СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НЕОПЛАЗИИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/415 A61K45/06 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области профилактики и лечения неоплазии. В частности, настоящее изобретение касается применения ингибиторов циклооксигеназы-2 или их производных для профилактики и лечения неоплазии.

Предпосылки создания изобретения

Простагландины играют главную роль в воспалительном процессе, и ингибирование продукции простагландинов, в частности продукции PGG₂, PGH₂ и PGE₂, было общей целью поиска противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные средства (NSAID's, НСПВС), которые активны в уменьшении боли, вызванной простагландинами, и опухания, связанного с процессом воспаления, активны также в воздействии на другие регулируемые простагландинами процессы, не связанные с процессом воспаления. Поэтому применение высоких доз наиболее распространенных НСПВС может дать тяжелые побочные эффекты, включая опасные для жизни язвы, что ограничивает их терапевтические возможности. Альтернативой НСПВС является применение кортикостероидов, которые тоже дают вредные эффекты, особенно при проведении длительной терапии.

Было обнаружено, что НСПВС предотвращает выработку простагландинов, ингибируя ферменты на участке арахидоновая кислота/простагландины у человека, включая фермент циклооксигеназу (СОХ). Недавнее открытие адаптивного фермента, связанного с воспалением (под названием "циклооксигеназа-2 (СОХ-2)" или "простагландин G/H синтаза II"), делает выполнимой задачу ингибирования с более эффективным уменьшением воспаления при меньших и менее опасных побочных эффектах.

Соединения, избирательно ингибирующие циклооксигеназу-2, уже описаны в патентах США №№5380738, 5344991, 5393790, 5434178, 5474995, 5510368 и в WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/25405, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 и WO 94/26731.

Неопластические болезненные состояния являются серьезными и часто опасными для жизни состояниями. Эти неопластические болезни, характеризующиеся быстро прогрессирующим ростом клеток, продолжают быть объектом общемировых исследовательских усилий, направленных на поиск терапевтических средств, эффективных в их лечении. Эффективные терапевтические средства удлиняют продолжительность жизни больного, угнетают быстро прогрессирующий рост клеток, связанный с неоплазмой, или воздействуют на рецидив неоплазмы. Поиск в этой области в основном сконцентрирован на идентификации средств, которые были бы терапевтически эффективными для человека и других млекопитающих.

Недавно было обнаружено присутствие СОХ-2 в неопластической болезни. Смотри Masanobu Oshima et al. (Cell, 87, 803-809 (1996); и Michelle Parret et al. (International Journal of Oncology, 10, 503-507 (1997).

В качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 были описаны [пиразол-1-ил]бензолсульфонамиды, показавшие себя как перспективные средства для лечения воспаления, артрита и боли при минимальных побочных эффектах в преклинических и клинических испытаниях. В патенте США №5466823 было описано их применение для профилактики рака толстой кишки. Однако их применение для лечения рака толстой кишки или для лечения или профилактики других неоплазий еще не было описано.

Настоящее изобретение имеет целью применение ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазий. Лечение избирательным ингибитором циклооксигеназы-2 совместно с другими неопластическими средствами дает синергический эффект или же уменьшает токсические побочные эффекты, связанные с химиотерапией, снижая концентрацию вызывающего побочные эффекты средства, необходимого для обеспечения терапевтической эффективности.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения или профилактики неоплазий, продуцирующей простагландин, у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, включающий лечение субъекта терапевтически эффективным количеством ингибитора циклооксигеназы-2 или его производного.

Термин "лечение" включает частичное или полное ингибирование развития, распространения или метастазирования неоплазий и частичное или полное разрушение клеток неоплазий.

Термин "профилактика" охватывает либо предупреждение начала клинически вполне очевидной неоплазии, либо предупреждение начала преклинически очевидной стадии неоплазии у лиц высокой степени риска. Этот термин охватывает также предупреждение образования опухолевых клеток, или остановку, или обратный ход процесса перерождения в опухолевые клетки клеток, находящихся в состоянии злокачественного перерождения. Это включает профилактическое лечение лиц, подверженных риску развития неоплазии.

Фраза "терапевтически эффективное" определяет количество каждого средства, обеспечивающее достижение цели снижения тяжести заболевания, и частоту заболеваний при лечении каждым средством как таковым, причем с обеспечением возможности избежать вредных побочных эффектов, сопровождающих альтернативные способы терапии.

Термин "субъект" с точки зрения лечения включает любого человека или животного с любой из известных неоплазии, предпочтительно человека. Что касается способов профилактики, то субъектом является человек или животное, предпочтительно человек, подверженный риску возникновения неоплазии, производной эпителиальной клетки.

Субъект может оказаться подверженным риску заболевания из-за воздействия канцерогенных веществ, генетической предрасположенности к неоплазии и тому подобного.

Термин "неоплазия" охватывает неоплазию, которая продуцирует простагландины или экспрессирует циклооксигеназу, включая доброкачественные и злокачественные опухоли, наросты и полипы.

