4,42 г промежуточного соединения 43 (84%).

b) Получение промежуточного соединения 44:

Боргидрид натрия (987,41 мг; 26,1 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 43 (4,42 г; 21,75 ммоль) в MeOH (50 мл) при 5°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, вливали в воду со льдом, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт суспендировали в Et2O. Осадок фильтровали и сушили, с получением 3,04 г промежуточного соединения 44 (73%).

c) Получение промежуточного соединения 45:

Триэтиламин (4,24 мл; 29,63 ммоль), метансульфонилхлорид (1,38 мл; 17,78 ммоль) и хлорид лития (1,88 г; 44,45 ммоль) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 44 (3,04 г; 14,82 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 5°C в токе N2 и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, с получением 3,82 г промежуточного соединения 45, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A12

a) Получение промежуточного соединения 57:

6-Метокси-1,7-нафтиридин-4(1H)-он (CAS 952059-64-2) (19,2 г; 66,2 ммоль) солюбилизировали в уксусной кислоте при нагревании (300 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (17,7 г; 99,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывали и последовательно промывали уксусной кислотой (2×100 мл) и Et2O (2×200 мл), с получением 16,3 г (96%, бледно-желтое твердое вещество) промежуточного соединения 57, которое использовали в таком виде на следующей стадии.

b) Получение промежуточного соединения 58:

Взаимодействие проводили с 2 партиями промежуточного соединения 57 (16,3 г; 63,9 ммоль) и (10,1 г; 39,6 ммоль):

POCl3 (160 мл; 1,72 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 57 (16,3 г; 63,9 ммоль) в хлороформе (160 мл). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, выпаривали и сушили в вакууме. Сухой остаток суспендировали в EtOAc (300 мл), охлаждали до 0°C и осторожно подщелачивали 3M водным раствором NaOH (250 мл). Затем полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, объединяли с другой партией (из 10,1 г промежуточного соединения 57) и выпаривали, с получением 26,5 г (общий выход 94%, бледно-желтое твердое вещество) промежуточного соединения 58, которое использовали в таком виде на следующей стадии.

c) Получение промежуточного соединения 59:

Взаимодействие проводили с 2 партиями промежуточного соединения 58 (21,5 г; 78,6 ммоль) и (9,8 г; 358 ммоль):

Раствор промежуточного соединения 58 (21,5 г; 78,6 ммоль), пинаколинового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (17,2 г; 82,5 ммоль), Na2CO3 (25 г; 236 ммоль) в смеси диоксана (510 мл) и воды (210 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (3,21 г; 3,93 ммоль) и полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), и перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры и выпаривания раствора, остаток объединяли с другой партией (из 9,8 г). Добавляли смесь EtOAc (800 мл) и MeOH (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и водой (300 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали смесью EtOAc и MeOH (9/1; 3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное сухое вещество растирали в Et2O (500 мл), отфильтровали и промывали Et2O (200 мл), с получением 29,3 г (общий выход 93%, красно-коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 59. Т.пл.: 180°C (ДСК).

d) Получение промежуточного соединения 60:

Каталитическое количество никеля Ренея, 50% суспезия в воде (1,88 г; 32,0 ммоль), дважды промывали EtOH и собирали после декантирования. Это каталитическое количество добавляли к раствору промежуточного соединения 59 (29,3 г; 107 ммоль) в смеси EtOH (500 мл), ТГФ (500 мл) и 1Н NaOH (112 мл; 112 ммоль). Смесь барботировали и перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при 50°C в течение 65 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой celite®, который промывали смесью ТГФ и EtOH (1/1; 400 мл) и выпаривали. Остаток (коричневое твердое вещество) адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 98% ДХМ, 2% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученное вещество (16,5 г, оранжевое твердое вещество) растирали в Et2O (300 мл), фильтровали и промывали Et2O (100 мл), с получением 13,15 г (51%, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 60. Т.пл.: 161°C (ДСК).

e) Получение промежуточного соединения 61:

AlCl3 (16,6 г; 125 ммоль) добавляли одной порцией к раствору промежуточного соединения 60 (5 г; 20,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли MeOH (500 мл). Смесь выпаривали при пониженном давлении, суспендировали в смеси MeOH и ДХМ (8/2; 1 л), адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 95% ДХМ, 5% MeOH до 80% ДХМ, 20% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 13,8 г (коричневое твердое вещество) промежуточного соединения 61, которое использовали в таком виде на следующей стадии.

f) Получение промежуточного соединения 62:

N-Фенилбис(трифторметансульфонамид) (14,9 г; 41,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии промежуточного соединения 61 (13,8 г; 20,8 ммоль) и Et3N (43,5 мл; 312 ммоль) в смеси ДХМ (400 мл) и ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси EtOAc (500 мл) и насыщенного раствора соли (500 мл), фильтровали через слой celite®, который промывали EtOAc (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (25,2 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 100% ДХМ до 96% ДХМ, 4% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток (3,5 г, бледно-коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от 100% ДХМ до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 1,02 г (14% в 2 стадиях из промежуточного соединения 60, бежевое твердое вещество) промежуточного соединения 62.

g) Получение промежуточного соединения 63:

Взаимодействие проводили с 2 партиями промежуточного соединения 62 (0,57 г; 1,58 ммоль) и (0,42 г; 1,17 ммоль):

Раствор промежуточного соединения 62 (0,57 г; 1,58 ммоль), 3,5-диметоксианилина (0,29 г; 1,89 ммоль), Cs2CO3 (1,54 г; 4,73 ммоль) и ксантфоса (0,05 г; 0,08 ммоль) в толуоле (40 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли Pd2dba3 (0,04 г; 0,047 ммоль). Полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), перемешивали при 110°C в течение 16 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси воды (100 мл) и ДХМ (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остатки, полученные из этих 2 партий, объединяли, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 99/1→97/3). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали. Полученное твердое вещество растирали в Et2O (30 мл), фильтровали, промывали Et2O (10 мл) и сушили в вакууме, с получением 0,66 г (общий выход 63%) промежуточного соединения 63 (Т.пл.: 208°C (ДСК)).

Пример A13

a) Получение промежуточного соединения 64:

Две реакции, проведенные с промежуточным соединением 62, соответственно с 0,938 г и 0,100 г, объединяли с целью очистки. Синтез описан ниже:

Раствор промежуточного соединения 62 (0,938 г; 2,62 ммоль), 2,6-дифтор-3,5-диметоксианилина (0,990 г; 5,24 ммоль), Cs2CO3 (4,26 г; 13,1 ммоль) и ксантфоса (0,151 г; 0,26 ммоль) в смеси толуола (65 мл) и диоксана (20 мл) дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли 3 раза). Добавляли Pd2dba3 (0,144 г; 0,16 ммоль). Полученную смесь дегазировали и насыщали аргоном (операцию повторяли дважды), перемешивали при 110°C в течение 65 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток объединяли с реакционной смесью, образованной при проведении взаимодействия с 0,1 г промежуточного соединения 62, в смеси ДХМ (200 мл) и MeOH (50 мл), адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 99/1→97/3). Фракции, содержащие продукт собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,578 г, оранжевое твердое вещество) растирали в Et2O (30 мл), фильтровали, промывали Et2O (10 мл) и сушили в вакууме при 80°C в течение ночи, с получением 0,431 г (37%, желтое твердое вещество) промежуточного соединения 64. Т.пл.: 228°C (ДСК).

