АЗАБИЦИКЛОСОЕДИНЕНИЕ И ЕГО СОЛЬ Российский патент 2015 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61K31/4709 A61K31/5377 A61P35/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к азабициклосоединению или его соли и к содержащей их фармацевтической композиции, в частности к профилактическому и/или терапевтическому средству против ракового заболевания и т.д. на основе ингибирующей HSP90 активности.

Предшествующий изобретению уровень техники

Группа белков, называемых молекулярными шаперонами, представляют собой полифункциональные белки, обеспечивающие формирование функциональных структур других белков или поддерживающие эти структуры, обеспечивающие корректную ассоциацию, ингибирующие излишнюю агрегацию, защищающие другие белки от разрушения и обеспечивающие секрецию (непатентный документ 1). HSP90 представляет собой молекулярный шаперон, составляющий приблизительно от 1 до 2% всех внутриклеточных растворимых белков и, однако, не нужный для биосинтеза большинства полипептидов, в отличие от других шапероновых белков (непатентный документ 1). В качестве основных клиентских белков, формирование структуры которых и чью стабильность регулирует HSP90 посредством взаимодействия с ними, известны связанные с передачей сигналов факторы (например, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC и AKT), регуляторы клеточного цикла (например, CDK4, CDK6, циклин D, PLK1 и BIRC5) и регуляторы транскрипции (например, HIF-1α, p53, рецепторы андрогенов, рецепторы эстрогенов и рецепторы прогестерона) (непатентные документы 2 и 3). HSP90 в значительной степени участвует в клеточной пролиферации или сохранении жизнеспособности, поддерживая нормальное функционирование этих белков. Кроме того, HSP90 необходим для нормального функционирования мутантных или химерных факторов (например, BCR-ABL и NPM-ALK), вызывающих канцерогенез или обострение ракового заболевания. Это указывает на важность HSP90 особенно для таких процессов, как канцерогенез, выживаемость, рост, обострение и метастазирование ракового заболевания (непатентный документ 2).

Ингибирование функционирования шаперона HSP90 специфическими ингибиторами, такими как гелданамицин, вызывает инактивацию, дестабилизацию и разрушение клиентских белков, приводя к индукции остановки клеточной пролиферации или апоптоза (непатентный документ 4). В отношении физиологических функций HSP90, ингибиторы HSP90 характеризуется тем, что они могут одновременно ингибировать множество путей передачи сигнала, вовлеченных в жизнеспособность/рост раковых заболеваний. Таким образом, ингибиторы HSP90 могут служить в качестве лекарственных средств с обширной и эффективной противораковой активностью. Кроме того, на основе полученных данных о том, что полученный из раковых клеток HSP90 обладает большей активностью и большей аффинностью к АТФ или ингибиторам, чем HSP90, полученный из нормальных клеток, полагают, что ингибиторы HSP90 могут служить в качестве лекарственных средств с высокой селективностью в отношении раковых заболеваний (непатентный документ 5). В настоящее время продолжается клиническая разработка множества ингибиторов HSP90 в качестве средств против раковых заболеваний. Наиболее передовое производное гелданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG) находится в разработке в качестве отдельных средств, а также в тестировании для комбинированного применения с различными средствами против раковых заболеваний (непатентные документы 3 и 4). Однако также указаны проблемы 17-AAG, такие как плохая растворимость, нестабильность в растворах, низкая пероральная всасываемость и токсичность для печени (непатентные документы 4 и 5). Таким образом, описан новый тип ингибитора HSP90. Также описано, что ингибиторы HSP90 не только обладают противораковой активностью, но также могут служить в качестве терапевтических средств при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях, заболеваниях центральной нервной системы (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона), вирусных инфекциях, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.д. (непатентные документы 2 и 6).

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: международная публикация № WO 2007035620

Патентный документ 2: международная публикация № WO 2008024978

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005)

Непатентный документ 2: TRENDS in Molecular Medicine 6, 283-290 (2004)

Непатентный документ 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009)

Непатентный документ 4: Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008)

Непатентный документ 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009)

Непатентный документ 6: BMC Neuroscience 9 (Suppl 2), 2008

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление нового азабициклосоединения, которое обладает ингибирующей HSP90 активностью и ингибирующим клеточную пролиферацию действием. Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтического продукта, пригодного для предотвращения и/или лечения заболевания с участием HSP90, в частности ракового заболевания, на основе ингибирующей HSP90 активности.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения тщательно изучали различные соединения с ингибирующей HSP90 активностью и, таким образом, реализовали настоящее изобретение, выявив, что новое соединение, представленное общей формулой (I), представленной ниже, с ненасыщенной гетероциклической группой в положении 4 (R¹ в общей формуле (I)) азабициклосоединения, демонстрирует чрезвычайно высокую ингибирующую активность против HSP90 и дополнительно демонстрирует превосходное ингибирующее клеточную пролиферацию действие в линиях раковых клеток.

Конкретно настоящее изобретение относится к соединению, представленному приведенной ниже общей формулой (I), или его соли:

где X¹ представляет собой CH или N;

один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH;

один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N;

R¹ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O;

R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

R³ представляет собой цианогруппу или -CO-R⁵;

R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;

R⁵ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют насыщенную гетероциклическую группу;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его соли для применения при лечении ракового заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения ракового заболевания, включая введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его соль.

Эффекты изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), или его соли, которые пригодны в качестве ингибитора HSP90.

Показано, что соединение по настоящему изобретению или его соль демонстрируют высокую ингибирующую HSP90 активность и демонстрируют ингибирующее пролиферацию действие в линиях раковых клеток. Таким образом, соединение по настоящему изобретению или его соль пригодны в качестве профилактического и/или терапевтического средства для заболевания с участием HSP90, например ракового заболевания, на основе его высокой ингибирующей HSP90 активности.

Подробное описание изобретения

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), представляет собой азабициклосоединение, характеризуемое наличием ненасыщенной гетероциклической группы, такой как азаиндол или азаиндазол, в положении 4 каркаса, и представляет собой новое соединение, которое не описано в каком-либо из документов в списке цитирования и т.д.

В настоящем описании примеры "заместителей" включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу, аралкилоксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкилалкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксигруппу. Количество заместителей, если они присутствуют, как правило, составляет от 1 до 3.

Примеры атома галогена, включаемого в заместители, включают атомы хлора, брома, фтора и йода.

Алкильная или галогеналкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или группе, в которой один или все атомы водорода такой алкильной группы заменены на атомы галогенов, проиллюстрированных выше. Их примеры включают: алкильные группы, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группы; и галогеналкильные группы, такие как трифторметильная группа.

Циклоалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.

Циклоалкилалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропилметильную, циклопропилэтильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы.

Аралкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. Их примеры включают бензильную, фенилэтильную, фенилпропильную, нафтилметильную и нафтилэтильную группы.

Гидроксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, которая содержит гидроксигруппу. Их примеры включают гидроксиметильную и гидроксиэтильную группы.

Алкенильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей двойную связь углерод-углерод. Их примеры включают винильную, аллильную, метилвинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы.

Алкинильная группа, включаем в заместители, предпочтительно относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей тройную связь углерод-углерод. Их примеры включают этинильную и пропаргильную группы.

Алкокси- или галогеналкоксигруппа, включаемые в заместители, предпочтительно относятся к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или группе, в которой такая алкоксигруппа замещена атомом галогена, проиллюстрированным выше. Их примеры включают группы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, пентан-2-илокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, перфторэтокси, 3-фтор-2-(фторметил)-пропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси и 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропокси.

Циклоалкоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой циклоалкоксигруппу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Алкоксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, замещенной линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше. Их примеры включают метоксиметильную и этоксиметильную группы.

Циклоалкилалкоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

Аралкилоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к оксигруппе, содержащей аралкильную группу, проиллюстрированную выше. Их примеры включают группы бензилокси, фенэтилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси и нафтилэтилокси.

Аралкилоксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, содержащей аралкилоксигруппу, проиллюстрированную выше. Их примеры включают бензилоксиметильную и бензилоксиэтильную группы.

Алкилтиогруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой (C₁-C₆)-алкилтиогруппу, которая обозначает линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Их примеры включают группы метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

Циклоалкилалкилтиогруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропилметилтио, циклопропилэтилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио и циклогексилметилтио.

Моно- или диалкиламиногруппа, включаемая в заместители, представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу, которая обозначает аминогруппу, которая однократно или дважды замещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше. Их примеры включают группы метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и метилэтиламино.

Циклоалкилалкиламиногруппа, включаемая в заместители, относится к алкиламиногруппе, замещенной циклоалкильной группой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают группы циклопропилметиламино, циклобутилметиламино и циклопентилметиламино.

Примеры ацильной группы, включаемой в заместители, включают: линейные или разветвленные ацильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, н-бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы; и бензоильная группа.

Примеры ацилоксигруппы, включаемой в заместители, включает: линейные или разветвленные ацилоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы формилокси, ацетокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изоварелилокси и пивалоилокси; бензоилоксигруппа; и полученные из аминокислот ацилоксигруппы, такие как группы глицилокси, аланилокси и лейцилокси.

Алкоксикарбонильная группа, включаемая в заместители, относится к карбонильной группе, замещенной алкоксигруппой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, н-пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, 1-метилпропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 2-метилбутоксикарбонильную, неопентилоксикарбонильную и пентан-2-илоксикарбонильную группы.

Аралкилоксикарбонильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к карбонильной группе, замещенной аралкилоксигруппой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают бензилоксикарбонильную, фенэтилоксикарбонильную, фенилпропилоксикарбонильную, нафтилметилоксикарбонильную и нафтилэтилоксикарбонильную группы.

Примеры карбамоильной группы, включаемой в заместители, включают -CONH₂, (моно- или диалкил)карбамоильную, (моно- или диарил)карбамоильную, (N-алкил-N-арил)карбамоильную, пирролидинокарбамоильную, пиперидинокарбамоильную, пиперазинокарбамоильную и морфолинокарбамоильную группы.

Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, включаемая в заместители, относится к моноциклической или бициклической 5-10-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей предпочтительно от 1 до 4 любых гетероатомов, выбранных из N, S и O. Их примеры включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, имидазолильную, тиенильную, фурильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиразильную, пиримидинильную, пиридазинильную, индолильную, изоиндолильную, индазолильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуранильную, дигидробензофуранильную, бензоимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, пуринильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалильную группы.

Ароматическая углеводородная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. Их примеры включают фенильную и нафтильную группы.

Насыщенная гетероциклическая оксигруппа, включаемая в заместители, относится к моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группе, содержащей один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, например, к оксигруппе, содержащей пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную группу или т.п. Их примеры включают группы тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси.

В общей формуле (I) X¹ представляет собой CH или N. Кроме того, в общей формуле (I) один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH. На основе этих определений от X¹ до X⁴, примеры азабициклокаркаса в общей формуле (I) включают следующие структуры:

где R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Из этих каркасов особенно предпочтительными являются (A-3) и (A-6).

В общей формуле (I) "моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O" в "необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O", представленной R¹, предпочтительно представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, более предпочтительно моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или бициклическую 9-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой группу, включающую имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, пирролопиридин, индазол, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, бензофуран, дигидробензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, пурин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, хиназолин или хиноксалин, более предпочтительно группу, включающую имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиридин, индол, пирролопиридин, бензофуран, хинолин или тетрагидрохинолин, в частности, предпочтительно группу, включающую имидазол, пиридин или хинолин.

Их конкретные примеры включают 1H-имидазол-1-ильную, 1H-имидазол-2-ильную, 1H-имидазол-4-ильную, 1H-пиразол-1-ильную, 1H-пиразол-3-ильную, 1H-пиразол-4-ильную, тиофен-2-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, пиррол-1-ильную, пиррол-2-ильную, пиррол-3-ильную, оксазол-2-ильную, оксазол-4-ильную, оксазол-5-ильную, изоксазол-3-ильную, изоксазол-4-ильную, изоксазол-5-ильную, тиазол-2-ильную, тиазол-3-ильную, тиазол-4-ильную, тиазол-5-ильную, изотиазол-2-ильную, изотиазол-4-ильную, изотиазол-5-ильную, пиразол-1-ильную, пиразол-3-ильную, пиразол-4-ильную, 1,2,3-триазол-1-ильную, 1,2,3-триазол-4-ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную, 1,2,4-триазол-3-ильную, 1,2,4-триазол-4-ильную, тетразол-1-ильную, тетразол-5-ильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиразин-2-ильную, пиразин-3-ильную, пиримидин-2-ильную, пиримидин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, пиримидин-6-ильную, пиридазин-3-ильную, пиридазин-4-ильную, индол-1-ильную, индол-2-ильную, индол-3-ильную, индол-4-ильную, индол-5-ильную, индол-6-ильную, индол-7-ильную, изоиндол-1-ильную, изоиндол-2-ильную, изоиндол-4-ильную, изоиндол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ильную, 1H-индазол-1-ильную, 1H-индазол-3-ильную, 1H-индазол-4-ильную, 1H-индазол-5-ильную, 1H-индазол-6-ильную, 1H-индазол-7-ильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуран-2-ильную, бензофуран-3-ильную, бензофуран-4-ильную, бензофуран-5-ильную, бензофуран-6-ильную, бензофуран-7-ильную, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную, 2,3-дигидробензофуран-3-ильную, бензимидазол-1-ильную, бензимидазол-2-ильную, бензимидазол-4-ильную, бензимидазол-5-ильную, бензоксазол-2-ильную, бензоксазол-4-ильную, бензоксазол-5-ильную, бензотиазол-2-ильную, бензотиазол-4-ильную, бензотиазол-5-ильную, пурин-2-ильную, пурин-6-ильную, пурин-7-ильную, пурин-8-ильную, хинолин-2-ильную, хинолин-3-ильную, хинолин-4-ильную, хинолин-5-ильную, хинолин-6-ильную, хинолин-7-ильную, хинолин-8-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ильную, изохинолин-1-ильную, изохинолин-3-ильную, изохинолин-4-ильную, изохинолин-5-ильную, изохинолин-6-ильную, изохинолин-7-ильную, изохинолин-8-ильную, хиназолин-4-ильную, хиноксалин-2-ильную, хиноксалин-5-ильную и хиноксалин-6-ильную группы. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 1H-имидазол-1-ильную, пиразол-4-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, бензофуран-2-ильную, хинолин-3-ил или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильная группа, более предпочтительно 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, бензофуран-2-ильную, хинолин-3-ильную или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную группу, особенно предпочтительно 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную или хинолин-3-ильную группы.

В общей формуле (I) примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, аралкильной группы, аралкилоксиалкильной группы, атома галогена, галогеналкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой и необязательно замещенной ароматической углеводородной группой, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из: алкильной группы; алкоксигруппы; ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно содержащей алкильную группу, галогеналкильную группу, аралкильную группу или гидроксиалкильную группу; и ароматической углеводородной группы, необязательно содержащей алкильную группу, алкоксигруппу или карбамоильную группу. В данном случае примеры ненасыщенной гетероциклической группы, которая может являться заместителем на ненасыщенном гетероциклическом кольце, представленном R¹, включают пиразол, имидазол, пиридин, пиримидин, фуран и тиофен. Кроме того, примеры ароматической углеводородной группы включают фенил и нафтил.

Конкретные примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, могут включать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-пиразол-4-ильную, 1-этил-1H-пиразол-4-ильную, 1-изопропил-1H-пиразол-4-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ильную, 1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ильную, 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, тиофен-3-ильную, фенильную, 4-метоксифенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-изопропилкарбамоилфенильную и 4-диметилкарбамоилфенильную группы.

Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают 1H-имидазол-1-ильную, 4-фенил-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-карбамоилфенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-2-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-гидроксиметил)-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 1'H-1,4'-биимидазол-1'-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, 5-метоксипиридин-3-ильную, 6-метоксипиридин-3-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, хинолин-3-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ил и бензофуран-2-ильную группы. Более предпочтительно R¹ представляет собой 1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, хинолин-3-ильную или 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную группу, особенно предпочтительно 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную или хинолин-3-ильную группу.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R², относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, к метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, пентильной или гексильной группе и предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу.

Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R², включают заместители, проиллюстрированные выше. Из них заместитель(и) предпочтительно представляет собой атом галогена.

Замещенная атомом галогена алкильная группа предпочтительно представляет собой галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно трифторметильную группу.

"Алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода", представленная R², относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой винильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в алкенильной группе включают заместители, проиллюстрированные выше.

R² более предпочтительно представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, даже более предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, особенно предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена.

Один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N. Предпочтительно из них один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие представляют собой CH. Более предпочтительно Y¹ и Y³ представляют собой CH, один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой CH. Эти предпочтительные аспекты представлены следующими структурными формулами:

где R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

Из них особенно предпочтительными являются (b1) и (b2).

В общей формуле (I) R³ представляет собой цианогруппу или -CO-R⁵. Из них особенно предпочтительным является -CO-R⁵.

В общей формуле (I) R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹. Из них R⁴ предпочтительно представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹, более предпочтительно атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или -N(R⁶)(R⁷).

В общей формуле (I) "атом галогена", представленный R⁴, относится к атому галогена, проиллюстрированному выше, и предпочтительно представляет собой атом хлора.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁴, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁴, включают заместители, проиллюстрированные выше. "Заместитель(и)" предпочтительно представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппы (например, группы этиламино и диметиламино) или моноциклические 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из N, S и O (например, пирролидильную и морфолино группы).

В общей формуле (I) "циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода", представленная R⁴, относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

В общей формуле (I) "алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой винильную или проп-1-ен-2-ильную группу.

В общей формуле (I) "алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой метоксигруппу.

В общей формуле (I) "моно- или диалкиламиногруппа" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе", представленной R⁵, относится к моно- или диалкиламиногруппе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппа", представленной R⁵, включают заместители, проиллюстрированные выше.

R⁵ более предпочтительно представляет собой группу амино, гидроксиламино или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)амино, особенно предпочтительно аминогруппу.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой этильную, н-пропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную или пентильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. "Заместитель(и)" предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода (например, циклогексильную группу), насыщенные гетероциклические группы (например, пирролидильную и морфолино группы), ненасыщенные гетероциклические группы (например, пиридильную группу), моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппы (например, группы этиламино и диметиламино), (C₁-C₆-алкил)тиогруппы (например, метилтиогруппу) или алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно содержат гидроксильную группу.

В общей формуле (I) "галогеналкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода", представленная R⁶ или R⁷, относится к галогеналкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой 2,2-дифторэтильную или 2,2,2-трифторэтильную группу.

В общей формуле (I) примеры "циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы. Циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно представляет собой циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляет собой гидроксильную, амино, производную от аминокислоты ацилокси, алканоиламино или алкилсульфониламиногруппу или т.п.

В общей формуле (I) "аралкильная группа" в "необязательно замещенной аралкильной группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к аралкильной группе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, конкретно, к бензильной группе. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной аралкильной группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. Конкретные примеры заместителя(ей) включают насыщенные гетероциклические группы, такие как пирролидинильная группа.

В общей формуле (I) "ароматическая углеводородная группа" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой фенильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой атомы галогенов, алкилтиогруппы (например, метилтиогруппу), насыщенные гетероциклические группы (например, морфолиногруппу) или замещенные карбамоильные группы (например, пирролидинкарбонильную группу).

В общей формуле (I) "насыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к насыщенной гетероциклической группе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метильную группу), ацильные группы (например, ацетильную группу), карбонильные группы, содержащие насыщенную гетероциклическую группу (например, 2,6-дигидроксипиримидинил-4-карбонильную группу), или аминоалкилкарбонильные группы (например, 2-аминоацетильную группу).

В общей формуле (I) "ненасыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, относится к ненасыщенной гетероциклической группе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой пиридильную или оксазолильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной ненасыщенной гетероциклической группе", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше.

В общей формуле (I) "насыщенная гетероциклическая группа", которая необязательно образованна R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, относится к моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклической группе, предпочтительно содержащей от 1 до 4 любых атомов из кислорода, азота и серы, например, к пирролидинильной, пиперидинильной, пиперазинильной, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильной, тетрагидрофуранильной или тетрагидропиранильной группе.

В общей формуле (I) для комбинации R⁶ и R⁷ предпочтительно, чтобы R⁶ являлся атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, а R⁷ представлял собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или чтобы R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образовывали 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу. Более предпочтительно, R⁶ представляет собой атом водорода, а R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Особенно предпочтительно R⁶ представляет собой атом водорода, а R⁷ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.

В общей формуле (I) "циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода", представленной R⁸, относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой циклогексильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода", представленной R⁸, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой гидроксильную группу.

В общей формуле (I) "ароматическая углеводородная группа" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁸, относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой фенильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной ароматической углеводородной группе", представленной R⁸, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой гидроксильную группу.

R⁸ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода.

В общей формуле (I) "моно- или диалкиламиногруппа" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе", представленной R⁹, относится к моно- или диалкиламиногруппе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе", представленной R⁹, включают заместители, проиллюстрированные выше.

R⁹ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу, особенно предпочтительно атом водорода.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где X¹ представляет собой CH или N; один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N; R¹ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O; R² представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; R³ представляет собой -CO-R⁵; R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу; R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную гетероциклическую группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где X¹ представляет собой CH или N; один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N; R¹ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или необязательно замещенную бициклическую 9-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O; R² представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; R³ представляет собой -CO-R⁵; R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу; R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную гетероциклическую группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Соединение по настоящему изобретению даже более предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где X¹ представляет собой CH или N; X² представляет собой N, и X³ и X⁴ представляют собой CH; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N; R¹ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или необязательно замещенную бициклическую 9-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O; R² представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; R³ представляет собой -CO-R⁵; R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу; R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную гетероциклическую группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где X¹ представляет собой CH или N; X² представляет собой N, и X³ и X⁴ представляют собой CH; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N; R¹ представляет собой любое из необязательно замещенной 1H-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы; R² представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; R³ представляет собой -CO-R⁵; R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу; R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную гетероциклическую группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, где X¹ представляет собой CH или N; X² представляет собой N, и X³ и X⁴ представляют собой CH; Y¹ и Y³ представляют собой CH, один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой CH; R¹ представляет собой любое из необязательно замещенной 1H-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы; R² представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; R³ представляет собой -CO-R⁵; R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу; R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, моноциклическую или бициклическую необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или моноциклическую или бициклическую необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу; R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода; и R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу.

Соединение по настоящему изобретению можно получать, например, в соответствии со следующей схемой реакции:

Схема реакции 1

На схеме реакции 1 Z¹ представляет собой атом галогена; Z² представляет собой атом водорода или атом галогена; и X², X³, X⁴, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Стадия 1

Стадия 1 представляет собой стадию реакции легко получаемого соединения, представленного общей формулой (1), с металлическим реагентом, таким как литиевый реагент, а затем введения в него карбонильной группы, соответствующей R².