В указанном выше способе неоплазия, которая продуцирует простагландины, включает рак головного мозга, рак кости, эпителиально-клеточную неоплазию (эпителиальная карцинома), такую как базально-клеточная карцинома, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак парной мышечной складки, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи, такой как плоскоклеточный (эпидермоидный) и базально-клеточный раки, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному и другие известные злокачественные опухоли, действующие на эпителиальные клетки по всему организму. Предпочтительно неоплазию выбирают из рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, такого как плоскоклеточный и базально-клеточный раки. Ингибиторы СОХ-2 можно также применять для лечения фиброза, возникающего в результате лучевой терапии. Способ можно использовать для лечения субъектов, имеющих аденоматозные полипы, включая врожденный семейный аденоматозный полипоз (FAP). Кроме того, способ можно применять для предупреждения образования полипов у пациентов, подверженных риску заболевания семейным аденоматозным полипозом.

Ингибиторы циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, используемые для профилактики и лечения эпителиально-клеточных неоплазий, могут ингибировать ферментную активность через самые разные механизмы. Например, ингибиторы, используемые в описанных здесь способах, могут блокировать активность фермента непосредственно, действуя как субстрат для фермента. Применение избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 очень выгодно тем, что оно сводит к минимуму побочные эффекты на желудок, которые могут иметь место при использовании неизбирательных НСПВС, особенно при длительном профилактическом лечении.

Термин "ингибитор циклооксигеназы-2" означает соединение, способное ингибировать циклооксигеназу-2 без существенного ингибирования циклооксигеназы-1. Предпочтительно он охватывает соединения, которые имеют IC₅₀ циклооксигеназы-2 менее примерно 0,2 мкМ, а также имеют коэффициент избирательности ингибирования циклооксигеназы-2 относительно ингибирования циклооксигеназы-1 по крайней мере 50, а более предпочтительно по крайней мере 100. Еще более предпочтительно соединения имеют IC₅₀ циклооксигеназы-1 выше, чем примерно 1 мкМ, а более предпочтительно выше 10 мкМ. Пиразолы могут быть получены способами, описанными в WO 95/15316, WO 95/15315 и WO 96/03385. Аналоги тиофена могут быть получены способами, описанными в WO 95/00501 и WO 94/15932. Оксазолы могут быть получены способами, описанными в РСТ документах WO 95/00501 и WO 94/27980. Изоксазолы могут быть получены способами, описанными в WO 96/25405. Имидазолы могут быть получены способами, описанными в WO 96/03388 и WO 96/03387. Циклопентеновые ингибиторы циклооксигеназы-2 могут быть получены способами, описанными в патенте США №5344991 и в WO 95/00501. Терпенилы могут быть получены способами, описанными в WO 96/16934. Тиазолы могут быть получены способами, описанными в WO 96/03392.

Пиридины могут быть получены способами, описанными в WO 96/24584 и WO 96/24585.

Предлагаемый способ относится к применению ингибиторов циклооксигеназы-2 или их производных для профилактики и лечения возникших неоплазий. В предпочтительных вариантах ингибитор циклооксигеназы-2 выбран из соединений формулы I:

где А представляет заместитель, выбранный из частично ненасыщенных или ненасыщенных гетероциклильных и частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец;

R¹ представляет по крайней мере один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила или арила, причем R¹ является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

R² представляет метил или амино; и

R³ представляет радикал, выбранный из гидридо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкил-амино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила; или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, состоит из соединений формулы I, где А выбран из 5- или 6-членного частично ненасыщенного гетероциклила, 5- или 6-членного ненасыщенного гетероциклила, 9- или 10-членного ненасыщенного конденсированного гетероциклила, низшего циклоалкенила и фенила; R¹ выбран из 5- или 6-членного гетероциклила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и арила, выбранного из фенила, бифенила и нафтила, причем R¹ является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, гидроксила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, амино, низшего алкиламино, фениламино, низшего алкоксиалкила, низшего алкилсульфинила, галогена, низшего алкокси и низшего алкилтио; R² представляет метил или амино и R³ представляет радикал, выбранный из гидридо, оксо, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, галогена, низшего алкила, низшего алкилокси, низшего циклоалкила, фенила, низшего галогеналкила, 5- или 6-членного гетероциклила, низшего гидроксиалкила, низшего аралкила, ацила, фенилкарбонила, низшего алкоксиалкила, 5- или 6-членного гетероарилокси, аминокарбонила, низшего алкиламинокарбонила, низшего алкиламино, низшего аминоалкила, низшего алкиламиноалкила, фенилокси и низшего аралкокси; или их фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, состоит из соединений формулы I, где А выбран из оксазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, дигидрофурила, пирролила, пиразолила, тиазолила, имидазолила, изотиазолила, бензофурила, циклопентенила, циклопентадиенила, фенила и пиридила; R¹ выбран из пиридила, необязательно замещенного в замещаемом положении одним или несколькими метильными радикалами, и фенила, необязательно замещенного в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, изобутила, пентила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, гидроксила, гидроксиметила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино, N-метил-N-этиламино, фениламино, метоксиметила, метилсульфинила, фтора, хлора, брома, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, пентокси и метилтио; R² представляет метил или амино и R³ представляет радикал, выбранный из гидридо, оксо, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, карбоксипропила, карбоксиметила, карбоксиэтила, цианометила, фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, изобутила, пентила, гексила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторэтила, дифторпропила, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, пентокси, циклогексила, фенила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила, пиразинила, гидроксилметила, гидроксилпропила, бензила, формила, фенилкарбонила, метоксиметила, фурилметилокси, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино, N-метил-N-этиламино, аминометила, N,N-диметиламинометила, N-метил-N-этиламинометила, бензилокси и фенилокси; или их фармацевтически приемлемых солей.

