Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту, содержащему комбинацию азабициклосоединения или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), и усилителю противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).
Предпосылки создания изобретения
Группа белков, называемых молекулярными шаперонами, представляет собой группу мультифункциональных белков, которые промотируют образование функциональных структур других белков или сохраняют эти структуры, способствуют корректной ассоциации, ингибируют излишнюю агрегацию, защищают другие белки от деградации и способствуют секреции (непатентная литература 1). HSP90 представляет собой молекулярный шаперон, так же широко распространенный, как приблизительно 1-2% относительно всех внутриклеточных растворимых белков, и, тем не менее, является ненужным для биосинтеза большинства полипептидов, в отличие от других белков-шаперонов (непатентная литература 1). Связанные с передачей сигнала факторы (например, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC и AKT), регуляторы клеточного цикла (например, CDK4, CDK6, циклин D, PLK1 и BIRC5) и регуляторы транскрипции (например, HIF-1α, р53, рецептор андрогена, рецептор эстрогена и рецептор прогестерона) являются известными как главные белки-клиенты, образование или стабильность структуры которых регулируются с помощью HSP90 через взаимодействие между ними (непатентная литература 2 и 3). HSP90 сильно вовлечен в клеточную пролиферацию или выживание посредством поддерживания нормальных функций этих белков. Кроме того, HSP90 является необходимым для нормальных функций мутированных или химерных факторов (например, BCR-ABL и NPM-ALK), которые служат причиной карциногенеза или обострения ракового заболевания. Это указывает на важность HSP90 особенно для процессов, таких как карциногенез, продолжительность существования, развитие, обострение ракового заболевания и метастаз (непатентная литература 2).
Ингибирование шапероновых функций HSP90 с помощью специфических ингибиторов, таких как гелданамицин, вызывает инактивацию, дестабилизацию и деградацию белков-клиентов, приводя в результате к индукции остановки клеточной пролиферации или апоптоза (непатентная литература 4). С точки зрения физиологических функций HSP90, ингибиторы HSP90 характеризуются тем, что они могут одновременно ингибировать многочисленные пути передачи сигнала, вовлеченные в продолжительность существования и развития ракового заболевания. Таким образом, ингибиторы HSP90 могут служить в качестве фармацевтических средств, обладающих обширной и эффективной противораковой активностью. Кроме того, из полученных данных о том, что происходящий от раковой клетки HSP90 обладает более высокой активностью и более высокой аффинностью по отношению к АТФ, чем таковые извлекаемого из нормальной клетки HSP90, предполагают, что ингибиторы HSP90 должны служить в качестве фармацевтических средств, обладающих высокой селективностью по отношению к раковому заболеванию (непатентная литература 5). В настоящее время продолжается клиническая разработка многочисленных ингибиторов HSP90 в качестве противораковых агентов. Наиболее многообещающий, ганетеспиб, находится в разработке как в качестве отдельных агентов, так и тестируется на комбинированное использование вместе с другими противоопухолевыми агентами, такими как доцетаксел (непатентная литература 6).
Далее, сообщалось о новом типе ингибитора HSP90 (патентная литература 1), и желательны ингибиторы HSP90 с более высокими противоопухолевыми эффектами и уменьшенными побочными эффектами.
Список литературы
Патентная литература
Патентная литература 1: WO 2011/004610 A
Непатентная литература
Непатентная литература 1: Nature Reviews Cancer, 5, 761-772 (2005);
Непатентная литература 2: TRENDS in Molecular Medicine, 6, 17 27 (2004);
Непатентная литература 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009);
Непатентная литература 4: Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008);
Непатентная литература 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009);
Непатентная литература 6: Invest New Drugs. 30(6):2201-9 (2012).
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является предоставление способа применения ингибиторов HSP90 с высокими противоопухолевыми эффектами и уменьшенными побочными эффектами.
Решение данной проблемы
Авторы настоящего изобретения исследовали комбинированное применение различных ингибиторов HSP90 и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов) при данных условиях. В результате, авторы обнаружили, что азабициклосоединение, имеющее ингибирующий HSP90 агент, в высшей степени усиливает противоопухолевый эффект крайне различных диапазонов противоопухолевых агентов, имеющих различные механизмы действия.
То есть, данное изобретение относится к следующим пп.[1]-[36].
[1] Противоопухолевый агент, где азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:
,
где Х1 представляет собой СН или N;
любой один из Х2, Х3 и Х4 представляет собой N, а другие представляют собой СН;
любой один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой C-R4, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой СН или N;
R1 представляет собой необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и О;
R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
R3 представляет собой цианогруппу или –СО-R5;
R4(s) являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R6)(R7), -S-R8 или –CO-R9;
R5 представляет собой аминогруппу, необязательно имеющую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу;
R6 и R7 представляют собой одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R6 и R7 необязательно образуют насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;
R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и
R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно имеющую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу,
вводят в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
[2] Противоопухолевый агент по п.[1], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),
где Х1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой N и Х3 и Х4 представляют собой СН;
Y1 и Y3 представляют собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляют собой C-R4, а другой представляет собой СН;
R1 представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
R3 означает –СО-R5;
R4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R6)(R7), -SR8 или –CO-R9;
R5 представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу;
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;
R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и
R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу.
[3] Противоопухолевый агент по пп.[1] или [2], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.
[4] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[3], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
[5] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[4], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
[6] Противоопухолевый агент по любому одному из пп.[1]-[5], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно через определенный интервал времени.
[7] Усилитель противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), содержащий азабициклосоединение, или его соль, в котором азабициклосоединение представляет собой соединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[8] Противоопухолевый агент, содержащий азабициклосоединение, или его соль, используемый для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(вые) агент(ы), в котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[9] Противоопухолевый агент, включающий комбинацию азабициклосоединения, или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[10] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для лечения опухоли путем введения в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
[11] Соединение по п.[10], или его соль, где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),
где Х1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой N и Х3 и Х4 представляет собой СН;
Y1 и Y3 представляют собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляют собой C-R4, а другой представляет собой СН;
R1 представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
R3 представляет собой –СО-R5;
R4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R6)(R7), -SR8 или –CO-R9;
R5 представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу;
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;
R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и
R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу.
[12] Соединение по пп.[10] или [11], или его соль, где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.
[13] Соединение по любому одному из пп.[10]-[12], или его соль, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
[14] Соединение по любому одному из пп.[10]-[13] или его соль, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
[15] Соединение по любому одному из пп.[10]-[14], или его соль, где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно через определенный интервал времени.
[16] Соединение следующей формулы (I), или его соль:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для усиления противоопухолевого эффекта другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).
[17] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль, применяемое для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е) агент(ы):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[18] Азабициклосоединение следующей формулы (I), или его соль:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для лечения опухоли в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
[19] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для получения противоопухолевого агента, вводимого в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
[20] Применение по п.[19], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),
где Х1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой N и Х3 и Х4 представляет собой СН;
Y1 и Y3 представляет собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляет собой C-R4, а другой представляет собой СН;
R1 представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
R3 представляет собой –СО-R5;
R4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R6)(R7), -SR8 или –CO-R9;
R5 представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу;
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;
R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и
R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу.
[21] Применение по пп.[19] или [20], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.
[22] Применение по любому одному из пп.[19]-[21], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
[23] Применение по любому одному из пп.[19]-[22], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
[24] Применение по любому одному из пп.[19]-[23], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
[25] Применение соединения следующей формулы (I), или его соли:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для получения усилителя противоопухолевого эффекта для другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов).
[26] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое применяют для получения противоопухолевого агента для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е) агент(ы).
[27] Применение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
которое используют для получения противоопухолевого агента посредством комбинирования с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами).
[28] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения следующей формулы (I), или его соли:
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше,
и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в комбинации.
[29] Способ лечения по п.[28], где азабициклосоединение представляет собой соединение формулы (I),
где Х1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой N и Х3 и Х4 представляют собой СН;
Y1 и Y3 представляют собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляют собой C-R4, а другой представляет собой СН;
R1 представляет собой любую из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы;
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
R3 представляет собой –СО-R5;
R4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R6)(R7), -SR8 или –CO-R9;
R5 представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу;
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны;
R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и
R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу.
