Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, а именно к способам получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, выбранными из ряда жирорастворимых и водорастворимых витаминов в хорошо усваиваемом организмом состоянии.
В группу жирорастворимых витаминов входят, в частности, витамины A, D2, D3, Е, K1, бета-каротин (провитамин А), в группу водорастворимых - витамины В, С и т.п.
Известны различные способы получения продуктов, обогащенных витаминными препаратами.
Известен способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, а именно бета-каротином и альфа-токоферолом ацетататом, аскорбиновой кислотой и другими компонентами в различных соотношениях (патент РФ №2043339).
По данному патенту получают водную микроэмульсию, в которой бета-каротин стабилизирован в водной среде за счет эффекта молекулярного капсулирования в присутствии эмульгатора Твин-80.
Этот известный способ «горячего» эмульгирования с применением элементов технологии молекулярного капсулирования включает:
нагревание неионогенного ПАВ (эспол или смесь эспола с твином-80 или с твином-20 и эфир пентаэритрита) при температуре 170-185°С, введение антиоксиданта - альфа-токоферола, внесение в полученный раствор бета-каротина и дополнительно антиокислителя (аскорбиновая кислота или бутилоксианизол или бутилокситолуол).
Недостатком этого решения является то, что для предотвращения кристаллизации требуется создание композиции сложного состава (содержит 3 и более компонента неионогенных ПАВ, чувствительных к степени очистки компонентов). Потребительские качества препаратов, основным компонентом которых (до 98%) являются неионогенные жидкие ПАВ, невысокие, и получение концентрированных по бета-каротину водных растворов из них невозможно.
Обычно диапазон достижимых концентраций водных систем менее 0,51%. Сложно получить препарат с заранее заданным составом.
Известен также способ, по которому водорастворимый препарат с витаминизирующей составляющей - бета-каротина - изготавливают в две стадии (патент РФ №2070529). В горячий эмульгатор - неионогенный ПАВ - в присутствии антиоксиданта добавляют порошок жирорастворимых витаминизирующих составляющих компонент: бета-каротина и альфа-токоферола ацетата, а затем гомогенный раствор переводят в водную фазу, поддерживая температуру образующейся водной микроэмульсии ниже температуры коагуляции на 5-10°С при значении конечного разбавления 1:(2,5-50), причем температуру коагуляции определяют в модельном опыте с использованием указанных операций по данному способу.
В процессе эмульгирования горячего истинного раствора гидрофобные молекулы образуют полимолекулярные ассоциаты с молекулами Твина-80 (эффект капсулирования), образующие в свою очередь квазистабильные системы в водной фазе.
В качестве водной фазы использовали как чистую воду, так и водные растворы вкусовых и ароматизирующих добавок, содержащие, в частности, сахар, лимонную кислоту, апельсиновую эмульсию, яблочную эссенцию. Этот известный способ позволил совместить в единой практически молекулярно однородной среде традиционно несовместимые гидрофильные и гидрофобные компоненты.
Известный способ имеет ряд недостатков. В первую очередь это ограниченная стабильность получаемого препарата. При хранении происходят постепенное изменение размеров частиц микроэмульсии. Через 1,5-2 года препарат из визуально однородного превращается в сильно рассеивающий, затем происходит его расслаивание.
Наряду с нестабильностью препарат имеет органолептические недостатки (горечь, запах), присущие растворам твина высокой концентрации.
Основное преимущество препарата - жидкая водная форма и способность смешиваться с водой в любых соотношениях - также иногда превращается в серьезный недостаток. При использовании препарата в качестве пищевой добавки часто имеется необходимость введения бета-каротина в сухие формы, для которых недопустимым считается увеличение содержания влаги (воды).
К недостаткам способа следует также отнести невозможность получения стабильных высоко концентрированных составов (более 2-2,5%) с заранее заданным содержанием витаминизирующей составляющей. Водные микроэмульсии большей концентрации разлагаются до состояния, подобного перегретому выше допустимого предела в процессе получения, а концентрат - горячий истинный раствор в эмульгаторе - при охлаждении не стабилен; в течение 1-3 суток из него выкристаллизовывается растворенная компонента.
Известен также способ получения водорастворимого препарата, содержащего витаминизирующие составляющие (патент РФ №2139935).
Данное техническое решение выбрано в качестве прототипа.
Сущность данного изобретения состоит в том, что в способе получения препарата, включающего гомогенизацию витаминизирующей составляющей (компоненты) в предельно нагретом ПАВ, витаминизирующую компоненту берут в мольном соотношении 1:0,9-2,5, а гомогенизацию осуществляют путем введения витаминизирующей компоненты в ПАВ, предварительно нагретый до температуры, достаточной для образования целевого продукта в виде бинарного состава, близкого по свойствам к молекулярным соединениям с простыми мольными соотношениями: 1:1,1:2.
В качестве исходных компонентов для получения ассоциатов используют, в частности, бета-каротин и альфа-токоферола ацетат, бета-каротин и препарат Cremophor RH-40 - PEG glyceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - Кремофор), альфа-токоферола ацетат и Кремофор.