Аналогичное получение промежуточного соединения 65 начинали с промежуточного соединения 62

.

B. Получение соединений

Пример B1

Получение соединения 1:

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона. Тетрабутиламмонийфторид (1M в ТГФ; 7,3 мл, 7,3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10 (3,17 г в неочищенном виде, максимум 5,53 ммоль) в ТГФ (120 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду со льдом (400 мл) и насыщенный водный раствор карбоната калия (600 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (1×800 мл и 2×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (400 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 100% ДХМ до 98% ДХМ, 2% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 1,51 г (67% за 2 стадии) соединения 1.

Аналогичное получение соединения 2 начинали от промежуточного соединения 11

.

Аналогичное получение соединения 22 начинали с промежуточного соединения 31

.

Пример B1-a

Получение соединения 61:

Промежуточное соединение 51 (0,04 г; 0,077 ммоль) растворяли в смеси водного HCl 3Н (2 мл) и ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили 3M раствором NaOH (4 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (желтая смола) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Желтое твердое вещество растирали в Et2O (15 мл). Супернатант удаляли и полученное твердое вещество сушили в вакууме (70°C, 5 ч), с получением 0,022 г (71%, бледно-желтое твердое вещество) соединения 61. Т.пл.: 209°C (Buchi M-560).

Пример B2

Получение соединения 3:

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона. NaH (60% в минеральном масле, 0,1 г, 2,5 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 9 (0,3 г, 0,83 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли бромэтилметиловый эфир (0,31 мл, 3,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду со льдом (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 100% ДХМ до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (3×60 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в диэтиловом эфире (4×5 мл) и сушили в вакууме, с получением 0,222 г (64%) соединения 3 (Т.пл.: 138°C (ДСК)).

Аналогичное получение соединения 35 начинали с промежуточного соединения 28

.

Аналогичное получение соединения 36 начинали с промежуточного соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 45 начинали с промежуточного соединения 28

.

Аналогичное получение соединения 50 начинали с промежуточного соединения 9

.

Аналогичное получение соединения 51 старта с промежуточного соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 54 начинали с промежуточного соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 57 начинали с промежуточного соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 69 начинали с промежуточного соединения 63

.

Пример B2a-1

Получение соединения 40:

NaH (0,380 г; 9,49 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (0,900 г; 2,37 ммоль) в ДМФА (18 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли промежуточное соединение 39 (0,958 г; 3,56 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и насыщенный раствор соли (150 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,96 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученное твердое вещество растирали в Et2O и сушили в вакууме, с получением 0,354 г (31%, желтое твердое вещество) требуемого соединения, которое снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 98/2→96/4). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 2 фракций, которые растирали в Et2O. Осадок фильтровали и сушили в вакууме, с получением 0,071 г (6%, желтое твердое вещество) соединения 40 и 0,207 г (18%, желтое твердое вещество) соединения 40. Т.пл.: разложение выше 211°C, ДСК).

Пример B2a-2

Получение соединения 41:

NaH (0,443 г; 11,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (1,00 г; 2,77 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли промежуточное соединение 39 (CAS 128899-31-0) (1,12 г; 4,16 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (250 мл) и насыщенный раствор соли (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (2,47 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,289 г (желтое твердое вещество) требуемого соединения, которое снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/метанол 98/2→95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,235 г (19%, бежевое твердое вещество) соединения 41. Т.пл.: разложение выше 276°C (ДСК).

Пример B2a-3

Получение соединения 42:

NaH (0,362 г; 9,04 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 28 (0,900 г; 2,26 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли промежуточное соединение 39 (0,913 г; 3,39 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 72 часов. Добавляли воду (100 мл) и насыщенный раствор соли (150 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (2,42 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/MeOH 100/0→98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,502 г (желтая смола) требуемого продукта, который снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, элюент: ДХМ/MeOH 99/1→97/3). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток растирали в Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 0,239 г (21%, желтое твердое вещество) соединения 42. Т.пл.: разложение выше 233°C (ДСК).

Пример B2a-4

Получение соединения 43:

NaH (0,380 г; 9,49 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (0,900 г; 2,37 ммоль) в ДМФА (18 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинон-п-толуолсульфонат (CAS 51693-17-5) (0,958 г; 3,56 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и насыщенный раствор соли (150 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (3,34 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→96/4). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток растирали в Et2O и сушили в вакууме, с получением 0,277 г (25%, коричневое твердое вещество) соединения 43. Т.пл.: разложение выше 221°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 37 начинали с промежуточного соединения 9

.

Аналогичное получение соединения 44 начинали с промежуточного соединения 28

.

Пример B2a-5

Получение соединения 70:

NaH (0,160 г; 4,00 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 64 (0,397 г; 1,00 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли гидрохлорид (2-хлорэтил)метиламина (CAS 4535-90-4) (0,195 г; 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 65 часов. Добавляли воду (30 мл) и насыщенный раствор соли (70 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,85 г, красно-коричневое твердое вещество) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH/NH4OH: 95/5/0→90/10/0→90/10/1). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 230 мг промежуточного остатка, который растирали в Et2O (20 мл). Осадок отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в вакууме при 80°C в течение 16 часов, с получением 210 мг (47%) соединения 70. Т.пл.: 148°C (ДСК).

Пример B2a-6

Получение соединения 46:

Две реакции, проведенные с промежуточным соединением 28, соответственно с 1,00 г и 0,050 г, объединяли для очистки. Синтез описан ниже:

NaH (0,403 г; 10,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 28 (1,00 г; 2,52 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли гидрохлорид метиламиноэтилхлорида (0,491 г; 3,78 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь и реакционную смесь (из 0,05 г промежуточного соединения 28) объединяли. Добавляли воду (100 мл) и насыщенный раствор соли (150 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (4,43 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→93/7). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученную фракцию растирали в Et2O (4×5 мл) и сушили в вакууме, с получением 0,208 г (18%, желтое твердое вещество) соединения 46. 0,184 г данной фракции очищали ахиральной SFC на (AMINO 6 мкм, 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 75% CO2, 25% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (145 мг) кристаллизовали из Et2O, с получением, после фильтрования, 124 мг (11%) соединения 46. Т.пл.: 157°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 52 стартов с промежуточного соединения 36

.

Аналогичное получение соединения 73 начинали с промежуточного соединения 65

.

Пример B3

Получение

Смесь промежуточного соединения 9 (0,5 г, 1,4 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,11 г, 0,35 ммоль) и гидроксида калия (1,16 г, 20,8 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (7,5 мл) и воде (0,6 мл) нагревали при 50°C в течение 1 часа. Добавляли гидрохлорид изопропиламиноэтилхлорида (0,39 г, 2,5 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол 95/5 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 98% ДХМ, 2% MeOH→90% ДХМ, 10% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,233 г остатка, который далее подвергали очистке хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 95% ДХМ, 5% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,13 г фракции 1, состоящей из смеси соединения 4 и соединения 5.