Семейство представляющих особый интерес конкретных соединений формулы I состоит из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:

5-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(трифторметил)пиразол;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-фенил-3-(трифторметил)пиразол;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(3,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(3,5-бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(4-хлор-3,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пираэол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2.4]гепт-5-ен;

4-[6-(4-фторфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

6-(4-фторфенил)-7-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[3,4]окт-6-ен;

5-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2.4]гепт-5-ен;

4-[6-(3-хлор-4-метоксифенил)спиро[2.4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2.4]гепт-5-ен;

5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ен;

4-[6-(3,4-дихлорфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазол;

2-(2-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазол;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилтиазол;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазол;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(2-тиенил)тиазол;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-бензиламинотиазол;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(1-пропиламино)тиазол;

2-[(3,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил)тиазол;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазол;

1-метилсульфонил-4-[1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3-ил]бензол;

4-[4-(4-фторфенил]-[1,1-диметилциклопента-2,4-диен-3-ил]бензолсульфонамид;

5-[4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2.4]гепта-4,6-диен;

4-[6-(4-фторфенил)спиро[2.4]гепта-4,6-диен-5-ил]бензолсульфонамид;

6-(4-фторфенил)-2-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрил;

2-бром-6-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрил;

6-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилпиридин-3-карбонитрил;

4-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин;

2-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин;

2-метил-4-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

2-метил-6-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

4-[2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

4-[2-(4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-1Н-имидазол;

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-фенил-1Н-имидазол;

2-(4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1Н-имидазол;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол;

2-(4-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(3-фтор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

4-[2-(3-фтор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(3-метилфенил)-1-[А-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-метилфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол-1ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

1-аллил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразол;

4-[1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бензолсульфонамид;

N-фенил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;

этил[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенил-этил)-1H-пиразол;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенил-этил)-5-(трифторметил)пиразол;

1-этил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразол;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметил-1H-имидазол;

4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифторметил)-lH-имидазол;

5-(4-фторфенил)-2-метокси-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридин;

2-этокси-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридин;

5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(2-пропинил-окси)-6-(трифторметил)пиридин;

2-бром-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил) пиридин;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-(дифторфенил)бензолсульфонамид;

1-(4-фторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]бензол;

5-дифторфенил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенилизоксазол;

4-[3-этил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-фтор-2-метилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил) бензол;

1-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-трифторметилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(2,3-дифторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

этил 2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2-бенэилацетат;

2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]уксусная кислота;

2-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилоксазол;

4-(4-фторфенил)-2-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол и

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-трифторметил-4-оксазолил]бензолсульфонамид.

Семейство представляющих еще больший интерес конкретных соединений формулы I состоит из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

2-метил-5-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

[2-трифторметил-5-(3,4-дифторфенил)-4-оксазолил]бензолсульфонамид;

4-[2-метил-4-фенил-5-оксазолил]бензолсульфонамид и

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил-2-трифторметил)-4-оксазолил]бензолсульфонамид.

Подкласс ингибиторов циклооксигеназы-2 выбирают из соединений, описанных в WO 95/15316. Предпочтительно ингибитор циклооксигеназы-2 выбирают из соединений формулы II

где R⁴ представляет низший галогеналкил; R⁵ представляет гидридо и R⁶ представляет фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, низшего галогеналкила, низшего алкила, гидроксила, низшего алкенила, низшего гидроксиалкила, карбоксила, низшего циклоалкила, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, сульфамила, пяти- или шестичленного гетероциклического радикала или амино; или их фармацевтически приемлемых солей, или производных.

Семейство представляющих особый интерес конкретных соединений формулы II состоит из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей и производных:

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и

4-(5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.

Семейство представляющих еще больший интерес конкретных соединений формулы II состоит из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей или производных:

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсулъфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсулъфонамид и

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.