Т.е. для системы витаминизирующая компонента - ПАВ используют в качестве витаминизирующей компоненты жирорастворимые витамины, в частности витамины A, D, Е (токоферол), К, провитамин А (бета-каротин), и водорастворимые - витамины В, С и т.п., а в качестве ПАВ - как различные неионогенные ПАВ (кремофор РН-40 или его аналоги), так и витамины со свойствами ПАВ, например производные альфа-токоферола из ряда следующих соединений: альфа-токоферола ацетат, альфа-токоферола сукцинат или альфа-токоферола сукцинат оксиэтилированный.
Полученные препараты стабильны и пригодны к использованию по крайней мере в течение 1 года (сохраняется длительное время без разложения) и могут быть использованы самостоятельно для приготовления жирорастворимых витаминных добавок и рецептур как исходный концентрат или переведены в водорастворимое состояние. Водорастворимые препараты могут быть получены по предлагаемым способам как в жидкой, так и в сухой форме.
К недостаткам известного способа следует отнести то, что контроль содержания витаминизирующих составляющих, содержащихся в готовой форме препарата, ведется только по бета-каротину, тогда как количество остальных субстанций, содержащихся в препарате и несущих термические потери, определить технически очень сложно, т.е. сложно определить содержание компонентов в конечном препарате. Недостатком являются также высокие термические потери бета-каротина, а также альфа-токоферола под воздействием высокой температуры «горячего» эмульгирования. Введение горячей эмульсии (температура 140-170°С) в водный раствор, содержащий аскорбиновую кислоту, вызывает потери последней. Кроме того, в качестве ПАВ используют как неионогенные ПАВ, так и витамины со свойствами ПАВ (витамин Е - альфа-токоферол), что значительно удорожает стоимость конечного препарата.
Задачей предлагаемого изобретения является получение стабильных водорастворимых препаратов, обогащенных витаминизирующими составляющими, пролонгированного действия с заданным содержанием витаминизирующих составляющих в получаемых препаратах, уменьшение термических потерь витаминизирующих составляющих.
Задача решается за счет того, что в способе получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, включающем солюбилизацию витаминизирующей составляющей в предварительно нагретом солюбилизаторе с последующим введением полученной суспензии в водный раствор, при этом выбирают заданную витаминизирующую составляющую из группы жирорастворимых витаминов витамины A, D2, D3, Е, K1, бета-каротин (провитамин А), затем путем солюбилизации выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе получают суспензию в виде нанодисперсной композиции этой витаминизирующей составляющей, после чего полученную нанодисперсную композицию вводят в воду для растворения и получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей для последующего смешения с водным раствором с получением водного раствора витаминного препарата витаминизирующей составляющей, а в качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, а именно Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль, при этом смесь кремофоров выбирают в весовом соотношении Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с солютолом HS 15 берут в весовом соотношении 3,0:1,0.
Кроме того, препарат содержит консерванты и, или антиокислители и, или водорастворимые витамины из группы В, С и т.п. в заданных соотношениях, а в качестве консерванта используют препараты ряда парабенов и, или сорбиновую кислоту и, или ее аналоги.
По заявляемому способу выбирают заданную витаминизирующую составляющую из группы жирорастворимых витаминов витамины A, D2, D3, Е, K1, бета-каротин (провитамин А), затем путем солюбилизации выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе получают суспензию в виде нанодисперсной композиции этой витаминизирующей составляющей, после чего полученную нанодисперсную композицию вводят в воду для растворения и получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей для последующего смешения с промежуточным концентратом другой витаминизирующей составляющей или несколькими промежуточными концентратами других витаминизирующих составляющих в заданных весовых соотношениях для последующего растворения смеси промежуточных концентратов нескольких витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водных растворов витаминных препаратов, а в качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, а именно Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль, при этом смесь кремофоров выбирают в весовом соотношении Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с солютолом HS 15 берут в весовом соотношении 3,0:1,0.
Препарат по заявленному способу (вариант 1) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина D2 (эргокальциферола) и витамина D3 (холькальциферола) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,25-1,0:3,0-3,75 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 2) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат), затем получают нанодисперсную композицию этой выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина D3 (холькальциферола) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,025-0,1:0,5-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 3) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают бета-каротин (провитамин А), получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) и бета-каротина (провитамина А) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-5,0:0,25-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 4) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадион), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина K1 (фитоменадиона) и витамина D3 (холькальциферола) смешивают в заданных весовых соотношениях 1,0-3,0:0,02-0,1 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 5) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают бета-каротин (провитамин А), получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат и т.п.), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина А (ретинола или ретинола палмитат или ретинола пропионат), бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-5,0:0,25-5,0:0,25-4,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 6) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат и т.п.), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D2 (эргокальциферол) и/или витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат) и/или бета-каротин (провитамин А), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.), витамина D2 (эргокальциферола) и/или витамина D3 (холькальциферола), витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) и/или бета-каротина (провитамина А) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-3,0:0,02-0,1:0,03-0,1:0,5-5,0:0,25-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 7) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей смеси витамина А (ретинола или ретинола палмитат или ретинола пропионат) и бета-каротина (провитамина А) в соотношении (1:6700) с последовательным введением в солюбилизатор сначала витамина А, а затем бета-каротина (провитамина А), при этом в результате термических потерь витамина А (ретинол, ретинола палмитат или ретинола пропионат) получают нанодисперсную композицию бета-каротина (провитамина А) в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата бета-каротина (провитамина А), также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин группы Е (альфа-токоферол, альфа-токоферола ацетат), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,25-5,0:0,5-3,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 8) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферола) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 9) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферола) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 10) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 11) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей бета-каротина (провитамина А), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей бета-каротина (провитамина А) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 12) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
Препарат по заявленному способу (вариант 13) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадион), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадиона) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата.