Альтернативно, смесь соединения 4 и 6 может быть получена при использовании следующих условий:

В безводных условиях в атмосфере аргона, NaH (60% в минеральном масле, 0,232 г, 5,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии промежуточного соединения 9 (0,35 г, 0,97 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Порциями добавляли гидрохлорид изопропиламиноэтилхлорида (0,459 г, 2,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. В реакционную смесь вливали насыщенный раствор нашатырного спирта (15 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10%). Фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,22 г фракции 2, состоящей из смеси соединения 4 и соединения 6.

Фракцию 1 и фракцию 2 объединяли и очищали ахиральной SFC (подвижная фаза, 0,3% изопропиламин, 86% CO2, 14% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали, с получением 17 мг соединения 5, 168 мг соединения 4 и 60 мг фракции 3, содержащей продукт - соединение 4 и соединение 6.

Соединения 4 преобразовывали в соль HCl (3 экв. 1М раствор в воде) в Et2O и растирали. Осадок отфильтровывали, промывали Et2O и сушили в вакууме, с получением 153 мг соединения 4 (Т.пл.=175°C, Kofler).

Фракцию 3, содержащую продукт, очищали хиральной SFC на (5 мкм подвижная фаза, 0,3% изопропиламин, 85% CO2, 15% MeOH), с получением 22 мг соединения 6.

Пример B3a

Получение соединения 30:

Смесь промежуточного соединения 33 (0,56 г; 1,46 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,12 г; 0,37 ммоль) и KOH (1,23 г; 21,9 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (8,5 мл) и воде (1 мл) нагревали при 50°C в течение 1 часа. Добавляли гидрохлорид метиламиноэтилхлорида (0,34 г; 2,63 ммоль) и нагревали смесь при 50°C в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 98/2→85/15). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали, с получением, после растирания в Et2O и сушки в вакууме, 0,408 г требуемого соединения. Полученное твердое вещество очищали ахиральной SFC на (AMINO 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 75% CO2, 25% MeOH), с получением 308 мг промежуточного остатка, который кристаллизовали из Et2O, с получением 256 мг (40%) соединения 30. Т.пл.: 120°C (смола) (Kofler).

Аналогичное получение соединения 12 начинали с промежуточного соединения 18

.

Аналогичное получение соединения 13 начинали с промежуточного соединения 23

.

Аналогичное получение соединения 23 начинали с промежуточного соединения 32

.

Аналогичное получение соединения 26 начинали с промежуточного соединения 28

.

Аналогичное получение соединения 68 начинали с промежуточного соединения 63

.

Пример B3b

Получение соединения 21:

и соединения 20:

Смесь промежуточного соединения 30 (0,66 г; 1,94 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,16 г; 0,49 ммоль) и KOH (1,63 г; 29,1 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (11 мл) и воде (1,6 мл) нагревали при 50°C в течение 1 часа. Добавляли гидрохлорид изопропиламиноэтилхлорида (0,55 г; 3,49 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Добавляли воду (400 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 100/0→85/15). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали, с получением 0,485 г смеси соединений 20 и 21. Это твердое вещество очищали ахиральной SFC на (CYANO 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 80% CO2, 20% MeOH), с получением 40 мг соединения 20 (5%), Т.пл.: 130-134°C (Kofler) и 360 мг промежуточного соединения, которое кристаллизовали из Et2O, с получением 330 мг (40%) соединения 21. Т.пл.: 78°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 29:

и соединения 28:

начинали с промежуточного соединения 33.

Пример B4

Получение соединения 7:

Взаимодействие проводили в безводных условиях в атмосфере аргона. NaH (60% в минеральном масле; 0,083 г, 2,1 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (0,5 г, 1,4 ммоль) в ДМФА (7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и добавляли 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамид (0,371 г, 1,7 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (3×40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 99% ДХМ, 1% MeOH до 95% ДХМ, 5% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,55 г (72%) соединения 7, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Аналогичное получение соединения 17 начинали с промежуточного соединения 16

.

Аналогичное получение соединения 18 начинали с промежуточного соединения 30

.

Аналогичное получение соединения 25 начинали с промежуточного соединения 32

.

Аналогичное получение соединения 27 начинали с промежуточного соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 32 начинали с промежуточного соединения 9

.

Аналогичное получение соединения 33 начинали с промежуточного соединения 36

.

Аналогичное получение соединения 38 начинали с промежуточного соединения 9 и промежуточного соединения 37

.

Аналогичное получение соединения 56 начинали с промежуточного соединения 33 и промежуточного соединения 45

.

Аналогичное получение соединения 58 начинали с промежуточного соединения 33 и 1,3-оксазол-2-илметилметансульфоната (CAS 916810-51-0)

.

Аналогичное получение соединения 60 начинали с промежуточного соединения 46

.

Аналогичное получение соединения 63 начинали с промежуточного соединения 52

.

Аналогичное получение соединения 64 начинали с промежуточного соединения 28

.

Аналогичное получение соединения 66 начинали с промежуточного соединения 63

.

Аналогичное получение соединения 71 начинали с промежуточного соединения 64

.

Аналогичное получение соединения 76 начинали с промежуточного соединения 65

.

Пример B4a

Получение соединения 14:

Взаимодействие проводили с 2 партиями промежуточного соединения 28 (0,057 г; 0,14 ммоль) и (0,23 г; 0,58 ммоль):

NaH (0,07 г; 1,74 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 28 (0,230 г; 0,58 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и добавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)пиримидина (0,143 г; 0,87 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавляли воду (200 мл) и реакционную смесь (из 0,057 г промежуточного соединения 28) объединяли со смесью. Смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,73 г, коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,295 г продукта, который растирали в Et2O (4×5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 0,286 г (общий выход 81%, желтое твердое вещество) соединения 14. Т.пл.: 183°C (ДСК).

Пример B5

Получение соединения 8:

Карбонат калия (0,45 г, 3,4 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 13 (1,6 г, 3,4 ммоль) в MeOH (34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, 98% ДХМ, 2%). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,665 г (49%) соединения 8.

Пример B6

Получение соединения 11:

1M раствор тетрабутиламмония в ТГФ (1,13 мл, 1,13 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (0,76 ммоль) в ТГФ (38 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и насыщенный раствор K2CO3, и смесь экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40-63 мкм, подвижная фаза, градиент от 98% ДХМ, 2% MeOH до 96% ДХМ, 4% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, с получением 190 мг (55%) соединения 11 (Т.пл.: 167°C, ДСК).

Аналогичное получение соединения 15 начинали с промежуточного соединения 29

.

Пример B7

Получение соединения 48:

Две реакции, проведенные с промежуточным соединением 41, соответственно с 0,735 г и 0,05 г, объединяли для очистки. Синтез описан ниже:

12М HCl (0,436 мл; 5,23 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 41 (0,735 г; 1,05 ммоль) в MeOH (15 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь и реакционную смесь (из 0,05 г промежуточного соединения 41) вливали в смесь воды со льдом (100 мл) и твердого NaHCO3 (приблизительно 20 г). Водный слой экстрагировали смесью EtOAc/MeOH (9/1; 3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (1,32 г, желтое твердое вещество) адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 97/3→93/7). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,500 г) растирали в Et2O (30 мл). Осадок отфильтровывали, промывали Et2O (10 мл) и сушили в вакууме при 80°C в течение 16 часов, с получением 0,420 г (общий выход 82%, желтое твердое вещество) соединения 48. Т.пл.: 216°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 47 начинали с промежуточного соединения 40

.