[30] Способ лечения по п.[28], где азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид.
[31] Способ лечения по п.[28], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
[32] Способ лечения по п.[28], где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
[33] Способ лечения по любому одному из пп.[28]-[32], где азабициклосоединение, или его соль, и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
[34] Способ усиления противоопухолевого эффекта другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), включающий введение азабициклосоединения, или его соли, при котором азабициклосоединение представляет собой соединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[35] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения, или его соли, пациенту с раковым заболеванием, которому вводят другой(ие) противоопухолевый(е)) агент(ы), при котором азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
[36] Способ лечения опухоли, включающий введение азабициклосоединения, или его соли, и другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов), в комбинации, где азабициклосоединение представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I):
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
Полезные эффекты данного изобретения
Противоопухолевый агент согласно данному изобретению является пригодным для проведения противораковой терапии, проявляя высокий противоопухолевой эффект при подавлении побочных эффектов, и, таким образом, может быть продлен срок жизни пациента с раковым заболеванием.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 показан эффект комбинации Соединения 1 и доцетаксела по отношению к скорости роста опухоли в случае немелкоклеточного рака легких линии NCI-H2170 у человека.
На Фиг.2 показан эффект комбинации Соединения 1 и паклитаксела по отношению к скорости роста опухоли в случае немелкоклеточного рака легких линии NCI-H441 у человека.
На Фиг.3 показан эффект комбинации Соединения 1 и цисплатина по отношению к скорости роста опухоли у человека с раком желудка линии NCI-N87.
На Фиг.4 показан эффект комбинации Соединения 1 и амрубицина по отношению к скорости роста опухоли у человека с мелкоклеточным раком легких линии SBC-1.
Описание вариантов осуществления
Ингибитор HSP90 согласно данному изобретению, который обеспечивает превосходный синергический эффект с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами), представляет собой азабициклосоединение следующей формулы (I), и его соль.
,
где X1-X4, Y1-Y4 и R1-R3 имеют значения, как описано выше.
В описании настоящего изобретения, примеры «заместителей» включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксильную группу, галогеналкоксильную группу, алкоксиалкильную группу, циклоалкоксильную группу, циклоалкилалкоксильную группу, аралкилоксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкилалкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксогруппу. Когда присутствует вышеуказанный заместитель, число заместителей обычно составляет 1-3.
Примеры атома галогена, включенного в качестве заместителя, включают атом хлора, атом брома, атом фтора и атом иода.
Алкильная группа или галогеналкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к группе, в которой один или все атом(ы) водорода в такой алкильной группе заменены атомом галогена, как раскрыто выше. Примеры этих групп включают алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа и гексильная группа, и галогеналкильные группы, такие как трифторметильная группа.
Циклоалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.
Циклоалкилалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу и циклогексилметильную группу.
Аралкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена ароматической углеводородной группой, имеющей 6-14 атомов углерода, и примеры этой группы включают бензильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу, нафтилметильную группу и нафтилэтильную группу.
Гидроксиалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, которая имеет гидроксильную группу, и примеры этой группы включают гидроксиметильную группу и гидроксиэтильную группу.
Алкенильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит двойную связь углерод-углерод, и примеры этой группы включают винильную группу, аллильную группу, метилвинильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу.
Алкинильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, которая содержит тройную связь углерод-углерод, и примеры этой группы включают этинильную группу и пропаргильную группу.
Алкоксильная группа или галогеналкоксильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкоксильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к группе, в которой такая алкоксильная группа замещена атомом галогена, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-метилпропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, неопентилоксигруппу, пентан-2-илоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 1,1-дифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, перфторэтоксигруппу, 3-фтор-2-(фторметил)пропоксигруппу, 1,3-дифторпропан-2-илоксигруппу и 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропоксигруппу.
Циклоалкоксильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой циклоалкоксильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу.
Алкоксиалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, которая замещена алкоксильной группой с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают метоксиметильную группу и этоксиметильную группу.
Циклоалкилалкоксильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу и циклогексилметоксигруппу.
Аралкилоксигруппа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к оксигруппе, которая имеет аралкильную группу, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, фенилпропилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу и нафтилэтилоксигруппу.
Аралкилоксиалкильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, которая имеет аралкилоксигруппу, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают бензилоксиметильную группу и бензилоксиэтильную группу.
Алкилтиогруппа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой (С1-С6)-алкилтиогруппу, которая относится к алкилтиогруппе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и примеры этой группы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, пентилтиогруппу и гексилтиогруппу.
Циклоалкилалкилтиогруппа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая замещена циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, и примеры этой группы включают циклопропилметилтиогруппу, циклопропилэтилтиогруппу, циклобутилметилтиогруппу, циклопентилметилтиогруппу и циклогексилметилтиогруппу.
Моно- или диалкиламиногруппа, включенная в примеры заместителей, представляет собой моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, которая относится к аминогруппе, которая является монозамещенной или дизамещенной с помощью алкильной группы с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этиламиногруппу, диэтиламиногруппу и метилэтиламиногруппу.
Циклоалкилалкиламиногруппа, включенная в примеры заместителей, относится к алкиламиногруппе, которая замещена циклоалкильной группой, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают циклопропилметиламиногруппу, циклобутилметиламиногруппу и циклопентилметиламиногруппу.
Примеры ацильной группы, включенной в примеры заместителей, включают: ацильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, н-бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и пивалоильная группа; и бензоильную группу.
Примеры ацилоксигруппы, включенной в примеры заместителей, включают: ацилоксигруппы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как формилоксигруппа, ацетоксигруппа, пропионилоксигруппа, н-бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа, валерилоксигруппа, изовалерилоксигруппа и пивалоилоксигруппа; бензоилоксигруппу; и ацилоксигруппы, производные от аминокислоты, такие как глицилоксигруппа, аланилоксигруппа и лейцилоксигруппа.
Алкоксикарбонильная группа, включенная в примеры заместителей, относится к карбонильной группе, которая замещена алкоксильной группой, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, 1-метилпропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, 2-метилбутоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу и пентан-2-илоксикарбонильную группу.
Аралкилоксикарбонильная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к карбонильной группе, которая замещена с помощью аралкилоксигруппы, как раскрыто выше, и примеры этой группы включают бензилоксикарбонильную группу, фенетилоксикарбонильную группу, фенилпропилоксикарбонильную гурппу, нафтилметилоксикарбонильную группу и нафтилэтилоксикарбонильную группу.
Примеры карбамоильной группы, из примеров заместителей, включают группу –CONH2, (моно- или диалкил)карбамоильную группу, (моно- или диарил)карбамоильную группу, (N-алкил-N-арил)карбамоильную группу, пирролидинокарбамоильную группу, пиперидинокарбамоильную группу, пиперазинокарбамоильную группу и морфолинокарбамоильную группу.
Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, включенная в примеры заместителей, относится к моно- или бициклической насыщенной группе или к 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, предпочтительно, имеющей 1-4 любых гетероатома из N, S и O, и примеры этой группы включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, бензофуранильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензоимидазолильную группу, бензооксазолильную группу, бензотиазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу и хиноксалильную группу.
Ароматическая углеводородная группа, включенная в примеры заместителей, предпочтительно относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода, и примеры этой группы включают фенильную группу и нафтильную группу.
Насыщенная гетероциклическая оксигруппа, включенная в примеры заместителей, относится к моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или два любых гетероатома из N, S и O, например, оксигруппа, которая имеет пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу или гомопиперазинильную группу. Примеры этих групп включают тетрагидрофуранилоксигруппу и тетрагидропиранилоксигруппу.
В формуле (I), Х1 представляет собой СН или N. Кроме того, в формуле (I), любой один из Х2, Х3 и Х4 представляет собой N, а другие представляют собой СН. На основании этих определений Х1-Х4, примеры азабициклоструктуры в формуле (I) включают следующие структуры:
,
где R1 и R2 имеют значения, как описано выше.