В заявленном способе используются следующие компоненты.
Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, является солюбилизатором, растворим в воде, производитель - фирма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, Германия, (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г, с.88-90, техническая документация на сайте - www.pharma-solutions.basf.com).
Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль является солюбилизатором, растворим в воде, производитель - фирма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, Германия (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.88-90; техническая документация на сайте - www.pharma-solutions.basf.com).
Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль является солюбилизатором, растворим в воде, производитель - фирма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ Германия (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr, 44, D-70191, 2001 г., с.88-90; техническая документация на сайте - www.pharma-solutions.basf.com).
Витамин А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.7-13; www.vitamini.ru).
Бета-каротин (провитамин А), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler. «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.9; www.vitamini.ru).
Витамин D2 (эргокальциферол), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.33-39; www.vitamini.ru).
Витамин D3 (холькальциферол), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.33-39; www.vitamini.ru).
Витамин Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.40-44; www.vitamini.ru).
Витамин K1 (фитоменадион), жирорастворимый, в заявляемом изобретении - витаминизирующая составляющая (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.66; www.vitamini.ru).
Витамин В, водорастворимый (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.14-19; www.vitamini.ru).
Витамин С, водорастворимый (см. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001 г., с.20-32; www.vitamini.ru).
Консервант - препараты ряда парабенов, например пара-Оксибензойной кислоты этиловый эфир (см. «Санитарные правила и нормы», Продовольственное сырье и пищевые продукты, Москва, 2002 г., с.141, Е 214).
Консервант - сорбиновая кислота и, или ее аналоги (см. «Санитарные правила и нормы», Продовольственное сырье и пищевые продукты, Москва, 2002 г., с.141, Е 200).
На чертеже изображена схема получения водного раствора витаминного препарата.
Водорастворимый препарат, обогащенный витаминизирующими составляющими по заявленному изобретению, получают из жирорастворимых витаминов (витаминизирующих составляющих) путем солюбилизации выбранной витаминизирующей составляющей в предварительно нагретом солюбилизаторе с последующим введением полученной нанодисперсной композиции в воду при температуре до 65°С с получением промежуточного концентрата для последующего смешения с водным раствором с получением водного раствора витаминного препарата одной выбранной витаминизирующей составляющей или для смешивания нескольких промежуточных концентратов между собой и введения их в водный раствор с получением водного раствора витаминного препарата нескольких витаминизирующих составляющих при комнатной температуре по схеме, указанной на чертеже.
1. Предварительно производят выбор заданной витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов A, D2, D3, Е, K1, бета-каротин (провитамин А) (позиция 11, 12, 1n чертеж).
2. Производят солюбилизацию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе (позиция 21, 22, 2n чертеж).
3. Получают суспензию в виде нанодисперсной композиции этой витаминизирующей составляющей (позиция 31, 32, 3n чертеж).
4. Полученную нанодисперсную композицию вводят в воду (позиция 41, 42, 4n чертеж) для растворения.
5. Получают промежуточный концентрат этой выбранной витаминизирующей составляющей (позиция 51, 52, 5n чертеж).
6. Промежуточный концентрат выбранной витаминизирующей составляющей вводят в водный раствор для растворения, в результате получают водный раствор витаминного препарата одной выбранной витаминизирующей составляющей (позиция 71, 72, 7n чертеж).
7. Производят смешивание с промежуточным концентратом другой витаминизирующей составляющей, или несколькими промежуточными концентратами других витаминизирующих составляющих в заданных весовых соотношениях (позиция 61, 62, 6n чертеж).
8. Производят растворение смеси промежуточных концентратов нескольких витаминизирующих составляющих в водном растворе (позиция 71, 72, 7n чертеж).
9. Получают в результате растворения по п.7. водные растворы витаминных препаратов (позиция 81, 82, 8n чертеж).
Получение промежуточного концентрата каждой (одной) витаминизирующей составляющей, выбираемой из группы жирорастворимых витаминов A, D2, D3, E, K1, бета-каротина (провитамина А) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей, описано в примерах 3-9.
Именно заявляемый способ получения отдельно каждого промежуточного концентрата заданной витаминизирующей составляющей позволяет производить выбор необходимых приготовленных промежуточных концентратов для получения препаратов в заданном соотношении и заданном количестве витаминизирующих составляющих. К тому же заявляемый способ позволяет получать стабильные водные растворы препаратов с повышенной дисперсией.
При этом в качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, а именно Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль, при этом смесь кремофоров выбирают в весовом соотношении Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с Солютолом HS 15 берут в весовом соотношении 3,0:1,0 (см. пример 1, табл.1).