Аналогичное получение соединения 49 начинали с промежуточного соединения 42

.

Пример B8

Получение соединения 31:

4M HCl в диоксане (6,9 мл; 27,7 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 34 (0,30 г; 0,55 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2M водный раствор NaOH (15 мл) и воду (130 мл) (pH=14). Смесь экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH 95/5→90/10, затем ДХМ/MeOH/NH4OH 90/10/0,1→90/10/0,4).

Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали, с получением 0,084 г требуемого соединения. Это твердое вещество очищали препаративной ТСХ (SiOH, элюент: ДХМ/MeOH/NH4OH 90/10/0,1), с получением промежуточного остатка, который растирали в Et2O и сушили в вакууме, с получением 68 мг требуемого соединения. Эту фракцию очищали хроматографией с обращенной фазой (C18 Luna 10 мкм, элюент: MeOH/вода/трифторуксусная кислота 40/60/0,1). Полученную фракцию растирали в Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 0,025 г (10%) соединения 31. Т.пл.: 150°C (ДСК).

Пример B9

Получение соединения 74:

NaH (8 мг; 0,198 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 65 (50 мг; 0,132 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (CAS 86864-60-1) (0,042 мл; 0,198 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 65 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли дополнительное количество NaH (8 мг; 0,198 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (CAS 86864-60-1) (0,042 мл; 0,198 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов.

Добавляли воду со льдом (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток суспендировали в ТГФ (2 мл) и 3M водной HCl (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь подщелачивали 3M водным раствором NaOH (2,5 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью ДХМ/MeOH (9/1; 3×15 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,067 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH/: от 98/2 до 97/3). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 24 мг промежуточного остатка, который растирали в Et2O (2 мл). Осадок отфильтровывали, промывали Et2O (10 мл) и сушили в вакууме при 80°C в течение 16 часов, с получением 20 мг (36%, желтое твердое вещество) соединения 74. Т.пл.: 200°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 75 начинали с промежуточного соединения 65

.

Аналогичное получение соединения 78 начинали с промежуточного соединения 66

.

C. Преобразование соединений

Пример C1

Получение соединения 9:

Соединение 1 (1,0 г, 2,5 ммоль) добавляли к смеси трифенилфосфина (0,776 г, 3,0 ммоль), 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (0,672 г, 3,0 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,954 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (22 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривали досуха. Сухой коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 100% ДХМ до 80% ДХМ, 20%). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,720 г (62%) соединения 9.

Пример C2

Получение соединения 10:

4Н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (2,5 мл, 10 ммоль) добавляли к раствору соединения 7 (0,55 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь подщелачивали 1M водным раствором гидроксида натрия (20 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Целевой остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 97% ДХМ, 3% MeOH до 85% ДХМ, 15% MeOH). Две фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,233 г (42%) непрореагировавшего исходного вещества (соединение 7) и 0,204 г фракции 2.

Фракцию 2 снова очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 98% ДХМ, 2% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток растирали в диэтиловом эфире, отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 0,137 г соединения 10 (Т.пл.: 195°C, ДСК).

Аналогичное получение соединения 16 начинали с соединения 17

.

Аналогичное получение соединения 19 начинали с соединения 18

.

Аналогичное получение соединения 24 начинали с соединения 25

.

Аналогичное получение соединения 34 начинали с соединения 33

.

Аналогичное получение соединения 55 начинали с соединения 56

.

Аналогичное получение соединения 59 начинали с соединения 60

.

Аналогичное получение соединения 62 начинали с соединения 63

.

Аналогичное получение соединения 65 начинали с соединения 64

.

Аналогичное получение соединения 67 начинали с соединения 66

.

Аналогичное получение соединения 72 начинали с соединения 71

.

Аналогичное получение соединения 77 начинали с соединения 76

.

Пример C2a

Получение соединения 39:

4M HCl в диоксане (4,3 мл; 17,2 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 38 (0,473 г; 0,86 ммоль) в ACN (8,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, при 50°C в течение ночи и давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли 1M водный раствор NaOH (80 мл) и воду (80 мл) (pH=14). Смесь экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,410 г, желтая смола) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/MeOH 95/5→90/10). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Полученный остаток растирали в Et2O (4×5 мл) и сушили в вакууме, с получением 0,254 г (67%, желтое твердое вещество) соединения 39. Т.пл.: 188°C (ДСК).

Пример C3

Получение соединения 53:

NaH (0,038 г; 0,94 ммоль) добавляли к суспензии соединения 40 (0,287 г; 0,63 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем добавляли йодметан (0,058 мл; 0,94 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и насыщенный раствор соли (50 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,600 г, желтое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток растирали в Et2O. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 41 мг (14%, желтое твердое вещество) соединения 53. Т.пл.: 192°C (ДСК).

Следующие соединения получали согласно методикам одного из представленных выше примеров при использовании альтернативных исходных веществ, в соответствующих случаях.

В таблицах A1 и A1a =CX (или =BX) обозначает, что получение данного соединения описано в преобразовании X (или способе BX).

В таблицах A1 и A1a ~CX (или ~BX) обозначает, что данное соединение получено согласно преобразованию X (или способу BX).

Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения, синтезированные с использованием указанных методик, могут существовать в виде сольвата, например гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или незначительные примеси. Соединения, выделенные в форме соли, могут иметь целочисленную стехиометрию, то есть являться моно- или дисолями, или они могут иметь промежуточную стехиометрию.

Таблица A1
Cоединения и физико-химические данные Соединение
№ Структура соединения Метод Темп. плавления (°C) (Kofler(K) или ДСК или Buchi) ВЭЖХ
Rt (мин) МС
M+ (H+) ЖХ/ГХ/
МС
метод 1 =B1 166-167°C Buchi 12,57 406 2 3 =B2 138°C ДСК 10,92 420 3 6 =B3 - - 2,58 532 1 4
в виде соли HCl =B3 217°C ДСК 9,91 447 3 5 =B3 112°C Kofler 2,36 447 1 10 =C2 195°C ДСК 11,9 442 2 7 =B4 80-86°C Buchi 13,84 549 2

2 ~B1 154°C ДСК 12,83 420 2 8 =B5 188-189°C Buchi 13,97 400 2 11 =B6 167°C ДСК 11,85 454 3 9 =C1 - - - - -

Таблица A1а
Cоединения и физико-химические данные Соединение
№ Структура соединения Метод Темп. плавления (°C) (Kofler(K) или ДСК или Buchi) ВЭЖХ
Rt (мин) МС
M+ (H+) ЖХ/ГХ/
МС
метод 14 =B4a 183 ДСК 10,59 490 3 22 B1 173 ДСК 10,54 456 3 65 C2 237 ДСК 9,60 478 3

