КОЛЛОИДОУСТОЙЧИВАЯ МИКРОЭМУЛЬСИЯ ВОДОНЕРАСТВОРИМЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2018 года по МПК A23L29/00 A23D9/00 

Изобретение относится к медицине, фармацевтике, пищевой промышленности и ветеринарии, а именно к способам получения стабильных водоэмульсионных систем обогащенных биологически активными веществами (БАВ).

Из уровня техники известны различные способы создания водных эмульсий водонерастворимых витаминов и витаминоподобных веществ, для повышения их био доступности. Так в патенте РФ №2043339 описан способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, а именно бета-каротином и альфа-токоферолом ацетататом, аскорбиновой кислотой и другими компонентами в различных соотношениях. Бета-каротин стабилизируют в водной среде за счет эффекта молекулярного капсулирования в присутствии эмульгатора Твин-80. Этот известный способ «горячего» эмульгирования с применением элементов технологии молекулярного капсулирования включает: нагревание неионогенного ПАВ (эспол или смесь эспола с твином-80 или с твином-20 и эфир пентаэритрита) при температуре 170-185°С, введение антиоксиданта - альфа-токоферола, внесение в полученный раствор бета-каротина и дополнительно антиокислителя (аскорбиновая кислота или бутилоксианизол или бутилокситолуол).

К недостаткам этого решения относятся технологические сложности с поддержанием стабильности многокомпонентной композиции ПАВ; невозможность получать высокую концентрацию БАВ (до 98% составляют НПАВ); термическая деструкция БАВ, что затрудняет получение препарата с заданными концентрациями БАВ.

Известен также способ, по которому водорастворимый препарат с витаминизирующей составляющей - бета-каротина - изготавливают в две стадии (патент РФ №2070529). В горячий эмульгатор - неионогенный ПАВ - в присутствии антиоксиданта добавляют порошок жирорастворимых витаминизирующих составляющих компонент: бета-каротина и альфа-токоферола ацетата, а затем гомогенный раствор переводят в водную фазу, поддерживая температуру образующейся водной микроэмульсии ниже температуры коагуляции на 5-10°С при значении конечного разбавления 1:(2,5-50), причем температуру коагуляции определяют в модельном опыте с использованием указанных операций по данному способу.

В процессе эмульгирования горячего истинного раствора гидрофобные молекулы образуют полимолекулярные ассоциаты с молекулами Твина-80 (эффект капсулирования), образующие в свою очередь квазистабильные системы в водной фазе. В качестве водной фазы использовали как чистую воду, так и водные растворы вкусовых и ароматизирующих добавок, содержащие, в частности, сахар, лимонную кислоту, апельсиновую эмульсию, яблочную эссенцию. Этот известный способ позволил совместить в единой практически молекулярно однородной среде традиционно несовместимые гидрофильные и гидрофобные компоненты.

К недостаткам этого способа относятся нестабильность и ограниченный срок хранения эмульсии; невысокая концентрация БАВ (при повышении концентрации происходит разложение эмульсии); к тому же присутствуют органолептические недостатки, связанные с горечью и неприятным запахом, обусловленным повышенным содержанием твин.

Известен способ получения водорастворимого препарата, содержащего витаминизирующие составляющие (патент РФ №2139935). Сущность способа состоит в гомогенизации витаминизирующей составляющей (компоненты) в предельно нагретом ПАВ. Витаминизирующую компоненту берут в мольном соотношении 1:0,9-2,5, а гомогенизацию осуществляют путем введения витаминизирующей компоненты в ПАВ, предварительно нагретого до температуры, достаточной для образования целевого продукта в виде бинарного состава, близкого по свойствам к молекулярным соединениям с простыми мольными соотношениями: 1:1,1:2.