Водный раствор витаминного препарата получается пролонгированного действия, т.к. мицеллы составляющих компонентов солюбилизатора имеют разные молекулярные размеры, для чего и берут смесь солюбилизаторов с разными молекулярными массами.
Так, для приготовления нанодисперсной композиции используют смесь солюбилизаторов с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, а именно Солютол HS 15 с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 с молекулярной массой 40 моль, мицеллы которых в организме человека разрушаются и выводятся из организма постепенно, в зависимости от их молекулярных размеров. Поэтому сначала разрушаются и выводятся мицеллы Солютола HS 15 с молекулярной массой 15 моль, затем мицеллы Кремофора EL с молекулярной массой 35 моль, а затем мицеллы Кремофора RH-40 с молекулярной массой 40 моль. Таким образом, достигается эффект пролонгированного действия солюбилизированных витаминизирующих составляющих и существенно улучшается их усвояемость в организме.
Кроме того, водные растворы содержат консерванты и, или антиокислители и, или водорастворимые витамины из группы В, С и т.п. в заданных соотношениях, а в качестве консерванта используют препараты ряда парабенов и, или сорбиновую кислоту и, или ее аналоги (см. пример 2, табл.2).
Препарат по заявленному способу (вариант 1) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина D2 (эргокальциферола) и витамина D3 (холькальциферола) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,25-1,0:3,0-3,75 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 10, табл.3).
Препарат по заявленному способу (вариант 2) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат), затем получают нанодисперсную композицию этой выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина D3 (холькальциферола) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,025-0,1:0,5-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 11, табл.4).
Препарат по заявленному способу (вариант 3) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают бета-каротин (провитамин А), получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) и бета-каротина (провитамина А) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-5,0:0,25-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 12, табл.5).
Препарат по заявленному способу (вариант 4) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадион), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина K1 (фитоменадиона) и витамина D3 (холькальциферола) смешивают в заданных весовых соотношениях 1,0-3,0:0,02-0,1 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 13, табл.6).
Препарат по заявленному способу (вариант 5) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают бета-каротин (провитамин А), получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат и т.п.), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина А (ретинола или ретинола палмитат или ретинола пропионат), бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-5,0:0,25-5,0:0,25-4,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 14, табл.7).
Препарат по заявленному способу (вариант 6) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат и т.п.), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин D2 (эргокальциферол) и/или витамин D3 (холькальциферол), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат) и/или бета-каротин (провитамин А), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты витаминизирующих составляющих витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.), витамина D2 (эргокальциферола) и/или витамина D3 (холькальциферола), витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) и/или бета-каротина (провитамина А) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,5-3,0:0,02-0,1:0,03-0,1:0,5-5,0:0,25-5,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 15, табл.8).
Препарат по заявленному способу (вариант 7) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей смеси витамина А (ретинола или ретинола палмитат или ретинола пропионат) и бета-каротина (провитамина А) в соотношении (1:6700) с последовательным введением в солюбилизатор сначала витамина А, а затем бета-каротина (провитамина А), при этом в результате термических потерь витамина А (ретинол, ретинола палмитат или ретинола пропионат) получают нанодисперсную композицию бета-каротина (провитамина А) в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата бета-каротина (провитамина А), также в качестве витаминизирующей составляющей выбирают витамин группы Е (альфа-токоферол, альфа-токоферола ацетат), затем получают нанодисперсную композицию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученные промежуточные концентраты бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) смешивают в заданных весовых соотношениях 0,25-5,0:0,5-3,0 для последующего растворения смеси промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 16, табл.9).
Препарат по заявленному способу (вариант 8) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферола) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 17).
Препарат по заявленному способу (вариант 9) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферол), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферола) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 18).
Препарат по заявленному способу (вариант 10) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 19).
Препарат по заявленному способу (вариант 11) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей бета-каротина (провитамина А), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей бета-каротина (провитамина А) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 20).
Препарат по заявленному способу (вариант 12) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина А (ретинол или ретинола палмитат или ретинола пропионат) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 21).
Препарат по заявленному способу (вариант 13) получают путем выбора в качестве витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадион), затем получения нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с ее последующим введением в воду для получения промежуточного концентрата этой выбранной витаминизирующей составляющей, после чего полученный промежуточный концентрат витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадиона) вводят в водный раствор для последующего растворения с получением водного раствора витаминного препарата (см. пример 22).
Применение заявленного способа и препаратов, полученных по этому способу, подтверждается нижеприведенными примерами, но не исчерпывается ими.
В примере 1 приведены весовые соотношения солюбилизаторов.
В примере 2 приведены соотношения составляющих водных растворов.
В примерах 3-9 описаны способы получения промежуточного концентрата каждой (одной) витаминизирующей составляющей, выбираемой из группы жирорастворимых витаминов A, D2, D3, Е, K1, бета-каротина (провитамина А) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции выбранной витаминизирующей составляющей для дальнейшего растворения в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата одной витаминизирующей составляющей или для дальнейшего смешения полученных промежуточных концентратов в водном растворе с получением готовых витаминных препаратов нескольких витаминизирующих составляющих в виде водных растворов.