Примеры применяемого металлического реагента включают диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия. Металлический реагент предпочтительно представляет собой диизопропиламид литий, и его предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов в отношении исходного соединения (далее в настоящем документе, термин "эквивалент" означает эквивалент в отношении исходного соединения). Температура реакции предпочтительно представляет собой от -78 до 0°C, и время реакции предпочтительно представляет собой от 10 минут до 2 часов. В качестве реакционного растворителя можно использовать простой эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир) или неполярный растворитель (например, бензол и толуол).

Затем в соединение можно вводить карбонильную группу, соответствующую R², посредством реакции со сложным эфиром, амидом Вайнреба или альдегидную форму R². Когда используют альдегидную форму R², для получаемой гидроксильной формы для получения карбонильного соединения, представленного общей формулой (2), можно использовать обычный известный в данной области способ, например, реакцию окисления с активным диоксидом марганца или т.п.

Стадия 2

Стадия 2 представляет собой стадию реакции соединения, представленного общей формулой (2), с гидразином с получением азаиндазольного соединения, представленного общей формулой (3).

Гидразин может являться любым из гидразина, гидрата гидразина и гидрохлорида гидразин, и его можно использовать в количестве от 1 до 30 эквивалентов. Температура реакции предпочтительно представляет собой от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции предпочтительно представляет собой от 30 минут до 50 часов. В качестве реакционного растворителя можно использовать спиртовой растворитель (например, метанол, этанол и изопропанол), простой эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и диизопропиловый эфир), апротонный высокополярный растворитель (например, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид) или растворитель, смешанный из указанных.

Стадия 3

Стадия 3 представляет собой стадию введения R¹ в азаиндазольное соединение, представленное общей формулой (3), с получением азаиндазольного соединения, представленного общей формулой (4).

Когда Z² в общей формуле (3) представляет собой атом водорода и X² представляет собой атом азота, атом азота, представленный X², преобразуют в форму N-оксида, и затем Z² можно галогенировать.

Преобразование атома азота, представленного X², в форму N-оксида можно проводить посредством получения формы N-оксида реакцией с окислителем, например, с пероксидом водорода или м-хлорпербензойной кислотой, в количестве от 1 до 5 эквивалентов в галогеновом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане и дихлорэтане), углеводородном растворителе (например, гексане, гептане и толуоле), простом эфирном растворителе (например, диметиловом эфире этиленгликоля и тетрагидрофуране) или в смешанном из них растворителе. Затем, Z² можно галогенировать реакцией с оксихлоридом фосфора, оксалилхлоридом, оксибромидом фосфора, тионилхлоридом, бромидом тетрабутиламмония или т.п. с в количестве от 1 до 5 эквивалентов в галогеновом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане и дихлорэтане), углеводородном растворителе (например, гексане, гептане и толуоле), эфирном растворителе (например, диметиловом эфире этиленгликоля и тетрагидрофуране) или в растворителе, смешанном из указанных.

Для соединения, представленного общей формулой (3), содержащего атом галогена, представленный Z², для получения азаиндазольного соединения, представленного общей формулой (4), можно использовать реакцию сочетания Судзуки или ароматический амин.

Реакцию сочетания Судзуки можно проводить способом, описанным в Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. Бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты, соответствующие R¹, можно синтезировать обычным известным в данной области способом. Когда галогеновое соединение, соответствующее R¹, является легко получаемым, соединение, представленное общей формулой (3), преобразуют в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, который затем можно подвергать реакции сочетания Судзуки тем же способом, как указано выше, с получением азаиндазольного соединения, представленного общей формулой (4).

Кроме того, реакцию с ароматическим амином можно проводить посредством реакции ароматического амина, такого как имидазол или триазол, с замещенным галогеном азаиндазолом, представленным общей формулой (3), посредством нуклеофильного присоединения при синтезе. Как правило, эту реакцию можно проводить при температуре реакции от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение времени реакции от 30 минут до 50 часов с использованием нуклеофильного реагента в количестве от 1 до 10 эквивалентов в присутствии основания. Кроме того, реакцию также можно проводить, добавляя металл, такой как палладий или медь.

Используемый растворитель конкретно не ограничен при условии, что он является инертным в этой реакции. Например, можно использовать эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан), апротонный высокополярный растворитель (например, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид) или растворитель, смешанный из указанных.

Схема реакции 2

На схеме реакции 2 Z² представляет собой атом галогена; Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу; и X², X³, X⁴, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Стадия 4

Стадия 4 представляет собой стадию формирования аниона метильной группы легко получаемого соединения, представленного общей формулой (5), с использованием основания, а затем его реакции с галогеналкильным соединением или т.п. с введением R². Эту реакцию можно проводить, например, способом, описанным в Synthesis 1996, 877-882.

Стадия 5

Стадия 5 представляет собой стадию формирования аниона соединения, представленного общей формулой (6), затем введения в него карбонильной группы и проведения реакция замыкания цикла в кислых условиях одновременно с реакцией снятия защиты с получением азаиндольного соединения, представленного общей формулой (7).

Анион соединения, представленного общей формулой (6), можно образовывать таким же способом, как и на стадии 4, а затем проводить его реакцию с N,N-диметилформамидом, этилформиатом или т.п., предпочтительно с N,N-диметилформамидом, с введением в него карбонильной группы. В качестве кислых условий для проведения реакции замыкания цикла одновременно с реакцией снятия защиты можно использовать соляную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту или т.п. Предпочтительной является соляная кислота. Как правило, температура реакции составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 0 до 60°C. Время реакции отличается в зависимости от используемых температуры реакции, исходного соединения, реагентов и растворителей и, как правило, составляет от 15 минут до 5 часов, предпочтительно - от 30 минут до 2 часов.

Стадия 6

Стадия 6 представляет собой стадию получения формы N-оксида соединения, представленного общей формулой (7), с использованием окислителя, а затем галогенирования формы N-оксида с получением соединения, представленного общей формулой (8).

Эту стадию можно проводить тем же способом, как стадию 3.

Стадия 7

Стадия 7 представляет собой стадию введения R¹ в соединение, представленное общей формулой (8).

Эту стадию можно проводить тем же способом, как стадию 3 с получением азаиндольного соединения, представленного общей формулой (9).

Схема реакции 3

На схеме реакции 3 Z¹ представляет собой элиминируемую функциональную группу, такую как атом галогена; и X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ являются такими, как определено выше.

Стадия 8

Стадия 8 представляет собой стадию реакции атома азота в положении 1 азаиндазольного соединения, представленного общей формулой (4), или азаиндольного соединения, представленного общей формулой (9), с галогензамещенным фенилом, галогензамещенным пиридином, галогензамещенным пиримидином или т.п., представленными общей формулой (10), с получением соединения, представленного общей формулой (I).

На этой стадии Z¹ в соединении, представленном общей формулой (10), может представлять собой любую элиминируемую функциональную группу. Их примеры включают атом хлора, атом брома и трифторметилсульфонильную группу. Кроме того, R³ предпочтительно представляет собой электроноакцепторную группу. Их примеры включают нитрильную, сложноэфирную и нитрогруппы. Соединение, представленное общей формулой (10), является легкополучаемым, и его можно синтезировать, например, способом, описанным в Synthesis 1975, 502 или J. Med. Chem. 1985, 1387-93.

В реакции получения соединения, представленного общей формулой (I), можно использовать от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,8 до 2 моль, соединения, представленного общей формулой (10), относительно 1 моль соединения, представленного общей формулой (4) или (9), при температуре от 0 до 180°C, предпочтительно 20 до 150°C в соответствующем растворителе в присутствии от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,8 до 2 моль основания.

Используемые растворители конкретно не ограничены при условии, что они не влияют на реакцию. Их примеры включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, бензол, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилсульфоксид. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде смеси. В качестве основания можно использовать неорганическое основание (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и карбонат цезия) или органическое основание (например, пиридин, лютидин, коллидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). Кроме того, реакцию также можно проводить, добавляя медь(I) и 1,2-диамин.

Когда Y² и Y⁴ в общей формуле (I) представляют собой атом углерода c атомом галогена, атом галогена реакцией с амином, тиолом или т.п. можно преобразовывать в амин, тиоэфир или т.п., или можно удлинять алкильную цепь реакцией сочетания Судзуки или т.п. Кроме того, когда Y² и Y⁴ представляют собой атом углерода с нитрогруппой, нитрогруппу обычным известным в данной области способом восстанавливают до аминогруппы, которой можно удлинять заместитель, такой как алкильная цепь. Кроме того, когда Y² и Y⁴ представляют собой атом углерода с формильной или кетоновой группой, формильную или кетоновую группу посредством восстановительного аминирования с применением восстановителя, такого как 2-пиколинборановый комплекс, можно преобразовывать в амин, которым можно удлинять заместитель, такой как алкильная цепь.

Для заместителя, такого как нитрильная группа, сложноэфирная группа или нитрогруппа, представленного R³, или для R⁴ в любом из Y¹, Y², Y³ и Y⁴, желаемое соединение можно получать обычным известным в данной области способом.

Например, когда R³ представляет собой нитрильную группу, карбоксамидное соединение можно получать обычным известным в данной области способом гидролиза. Кроме того, когда R³ представляет собой сложноэфирную группу, посредством гидролиза можно получать соединение карбоновой кислоты и далее можно проводить его реакцию с амином с получением желаемого амидного соединения. Когда R³ представляет собой нитрогруппу, посредством каталитического восстановления или т.п. можно получать аминовое соединение и далее можно проводить его реакцию с карбоновой кислотой, изоцианатом или т.п. с получением желаемого амидного соединения, карбамидного соединения или т.п.

Кроме того, например, когда R⁴ представляет собой атом галогена, можно получать желаемое аминовое соединение или тиоэфирное соединение.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), также можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (3) или (8), с соединением, представленным общей формулой (10), способом стадии 8 и преобразуя атом галогена, представленный Z², в ароматический амин способом стадии 7.

Схема реакции 4

На схеме реакции 4 Z¹ и Z² представляют собой элиминируемую функциональную группу, такую как атом галогена; и R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ являются такими, как определено выше.

Стадия 9

Стадия 9 представляет собой стадию реакции соединения, представленного общей формулой (10), с гидразином с получением гидразильного соединения, представленного общей формулой (11).

Гидразин может являться любым из гидразина, гидрата гидразина и гидрохлорида гидразина, и его можно использовать в количестве от 1 до 30 эквивалентов. Температура реакции предпочтительно представляет собой от 60 до 100°C, и время реакции предпочтительно представляет собой от 1 до 10 часов. В качестве реакционного растворителя можно использовать спиртовой растворитель (например, метанол, этанол и изопропанол), простой эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и диизопропиловый эфир) или апротонный высокополярный растворитель (например, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид). Альтернативно реакцию также можно проводить в условиях без растворителя.

Стадия 10

Стадия 10 представляет собой стадию реакции соединения, представленного общей формулой (11), с ацетонитрилом в R² с получением 5-аминопиразольного соединения.

Используемый ацетонитрил является легко получаемым ацетоацетонитрилом, пропионилацетонитрилом, изопропионилацетонитрилом, трифторацетоацетонитрилом или т.п., который можно использовать для введения в него соответствующего R². В качестве растворителя можно использовать смешанный растворитель из спиртового растворителя (например, метанола, этанола и изопропанола) и кислоты (например, концентрированной соляной кислоты, серной кислоты, мезиловой кислоты и тозиловой кислоты). Температура реакции предпочтительно представляет собой температуру от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, и время реакции предпочтительно представляет собой от 2 до 24 часов.

Стадия 11

Стадия 11 представляет собой стадию реакции соединения, представленного общей формулой (12), с 5-метоксиметиленом кислоты Мелдрума с получением соединения, представленного общей формулой (13).

5-метоксиметилен кислоты Мелдрума применяют в количестве от 1 до 3 эквивалентов. В качестве реакционного растворителя используют растворитель с высокой точкой кипения (например, простой дифениловый эфир, бифенол и даутерм). Температура реакции предпочтительно представляет собой от 150 до 220°C, и время реакции предпочтительно представляет собой от 1 до 5 часов.

Стадия 12

Стадия 12 представляет собой стадию галогенирования соединения, представленного общей формулой (13).

Реакцию можно проводить с использованием оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, тионилхлорида или т.п. в количестве от 1 до 5 эквивалентов в галогеновом растворителе (например, хлороформе и дихлорэтане) или апротонном высокополярном растворителе (например, диметилформамиде, диметилацетамиде и диметилсульфоксиде) с синтезом соединения, представленного общей формулой (14).

Стадия 14

Стадия 14 представляет собой стадию введения R¹ в соединение, представленное общей формулой (13).

Эту стадию можно проводить тем же способом, как стадию 3 с получением соединения, представленного общей формулой (I).

Когда проводят введение заместителя или преобразование функциональной группы на стадиях 1-14, описанных выше, если присутствует реакционноспособный заместитель, вызывающий реакцию, отличную от предусмотренных реакций, в реакционноспособный заместитель, при необходимости, можно предварительно вводить защитную группу по существу известными в данной области способами, и после проведения предусмотренной реакции защитную группу можно удалять известными в данной области способами с получения заданного соединения. После завершения реакции представляющее интерес соединение на каждой из этих стадий общепринятым способом выделяют из реакционной смеси. Например, соответствующим образом нейтрализуют реакционную смесь или посредством фильтрации удаляют нерастворимое соединение, если оно присутствует. Затем реакционный раствор подвергают экстракции водой-несмешивающимся органическим растворителем, таким как толуол, этилацетат или хлороформ, и экстракты промывают водой или т.п. Затем органический слой, содержащий представляющее интерес соединение, концентрируют при пониженном давлении и растворитель отгоняют с получением представляющего интерес соединения. Если необходимо полученное соединение, представляющее интерес, можно выделять и очищать общепринятым способом, например, перекристаллизацией, переосаждением или способом, в основном используемым при обычном разделении или очистке органических соединений (например, хроматография на адсорбционных колонках с использованием такого носителя, как силикагель, оксид алюминия или магний-силикагель Florisil, хроматография на разделительной колонке с применением такого носителя, как сефадекс LH-20 (производимого Pharmacia), амберлит XAD-11 (производимого Rohm and Haas Company) или Diaion HP-20 (производимого Mitsubishi Chemical Corp.), ионообменная хроматография или хроматография на колонке с нормальной или с обращенной фазой с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля, предпочтительно, хроматография на колонке с силикагелем). Когда соединение (I) получают в свободной форме, эту свободную форму можно преобразовывать в ее фармакологически приемлемую соль по существу известным в данной области способом или эквивалентным ему способом. И наоборот, когда соединение (I) получают в форме соли, эту соль можно преобразовывать в свободную форму или другие представляющие интерес соли по существу известным в данной области способом или эквивалентным ему способом.

Когда у соединения (I) существуют изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, позиционные изомеры или поворотные изомеры, каждый из изомеров и их смесь включены в соединение (I). Например, когда у соединения (I) существуют оптические изомеры, оптические изомеры, выделяемые из рацемических смесей, также включены в соединение (I). Каждый из этих изомеров можно получать в виде отдельного продукта посредством способов синтеза и разделения (концентрация, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), по существу известных в данной области.

Соединение (I) может находиться в кристаллическом состоянии. И монокристаллическая форма, и полиморфная смесь включены в соединение (I). Эти кристаллы можно получать посредством кристаллизации соединения (I) с применением способа кристаллизации, по существу известного в данной области. Соединение (I) может являться сольватом (например, гидратом) или не сольватом. Они оба включены в соединение (I).

Соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и ¹²⁵I) или т.п., также включено в соединение (I).

Пролекарственное средство соединения (I) или его соль (далее в настоящем документе, сокращаемые как соединение (I)) относится к соединению, преобразуемому в соединение (I) реакцией, обусловленной ферментом, кислотой желудочного сока или т.п. в физиологических условиях in vivo, т.е. к соединению, преобразуемому в соединение (I) посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или т.п., или к соединению, преобразуемому в соединение (I) посредством гидролиза или т.п. обусловленного кислотой желудочного сока или т.п. Кроме того, пролекарственное средство соединения (I) может представлять собой любое из пролекарственных средств, преобразуемых в (I) в физиологических условиях, как описано в "Pharmaceutical Research and Development" Vol. 7, Molecular Design, опубликовано в 1990 году Hirokawa Publishing Company, p. 163-198.

Соединение (I) по настоящему изобретению демонстрирует превосходную ингибирующую HSP90 активность и обладает превосходным ингибирующим клеточную пролиферацию действием. Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению пригодно в качестве фармацевтического продукта, такого как противораковое средство. Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению является высокорастворимым в воде, и его можно вводить перорально. Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению пригодно в качестве перорально вводимого фармацевтического продукта, такого как противораковое средство. Примеры ракового заболевания включают рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря, холангиокарциному, раковое заболевание желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак тела матки, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, остеосаркому, саркому мягких тканей, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому.

Для применения соединение (I) по настоящему изобретению в качестве фармацевтического продукта можно выбирать различные лекарственные формы в соответствии с профилактической или терапевтической целью, смешивая при необходимости соединение (I) с фармацевтическим носителем. Формы могут быть любыми, например, из пероральных составов, инъекций, суппозиториев, мазей и пластырей. Предпочтительно выбирают пероральные составы. Каждую из этих лекарственные формы можно получать общим способом получения, известным специалистам в данной области.

В качестве такого фармацевтического носителя используют различные органические или неорганические вещества-носители, в основном используемые в качестве фармацевтических веществ. Твердые препараты формируют с использованием эксципиента, связывающего средства, дезинтегранта, смазочного средства и красителя, а жидкие препараты формируют с использованием растворителя, солюбилизирующего средства, суспендирующего средства, средства придания тоничности, буфера, успокаивающего средства и т.п. Кроме того, если необходимо, также можно использовать фармацевтические добавки, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители и стабилизаторы.

Когда получают пероральные твердые препараты, при необходимости в соединение по настоящему изобретению добавляют эксципиент, связывающее средство, дезинтегрант, смазочное средство, краситель, корригирующее вещество или т.п., а затем общепринятым способом можно получать таблетки, покрытые таблетки, гранулы, порошки, капсулы или т.п.

Когда получают средства для инъекций, в соединение по настоящему изобретению добавляют регулятор pH, буфер, стабилизатор, средство придания тоничности, местный анестетик и т.п., и общепринятым способом можно получать вводимое под кожу, внутримышечные или внутривенные инъекционные препараты.

Количество соединения по настоящему изобретению, содержащееся в каждой из этих стандартных лекарственных форм, варьирует в зависимости от состояния пациента, для которого необходимо применять этот состав, или в зависимости от лекарственной формы или т.п. Количество на стандартную лекарственную форму в основном предпочтительно составляет приблизительно от 0,05 до 1000 мг для перорального состава, приблизительно от 0,01 до 500 мг для инъецируемого средства и приблизительно от 1 до 1000 мг для суппозитория.

Кроме того, суточная доза лекарственного средства в лекарственной форме различается в зависимости от состояния, массы тела, возраста, пола или т.п. пациента, и ее нельзя обобщить. Суточная доза у взрослого (масса тела: 50 кг), как правило, может составлять приблизительно от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно - от 0,1 до 1000 мг, которые предпочтительно вводят одной порцией или приблизительно двумя или тремя дробными порциями в сутки.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение конкретно описано на основе примеров и тестовых примеров, приведенных ниже, однако эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Спектры ¹H-ЯМР измеряли с использованием в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана (TMS), и химические сдвиги представлены в значениях δ (м.д.). Каждый химический сдвиг представлен в круглых скобках посредством количества протонов, профиля поглощения и константы взаимодействия (значение J).

В профилях поглощения применяют следующие символы: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, дд - двойной дублет, ддд - двойной дублет дублетов, дт - двойной триплет, м - мультиплет, шир. - широкий и шир.с - широкий синглет.

В некоторых структурных формулах соединений можно использовать следующие символы: Me - метил, Et - этил, tBu - трет-бутил, Ph - фенил, Ac - ацетил, Boc - трет-бутоксикарбонил, TFA - трифторуксусная кислота и MsOH - метансульфоновая кислота.

Пример 1

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (1)

Пример 1(1)

3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1a)

Нормальный-бутиллитий (2,6 M раствор в гексане, 87,2 мл) по каплям добавляли к раствору N,N-диизопропиламина (25,0 г) в тетрагидрофуране (далее в настоящем документе, обозначаемом как ТГФ, 300 мл) в атмосфере азота при температуре от -5 до 0°C и к раствору при -78°C по каплям добавляли раствор 2-фторпиридина (25 г) в ТГФ (50 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли раствор этилтрифторацетата (47,6 г) в ТГФ (50 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К раствору добавляли моногидрат гидразина (41,3 г) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 6 часов. В реакционный раствор добавляли воду (500 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (1a) (32,8 г, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 14,64 (1H, шир.с), 8,73 (1H, д, J=4,3 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,1, 4,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 188 [M+H]⁺.

Пример 1(2)

3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 7-оксид (1b)

Соединение (1a) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл) и в полученный раствор при 0°C добавляли гептан (200 мл) и м-хлорпероксибензойную кислоту (33,9 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием с получением соединения (1b) (33,3 г, 96%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,53 (1H, д, J=6,1 Гц), 8,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,3, 6,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 204 [M+H]⁺.

Пример 1(3)

4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1c)

К соединению (1b) (33,2 г) постепенно добавляли оксихлорид фосфора (76,4 г) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и к нему добавляли гидроксид натрия с доведением pH до 10. Осадок собирали фильтрованием с получением соединения (1c) (9,76 г, 27%) в виде светло-розового твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 14,98 (1H, шир.с), 8,66 (1H, шир.д, J=4,9 Гц), 7,61 (1H, шир.д, J=4,9 Гц); LRMS (ESI) m/z 222 [M+H]⁺.

Пример 1(4)

3-{3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}хинолин (1d)

К раствору соединения (1c) (2,0 г), хинолин-3-бороновой кислоты (2,5 г) и водного раствора карбоната натрия (1 M, 18 мл) в 1,4-диоксане (45 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,74 г) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (1d) (0,94 г, 33%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 14,89 (1H, шир.с), 9,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,88 (1H, тд, J=6,9, 1,5 Гц), 7,72 (1H, шир.т, J=6,9 Гц), 7,51 (1H, д, J=4,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 315 [M+H]⁺.

Пример 1(5)

2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (1e)

К раствору соединения (1d) (0,940 г) в N,N-диметилформамиде (далее в настоящем документе, обозначаемом как ДМФА, 6 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (0,183 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли 2-бром-4-фторбензонитрил (0,838 г) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения в реакционный раствор добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным физиологическим раствором в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (1e) (0,56 г, 38%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,03-9,01 (2H, м), 8,89 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,58-8,54 (2H, м), 8,23 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,91 (1H, шир.т, J=7,0 Гц), 7,76-7,71 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 494, 496 [M+H]⁺.

Пример 1(6)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (1f)

Раствор смеси соединения (1e) (0,560 г), транс-4-гидроксициклогексиламина (0,522 г), трет-бутоксид натрия (0,218 г), ацетата палладия (0,025 г) и 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,126 г) в 1,4-диоксане (12 мл) перемешивали в атмосфере азота при 140°C в течение 2 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (1f) (0,450 г, 75%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,03 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,95 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,10 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,90 (1H, тд, J=6,9, 1,5 Гц), 7,86 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,77-7,68 (3H, м), 7,53 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,6 Гц), 3,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 3,47-3,43 (1H, м), 3,30 (1H, шир.с), 2,03-1,98 (2H, м), 1,91-1,86 (2H, м), 1,48-1,14 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 529 [M+H]⁺.