32 B4 176 ДСК 10,65 532 3 35 B2 127°C ДСК 12,03 484 3 33 B3 204 ДСК 11,17 617 3 29 B3b 105 K 2,29 465 1 30 =B3a 120 K 2,15 437 1 31 =B8 150 ДСК 11,79 445 4 27 B4 182 ДСК 10,63 472 3 16 C2 208 ДСК 10,30 476 3 15 B6 165 ДСК 10,47 440 3 23 B3a Смола при 60 K 2,31 423 1

13 B3a - - 2,4 461 1 12 B3a - - 2,52 475 1 21 =B3b 78 ДСК 2,18 423 1 19 C2 246 ДСК 9,13 418 3 24 C2 232 ДСК 9,41 418 3 18 B4 164 ДСК 10,87 525 3 26 B3a 130 K 2,27 483 1 34 C2 237 ДСК 10,01 510 3 36 B2 120 ДСК 11,78 466 3 37 B2a-4 >300 ДСК 10,21 459 3

38 B4 192 ДСК 13,77 549 4 39 =C2a 188 ДСК 9,51 442 3 40 B2a-1 Разлож. выше 211 ДСК 10,32 477 3 41 =B2a-2 Разлож. выше 276 ДСК 10,24 459 3 42 =B2a-3 Разлож. выше 233 ДСК 10,39 495 3 43 =B2a-4 Разлож. выше 221 ДСК 10,32 477 3 44 B2a-4 Разлож. выше 205 ДСК 10,39 495 3 45 B2 179 ДСК 11,46 482 3 46 =B2a-6 157 ДСК 2,11 455 1 47 B7 212-214 Buchi 9,17 443 3

48 =B7 216 ДСК 9,21 461 3 49 B7 235 ДСК 9,19 479 3 50 B2 139 ДСК 10,98 446 3 51 B2 141 ДСК 11,20 464 3 52
в виде соли хлористоводородной кислоты B2a-6 80, смола K 2,22 487 1 53 =C3 192 ДСК 10,25 491 3 54 B2 230 ДСК 9,62 437 3 55 C2 195 ДСК 10,09 460 3 56 B4 Разлож. при 300 ДСК 11,66 567 3

57 B2 155 ДСК 11,01 447 3 58 B4 149 ДСК 10,80 461 3 59 C2 242 ДСК 8,84 439 3 60 B4 201 ДСК 10,48 546 3 61 =B1a 209 Buchi-M-550 9,03 403 3 62 C2 222 ДСК 8,99 439 3 63 B4 215 ДСК 10,61 546 3 69 B2 198 ДСК 11,65 420 3 68 B3a 163 ДСК 10,62 447 3 66 B4 182 ДСК 11,73 549 3

67 C2 210 ДСК 10,10 442 3 70 =B2a-5 148 ДСК 9,76 455 3 72 C2 234 ДСК 9,80 478 3 71 B4 127 ДСК 11,23 585 3 77 C2 230 ДСК 9,99 460 3 76 B4 132 ДСК 11,52 567 3 75 B9 151 ДСК 10,80 438 3 74 =B9 200 ДСК 10,54 424 3 73 B2a-6 172 ДСК 9,90 437 3 20 =B3b 130-134 K 2,38 423 1

28 B3b Смола при 70 K 2,37 465 1 64 B4 144 ДСК 11,15 585 3 17 B4 25 B4 78 B9 153 ДСК 10,05 438 3

Аналитическая часть

ЖХ/ГХ/ЯМР

Данные ЖХ/ГХ, приведенные в таблице A1, были определены следующим образом.

Общая методика A

Измерение ЖХ проводили при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40°С. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 130°С на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Метод 1

В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 90% A и 10% B (удерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% B за 3,5 минуты, удерживали в течение 2 мин и возвращались к исходным условиям за 0,5 мин, удерживали в течение 1,5 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 а.е.м. в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.

Общая методика B

Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием системы ВЭЖХ 1100/1200 (Agilent), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали при комнатной температуре. МС-детектор (простой четырехполюсник MS-Agilent) был снабжен источником электрораспылительной/химической (APCI) ионизации. Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Chemstation.

Метод 2

В дополнение к общей методике B: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Nucleosil C18 (3 мкм, 3,0×150 мм) со скоростью потока 0,42 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% водный раствор ТФУ; подвижная фаза B: 100% ацетонитрила) использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут до 100% B за 12 минут, 100% B в течение 5 минут, затем возвращались к 98% A за 2 минуты и повторно уравновешивали колонку 98% A в течение 6 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Капиллярное напряжение составляло 2 кВ, коронный разряд проводили при 1 мкА, и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов со сканированием от 100 до 1100 а.е.м.

Метод 3

В дополнение к общей методике B: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Agilent Eclipse C18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% водный раствор ТФУ; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут до 100% B за 12 минут, 100% B в течение 5 минут, затем возвращались к 98% A за 2 минуты и повторно уравновешивали колонку 98% A в течение 6 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Капиллярное напряжение составляло 2 кВ, коронный разряд проводили при 1 мкА, и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов со сканированием от 80 до 1000 а.е.м.

Метод 4

В дополнение к общей методике NOVA: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Agilent Eclipse C18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,1% ТФУ; подвижная фаза B: 100% метанол), использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут до 100% B через 12 минут, 100% B в течение 5 минут, затем возвращались к 98% через 2 минуты, и повторно уравновешивали колонку 98% A в течение 5 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Капиллярное напряжение составляло 2 кВ, коронный разряд проводили при 1 мкA, и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов со сканированием от 100 до 1000 а.е.м.

Температуру плавления (Т.пл.) измеряли на нагревательном столике Кофлера или Büchi Melting Point M-560, а также для ряда соединений Т.пл. определяли с помощью системы DSC1 Stare System (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°C/минута. Максимальная температура составляла 350°C. Значения являются пиковыми значениями.

Данные ЯМР

Ниже представлены данные ЯМР, полученные с использованием спектрометров Bruker Avance 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды, с внутренней дейтериевой стабилизацией, снабженных реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1H, 13C, 15N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H, 13C, SEI) для 400 МГц. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).

Соединение 11

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,80 (1H, c), 8,47 (1H, c), 8,13 (1H, c), 7,95 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,87 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,55-6,53 (3H, м), 4,50 (1H, т, J=5,2 Гц), 4,17 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,96 (3H, c), 3,77 (6H, c), 3,53 (2H, кв, J=6,0 Гц), 1,87 (2H, кв.т, J=6,7 Гц).

Соединение 4

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 2H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (ушир.с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,59 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,78 (с, 6H), 3,45 (с, J=6,2 Гц, 1H), 3,26 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 1,28 (д, J=6,2 Гц, 6H).

Соединение 30

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,76-6,82 (м, 1H), 6,66-6,72 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,88 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H).

Соединение 31

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,86 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,64 (ушир.с, 1H), 6,32-6,45 (м, 3H), 5,01-5,21 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,78 (с, 6H), 3,01 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,66 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,90 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,20-1,39 (м, 3H).