В примерах 10-22 описаны способы получения из промежуточных концентратов конечных витаминных препаратов в виде водных растворов.
Пример 1. К п.1 формулы изобретения. Соотношения Солюбилизаторов в мас.% приведены в табл.1.
Соотношения Солюбилизаторов, мас.%
Пример 2. К п.2, 3 формулы изобретения. Соотношения водных растворов в мас.% приведены в табл.2.
Соотношения водных растворов, мас.%
Пример 3. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D2 (эргокальциферола) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции витамина D2 (эргокальциферола).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают витамин D2 (эргокальциферол).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению витамина D2 (эргокальциферола) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:50.
Навеску 7 мг эргокальциферола при медленном помешивании солюбилизируют в 300 г предварительно нагретого до 65°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию витамина D2 (эргокальциферола), которую постепенно добавляют в 700 мл предварительно разогретой до 65°С воды при энергичном перемешивании. Концентрация готового раствора по витамину D2 (эргокальциферолу) равна соответственно 240000 ME.
Пример 4. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции витамина D3 (холькальциферола).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают витамин D3 (холькальциферол).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению витамина D3 (холькальциферола) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:50.
Навеску 7 мг холькальциферола при медленном помешивании солюбилизируют в 300 г предварительно нагретого до 65°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию витамина D3 (холькальциферола), которую постепенно добавляют в 700 мл предварительно разогретой до 65°С воды при энергичном перемешивании. Концентрация готового раствора по витамину D3 (холькальциферолу) равна соответственно 240000 ME.
Пример 5. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата, например десятипроцентного витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.), путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции витамина Е (альфа-токоферола или альфа-токоферола ацетата и т.п.).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают витамин Е (альфа-токоферола ацетат).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению витамина Е (альфа-токоферола ацетата) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:1,96.
Навеску 10,5 г альфа-токоферола ацетата при медленном помешивании солюбилизируют в 250 г предварительно нагретого до 65°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию витамина Е (альфа-токоферола ацетата), которую постепенно добавляют в 645 мл предварительно разогретой до 65°С воды при энергичном перемешивании. Концентрация готового раствора по витамину Е (альфа-токоферола ацетату) равна соответственно 10%.
Пример 6. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают витамин А (ретинол).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению витамина А (ретинола) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:3,25.
Навеску 65 г ретинола при медленном перемешивании солюбилизируют в 210 г предварительно нагретого до 65°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию витамина А (ретинола), которую постепенно добавляют в 725 мл предварительно разогретой до 65°С воды при энергичном перемешивании. Концентрация готового раствора по витамину А (ретинолу) равна соответственно 100000 ME.
Пример 7. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции бета-каротина (провитамина А).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают бета-каротин (провитамин А).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению бета-каротина (провитамина А) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:5.
Навеску 71 г бета-каротина при медленном помешивании солюбилизируют в 350 г предварительно нагретого до 130-160°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию бета-каротина (провитамина А), которую постепенно добавляют в 580 мл предварительно нагретой до 65°С воды при энергичном помешивании. Концентрация готового раствора по бета-каротину (провитамину А) равна соответственно 7%.
Пример 8. К п.1 и п.10 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А) из смеси витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) с бета-каротином (провитамином А) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции из смеси витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) и бета-каротина (провитамина А).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают смесь витамина А (ретинола) и бета-каротина (провитамина А). Целью дополнительного введения витамина А (ретинола) является уменьшение термических потерь бета-каротина, который значительно дороже ретинола.
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению бета-каротина (провитамина А) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:5.
Навеску 0,15 мг ретинола при медленном помешивании солюбилизируют в 350 г предварительно нагретого до 130-160°С солюбилизатора. Через 3 минуты (после полного растворения) в смесь ретинола и солюбилизатора вводят 70 г бета-каротина. При этом получают нанодисперсную композицию бета-каротина (провитамина А), которую постепенно добавляют в 580 мл предварительно нагретой до 65°С воды при энергичном помешивании. Концентрация готового раствора по бета-каротину (провитамину А) равна соответственно 7%.
Пример 9. К п.1 формулы изобретения.
Получение промежуточного концентрата (7%) витамина K1 (фитоменадиона) путем получения и растворения в воде нанодисперсной композиции витамина K1 (фитоменадиона).
В качестве витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов выбирают витамин K1 (фитоменадион).
Для получения солюбилизатора смешивают Кремофор RH-40 и Кремофор EL в соотношении 2:1. Затем в полученную смесь кремофоров вводят Солютол HS 15 в соотношении 3:1.
Мольному соотношению витамина K1 (фитоменадиона) к полученному солюбилизатору 1:1 соответствует весовое соотношение 1:6,5.
Навеску 70 г фитоменадиона при медленном перемешивании солюбилизируют в 455 г предварительно нагретого до 65°С солюбилизатора (до полного растворения). При этом получают нанодисперсную композицию витамина K1 (фитоменадиона), которую постепенно добавляют в 475 мл предварительно нагретой до 65°С воды при энергичном помешивании. Концентрация готового раствора по витамину K1 (фитоменадиону) равна соответственно 7%.