Пример 1(7)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (1)

Соединение (1f) (0,450 г) растворяли в диметилсульфоксиде (далее в настоящем документе, обозначаемом как ДМСО, 2 мл) и этаноле (4 мл). В полученный раствор при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (4 M, 0,851 мл) и 30% раствор пероксида водорода (0,193 мл) в указанном порядке с последующим перемешиванием в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (1) (0,300 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,04 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,94 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,93-7,84 (3H, м), 7,77-7,65 (3H, м), 7,28 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,27 (1H, шир.с), 4,58 (1H, д, J=4,3 Гц), 3,52 (1H, м), 3,33 (1H, шир.с), 2,13-2,09 (2H, м), 1,90-1,85 (2H, м), 1,37-1,25 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 547 [M+H]⁺.

Пример 2

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (2)

Пример 2(1)

3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (2a)

Нормальный-бутиллитий (2,6 M раствор в гексане, 87,0 мл) по каплям добавляли к раствору N,N-диизопропиламина (11,2 мл) в ТГФ (100 мл) при -78°C в атмосфере азота с последующим увеличением температуры до 0°C. Затем раствор охлаждали до -78°C и к нему по каплям добавляли раствор 2-фторпиридина (6,2 г) в ТГФ (100 мл) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор по каплям добавляли раствор N-метокси-N-метилацетамида (8,46 мл) в ТГФ (50 мл) при -78°C, а затем к раствору добавляли моногидрат гидразина (31,9 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. После выпаривания растворителя к остатку добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением соединения (2a) (5,90 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,08 (1H, дд, J=4,27, 1,71 Гц), 7,79 (1H, дд, J=7,81, 1,71 Гц), 6,60 (1H, дд, J=7,81, 4,27 Гц), 2,44 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 134 [M+H]⁺.

Пример 2(2)

3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 7-оксид (2b)

Соединение (2b) (99%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (2a) вместо соединения (1a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,31 (1H, д, J=6,16 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,00 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,00, 6,16 Гц), 2,49 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 150 [M+H]⁺.

Пример 2(3)

4-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (2c)

Соединение (2c) (25%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соединения (2b) вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,41 (1H, д, J=5,00 Гц), 7,25 (1H, д, J=5,00 Гц), 2,64 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 168 [M+H]⁺.

Пример 2(4)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (2d)

Получали 3-{3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}хинолин (17%) в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (2c) вместо соединения (1c). Получали 2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(5) с применением 3-{3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}хинолина вместо соединения (1d); и соединение (2d) (выход второй стадии: 29%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением 2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (1H, д, J=2,08 Гц), 8,96 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,85 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,08 Гц), 8,65 (1H, дд, J=8,78, 1,71 Гц), 8,17-8,12 (3H, м), 7,90 (1H, т, J=7,62 Гц), 7,75 (1H, т, J=7,62 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,88 Гц), 2,29 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]⁺.

Пример 2(5)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (2)

Соединение (2) (92%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (2d) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,16 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,71 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,16 (2H, д, J=8,29 Гц), 7,90 (1H, т, J=7,56 Гц) 7,87 (1H, шир.с), 7,85 (1H, с), 7,80-7,73 (2H, м), 7,56-7,46 (3H, м), 7,14 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=4,39 Гц), 3,52 (1H, шир.с), 2,28 (3H, с), 2,12 (2H, 2, J=10,2 Гц), 1,89 (2H, 2, J=10,2 Гц), 1,43-1,22 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 3

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (3)

Пример 3(1)

3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3a)

Нормальный-бутиллитий (2,6 M раствор в гексане, 87,0 мл) по каплям добавляли к раствору N,N-диизопропиламина (23,0 г) в ТГФ (200 мл) при -50°C в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли раствор 2-фторпиридина (20 г) в ТГФ (100 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли раствор пропионового альдегида (15,6 г) в ТГФ (100 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением бесцветного маслянистого вещества (32,0 г). К раствору бесцветного маслянистого вещества в дихлорэтане (200 мл) без проведения очистки добавляли целит (28,5 г) и хлорхромат пиридиния (53,0 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 2 часов. В реакционный раствор дополнительно добавляли хлорхромат пиридиния (13,0 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и к фильтрату добавляли силикагель (300 г) с последующим перемешиванием в течение 5 минут, фильтрованием и элюцией три раза 200 мл хлороформа и два раза 200 мл этилацетата. Растворитель выпаривали с получением коричневого маслянистого вещества (31,0 г). К раствору коричневого маслянистого вещества (31,0 г) в ТГФ (52 мл) без проведения очистки добавляли моногидрат гидразина (25,0 мл) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали с получением соединения (3a) (26,0 г, выход третьей стадии: 86%) в виде желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 11,45 (1H, шир.с), 8,57 (1H, дд, J=4,6, 1,5 Гц), 8,09 (1H, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,0, 4,6 Гц), 3,03 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]⁺.

Пример 3(2)

3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 7-оксид (3b)

Соединение (3b) (69%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (3a) вместо соединения (1a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 14,02 (1H, шир.с), 8,32 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,1, 6,1 Гц), 2,91 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 164 [M+H]⁺.

Пример 3(3)

4-хлор-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3c)

В суспензию соединения (3b) (19,5 г) в дихлорэтане (240 мл) добавляли оксихлорид фосфора (11,1 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Растворитель реакционного раствора выпаривали, а затем к остатку добавляли ацетонитрил (40 мл), метанол (40 мл) и воду (80 мл). После доведения pH водным раствором гидроксида натрия до 9, в раствор добавляли воду (400 мл). Осадок собирали фильтрованием, отмывали посредством опрыскивания последовательно метанолом (40 мл), водой (300 мл), простым эфиром (60 мл) и гексаном (30 мл) и сушили при пониженном давлении с получением соединения (3c) (10,2 г, 47%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,42 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,19 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,43 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 182 [M+H]⁺.

Пример 3(4)

4-хлор-1-(1-этоксиэтил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3d)

К раствору соединения (3c) (2,36 г) в ТГФ (13,0 мл) последовательно добавляли простой этилвиниловый эфир (3,7 мл) и (+)-10-камфарсульфоновую кислоту (0,162 г) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (3d) (3,01 г, 91%) в виде маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,34 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,09 (1H, д, J=5,1 Гц), 6,22 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,43-3,53 (1H, м), 3,11-3,26 (3H, м), 1,84 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,12 (3H, т, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 254 [M+H]⁺.

Пример 3(5)

3-(3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)хинолин (3e)

К раствору соединения (3d) (3,01 г), хинолин-3-бороновой кислоты (2,67 г) и водного раствора карбоната натрия (2 M, 23 мл) в диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,69 г) с последующим перемешиванием при 85°C в течение 25 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к остатку добавляли 1,4-диоксан (23 мл) и 6 н. соляную кислоту (23 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Водным раствором гидроксида натрия pH доводили до 7 с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (3e) (0,942 г, выход второй стадии: 29%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 11,64 (1H, шир.с), 9,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,95 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,06 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 275 [M+H]⁺.

Пример 3(6)

2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (3f)

Соединение (3f) (84%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (3e) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,86 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,70 (1H, с), 8,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10-8,22 (3H, м), 7,91 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,75 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,6 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Пример 3(7)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (3)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (3f) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (3) (выход второй стадии: 49%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,69 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,12-8,20 (2H, м), 7,41-7,94 (5H, м), 7,49 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,45 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 4,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,60 (2H, м), 2,66 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,21-1,50 (4H, м), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Пример 4

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}бензамид (4)

Пример 4(1)

4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (4a)

К раствору N,N-диизопропиламина (1,99 мл) в ТГФ (30 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли нормальный-бутиллитий (1,6 M раствор в гексане, 8,13 мл) с последующим увеличением температуры до 0°C. Затем раствор охлаждали до -78°C и к нему при -78°C по каплям добавляли раствор 2,4-дихлорпиридина (1,0 г) в ТГФ (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 часа. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли раствор изобутилового альдегида (1,85 мл) в ТГФ (3 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением 1-(2,4-дихлорпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,48 г, 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества. К раствору оксалилхлорида (0,8 мл) в дихлорметане (30 мл) при -78°C последовательно добавляли раствор ДМСО (0,9 мл) в дихлорметане (5 мл) и раствор 1-(2,4-дихлорпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,39 г) в дихлорметане (5 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор при 0°C добавляли триэтиламин (3,52 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением 1-(2,4-дихлорпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она (1,18 г, 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества. К раствору 1-(2,4-дихлорпиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она (0,93 г) в ТГФ (13 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов, а затем при 50°C в течение 25 часов. Реакционный растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (4a) (0,55 г, 66%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,06 (1H, д, J=5,73 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,73 Гц), 3,69 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,35 (1H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]⁺.

Пример 4(2)

3-{3-изопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил}хинолин (4b)

К соединению (4a) (0,55 г) последовательно добавляли дигидропиран (10,0 мл) и (+)-10-камфарсульфоновую кислоту (0,062 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением 4-хлор-3-изопропил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,727 г, 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Затем к раствору бесцветного маслянистого вещества (0,727 г), хинолин-3-бороновой кислоты (0,539 г) и водного раствора карбоната натрия (1 M, 13 мл) в диметиловом эфире этиленгликоля (26 мл) в атмосфере азота при 85°C в течение 25 часов добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,149 г). Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к остатку добавляли ТГФ (5,2 мл) и концентрированную соляную кислоту (2,6 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. Водным раствором бикарбоната натрия доводили pH до 7 с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (4b) (0,395 г, выход третьей стадии: 52%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 13,3 (1H, с), 9,14 (1H, д, J=2,10 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,10 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,85 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,85 (1H, тд, J=8,05, 1,22 Гц), 7,69 (1H, тд, J=8,05, 1,22 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,85 Гц), 3,00 (1H, д, J=6,83 Гц), 1,01 (1H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]⁺.

Пример 4(3)

2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}бензонитрил (4c)

Соединение (4c) (44%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (4b) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,18 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,68 (1H, д, J=5,98 Гц), 8,31 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,15―8,12 (4H, м), 8,06 (1H, д, J=5,98 Гц), 7,88 (1H, т, J=7,31 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,31 Гц), 3,05 (1H, кв, J=6,71 Гц), 1,07 (6H, д, J=6,71 Гц); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 4(4)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}бензамид (4)

Получали 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (4c) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (4) (выход второй стадии: 30%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,19 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,70 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,60 (1H, д, J=5,85 Гц), 8,48 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,92 (1H, шир.с), 7,87-7,84 (3H, м) 7,72 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,23 (1H, шир.с), 7,02 (1H, д, J=1,95 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 4,56 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,49 (1H, шир.с), 3,05 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,03 (1H, д, J=10,9 Гц), 1,84 (1H, д, J=10,9 Гц), 1,37-1,20 (4H, м), 1,07 (1H, кв, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Пример 5

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил}бензамид (5)

Пример 5(1)

2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил}бензонитрил (5a)

В соответствии с примером 4(1) получали 4-бром-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (выход третьей стадии: 45%) в виде белого твердого вещества с применением 3,5-дибромпиридина вместо 2,4-дихлорпиридина. Получали 3-{3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил}хинолин (выход третьей стадии: 66%) в соответствии с примером 4(2) с применением 4-бром-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина вместо соединения (4a). Соединение (5a) (73%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением 3-{3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил}хинолина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,53 (1H, с), 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,65 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,46 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,17-8,14 (4H, м), 7,88 (1H, т, J=7,50 Гц), 7,73 (1H, т, J=7,50 Гц), 2,94 (1H, кв, J=6,95 Гц), 1,06 (6H, д, J=6,95 Гц); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 5(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил}бензамид (5)

Получали 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (5a) вместо соединения (1e); и соединение (5) (выход второй стадии: 41%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,36 (1H, с), 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,64 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,49 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,37 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=8,29 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,94-7,83 (3H, м), 7,72 (1H, т, J=7,56 Гц), 7,23 (1H, шир.с), 7,09 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 4,56 (1H, д, J=4,59 Гц), 3,52-3,38 (2H, м), 2,95 (1H, кв, J=7,07 Гц), 2,04 (2H, д, J=10,7 Гц), 1,84 (2H, д, J=10,7 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,06 (6H, д, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Пример 6

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (6)

Пример 6(1)

3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 7-оксид (6a)

В соответствии с примером 3(1) получали 3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (выход третьей стадии: 62%) в виде желтого маслянистого вещества с применением изобутилового альдегида вместо пропионового альдегида; и соединение (6a) (81%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(2) с применением 3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,37 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,05-7,15 (1H, м), 3,39 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,45 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 178 [M+H]⁺.

Пример 6(2)

4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (6b)

Соединение (6b) (58%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соединения (6a) вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,41 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,64 (1H, кв, J=6,95 Гц), 1,37 (1H, д, J=6,95 Гц); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]⁺.

Пример 6(3)

3-{3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}хинолин (6c)

Соединение (6c) (65%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 13,5 (1H, с), 9,08 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,59 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,39 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,39 Гц), 7,88 (1H, тд, J=7,60, 1,46 Гц), 7,73 (1H, т, J=7,60 Гц), 7,21 (1H, д, J=4,63 Гц), 2,90 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,00 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]⁺.

Пример 6(4)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (6d)

Соединение (6d) (59%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (6c) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,13 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,99 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,85 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,69 (1H, с), 8,65 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 8,18-8,12 (3H, м), 7,90 (1H, т, J=7,25 Гц), 7,74 (1H, т, J=7,25 Гц), 7,53 (1H, д, J=4,88 Гц), 2,97 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,05 (1H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 6(5)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (6)

Получали 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e); и соединение (6) (выход второй стадии: 62%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,63 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,11 (1H, д, J=9,64 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,64 Гц), 7,86-7,66 (5H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 7,36 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,07 (1H, шир.с), 4,53 (1H, с), 3,46 (1H, шир.с), 2,90 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,06 (2H, д, J=11,4 Гц), 1,83 (2H, д, J=11,4 Гц), 1,34-1,17 (4H, м), 0,99 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Пример 7

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (7)

Пример 7(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (7a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением пиридин-3-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (7a) (выход второй стадии: 60%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=2,14 Гц), 8,82-8,77 (3H, м), 8,63 (1H, дд, J=8,60, 2,14 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,60 Гц), 8,09 (1H, дт, J=7,85, 1,95 Гц), 7,63 (1H, дд, J=7,85, 4,76 Гц), 7,41 (1H, д, J=4,76 Гц), 2,95 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,08 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.

Пример 7(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (7)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (7a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (7) (выход второй стадии: 79%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=4,39 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,83 Гц), 8,06 (1H, д, J=7,32 Гц), 7,84 (1H, с), 7,80 (1H, шир.с), 7,77 (1H, д, J=8,23 Гц), 7,65-7,45 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=4,39 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=3,90 Гц), 3,51 (1H, м), 2,93 (1H, кв, J=6,65 Гц), 2,10 (2H, д, J=10,5 Гц), 1,87 (2H, д, J=10,5 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,06 (6H, д, J=6,65 Гц); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Пример 8

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (8)

Пример 8(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (8a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением пиридин-4-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (8a) (выход второй стадии: 62%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,92 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,82 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,79 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,63 (1H, дд, J=8,54, 1,22 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,66 (2H, д, J=5,12 Гц), 7,38 (1H, д, J=4,63 Гц), 2,99 (1H, кв, J=6,58 Гц), 1,09 (6H, д, J=6,58 Гц); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.

Пример 8(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (8)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (8a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (8) (выход второй стадии: 58%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (2H, д, J=5,85 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,32 Гц), 7,83 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,77 (1H, шир.с), 7,63 (2H, д, J=5,85 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,78, 1,71 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 4,58 (1H, д, J=1,22 Гц), 3,50 (1H, шир.с), 2,96 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,10 (2H, д, J=10,6 Гц), 1,87 (2H, д, J=10,6 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,07 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Пример 9

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (9)

Пример 9(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (9a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением бензофуран-2-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (9a) (выход второй стадии: 25%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=2,00 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,62 (1H, дд, J=8,72, 2,00 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,71 Гц), 7,83 (1H, д, J=7,56 Гц), 7,80-7,73 (3H, м), 7,48 (1H, т, J=7,31 Гц), 3,83 (1H, кв, J=6,59 Гц), 1,29 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 457 [M+H]⁺.

Пример 9(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (9)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (9a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (9) (выход второй стадии: 46%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(бензофуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,73 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,43 (1H, д, J=7,07 Гц), 7,86-7,76 (5H, м), 7,69 (2H, с), 7,48-7,46 (2H, м), 7,39 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,15 (1H, шир.с), 4,60 (1H, с), 3,80 (1H, кв, J=6,83 Гц), 3,52 (1H, шир.с), 2,13 (2H, д, J=10,0 Гц), 1,90 (2H, д, J=10,0 Гц), 1,41-1,24 (10H, м); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 10

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (10)

Пример 10(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (10a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением фуран-2-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (10a) (выход второй стадии: 40%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,95 (1H, д, J=2,08 Гц), 8,71 (1H, д, J=5,00 Гц), 8,60 (1H, дд, J=8,78, 2,08 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,60 (1H, д, J=5,00 Гц), 7,31 (1H, д, J=3,42 Гц), 6,82 (1H, дд, J=3,42, 1,71 Гц), 3,80 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]⁺.

Пример 10(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (10)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (10a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (10) (выход второй стадии: 59%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(фуран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, д, J=4,75 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,07 (1H, с), 7,83 (1H, с), 7,83 (1H, шир.с), 7,75 (1H, д, J=8,53 Гц), 7,49 (1H, д, J=4,75 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,53 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,93 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 6,79 (1H, д, J=2,93 Гц), 4,59 (1H, д, J=3,66 Гц), 3,76 (1H, кв, J=6,59 Гц), 3,50 (1H, шир.с), 2,10 (2H, д, J=10,5 Гц), 1,87 (2H, д, J=10,5 Гц), 1,32-1,30 (10H, м); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]⁺.

Пример 11

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (11)

Пример 11(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (11a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением сложного пинаколового эфира 5-метоксипиридин-3-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (11a) (выход второй стадии: 45%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,97 (1H, д, J=1,77 Гц), 8,80 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,63 (1H, дд, J=8,72, 1,77 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,68 Гц), 8,39 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=8,72 Гц), 7,70 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=4,63 Гц), 3,91 (3H, с), 2,99 (1H, кв, J=6,96 Гц), 1,12 (1H, д, J=6,96 Гц); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Пример 11(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (11)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (11a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (11) (выход второй стадии: 38%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,71 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,80 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,89 Гц), 7,85 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,83 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,60 Гц), 7,69 (1H, дд, J=2,80, 1,95 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,60, 1,89 Гц), 7,31 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,91 (3H, с), 3,52 (1H, шир.с), 2,98 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,12 (2H, д, J=10,9 Гц), 1,89 (2H, д, J=10,9 Гц), 1,41-1,22 (4H, м), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Пример 12

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (12)

Пример 12(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (12a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением сложного пинаколового эфира 1-метилиндол-5-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (12a) (выход второй стадии: 90%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,97 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,64 (1H, дд, J=8,66, 1,95 Гц), 8,l0 (1H, д, J=8,66 Гц), 7,74 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,45 (1H, д, J=3,05 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,31 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,54 (1H, д, J=3,05 Гц), 3,87 (3H, с), 3,12 (1H, т, J=6,83 Гц), 1,03 (1H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 12(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (12)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (12a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (12) (выход второй стадии: 58%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,32 Гц), 7,91 (1H, д, J=1,77 Гц), 7,80 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,72 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,40 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,48 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,72, 1,77 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,93 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,48, 1,40 Гц), 7,22 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 6,55 (1H, д, J=2,93 Гц), 4,58 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,88 (3H, с), 3,52 (1H, шир.с), 3,12 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,13 (2H, д, J=11,5 Гц), 1,89 (2H, д, J=11,5 Гц), 1,41-1,22 (4H, м), 1,04 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 523 [M+H]⁺.

Пример 13

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (13)

Пример 13(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-{1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (13a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-{1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением сложного пинаколового эфира 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (13a) (выход второй стадии: 58%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-{1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,09 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,88 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,76 (1H, дд, J=8,72, 1,95 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,37 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,72 Гц), 7,90 (1H, д, J=3,54 Гц), 7,51 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,79 (1H, д, J=3,54 Гц), 5,82 (2H, с), 3,67 (2H, т, J=7,99 Гц), 3,13 (1H, д, J=6,83 Гц), 1,15 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,95 (2H, д, J=7,99 Гц), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 587 [M+H]⁺.

Пример 13(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-{1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (13b)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-{1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (13a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (13b) (выход второй стадии: 55%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-{1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,78 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,52 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,98 (1H, с), 7,93 (1H, шир.с), 7,85-7,76 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 7,39 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,22 (1H, шир.с), 6,78 (1H, д, J=3,66 Гц), 5,82 (2H, с), 4,68 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,67 (2H, д, J=8,05 Гц), 3,61 (1H, шир.с), 3,11 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,22 (2H, д, J=10,49 Гц), 1,99 (2H, д, J=10,49 Гц), 1,51-1,33 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,95 (2H, д, J=8,05 Гц), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 640 [M+H]⁺.

Пример 13(3)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (13)

К раствору соединения (13b) (0,100 г) в ТГФ (0,78 мл) добавляли соляную кислоту (6,0 M раствор в воде, 0,78 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 12 часов. Водным раствором гидроксида натрия доводили pH до 10 с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. К остатку добавляли хлороформ и простой эфир и осадок собирали фильтрованием с получением соединения (13) (0,057 г, 71%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,9 (1H, с), 8,67 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,44-8,41 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,90 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,84 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,62 (1H, д, J=3,18 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,54, 2,20 Гц), 7,29 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 6,59 (1H, дд, J=3,18, 1,95 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,39 Гц), 3,53 (1H, шир.с), 3,03 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,12 (2H, д, J=10,9 Гц), 1,89 (2H, д, J=10,9 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,06 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 14

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (14)

Пример 14(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (14a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (14a) (выход второй стадии: 34%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,00 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,66 (1H, дд, J=8,72, 1,40 Гц), 8,47 (1H, д, J=1,40 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,72 Гц), 7,68 (1H, д, J=3,30 Гц), 7,40 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,61 (1H, д, J=3,30 Гц), 3,92 (3H, с), 3,04 (1H, кв, J=6,58 Гц), 1,06 (1H, д, J=6,58 Гц); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Пример 14(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (14)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (14a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (14) (выход второй стадии: 30%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,66 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,45 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,82 (1H, шир.с), 7,77 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,65 (1H, д, J=3,42 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,78, 1,71 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,11 (1H, шир.с), 6,59 (1H, д, J=3,42 Гц), 4,59 (1H, д, J=3,90 Гц), 3,91 (3H, с), 3,50 (1H, шир.с), 3,01 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,11 (2H, д, J=10,7 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,7 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,04 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]⁺.