Среди этих структур, (А-3) и (А-6) представляют собой особенно предпочтительные.
В формуле (I), «моно- или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O» в «необязательно замещенной моно- или бициклической ненасыщенной гетероциклической группе, имеющей 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O», представленная R1, предпочтительно, представляет собой моно- или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или бициклическую 9-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O. Гетероциклическая группа, предпочтительно, представляет собой группу, происходящую от имидазола, пиразола, тиофена, фурана, пиррола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, триазола, тетразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, индола, изоиндола, пирролопиридина, индазола, метилендиоксифенила, этилендиоксифенила, бензофурана, дигидробензофурана, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, пурина, хинолина, тетрагидрохинолина, изохинолина, хиназолина или хиноксалина, более предпочтительно, группу, происходящую от имидазола, пиразола, тиофена, фурана, пиридина, индола, пирролопиридина, бензофурана, хинолина или тетрагидрохинолина, и, особенно предпочтительно, группу, происходящую от имидазола, пиридина или хинолина.
Конкретные примеры этих групп включают 1Н-имидазол-1-ильную группу, 1Н-имидазол-2-ильную группу, 1Н-имидазол-4-ильную группу, 1Н-пиразол-1-ильную группу, 1Н-пиразол-3-ильную группу, 1Н-пиразол-4-ильную группу, тиофен-2-ильную группу, тиофен-3-ильную группу, фуран-2-ильную группу, фуран-3-ильную группу, пиррол-1-ильную группу, пиррол-2-ильную группу, пиррол-3-ильную группу, оксазол-2-ильную группу, оксазол-4-ильную группу, оксазол-5-ильную группу, изоксазол-3-ильную группу, изоксазол-4-ильную группу, изоксазол-5-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, тиазол-3-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, тиазол-5-ильную группу, изотиазол-2-ильную группу, изотиазол-4-ильную группу, изотиазол-5-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, пиразол-3-ильную группу, пиразол-4-ильную группу, 1,2,3-триазол-1-ильную группу, 1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-3-ильную группу, 1,2,4-триазол-4-ильную группу, тетразол-1-ильную группу, тетразол-5-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиразин-2-ильную группу, пиразин-3-ильную группу, пиримидин-2-ильную группу, пиримидин-4-ильную группу, пиримидин-5-ильную группу, пиримидин-6-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, пиридазин-4-ильную группу, индол-1-ильную группу, индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, изоиндол-1-ильную группу, изоиндол-2-ильную группу, изоиндол-4-ильную группу, изоиндол-5-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ильную группу, 1Н-индазол-1-ильную группу, 1Н-индазол-3-ильную группу, 1Н-индазол-4-ильную группу, 1Н-индазол-5-ильную группу, 1Н-индазол-6-ильную группу, 1Н-индазол-7-ильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензофуран-3-ильную группу, бензофуран-4-ильную группу, бензофуран-5-ильную группу, бензофуран-6-ильную группу, бензофуран-7-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-3-ильную группу, бензимидазол-1-ильную группу, бензимидазол-2-ильную группу, бензимидазол-4-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, бензоксазол-2-ильную группу, бензоксазол-4-ильную группу, бензоксазол-5-ильную группу, бензотиазол-2-ильную группу, бензотиазол-4-ильную группу, бензотиазол-5-ильную группу, пурин-2-ильную группу, пурин-6-ильную группу, пурин-7-ильную группу, пурин-8-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-3-ильную группу, хинолин-4-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-6-ильную группу, хинолин-7-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ильную группу, изохинолин-1-ильную группу, изохинолин-3-ильную группу, изохинолин-4-ильную группу, изохинолин-5-ильную группу, изохинолин-6-ильную группу, изохинолин-7-ильную группу, изохинолин-8-ильную группу, хиназолин-4-ильную группу, хиноксалин-2-ильную группу, хиноксалин-5-ильную группу и хиноксалин-6-ильную группу. Предпочтительными являются 1Н-имидазол-1-ильная группа, пиразол-4-ильная группа, тиофен-3-ильная группа, фуран-2-ильная группа, пиридин-3-ильная группа, пиридин-4-ильная группа, индол-5-ильная группа, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильная группа, бензофуран-2-ильная группа, хинолин-3-ильная группа и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильная группа, более предпочтительными являются 1Н-имидазол-1-ильная группа, пиридин-3-ильная группа, пиридин-4-ильная группа, индол-5-ильная группа, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильная группа, бензофуран-2-ильная группа, хинолин-3-ильная группа и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильная группа, и, особенно предпочтительными, являются 1Н-имидазол-1-ильная группа, пиридин-3-ильная группа и хинолин-3-ильная группа.
В формуле (I), примеры «заместителя(ей)» в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R1, включают заместители, описанные выше. Заместители, предпочтительно, представляют собой 1-3 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из алкильной группы, алкоксильной группы, алкоксиалкильной группы, аралкильной группы, аралкилоксиалкильной группы, атома галогена, галогеналкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы и необязательно замещенной ароматической углеводородной группы, и, более предпочтительно, 1-3 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из алкильной группы; алкоксильной группы; ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно имеющей алкильную группу, галогеналкильную группу, аралкильную группу или гидроксиалкильную группу; и ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей алкильную группу, алкоксильную группу или карбамоильную группу. В данном контексте, примеры ненасыщенной гетероциклической группы, которая может быть замещена, у ненасыщенного гетероцикла, представленной R1, включают группу на основе пиразола, имидазола, пиридина, пиримидина, фурана и тиофена. В дополненине, примеры ароматической углеводородной группы включают фенил и нафтил.
Конкретные примеры «заместителя(ей)» в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R1, могут включать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-метилпропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-метил-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-этил-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-изопропил-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-бензил-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-(гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1Н-имидазол-1-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиримидин-5-ильную группу, фуран-2-ильную группу, фуран-3-ильную группу, тиофен-3-ильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 4-карбамоилфенильную группу, 4-изопропилкарбамоилфенильную группу и 4-диметилкарбамоилфенильную группу.
Конкретные примеры предпочтительного R1 включают 1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-фенил-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(4-карбамоилфенил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(фуран-2-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(фуран-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-гидроксиметил)-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-(гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-(бензилоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 1’Н-1,4’-биимидазол-1’-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 5-метоксипиридин-3-ильную группу, 6-метоксипиридин-3-ильную группу, 1-бензил-1Н-пиразол-4-ильную группу, 1-метил-1Н-индол-5-ильную группу, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 1-метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную группу, хинолин-3-ильную группу, тиофен-3-ильную группу, фуран-2-ильную группу и бензофуран-2-ильную группу. R1, более предпочтительно, представляет собой 1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, хинолин-3-ильную группу и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу и, особенно предпочтительно, 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу, 4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ильную группу и хинолин-3-ильную группу.
В формуле (I), «алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленная R2, относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа или гексильная группа, и, предпочтительно, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа или изопропильная группа.
Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленной R2, включают заместители, описанные выше. Среди них, заместитель(и), предпочтительно, представляет(ют) собой атом галогена.
Алкильная группа, замещенная атомом галогена, предпочтительно, представляет собой галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и, более предпочтительно, трифторметильную группу.
«Алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода», представленная R2, относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой винильную группу. Примеры заместителя(ей) в алкенильной группе включают заместители, описанные выше.
R2, более предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, еще более предпочтительно, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая необязательно имеет атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, и, особенно предпочтительно, алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, которая необязательно имеет атом галогена.
Любой один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой C-R4, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой СН или N. Среди них, предпочтительно, любой один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой C-R4, а другие представляют собой СН. Более предпочтительно, Y1 и Y3 представляют собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляют собой C-R4, а другие представляют собой СН. Эти предпочтительные аспекты представлены с помощью следующих формул:
,
где R3 и R4 имеют значения, как описано выше.
Среди них, (b1) и (b2) являются особенно предпочтительными.