Соединение 39

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,46-11,97 (м, 1H), 8,80-9,04 (м, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,07-8,29 (м, 2H), 7,78-8,00 (м, 1H), 7,43-7,60 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,80-6,99 (м, 1H), 6,60-6,79 (м, 2H), 6,34-6,52 (м, 1H), 5,09-5,30 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,74 (с, 6H).

Соединение 40

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,16 уш. с), 2H), 7,98 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,81 уш. с), 2H), 6,69 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,11 уш. с), 2H), 3,85-3,96 (м, 7H), 3,79 (с, 3H), 2,21-2,32 (м, 1H), 2,03-2,17 (м, 2H), 1,85 уш. с), 1H).

Соединение 41

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,19-8,08 (м, 2H), 7,92 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,77 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,66 (с, 2H), 6,53 (ушир.с, 1H), 4,17-4,29 (м, 1H), 4,06-4,16 (м, 1H), 3,87-3,98 (м, 4H), 3,78 (с, 6H), 2,21-2,32 (м, 1H), 2,04-2,18 (м, 2H), 1,73-1,89 (м, 1H).

Соединение 42

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,17 (с, 2H), 8,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,07-7,20 (м, 1H), 6,51-6,91 (м, 1H), 4,11-4,26 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 9H), 3,79-3,87 (м, 1H), 2,20-2,32 (м, 1H), 2,01-2,18 (м, 2H), 1,84-1,99 (м, 1H).

Соединение 43

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,16 (с, 2H), 7,98 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,81 (ушир.с, 2H), 6,69 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,04-4,25 (м, 2H), 3,85-3,97 (м, 7H), 3,79 (с, 3H), 2,19-2,31 (м, 1H), 2,03-2,16 (м, 2H), 1,76-1,93 (м, 1H).

Соединение 48

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,82 (ушир.с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,21-8,34 (м, 1H), 8,15 (с, 2H), 8,02 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,82 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 5,35 уш. с), 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,73 (с, 3H).

Соединение 70

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03-8,87 (м, 2H), 8,43 (ушир.с, 1H), 8,24 (ушир.с, 1H), 8,10 (ушир.с, 1H), 6,93-7,17 (м, 1H), 6,67 (ушир.с, 1H), 3,71-4,06 (м, 12H), 2,84 (ушир.с, 2H), 2,37 (с, 3H).

Фармакологическая часть

Биологические исследования А

FGFR1 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% BSA, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе определяли ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

FGFR2 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% BSA, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

FGFR3 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% BSA, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

FGFR4 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% BSA, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

KDR (VEGFR2) (ферментный анализ)

В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% BSA, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) на спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) на спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) на спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-Flt3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) на спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе, определяли ингибирующий эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).

Данные для соединений согласно изобретению, полученные в представленных выше анализах, приведены в таблице А2 и А2а.

Таблица A2
(если данные для соединения были получены несколько раз или тестировали различные партии, то приведены средние значения) Соед.№ FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 VEGFR2 (KDR) BAF3-FGFR1
(минус IL3) BAF3-FGFR1
(плюс IL3) BAF3-FGFR3
(минус IL3) BAF3-FGFR3
(плюс IL3) BAF3-KDR (минус IL3) BAF3-KDR (плюс IL3) BAF3-FLT3 (минус IL3) BAF3-FLT3 (плюс IL3) BAF3-FGFR4 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 1 8,6 8,5 9,0 8,1 7,5 7,4 <5 ~7,7 <5 5,9 <5 5,05 <5 7,1 3 8,7 8,6 8,8 8,2 7,3 6,9 <5 7,0 <5 5,3 <5 <5 <5 6,4 6 8,7 8,3 8,4 8,1 7,3 7,1 5,2 7,0 5,2 5,9 5,1 5,3 5,0 6,8 4 8,9 8,4 8,5 8,3 7,5 8,25 <5 8,0 <5 5,9 <5 5,1 <5 7,6
~7,7 5 8,7 8,3 8,2 7,9 7,2 7,3 <5 7,2 <5 5,6 <5 <5 <5 6,6 10 9,3 8,8 9,2 9,0 7,7 8,2 <5 8,2 <5 5,8 <5 <5 <5 ~7,5 2 8,9 8,5 9,2 8,7 7,7 7,4 <5 7,4 <5 5,8 <5 <5 <5 6,9 7 9,0 8,4 8,7 8,0 7,3 7,0 <5 6,7 <5 <5 <5 <5 <5 5,9 8 8,5 8,4 8,8 8,0 7,1 6,5 <5 <5 5,1 <5 <5 <5 5,9 11 9,1 9,9 9,3 8,7 7,8 6,7

Таблица A2a
(если данные для соединения были получены несколько раз или тестировали различные партии, то приведены средние значения) Соед.№ FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 VEGFR2 (KDR) BAF3-FGFR1
(минус IL3) BAF3-FGFR1
(плюс IL3) BAF3-FGFR3
(минус IL3) BAF3-FGFR3
(плюс IL3) BAF3-KDR (минус IL3) BAF3-KDR (плюс IL3) BAF3-FLT3 (минус IL3) BAF3-FLT3 (плюс IL3) BAF3-FGFR4 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 pIC50 64 8,53 8,11 8,45 8,54 7,46 ~8,2 6,09 7,86 5,62 6,53 5,75 5,61 5,54 ~7,55 14 7,77 7,71 8,27 7,96 6,96 7,77 5,32 7,66 5,03 5,83 5,05 5,11 <5 7,13 22 8,31 8,14 8,78 8,84 7,49 8,61 <5 8,36 <5 6,87 <5 5,41 <5 8,03 65 8,74 8,43 8,89 8,94 7,76 8,75 5,35 ~8,49 <5 6,37 5,02 5,45 5,11 ~8,2