В качестве исходных компонентов для получения ассоциатов используют: в качестве витаминизирующей компоненты жирорастворимые витамины, в частности витамины A, D, Е (токоферол), К, провитамин А (бета-каротин), и водорастворимые - витамины В, С и т.п., а в качестве ПАВ - как различные неионогенные ПАВ (кремофор РН-40 или его аналоги), так и витамины со свойствами ПАВ, например производные альфа-токоферола из ряда следующих соединений: альфа-токоферола ацетат, альфа-токоферола сукцинат или альфа-токоферола сукцинат оксиэтилированный.

Полученные препараты достаточно стабильны и могут быть использованы самостоятельно для приготовления жирорастворимых витаминных добавок и рецептур как исходный концентрат или переведены в водорастворимое состояние. Водорастворимые препараты могут быть получены по предлагаемым способам, как в жидкой, так и в сухой форме.

К недостаткам известного способа следует отнести трудности контроля витаминизирующих составляющих, содержащихся в препарате и несущих термические потери (высокие термические потери бета-каротина и альфа-токоферола при «горячем» эмульгирования; термические потери аскорбиновой кислоты при введении горячей эмульсии (температурой 140-170°С) в водный раствор). В конечном продукте образуется некоторое количество продуктов разложения неизвестного состава. Кроме того, существенно ограничен список БАВ, пригодных для использования в этом способе, в силу их ограниченной термостабильности.

Из уровня техники известен способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ (БАВ) (патент РФ 2388491), включающий гомогенизацию БАВ в поверхностно-активном веществе (ПАВ) с последующим внесением полученной композиции в водную фазу. В качестве БАВ используются их многокомпонентные гидрофобные ассоциаты, выделенные из природных объектов (природные гидрофобные ассоциаты), в качестве ПАВ используют неионогенные ПАВ с гидрофильно-липофильным (ГЛБ) в диапазоне величин 10-18. Смешивание природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ проводят в диапазоне температур 40-100°С, что приводит к получению композиции гидрофобных ассоциатов с ПАВ в молекулярно-капсулированной водорастворимой форме после чего полученную композицию вводят в воду, и получают разбавленные в 5-10 раз растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов. Затем их концентрируют до заданного содержания суммы биологически активных веществ с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. Осуществление этого способа позволяет создавать высококонцентрированные водные или водорастворимые (мази, таблетированные готовые формы) препараты с использованием в качестве БАВ нерастворимых в воде соединений или получать комплексные препараты, обогащенные дополнительно введенными компонентами через гидрофобную или водную фазу, увеличивая их биоэффективность и биодоступность. Способ позволяет также снизить диапазон температур получения ассоциатов БАВ с ПАВ до температур, не превышающих 100°С, что расширяет диапазон используемых БАВ. Этот способ является наиболее близким к описываемому изобретению и может быть выбран в качестве прототипа.

Однако приводимый в патенте способ имеет и ряд недостатков: во-первых, он включает избыточные технологические операции - сначала получают разбавленные в 5-10 раз растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов, затем их концентрируют до заданного содержания суммы биологически активных веществ с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. Во-вторых (как приводится в описании патента), подбор комплементарных соединений БАВ-ПАВ, для многокомпонентной молекулярной системы невозможен без проведения экспериментальных тестов в модельных условиях, где в качестве критерия используется определение распределения частиц по размерам в конечной водной форме. К тому же достаточно низкая температура (40-100°С), при которой происходит смешивание природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ, ограничивает перечень используемых БАВ. Они должны либо хорошо растворяться в выбранном ПАВ, либо иметь температуру плавления не выше 100°С.

Используемый в цитируемом способе метод добавления природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ в воду («масло в воду») недостаточно эффективен и ограниченно применим для высоковязких БАВ. Как следствие, размер частиц в системе критически зависит от интенсивности диспергирования в момент смешивания фаз. Все это приводит к недостаточной устойчивости готовой эмульсии к внешним воздействиям и сокращению срока ее хранения.