Предполагается, что производные охватывают всякие соединения, структурно родственные ингибиторам циклоокситеназы или обладающие по существу равноценной биологической активностью. Например, такие ингибиторы могут включать (но не ограничиваются ими) их пролекарства.

Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть представлены в форме их свободных оснований или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и образования солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет важного значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлороводородная, бромоводородная, иодоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антриниловая, мезиловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, (β -гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений формулы I включают соли металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, и органические соли, полученные из хлорпрокаина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (N-метилглюкамина) и прокаина. Все указанные соли могут быть получены традиционными способами из соответствующих соединений формулы I путем осуществления взаимодействия, например, подходящей кислоты или подходящего основания с соединением формулы I.

Биологическая оценка

Эффективность ингибиторов циклооксигеназы-2 как средство против неоплазии определяли по следующим моделям.

Модель легочной карциномы Льюиса у мышей

Клетки легочной карциномы Льюиса имплантировали подкожно в подушечку лапки мышей-самцов C57BL/6. Затем мышей лечили 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидом. Лекарственное средство давали в питьевой воде при дозе 6 мг/кг/сутки. В этой модели испытывали также неизбирательный ингибитор СОХ-1/СОХ-2 - индометацин. Лекарство давали в питьевой воде при максимальной допустимой дозе 2 мг/кг/сутки. Всего подвергали испытанию 10 мышей на соединение. Объем опухоли определяли дважды в неделю с использованием плетизмографа. Действенность указанных соединений измеряли на 32 день после введения раковых клеток, как показано в табл.1. Значение ингибирования в процентах определяли путем вычисления разницы в размерах опухоли в сравнении с контрольной группой.

Раковые опухоли предстательной железы человека

Были получены (АТСС) две линии раковых клеток (РС-3 и LNCaP) предстательной железы человека для определения эффективности ингибиторов циклооксигеназы-2 в угнетении роста опухоли в терапевтической модели. Кроме того, линия клеток LNCaP секретирует антиген (PSA) серозной жидкости предстательной железы при разрастании в организме лишенных волос мышей.

PC-3

Клетки PC-3 (10⁶ клеток/0,2 мл 30%-ного матригеля) в среде RPMI 1640 инъецировали на спине мышей, лишенных волос. На 28-й день вводили 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (20 мг/кг/сутки в воде). Через 45 дней измеряли PGE₂ и ТХВ₂. Ингибитор СОХ-2 угнетал рост опухоли на 55%. Содержание PGE₂ и ТХВ₂ у животных, подвергнутых лечению ингибитором СОХ-2, было снижено на 80-90%.

LNCaP

Аналогично результатам с PC-3 ингибитор СОХ-2 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид при дозе 6 мг/кг/сутки в питьевой воде ингибировал рост опухоли на 55% на 58-й день. При оценке методом вестерн-блоттинг уровень PSA оказался сниженным до приблизительно 50%.

Другое

Клеточные линии: были использованы следующие клеточные линии: клеточные линии NCI-H209, NCI-H345 и NCI-H510 классического мелкоклеточного рака легкого (SCLC); клеточные линии NCI-H417 и NCI-H82 другой формы SCLC; клеточная линия NCI-Н1155 крупноклеточной карциномы; клеточная линия NCI-H23 аденокарциномы; и клеточная линия А549 бронхо-альвеолярной карциномы, клеточная линия MCF-7 (American Type Tissue Culture Rockville MD; ATCC) рака молочной железы и клеточные линии рака толстой кишки, такие как NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, НСА-7 и другие, которые могут быть испытаны in vivo или in vitro. Все клетки могут быть выращены в среде RPMI-1640 с добавлением 5%-ной сыворотки плода коровы (FBS), пенициллина и стрептомицина (Gibco, Grand Island, NY) и сохранены в 5%-ной СO₂ атмосфере при 37°С. Все клеточные линии не заражены микоплазмой.

Исследования разрастания клеток: используют модификацию (Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) полуавтоматического колориметрического анализа, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell Biol., 56, 74-85 (1988)], посредством которого определяют количество клеток на основе уменьшения содержания тетразолия клетками опухоли при определении спектрофотометром (540 нм). Все анализы выполняют в среде RPMI-1640 с добавлением трансфертина примерно 10 г/мл, инсулина примерно 5 г/мл и селена (Sigma Chemicals, St. Louis, МО). Плотность диссеминации составляет примерно 2× 10⁴ клеток/ячейку, клетки растут в течение 5 дней. Каждый эксперимент регистрируют в виде средней оптической плотности с поправкой исходных данных на +/- стандартное отклонение. Ингибиторы циклооксигеназы-2 должны быть активными в ингибировании раковых клеточных линий при дозе 20 мг/кг.

Модель опухоли мочевого пузыря у мышей выполняют с использованием материалов, реагентов и способов, по существу таких, как описанные у Grubs et al., [Anticancer Res., 13, 33-36 (1993)]. Ингибитор СОХ-2 должен быть активным при дозе 20 мг/кг.