В формуле (I), R3 представляет собой цианогруппу или –CO-R5. Среди них, особенно предпочтительной является группа –CO-R5.
В формуле (I), R4(s) являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R6)(R7), -SR8 или -CO-R9. Среди них, R4, предпочтительно, представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая необязательно имеет моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и O, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, -N(R6)(R7), -SR8 или -CO-R9, и, более предпочтительно, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или -N(R6)(R7).
В формуле (I), «атом галогена», представленный R4, относится к атому галогена, описанному выше, и, предпочтительно, представляет собой атом хлора.
В формуле (I), «алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленная R4, относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленной R4, включают заместители, описанные выше. «Заместитель(и)», предпочтительно, представляет(ют) собой моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппы, такие как этиламиногруппа и диметиламиногруппа, или моноциклические 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, имеющие один или два любых гетероатома из N, S и O, такие как пирролидильная группа и морфолиногруппа.
В формуле (I), «циклоалкильная группа, имеющая 3-7 атомов углерода», представленная R4, относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
В формуле (I), «алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода», представленная R4, относится к алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, и, предпочтительно, представляет собой винильную группу или проп-1-ен-2-ильную группу.
В формуле (I), «алкоксильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода», представленная R4, относится к алкоксильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу.
В формуле (I), «моно- или диалкиламиногруппа» в «необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе», представленной R5, относится к моно- или диалкиламиногруппе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе», представленной R5, включают заместители, описанные выше.
R5, более предпочтительно, представляет собой аминогруппу, гидроксиламиногруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, и, особенно предпочтительно, аминогруппу.
В формуле (I), «алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленная R6 или R7, относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или пентильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше. «Заместитель(и)», предпочтительно, представляют собой гидроксильную группу, циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода (например, циклогексильная группа), насыщенные гетероциклические группы (например, пирролидильная группа и морфолиногруппа), ненасыщенные гетероциклические группы (например, пиридильная группа), моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппы (например, этиламиногруппа и диметиламиногруппа), (С1-С6-алкил)тиогруппы (например, метилтиогруппа), или алкоксильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, которые необязательно имеют гидроксильную группу.
В формуле (I), «галогеналкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода», представленная R6 или R7, относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой 2,2-дифторэтильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу.
В формуле (I), примеры «циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода» в «необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода», представленной R6 или R7, включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу, и циклоалкильная группа, имеющая 3-7 атомов углерода, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше. Заместитель(и), предпочтительно, представляют собой гидроксильную группу, аминогруппу, ацилоксигруппу, производную от аминокислоты, алканоиламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу.
В формуле (I), «аралкильная группа» в «необязательно замещенной аралкильной группе», представленной R6 или R7, относится к аралкильной группе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, в особенности, бензильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной аралкильной группе», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше. Конкретные примеры заместителя(ей) включают насыщенные гетероциклические группы, такие как пирролидинильная группа.
В формуле (I), «ароматическая углеводородная группа» в «необязательно замещенной ароматической углеводородной группе», представленная R6 или R7, относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой фенильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной ароматической углеводородной группе», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше. Заместитель(и), предпочтительно, представляют собой атомы галогена, алкилтиогруппы (например, метилтиогруппу), насыщенные гетероциклические группы (например, морфолиногруппу) или замещенные карбамоильные группы (например, пирролидинкарбонильная группа).
В формуле (I), «насыщенная гетероциклическая группа» в «необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группе», представленная R6 или R7, относится к насыщенной гетероциклической группе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше. Заместитель(и), предпочтительно, представляет(ют) собой алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода (например, метильная группа), ацильные группы (например, ацетильная группа), карбонильные группы, имеющие насыщенную гетероциклическую группу (например, 2,6-дигидроксипиримидинил-4-карбонильная группа) или аминоалкилкарбонильные группы (например, 2-аминоацетильная группа).
В формуле (I), «ненасыщенная гетероциклическая группа» в «необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе», представленной R6 или R7, относится к ненасыщенной гетероциклической группе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу или оксазолильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе», представленной R6 или R7, включают заместители, описанные выше.
В формуле (I), «насыщенная гетероциклическая группа», которая является необязательно образованной R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, относится к моно- или бициклической насыщенной гетероциклической группе, предпочтительно, имеющей 1-4 любых атома из атома кислорода, атома азота и атома серы, и, например, к пирролидинильной группе, пиперидинильной группе, пиперазинильной группе, гексаметилениминогруппе, морфолиногруппе, тиоморфолиногруппе, гомопиперазинильной группе, тетрагидрофуранильной группе или тетрагидропиранильной группе.
В формуле (I), предпочтительным для комбинации R6 и R7 является, когда R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; и R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 необязательно образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны. Более предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода и R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода или необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых и группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода и R7 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода или необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода.
В формуле (I), «циклоалкильная группа, имеющая 3-7 атомов углерода» в «необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода», представленной R8, относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой циклогексильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей 3-7 атомов углерода», представленной R8, включают заместители, описанные выше. Заместитель(и), предпочтительно, представляет(ют) собой гидроксильную группу.
В формуле (I), «ароматическая углеводородная группа» в «необязательно замещенной ароматической углеводородной группе», представленной R8, относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой фенильную группу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной ароматической углеводородной группе», представленной R8, включают заместители, описанные выше. Заместитель(и), предпочтительно, представляет(ют) собой гидроксильную группу.
R8, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода.
В формуле (I), «моно- или диалкиламиногруппа» в «необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе», представленной R9, относится к моно- или диалкиламиногруппе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу. Примеры «заместителя(ей)» в «необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе», представленной R9, включают заместители, описанные выше.
R9, предпочтительно, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу и, особенно предпочтительно, атом водорода.
Предпочтительное азабициклосоединение согласно данному изобретению представляет собой соединение формулы (I), в котором Х1 представляет собой СН или N; Х2 представляет собой N и Х3 и Х4 представляют собой СН; Y1 и Y3 представляет собой СН, любой один или два из Y2 и Y4 представляют собой C-R4, а другой представляет собой СН; R1 представляет собой любую необязательно замещенную 1Н-имидазол-1-ильную группу, необязательно замещенную пиразол-4-ильную группу, необязательно замещенную тиофен-3-ильную группу, необязательно замещенную фуран-2-ильную группу, необязательно замещенную пиридин-3-ильную группу, необязательно замещенную пиридин-4-ильную группу, необязательно замещенную индол-5-ильную группу, необязательно замещенную 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную группу, необязательно замещенную бензофуран-2-ильную группу, необязательно замещенную хинолин-3-ильную группу и необязательно замещенную 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную группу; R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую атом галогена, или алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; R3 представляет собой –СО-R5; R4 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно имеющую моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу, или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один или два любых гетероатома из N, S и О, алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, N(R6)(R7), -SR8 или –CO-R9; R5 представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу; R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или необязательно замещенную моно- или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из N, S и O, или R6 и R7 образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу вместе с атомом азота, с которым они связаны; R8 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди-(С1-С6-алкил)аминогруппу.
Более конкретно, азабициклосоединение представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (в дальнейшем, ссылаются как на Соединение 1).
Соль азабициклосоединения согласно данному изобретению не является особо ограниченной, до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой солью, и примеры такой соли включают аддитивные соли с неорганическими кислотами (как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота) и с органическими кислотами (как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, карбоновая кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота); соли с неорганическими основаниями (как, например, на основе натрия, калия, магния, кальция и алюминия), с органическими основаниями (как, например, метиламин, этиламин, меглумин и этаноламин) или с основными аминокислотами (как, например, лизин, аргинин и орнитин); и аммониевые соли.
В этой связи, азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, можно синтезировать, например, в соответствии со способом, раскрытым в заявке на патент под номером WO 2011/004610 А.