Пример 15

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (15)

Пример 15(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (15a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением 1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (15a) (выход второй стадии: 40%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,00 (1H, д, J=2,07 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,82 Гц), 8,66 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,07 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,07 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,82 (1H, д, J=3,60 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,60 Гц), 5,69 (2H, с), 3,27 (3H, с), 3,03 (1H, кв, J=6,83 Гц), 1,05 (1H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Пример 15(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (15)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (15a) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (15) (выход второй стадии: 45%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,67 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,41 (1H, д, J=6,83 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,87 (1H, с), 7,84-7,78 (3H, м), 7,47 (1H, дд, J=8,78, 1,22 Гц), 7,30 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 6,68 (1H, д, J=3,66 Гц), 5,68 (2H, с), 4,59 (1H, д, J=2,93 Гц), 3,50 (1H, шир.с), 3,26 (3H, с), 3,00 (1H, кв, J=6,83 Гц), 2,11 (2H, д, J=11,7 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,9 Гц), 1,42-1,22 (4H, м), 1,03 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 554 [M+H]⁺.

Пример 16

4-{4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (16)

Пример 16(1)

4-{4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-бромбензонитрил (16a)

Получали неочищенный продукт 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением сложного пинаколового эфира 1-бензил-1H-пиразол-4-ил-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (16a) (выход второй стадии: 52%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,94-8,98 (1H, м), 8,67 (1H, дд, J=4,9, 1,0 Гц), 8,58-8,65 (1H, м), 8,37 (1H, с), 8,11 (1H, дд, J=8,6, 1,2 Гц), 7,89 (1H, с), 7,28-7,44 (6H, м), 5,47 (2H, с), 3,35 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 497 [M+H]⁺.

Пример 16(2)

4-{4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензонитрил (16b)

Соединение (16b) (71%) получали в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (16a) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,59 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,35 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,88 (1H, с), 7,69 (1H, дд, J=8,6, 1,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,43 (5H, м), 7,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,47 (2H, с), 4,60 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,52 (3H, м), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,50 (4H, м), 1,12 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]⁺.

Пример 16(3)

4-{4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (16)

Соединение (16) (82%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (16b) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,57 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,34 (1H, с), 7,85-7,90 (2H, м), 7,80 (1H, шир.с), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,28-7,43 (5H, м), 7,21 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 5,47 (2H, с), 4,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,60 (3H, м), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,45 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 550 [M+H]⁺.

Пример 17

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (17)

Пример 17(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (17a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением тиофен-3-ил-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (17a) (выход второй стадии: 52%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,97 (1H, с), 8,60-8,75 (2H, м), 7,78-8,17 (3H, м), 7,44 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,35 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,24 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 423 [M+H]⁺.

Пример 17(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (17b)

Соединение (17b) (61%) получали в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (17a) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 8,64 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,91 (1H, дд, J=3,0, 1,4 Гц), 7,80 (1H, дд, J=4,9, 3,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,9, 1,4 Гц), 7,28 (1H, д, J=4,6 Гц), 5,84 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,61 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,52 (2H, м), 3,22 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,50 (4H, м), 1,11 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 458 [M+H]⁺.

Пример 17(3)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (17)

Соединение (17) (89%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (17b) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,63 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,90 (1H, дд, J=3,0, 1,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,74-7,82 (3H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 4,58 (1H, д, J=4,2 Гц), 3,30-3,60 (2H, м), 3,22 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,45 (4H, м), 1,12 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]⁺.

Пример 18

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (18)

Пример 18(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (18a)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением 6-метоксипиридин-3-ил-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (18a) (выход второй стадии: 60%) получали в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(тиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,97 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,63 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 3,96 (3H, с), 3,06 (1H, кв, J=6,6 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Пример 18(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (18b)

Соединение (18b) (77%) получали в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (18a) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,68 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,95-8,05 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,7, 1,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,28 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,86 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,61 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,30-3,52 (2H, м), 3,03 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,50 (4H, м), 1,11 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]⁺.

Пример 18(3)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (18)

Соединение (18) (63%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (18b) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,67 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,37-8,45 (2H, м), 7,99 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,82 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,13 (1H, шир.с), 7,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,30-3,60 (2H, м), 3,03 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,45 (4H, м), 1,12 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Пример 19

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (19)

Получали неочищенный продукт 3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (6b) вместо соединения (1c) и с применением 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил-бороновой кислоты вместо хинолин-3-бороновой кислоты и применяли в последующей реакции без очистки. Получали неочищенный продукт 2-бром-4-{3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(5) с применением 3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (1d) и применяли в последующей реакции без очистки. Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением 2-бром-4-{3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (19) (выход четвертой стадии: 2%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,67 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,50 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,84 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 4,60 (1H, д, J=4,2 Гц), 3,30-3,60 (2H, м), 3,01 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,82-2,95 (4H, м), 1,80-2,20 (8H, м), 1,20-1,45 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 525 [M+H]⁺.

Пример 20

2-(бензиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (20)

Получали 2-(бензиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением бензиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (20) (выход второй стадии: 22%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(бензиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,91 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,09 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,87-7,66 (4H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 7,42-7,26 (5H, м), 7,18 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,44 (1H, д, J=5,7 Гц), 2,95-2,82 (1H, м), 0,97 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 513 [M+H]⁺.

Пример 21

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(пиридин-2-иламино)бензамид (21)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(пиридин-2-иламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 2-аминопиридина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (21) (выход второй стадии: 14%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(пиридин-2-иламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,68 (1H, с), 9,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,79 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,71 (1H, с), 8,26-8,24 (2H, м), 8,16 (2H, т, J=8,4 Гц), 7,97 (2H, с), 7,94-7,97 (1H, м), 7,77-7,67 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=4,6 Гц), 6,92-6,88 (1H, м), 2,99 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,07 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]⁺.

Пример 22

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пирролидин-1-ил)этиламино}бензамид (22)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пирролидин-1-ил)этиламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением N-(2-аминоэтил)пирролидина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (22) (выход второй стадии: 61%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пирролидин-1-ил)этиламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,69 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,52 (1H, т, J=5,1 Гц), 8,15 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,93-7,87 (1H, м), 7,81-7,72 (3H, м), 7,56 (1H, дд, J=1,9, 6,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,96 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,80-2,70 (2H, м), 2,55-2,49 (6H, м), 1,74-1,68 (4H, м), 1,06 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]⁺.

Пример 23

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)пропиламино}бензамид (23)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)пропиламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 3-метилтиопропиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (23) (выход второй стадии: 67%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)пропиламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,48 (1H, т, J=5,4 Гц), 8,09 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,86-7,76 (3H, м), 7,70-7,65 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=1,9, 7,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,95-2,85 (1H, м), 2,58-2,45 (4H, м), 2,02 (3H, с), 1,93-1,83 (2H, м), 1,00 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]⁺.

Пример 24

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензамид (24)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 4-амино-1-метилпиперидина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (24) (выход второй стадии: 40%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,73 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,51 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,13 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,91-7,70 (4H, м), 7,46 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,94 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,71-2,67 (2H, м), 2,18-2,02 (8H, м), 1,54-1,47 (2H, м), 1,03 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]⁺.

Пример 25

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(неопентиламино)бензамид (25)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(неопентиламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением неопентиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (25) (выход второй стадии: 60%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(неопентиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,75 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,13 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,91-7,70 (4H, м), 7,49 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,01-2,89 (3H, м), 1,06-1,01 (15H, м); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 26

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)фениламино}бензамид (26)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)фениламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 3-(метилтио)анилина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (26) (выход второй стадии: 61%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{3-(метилтио)фениламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,75 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,91-7,70 (4H, м), 7,49 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 8,13 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,94-7,85 (2H, м), 7,79-7,70 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,32-7,25 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,3 Гц), 2,93 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,02 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 545 [M+H]⁺.

Пример 27

2-{2-(диметиламино)этиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (27)

Получали 2-{2-(диметиламино)этиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением N,N-диметилэтилендиамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (27) (выход второй стадии: 57%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-{2-(диметиламино)этиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,46 (1H, т, J=5,1 Гц), 8,15 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,93-7,87 (1H, м), 7,83-7,71 (3H, м), 7,56 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,96 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,58-2,49 (4H, м), 2,24 (6H, с), 1,06 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]⁺.

Пример 28

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пиридин-2-ил)этиламино}бензамид (28)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пиридин-2-ил)этиламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 3-(2-аминоэтил)пиридина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (28) (выход второй стадии: 67%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пиридин-2-ил)этиламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,69-8,61 (3H, м), 8,45 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 8,16 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,95-7,72 (6H, м), 7,56 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,38-7,34 (1H, м), 3,55-3,47 (2H, м), 3,03-2,92 (3H, м), 1,07 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Пример 29

2-{3-(диметиламино)пропиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (29)

Получали 2-{3-(диметиламино)пропиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением N,N-диметил-1,3-пропандиамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (29) (выход второй стадии: 14%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-{3-(диметиламино)пропиламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,75 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,50-8,46 (1H, м), 8,14 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,91-7,70 (4H, м), 7,52 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,94 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,80-2,66 (1H, м), 2,50-2,44 (8H, м), 1,97-1,88 (2H, м), 1,04 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 30

2-(циклогексилметиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (30)

Получали 2-(циклогексилметиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением аминометилциклогексана вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (30) (выход второй стадии: 56%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(циклогексилметиламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,86-7,82 (2H, м), 7,71-7,60 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,16 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,97 (1H, кв, J=7,0 Гц), 1,95-1,90 (2H, м), 1,79-1,71 (5H, м), 1,32-1,01 (11H, м); LRMS (ESI) m/z 519 [M+H]⁺.

Пример 31

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензамид (31)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 2-морфолиноэтиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (31) (выход второй стадии: 43%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,06 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,30 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,96-7,91 (2H, м), 7,89-7,83 (2H, м), 7,72-7,65 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=1,9 Гц), 3,43-3,40 (2H, м), 2,96 (1H, кв, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,57-2,54 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Пример 32

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изоксазол-3-иламино)бензамид (32)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изоксазол-3-иламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 3-аминоизоксазола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (32) (выход второй стадии: 40%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изоксазол-3-иламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14-9,13 (2H, м), 8,77 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,73-8,69 (2H, м), 8,14 (2H, т, J=8,6 Гц), 8,02 (2H, с), 7,92-7,85 (1H, м), 7,75-7,70 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,57 (1H, с), 2,97 (1H, кв, J=6,5 Гц), 1,06 (6H, д, J=6,5 Гц); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺.

Пример 33

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-морфолинофениламино)бензамид (33)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-морфолинофениламино)бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 4-морфолиноанилина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (33) (выход второй стадии: 11%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-морфолинофениламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, с), 8,72 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,66 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,13 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,88 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=2,2, 6,5 Гц), 7,40-7,39 (2H, м), 7,22 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,01-6,98 (2H, м), 3,75-3,72 (4H, м), 3,09-3,05 (4H, м), 2,98-2,87 (1H, м), 1,00 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 584 [M+H]⁺.

Пример 34

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино}бензамид (34)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением (4-аминофенил)(пирролидин-1-ил)метанона вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (34) (выход второй стадии: 59%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,64 (2H, дд, J=1,9, 11,9 Гц), 8,13 (2H, т, J=4,6 Гц), 7,96-7,69 (4H, м), 7,55 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,6 Гц), 2,99-2,89 (1H, м), 2,52-2,48 (4H, м), 1,92-1,72 (4H, м), 1,01 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 596 [M+H]⁺.

Пример 35

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-илметил)фениламино}бензамид (35)

Получали 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-илметил)фениламино}бензонитрил в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением 4-(пирролидин-1-илметил)анилина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (35) (выход второй стадии: 53%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{4-(пирролидин-1-илметил)фениламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=10,8 Гц), 8,47-8,39 (1H, м), 8,12-8,01 (2H, м), 7,92-7,64 (3H, м), 7,55-7,45 (2H, м), 7,26-7,12 (5H, м), 3,62 (2H, с), 2,78-2,68 (1H, м), 2,40-2,23 (4H, м), 1,72-1,50 (4H, м), 0,92 (6H, д, J=6,5 Гц); LRMS (ESI) m/z 582 [M+H]⁺.

Пример 36

4-{4-(1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (36)

Пример 36(1)

2-бром-4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (36a)

Соединение (36a) (93%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (6b) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,87 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,67 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,55 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,73 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,45 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 375 [M+H]⁺.

Пример 36(2)

4-{4-(1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-бромбензонитрил (36b)

Раствор соединения (36a) (0,196 г), карбонат калия (0,145 г), оксид меди(II) (нанопорошок) (0,021 г) и имидазол (0,042 г) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 20 часов. Реакционный раствор разбавляли хлороформом и нерастворимое вещество фильтровали через целит. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли этилацетат и простой эфир. Осадок собирали фильтрованием с получением соединения (36b) (0,173 г, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,93 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,87 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,60 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 8,22 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,26 (1H, с), 3,12 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]⁺.

Пример 36(3)

4-{4-(1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (36)

Соединение (36) (выход второй стадии: 27%) получали в соответствии с примерами 1(6) и 1(7) в виде белого твердого вещества с применением соединение (36b) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,21 (1H, с), 7,85 (1H, шир.с), 7,75-7,82 (3H, м), 7,39-7,45 (2H, м), 7,25 (1H, с), 7,15 (1H, шир.с), 4,60 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,60 (2H, м), 3,10 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,20-1,45 (4H, м), 1,10 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]⁺.

Пример 37

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (37)

Пример 37(1)

2-бром-4-{3-изопропил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (37a)

Соединение (37a) (72%) получали в соответствии с примером 36(2) в виде белого твердого вещества с применением 4-фенил-1H-имидазола вместо имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,91 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,63 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 8,31 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,90 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,63 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,43 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,29 (1H, т, J=7,3 Гц), 3,24 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,16 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]⁺.

Пример 37(2)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (37)

Соединение (37) (выход второй стадии: 49%) получали в соответствии с примерами 1(6) и 1(7) в виде белого твердого вещества с применением соединение (37a) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,29 (2H, с), 7,90 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,88 (1H, шир.с), 7,75-7,83 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,38-7,47 (3H, м), 7,29 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,17 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=4,1 Гц), 3,30-3,60 (2H, м), 3,22 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,80-2,20 (4H, м), 1,25-1,85 (4H, м), 1,15 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Пример 38

3-хлор-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (38)

Пример 38(1)

3-хлор-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (38a)

Соединение (38a) (79%) получали в соответствии с примером 1(5) в виде белого твердого вещества с применением 3-хлор-4-фторбензонитрила вместо 2-бром-4-фторбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,16 (1H, с), 8,73 (1H, с), 8,67 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,41 (1H, с), 8,13-8,22 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,89-8,00 (2H, м), 7,75 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,02 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,04 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 424 [M+H]⁺.

Пример 38(2)

3-хлор-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (38)

Соединение (38) (33%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (38a) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,17 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,73 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,10-8,30 (4H, м), 8,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,90 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,65-7,80 (3H, м), 7,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,02 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,04 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 39

6-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}никотинамид (39)

Получали неочищенный продукт 6-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}никотинонитрила в соответствии с примером 1(5) с применением 6-хлорникотинонитрила вместо 2-бром-4-фторбензонитрила и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (39) (выход второй стадии: 51%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 6-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}никотинонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,08 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,79 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 8,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,24 (1H, шир.с), 8,15-8,20 (2H, м), 7,91 (1H, тд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,75 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, шир.с), 7,48 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,98 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,07 (6H, д, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 409 [M+H]⁺.

Пример 40

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (40)

Пример 40(1)

Трет-бутил-3-этилпиридин-2-илкарбамат (40a)

К раствору трет-бутил-3-метилпиридин-2-илкарбамата (40,0 г) в ТГФ (550 мл) при внутренней температуре от -40 до -20°C по каплям добавляли нормальный-бутиллитий (2,69 M, 157,1 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор при внутренней температуре от -70 до -60°C по каплям добавляли раствор метилйодида (28,6 г) в ТГФ (50 мл) с последующим перемешиванием при -78°C в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали в ледяную воду с последующей двукратной экстракцией этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли гексан (300 мл) и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (40a) (32,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,28 (1H, дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц), 7,56-7,54 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,7, 4,8 Гц), 6,72 (1H, шир.с), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,51 (9H, с), 1,24 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 223 [M+H]⁺.

Пример 40(2)

3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (40b)

К раствору соединения (40a) (32,4 г) в ТГФ (500 мл) при внутренней температуре от -30 до -10°C по каплям добавляли нормальный-бутиллитий (2,69 M, 118,7 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор при внутренней температуре -40°C добавляли раствор ДМФА (11,18 г) в ТГФ (50 мл) с последующим увеличением температуры до комнатной температуры. Затем в реакционный раствор добавляли 6 н. соляную кислоту (200 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения в реакционный раствор добавляли этилацетат (200 мл) и воду (100 мл) для распределения. Водный слой добавляли к гидроксиду натрия (4 M, 300 мл) и pH доводили до 12 с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, промывали, опрыскивая водой, и сушили при пониженном давлении с получением соединения (40b) (16,52 г, 86%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,56 (1H, шир.с), 8,30 (1H, дд, J=4,6, 1,2 Гц), 7,89 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,09-7,06 (2H, м), 2,33 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 133 [M+H]⁺.

Пример 40(3)

Соль м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (40c)

Соединение (40c) (77%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (40b) вместо соединения (1a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,07 (1H, шир.с), 8,09 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,89-7,87 (2H, м), 7,70-7,67 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55-7,51 (1H, м), 7,21 (1H, с), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 6,1 Гц), 2,24 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 305 [M+H]⁺.

Пример 40(4)

4-хлор-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (40d)

Соединение (40d) (39%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соединения (40c) вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,63 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,30 (1H, с), 7,07 (1H, д, J=5,1 Гц), 2,42 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 167 [M+H]⁺.

Пример 40(5)

3-{3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолин (40e)

Соединение (40e) (82%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (40d) вместо соединения (1c).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,53 (1H, шир.с), 9,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,38 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,82-7,78 (1H, м), 7,66-7,62 (1H, м), 7,17 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=4,9 Гц), 1,98 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 260 [M+H]⁺.

Пример 40(6)

2-бром-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (40f)

Соединение (40f) (96%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (40e) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,39 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,13-8,11 (4H, м), 7,88-7,84 (1H, м), 7,73-7,69 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=4,9 Гц), 1,90 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]⁺.

Пример 40(7)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (40h)

Соединение (40h) (76%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,84-7,80 (1H, м), 7,68-7,64 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,37 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 4,54 (1H, д, J=7,6 Гц), 3,79-3,72 (1H, м), 3,52-3,43 (1H, м), 2,28-2,25 (2H, м), 2,11-2,07 (2H, м), 1,99 (3H, с), 1,54-1,34 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]⁺.

Пример 40(8)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (40)

Соединение (40) (83%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (40h) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,41-8,39 (2H, м), 8,12 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,90 (1H, с), 7,87-7,83 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 7,04 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=4,2 Гц), 3,54-3,36 (2H, м), 2,10-2,07 (2H, м), 1,91 (3H, с), 1,87-1,84 (2H, м), 1,39-1,20 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 492 [M+H]⁺.

Пример 41

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (41)

Пример 41(1)

Трет-бутил 3-пропилпиридин-2-илкарбамат (41a)

Соединение (41a) (77%) получали в соответствии с примером 40(1) в виде белого твердого вещества с применением этилйодида вместо метилйодида.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,29 (1H, дд, J=4,6, 1,7 Гц), 7,52 (1H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,05 (1H, дд, J=7,6, 4,6 Гц), 6,73 (1H, шир.с), 2,59 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,60-1,70 (2H, м), 1,52 (9H, с), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 237 [M+H]⁺.

Пример 41(2)

3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (41b)

Соединение (41b) (99%) получали в соответствии с примером 40(2) в виде белого твердого вещества с применением соединение (41a) вместо соединения (40a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 11,05 (1H, шир.с), 8,31 (1H, д, J=4,9 Гц) 7,92 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 7,13 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6); LRMS (ESI) m/z 147 [M+H]⁺.

Пример 41(3)

4-хлор-3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (41c)

Получали неочищенный продукт соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (41b) вместо соединения (1a) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (41c) (выход второй стадии: 33%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 10,49 (1H, шир.с), 8,14 (1H, д, J=5,1 Гц) 7,14 (1H, с), 7,05 (1H, д, J=5,1 Гц), 2,99 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6); LRMS (ESI) m/z 181 [M+H]⁺.

Пример 41(4)

4-хлор-3-этил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (41d)

К раствору соединения (41c) (3,3 г) в ДМФА (61 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (0,877 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем в реакционный раствор добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (3,53 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения в реакционный раствор добавляли ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (41d) (4,30 г, 76%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,19 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=5,1 Гц), 5,68 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,04 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,97 (2H, т, J=8,2 Гц), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]⁺.

Пример 41(5)

3-{3-этил-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин}хинолин (41e)

Раствор соединения (41d) (4,30 г), хинолин-3-бороновой кислоты (3,59 г), трикалийфосфата (5,87 г), ацетата палладия (0,062 г) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (Sphos, 0,227 г) в смеси н-бутанола (69 мл) и воды (28 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (41e) (4,3 г, 77%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,93-7,95 (1H, м), 7,85-7,81 (1H, м), 7,69-7,65 (1H, м), 7,24 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,75 (2H, с), 3,61-3,66 (2H, м), 2,34-2,39 (2H, м), 0,95-1,01 (5H, м), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 404 [M+H]⁺.

Пример 41(6)

3-{3-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолин (41f)

К раствору соединения (41e) (4,30 г) в ТГФ (35,5 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 M раствор в ТГФ, 32,0 мл) с последующим перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 23 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением соединения (41f) (1,65 г, 57%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,73 (1H, шир.с), 9,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,39 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,82-7,78 (1H, м), 7,64 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,21 (1H, с), 7,06 (1H, дд, J=4,9, 1,0 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 0,94 (3H, дд, J=7,6, 7,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 274 [M+H]⁺.

Пример 41(7)

2-бром-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (41h)

Соединение (41h) (98%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (41f) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,10 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,78-7,85 (2H, м), 7,67 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,39 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Пример 41(8)

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензамид (41)

Получали 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензонитрил в виде неочищенного продукта в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (41) (выход второй стадии: 51%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, шир.с), 8,56 (1H, шир.с), 8,41-8,44 (2H, м), 8,12-8,16 (2H, м), 7,85-7,87 (3H, м), 7,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,73-7,70 (1H, м), 7,46 (1H, шир.с), 7,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,57 (1H, д, J=3,2 Гц), 3,51 (1H, шир.с), 3,40 (1H, шир.с), 2,33 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,10-2,13 (2H, м), 1,86-1,88 (2H, м), 1,25-1,40 (4H, м), 0,83 (3H, т, J=7,2 Гц); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 42

Диметансульфонат транс-4-{2-карбамоил-5-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}фениламино}циклогексил-2-аминоацетата (42)

К раствору соединения (41) (0,300 г) в ДМФА (5,93 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (0,260 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,291 г) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (0,007 г) с последующим перемешиванием в потоке аргона при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением транс-4-{2-карбамоил-5-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}фениламино}циклогексил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетата (0,360 г, 61%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Затем к раствору бесцветного маслянистого вещества (0,360 г) в дихлорметане (1,74 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,87 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. К остатку добавляли дихлорметан (10 мл) и этанол (3 мл), а затем туда добавляли метансульфоновую кислоту (0,07 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, промывали опрыскиванием дихлорметаном и сушили при пониженном давлении с получением соединения (42) (0,336 г, выход третьей стадии: 37%) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,90 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,32-8,21 (3H, м), 8,05-7,99 (1H, м), 7,91-7,79 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,31 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,09 (1H, дд, J=2,2, 6,5 Гц), 4,57-4,45 (2H, шир.с), 3,86-3,80 (1H, м), 3,58-3,52 (1H, шир.с), 2,62-2,47 (3H, м), 2,38-2,29 (8H, м), 2,20-2,13 (2H, м), 2,03-1,99 (2H, м), 1,68-1,39 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 563 [M+H]⁺.