Пример 10. К п.4, 5 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина D3 (холькальциферола) с витамином D2 (эргокальциферолом).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих (ВС) витамина D2 (эргокальциферола) и витамина D3 (холькальциферола) могут составлять 0,25-1,0:3,0-3,75. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.3.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина D3 (холькальциферола) к витамину D2 (эргокальциферолу) в готовом водном растворе как 3000 МЕ:1000 ME.
При комнатной температуре в 12,5 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4, вводят 4,2 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D2 (эргокальциферола), полученного по примеру 3. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина D3 (холькальциферола) и витамина D2 (эргокальциферола) при медленном помешивании растворяют в 983 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4.
Пример 11. К п.4, 6 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина D3 (холькальциферола) с витамином Е (альфа-токоферола ацетатом).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих (ВС) витамина D3 (холькальциферола) и витамина Е (альфа-токоферола) могут составлять 0,025-0,1:0,5-5,0. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.4.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина D3 (холькальциферола) к витамину Е (альфа-токоферола ацетату) в готовом водном растворе как 12000 мЕ:2%.
При комнатной температуре в 200 мл промежуточного концентрата десятипроцентного витамина Е (альфа-токоферола ацетата), полученного по примеру 5, вводят 50 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина Е (альфа-токоферола ацетата) и витамина D3 (холькальциферола) при медленном помешивании растворяют в 750 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4.
Пример 12. К п.4, 7 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина А (ретинола или ретинола палмитата или ретинола пропионата) с бета-каротином (провитамином А).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих (ВС) витамина А (ретинола) и бета-каротина (провитамина А) могут составлять 0,5-5,0:0,25-5,0. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.5.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина А (ретинола) к бета-каротину (провитамину А) и к витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 20000 МЕ:2%:0,5%.
При комнатной температуре в 200 мл промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола), полученного по примеру 6, вводят 286 мл промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 8. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина А (ретинола) и бета-каротина (провитамина А) при медленном помешивании растворяют в 514 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 50 г витамина С (аскорбиновой кислоты), полученного по примеру 2.5.
Подробный пример приведен для соотношения витамина А (ретинола) к бета-каротину (провитамину А) и витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 30000 МЕ:2%:0,8%.
При комнатной температуре в 299 мл промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола), полученного по примеру 6, при медленном помешивании вводят 285 мл промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 7. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина А (ретинола) и бета-каротина (провитамина А) при медленном помешивании добавляют в 416 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 80 г аскорбиновой кислоты (витамина С), 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.3.
Пример 13. К п.4, 8 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина K1 (фитоменадиона) с витамином D3 (холькальциферолом).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих витамина К1 (фитоменадиона) и витамина D3 (холькальциферола) могут составлять 1,0-3,0:0,02-0,1. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.6.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина D3 (холькальциферола) к витамину K1 (фитоменадиону) и витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 30000 МЕ:1%:0,8%.
При комнатной температуре в 143 мл промежуточного концентрата (7%) витамина K1 (фитоменадиона), полученного по примеру 9, при медленном перемешивании вводят 12,5 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина K1 (фитоменадиона) и витамина D3 (холькальциферола) при медленном перемешивании добавляют в 844 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 80 г витамина С (аскорбиновой кислоты) и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученных по примеру 2.2.
Пример 14. К п.4, 9 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина А (ретинола) с бета-каротином (провитамином А) и витамином Е (альфа-токоферолом).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих витамина А (ретинола), бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола) могут составлять 0,5-5,0:0,25-5,0:0,25-4,0. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.7.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина А (ретинола) к бета-каротину (провитамину А), витамину Е (альфа-токоферола ацетату) и витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 10000 МЕ:2%:2%:0,5%.
При комнатной температуре в 100 мл промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола), полученного по примеру 6, вводят 286 мл промежуточного концентрата (7%) бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 8, и 200 мл промежуточного концентрата десятипроцентного витамина Е (альфа-токоферола ацетата), полученного по примеру 5. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина А (ретинола), бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола ацетата) при медленном помешивании растворяют в 314 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 50 г аскорбиновой кислоты, полученных по примеру 2.5.
Пример 15. К п.4, 10 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими витамина Е (альфа-токоферола) с витамином D2 (эргокальциферолом) и/или витамином D3 (холькальциферолом) и с витамином А (ретинолом) и/или бета-каротином (провитамином А).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих витамина Е (альфа-токоферола), витамина D2 (эргокальциферола) и/или витамина D3 (холькальциферола) и витамина А (ретинола) и/или бета-каротина (провитамина А) могут составлять 0,5-3,0:0,02-0,1:0,03-0,1:0,5-5,0:0,25-5,0. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.8.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения витамина Е (альфа-токоферола ацетата) к витамину D2 (эргокальциферолу) к витамину D3 (холькальциферолу) к витамину А (ретинолу) и к бета-каротину (провитамину А) в готовом водном растворе как 1%:4800 ME: 7 200 ME: 10000 ME:2%.