Как описано в нижеприводимых Примерах, когда азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, вводят в комбинации с крайне различными диапазонами противоопухолевых агентов, имеющих различные механизмы действия, противоопухолевый эффект является синергически усиленным. «Другой противоопухолевый агент», описанный в данном изобретении, не является особо ограниченным, до тех пор, пока он является фармацевтическим препаратом, обладающим противоопухолевой активностью, и, в качестве его формы, можно использовать любое низкомолекулярное соединение, антитело и нуклеиновую кислоту. Конкретные примеры противоопухолевых агентов, проявляющих синергический эффект с азабициклосоединением согласно данному изобретению, или его солью, включают противоопухолевые антибиотики, такие как амрубицин, доксорубицин, доксил, эпирубицин и митомицин С; алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и нимустин; агенты на основе платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антиметаболические агенты на основе пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), тегафур/гимерацил/отерацил-калий (TS-1, торговое название: «компаундирующий агент тегафур/гимерацил/отерацил-калий» (торговая марка: «TS-1»)), тегафур/урацил (UFT, торговое название: «компаундирующий агент тегафур/урацил» (торговая марка: «UFT»)), капецитабин, доксифлуридин, 5-фтор-2’-деоксиуридин (FdUrd), гемцитабин и цитарабин; антиметаболические агенты на основе пурина, такие как флударабин, бендамустин, кладрибин и неларабин; антиметаболические агенты на основе фолиевой кислоты, такие как пеметрексед и метотрексат; противоопухолевые агенты на основе алкалоидов, такие как паклитаксел (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксел, иринотекан и этопозид; иммуномодулирующие лекарственные средства, такие как леналидомид; молекулярные нацеливаемые лекарственные средства с низкой молекулярной массой, такие как иматиниб, гефитиниб, дазатиниб, эрлотиниб, лапатиниб, эверолимус, темсиролимус, бортезомиб, кризотиниб, вемурафениб и ZD6244; и молекулярные лекарственные средства, нацеленные на антитело, такие как бевацизумаб, трастузумаб, цетуксимаб и ритуксимаб. Среди них, с точки зрения синергического эффекта относительно противоопухолевого эффекта, в случае одновременного использования азабициклосоединения согласно данному изобретению, или его соли, предпочтительными являются один или более агент(ов), выбираемый(ых) из группы, состоящей из противоопухолевых антибиотиков, агентов на основе платины, антиметаболических агентов на основе пиримидина, антиметаболических агентов на основе пурина, антиметаболических агентов на основе фолиевой кислоты, противоопухолевых агентов на основе алкалоидов, иммуномодулирующих лекарственных средств и молекулярных нацеливаемых лекарственных средств с низкой молекулярной массой.
В качестве конкретного противоопухолевого агента, с точки зрения синергического эффекта относительно противоопухолевого эффекта, в случае одновременного использования азабициклосоединения согласно данному изобретению, или его соли, предпочтительными являются один или более агент(ов), выбираемый(ых) из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, митомицина С, цисплатина, оксалиплатина, 5-FU, TS-1, UFT, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, иринотекана, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба, бортезомиба, кризотиниба, вемурафениба и ZD6244, более предпочтительными являются один или более агент(ов), выбираемый(ых) из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба, и, особенно предпочтительными, являются один или более агент(ов), выбираемый(ых) из группы, состоящей из амрубицина, цисплатина, этопозида, гемцитабина, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела и кризотиниба.
Конкретные примеры ракового заболевания, подвергаемого лечению с помощью противоопухолевого агента согласно данному изобретению, включают рак головы и шеи, рак пищеварительных органов (например, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки), рак печени, рак желчных путей (например, рак желчного пузыря/желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак ободочной кишки или рак прямой кишки), рак легких (например, немелкоклеточный рак легких или мелкоклеточный рак легких), рак молочной железы, рак яичников, рак матки (например, рак шейки матки или внутриматочный рак), рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак кожи (например, злокачественная меланома или эпидермический рак), и рак крови (например, множественная миелома или острая миелоцитная лейкемия). Среди них, с точки зрения синергического эффекта относительно противоопухолевого эффекта, когда азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, используют в комбинации с противоопухолевым агентом, раковое заболевание, предпочтительно, представляет собой рак пищеварительных органов, рак легких, рак молочной железы, рак кожи или рак крови, и, более предпочтительно, колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак кожи или рак крови. В этой связи, согласно данному контексту, раковое заболевание включает не только первичную опухоль, но также и метастазирующий в другой(ие) орган(ы) рак (например, печень). В дополнение, противоопухолевый агент согласно данному изобретению можно применять для послеоперационной вспомогательной химиотерапии, которую проводят для предупреждения рецидива после удаления опухоли хирургическим путем, или этот агент можно применять для предоперационной вспомогательной химиотерапии, которую предварительно проводят до удаления опухоли хирургическим путем.
Нет особого ограничения относительно формы введения противоопухолевого агента согласно данному изобретению и подходящую форму можно выбирать в соответствии с терапевтической целью. Конкретные примеры формы противоопухолевого агента включают пероральные агенты (например, таблетки, таблетки с нанесенным покрытием, порошки, гранулы, капсулы и жидкости), инъекции, суппозитории, припарки и мази.
Схему введения противоопухолевого агента согласно данному изобретению, соответственно, выбирают из диапазона, где каждый активный ингредиент проявляет противоопухолевый эффект, и каждый активный ингредиент вводят одновременно или раздельно через определенный интервал времени.
Противоопухолевый агент согласно данному изобретению можно получать таким образом, что соответственные активные ингредиенты разделены на множественные лекарственные формы или получены совместно в одной лекарственной форме, на основании форм введения или схем введения активных ингредиентов. В дополнение, каждую лекарственную готовую форму можно получать и продавать в одной упаковке, пригодной для применения, в каждом случае комбинированного введения, или можно получать и продавать в отдельных упаковках.
Противоопухолевый агент согласно данному изобретению можно получать общеизвестным способом, путем использования фармакологически приемлемого носителя, в соответствии с формой введения. Такой носитель можно выбирать из группы, состоящей из множества носителей, обычно используемых в фармацевтических препаратах, и примеры этих носителей могут включать эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, смазочное вещество, разбавитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, тонизирующий агент, агент, регулирующий рН, буфер, стабилизатор, краситель, агент для придания вкуса и дезодорант.
Данное изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, который применяют для усиления противоопухолевого эффекта другого(их) противоопухолевого(ых) агента(ов) по отношению к пациенту с раковым заболеванием. Усилитель противоопухолевого эффекта имеется в составе готовой лекарственной формы противоопухолевого агента, описанного выше.
Данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту, содержащему азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, который применяют для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другие противоопухолевые агенты. Противоопухолевый агент имеет вид готовой лекарственной формы.
Данное изобретение также относится к приготовлению набора, включающего инструкции по применению, в которых описаны азабициклосоединение согласно данному изобретению, или его соль, и введение азабициклосоединения согласно данному изобретению, или его соли, в комбинации с другим(и) противоопухолевым(и) агентом(ами) пациенту с раковым заболеванием. В данном контексте, «инструкции по применению» могут быть инструкциями по применению, в которых раскрыто вышеописанное дозирование. Хотя не имеет значения, являются ли инструкции по применению юридически связанными или нет, рекомендованные инструкции по применению, в которых рекомендовано вышеописанное дозирование, являются предпочтительными. В особенности, примером служит упаковочный лист-вкладыш или брошюра. В дополнение, набор, включающий инструкции по применению, может быть набором, в котором инструкции по применению напечатаны на упаковке или прикреплены к упаковке готового набора, или может быть готовым набором, в котором инструкции по применению вложены в упаковку готового набора вместе с противоопухолевым агентом.
Примеры
В дальнейшем, данное изобретение должно быть описано более подробно с помощью Примеров и Ссылочных Примеров.
Пример 1
Комбинация соединения 1 и доцетаксела проявляет потенцированную противоопухолевую активность по отношению к опухолевой клетке человека на модели ксенотрансплантата «голой» мыши с клетками NCI-H2170 немелкоклеточного рака легких (NSCLC).