Пример 43

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (43)

Пример 43(1)

4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (43a)

Получали трет-бутил 3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-илкарбамат в соответствии с примером 40(1) в виде неочищенного продукта с применением трифторметилйодида вместо метилйодида и применяли в последующей реакции без очистки. Получали неочищенный продукт 3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 40(2) с применением 3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-илкарбамата вместо соединения (40a) и применяли в последующей реакции без очистки. Получали неочищенный продукт соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 1(2) с применением 3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1a) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (43a) (выход четвертой стадии: 15%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,38 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,36 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=5,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 221 [M+H]⁺.

Пример 43(2)

3-{3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолин (43b)

Получали 4-хлор-3-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (82%) в виде бесцветного маслянистого вещества в соответствии с примером 41(4) с применением соединения (43a) вместо соединения (41c); и получали 3-{3-(трифторметил)-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин}хинолин (82%) в виде бесцветного маслянистого вещества в соответствии с примером 41(5) с применением 4-хлор-3-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (41d). Соединение (43b) (75%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 41(6) с применением 3-{3-(трифторметил)-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин}хинолина вместо соединения (41e).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,96 (1H, J=3,9 Гц), 7,81-7,77 (1H, м), 7,66-7,63 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=5,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

Пример 43(3)

2-бром-4-{3-(трифторметил)-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (43c)

Соединение (43c) (39%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (43b) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,97 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,58 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,25-8,21 (2H, м), 8,02-7,98 (2H, м), 7,91-7,86 (2H, м), 7,84-7,80 (1H, м), 7,67-7,63 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=4,9 Гц); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]⁺.

Пример 43(4)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (43)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (43c) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (43) (выход второй стадии: 50%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,94 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,66 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,46 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, шир.с), 7,88-7,84 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,27 (1H, с), 7,22 (1H, шир.с), 6,98 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 4,54 (1H, д, J=3,7 Гц), 3,52-3,38 (2H, м), 2,08-2,05 (2H, м), 1,84-1,82 (2H, м), 1,37-1,18 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 546 [M+H]⁺.

Пример 44

Диметансульфонат транс-4-{2-карбамоил-5-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}фениламино}циклогексил-2-аминоацетата (44)

Соединение (44) (выход третьей стадии: 57%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 42 с применением соединения (43) вместо соединения (41).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,00 (1H, с), 8,67 (1H, с), 8,57-8,54 (2H, м), 8,16-8,09 (3H, м), 7,96 (1H, шир.с), 7,92-7,87 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,76-7,72 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,27 (1H, шир.с), 7,01 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 4,89-4,84 (1H, м), 3,83-3,79 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,14-2,12 (2H, м), 1,98-1,96 (2H, м), 1,63-1,55 (2H, м), 1,46-1,37 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 603 [M+H]⁺.

Пример 45

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-пропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (45)

Пример 45(1)

Трет-бутил-3-бутилпиридин-2-илкарбамат (45a)

Соединение (45a) (87%) получали в соответствии с примером 40(1) в виде белого твердого вещества с применением пропилйодида вместо метилйодида.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,28 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J=7,6, 4,9 Гц), 6,71 (1H, шир.с), 2,61 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,63-1,55 (2H, м), 1,51 (9H, с), 1,42-1,32 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 251 [M+H]⁺.

Пример 45(2)

3-пропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (45b)

Соединение (45b) (99%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 40(2) с применением соединения (45a) вместо соединения (40a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 10,45 (1H, шир.с), 8,30 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,13 (1H, с), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,78-1,69 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 161 [M+H]⁺.

Пример 45(3)

4-хлор-3-пропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (45c)

Получали неочищенный продукт соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-пропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (45b) вместо соединения (1a) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (45c) (выход второй стадии: 14%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-пропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,89 (1H, шир.с), 8,12 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05 (1H, д, J=5,4 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,78-1,68 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 195 [M+H]⁺.

Пример 45(4)

4-хлор-3-пропил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (45d)

Соединение (45d) (82%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества в соответствии с примером 41(4) с применением соединения (45c) вместо соединения (41c).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,14 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,12 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 5,61 (2H, с), 3,51 (2H, т, J=8,1 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,68-1,77 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,90 (2H, т, J=8,3 Гц), -0,07 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 325 [M+H]⁺.

Пример 45(5)

3-{3-пропил-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин}хинолин (45e)

Соединение (45e) (75%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества в соответствии с примером 41(5) с применением (45d) вместо соединения (41d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,39 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,82-7,78 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,20 (1H, с), 7,05 (1H, д, J=4,9 Гц), 5,72 (2H, с), 3,58-3,62 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7,6 Гц) 1,22-1,17 (2H, м), 0,97-0,93 (2H, м), 0,55 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,44 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺

Пример 45(6)

3-{3-пропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолин (45f)

Соединение (45f) (71%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 41(6) с применением (45e) вместо соединения (41e).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,38 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,92-7,90 (1H, м), 7,82-7,78 (1H, м), 7,66-7,62 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,34 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,15 (2H, м), 0,55 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]⁺.

Пример 45(7)

2-бром-4-{3-пропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (45h)

Соединение (45h) (88%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (45f) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,46 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,94-7,91 (1H, м), 7,85-7,78 (2H, м), 7,68-7,64 (1H, м), 7,39 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=4,9 Гц), 2,35-2,31 (2H, м), 1,29-1,20 (2H, м), 0,57 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 45(8)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино-4-{3-пропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (45)

Получали 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-пропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (36%) в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (45h) вместо соединения (1e). Затем получали соединение (45) (90%) в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-пропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,54 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,42-8,39 (2H, м), 8,14-8,10 (2H, м), 7,87-7,83 (3H, м), 7,76-7,69 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,24 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,12 (1H, с), 7,03 (1H, дд, J=8,4, 1,3 Гц), 4,55 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,53-3,47 (1H, м), 3,44-3,36 (1H, м), 2,31 (2H, т, J=3,9 Гц), 2,11-2,08 (2H, м), 1,87-1,83 (2H, м), 1,39-1,20 (4H, м), 1,12-1,03 (2H, м), 0,39 (3H, т, J=7,2 Гц); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]⁺.

Пример 46

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-винил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (46)

Пример 46(1)

Трет-бутил 3-(3-метоксипропил)пиридин-2-илкарбамат (46a)

Соединение (46a) (96%) получали в соответствии с примером 40(1) в виде белого твердого вещества с применением 1-хлор-2-метоксиэтана вместо метилйодида.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,35 (1H, дд, J=4,8, 1,8 Гц), 7,81 (1H, шир.с), 7,46 (1H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,4, 4,8 Гц), 3,39 (3H, с), 3,31 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,0 Гц), 1,91-1,85 (2H, м), 1,53 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]⁺.

Пример 46(2)

3-(2-метоксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (46b)

Соединение (46b) (88%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 40(2) с применением соединения (46a) вместо соединения (40a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,29 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,95-7,92 (1H, м), 7,16 (1H, с), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 4,6 Гц), 3,68 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,39 (3H, с), 3,04-3,00 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 177 [M+H]⁺.

Пример 46(3)

2-{4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}этанол (46c)

Получали неочищенный продукт соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-(2-метоксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 1(2) с применением соединения (46b) вместо соединения (1a) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (46c) (выход второй стадии: 10%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(3) с применением соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 3-(2-метоксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,76 (1H, шир.с), 8,18 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,28-7,26 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,40 (2H, т, J=7,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 197 [M+H]⁺.

Пример 46(4)

2-бром-4-{3-винил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (46d)

Получали неочищенный продукт 3-{3-винил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолина в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (46c) вместо соединения (1c) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (46d) (выход второй стадии: 8%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением 3-{3-винил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолина вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,07 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,12-8,09 (1H, м), 7,93-7,91 (1H, м), 7,85-7,81 (2H, м), 7,72 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=7,9, 7,2 Гц), 7,25-7,24 (1H, м), 6,25-6,17 (1H, м), 5,48 (1H, д, J=17,3 Гц), 5,01 (1H, д, J=11,2 Гц); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Пример 46(5)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-винил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (46)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-винил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (46d) вместо соединения (1e) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (46) (выход второй стадии: 15%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-винил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44-8,41 (2H, м), 8,33 (1H, с), 8,15-8,09 (2H, м), 7,88-7,84 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,69 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,31 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,16 (1H, шир.с), 7,05 (1H, дд, J=8,5, 1,5 Гц), 6,14 (1H, дд, J=17,3, 11,0 Гц), 5,53 (1H, д, J=17,3 Гц), 4,90 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,53-3,47 (1H, м), 3,44-3,39 (1H, м), 2,11-2,08 (2H, м), 1,86-1,84 (2H, м), 1,38-1,20 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 504 [M+H]⁺.

Пример 47

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (47)

Пример 47(1)

4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (47a)

Получали неочищенный продукт соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 1H-пирроло[2,3-b]пиридина в соответствии с примером 1(2) с применением 1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединения (1a) и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (47a) (выход второй стадии: 65%) получали в соответствии с примером 1(3) в виде белого твердого вещества с применением соли м-хлорбензойной кислоты 7-оксида 1H-пирроло[2,3-b]пиридина вместо соединение.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 11,65 (1H, шир.с), 8,23 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,4 Гц); LRMS (ESI) m/z 153 [M+H]⁺.

Пример 47(2)

3-{1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}хинолин (57b)

Соединение (47b) (44%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(4) с применением соединения (47a) вместо соединения (1c).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,92 (1H, шир.с), 9,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,36 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,85-7,81 (1H, м), 7,68 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,62 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,4 Гц); LRMS (ESI) m/z 246 [M+H]⁺.

Пример 47(3)

2-бром-4-{4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (47c)

Соединение (47c) (89%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(5) с применением соединения (47b) вместо соединения (1d).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,30-9,29 (1H, м), 8,82-8,81 (1H, м), 8,78-8,77 (1H, м), 8,57-8,56 (1H, м), 8,44-8,41 (1H, м), 8,36-8,35 (1H, м), 8,19-8,11 (3H, м), 7,89-7,84 (1H, м), 7,74-7,70 (1H, м), 7,67-7,65 (1H, м), 7,14-7,13 (1H, м); LRMS (ESI) m/z 426 [M+H]⁺.

Пример 47(4)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (47d)

Соединение (47d) (67%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (47c) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,50 (2H, дд, J=9,4, 3,5 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,83-7,79 (1H, м), 7,69-7,64 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,05-7,03 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,56 (1H, д, J=7,6 Гц), 3,77-3,72 (1H, м), 3,50-3,43 (1H, м), 2,28-2,24 (2H, м), 2,10-2,07 (2H, м), 1,53-1,34 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]⁺.

Пример 47(5)

2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (47)

Соединение (47) (79%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением соединения (47d) вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,31 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,80 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,18-8,11 (3H, м), 7,88-7,84 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,69 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,40 (1H, с), 7,15 (1H, шир.с), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,00 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,55 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,53-3,45 (1H, м), 3,43-3,36 (1H, м), 2,11-2,08 (2H, м), 1,86-1,84 (2H, м), 1,38-1,19 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Пример 48

2-(пропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (48)

Получали неочищенный продукт 2-(пропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением н-пропиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (48) (выход второй стадии: 46%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(пропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,57 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,48-8,45 (1H, м), 8,42 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, с), 7,88-7,84 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73-7,70 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,15-7,12 (2H, м), 3,20-3,15 (2H, м), 1,93 (3H, с), 1,71-1,62 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 436 [M+H]⁺.

Пример 49

2-(пентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (49)

Получали неочищенный продукт 2-(пентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением н-пентиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (49) (выход второй стадии: 55%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(пентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,47-8,44 (1H, м), 8,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,92 (1H, с), 7,88-7,84 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73-7,70 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,14-7,11 (2H, м), 3,22-3,18 (2H, м), 1,93 (3H, с), 1,69-1,62 (2H, м), 1,42-1,34 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7,1 Гц); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Пример 50

2-(циклопропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (50)

Получали неочищенный продукт 2-(циклопропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением циклопропиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (50) (выход второй стадии: 15%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(циклопропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,53 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89-7,84 (3H, м), 7,78 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,69 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,20-7,17 (2H, м), 1,93 (3H, с), 0,83-0,79 (2H, м), 0,51-0,47 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 434 [M+H]⁺.

Пример 51

2-(циклопентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (51)

Получали неочищенный продукт 2-(циклопентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением циклопентиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (51) (выход второй стадии: 36%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(циклопентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,51 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,88-7,84 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,73-7,70 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,10 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 3,93-3,86 (1H, м), 2,09-2,04 (2H, м), 1,93 (3H, с), 1,71-1,62 (4H, м), 1,53-1,47 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 462 [M+H]⁺.

Пример 52

2-(циклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (52)

Получали неочищенный продукт 2-(циклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением циклогексиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (52) (выход второй стадии: 25%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(циклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,52 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,90 (1H, с), 7,88-7,84 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74-7,70 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,13 (1H, шир.с), 7,05 (1H, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 3,51-3,43 (1H, м), 2,03-1,99 (2H, м), 1,93 (3H, с), 1,73-1,69 (2H, м), 1,60-1,56 (1H, м), 1,46-1,38 (2H, м), 1,34-1,28 (3H, м); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]⁺.

Примеры 53 и 54

2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (53)

4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (54)

Получали неочищенный продукт 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением тетрагидро-2H-пиран-4-амина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (53) (выход второй стадии: 4%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f). Этой реакцией получали соединение (54) (выход второй стадии: 21%) в виде белого твердого вещества.

Соединение (53)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,56-8,53 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,91-7,84 (3H, м), 7,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74-7,70 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,27-7,26 (1H, м), 7,18 (1H, шир.с), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 3,90-3,86 (2H, м), 3,74-3,65 (1H, м), 3,53-3,48 (2H, м), 2,09-2,04 (2H, м), 1,93 (3H, с), 1,49-1,40 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Соединение (54)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,13-8,04 (7H, м), 7,94 (1H, с), 7,87-7,83 (1H, м), 7,72-7,68 (1H, м), 7,40 (1H, шир.с), 7,28 (1H, д, J=4,6 Гц), 1,92 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 379 [M+H]⁺.

Пример 55

2-(4-гидроксибутиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (55)

Получали неочищенный продукт 2-(4-гидроксибутиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 4-амино-1-бутанола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (55) (выход второй стадии: 35%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(4-гидроксибутиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44-8,41 (2H, м), 8,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,28-7,24 (2H, м), 7,14-7,11 (2H, м), 4,45 (1H, т, J=5,2 Гц), 3,48-3,43 (2H, м), 3,23-3,18 (2H, м), 1,91 (3H, с), 1,70-1,63 (2H, м), 1,58-1,51 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 56

2-(5-гидроксипентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (56)

Получали неочищенный продукт 2-(5-гидроксипентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 5-амино-1-пентанола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (56) (выход второй стадии: 31%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(5-гидроксипентиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,45-8,40 (2H, м), 8,12 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,90 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,13-7,10 (2H, м), 4,37 (1H, т, J=5,1 Гц), 3,43-3,39 (2H, м), 3,21-3,16 (2H, м), 1,91 (3H, с), 1,68-1,61 (2H, м), 1,52-1,38 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]⁺.

Пример 57

2-[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (57)

Получали неочищенный продукт 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 2-(2-аминоэтокси)этанола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (57) (выход второй стадии: 18%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,51-8,49 (1H, м), 8,41 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,18-7,15 (2H, м), 4,58 (1H, дд, J=5,6, 5,1 Гц), 3,68 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,55-3,48 (4H, м), 3,39-3,35 (2H, м), 1,91 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 482 [M+H]⁺.

Пример 58

2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (58)

Получали неочищенный продукт 2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 1-амино-2-метилпропан-2-ола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (58) (выход второй стадии: 54%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,59-8,55 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,15-7,12 (2H, м), 4,57 (1H, с), 3,10 (2H, д, J=4,9 Гц), 1,91 (3H, с), 1,20 (6H, с); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 59

2-(3-изопропоксипропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (59)

Получали неочищенный продукт 2-(3-изопропоксипропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 3-изопропоксипропиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (59) (выход второй стадии: 38%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(3-изопропоксипропиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,46-8,43 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,15-7,10 (2H, м), 3,55-3,45 (3H, м), 3,28-3,24 (2H, м), 1,91 (3H, с), 1,85-1,79 (2H, м), 1,07 (3H, с), 1,06 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]⁺.

Пример 60

2-[3-(изопропиламино)пропиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (60)

Получали неочищенный продукт 2-[3-(изопропиламино)пропиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 3-(изопропиламино)пропиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (60) (выход второй стадии: 34%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-[3-(изопропиламино)пропиламино]-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,10 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,81 (1H, дт, J=8,5, 3,5 Гц), 7,67-7,63 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,38 (1H, с), 7,15-7,11 (3H, м), 7,04 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 5,78 (1H, шир.с), 3,34-3,31 (2H, м), 2,87-2,76 (3H, м), 1,99 (3H, с), 1,95-1,88 (2H, м), 1,08 (3H, с), 1,06 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 61

2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (61)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением транс-1,4-циклогександиамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (61) (выход второй стадии: 62%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, шир.с), 8,55 (1H, шир.с), 8,40-8,36 (2H, м), 8,13-8,11 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,76-7,69 (2H, м), 7,41 (1H, шир.с), 7,25 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,11 (1H, шир.с), 7,03 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,46-3,40 (1H, м), 2,66-2,55 (1H, м), 2,16-2,04 (2H, м), 1,92 (3H, с), 1,84-1,75 (2H, м), 1,27-1,13 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]⁺.

Пример 62

2-(транс-4-ацетамидоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (62)

К раствору соединения (61) (0,050 г), полученного в примере 61, в дихлорметане (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,012 мл) и триэтиламин (0,021 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Осадок собирали фильтрованием, промывали, опрыскивая водой и простым эфиром, и сушили при пониженном давлении с получением соединения (62) (0,043 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, шир.с), 8,55 (1H, шир.с), 8,39 (2H, д, J=4,2 Гц), 8,14-8,11 (2H, м), 7,91-7,66 (5H, м), 7,46 (1H, шир.с), 7,26 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,12 (1H, шир.с), 7,03-7,01 (1H, м), 3,60-3,53 (2H, м), 2,16-2,13 (2H, м), 1,92 (3H, с), 1,87-1,84 (2H, м), 1,78 (3H, с), 1,38-1,21 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]⁺.

Пример 63

2-(транс-4-метилсульфонамидоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (63)

Соединение (63) (17%) получали в соответствии с примером 62 в виде белого твердого вещества с применением метансульфонилхлорида вместо уксусного ангидрида и очисткой остатка посредством колоночной хроматографии с NH-силикагелем (хлороформ/метанол).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,40-8,38 (2H, м), 8,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, с), 7,87-7,83 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72-7,69 (1H, м), 7,40 (1H, с), 7,12 (1H, шир.с), 7,06-7,02 (2H, м), 3,40-3,36 (1H, м), 3,22-3,17 (1H, м), 2,92 (3H, с), 2,15-2,12 (2H, м), 1,97-1,94 (2H, м), 1,92 (3H, с), 1,46-1,38 (2H, м), 1,32-1,23 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 567 [M+H]⁺.

Пример 64

2-(транс-2-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (64)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-2-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением транс-1,2-циклогександиамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (64) (выход второй стадии: 4%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-2-аминоциклогексиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,12 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,87-7,82 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,24 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,07 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 3,20-3,15 (1H, м), 2,61-2,56 (1H, м), 2,12 (1H, д, J=8,3 Гц), 1,91 (3H, с), 1,86-1,83 (1H, м), 1,66-1,53 (2H, м), 1,36-1,21 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]⁺.

Пример 65

2-(фуран-2-илметиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (65)

Получали неочищенный продукт 2-(фуран-2-илметиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением фурфуриламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (65) (выход второй стадии: 32%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(фуран-2-илметиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,77-8,74 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,43 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,90-7,83 (3H, м), 7,79 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,72-7,68 (1H, м), 7,60 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,27-7,22 (3H, м), 6,41 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=5,6 Гц), 1,91 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]⁺.

Пример 66

2-(3,4-метилендиоксибензиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (66)

Получали неочищенный продукт 2-(3,4-метилендиоксибензиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (40f) вместо соединения (1e) и с применением 3,4-метилендиоксибензиламина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (66) (выход второй стадии: 38%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(3,4-метилендиоксибензиламино)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,05 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,81-8,78 (1H, м), 8,54 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,90-7,77 (4H, м), 7,72-7,68 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,25-7,13 (3H, м), 6,97 (1H, с), 6,90-6,86 (2H, м), 5,97 (2H, с), 4,38 (2H, д, J=5,4 Гц), 1,89 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Пример 67

2-(транс-4-гидроксициклогексилтио)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (67)

К раствору соединения (40f) (0,150 г), полученного в примере 40(6), в 1,4-диоксане (1,71 мл) добавляли транс-4-меркаптоциклогексанол (0,050 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,008 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,010 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,116 мл) с последующим перемешиванием в потоке азота при 120°C в течение 6 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (н-гексан/этилацетат) с получением неочищенного продукта 2-(транс-4-гидроксициклогексилтио)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила. Затем к раствору этого 2-(транс-4-гидроксициклогексилтио)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в ДМСО (0,4 мл) и этаноле (1,6 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор гидроксида натрия (4 M, 0,851 мл) и 30% раствор пероксида водорода (0,193 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием, промывали, опрыскивая водой и простым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении с получением соединения (67) (0,023 г, выход второй стадии: 13%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,13 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,95 (1H, с), 7,87-7,80 (3H, м), 7,73-7,66 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39 (1H, шир.с), 7,30 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 3,46-3,42 (1H, м), 2,14-2,11 (2H, м), 1,93-1,88 (5H, м), 1,40-1,26 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 509 [M+H]⁺.

Пример 68

2-(4-гидроксифенилтио)-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (68)

Соединение (68) (выход второй стадии: 30%) получали в соответствии с примером 67 в виде белого твердого вещества с применением 4-меркаптофенола вместо транс-4-меркаптоциклогексанола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,50 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,22 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,11-8,06 (2H, м), 7,93 (1H, шир.с), 7,85-7,81 (1H, м), 7,70-7,63 (4H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 7,45 (1H, шир.с), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19 (1H, д, J=4,6 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,3 Гц), 1,83 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]⁺.

Пример 69

2-бром-4-{3-метил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (69)

Соединение (69) (66%) получали в соответствии с примером 1(7) в виде белого твердого вещества с применением соединения (40f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, шир.с), 8,56 (1H, шир.с), 8,45 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,37 (1H, с), 8,12 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,97-7,93 (2H, м), 7,87-7,83 (1H, м), 7,72-7,69 (1H, м), 7,60-7,58 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=4,9 Гц), 1,91 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 458 [M+H]⁺.