Настоящее изобретение направлено на повышение технологичности и уменьшение количества операций в производстве микроэмульсий БАВ, упрощение выбора компонентов микроэмульсии и расширение диапазона БАВ, повышение стабильности и устойчивости полученной микроэмульсии к внешним воздействиям и увеличение срока ее хранения. Изобретение применимо прежде всего для получения микроэмульсий тугоплавких жирорастворимых веществ твердой консистенции с температурой плавления выше 100°С и «псевдожирорастворимых» веществ, которые затруднительно получить иными способами. А также получение микроэмульсий сочетающих указанные вещества с другими БАВ.

Заявленный технический результат достигается тем, что по первому варианту изобретения способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ) включает гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, который содержит, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ) с числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой. При этом все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°С.

Температуру масляной фазы перед смешиванием устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°С путем: растворения БАВ в части эмульгатора, разогретой до температуры из диапазона от 100 до 180°С, и последующего добавления оставшейся части эмульгатора, имеющей температуру ниже 100°С. Предпочтительно, чтобы температура масляной фазы превышала температуру инверсии фаз на 10-15°С. При необходимости масляную фазу могут подогреть, но не выше температуры 100°С.

Смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°С до температуры масляной фазы. После этого полученную смесь охлаждают и тарируют.

По второму варианту заявляемого изобретения способ получения микроэмульсии БАВ включает гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, который содержит, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество с числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой. При этом все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°С.

Температуру масляной фазы перед смешиванием устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°С путем: растворения тугоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления выше 100°С или «псевдожирорастворимых» БАВ в, по крайнем мере, одном БАВ, относящимся к группе жирорастворимых БАВ жидкой консистенции или легкоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°С, разогретом до температуры из диапазона от 100 до 180°С, и последующего добавления эмульгатора, имеющего температуру ниже 100°С. Предпочтительно, чтобы температура масляной фазы превышала температуру инверсии фаз на 10-15°С. При необходимости масляную фазу могут подогреть, но не выше температуры 100°С.

Смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°С до температуры масляной фазы. После этого полученную смесь охлаждают и тарируют.

К дополнительным преимуществам заявляемого способа в обоих его вариантах можно также отнести уменьшение времени воздействия на БАВ высоких температур за счет быстрого охлаждения при смешивании масляной фазы с эмульгатором. Воздействие высоких температур (свыше 100°С) на эмульгатор также минимально и фактически определяется продолжительностью конвекционного обмена в процессе перемешивания. Устраняется отдельный этап охлаждения масляной фазы, что упрощает аппаратное исполнение.

Все БАВ используемые в настоящем изобретении, как индивидуально, так и в сочетании, могут быть по своим свойствам разделены на следующие группы: Группа I - это жирорастворимые вещества жидкой консистенции (типичные масла с низкой температурой плавления): витамин К1, токоферолы (α-, β-, γ- и δ-) и их сложные эфиры (ацетаты), токотриенолы, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты и их триглицериды, насыщенные жирные кислоты низкой молекулярной массы и их триглицериды, конъюгированная линолевая кислота и другие БАВ, имеющие температуру плавления ниже 30°С.

Группа II - легкоплавкие жирорастворимые вещества твердой консистенции с низкой температурой плавления (менее 100°С): липоевая кислота, убихинон, ретинол ацетат, витамин К2, витамин Д3, жирные кислоты, жирные спирты и их эфиры. Группа III - тугоплавкие жирорастворимые вещества твердой консистенции с высокой температурой плавления (более 100°С): каротиноиды (α-, γ- и δ- каротины, ликопин), ксантофиллы (лютеин, зеаксантин, астаксантин, криптоксантин), фитостеролы (а также их гликозиды и эфиры с жирными кислотами) и т.д.

Группа IV - плохо растворимые в воде вещества нежирной природы («псевдожирорастворимые» вещества): флавонолы и их гликозиды (кверцетин, рутин), куркумин, транс-ресвератрол, птеростильбен, изофлавоны и их гликозиды, индол-3-карбинол, дииндолилметан и т.д.