Модель опухоли молочной железы у крыс выполняют с использованием материалов, реагентов и способов, по существу таких, как описанные в Grubbs et al., [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)]. Ингибитор СОХ-2 должен быть активным при дозе 20 мг/кг.

Модель цервикального и вагинального канцерогенеза у мышей выполняют с использованием материалов, реагентов и способов, по существу таких, как описанные у Arbeit et al., [Proc. Acad. Sci. USA., 93, 2930-35 (1996)]. Ингибитор СОХ-2 должен быть активным при дозе 20 мг/кг.

Клеточную модель аденокарциномы толстой кишки выполняют с использованием материалов, реагентов и способов, по существу таких, как описанные у Sniff et a., [J.Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)]. Ингибитор СОХ-2 должен быть активным при дозе 20 мг/кг. Смотри также Masahiko Tsujii et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:3336-3340, 1997).

Итак, ингибиторы СОХ-2 уменьшают рост опухоли в нескольких животных моделях рака.

Комбинационная терапия ингибитором СОХ-2 и другими противоопухолевыми средствами

Клетки легочной карциномы Льюиса (2,5× 10⁶ клеток), полученные от мышей C57BL/6, инъецировали подкожно в задние лапки мышей. Два раза в неделю группам из 10 мышей давали путем кормления через желудочный зонд ингибитор СОХ-2, 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, при дозах 6 и 20 мг/кг. На 5, 7 и 9 дни после имплантирования опухоли мышам вводили циклофосфамид (СТХ) при дозе 50 мг/кг. В ходе исследования определяли объем опухоли. Животных умерщвляли на 26 день и результаты этого эксперимента сводили в табл.2. Ингибирование в процентах вычисляли так, как описано выше.

Результаты этого эксперимента показывают, что комбинация ингибитора СОХ-2 и цитотоксического средства дала дополнительный к их индивидуальному действию эффект в ингибировании роста опухоли.

Активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом, известным специалистам в данной области, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, предназначенной для такого способа введения, и при дозе, эффективной для назначенного лечения. Активные соединения и композиция могут, например, быть введены перорально, внутрисосудисто, внутрибрюшинно, интраназально, внутрибронхиально, подкожно, внутримышечно или местно (включая аэрозоль).

Введение соединений по настоящему изобретению может быть предназначено либо для профилактики, либо для лечения. Применяемые в соответствии с настоящим изобретением способы и композиции можно использовать в отдельности или в сочетании с дополнительными методами терапии, известными специалистам в профилактике или лечении неоплазии. В соответствии с альтернативным вариантом способы и композиции, раскрытые в данном описании, могут быть использованы в совместной терапии. Например, ингибитор циклооксигеназы-2 может быть введен отдельно или совместно с другими противоопухолевыми средствами, другими средствами ингибирования роста или другими лекарственными средствами или пищевыми добавками.

Существует много противоопухолевых средств, имеющихся в продаже, на клинической экспертизе и в преклинической разработке, которые можно было бы выбрать для лечения неоплазии путем сочетания лекарственной терапии и химиотерапии. Такие противоопухолевые средства делятся на несколько основных категорий, а именно средства типа антибиотиков, алкилирующие средства, антиметаболиты, гормональные средства, иммунологические средства, средства типа интерферона и смешанные средства.

Можно также использовать другие противоопухолевые средства, такие как металломатричные протеазы (ММР, ММП), имитаторы SOD или α _vβ ₃ ингибиторы.

Первая группа противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с избирательным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств типа антиметаболитов. Подходящие противоопухолевые средства типа антиметаболитов могут быть выбраны из группы, состоящей из 5-FU-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брехинарного (brequinar) натрия, кармофура, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозина, цитарабинфосфатстеарата, цитарабинконъюгатов, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанина, дидеоксицитидина, дидеоксигуанозина, дидокса, Yoshitomi DMDC, доксифлуридина, Wellcome EHNA, Merck & Со. ЕХ-015, фазарабина, флоксуридина, флударабинфосфата, 5-фторурацила, N-(2-фуранидил)-5-фторурацила, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропилпирролизина, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприма, метотрексата, Wellcome MZPES, норспермидина, NCI NCS-127716, NCI NCS-264880, NCI NCS-39661, NCI NCS-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатина, пиритрексима, пликамицина, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тиогуанина, тиазофурина, Erbamont TIF, триметрексата, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов тирозинпротеинкиназы, Taiho UFT и урицитина.