NCI-H2170 (АТСС, № CRL-5928) в качестве клеточной линии немелкоклеточного рака легких (NSCLC) получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС; Manassas, Virginia, USA). Клеточные линии культивировали в среде RPMI-1640 (содержащей 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES и 1 мМ пирувата натрия) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), дополненной с помощью 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Клетки, хранящиеся при криогенной температуре в жидком азоте, быстро оттаивали при температуре 37°С, переносили на матрас для культивирования клеток ткани и культивировали в инкубаторе с 5% СО2, при температуре 37°С. Клеточные линии NCI-H1270 субкультивировали, от одного до двух раз в неделю, при степени разведения от 1:5 до 1:10. Клетки, которые культивировали до 80-90% конфлюэнции на матрасе размером 75 см2, промывали с помощью 10 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) и затем туда добавляли 10 мл 0,25% трипсин-EDTA, после чего подвергали инкубации до тех пор, пока клетки не отделялись от поверхности матраса. Туда добавляли 10 мл среды для инактивации трипсина, собирали клеточную суспензию и, после разделения центрифугированием, дебрис ресуспендировали в 10 мл питательной среды и затем высевали на матрас размером 175 см2, на который помещали 30 мл среды, после чего осуществляли инкубацию в инкубаторе с 5% СО2, при температуре 37°С. Когда матрас достигал 80-90% конфлюэнции, вышеописанное субкультивирование повторяли до тех пор, пока не получали клетки в достаточном количестве для трансплантации мышам.
Мышей BALB/cAJcl-nu/nu («голые» мыши), в возрасте пяти недель, получали от фирмы CREA Japan, Inc. Животных содержали в 5 или 6 клетках-микроизоляторах, подвергая циклу 12 часов освещения/12 часов темноты, акклиматизировали в течение, по меньшей мере, одной недели перед использованием, и, соответственно, кормили обычным кормом. Животные во время трансплантации имели возраст от шести до восьми недель. Для того, чтобы трансплантировать клетки NCI-H1270 «голым» мышам, клетки собирали, как описано выше, промывали с помощью PBS и ресуспендировали в концентрации 5×107 клеток на мл в 50% PBS и 50% мембранном матриксе на основе Matrigel (№ 356237; BD Biosciences; Bedford, Massachusetts, USA). 5×106 клеток/0,1 мл Клеточной суспензии трансплантировали подкожно в правую дорсальную область «голой» мыши путем использования туберкулинового шприца емкостью 1 мл и иглы калибра 25 G.
Затем, клетки культивировали в течение от одной до двух недель, после трансплантации, до тех пор, пока объем опухоли (TV) не достигал размера от 100 мм3 до 300 мм3. Для измерения диаметра опухоли использовали цифровой штангенциркуль, измеряли большую ось и малую ось опухоли и TV рассчитывали по следующей формуле:
TV (мм3) = (большая ось × малая ось2)/2; единицы большой оси и малой оси: мм
Животных, имеющих очень маленький или большой объем опухоли, исключали и остающихся животных распределяли в каждую группу по стратифицированному безвыборочному методу распределения, используя TV в качестве показателя. Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали из TV в качестве конечной точки. В дополнение, значение соотношения обработка/контроль (Т/С) (%), то есть соотношение RTV из RTV группы с введенным фармацевтическим препаратом к RTV контрольной группы на конечную дату тест-периода, рассчитывали в качестве оценочного показателя. RTV и Т/С рассчитывали по следующим формулам:
RTV=TVn/TV1
Т/С (%) = (средний RTV каждой группы с введенным фармацевтическим препаратом на конечную дату теста)/(средний RTV контрольной группы на конечную дату теста) × 100
TV1 представляет собой объем опухоли в день 1.
Для того, чтобы ввести соединение 1, приготовляли 0,50%-ный водный раствор гипромеллозы. Гипромеллозу взвешивали в химическом стакане и туда добавляли дистиллированную воду (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.), в количестве примерно 80% от количества препарата. Смесь полностью растворяли посредством перемешивания, в течение ночи, при использовании мешалки в низкотемпературной камере, полученный раствор переносили в мерный цилиндр и добавляли дистиллированную воду для разведения количества препарата. Соединение 1 взвешивали в необходимом количестве, измельчали в агатовой ступке, суспендировали в 0,5%-ном водном растворе гипромеллозы, до получения предопределенной концентрации и затем подвергали ультразвуковой обработке, получая таким образом гомогенную суспензию. 10 мл этой суспензии вводили перорально на кг массы тела. В данном случае, суспензию хранили в холодильнике до других случаев, чем введение. Эта суспензия является стабильной в холодильнике в течение двух недель.
В качестве доцетаксела, 80 мг Taxotere (зарегистрированная торговая марка) для капельного внутривенного вливания (Sanofi-Aventis SA) растворяли в соответствии с листовкой-вкладышем в упаковке, содержащей информацию о лекарственном средстве, и разводили с помощью физиологического солевого раствора с тем, чтобы иметь предопределенную концентрацию непосредственно перед введением. В день один введения, 5 мл полученного доцетаксела вводили внутривенно на кг массы тела.
Как обработка с помощью 5 мг/кг массы тела соединения 1, так и обработка с помощью 15 мг/кг массы тела доцетаксела вызывали незначительное ингибирование роста опухоли NCI-H2170 у «голых» мышей и значения Т/С составляли 72 и 86, соответственно. В противоположность, сопутствующая обработка с помощью комбинации 5 мг/кг массы тела соединения 1 и 15 мг/кг массы тела доцетаксела вызывала дальнейшее ингибирование роста опухоли NCI-H2170 у «голых» мышей и значение Т/С составляло 43. Далее, осуществляли обработку с помощью одного соединения 1 в количестве 10 мг/кг массы тела и одного доцетаксела в количестве 30 мг/кг массы тела и их комбинации. Однако, эффект, наблюдаемый в каждой группе сопутствующей обработки, был более значительно усилен (Р < 0,05; тест на пересечение-объединение), по сравнению с эффектом, наблюдаемым в группе, обработанной только каким-либо одним из фармацевтических препаратов. Результаты этого теста представлены на фигуре 1. Что касается изменения средней массы тела на конечную дату тест-периода, все из групп, обработанных комбинацией соединения 1 и доцетаксела, сопровождало отсутствие токсичности по отношению к контрольной группе.
Пример 2
Комбинация соединения 1 и паклитаксела проявляет потенцированную противоопухолевую активность по отношению к опухолевой клетке человека на модели ксенотрансплантата «голой» мыши с клетками NCI-H441 NSCLC.
Клетки NCI-Н441 (АТСС, № НТВ-174) трансплантировали «голым» мышам в соответствии с описанием в примере 1. Клетки культивировали в течение одной недели, после трансплантации, до тех пор, пока преобладающее большинство опухолей не достигало размера от 100 мм3 до 300 мм3.
Для введения паклитаксела, паклитаксел взвешивали в необходимом количестве, туда добавляли этанол (NACALAI TESQUE, INC.) в количестве 10% от количества препарата и смесь растворяли путем ультразвуковой обработки. Затем туда добавляли Cremophor EL (NACALAI TESQUE, INC.) в таком же количестве, как этанол, и смесь растворяли путем ультразвуковой обработки. Добавляли физиологический солевой раствор и смешивали в количестве 10% от количества препарата непосредственно перед введением, получая таким образом раствор для введения паклитаксела. В день 1 введения, раствор для введения паклитаксела вводили внутривенно на кг массы тела.
Как представлено на фигуре 2, как обработка с помощью 5 мг/кг массы тела соединения 1, так и обработка с помощью 30 мг/кг массы тела паклитаксела вызывали ингибирование роста опухоли NCI-H441 у «голых» мышей и значения Т/С составляли 63 и 41, соответственно. В противоположность, в случае сопутствующей обработки с помощью этих фармацевтических препаратов, эффект роста опухоли NCI-H441 у «голых» мышей был усилен и значение Т/С составляло 28. Далее, осуществляли обработку с помощью 15 мг/кг массы тела или 60 мг/кг массы тела одного паклитаксела и сопутствующую обработку с помощью паклитаксела и 5 мг/кг массы тела соединения 1. Однако, эффект, наблюдаемый в случае каждой группы сопутствующей обработки был усилен более значительно (Р < 0,05; тест на пересечение-объединение), по сравнению с эффектом, наблюдаемым в случае группы, обработанной только каким-либо одним из фармацевтических препаратов. Что касается токсичности, используя изменение массы тела на конечную дату тест-периода в качестве показателя, группа, обработанная с помощью комбинации соединения 1 и паклитаксела, находилась в хорошем состоянии, в пределах толерантности по отношению к контрольной группе. В дополнение, такой же результат также получали в случае клеточной линии рака желудка.