Пример 70

2-(2-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (70)

Получали неочищенный продукт 2-(2-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением циклогексан-1,2-диамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (70) (выход второй стадии: 57%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(2-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,54 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,39 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,14-8,09 (2H, м), 7,87-7,67 (4H, м), 7,45 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 2,32 (1H, кв, J=7,6 Гц), 2,14-2,10 (1H, м), 1,85-1,82 (1H, м), 1,63-1,56 (4H, м), 1,29-1,09 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]⁺.

Пример 71

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензамид (71)

Получали неочищенный продукт 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением 4-амино-1-метилпиперидина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (71) (выход второй стадии: 62%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,16-8,11 (2H, м), 7,90-7,69 (4H, м), 7,46 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,05 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 3,52-3,41 (1H, м), 2,69-2,65 (2H, м), 2,38-2,29 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,15-2,02 (2H, м), 1,53-1,43 (2H, м), 0,83 (3H, т, J=7,6 Гц); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]⁺.

Пример 72

2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (72)

Получали неочищенный продукт 2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением транс-циклогексан-1,4-диамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (выход второй стадии: 57%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,42-8,38 (2H, м), 8,16-8,11 (2H, м), 7,89-7,84 (2H, м), 7,78-7,69 (2H, м), 7,59-7,47 (4H, м), 7,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 2,34 (1H, кв, J=7,3 Гц), 2,15-2,07 (2H, м), 1,87-1,79 (2H, м), 1,26-1,16 (4H, м), 0,83 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]⁺.

Пример 73

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензамид (73)

Получали неочищенный продукт 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением N-(2-аминоэтил)морфолина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (73) (выход второй стадии: 58%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(2-морфолиноэтиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,42 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,16-8,11 (2H, м), 7,89-7,83 (2H, м), 7,78-7,69 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,2, 6,5 Гц), 3,62-3,59 (4H, м), 2,64-2,60 (2H, м), 2,33 (2H, кв, J=7,3 Гц), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Пример 74

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксибутиламино)бензамид (74)

Получали неочищенный продукт 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксибутиламино)бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением 4-амино-1-бутанола вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (74) (выход второй стадии: 38%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксибутиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,45-8,42 (2H, м), 8,16-8,13 (2H, м), 7,87-7,69 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,50-3,46 (2H, м), 3,23-3,21 (2H, м), 2,33 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,68-1,56 (4H, м), 0,83 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]⁺.

Пример 75

4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(этиламино)этиламино}бензамид (75)

Получали неочищенный продукт 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(этиламино)этиламино}бензонитрила в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (41h) вместо соединения (1e) и с применением N-этилэтилендиамина вместо транс-аминоциклогексанола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (75) (выход второй стадии: 19%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{3-этил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(этиламино)этиламино}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,53 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,46-8,39 (2H, м), 8,14-8,09 (2H, м), 7,87-7,67 (4H, м), 7,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,22 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,11 (1H, дд, J=1,9, 6,8 Гц), 2,79 (2H, т, J=6,1 Гц), 7,59 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,31 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,81 (3H, т, J=7,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 479 [M+H]⁺.

Пример 76

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(пиперидин-4-иламино)-бензамид (76)

Получали трет-бутил-4-{2-циано-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино}пиперидин-1-карбоксилат в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (6d) вместо соединения (1e) и с применением трет-бутил-4-аминопиперидин-карбоксилата вместо транс-4-гидроксициклогексиламина и применяли в последующей реакции без очистки. Получали трет-бутил-4-{2-карбамоил-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино}пиперидин-1-карбоксилат (выход второй стадии: 72%) в соответствии с примером 1(7) с применением трет-бутил-4-{2-циано-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино}пиперидин-1-карбоксилата вместо соединения (1f).

Трет-бутил 4-{2-карбамоил-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино}пиперидин-1-карбоксилат (0,704 г) растворяли в трифторуксусной кислоте с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (76) (0,600 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,13 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,74 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,68 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,50 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,89 (1H, тд, J=7,44, 1,22 Гц), 7,89 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,73 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,41 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,15 (1H, с), 3,49-3,41 (1H, м), 2,99-2,92 (3H, м), 2,61 (2H, т, J=10,37 Гц), 2,01 (2H, д, J=10,37 Гц), 1,32 (2H, кв, J=10,37 Гц), 1,04 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 77

2-(ацетилпиперидин-4-иламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-бензамид (77)

Пример 77(1)

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(пиперидин-4-иламино)бензонитрил (77a)

Трет-бутил-4-{2-циано-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино}пиперидин-1-карбоксилат, полученный в примере 76, растворяли в трифторуксусной кислоте с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (77a) (выход второй стадии: 56%) в виде белого твердого вещества.

Пример 77(2)

2-(ацетилпиперидин-4-иламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-бензамид (77)

Соединение (77a) (0,050 г) и триэтиламин (0,017 мл) растворяли в хлороформе (1,0 мл) и в полученную смесь добавляли ацетилхлорид (0,017 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 2-(ацетилпиперидин-4-иламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Соединение (77) (выход второй стадии: 68%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(ацетилпиперидин-4-иламино)-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,69 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,60 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,90 (1H, тд, J=7,44, 1,22 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,74 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,15 (1H, с), 4,14 (1H, д, J=13,66 Гц), 3,79 (1H, д, J=13,66 Гц), 3,65-3,58 (1H, м), 3,02-2,95 (2H, м), 2,20-2,05 (2H, м), 2,03 (3H, с), 1,48 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,34 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,06 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 548 [M+H]⁺.

Пример 78

2-{1-(2,6-дигидроксипиримидин-4-карбонил)пиперидин-4-иламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (78)

К раствору соединения (77a) (0,050 г) в ДМФА (1,0 мл) добавляли изооротовую кислоту (0,021 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,029 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,016 г) с последующим перемешиванием в потоке аргона при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением 2-{1-(2,6-дигидроксипиримидин-4-карбонил)пиперидин-4-иламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Соединение (78) (0,026 г, выход второй стадии: 39%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-{1-(2,6-дигидроксипиримидин-4-карбонил)пиперидин-4-иламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,13 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,68 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,59 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,90 (1H, тд, J=7,44, 1,22 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,74 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,63 (2H, с), 7,47 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,15 (1H, с), 4,15 (1H, д, J=13,66 Гц), 3,74-3,68 (2H, м), 3,06 (1H, т, J=13,66 Гц), 2,96 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,12-2,05 (2H, м), 1,45 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,34 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,06 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 644 [M+H]⁺.

Пример 79

2-{1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-иламино}-4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (79)

К раствору соединения (77a) (0,050 г) в ДМФА (1,0 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (0,021 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,029 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,016 г) с последующим перемешиванием в потоке аргона при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением трет-бутил-2-{4-(2-циано-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино)пиперидин-1-ил}-2-оксаэтилкарбамата, который без очистки применяли в последующей реакции. Получали трет-бутил-2-{4-(2-карбамоил-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино)пиперидин-1-ил}-2-оксаэтилкарбамат в соответствии с примером 1(7) с применением трет-бутил-2-{4-(2-циано-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино)пиперидин-1-ил}-2-оксаэтилкарбамата вместо соединения (1f) и применяли в последующей реакции без очистки. Трет-бутил-2-{4-(2-карбамоил-5-(3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)фениламино)пиперидин-1-ил}-2-оксаэтилкарбамат растворяли в трифторуксусной кислоте с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (79) (0,035 г, выход третьей стадии: 55%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,14 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,69 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,59 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,90 (1H, тд, J=7,44, 1,22 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,74 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,15 (1H, с), 4,15 (1H, д, J=13,66 Гц), 3,74-3,68 (2H, м), 3,31 (2H, с), 3,06 (1H, т, J=13,66 Гц), 2,96 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,12-2,05 (2H, м), 1,45 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,34 (1H, д, J=10,00 Гц), 1,06 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 563 [M+H]⁺.

Пример 80

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (80)

К раствору соединения (6c) (0,150 г) в ДМФА (1,73 мл) добавляли 4-фтор-3-метилбензонитрил (0,077 г) и карбонат цезия (0,203 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 18 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензонитрила (0,154 г, 73%). Этот 4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензонитрил растворяли в ДМСО (5,0 мл) и этаноле (5,0 мл). В полученный раствор добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,195 мл) и 30% раствор пероксида водорода (0,088 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением соединения (80) (0,135 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,88 (1H, д, J=2,20 Гц), 9,43 (1H, д, J=2,20 Гц), 9,35 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,87 (2H, т, J=9,03 Гц), 8,81 (1H, шир.с), 8,70 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,63-8,59 (2H, м), 8,46 (1H, тд, J=7,56, 0,73 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,20 (1H, шир.с), 8,09 (1H, д, J=4,63 Гц), 3,72 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,94 (3H, с), 1,76 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]⁺.

Пример 81

4-{3-изопропил-4-(хинолин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-метилбензамид (81)

Соединение (81) (выход второй стадии: 59%) получали в соответствии с примером 80 в виде белого твердого вещества с применением 4-фтор-2-метилбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,21 (1H, дд, J=7,56, 1,22 Гц), 8,20 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,14 (1H, д, J=7,56 Гц), 7,90 (1H, дт, J=1,22, 7,56 Гц), 7,80 (1H, шир.с), 7,75 (1H, т, J=7,56 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,42 (1H, шир.с), 2,97 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,53 (3H, с), 1,07 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]⁺.

Пример 82

3-метил-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (82)

К раствору соединения (1d) (0,092 г) в 1-метил-2-пирролидоне (далее в настоящем документе, обозначаемом как NMP) (1,0 мл) добавляли 4-фтор-3-метилбензонитрил (0,052 г) и карбонат цезия (0,150 г) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 60 часов. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и промывали, опрыскивая водой, с получением 3-метил-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила (11%). Соединение (82) (64%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 3-метил-4-{4-(хинолин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,06 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,84 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,62 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,14 (1H, шир.с), 8,10 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,94-7,87 (2H, м), 7,73 (1H, т, J=7,56 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,64 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,55 (1H, шир.с), 2,17 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Пример 83

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (83)

Получали 2-бром-4-{3-изопропил-4-(4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 36(2) с применением 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола вместо имидазола; и соединение (83) (выход третьей стадии: 19%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 36(3) с применением 2-бром-4-{3-изопропил-4-(4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (36b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,14 (1H, с), 7,82-7,77 (5H, м), 7,47 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 7,17 (1H, шир.с), 6,99 (2H, д, J=8,54 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,78 (3H, с), 3,54-3,47 (1H, м), 3,22 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 2,10 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,88 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,36-1,23 (5H, м), 1,14 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 566 [M+H]⁺.

Пример 84

2-4-(гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (84)

Соединение (84) (выход третьей стадии: 37%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением дигидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,80 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,76, 1,34 Гц), 8,42 (1H, с), 8,41 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=7,81 Гц), 7,85 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,77 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,81, 4,88 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 7,16 (1H, шир.с), 4,58 (1H, д, J=3,90 Гц), 3,55-3,46 (1H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 2,10 (2H, д, J=10,25 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,25 Гц), 1,38-1,23 (5H, м), 1,14 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 537 [M+H]⁺.

Пример 85

2-4-(гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (85)

Соединение (85) (выход третьей стадии: 37%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением дигидрохлорида 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,82 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,61 (2H, д, J=5,12 Гц), 8,57 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,40 (1H, с), 7,85 (2H, д, J=5,12 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,66 Гц), 7,80 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,80 (1H, шир.с), 7,53 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,66, 1,83 Гц), 7,18 (1H, шир.с), 4,61 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,56-3,49 (1H, м), 3,16 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,12 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,89 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,40-1,24 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 537 [M+H]⁺.

Пример 86

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (86)

Соединение (86) (выход третьей стадии: 17%) получали в соответствии с примером 83 в виде желтовато-белого твердого вещества с применением (пиримидин-5-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,27 (2H, с), 9,11 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,54 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,41 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,52 (1H, шир.с), 7,43 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,17 (1H, с), 4,59 (1H, д, J=4,39 Гц), 3,54-3,46 (1H, м), 3,17 (1H, тт, J=7,07, 7,07 Гц), 2,10 (2H, д, J=9,27 Гц), 1,87 (2H, д, J=9,27 Гц), 1,33-1,25 (5H, м), 1,13 (6H, д, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 538 [M+H]⁺.

Пример 87

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (87)

Соединение (87) (выход третьей стадии: 10%) получали в соответствии с примером 83 с применением 5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,97 (1H, с), 8,84 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,51 (1H, д, J=4,15 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,19 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=7,81 Гц), 7,86 (1H, шир.с), 7,80 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=7,81 Гц), 7,56-7,41 (3H, м), 7,17 (1H, шир.с), 4,59 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,54-3,47 (1H, м), 2,81 (1H, тт, J=6,59, 6,34 Гц), 2,31 (3H, с), 2,10 (2H, д, J=10,98 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,98 Гц), 1,38-1,23 (8H, м), 1,03 (3H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 551 [M+H]⁺.

Пример 88

4-{4-(4-(фуран-2-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксициклогексиламино)бензамид (88)

Соединение (88) (выход третьей стадии: 3%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением 4-(фуран-2-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,52 Гц), 8,27 (1H, д, J=1,32 Гц), 8,02 (1H, д, J=1,32 Гц), 7,79 (1H, д, J=3,30 Гц), 7,77 (1H, д, J=3,30 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,81 Гц), 7,47 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,57, 1,81 Гц), 6,69 (1H, д, J=3,30 Гц), 6,57 (1H, дд, J=3,30, 1,81 Гц), 4,57 (1H, д, J=4,29 Гц), 3,55-3,46 (1H, м), 3,15 (1H, тт, J=6,92, 6,92 Гц), 2,09 (2H, д, J=10,55 Гц), 1,87 (2H, д, J=10,55 Гц), 1,40-1,19 (5H, м), 1,13 (6H, д, J=6,92 Гц); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Пример 89

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (89)

Соединение (89) (выход третьей стадии: 29%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,75 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,25 Гц), 8,18 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,97 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,83 (1H, шир.с), 7,79 (1H, д, J=1,81 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,74 Гц), 7,73 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,74, 1,81 Гц), 7,15 (1H, шир.с), 4,57 (1H, д, J=4,45 Гц), 3,87 (3H, с), 3,54-3,47 (1H, м), 3,34-3,30 (1H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 2,09 (2H, д, J=10,72 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,72 Гц), 1,36-1,23 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц).

Пример 90

4-{4-(4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксициклогексиламино)бензамид (90)

Соединение (90) (выход третьей стадии: 23%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением 4-(фуран-3-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=5,11 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,09 Гц), 8,23 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=6,76 Гц), 7,71 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=5,11 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,41, 1,65 Гц), 6,84 (1H, с), 4,57 (1H, д, J=4,29 Гц), 3,57-3,45 (1H, м), 3,18 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 2,10 (2H, д, J=10,39 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,39 Гц), 1,40-1,22 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Пример 91

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-(4-(4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (91)

Соединение (91) (выход третьей стадии: 17%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением 4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,78 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,25 Гц), 8,24 (1H, с), 8,10 (1H, с), 7,79-7,76 (3H, м), 7,60 (1H, дд, J=4,95, 2,80 Гц), 7,52 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,46 (1H, д, J=5,11 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,90, 1,65 Гц), 4,58 (1H, д, J=4,29 Гц), 3,55-3,48 (1H, м), 3,20 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 2,10 (2H, д, J=9,73 Гц), 1,88 (2H, д, J=9,73 Гц), 1,40-1,24 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]⁺.

Пример 92

4-{4-(1'H-1,4'-биимидазол-1'-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксициклогексиламино)бензамид (92)

Соединение (92) (выход третьей стадии: 11%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением 1'H-1,4'-биимидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,75 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,25 Гц), 8,18 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,97 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,80 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=7,25 Гц), 7,73 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,74, 1,98 Гц), 4,57 (1H, д, J=4,45 Гц), 3,87 (3H, с), 3,57-3,53 (1H, м), 3,35-3,25 (1H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 2,09 (2H, д, J=10,72 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,72 Гц), 1,36-1,23 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц).

Пример 93

2-(гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (93)

Соединение (93) (выход третьей стадии: 49%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,75 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,32z), 8,19 (1H, с), 8,11 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=5,61 Гц), 7,78 (1H, д, J=10,98 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 7,38-7,33 (2H, м), 7,32-7,27 (3H, м), 5,36 (2H, с), 4,60 (1H, д, J=4,15 Гц), 3,53-3,48 (1H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,09 (2H, д, J=11,71 Гц), 1,87 (2H, д, J=11,71 Гц), 1,38-1,22 (4H, м), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 616 [M+H]⁺.

Пример 94

4-{4-(4-(1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксициклогексиламино)бензамид (94)

Соединение (94) (выход третьей стадии: 53%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-{1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил}-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,19 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,03 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=0,98 Гц), 7,79 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=11,22 Гц), 7,56 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=10,73 Гц), 7,49 (1H, дд, J=6,83, 3,42 Гц), 7,44-7,41 (2H, м), 7,32-7,24 (2H, м), 4,60 (1H, д, J=4,15 Гц), 4,48 (2H, с), 4,34 (2H, т, J=5,24 Гц), 3,81 (2H, т, J=5,24 Гц), 3,54-3,47 (1H, м), 3,20 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,10 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,87 (2H, д, J=11,22 Гц), 1,38-1,22 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 660 [M+H]⁺.

Пример 95

4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(4-гидроксициклогексиламино)бензамид (95)

Соединение (93) (0,010 г) растворяли в этаноле (1,0 мл). В полученный раствор добавляли гидроксид палладия (0,020 г) и циклогексен (0,5 мл) с последующим перемешиванием в атмосфере азота при 80°C в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (95) (0,005 г, 56%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,87 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,02 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,82 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,78, 2,20 Гц), 4,61 (1H, д, J=4,39 Гц), 3,54-3,48 (1H, м), 3,20 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,10 (2H, д, J=11,71 Гц), 1,88 (2H, д, J=11,71 Гц), 1,38-1,22 (4H, м), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Пример 96

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{4-(4-(1-гидроксиметил)-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (96)

Соединение (96) (16%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 95 с применением соединения (94) вместо соединения (93).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,19 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,84 (1H, шир.с), 7,80 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=9,03 Гц), 7,76 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, дд, J=7,07, 1,71 Гц), 7,15 (1H, шир.с), 4,93 (1H, т, J=5,45 Гц), 4,59 (1H, д, J=4,39 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,45 Гц), 3,76 (2H, кв, J=5,45 Гц), 3,54-3,46 (1H, м), 3,20 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,10 (2H, д, J=10,98 Гц), 1,88 (2H, д, J=10,98 Гц), 1,38-1,22 (5H, м), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 556 [M+H]⁺.

Пример 97

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (97)

Пример 97(1)

4-хлор-3-метил-1-{(2-(триметилсилил)этокси)метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (97a)

Соединение (40d) (1,0 г) растворяли в ДМФА (20 мл) и в полученный раствор при 0°C добавляли гидрид натрия (0,288 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем в реакционный раствор добавляли {2-(хлорметокси)этил}силан (1,16 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (97a) (4,50 г, 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,21 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,19 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=5,12 Гц), 5,68 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=8,17 Гц), 2,43 (3H, с), 0,97 (2H, т, J=8,17 Гц), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 297 [M+H]⁺.

Пример 97(2)

3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1-{(2-(триметилсилил)этокси)метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (97b)

Соединение (97a) (2,00 г), оксид меди(I) (0,048 г), 4,7-диметокси-1,10-фенантролин (0,243 г), карбонат цезия (3,07 г), полиэтиленгликоль (Mn=3400) (1,35 г) и 4-фенил-1H-имидазол (1,17 г) суспендировали в NMP с последующим перемешиванием при 150°C в течение 48 часов. Реакционный раствор суспендировали в этилацетате и нерастворимое вещество фильтровали через целит. Фильтрат отмывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (97b) (0,272 г, 10%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример 97(3)

3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (97c)

Соединение (97b) (0,272 г) растворяли в ТГФ (2,3 мл) и в полученный раствор добавляли фторид тетрабутиламмония (2,0 мл, 1,0 M раствор в ТГФ) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали и затем очищали посредством колоночной хроматографии с основным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (97c) (0,140 г, 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,78 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,08 (2H, дд, J=8,54, 1,22 Гц), 7,88 (2H, дд, J=8,54, 1,22 Гц), 7,40-7,38 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=7,44 Гц), 7,13 (1H, д, J=5,12 Гц), 1,99 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 275 [M+H]⁺.

Пример 97(4)

2-бром-4-{3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (97d)

Соединение (97c) (0,140 г) растворяли в ДМФА (1,7 мл) и в полученный при 0°C раствор добавляли гидрид натрия (0,024 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем в реакционный раствор добавляли 2-бром-4-фторбензонитрил (0,112 г) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли ледяную воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (97d) (0,160 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,58 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,41 (1H, дд, J=8,66, 2,20 Гц), 8,21-8,19 (4H, м), 7,95 (2H, д, J=8,29 Гц), 7,49 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,81 Гц), 7,32 (1H, т, J=7,81 Гц), 2,10 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Пример 97(5)

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (97)

Получали 2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (58%) в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (97d) вместо соединения (1e); и соединение (97) (22%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,43-8,39 (2H, м), 8,13 (2H, с), 7,96 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,90 Гц), 7,87 (1H, шир.с), 7,75 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,40 (2H, т, J=7,32 Гц), 7,32 (2H, с), 7,25 (1H, т, J=7,32 Гц), 7,15 (1H, шир.с), 7,01 (1H, д, J=8,54 Гц), 4,55 (1H, с), 3,52-3,48 (1H, м), 3,40-3,37 (1H, м), 2,09-2,05 (5H, м), 1,84 (2H, д, J=8,54 Гц), 1,36-1,21 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Пример 98

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (98)

Пример 98(1)

3-метил-4-{4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1-{(2-(триметилсилил)этокси)метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (98a)

Соединение (98a) (11%) получали в соответствии с примером 97(2) в виде бесцветного маслянистого вещества с применением гидрохлорида 4-{пиридин-3-ил}-1H-имидазола вместо 4-фенил-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,10 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,57 (1H, дд, J=4,88, 1,71 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,23 (1H, дт, J=7,97, 1,71 Гц), 7,88 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,64 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,40 (1H, дд, J=7,97, 4,88 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,10 (1H, д, J=5,12 Гц), 5,72 (2H, с), 3,63-3,59 (2H, м), 2,10 (3H, д, J=1,22 Гц), 1,00-0,96 (2H, м), 0,00 (9H, с); LRMS (ESI) m/z 406 [M+H]⁺.

Пример 98(2)

3-метил-4-{4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (98b)

Соединение (98b) (62%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 97(3) с применением соединения (98a) вместо соединения (97b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,89 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,19 (2H, д, J=8,29 Гц), 7,99 (2H, д, J=7,56 Гц), 7,51-7,49 (2H, м), 7,35 (1H, т, J=6,83 Гц), 7,24 (1H, д, J=5,12 Гц), 2,10 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 276 [M+H]⁺.