Вторая группа противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с избирательным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из алкилирующих противоопухолевых средств. Подходящие алкилирующие противоопухолевые средства могут быть выбраны из группы, состоящей из Shionogi 254-S, аналогов альдо-фосфамида, альтретамина, анаксирона, Воеhringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцила, будотитана, Wakunaga СА-102, карбоплатина, кармустина, Хиноина-139, Хиноина-153, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-223, циплатата, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, дифенилспиромустина, диплатины цитостатической, Erba производных дистамицина, Chugai DWA-2114R, ITI Е09, эльмустина, Erbamont FCE-24517, натрийэстрамустинфосфата, фотемустина, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, гепсульфама, ифосфамида, ипроплатина, ломустина, мафосфамида, митолактола, Nippon Kayaku NK-121, NCI NCS-264395, NCI NCS-342215, оксалиплатина, Upjohn PCNU, преднимустина, Proter PTT-119, ранимустина, семустина, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустина, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустина, темоэоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола.

Третья группа противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с избирательным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств типа антибиотиков. Подходящие противоопухолевые средства типа антибиотиков могут быть выбраны из группы, состоящей из Taiho 4181-А, акларубицина, актиномицина D, актинопланона, Erbamont ADR-456, производное аэроплазинина, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nipon Soda анизомицинов, антрациклина, азиномицина-А, бисукаберина, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Meyrs BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, блеомицинсульфата, бриостатина-1, Taiho C-1027, калихемицина, хромоксимицина, дактиномицина, даунорубицина, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC-92B, дитрисарубицина В, Shionogi DOB-41, доксорубицина, доксорубицин-фибриногена, эльзамицина-А, эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-A1, эсперамицина-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецина, Fujisawa FR-900482, глидобактина, грегатина-А, гринкамицина, гербимицина, идарубицина, иллудинов, казусамицина, кезарирходинов, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарила, митомицина, митоксантрона, SmithKline M-TAG, неоенактина, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксазолина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, пириндамицина A, Tobishi RA-I, рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангицина-А, спарзомицина, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стеффимицина В, Taiho 4181-2, тализомицина, Takeda TAN-868A, терпентецина, тразина, трикрозарина A, Up John U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицина.

Четвертая группа противоопухолевых средств, которые могут быть использованы в комбинации с избирательным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств смешанного типа, выбранных из группы, состоящей из альфа-каротена, альфа-дифторметиларгинина, ацитретина, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, альстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, ангиостата, анкиномицина, антинеопластона А10, антинеопластона А2, антинеопластона A3, антинеопластона А5, антинеопластона AS2-1, Henkel APD, афидиколинглицината, аспарагиназы, Аварола, бакхарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрена, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar бора-10, бромфосфамида, Wellcome BW-502, Welicorne BW-773, карацемида, карметизолгидрохлорида, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахинвоксалона, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, War-ner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, клавириденона, ICN соединения 1259, ICN соединения 4711, Контракана, Yakult Honsha CPT-11, криснатола, курадерма, цитохалазина В, циарабина, цитоцитина, Merz D-609, DABIS малеата, дакарбазина, дателлиптиния, дидемнина-В, простого дигематопорфиринового эфира, дигидроленперона, диналина, дистамицина, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, эллипрабина, эллиптинийацетата, Tsurnura ЕРМТС, эртотамина, этопозида, этретина, фенретинида, Fujisawa FR-57704, галлийнитрата, генквадафнина, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолана NMF-5N, гексадецил-фосфохолина, Green Cross HO-221, гомохаррингтонина, гидроксимочевины, BTG ICRF-187, ильмофозина, изоглутамина, изотретиноина, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Orsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, МЕСТ Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, лейкорегулина, лонидамина, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицина, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарона, производных мероцианина, метиланилиноакридина. Molecular Genetics MGI-136, минактивина, митонафида, митохидона, мопидамола, мотретинида, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(ретиноил)аминокислот, Nisshin Flour Milling N-021, N-ацилированных дегидроаланинов, нафазатрома, Toisho NCU-190, производного нокодазола, Нормосанга, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, октреотида, Ono ONO-112, охизаноцина, Akzo Org-10172, панкратистатина, пазеллиптина, Warner Lambert PD-111707, Warner Lambert PD-115934, Warner Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT пептида D, пироксантрона, полигематопорфирина, полипреиновой кислоты, Эфамолпорфирина, пробимана, прокарбазина, проглумидина, Invitron протеазанексина I, Tobishi RA-700, разоксана, Sapporo Breweries RBS, рекстриктина-Р, ретеллиптина, ретиноевой кислоты, Rhone-Pouienc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Smith-Kiine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10004, спатола, производных спироциклопропана, спирогермания, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинона, Стиполдиона, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, пероксиддисмутазы, Toyama T-506, Toyama T-680, таксола, Teijin TEI-0303, тенипозида, талибластина, Eastman Kodak TJB-29, токотриенола, Топостина, Teijin ТТ-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, украина, Eastman Kodak USB-006, сульфата винбластина, винкристина, виндезина, винэстрамида, винорелбина, винтриптола, винзолидина, витанолидов и Yamanouchi YM-534.

Примерами средств противолучевой защиты, которые могут быть использованы в комбинационной химиотерапии по настоящему изобретению, являются AD-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димесна, 1-102, ММ-159, N-ацилированные дегидроаланины, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR-151327, FUT-187, кетопрофен трансдермальный, набуметон, пероксид-дисмутаза (Chiron) и пероксид-дисмутаза Enzon.