26 9,01 8,43 8,63 8,52 7,76 >9,27 5,26 8,54 <5 7,05 <5 - - 8,36 18 7,55 7,89 6,98 6,82 6,81 6,59 5,53 5,89 5,26 5,08 5,06 - - 5,72 24 7,64 8,05 8,02 7,54 6,73 6,13 <5 ~6,17 <5 5,04 <5 - - 5,80 19 7,65 7,88 7,78 7,36 6,83 6,39 5,19 6,10 <5 5,16 <5 - - 5,93 20 7,41 7,51 7,32 6,92 6,48 6,46 5,22 6,22 <5 5,04 <5 - - 6,00 21 8,53 8,47 8,30 7,95 6,91 7,28 5,14 ~7,16 <5 5,56 <5 - - 6,71 12 8,72 8,43 8,47 8,30 7,78 8,22 <5 7,89 <5 6,43 <5 - - 7,53 13 8,89 8,49 8,45 8,20 7,74 8,29 <5 7,82 <5 6,36 <5 - - 7,54 23 7,60 8,02 7,67 7,27 6,21 6,36 <5 6,15 <5 5,08 <5 - - 6,22 15 9,14 9,12 9,26 8,61 8,05 7,48 <5 5,80 <5 5,67 <5 - - 6,60 16 9,35 8,89 9,24 8,99 8,23 7,75 <5 7,35 <5 5,87 <5 - - 7,20 27 8,87 8,52 8,73 8,41 7,50 7,66 <5 6,90 <5 5,71 <5 <5 <5 6,77 31 9,17 8,66 8,57 8,48 7,92 8,60 <5 8,35 <5 7,16 <5 - - 8,10 67 6,64 7,11 7,49 6,61 <6 5,05 <5 5,22 <5 <5 <5 - - <5 66 6,86 6,39 6,31 ~5,35 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 - - <5 30 8,92 8,44 8,46 8,30 7,64 7,93 <5 7,78 <5 6,56 <5 - - 7,44 29 8,96 8,47 8,42 8,34 7,72 8,56 <5 8,62 <5 6,82 <5 - - 8,10 28 8,57 8,09 8,04 8,18 7,34 7,81 <5 7,77 <5 6,20 <5 - - 7,23 69 <6 <6 ~6,04 5,35 <6 5,09 <5 <5 <5 <5 <5 - - <5 68 6,89 6,93 6,76 6,11 <6 5,33 <5 5,47 <5 <5 <5 - - 5,15 33 8,65 8,06 8,14 7,44 7,31 7,38 <5 7,12 <5 5,77 <5 - - 5,94 35 8,81 8,36 8,56 8,72 7,91 7,63 <5 ~8 <5 5,98 <5 - - 6,90 32 8,30 8,30 8,38 7,80 7,45 6,25 <5 6,14 <5 5,33 <5 - - 5,60 34 8,89 8,43 8,68 8,08 7,84 7,40 <5 7,42 <5 6,16 <5 - - 6,42 40 8,84 8,67 8,76 8,64 8,10 7,55 <5 ~7,6 <5 6,31 <5 - - 7,00 39 9,45 9,22 9,14 9,04 8,27 8,00 <5 ~8,08 <5 5,82 ~5,09 - - 7,31 38 8,37 8,65 8,47 8,24 7,35 6,65 <5 ~6,58 <5 5,41 <5 - - 6,30 37 8,63 8,54 8,74 8,31 7,43 7,10 <5 ~7,15 <5 5,47 <5 - - ~6,49 36 8,70 8,52 8,55 8,45 7,74 7,06 <5 7,20 <5 5,50 <5 - - 6,45 41 8,57 8,73 8,87 8,36 7,82 7,13 <5 ~7,22 <5 5,60 <5 - - 6,35 44 9,01 8,68 8,85 9,00 8,05 8,22 <5 ~8,08 <5 6,31 <5 - - 7,59 43 8,97 8,73 8,83 8,73 7,67 7,59 <5 7,77 <5 5,71 <5 - - 6,94 42 9,02 8,71 8,80 8,92 8,23 8,12 <5 ~8,11 <5 6,91 <5 - - 7,74

46 9,04 8,74 8,81 8,65 7,97 8,50 <5 ~8,55 <5 6,84 <5 - - 7,99 45 8,94 8,55 8,70 8,65 7,99 7,64 <5 7,67 <5 6,64 <5 - - 7,13 47 8,84 8,84 9,16 8,82 7,70 7,16 <5 ~7,63 <5 ~6,01 <5 - - 6,81 48 8,87 8,68 8,95 8,96 7,87 7,71 <5 ~7,9 <5 6,13 <5 - - 7,06 49 8,68 8,50 8,84 9,03 7,99 8,18 <5 8,15 <5 6,65 <5 - - 7,66 50 8,56 8,54 8,59 8,06 7,40 6,69 <5 6,54 <5 5,23 <5 - - 5,96 51 8,30 8,33 8,59 8,24 7,41 7,12 <5 ~7,13 <5 5,48 <5 - - ~6,54 70 7,90 7,95 7,77 7,38 6,74 7,10 <5 ~7,06 <5 5,29 <5 - - 6,36 53 8,20 8,42 8,39 7,88 7,72 6,77 <5 6,80 <5 5,70 <5 - - 6,30 71 7,84 7,82 7,59 7,08 6,77 6,34 <5 6,27 <5 <5 <5 - - 5,71 72 8,28 8,45 8,60 8,09 6,71 6,21 <5 6,39 <5 <5 <5 - - 5,95 52 8,60 8,10 8,17 7,35 6,98 7,26 <5 6,85 <5 5,71 <5 - - 6,36 73 7,26 7,30 7,14 6,45 <6 6,10 <5 ~6,14 <5 <5 <5 - - 5,56 74 7,21 7,25 7,44 6,56 ~6,04 5,62 <5 5,60 <5 <5 <5 - - 5,17 75 7,09 7,13 7,44 6,66 <6 5,62 <5 5,39 <5 <5 <5 - - 5,01 76 7,46 7,24 6,88 6,06 <6 5,46 <5 5,54 <5 <5 <5 - - <5 77 7,56 7,86 8,01 7,25 <6 5,55 <5 5,67 <5 <5 <5 - - 5,11 54 8,44 8,15 8,55 7,82 7,27 6,03 <5 ~6,8 <5 5,63 <5 - - 6,09 56 8,67 8,25 8,15 8,21 7,31 6,96 <5 ~7,11 <5 5,97 <5 - - 6,91 58 9,07 8,66 8,63 8,20 7,66 7,35 ~5 7,61 <5 5,71 <5 - - 6,76 63 8,58 8,41 7,94 7,34 6,85 6,23 <5 6,11 <5 <5 <5 - - 5,48 62 9,07 8,84 8,81 8,44 7,30 7,47 <5 7,69 <5 5,20 <5 - - 6,84 57 9,26 8,84 8,92 8,92 8,14 7,77 <5 ~8,16 <5 6,21 <5 - - 7,30 61 8,45 8,53 8,84 7,93 7,11 6,53 <5 ~7,05 <5 5,16 <5 - - 6,18 55 9,38 8,85 8,93 8,83 8,24 7,76 ~5 ~8,06 <5 6,21 <5 - - 7,37 60 8,51 8,31 8,09 7,13 6,80 5,63 <5 5,72 <5 <5 <5 - - 5,05 59 8,87 8,81 8,74 8,40 7,09 7,55 <5 ~7,53 <5 5,37 <5 6,64