Пример 3
Комбинация соединения 1 и цисплатина проявляет потенцированную противоопухолевую активность по отношению к опухолевой клетке человека на модели ксенотрансплантата «голой» мыши с клеточной линией NCI-N87 рака желудка.
Клетки NCI-N87 (АТСС, № CRL-5822) трансплантировали «голым» мышам в соответствии с описанием в примере 1. Клетки культивировали в течение одной недели, после трансплантации, до тех пор, пока преобладающее большинство опухолей не достигало размера от 100 мм3 до 300 мм3.
В качестве цисплатина, 25 мг бриплатина для инъекции (Bristol-Myers Squibb Company) растворяли в соответствии с листовкой-вкладышем в упаковке, содержащей информацию о лекарственном средстве, и разводили с помощью физиологического солевого раствора с тем, чтобы иметь предопределенную концентрацию непосредственно перед введением. В день один введения, 14,0 мл полученного цисплатина вводили внутривенно на кг массы тела.
Как представлено на фигуре 3, как обработка с помощью 5 мг/кг массы тела соединения 1, так и обработка с помощью 7 мг/кг массы тела цисплатина вызывали ингибирование роста опухоли NCI-N87 у «голых» мышей и значения Т/С составляли 51 и 65, соответственно. В противоположность, в случае сопутствующей обработки с помощью этих фармацевтических препаратов, эффект роста опухоли NCI-N87 у «голых» мышей был усилен и значение Т/С составляло 26. Далее, осуществляли обработку с помощью 10 мг/кг массы тела или 20 мг/кг массы тела одного соединения 1 и сопутствующую обработку с помощью соединения 1 и 7 мг/кг массы тела цисплатина. Однако, эффект, наблюдаемый в случае каждой группы сопутствующей обработки был усилен более значительно (Р<0,05; тест на пересечение-объединение) по сравнению с эффектом, наблюдаемым в случае группы, обработанной только каким-либо одним из фармацевтических препаратов. Что касается токсичности, используя изменение массы тела на конечную дату тест-периода, в качестве показателя, группа, обработанная с помощью комбинации соединения 1 и цисплатина, находилась в хорошем состоянии, в пределах толерантности по отношению к контрольной группе.
Пример 4
Комбинация соединения 1 и амрубицина проявляет потенцированную противоопухолевую активность по отношению к опухолевой клетке человека на модели ксенотрансплантата «голой» мыши с клеточной линией мелкоклеточного рака легких SBC-1.
Клетки SBC-1 (получаемые из Банка научно-исследовательских ресурсов здравоохранения, № JCRB0816) трансплантировали «голым» мышам, в соответствии с описанием в примере 1. Клетки культивировали в течение одной недели, после трансплантации, до тех пор, пока преобладающее большинство опухолей не достигало размера от 100 мм3 до 300 мм3.
В качестве амрубицина, 25 мг Calsed (зарегистрированная торговая марка) для инъекции (Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) растворяли в соответствии с листовкой-вкладышем в упаковке, содержащей информацию о лекарственном средстве, и разводили с помощью физиологического солевого раствора с тем, чтобы иметь предопределенную концентрацию непосредственно перед введением. В день один введения, 10,0 мл полученного амрубицина вводили внутривенно на кг массы тела.
В дни 1, 3, 5, 8, 10 и 12 перорально вводили 10,0 мл соединения 1 на кг массы тела.
Как представлено на фигуре 4, как обработка с помощью 28 мг/кг массы тела соединения 1, так и обработка с помощью соединения 1 и 12,5 мг/кг массы тела амрубицина вызывали ингибирование роста опухоли SBC-1 у «голых» мышей и значения Т/С составляли 49 и 40, соответственно. В противоположность, в случае сопутствующей обработки с помощью этих фармацевтических препаратов, эффект роста опухоли SBC-1 у «голых» мышей был усилен и значение Т/С составляло 17. Далее, осуществляли обработку с помощью 20 мг/кг массы тела одного соединения 1 и сопутствующую обработку с помощью соединения 1 и 12,5 мг/кг массы тела амрубицина. Однако, эффект, наблюдаемый в случае каждой группы сопутствующей обработки был усилен более значительно (Р<0,05; тест на пересечение-объединение), по сравнению с эффектом, наблюдаемым в случае группы, обработанной только каким-либо одним из фармацевтических препаратов. Что касается токсичности, используя изменение массы тела на конечную дату тест-периода в качестве показателя, группа, обработанная с помощью комбинации соединения 1 и доцетаксела, находилась в хорошем состоянии, в пределах толерантности по отношению к контрольной группе.
Пример 5
Анализ in vitro комбинации соединения 1 и кризотиниба
А. Материал и метод
В среде RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), дополненной с помощью 10% фетальной бычьей сыворотки (Thermo Scientific), культивировали клеточные линии NUGC-4 и MKN45 рака желудка человека (Банк научно-исследовательских ресурсов здравоохранения, HSRRB). Все клетки хранили при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2, и субкультивировали от одного до двух раз в неделю, при степени разведения от 1:5 до 1:20.
Тест на выживание клеток
Степень выживания клеток определяли, используя CellTiter-Glo. Клетки получали обычным способом, суспендировали в среде RPMI-1640, дополненной с помощью 10% фетальной бычьей сыворотки и антибиотиков (пенициллин и стрептомицин), и высевали на 384-луночные планшеты. Число высеваемых клеток устанавливали равным 500 клеток/20 мкл на лунку. Высеянные клетки инкубировали при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2, в течение 24 часов, и затем туда добавляли 5 мкл среды, дополненной с помощью кризотиниба и соединения 1 или наполнителя (ДМСО). В качестве кризотиниба, использовали девять концентраций из ряда трехкратного разведения из 10 мкМ и нулевую концентрацию (ДМСО), и, в качестве соединения 1, использовали семь концентраций из ряда трехкратного разведения из 10 мкМ и нулевую концентрацию (ДМСО). Исследовали все из 80 комбинаций из этого. Выделяли четыре лунки для каждой комбинации. Далее, осуществляли инкубацию при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2, в течение 72 часов. Добавляли 25 мкл жидкости CellTiter-Glo на лунку и затем осуществляли инкубацию при комнатной температуре, в течение 10 минут. Хемилюминесценцию измеряли посредством приспособления Envision, как, например, планшет-ридер. Среднее значение из четырех лунок для каждой комбинации рассчитывали из полученных данных и стандартизированную степень выживания клеток рассчитывали по отношению к контролю, добавляемому со средой, дополненной наполнителем. Fa (доля повреждения) рассчитывали путем вычитания степени выживания клеток из 1.
Концентрацию, приводящую к 50%-ному ингибированию, (IC50) каждого фармацевтического препарата определяли, используя программное обеспечение относительно анализа среднего эффекта CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.). Затем определяли индекс комбинации (CI) каждой концентрации комбинации фармацевтических препаратов. Значения CI более, чем 1, равные 1 и менее, чем 1, каждое, указывают на антагонистический эффект, аддитивный эффект и синергический эффект (таблица 1) (Pharmacol Rev., 2006; 58(3): 621-681; BMC Complement Altern Ved., 2013; 13: 212; Anticancer Res., 2005; 25(3B): 1909-1917).