При комнатной температуре в 100 мл промежуточного концентрата десятипроцентного витамина Е (альфа-токоферола ацетата), полученного по примеру 5, вводят 20 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D2 (эргокальциферола), полученного по примеру 3, 30 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4, 100 мл промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола), полученного по примеру 6, и 286 мл промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 7. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина Е (альфа-токоферола ацетата), витамина D2 (эргокальциферола), витамина D3 (холькальциферола), витамина А (ретинола) и бата-каротина (провитамина А) при медленном помешивании растворяют в 484 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по Примеру 2.4.
Подробный пример приведен для соотношения бета-каротина (провитамина А) к витамину Е (альфа-токоферола ацетату) к витамину D3 (холькальциферолу) и витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 2%:2%:3000 МЕ:0,5%.
При комнатной температуре в 285 мл промежуточного концентрата (7%) бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 7 или 8, при медленном перемешивании вводят 200 мл промежуточного концентрата (10%) витамина Е (альфа-токоферола ацетата), полученного по примеру 5, и 12,5 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4. Затем полученную смесь промежуточных концентратов бета-каротина (провитамина А), витамина Е (альфа-токоферола ацетата) и витамина D3 (холькальциферола) при медленном перемешивании добавляют в 502 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 50 г витамина С (аскорбиновой кислоты) и 0,8 г парабена, полученного по примеру 2.5.
Подробный пример приведен для соотношения витамина А (ретинола) к витамину D3 (холькальциферолу) в готовом водном растворе как 30000 МЕ:3000 МЕ.
При комнатной температуре в 299 мл промежуточного концентрата (100000 ME) витамина А (ретинола), полученного по примеру 6, вводят 12,5 мл промежуточного концентрата (240000 ME) витамина D3 (холькальциферола), полученного по примеру 4. Затем полученную смесь промежуточных концентратов витамина А (ретинола) и витамина D3 (холькальциферола) при медленном помешивании добавляют в 688 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно были растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4.
Пример 16. К п.4, 11 формулы изобретения.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими бета-каротина (провитамина А) с витамином Е (альфа-токоферола ацетатом).
Весовые соотношения промежуточных концентратов витаминизирующих составляющих бета-каротина (провитамина А) к витамину Е (альфа-токоферолу) могут составлять 0,25-5,0:0,5-3,0. Весовые соотношения промежуточных концентратов в мас.% приведены в табл.9.
Весовые соотношения промежуточных концентратов, мас.%
Подробный пример приведен для соотношения бета-каротина (провитамина А) к витамину Е (альфа-токоферола ацетату) и к витамину С (аскорбиновой кислоте) в готовом водном растворе как 2%:0,8%:0,8%.
При комнатной температуре в 285 мл промежуточного концентрата семипроцентного бета-каротина (провитамина А), полученного по примеру 8, при медленном перемешивании вводят 80 мл промежуточного концентрата (10%) витамина Е (альфа-токоферола ацетата), полученного по примеру 5. Затем полученную смесь промежуточных концентратов бета-каротина (провитамина А) и витамина Е (альфа-токоферола ацетата) при медленном перемешивании добавляют в 635 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 80 г витамина С (аскорбиновой кислоты) и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.2.
Пример 17.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей витамина D2 (эргокальциферола).
При комнатной температуре 50 мл промежуточного концентрата витамина D2 (эргокальциферола) (240000 ME), полученного по примеру 3, при медленном перемешивании вводят в 950 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4. При этом получают водорастворимый витаминный препарат витамина D2 (эргокальциферола) (12000 ME).
Пример 18.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей витамина D3 (холькальциферола).
При комнатной температуре 100 мл промежуточного концентрата витамина D3 (холькальциферола) (240000 ME), полученного по примеру 4, при медленном перемешивании вводят в 900 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4. При этом получают водорастворимый витаминный препарат витамина D3 (холькальциферола) (24000 ME).
Пример 19.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей витамина Е (альфа-токоферола).
При комнатной температуре 200 мл промежуточного концентрата витамина Е (альфа-токоферола) (10%), полученного по примеру 5, при медленном перемешивании вводят в 800 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 80 г витамина С (аскорбиновой кислоты) и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.2. При этом получают водорастворимый витаминный препарат витамина Е (альфа-токоферола) (2%)+50 мл витамина С.
Пример 20.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей бета-каротина (провитамина А).
При комнатной температуре 350 мл промежуточного концентрата бета-каротина (провитамина А) (7%), полученного по примеру 7, при медленном перемешивании вводят в 650 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 80 г витамина С (аскорбиновой кислоты) и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.2. При этом получают водорастворимый витаминный препарат бета-каротина (провитамина А) (2%) + 50 мл витамина С.
Пример 21.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей витамина А (ретинола).
При комнатной температуре 200 мл промежуточного концентрата витамина А (ретинола) (100000 ME), полученного по примеру 6, при медленном перемешивании вводят в 800 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4. При этом получают водорастворимый витаминный препарат витамина А (ретинола) (20000 ME).
Пример 22.
Приготовление водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующей составляющей витамина K1 (фитоменадиона).