Способы получения противоопухолевых средств, описанных выше, могут быть найдены в литературе. Способы получения доксорубицина, например, описаны в патентах США №3590028 и №4012448. Способы получения ингибиторов металломатричных протеаз описаны в ЕР 780386. Способы получения SOD имитаторов описаны в ЕР 524101. Способы получения α _vβ ₃ ингибиторов описаны в WO 97/08174.

Предполагается, что словосочетание "совместная терапия" (или "комбинированная терапия"), использованное при определении применения ингибитора циклооксигеназы-2 и других фармацевтических средств, охватывает введение каждого средства последовательно по схеме, обеспечивающей полезные эффекты сочетания лекарственных средств, а также охватывает совместное введение указанных средств по существу одновременно, например, в виде единого препарата с постоянным соотношением указанных активных веществ или в виде нескольких отдельных препаратов для каждого средства. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтическую композицию для профилактики и лечения неоплазии, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем (все вместе их называют в данном описании как "носители") и другие противоопухолевые средства или другие ингибиторы роста, другие лекарственные средства или пищевые добавки.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде дозированной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного компонента. Примерами таких лекарственных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия с традиционными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связывающими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный компонент может также быть введен путем впрыскивания в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя можно использоваться физиологический раствор, декстрозу или воду.

Для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения соединение может быть объединено со стерильным водным раствором, который предпочтительно является изотоничным с кровью реципиента. Такие препараты могут быть получены путем растворения твердого активного компонента в воде, содержащей физиологически совместимые вещества, такие как хлорид натрия, глицин и тому подобное, и имеющей буферный рН, совместимый с физиологическими условиями получения водного раствора, и обеспечения стерильности такого раствора. Препараты могут находиться в емкостях на одну или много доз, таких как запаянные ампулы или флаконы.

Если неоплазия локализована в желудочно-кишечном тракте, соединение может быть снабжено кислотостойкими, но не стойкими по отношению к основаниям покрытиями, известными в данной области, которые начинают растворяться в тонком кишечнике с высоким рН. Предпочтительными являются препараты, повышающие местные фармакологические эффекты и уменьшающие системное усвоение.

Лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, обычно представляют собой стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно делают изотоническим. Препараты для инъекций могут быть также изготовлены путем суспендирования или эмульгирования соединений в неводном растворителе, таком как растительное масло, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль.

Лекарственные формы для местного применения включают известные гели, кремы, мази и тому подобное. Для аэрозольного введения соединения могут быть объединены с известными аэрозольными наполнителями, такими как физиологический раствор, и введены с помощью коммерчески доступных распылителей. Для повышения биологической совместимости можно использовать наполнитель в виде жирных кислот. Аэрозольное введение является предпочтительным способом введения для профилактики эпителиальных неоплазий легкого.

Для ректального введения активный компонент может быть введен в лекарственную форму в виде суппозиториев с использованием основ, которые являются твердыми при комнатной температуре и плавятся или растворяются при температуре тела. Обычно используемые основы включают масло какао, обработанный глицерином желатин, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоли различных молекулярных масс и алифатические сложные эфиры полиэтиленстеарата.

Дозировку можно легко осуществлять, опираясь на известные схемы лечения или профилактики неоплазии. Количество вводимого терапевтически активного соединения и схема приема для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями по настоящему изобретению зависят от разнообразных факторов, включающих возраст, массу, пол и состояние (с медицинской точки зрения) субъекта, тяжесть заболевания, способ и частоту введения и конкретное используемое соединение, местонахождение неоплазии, а также индивидуальные фармакокинетические особенности субъекта, проходящего лечение, и потому могут меняться в широких пределах. Доза обычно ниже, если соединения вводят локально, а не системно, и для профилактики, а не для лечения. Такие дозы можно вводить с необходимой частотой и в течение периода, необходимого по мнению лечащего врача. Специалисту в данной области медицины ясно, что схема приема или терапевтически эффективное количество ингибитора могут нуждаться в оптимизации для каждого конкретного субъекта. Фармацевтические композиции могут содержать активный компонент в пределах от примерно 0,1 до 2000 мг, предпочтительно от примерно 0,5 до 500 мг и наиболее предпочтительно от примерно 1 до 200 мг. Подходящая суточная доза может составлять примерно 0,1-100 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно 0,1-50 мг/кг. Суточная доза может быть введена за один-четыре раза в сутки.

Все упомянутые выше патенты и документы включены в данное описание как ссылки.

Настоящее изобретение описано выше по отношению к конкретным вариантам его осуществления, но детали этих вариантов не следует считать как ограничения.

Предложено: применения ингибиторов циклооксигеназы-2 общей формулы (II) для лечения и профилактики неоплазии, в частности аденоматозных полипов, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака предстательной железы и рака легкого, и лекарственное средство на их основе. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

формула II

где R⁴, R² и R³ - такие, как определенны в описании.