Первый вариант заявляемого способа предпочтительно использовать для получения микроэмульсии БАВ группы IV, взятых как индивидуально, так и в сочетании с другими БАВ из этой же группы.

Этот же способ может быть применен для получения микроэмульсии содержащей комбинацию БАВ группы IV и любой из групп I и/или II. Для этого на этапе разогрева части эмульгатора до температуры из диапазона от 100 до 180°С в нее дополнительно вносят БАВ из групп I и II. Это добавление может быть осуществлено на любом этапе разогрева или до него в зависимости от технологического процесса.

Второй вариант заявляемого способа предпочтительно использовать для получения микроэмульсии смеси БАВ из группы III и/или IV с БАВ из группы I и/или II. При этом предварительно разогревают БАВ из группы I и/или II до температуры из диапазона от 100 до 180°С и уже в нем растворяют БАВ из группы III и/или IV.

Для предотвращения окисления БАВ I и II групп при высоких температурах (свыше 100°С) возможно введение в систему антиоксидантов непосредственно перед добавлением БАВ из III, IV группы. К ним относятся жирорастворимые антиокислители: токоферолы, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол и т.д.

В качестве эмульгатора в обоих вариантах способа обычно используют ксиэтилированные НПАВ с числами ГЛБ в пределах 10-18, предпочтительно 14-18, из следующего перечня:

оксиэтилированное натуральное (ГЛБ 14-16) и гидрогенезированное касторовое масло (ГЛБ 14-17); сложные эфиры оксиэтилированного сорбитана и жирных кислот - оксиэтилированный моностеарат сорбитана (ГЛБ 14,9), оксиэтилированный моноолеат сорбитана (ГЛБ 15,0), оксиэтилированный монопальмитат сорбитана (ГЛБ 15,6), оксиэтилированный монолаурат сорбитана (ГЛБ 16,7); оксиэтилированные жирные спирты - оксиэтилированный стеариловый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный олеиновый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный цетиловый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный лауриловый спирт (ГЛБ 16,9); оксиэтилированные сложные эфиры жирных кислот и глицерина - оксиэтилированный моностеарат глицерина (ГЛБ 16,0), оксиэтилированный моноолеат глицерина (ГЛБ 16,4), оксиэтилированный монолаурат глицерина (ГЛБ 16,0) оксиэтилированные жирные кислоты - полиоксиэтилен (40) стеарат (ГЛБ 17,0), полиоксиэтилен (50) стеарат (ГЛБ 18,0). Этот список не является исчерпывающим, могут быть использованы и любые другие подходящие ПАВ как по отдельности, так и в сочетании друг с другом.

В качестве водной фазы используется вода очищенная, в которую могут быть введены водорастворимые нутриенты: витамины группы В, кислота аскорбиновая, аминокислоты, регуляторы кислотности (низкомолекулярные органические кислоты и их соли), консерванты (при необходимости) и т.д.

Компоненты системы подбираются таким образом, чтобы нижний температурная граница инверсии фаз лежала в пределах от 60°С до 90°С. Предпочтительным является диапазон от 65°С до 85°С. Температура масляной фазы перед смешением с водной должна иметь температуру выше нижней температурной границы инверсии фаз, предпочтительно на 10-15°С, но не превышать 100°С. Температура водной фазы перед смешением с масляной может лежать в пределах от 20°С до температуры масляной фазы.

Дополнительным конечным этапом заявленного способа может быть введение в охлажденную до 20-25°С микроэмульсию термолабильных водорастворимых веществ.

Микроэмульсия биологически-активных веществ, полученная описанным способом, имеет размер коллоидных частиц преимущественно от 10 до 100 нм, что определяется методами нефелометрии. Итоговый продукт является прозрачной или полупрозрачной жидкостью, которую отличает высокая устойчивость, стабильность, биодоступность. Срок хранения продукта без потери биологической активности превышает 1,5 года.