При комнатной температуре 143 мл промежуточного концентрата витамина K1 (фитоменадиона) (7%), полученного по примеру 9, при медленном перемешивании вводят в 857 мл водного раствора комнатной температуры, в котором предварительно растворены 0,8 г парабена и 0,2 г сорбиновой кислоты, полученного по примеру 2.4. При этом получают водорастворимый витаминный препарат K1 (фитоменадиона) (1%).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО ВИТАМИННОГО ПРЕПАРАТА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИННОГО ПРЕПАРАТА | 1997 |
|
RU2139935C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ФОРМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ | 2007 |
|
RU2388491C2 |
| КОЛЛОИДОУСТОЙЧИВАЯ МИКРОЭМУЛЬСИЯ ВОДОНЕРАСТВОРИМЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2015 |
|
RU2661597C2 |
| КОЛЛОИДОУСТОЙЧИВАЯ МИКРОЭМУЛЬСИЯ ВОДОНЕРАСТВОРИМЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2015 |
|
RU2657099C2 |
| Способ получения сливочного масляно-медового продукта | 2018 |
|
RU2694607C1 |
| МАСЛЯНО-ПОЛИВИТАМИННЫЙ ПРЕПАРАТ | 1996 |
|
RU2137471C1 |
| БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2006 |
|
RU2335925C2 |
| КОНФЕТЫ | 2000 |
|
RU2163451C1 |
| КОНФЕТЫ | 2000 |
|
RU2163449C1 |
| Способ получения обогащенного топленого сливочного масла | 2019 |
|
RU2725735C1 |
Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к водорастворимым препаратам, обогащенным витаминизирующими составляющими. Способ включает выбор заданной витаминизирующей составляющей из группы жирорастворимых витаминов А, Е, D2, D3, К1, бета-каротин, солюбилизацию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с получением суспензии в виде нанодисперсной композиции этой витаминизирующей составляющей. Затем введение полученной нанодисперсной композиции в воду для растворения и получение промежуточного концентрата этой витаминизирующей составляющей. Промежуточный концентрат смешивают с водным раствором. Возможно перед введением в водный раствор смешивание полученного промежуточного концентрата с одним или несколькими промежуточными концентратами другой витаминизирующей составляющей. Получают водный раствор витаминных препаратов. При этом в качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль. А именно, Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль. При этом смесь кремофоров выбирают в весовом соотношении Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с солютолом HS 15 берут в весовом соотношении 3,0:1,0. Предложен препарат, содержащий в качестве первого промежуточного концентрата витаминизирующей составляющей витамин D2 (эргокальциферол), в качестве второго - витамин D3 (холькальциферол). Промежуточные концентраты, полученные заявленным способом, смешивают в заданных весовых соотношениях 0,25-1,0:3,0-3,75 для последующего растворения смеси в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата. Как вариант, предложен витаминный препарат, содержащий промежуточные концентраты витамина D3 и витамина Е, которые смешивают в заданных весовых соотношениях 0,025-0,1:0,5-5,0 для последующего растворения в водном растворе. Как вариант, предложен витаминный препарат, полученный смешиванием промежуточного концентрата витамина А и бета-каротина в весовом соотношении 0,5-5,0:0,25-5,0 для последующего растворения смеси в водном растворе. Как вариант, предложен препарат, полученный смешиванием промежуточного концентрата витамина K1 (фитоменадион) и витамина D3 в соотношениях 1,0-3,0:0,02-0,1 для растворения смеси в водном растворе. Предложен также препарат, полученный смешиванием и последующим растворением в водном растворе промежуточных концентратов витамина А, бета-каротина и витамина Е. При этом промежуточные концентраты берут в соотношениях 0,5-5,0:0,25-5,0:0,25-4,0 соответственно. Как вариант, предложен препарат, содержащий смесь промежуточных концентратов витамина Е, витамина D2 и/или витамина D3, витамина А и/или бета-каротина, взятых в соотношениях 0,5-3,0:0,02-0,1:0,03-0,1:0,5-5,0:0,25-5,0. Смесь растворяют в водном растворе с получением водного раствора витаминного препарата. Предложен также препарат, в котором в качестве первой витаминизирующей составляющей выбирают смесь витамина А и бета-каротина в соотношении (1:6700). В качестве второй витаминизирующей составляющей выбирают витамин Е. Полученные заявленным способом промежуточные концентраты смешивают в весовых соотношениях 0,25-5,0:0,5-3,0 для последующего растворения смеси в водном растворе. Изобретение позволяет получить водорастворимые продукты, обогащенные витаминизирующими составляющими, имеющие пролонгированное действие. Изобретение также уменьшает термические потери витаминизирующих составляющих и позволяет обеспечить заданное содержание витаминизирующих составляющих в получаемых препаратах. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл.
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО ВИТАМИННОГО ПРЕПАРАТА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИННОГО ПРЕПАРАТА | 1997 |
|
RU2139935C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОЭМУЛЬСИИ БЕТА-КАРОТИНА | 1994 |
|
RU2077529C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА БЕТА-КАРОТИНА И КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ БЕТА-КАРОТИНА ДЛЯ ВИТАМИНИЗАЦИИ И ОКРАШИВАНИЯ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ | 1993 |
|
RU2043339C1 |
| JP 2000319186, 21.11.2000. | |||