Объяснение комбинации значений коэффициентов
Далее, значение Fa, близкое к 1, рассматривали являющимся диапазоном концентрации, в случае которого эффект одного из фармацевтических препаратов является очень сильным, и значение Fa, близкое к 0, рассматривали являющимся диапазоном концентрации, в случае которого эффект одного из фармацевтических препаратов является очень слабым. Эти значения не являются подходящими для обсуждения относительно синергического эффекта. Поэтому комбинацию концентраций обоих фармацевтических препаратов, соответствующую 0,2≤Fa≤0,8, получали из значений Fa, рассчитанных посредством 80 комбинаций концентраций соединения 1 и кризотиниба, в целом, в случае клеток NUGC-4, и полученную комбинацию концентраций использовали при линейном регрессионном анализе посредством CalcuSyn для получения CI.
В. Результат
Исследовали полученный CI и концентрации обоих фармацевтических препаратов, относящиеся к нему, и нашли диапазон концентрации каждого из обоих фармацевтических препаратов, в котором CI указывает на среднего порядка или более высокий синергический эффект (менее, чем 0,85) (таблица 2).
(нМ)
соотношение
В диапазоне концентрации от 13,7174 нМ до 1111,11 нМ соединения 1 и диапазоне концентрации от 4,57247 нМ до 41,1523 нМ кризотиниба, в случае клеток NUGC-4, найдено большое число комбинаций, проявляющих сильный синергический эффект. Это означает, что в этих диапазонах концентраций гибель клеток индуцирована больше, чем ожидаемая от аддитивного эффекта дозы соответствующих фармацевтических препаратов.
В дополнение, подобно результату в случае клеток NUGC-4, как описано выше, относительно клеток MKN45, когда инкубацию осуществляли в течение 72 часов, тогда как соединение 1 и кризотиниб добавляли одновременно, также было найдено большое число комбинаций, проявляющих сильный синергетический эффект в диапазоне концентрации от 13,7174 нМ до 370,37 нМ соединения 1 и диапазоне концентрации от 13,7174 нМ до 123,457 нМ кризотиниба (таблица 3).
(нМ)
(нМ)
соотношение
Пример 6
Анализ in vitro комбинации соединения 1 и других противоопухолевых агентов.
Такой же анализ in vitro комбинации также осуществляли относительно комбинации соединения 1 и других противоопухолевых агентов по отношению к клеточным линиям, другим, чем таковые, описанные выше. Все из противоопухолевых агентов, представленных в таблицах от 4 по 39, проявляли средней степени или более высокий синергический эффект с соединением 1 (CI<0,85). В особенности, в случае иматиниба, этопозида, эрлотиниба, оксалиплатина, гефитиниба, гемцитабина, цисплатина, цитарабина, дазатиниба, доксорубицина, доцетаксела, паклитаксела, пеметрекседа, лапатиниба и леналидомида сильный синергический эффект (CI<0,30) проявлялся в одной или более комбинациях концентраций.
соотношение
соотношение
Соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
соотношение
Неожиданно, гемцитабин проявлял такой же синергический эффект, как в случае NCI-H522, равным образом в случае других немелкоклеточных раковых заболеваний легких (NCI-H441, NCI-H520). Цисплатин проявлял такой же синергический эффект, как в случае А549, равным образом в случае других немелкоклеточных раковых заболеваний легких (NCI-H2170, NCI-H226, NCI-H441, NCI-H520, NCI-H522, PC-14). Доксорубицин проявлял такой же синергический эффект, как в случае SBC-1, равным образом в случае других немелкоклеточных раковых заболеваний легких (NCI-N417). Доцетаксел проявлял такой же синергический эффект, как в случае NCI-H226, равным образом в случае других немелкоклеточных раковых заболеваний легких (NCI-H2170). Паклитаксел проявлял такой же синергический эффект, как в случае NCI-H2170, равным образом в случае других немелкоклеточных раковых заболеваний легких (НСС827, NCI-H1975). Лапатиниб проявлял такой же синергический эффект, как в случае UACC-893, равным образом в случае других раковых заболеваний молочной железы (BT-474, JIMT-1, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SK-BR-3, UACC-812).
Как описано выше, определенно найдено, что азабициклосоединение согласно настоящему изобретению, или его соль, проявляет сильный синергический эффект с очень разными диапазонами противоопухолевых агентов, которые имеют различные механизмы действия.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ АЗАБИЦИКЛОСОЕДИНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2821034C2 |
| СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 В КАЧЕСТВЕ АНТИАНГИОГЕННЫХ СРЕДСТВ | 1997 |
|
RU2268716C2 |
| АЗАБИЦИКЛОСОЕДИНЕНИЕ И ЕГО СОЛЬ | 2010 |
|
RU2565078C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2665021C2 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ | 2012 |
|
RU2792010C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ФАРМАЦЕВТИКЕ | 2006 |
|
RU2425677C2 |
| СИНЕРГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2001 |
|
RU2264217C2 |
| СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НЕОПЛАЗИИ | 1997 |
|
RU2239429C2 |
| КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2007 |
|
RU2452492C2 |
| ПИРИДОНЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫЕ И САДОВЫЕ ФУНГИЦИДЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ | 2018 |
|
RU2765748C2 |
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается комбинированной терапии рака с использование азабициклосоединения. Для этого вводят эффективное количество 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида (соединение 1) или его соли в комбинации с другим противоопухолевым агентом. Это обеспечивает эффективное лечение рака за счет синергетического взаимодействия соединения 1 с противоопухолевыми средствами различных фармакологических групп. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 39 табл., 6 пр., 4 ил.
1. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
2. Применение по п.1, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
3. Применение по п.1 или 2, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
4. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для получения противоопухолевого агента, вводимого в комбинации с другим противоопухолевым агентом, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
5. Применение по п.4, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
6. Применение по п.4 или 5, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
7. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для получения усилителя противоопухолевого эффекта для другого противоопухолевого агента, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
8. Применение по п.7, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
9. Применение по п.7 или 8, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
10. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для получения противоопухолевого агента для лечения пациента с раковым заболеванием, которому вводят другой противоопухолевый агент, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
11. Применение по п.10, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
12. Применение по п.10 или 11, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
13. Применение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли для получения противоопухолевого агента посредством комбинирования с другим противоопухолевым агентом, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
14. Применение по п.13, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
15. Применение по п.13 или 14, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
16. Способ лечения опухоли, включающий введение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли и другого противоопухолевого агента, в комбинации, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеленного лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
17. Способ лечения по п.16, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
18. Способ по п.16 или 17, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
19. Способ усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента, включающий введение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
20. Способ по п.21, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
21. Способ по п.18 или 19, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
22. Способ лечения опухоли, включающий введение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли, пациенту с раковым заболеванием, которому вводят другой противоопухолевый агент, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
23. Способ по п.22, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
24. Способ по п.22 или 23, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
25. Способ лечения опухоли, включающий введение 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида или его соли и другого противоопухолевого агента, в комбинации, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из противоопухолевого антибиотика, агента на основе платины, антиметаболического агента на основе пиримидина, антиметаболического агента на основе пурина, антиметаболического агента на основе фолиевой кислоты, противоопухолевого агента на основе растительного алкалоида, иммуномодулирующего лекарственного средства и молекулярного нацеливаемого лекарственного средства с низкой молекулярной массой.
26. Способ по п.25, где другой противоопухолевый агент является одним или более из типов, выбираемых из группы, состоящей из амрубицина, доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, гемцитабина, цитарабина, пеметрекседа, паклитаксела (например, TAXOL или ABRAXANE), доцетаксела, этопозида, леналидомида, иматиниба, гефитиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и кризотиниба.
27. Способ по п.25 или 26, где 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид или его соль и другой противоопухолевый агент вводят пациенту с раковым заболеванием, одновременно или раздельно, через определенный интервал времени.
| СРЕДСТВО, ПОТЕНЦИРУЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ, И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО | 2004 |
|
RU2334517C2 |
| WO 2011004610 A1, 13.01.2011 | |||
| WO 2007041362 A1, 12.04.2007 | |||
| WAINBERG ZA et al | |||
| Пожарный двухцилиндровый насос | 0 |
|
SU90A1 |
| Многоступенчатая активно-реактивная турбина | 1924 |
|
SU2013A1 |