1. Применение соединения формулы II

где R⁴ представляет низший галогеналкил; R⁵ представляет гидридо и R⁶ представляет фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, низшего галогеналкила, низшего алкила, гидроксила, низшего алкенила, низшего гидроксиалкила, карбоксила, низшего циклоалкила, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, сульфамила, пяти- или шестичленного гетероциклического радикала или амино; или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого производного в качестве активного соединения лекарственного средства для лечения неоплазии у субъекта.

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-фенил-3-(трифторметил}-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида и

4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида.

где R⁴ представляет низший галогеналкил; R⁵ представляет гидридо и R⁶ представляет фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, низшего галогеналкила, низшего алкила, гидроксила, низшего алкенила, низшего гидроксиалкила, карбоксила, низшего циклоалкила, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, сульфамила, пяти- или шестичленного гетероциклического радикала или амино; или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого производного в качестве активного соединения лекарственного средства для профилактики неоплазии, выбранной из аденоматозных полипов, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, у субъекта, нуждающегося в такой профилактике.

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-фенил-3-(трифторметил}-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида и

4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида.

где А представляет заместитель, выбранный из частично ненасыщенных или ненасыщенных гетероциклильных и частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец;

R¹ представляет по крайней мере один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила или арила, причем R¹ является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

R² представляет метил или амино;

R³ представляет радикал, выбранный из гидридо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила; или его фармацевтически приемлемую соль.

5-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(трифторметил)пиразола;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-фенил-3-(трифторметил)пиразола;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида;

4-(3,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-(3,5-бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-1Н-пиразол-1-ил) бензолсульфонамида;

4-(4-хлор-3,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида;

4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида;

4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида;

4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]-гепт-5-ена;

4-[6-(4-фторфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамида;

6-(4-фторфенил)-7-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[3,4]-окт-6-ена;

5-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-спиро[2,4]гепт-5-ена;

4-[6-(3-хлор-4-метоксифенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]-бензолсульфонамида;

5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ена;

5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро-[2,4]гепт-5-ена;

4-[6-(3,4-дихлорфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамида;

2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазола;

2-(2-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазола;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилтиазола;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазола;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(2-тиенил)-тиазола;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-бензиламинотиазола;

4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(1-пропиламино)тиазола;

2-[(3,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил)тиазола;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазола;

1-метилсульфонил-4-[1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3-ил]бензола;

4-[4-(4-фторфенил]-1,1-диметилциклопента-2,4-диен-3-ил]-бензолсульфонамида;

5-[4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]-гепта-4,6-диена;

4-[6-(4-фторфенил)спиро[2,4]гепта-4,6-диен-5-ил]бензолсульфонамида;

6-(4-фторфенил)-2-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрила;

2-бром-6-(4-фторфенил)-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрила;

6-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилпиридин-3-карбонитрила;

4-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридина;

2-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;

2-метил-4-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;

2-метил-6-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;

4-[2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазола;

4-[2-(4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-бензолсульфонамида;

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-1Н-имидазола;

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-фенил-1Н-имидазола;

2-(4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)-фенил]-1H-имидазола;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазола;

1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазола;

2-(4-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифтор-метил-1Н-имидазола;

4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

2-(3-фтор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазола;

4-[2-(3-фтор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

2-(3-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1-Н-имидазола;

4-[2-(3-метилфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1H-имидазола;

4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-фенил-4-трифторметил-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

1-аллил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразола;

4-[1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бензолсульфонамида;

N-фенил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;

этил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетата;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-1H-пиразола;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-5-(трифторметил)пиразола;

1-этил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразола;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметил-1Н-имидазола;

4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазола;

5-(4-фторфенил)-2-метокси-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридина;

2-этокси-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридина;

5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(2-пропинилокси)-6-(трифторметил)пиридина;

2-бром-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридина;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-(дифторфенил)бензолсульфонамида;

1-(4-фторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]бензола;

5-дифторфенил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенилизоксазола;

4-[3-этил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

1-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(4-фтор-2-метилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(4-трифторметилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

4-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

1-[2-(4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

1-[2-(2,3-дифторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензола;

4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамида;

этил-2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2-бензилацетата;

2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]уксусной кислоты;

2-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазола;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилоксазола;

4-(4-фторфенил)-2-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазола

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-трифторметил-4-оксазолил]бензолсульфонамида.

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамида;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида;

3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1H-имидазол-2-ил]пиридина;

2-метил-5-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;

4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида;

[2-трифторметил-5-(3,4-дифторфенил)-4-оксазолил]бензолсульфонамида;

4-[2-метил-4-фенил-5-оксазолил]бензолсульфонамида

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил-2-трифторметил)-4-оксазолил]бензолсульфонамида.