Предлагаемый способ является технологичным и позволяет получать микроэмульсию БАВ в промышленных масштабах.

Примеры реализации

Пример 1 получение микроэмульсии бета-каротина (вещества из группы III) в воде.

17,5 кг каприлово-каприновых триглицеридов нагреваются в реакторе Р-1 до температуры 160°С. При постоянном перемешивания вносят 7 кг бета-каротина. Температура в реакторе понижается до 130-145°С. Растворение бета-каротина фиксируют по достижению прозрачности смеси и отсутствию механических включений.

Полученную таким образом масляную фазу перекачивают в промежуточную емкость Р3 вместимостью 150 л, в которой находится эмульгатор (оксиэтилированное гидрогенезированное касторовое масло) в количестве 70 кг, нагретый до 70°С. В результате получается гомогенная смесь, имеющая температуру 85-90°С, которая далее перекачивается в реактор Р-2.

В реактор Р-2 подают водную фазу (температура 20-25°С) в количестве 255,5 кг, по мере ее добавления наблюдают изменения вязкости системы: по мере ее добавления вязкость системы сначала сильно увеличивается (данный факт свидетельствует об образовании биконтинуальной структуры), а затем начинает резко уменьшаться (после прохождения области существования системы Winsor III). В результате получается 350 кг прозрачной микроэмульсии «масло в воде», имеющей температуру 45-50°С, которую охлаждают до 20-25°С с последующим розливом в потребительскую тару. Пример 2 получение совместной микроэмульсии убихинона (вещества из группы II) и транс-ресвератрола (вещества из группы IV) в воде.

60 кг эмульгатора (оксиэтилированного гидрогенезированного касторового масла) подогреваются в емкости Р-1 до температуры 115°С. При постоянном перемешивания вносят 12 кг убихинона и 6 кг транс-ресвератрола. Температура в реакторе понижается до 70-75°С. Растворение убихинона и ресвератрола фиксируют по достижению прозрачности смеси и отсутствию механических включений. Полученную гомогенную смесь продолжают нагревать и по достижении температуры 80°С перекачивают в емкость Р2. Затем подают водную фазу (температура 20-25°С) в количестве 222 кг и по мере ее добавления наблюдают уже описанные в предыдущих примерах изменения вязкости. В результате получается 300 кг прозрачной микроэмульсии «масло в воде», имеющей температуру 45-50°С, которую охлаждают до 20-25°С и разливают в потребительскую тару.

Таким образом, изложенный метод по сравнению с методами, известными из уровня техники, позволяет получать коллоидноустойчвые микроэмульсии широкого спектра водонерастворимых БАВ, характеризующиеся более высокой эффективностью, интенсивностью и воспроизводимостью процесса их промышленного производства.

Изобретение относится к медицине, фармацевтике, пищевой промышленности и ветеринарии. Способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ) включает гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, который содержит, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество с числом гидрофильно-липофильного баланса 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой. Все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°С. Температуру масляной фазы устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°С путем растворения БАВ в части эмульгатора, разогретой до температуры из диапазона от 100 до 180°С, и последующего добавления оставшейся части эмульгатора, имеющей температуру ниже 100°С. По второму варианту способа тугоплавкие БАВ растворяются в легкоплавких БАВ, разогретых до соответствующей температуры. Охлаждение масляной фазы осуществляют также добавлением эмульгатора. Смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°С до температуры масляной фазы. После чего полученную смесь охлаждают. Изобретение позволяет повысить технологичность и уменьшить количество операций в производстве микроэмульсий БАВ, упростить выбор компонентов микроэмульсии и расширить диапазон БАВ, а также повысить стабильность и устойчивость полученной системы к внешним воздействиям и увеличить срок ее хранения. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр.

.

1. Способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ), включающий гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, содержащим, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество с числом гидрофильно-липофильного баланса 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой, отличающийся тем, что

все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°C;

температуру масляной фазы перед смешиванием устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°C путем: растворения БАВ в части эмульгатора, разогретой до температуры из диапазона от 100 до 180°C, и последующего добавления оставшейся части эмульгатора, имеющей температуру ниже 100°C;

смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°C до температуры масляной фазы,

после чего полученную смесь охлаждают.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворяемые в разогретой части эмульгатора БАВ относятся к группе: флавонолов и их гликозидов, кверцетину, рутину, куркумину, трансресвератролу, птеростильбену, изофлавонов и их гликозидов, индол-3-карбинолу, дииндолилметану.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при разогреве части эмульгатора до температуры из диапазона от 100 до 180°C в нее дополнительно вносят жирорастворимые БАВ жидкой консистенции или легкоплавкие жирорастворимые БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°C.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве жирорастворимых БАВ жидкой консистенции используют, по крайней мере, одно вещество из группы: витамин К1, токоферолы α-, β-, γ-, δ- и их сложные эфиры, токотриенолы, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты и их триглицериды, насыщенные жирные кислоты низкой молекулярной массы и их триглицериды, конъюгированная линолевая кислота.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве легкоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°C используют, по крайней мере, одно вещество из группы: липоевая кислота, убихинон, ретинол ацетат, витамин К2, витамин Д3, жирные кислоты, жирные спирты и их эфиры.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения водной фазы в воду добавляют водорастворимые нутриенты, выбранные из группы: водорастворимые витамины, аминокислоты, низкомолекулярные органические кислоты и их соли, консерванты.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температура масляной фазы лежит в пределах от температуры, на 10-15°C превышающей температуру инверсии фаз, до 100°C.

8. Способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ), включающий гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, содержащим, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество с числом гидрофильно-липофильного баланса 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой, отличающийся тем, что

все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°C;

температуру масляной фазы перед смешиванием устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°C путем: растворения тугоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления выше 100°C или «псевдожирорастворимых» БАВ в, по крайнем мере, одном БАВ, относящемся к группе жирорастворимых БАВ жидкой консистенции или легкоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°C, разогретом до температуры от 100 до 180°C, и последующего добавления эмульгатора, имеющего температуру ниже 100°C;

смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°C до температуры масляной фазы,

после чего полученную смесь охлаждают.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что к тугоплавким жирорастворимым БАВ твердой консистенции относятся: каротиноиды, ликопин, ксантофиллы, лютеин, зеаксантин, астаксантин, криптоксантин, фитостеролы, их гликозиды и их эфиры с жирными кислотами.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что к «псевдожирорастворимым» БАВ относятся: флавонолы и их гликозиды, кверцетин, рутин, куркумин, трансресвератрол, птеростильбен, изофлавоны и их гликозиды, индол-3-карбинол, дииндолилметан.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве жирорастворимых БАВ жидкой консистенции используют, по крайней мере, одно вещество из группы: витамин К1, токоферолы α-, β-, γ-, δ- и их сложные эфиры, токотриенолы, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты и их триглицериды, насыщенные жирные кислоты низкой молекулярной массы и их триглицериды, конъюгированная линолевая кислота.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве легкоплавких жирорастворимых БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°C используют, по крайней мере, одно вещество из группы: липоевая кислота, убихинон, ретинол ацетат, витамин К2, витамин Д3, жирные кислоты, жирные спирты и их эфиры.

13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что для получения водной фазы в воду добавляют водорастворимые нутриенты, выбранные из группы: водорастворимые витамины, аминокислоты, низкомолекулярные органические кислоты и их соли, консерванты.

14. Способ по п. 8, отличающийся тем, что температура масляной фазы лежит в пределах от температуры, на 10-15°C превышающей температуру инверсии фаз, до 100°C.

15. Микроэмульсия биологически активных веществ, полученная способом по пп. 1-14.

16. Микроэмульсия по п. 15, отличающаяся тем, что размер частиц от 10 до 100 нм.