Пример 98(3)

2-бром-4-{3-метил-4-{4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (98c)

Соединение (98c) (61%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 97(4) с применением соединения (98b) вместо соединения (97c).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,21 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,64 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,58 (1H, дд, J=4,63, 1,71 Гц), 8,46 (1H, дд, J=8,78, 2,20 Гц), 8,42 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,34 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,33 (1H, дт, J=8,05, 1,95 Гц), 8,27 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,05, 4,63 Гц), 2,15 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]⁺.

Пример 98(4)

2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамид (98)

Соединение (98) (21%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (98c) вместо соединения (1e).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, с), 8,46-8,42 (3H, м), 8,30 (1H, с), 8,21 (2H, с), 7,97 (1H, с), 7,85 (1H, шир.с), 7,75 (1H, д, J=7,32 Гц), 7,55 (1H, с), 7,45 (1H, с), 7,32 (2H, с), 7,15 (1H, шир.с), 7,01 (1H, д, J=7,32 Гц), 4,56 (1H, с), 3,50-3,47 (1H, м), 3,41-3,37 (1H, м), 2,09 (2H, д, J=8,54 Гц), 2,04 (2H, с), 1,83 (2H, д, J=8,54 Гц), 1,35-1,22 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 99

3-хлор-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (99)

Пример 99(1)

3-хлор-4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (99a)

Соединение (6b) (0,5 г) растворяли в ДМФА (13 мл) и в полученный при 0°C раствор добавляли гидрид натрия (0,145 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли 3-хлор-4-фторбензонитрил с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду. Осадок собирали фильтрованием и промывали, опрыскивая водой, с получением соединения (99a) (0,72 г, 85%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,90 (1H, с), 7,73 (2H, с), 7,21 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,80 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,49 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 331 [M+H]⁺.

Пример 99(2)

3-хлор-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (99)

Соединение (99a) (0,18 г) растворяли в ДМСО (2,1 мл) и в полученный раствор добавляли карбонат калия (0,3 г), оксид меди(II) (нанопорошок) (0,086 г) и гидрохлорид 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола (0,13 г) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 48 часов. Реакционный раствор разбавляли хлороформом и нерастворимое вещество фильтровали посредством целита. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (99) (0,045 г, 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,65 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,25 (1H, шир.с), 8,22 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,29, 0,98 Гц), 7,97 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,74 (1H, с), 7,69 (1H, шир.с), 7,42 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 3,87 (3H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,10 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 461 [M+H]⁺.

Пример 100

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (100)

Пример 100(1)

4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (100a)

К раствору N,N-диизопропиламина (16,5 мл) в тетрагидрофуране (далее в настоящем документе, обозначаемом как ТГФ, 300 мл) в атмосфере азота при температуре от -5 до 0°C по каплям добавляли нормальный-бутиллитий (2,6 M раствор в гексане, 41,0 мл) и в полученную смесь при -78°C по каплям добавляли раствор 2-фтор-3-йодпиридина (24 г) в ТГФ (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли изобутиловый ангидрид (20,0 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа, а затем в реакционный раствор добавляли моногидрат гидразина (10,4 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (100a) (12,9 г, 42%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 12,02 (1H, шир.с), 8,11 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,63 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,93 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,48 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]⁺.

Пример 100(2)

3-изопропил-4-{4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (100b)

Получали 4-йод-3-изопропил-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин в соответствии с примером 97(1) с применением соединения (100a) (15,5 г) вместо соединения (40d) и с применением хлорида 4-метоксибензила вместо {2-(хлорметокси)этил}силана и применяли в последующей реакции без очистки. Получали 3-изопропил-1-(4-метоксибензил)-4-{4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин в соответствии с примером 97(2) с применением 4-йод-3-изопропил-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина вместо соединения (97a) и с применением гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-фенил-1H-имидазола и применяли в последующей реакции без очистки. Этот 3-изопропил-1-(4-метоксибензил)-4-{4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин растворяли в трифторуксусной кислоте (60 мл) и анизоле (19 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали, а затем разбавляли ацетонитрилом и в него добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (100b) (12,3 г, выход третьей стадии: 63%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 13,67 (1H, шир.с), 8,60 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,96 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,73 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с), 3,11 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,07 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 308 [M+H]⁺.

Пример 100(3)

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (100)

Соединение (100) (выход второй стадии: 65%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,37 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,81 (1H, шир.с), 8,70 (2H, с), 8,62 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,60 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 8,46 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=8,29 Гц), 8,21 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, с), 3,94 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,90 (3H, с), 1,84 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 441 [M+H]⁺.

Пример 101

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-винилбензамид (101)

Соединение (101) (выход второй стадии: 38%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 4-фтор-3-винилбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,22 (1H, шир.с), 8,20 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,98 (1H, с), 7,96 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 7,89 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,74 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,58 (1H, шир.с), 7,40 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,39 (1H, дд, J=17,56, 11,47 Гц), 5,95 (1H, д, J=17,56 Гц), 5,30 (1H, д, J=11,47 Гц), 3,85 (3H, с), 3,23 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 453 [M+H]⁺.

Пример 102

3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (102)

Соединение (102) (выход второй стадии: 15%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 3-этил-4-фторбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,35 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,84 (1H, шир.с), 8,72 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,70 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,60 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 8,46 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=8,29 Гц), 8,22 (1H, шир.с), 8,12 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, с), 3,95 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,21 (2H, кв, J=7,56 Гц), 1,83 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,75 (3H, т, J=7,56 Гц); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]⁺.

Пример 103

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-пропилбензамид (103)

Соединение (103) (выход второй стадии: 32%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 4-фтор-3-пропилбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,35 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,93 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,83 (2H, шир.с), 8,70 (2H, с), 8,63 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,60 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 8,47 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,22 (1H, шир.с), 8,12 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, с), 3,95 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,21-3,17 (2H, м), 2,15 (2H, ттд, J=7,32, 8,05, 7,32 Гц), 1,84 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]⁺.

Пример 104

3-изопропил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (104)

Соединение (104) (выход второй стадии: 25%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 3-изопропил-4-фторбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,63 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,22 (1H, с), 8,17 (1H, шир.с), 8,08 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,98 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,88 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,75 (1H, с), 7,52 (1H, шир.с), 7,48 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,88 (3H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,69 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,16 (7H, д, J=6,83 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]⁺.

Пример 105

3-циклопропил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (105)

Соединение (105) (выход второй стадии: 2%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 3-циклопропил-4-фторбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,20 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,12 (1H, шир.с), 7,97 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=0,98 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,17, 1,83 Гц), 7,74 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,17 Гц), 7,48 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с), 3,22 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,66-1,61 (1H, м), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,73-0,66 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]⁺.

Пример 106

2-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (106)

Пример 106(1)

2-амино-4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (106a)

Соединение (6b) (0,335 г) растворяли в ДМФА (8,6 мл) и в полученный при 0°C раствор добавляли гидрид натрия (0,097 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли 4-фтор-2-нитробензонитрил с последующим перемешиванием при 60°C в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и промывали, опрыскивая водой, с получением 4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-нитробензонитрила (0,5 г, 85%). 4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-нитробензонитрил (0,35 г) и хлорид аммония (0,35 г) растворяли в смеси растворителей ТГФ (3 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл). В полученный раствор добавляли железо (0,57 г) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 1 часа. Нерастворимое вещество фильтровали посредством целита и растворитель выпаривали. Осадок промывали водой и собирали посредством фильтрации с получением соединения (106a) (0,32 г, 95%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,57 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,27 Гц), 7,60 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,47 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,45 (1H, дд, J=9,27, 1,95 Гц), 6,92 (2H, шир.с), 3,73 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,43 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 330 [M+H]⁺.

Пример 106(2)

2-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (106)

Соединение (106) (12%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (106a) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,18 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,78 (1H, шир.с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,66 Гц), 7,65 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,66, 1,95 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,11 (1H, шир.с), 6,94 (2H, с), 3,86 (3H, с), 3,16 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 107

3-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (107)

Пример 107(1)

3-амино-4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (107a)

Соединение (107a) (50%) получали в соответствии с примером 106(1) в виде темно-коричневого твердого вещества с применением 4-хлор-3-нитробензонитрила вместо 4-фтор-2-нитробензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,47 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,26 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,71 (2H, с), 3,71 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,41 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]⁺.

Пример 107(2)

3-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (107)

Получали 3-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (107a) вместо соединения (99a) и применяли в последующей реакции без очистки. Этот 3-амино-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил растворяли в ДМСО и в полученный раствор добавляли 30% раствор пероксида водорода и 4 M водный раствор гидроксида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (107) (выход второй стадии: 18%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,65 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,91 (1H, шир.с), 7,86 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,40 (1H, д, J=3,90 Гц), 7,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,31 (1H, шир.с), 7,19 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 3,87 (3H, с), 3,18 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 108

3-(диметиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (108)

Соединение (107a) (0,08 г) и йодометан (0,16 мл) растворяли в ДМФА и в полученный при 0°C раствор добавляли гидрид натрия (0,028 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением 3-(диметиламино)-4-(4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Соединение (108) (0,014 г, выход третьей стадии: 12%) получали в соответствии с примером 107(2) с применением 3-(диметиламино)-4-(4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензонитрила вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,60 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,09 (1H, шир.с), 7,97 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,74 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,45 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,35 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,87 (3H, с), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,41 (6H, с), 1,10 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 109

2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (109)

Соединение (100b) (1,00 г), йодид меди (0,248 г), карбонат цезия (2,12 г) и 4-бром-2-(этиламино)бензонитрил (0,932 г) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и в суспензию добавляли N,N'-диметилэтилендиамин (0,560 мл) с последующим перемешиванием при 150°C в течение 20 часов. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой. Органический слой промывали 2 н. водным раствором гидроксида натрия и сушили над сульфатом магния, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением 2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила (1,13 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (0,700 г) растворяли в ДМСО (10 мл) и в полученный раствор добавляли 30% раствор пероксида водорода (0,310 мл) и 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1,16 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (109) (0,655 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,35 (1H, т, J=5,24 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,98 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,74 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,45 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,19 (1H, шир.с), 3,88 (3H, с), 3,26-3,18 (3H, м), 1,28 (3H, т, J=7,07 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 110

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(метиламино)бензамид (110)

Соединение (110) (выход второй стадии: 30%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-2-(метиламино)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,30 (1H, кв, J=4,88 Гц), 8,18 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,73 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,86 (3H, с), 3,17 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,87 (3H, д, J=4,88 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Пример 111

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензамид (111)

Соединение (111) (выход второй стадии: 36%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-2-(изопропиламино)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,98 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,74 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 3,88 (3H, с), 3,69 (1H, дтт, J=7,07, 6,34, 6,34 Гц), 3,19 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,34 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 112

2-(трет-бутиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (112)

Соединение (112) (выход второй стадии: 62%) получали в соответствии с примером 109 с применением 4-бром-2-(трет-бутиламино)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,64 (1H, с), 8,19 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,98 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,74 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 3,88 (3H, с), 3,20 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,45 (9H, с), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]⁺.

Пример 113

2-(2,2-дифторэтиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (113)

Соединение (113) (выход второй стадии: 27%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-2-(2,2-дифторэтиламино)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,78 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,18 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,97 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 7,73 (1H, д, J=0,73 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,47 (1H, д, J=5,12 Гц), 6,64 (1H, т, J=6,22 Гц), 6,22 (1H, тт, J=55,62, 3,74 Гц), 3,86 (3H, с), 3,78-3,68 (2H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 114

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(2,2,2-трифторэтиламино)бензамид (114)

Соединение (114) (выход второй стадии: 1%) получали в соответствии с примером 109 с применением 4-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,90 (1H, т, J=6,59 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,88 (2H, с), 7,87 (1H, д, J=9,27 Гц), 7,74 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=9,27, 1,95 Гц), 7,46 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,21-4,14 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,21 (1H, тт, J=7,07, 7,07 Гц), 1,14 (6H, д, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]⁺.

Пример 115

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-{2-(пирролидин-1-ил)этиламино}бензамид (115)

Соединение (115) (выход второй стадии: 5%) получали в соответствии с примером 109 с применением 5-бром-2-{2-(пирролидин-1-ил)этиламино}бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,50 (1H, т, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,74 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,54, 1,71 Гц), 7,45 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,88 (3H, с), 3,30 (2H, дт, J=4,88, 6,34 Гц), 3,19 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,72 (2H, т, J=6,34 Гц), 2,56-2,53 (4H, м), 1,72-1,70 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 539 [M+H]⁺.

Пример 116

5-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}пиколинамид (116)

Соединение (116) (выход второй стадии: 7%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 5-бром-пиколиннитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,60 (1H, д, J=2,44 Гц), 8,84 (1H, дд, J=8,78, 2,44 Гц), 8,83 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,26 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,13 (1H, шир.с), 7,98 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,74 (1H, с), 7,69 (1H, шир.с), 7,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с), 3,23 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,15 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 428 [M+H]⁺.

Пример 117

5-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-6-метилпиколинамид (117)

Соединение (117) (выход второй стадии: 5%) получали в соответствии с примером 109 в виде желтого твердого вещества с применением 5-бром-6-метилпиколиннитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,68 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,14 (1H, шир.с), 8,13 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,98 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,76 (1H, шир.с), 7,74 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,46 (3H, с), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 118

5-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-4-метилпиколинамид (118)

Соединение (118) (выход второй стадии: 2%) получали в соответствии с примером 109 с применением 5-бром-4-метилпиколиннитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,75 (1H, с), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,22 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,20 (1H, шир.с), 8,19 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,76 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,88 (3H, с), 3,26 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,33 (3H, с), 1,13 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 119

5-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилпиколинамид (119)

Соединение (119) (выход второй стадии: 4%) получали в соответствии с примером 109 с применением 5-бром-3-метилпиколиннитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,40 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,84 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,21 (1H, д, J=0,73 Гц), 8,03 (1H, шир.с), 7,99 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=0,73 Гц), 7,75 (1H, с), 7,53 (1H, шир.с), 7,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,88 (3H, с), 3,23 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,69 (3H, с), 1,16 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 120

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(изопропиламино)бензамид (120)

Пример 120(1)

4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(изопропиламино)бензонитрил (120a)

Соединение (107a) (0,100 г) и триацетоксиборогидрид натрия (0,130 г) суспендировали в дихлорметане (1,6 мл) и в полученную суспензию при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и ацетон (0,050 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. К остатку добавляли метанол и воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (120a) (0,100 г, 93%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,51 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,27 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,75 (1H, д, J=7,56 Гц), 3,80-3,72 (2H, м), 1,42 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 354 [M+H]⁺.

Пример 120(2)

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(изопропиламино)бензамид (120)

Соединение (120) (выход второй стадии: 47%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (120a) вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,68 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,38 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,29, 1,22 Гц), 5,37 (1H, д, J=7,07 Гц), 3,87 (3H, с), 3,76 (1H, ттд, J=6,59, 6,59, 7,07 Гц), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 121

3-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (121)

Пример 121(1)

4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(этиламино)бензамид (121a)

Соединение (121a) (92%) получали в соответствии с примером 120(1) в виде коричневого твердого вещества с применением ацетальдегида вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,49 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,81 Гц), 7,46 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,22 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=7,81 Гц), 5,80 (1H, т, J=4,88 Гц), 3,74 (1H, тт, J=7,07, 7,07 Гц), 2,75 (2H, кв, J=6,83 Гц), 1,43 (6H, д, J=7,07 Гц), 0,71 (3H, т, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 340 [M+H]⁺.

Пример 121(2)

3-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (121)

Соединение (121) (45%) получали в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (121a) вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,73 (1H, шир.с), 8,71 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,47 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,13 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,10 (1H, шир.с), 8,06 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 6,13 (1H, т, J=5,24 Гц), 4,59 (3H, с), 3,95-3,86 (3H, м), 1,87 (3H, т, J=7,07 Гц), 1,85 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 122

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)бензамид (122)

Пример 122(1)

4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)бензамид (122a)

Соединение (122a) (97%) получали в соответствии с примером 120(1) в виде коричневато-желтого твердого вещества с применением диметилацетеля пропионового альдегида вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,48 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,46 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,22 (1H, д, J=1,34 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,05, 1,34 Гц), 5,83 (1H, т, J=5,37 Гц), 3,74 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,08 (2H, кв, J=6,34 Гц), 1,54-1,51 (2H, м), 1,42 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,44 Гц); LRMS (ESI) m/z 354 [M+H]⁺.

Пример 122(2)

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)бензамид (122)

Соединение (122) (выход второй стадии: 54%) получали в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (122a) вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,90 (1H, с), 8,74 (1H, шир.с), 8,71 (1H, с), 8,59 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=8,29 Гц), 8,13 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,10 (1H, шир.с), 8,06 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,29 Гц), 6,18 (1H, т, J=5,12 Гц), 4,59 (3H, с), 3,93 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,84 (2H, кв, J=6,18 Гц), 2,27 (2H, тдt, J=7,07, 5,12, 7,02 Гц), 1,84 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,65 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 123

3-(2,2-дифторэтиламино)4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (123)

Пример 123(1)

4-{4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(2,2-дифторэтиламино)бензонитрил (123a)

Соединение (123a) (93%) получали в соответствии с примером 120(1) в виде желтого твердого вещества с применением этилполуацеталя дифторацетальдегида вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,49 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,48 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=5,12 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 6,14 (1H, тт, J=55,86, 3,90 Гц), 6,10 (1H, т, J=6,10 Гц), 3,73 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,70-3,61 (2H, м), 1,43 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 376 [M+H]⁺.

Пример 123(2)

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(2,2-дифторэтиламино)бензамид (123)

Соединение (123) (22%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (123a) вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,68 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,31 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,05 (1H, шир.с), 7,99 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,75 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,48 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,42 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 6,18 (1H, тт, J=55,74, 3,82 Гц), 5,80 (1H, т, J=6,22 Гц), 3,88 (3H, с), 3,71-3,61 (2H, м), 3,22 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 124

3-циано-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (124)

Пример 124(1)

3-циано-4-(4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензамид (124a)

Получали 5-формил-2-(4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензонитрил (32%) в соответствии с примером 97(4) с применением соединения (100a) вместо соединения (97c) и с применением 2-фтор-5-формилбензонитрила вместо 2-бром-4-фторбензонитрила. 5-формил-2-(4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензонитрил (0,470 г), хлорит натрия (0,377 г), дигидрогенфосфат натрия (0,134 г) и 2-метил-2-бутен (0,540 мл) растворяли в трет-бутаноле (7,5 мл) и воде (2,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с получением 3-циано-4-(4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензойной кислоты, которую без очистки применяли в последующей реакции. Эту 3-циано-4-(4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)бензойную кислоту, HATU (0,373 г) и диизопропилэтиламин (0,758 мл) растворяли в ДМФА (3,0 мл) и в полученный раствор добавляли водный аммиак (0,660 мл, 23% в воде) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (124a) (0,325 г, выход второй стадии: 67%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,49 (1H, д, J=2,20 Гц), 8,34 (1H, дд, J=8,66, 2,20 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,66 Гц), 8,26 (1H, шир.с), 8,22 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,72 (1H, шир.с), 3,96 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,47 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 432 [M+H]⁺.

Пример 124(2)

3-циано-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (124)

Соединение (124) (13%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 97(2) с применением соединения (124a) вместо соединения (97a) и с применением гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-фенил-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,52 (1H, с), 8,36 (1H, т, J=8,78 Гц), 8,32 (1H, с), 8,30 (1H, д, J=0,49 Гц), 8,27 (1H, шир.с), 8,23 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,74 (2H, с), 7,53 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 3,87 (3H, с), 3,25 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Пример 125

3-формил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (125)

Пример 125(1)

3-формил-4-{4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (125a)

Соединение (100a) (2,0 г), карбонат цезия (3,41 г) и 4-фтор-3-формилбензонитрил (1,25 г) суспендировали в ацетонитриле (23 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (125a) (2,00 г, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,93 (1H, с), 8,30-8,24 (3H, м), 8,20 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,96 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,95 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,44 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 417 [M+H]⁺.

Пример 125(2)

3-формил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (125)

Получали 3-формил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил в соответствии с примером 97(2) с применением соединения (125a) вместо соединения (97a) и с применением гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-фенил-1H-имидазола и применяли в последующей реакции без очистки. Соединение (125) (выход второй стадии: 17%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 3-формил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,89 (1H, д, J=0,98 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,43 (1H, с), 8,29 (1H, дд, J=8,29, 2,20 Гц), 8,26 (1H, шир.с), 8,16 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,95 (1H, с), 7,85 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,58 (1H, шир.с), 7,46 (2H, д, J=4,88 Гц), 3,83 (3H, с), 3,20 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,09 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]⁺.

Пример 126

3-{(диметиламино)метил}-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (126)

Соединение (125a) (0,500 г), 2-пиколинборановый комплекс (0,166 г) и диметиламин (0,216 мл) растворяли в уксусной кислоте (1,0 мл) и метаноле (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с основным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением 3-{(диметиламино)метил}-4-{4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила (0,213 г, 40%). Этот 3-{(диметиламино)метил}-4-{4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил растворяли в ДМСО (1,6 мл) и в полученный раствор добавляли раствор пероксида водорода (30% масс.) (0,060 мл) и водный раствор гидроксида натрия с молярной концентрацией 4% (0,132 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 3-{(диметиламино)метил}-4-{4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида (0,144 г, 65%). Соединение (126) (64%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 97(2) с применением 3-{(диметиламино)метил}-4-{4-йод-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида вместо соединения (97a) и с применением гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-фенил-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,58 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,16 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,08 (1H, шир.с), 7,94 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,70 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,44 (1H, шир.с), 7,34 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,83 (3H, с), 3,33 (2H, с), 3,19 (1H, тт, J=6,38, 6,38 Гц), 1,90 (6H, с), 1,08 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 127

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(морфолинометил)бензамид (127)

Соединение (127) (выход третьей стадии: 28%) получали в соответствии с примером 126 с применением морфолина вместо диметиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,57 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,08 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,95 (1H, с), 7,93 (1H, дд, J=8,05, 2,20 Гц), 7,83 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,72 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,47 (1H, шир.с), 7,34 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,83 (3H, с), 3,43 (2H, с), 3,20 (2H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 3,08-3,06 (4H, м), 1,96-1,94 (4H, м), 1,07 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Пример 128

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метоксибензамид (128)

Соединение (128) (выход второй стадии: 17%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 4-фтор-3-метоксибензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,60 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, с), 8,17 (1H, шир.с), 7,98 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,74 (2H, с), 7,65 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,56 (1H, шир.с), 7,51 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,35 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,88 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,10 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Пример 129

4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2,3-диметилбензамид (129)

Соединение (129) (выход второй стадии: 20%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (100b) вместо соединения (6c) и с применением 4-фтор-2,3-диметилбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,61 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,98 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,85 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 7,53 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,88 (3H, с), 3,23 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,37 (3H, с), 1,93 (3H, с), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]⁺.

Пример 130

2-фтор-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (130)

Соединение (130) (выход второй стадии: 29%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,67 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,99 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,87 (1H, шир.с), 7,76 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 7,65 (1H, т, J=7,93 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, д, J=7,93 Гц), 3,88 (3H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,08 (3H, д, J=2,20 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 459 [M+H]⁺.