Похожие патенты RU2629194C2

название год авторы номер документа
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2013
  • Анжибо Патрик Рене
  • Пилатт Изабелль Ноэлль Констанс
  • Керолль Оливье Алексис Жорж
 RU2654857C2
ПРОТИВОРАКОВЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ FGFR-КИНАЗ 2012
  • Вудхэд Стивен Джон
  • Мюррей Кристофер Уилльям
  • Бердини Валерио
  • Саксти Гордон
  • Безонг Гилберт Эбай
  • Мерпул Ливен
  • Керолль Оливье Алексис Жорж
  • Понселе Виржини Софи
 RU2639863C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНОНА, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ 2014
  • Анжибо, Патрик Рене
  • Керолль, Оливье Алексис Жорж
  • Пилатт, Изабелль Ноэлль Констанс
  • Мерпул, Ливен
  • Понселе, Виржини Софи
 RU2701517C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR-КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2011
  • Саксти Гордон
  • Мюррей Кристофер Уилльям
  • Бердини Валерио
  • Безонг Гилберт Эбай
  • Хамлетт Кристофер Чарльз Фредерик
  • Вудхэд Стивен Джон
  • Линьи Янник Эме Эдди
  • Анжибо Патрик Рене
 RU2602233C2
ПТЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ FGFR ИНГИБИТОРОВ 2013
  • Саксти Гордон
  • Хамлетт Кристофер Чарльз Фредерик
  • Бердини Валерио
  • Мюррей Кристофер Уилльям
  • Анжибо Патрик Рене
  • Керолль Оливье Алексис Жорж
  • Понселе Виржини Софи
 RU2702906C2
ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FGFR КИНАЗЫ 2012
  • Бердини Валерио
  • Анжибо Патрик Рене
  • Вудхэд Стивен Джон
  • Саксти Гордон
 RU2625303C2
НОВЫЕ ХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2018
  • Го, Хайбин
  • Вань, Чжао-Куй
  • Цинь, Лохэн
  • Лю, Цянь
  • Чэун, Винг Шун
 RU2810113C2
СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНОНА 2018
  • Го, Хайбин
  • Вань, Чжао-Куй
  • Цинь, Лохэн
  • Лю, Цянь
  • Чэун, Винг Шун
 RU2806751C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА/ПИПЕРАЗИНА 2008
  • Бонгартз Жан-Пьер Андре Марк
  • Линдерс Йоаннес Теодорус Мария
  • Мерпул Ливен
  • Ван Ломмен Ги Розалия Эген
  • Кусеманс Эрвин
  • Бракен Мириелль
  • Бюйк Кристоф Франсис Роберт Нестор
  • Бервар Моник Дженни Мари
  • Де Вапенарт Катарина Антония Германия Ж. М.
  • Рувенс Петер Вальтер Мария
  • Давиденко Петр Владимирович
 RU2478628C2
НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NIK 2018
  • Хайнд, Джордж
  • Маклеод, Калум
  • Манн, Самьюэль, Эдвард
  • Кулаговский, Януш, Йозеф
  • Стэнсфилд, Ян
  • Керолль, Оливье, Алексис, Жорж
  • Понселе, Виржини, Софи
  • Гросс, Герхард, Макс
  • Якоби, Эдгар
  • Мерпул, Ливен
 RU2780577C2

Реферат патента 2017 года ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5- И 1,7-НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ FGFR

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному 1,5- и 1,7-нафтиридина формул (I-A) или (I-B), а также к его таутомерной или изомерной форме, и фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR3a или X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR3a; каждый R2 независимо выбран из галогена и С1-4алкокси; Y представляет собой -E-D; D представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой C1-6алкил; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой С2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11, R13; R9 представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N или О, где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, С1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15 и фенилС1-6алкила; R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15; R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом N; R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или С1-4алкил; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формул (I-A) или (I-B), применению указанного соединения, способу лечения или профилактики состояния, опосредованного FGFR киназой, продукту на основе соединения формул (I-A) или (I-B). Технический результат: получены новые производные нафтиридина, полезные при лечении рака. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 4 табл., 38 пр.

,

Формула изобретения RU 2 629 194 C2

1. Соединение формулы (I-A) или (I-B)

или

включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где

X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR3a или X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR3a;

каждый R2 независимо выбран из галогена и С1-4алкокси;

Y представляет собой -E-D;

D представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами R1;

Е представляет собой связь;

R1 представляет собой C1-6алкил;

R3a представляет собой водород или хлор;

R3 представляет собой С2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11, R13;

R9 представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N или О, где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, С1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15 и фенилС1-6алкила;

R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15;

R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом N;

R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или С1-4алкил;

n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I-A).

3. Соединение по п.2, где X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR3a.

4. Соединение по п.2, где X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR3a.

5. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы (I-B).

6. Соединение по п.1, где D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой C1-4алкилокси.

8. Соединение по п.1, где R2 представляет собой С1-4алкилокси или фтор.

9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил или R13.

10. Соединение по п.1, где R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, С1-6алкоксиС1-6алкил или С2-6алкинил.

11. Соединение по п.1, где R3a представляет собой водород.

12. Соединение по п.1, где X2 представляет собой N и X1 представляет собой СН, n представляет собой целое число, равное 2; каждый R2 представляет собой С1-4алкокси; R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, С1-6алкоксиС1-6алкил, С2-6алкинил; Y представляет собой -E-D, где Е представляет собой связь и D представляет собой пиразолил, замещенный C1-6алкилом; R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил; R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл.

13. Соединение по п.12, где каждый R2 представляет собой -СН3О; R9 представляет собой необязательно замещенный имидазолил.

14. Соединение по п.1, где X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН или X1 представляет собой СН и X2 представляет собой N; n представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; и каждый R2 представляет собой С1-4алкокси или галоген; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, галогенС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11, С2-6алкинил или R13; Y представляет собой -E-D, где Е представляет собой связь и D представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.

15. Соединение по п.14, где каждый R2 представляет собой -СН3О, фтор или хлор.

16. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного киназой FGFR, содержащая эффективное количество соединения формулы (I-A) или (I-B) по любому из пп.1-15.

17. Соединение по пп.1-15 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного киназой FGFR.

18. Соединение по пп.1-15 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

19. Соединение по пп.1-15 для применения в профилактике или лечении рака.

20. Соединение по п.19, где рак выбран из рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака молочной железы, рака желудка и рака печени.

21. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак выбирают из множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

22. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак выбирают из рака легкого, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

23. Соединение по п.22 для применения при лечении рака, где рак представляет собой NSCLC.

24. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому.

25. Соединение по п.24 для применения при лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому с t(4;14)-положительной транслокацией.

26. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.

27. Соединение по п.26 для применения при лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с FGFR3 хромосомальной транслокацией.

28. Соединение по п.26 для применения при лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с FGFR3 точечной мутацией.

29. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак представляет собой опухоль с мутацией в FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4.

30. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак представляет собой мутанты FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции.

31. Соединение по п.19 для применения при лечении рака, где рак представляет собой опухоль со сверхэкспрессией FGFR1.

32. Применение соединения по пп.1-15 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

33. Применение соединения по пп.1-15 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака.

34. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I-A) или (I-В) по пп.1-15.

35. Соединение по любому из пп.1-15 для применения при лечении рака, где соединение используют в комбинации с одним или более противораковым агентом.

36. Продукт, содержащий в качестве первого ингредиента соединение по любому из пп.1-15 и в качестве дополнительного активного ингредиента один или более противораковый агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациентов, страдающих от рака.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2629194C2

СПОСОБ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АНЕВРИЗМЫ БРЮШНОЙ АОРТЫ 2006
  • Лосев Роберт Залманович
  • Салов Игорь Аркадьевич
  • Тома Валерий Ильич
  • Куликова Алла Николаевна
 RU2332939C1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
 SU2007A1
1, 5-НАФТИРИДИНАЗОЛИДИНОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ CDK1 АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2005
  • Лю Цзиньцзунь
 RU2405781C2

RU 2 629 194 C2

Авторы

Анжибо Патрик Рене

Обринжер Мишель

Марэн Жульен Жереми Жосеф

Жанти Матье

Даты

2017-08-25—Публикация

2012-10-26—Подача

download Скачать PDF read Похожие патенты