Пример 131

3-этил-2-фтор-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (131)

Соединение (131) (выход второй стадии: 22%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-3-этил-2-фторбензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,66 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,22 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,99 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,89 (1H, шир.с), 7,76 (1H, шир.с), 7,75 (1H, с), 7,65 (1H, т, J=7,93 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,93 Гц), 7,43 (1H, д, J=5,12 Гц), 3,88 (3H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,46 (2H, кв, J=7,44 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц), 1,08 (3H, т, J=7,44 Гц); LRMS (ESI) m/z 473 [M+H]⁺.

Пример 132

2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (132)

Соединение (132) (выход второй стадии: 45%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-2-(этиламино)-3-метилбензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,64 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,08 (1H, шир.с), 7,98 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,75 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,50 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,29 Гц), 6,54 (1H, т, J=6,59 Гц), 3,88 (3H, с), 3,22 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,08 (2H, дкв, J=6,59, 6,83 Гц), 1,92 (3H, с), 1,13 (3H, т, J =6,83 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Примеры 133 и 134

3-этил-2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (133)

2-амино-3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (134)

Соединение (133) (выход второй стадии: 6%) получали в соответствии с примером 109 в виде белого твердого вещества с применением 4-бром-3-этил-2-(этиламино)бензонитрила вместо 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила. Этой реакцией получали соединение (134) (выход второй стадии: 2%) в виде белого твердого вещества.

Соединение (133)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,61 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,03 (1H, шир.с), 7,98 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,75 (1H, с), 7,50 (1H, шир.с), 7,46 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,37 (1H, д, J=4,88 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,76 (1H, т, J=6,59 Гц), 3,88 (3H, с), 3,22 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 3,09 (2H, дкв, J=6,59, 7,07 Гц), 2,44 (2H, кв, J=7,32 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,07 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,82 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]⁺.

Соединение (134)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,35 (1H, т, J=4,88 Гц), 8,19 (1H, д, J=0,98 Гц), 7,99 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=0,98 Гц), 7,88 (1H, шир.с), 7,80 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,74 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 7,45 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,20 (1H, с), 3,88 (3H, с), 3,27-3,17 (3H, м), 1,28 (3H, т, J=7,20 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 135

4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (135)

Пример 135(1)

3-изопропил-4-{4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (135a)

Соединение (135a) (выход третьей стадии: 31%) получали в соответствии с примером 100(2) в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 13,73 (1H, с), 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,64 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,76, 1,71 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,22 (1H, дт, J=8,05, 1,71 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,05, 4,76 Гц), 7,31 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,11 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,08 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 305 [M+H]⁺.

Пример 135(2)

4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (135)

Соединение (135) (выход второй стадии: 65%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (135a) вместо соединения (6c).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,76, 1,71 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,23 (1H, дт, J=7,89, 1,95 Гц), 8,09 (1H, шир.с), 7,98 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,29, 1,83 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,49 (1H, шир.с), 7,47 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=4,63, 7,89 Гц), 3,25-3,18 (1H, м), 2,19 (3H, с), 1,12 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]⁺.

Пример 136

3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (136)

Соединение (136) (выход второй стадии: 12%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (135a) вместо соединения (6c) и с применением 4-фтор-3-этилбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,13 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,68 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,50 (1H, дд, J=4,63, 1,46 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,40 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,24 (1H, дт, J=7,89, 1,95 Гц), 8,13 (1H, шир.с), 8,01 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,52 (1H, шир.с), 7,48 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,47 (1H, дд, J=4,63, 7,89 Гц), 3,23 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 2,50 (2H, кв, J=7,56 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,59 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,56 Гц); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Пример 137

3-изопропил-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (137)

Соединение (137) (выход второй стадии: 22%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (135a) вместо соединения (6c) и с применением 3-изопропил-4-фторбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,68 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,50 (1H, дд, J=4,76, 1,71 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,40 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,24 (1H, дт, J=8,17, 1,95 Гц), 8,17 (1H, шир.с), 8,09 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,17, 1,95 Гц), 7,52 (1H, шир.с), 7,50-7,45 (3H, м), 3,23 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 2,70 (1H, тт, J=7,07, 7,07 Гц), 1,17 (6H, д, J=7,07 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 138

3-циклопропил-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (138)

Соединение (138) (выход второй стадии: 2%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (135a) вместо соединения (6c) и с применением 3-циклопропил-4-фторбензонитрила вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, дд, J=4,76, 1,71 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,24 (1H, дт, J=7,97, 1,95 Гц), 8,13 (1H, шир.с), 7,84 (1H, дд, J=8,17, 1,95 Гц), 7,61 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,17 Гц), 7,49 (1H, шир.с), 7,47 (1H, д, J=4,78 Гц), 7,45 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,67-1,61 (1H, м), 1,12 (6H, д, J=6,83 Гц), 0,74-0,67 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Пример 139

2-(этиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (139)

Соединение (139) (выход второй стадии: 52%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 109 с применением соединения (135a) вместо соединения (100b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, д, J=1,65 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,70, 1,57 Гц), 8,42 (1H, д, J=0,99 Гц), 8,35 (2H, д, J=0,99 Гц), 8,22 (1H, дт, J=7,97, 2,02 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,74 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,02 Гц), 7,51 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,49-7,43 (2H, м), 3,27-3,12 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7,09 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,92 Гц); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]⁺.

Пример 140

4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензамид (140)

Соединение (140) (выход второй стадии: 19%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 109 с применением соединения (135a) и 4-бром-2-(изопропиламино)бензонитрила вместо соединения (100b) и 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, д, J=1,65 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,78, 1,65 Гц), 8,42 (1H, д, J=0,99 Гц), 8,38 (1H, д, J=7,09 Гц), 8,35 (1H, д, J=0,99 Гц), 8,22 (1H, дт, J=7,91, 1,98 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,74 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,98 Гц), 7,50 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,91, 4,78 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,74, 1,98 Гц), 3,69 (1H, тд, J=6,26, 6,26, 7,09 Гц), 3,18 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 1,25 (6H, д, J=6,26 Гц), 1,14 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]⁺.

Пример 141

2-(трет-бутиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (141)

Соединение (141) (выход второй стадии: 58%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 109 с применением соединения (135a) и 4-бром-2-(трет-бутиламино)бензонитрила вместо соединения (100b) и 4-бром-2-(этиламино)бензонитрила, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, д, J=1,98 Гц), 8,80 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,63 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=4,78 Гц), 8,42 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=7,91 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,98 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,74 Гц), 7,50 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,48-7,41 (2H, м), 3,19 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 1,45 (9H, с), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]⁺.

Пример 142

4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метоксибензамид (142)

Соединение (142) (выход второй стадии: 33%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 80 с применением соединения (135a) и 4-фтор-3-метоксибензонитрила вместо соединения (6c) и 4-фтор-3-метилбензонитрила, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,12 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,24 (1H, дт, J=8,05, 1,95 Гц), 8,18 (1H, шир.с), 7,76 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,57 (1H, шир.с), 7,52 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,47 (1H, дд, J=4,63, 8,55 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,80 (3H, с), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Пример 143

4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензамид (143)

Пример 143(1)

4-{4-(4-(1-(бензилоксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-бромбензонитрил (143a)

Соединение (143a) (71%) получали в виде серого твердого вещества в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (36a) вместо соединения (99a) и с применением 4-(1-(бензилоксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,88 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,62 (1H, дд, J=8,66, 1,95 Гц), 8,25 (2H, с), 8,17 (1H, д, J=8,66 Гц), 7,98 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,92 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=5,12 Гц) 7,38-7,28 (5H, м), 5,57 (2H, с), 4,58 (2H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,16 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 593 [M+H]⁺.

Пример 143(2)

4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензамид (143)

Получали 4-{4-(4-(1-(бензилоксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензонитрил (65%) в соответствии с примером 1(6) с применением соединения (143a) и изопропиламина вместо соединения (1e) и транс-4-гидроксициклогексиламин, соответственно, и этот 4-{4-(4-(1-(бензилоксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензонитрил растворяли в анизоле и трифторуксусной кислоте с последующим перемешиванием при 70°C в течение 3 часов. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и 2 M водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением 4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. В заключение получали соединение (143) (выход второй стадии: 43%) в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 1(7) с применением 4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропиламино)бензонитрила вместо соединения (1f).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,87 (1H, с), 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,35 (1H, т, J=5,00 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,02 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,82 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,78, 2,20 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,26-3,16 (3H, м), 1,28 (3H, т, J=7,07 Гц), 1,15 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Пример 144

4-{4-(4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(этиламино)бензамид (144)

Соединение (144) (выход третьей стадии: 27%) получали в соответствии с примером 143(2) в виде белого твердого вещества с применением этиламина (2,0 M в ТГФ) вместо изопропиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,88 (1H, с), 8,78 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,02 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,82 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,44 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,75, 1,95 Гц), 3,69 (1H, дтт, J=7,07, 6,34, 6,34 Гц), 3,21 (1H, тт, J=6,83, 6,83 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,34 Гц), 1,15 (6H, д, J=6,83 Гц); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Пример 145

3-хлор-4-{4-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (145)

Соединение (145) (42%) получали в соответствии с примером 99(2) в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,65 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,25 (1H, шир.с), 8,22 (1H, д, J=1,32 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,81 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,24, 1,81 Гц), 8,02 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=1,32 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,24 Гц), 7,75 (1H, с), 7,69 (1H, шир.с), 7,41 (1H, д, J=4,95 Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,25 Гц), 3,23 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,25 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 475 [M+H]⁺.

Пример 146

4-{4-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(этиламино)бензамид (146)

Соединение (146) (выход третьей стадии: 36%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола и с применением этиламина (2,0 M в ТГФ) вместо 4-гидроксициклогексиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,95 Гц) 8,34 (1H, т, J=5,11 Гц), 8,18 (1H, д, J=1,15 Гц), 8,02 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,74 Гц), 7,74 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=2,14 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,74, 2,14 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,95 Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,25 Гц), 3,27-3,16 (3H, м), 1,40 (3H, т, J=7,25 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,09 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 147

4-{4-(4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(этиламино)бензамид (147)

Соединение (147) (выход третьей стадии: 22%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-дифторметил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола и с применением этиламина (2,0 M в ТГФ) вместо 4-гидроксициклогексиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,79 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,50 (1H, с), 8,33 (1H, т, J=5,00 Гц), 8,27 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,14 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,84 (1H, т, J=59,28 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,46 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 3,25-3,13 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7,07 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 148

4-{4-(4-(1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропил)бензамид (148)

Пример 148(1)

4-{4-(4-(1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропил)бензамид (148a)

Соединение (148a) (выход третьей стадии: 38%) получали в соответствии с примером 83 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(1-бензилоксиэтил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазола и с применением изопропиламина вместо 4-гидроксициклогексиламина.

Пример 148(2)

4-{4-(4-(1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропил)бензамид (148)

Соединение (148) (60%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 95 с применением соединения (148a) вместо соединения (93).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,83 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,10 Гц), 7,99 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=1,10 Гц), 7,85 (1H, шир.с), 7,78 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,76 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,16 (1H, шир.с), 4,93 (1H, т, J=5,45 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,45 Гц), 3,76 (2H, кв, J=5,45 Гц), 3,68 (1H, дтт, J=6,34, 6,34, 6,84 Гц), 3,19 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,25 (6H, д, J=6,34 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 514 [M+H]⁺.

Пример 149

4-{3-изопропил-4-(4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамид (149)

Получали 4-(4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-3-метилбензонитрил в соответствии с примером 99(1) с применением 4-фтор-3-метилбензонитрила вместо 4-фтор-3-хлорбензонитрила; и соединение (149) (выход третьей стадии: 2%) получали в соответствии с примером 107(2) с применением 4-(4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-3-метилбензонитрила вместо соединения (107a) и с применением 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,11 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,76, 1,46 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,23 (1H, дт, J=7,97, 1,95 Гц), 8,09 (1H, шир.с), 7,98 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,49 (1H, шир.с), 7,47 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,97, 4,76 Гц), 3,21 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 2,19 (3H, с), 1,12 (7H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]⁺.

Пример 150

4-{1-(1-(4-карбамоил-2-хлорфенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил}-N-изопропилбензамид (150)

Пример 150(1)

4-{1-(1-(карбамоил-2-хлорфенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил}бензойная кислота (150a)

Соединение (150a) (выход второй стадии: 21%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (99a) и этил-4-(1H-имидазол-4-ил)бензоата вместо соединения (107a) и гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-1-ил)-1H-имидазола, соответственно.

Пример 150(2)

4-{1-(1-(4-карбамоил-2-хлорфенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил}-N-изопропилбензамид (150)

Соединение (150a) (0,07 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,035 г), моногидрат гидроксибензотриазола (0,025 г) и изопропиламин (0,085 мл) растворяли в ДМФА (0,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (150) (36%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,15 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,32 Гц), 8,25 (1H, шир.с), 8,20 (1H, д, J=1,98 Гц), 8,18 (1H, д, J=6,92 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,24, 1,98 Гц), 7,96-7,90 (4H, м), 7,76 (1H, д, J=8,24 Гц), 7,69 (1H, шир.с), 7,49 (1H, д, J=4,95 Гц), 4,11 (1H, дтт, J=6,76, 6,76, 4,95 Гц), 3,23 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,18 (6H, д, J=6,59 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]⁺.

Пример 151

4-{1-(1-(4-карбамоил-2-хлорфенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил}-N,N-диметилбензамид (151)

Соединение (151) (16%) получали в соответствии с примером 150(2) в виде белого твердого вещества с применением N,N-диметиламина вместо изопропиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,41 (1H, д, J=1,15 Гц), 8,35 (1H, д, J=0,99 Гц), 8,25 (1H, шир.с), 8,20 (1H, д, J=1,98 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,24, 1,98 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,08 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,24 Гц), 7,69 (1H, шир.с), 7,48 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,08 Гц), 3,25 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 2,98 (6H, с), 1,12 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Пример 152

4-{4-(4-(4-карбамоилфенил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-хлорбензамид (152)

Соединение (152) (32%) получали в соответствии с примером 150(2) в виде белого твердого вещества с применением водного аммиака (23% в воде) вместо изопропиламина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,32 Гц), 8,36 (1H, д, J=1,32 Гц), 8,26 (1H, шир.с), 8,20 (1H, д, J=1,81 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,24, 1,81 Гц), 7,97-7,92 (5H, м), 7,76 (1H, д, J=8,24 Гц), 7,69 (1H, шир.с), 7,49 (1H, д, J=4,95 Гц), 7,33 (1H, шир.с), 3,23 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 1,13 (6H, д, J=6,76 Гц); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]⁺.

Пример 153

3-хлор-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (153)

Пример 153(1)

4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (153a)

К раствору N,N-диизопропиламина (15,0 мл) в тетрагидрофуране (далее в настоящем документе, обозначаемом как ТГФ, 200 мл) в атмосфере азота при температуре от -5 до 0°C по каплям добавляли нормальный-бутиллитий (2,76 M раствор в гексане, 37,0 мл) и в полученный раствор при -78°C по каплям добавляли раствор 2-фтор-3-йодпиридина (21,8 г) в ТГФ (250 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем в реакционный раствор при -78°C по каплям добавляли этил-2,2,2-трифторацетат (14,0 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа, а затем в реакционный раствор добавляли моногидрат гидразина (9,5 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (153a) (21,0 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,10 (1H, дд, J=4,63, 2,20 Гц), 7,73 (1H, дд, J=4,63, 2,20 Гц); LRMS (ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

Пример 153(2)

3-хлор-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (153b)

Соединение (153a) (5,0 г), карбонат цезия (7,82 г) и 3-хлор-4-фторбензонитрил (3,0 г) суспендировали в ацетонитриле (50 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 24 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорид аммония и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали. К остатку добавляли этанол и осадок собирали фильтрованием с получением 3-хлор-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида (4,77 г, 66%). 3-хлор-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (2,53 г) растворяли в ДМСО (28 мл). Раствор пероксида водорода (30% масс.) (0,700 мл) и в полученный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия с молярной концентрацией 4% (1,41 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (153b) (2,26 г, 86%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,28 (1H, br с), 8,22 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,14 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,74 (1H, шир.с); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 153(3)

3-хлор-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (153)

Соединение (153) (71%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (153b) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,86 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,30 (1H, шир.с), 8,25 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,10 (1H, с), 8,08 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 7,96 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,79 (1H, с), 7,76 (1H, шир.с), 7,71 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 487 [M+H]⁺.

Пример 154

3-метил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (154)

Пример 154(1)

4-гидразинил-3-метилбензонитрил (154a)

В 4-фтор-3-метилбензонитрил (5,0 г) добавляли моногидрат гидразина (180 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (154a) (4,33 г, 79%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41 (1H, дд, J=8,66, 1,59 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,59 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,07 (1H, д, J=8,66 Гц), 2,02 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]⁺.

Пример 154(2)

4-{5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-метилбензонитрил (154b)

Соединение (154a) (0,300 г) и 4,4,4-трифтор-3-оксобутаннитрил (0,419 г) растворяли в этаноле (6,8 мл) и метансульфоновой кислоте (0,68 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (гексан/этилацетат) с получением соединения (154b) (0,255 г, 47%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,95 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,74 (1H, с), 5,69 (2H, с), 2,10 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]⁺.

Пример 154(3)

4-{5-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-метилбензонитрил (154c)

Соединение (154b) (0,153 г) и 5-метоксиметилен кислоты Мелдрума (0,129 г) растворяли в 2-пропаноле (2,00 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и осадок собирали фильтрованием, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением соединения (154c) (0,159 мг, 66%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,07 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,04 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,39 (1H, с), 2,17 (3H, с), 1,62 (6H, с); LRMS (ESI) m/z 420 [M+H]⁺.

Пример 154(4)

3-метил-4-{4-оксо-3-(трифторметил)-4,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (154d)

Соединение (154c) (2,9 г) добавляли в Dothem (21,0 мл) с последующим перемешиванием при 200°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с получением соединения (154d) (2,20 г, 97%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,29, 1,46 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,29 Гц), 6,78 (1H, шир.с), 2,15 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 319 [M+H]⁺.

Пример 154(5)

4-{4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензонитрил (154e)

Соединение (154d) (2,20 г) растворяли в хлороформе (14 мл) и в полученный раствор добавляли тионилхлорид (1,00 мл) и ДМФА (0,148 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду для распределения. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. К остатку добавляли 2-пропанол и осадок собирали фильтрованием, а затем сушили при пониженном давлении с получением соединения (154e) (1,60 г, 71%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,69 (1H, д, J=5,12 Гц), 8,07 (1H, д, J=1,34 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,05, 1,34 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 2,18 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 337 [M+H]⁺.

Пример 154(6)

3-метил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (154)

Соединение (154e) (1,66 г), оксид меди(I) (0,070 г), 4,7-диметокси-1,10-фенантролин (0,214 г), карбонат цезия (5,46 г), полиэтиленгликоль (Mn=3400) (0,250 г) и гидрохлорид 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола (1,20 г) суспендировали в ДМСО (15 мл) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и нерастворимое вещество фильтровали посредством целита. Фильтрат распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением 3-метил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. К этому 3-метил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрилу добавляли TFA (5,0 мл) и серную кислоту (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор охлаждали в водяной бане и нейтрализовали гидроксидом натрия. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. К остатку добавляли этанол и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (154) (0,881 г, выход второй стадии: 38%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,57 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,87 (1H, шир.с), 8,81 (1H, с), 8,75 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,69 (1H, с), 8,64 (1H, дд, J=8,17, 1,46 Гц), 8,50 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,17 Гц), 8,28 (1H, шир.с), 4,59 (3H, с), 2,88 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 155

3-этил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (155)

Пример 155(1)

3-этил-4-гидразинилбензонитрил (155a)

Соединение (155a) (0,370 г, 28%) получали в соответствии с примером 154(1) с применением 3-этил-4-фторбензонитрила (1,22 г) вместо 4-фтор-3-метилбензонитрила.

Пример 155(2)

4-{5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-этилбензонитрил (155b)

Соединение (155b) (0,220 г, 33%) получали в соответствии с примером 154(2) с применением соединения (155a) (0,370 г) вместо соединения (154a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,72 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,88 (1H, с), 3,72 (2H, с), 2,56 (2H, кв, J=7,56 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,56 Гц); LRMS (ESI) m/z 281 [M+H]⁺.

Пример 155(3)

4-{5-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-этилбензонитрил (155c)

Соединение (155c) (0,286 г, 84%) получали в соответствии с примером 154(3) с применением соединения (155b) (0,220 г) вместо соединения (154b).

Пример 155(4)

3-этил-4-{4-оксо-3-(трифторметил)-4,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (155d)

Соединение (155d) (0,148 г, 68%) получали в соответствии с примером 154(4) с применением соединения (155c) (0,286 г) вместо соединения (154c).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,36 (1H, шир.с), 7,74 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,05 Гц), 6,71 (1H, шир.с), 2,57 (2H, кв, J=7,56 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,56 Гц); LRMS (ESI) m/z 333 [M+H]⁺.

Пример 155(5)

4-{4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензонитрёил (155e)

Соединение (155e) (0,064 г, 41%) получали в соответствии с примером 154(5) с применением соединения (155d) (0,148 г) вместо соединения (154d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 2,56 (2H, кв, J=7,56 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,56 Гц); LRMS (ESI) m/z 351 [M+H]+.

Пример 155(6)

3-метил-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (155)

Соединение (155) (0,008 г, 9%) получали в соответствии с примером 154(6) с применением соединения (155e) (0,064 г) вместо соединения (154e).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,56 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,90 (1H, шир.с), 8,81 (1H, с), 8,77 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,69 (1H, с), 8,65 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 8,51 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,05 Гц), 8,30 (1H, шир.с), 4,59 (3H, с), 3,15 (2H, кв, J=7,44 Гц), 1,76 (3H, т, J=7,44 Гц); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]+.

Пример 156

4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-пропилбензамид (156)

Пример 156(1)

4-{5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-этилбензонитрил (156a)

Получали 4-гидразинил-3-пропилбензонитрил в соответствии с примером 154(1) с применением 4-фтор-3-пропилбензонитрила (1,00 г) вместо 4-фтор-3-метилбензонитрил; и соединение (156a) (0,340 г, выход второй стадии: 19%) получали в соответствии с примером 154(2) с применением 4-гидразинил-3-пропилбензонитрила вместо соединения (154a).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,88 (1H, с), 3,71 (2H, с), 2,51 (2H, т, J=7,81 Гц), 1,53 (2H, дтт, J=7,32, 7,32, 7,81 Гц), 0,87 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 295 [M+H]⁺.

Пример 156(2)

4-{5-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло-1-ил}-3-пропилбензонитрил (156b)

Соединение (156b) (0,482 г, 93%) получали в соответствии с примером 154(3) с применением соединения (156a) (0,340 г) вместо соединения (154b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 11,20 (1H, д, J=13,17 Гц), 8,38 (1H, д, J=13,17 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,05 Гц), 6,63 (1H, с), 2,43 (2H, т, J=7,68 Гц), 1,53 (2H, дтт, J=7,32, 7,32, 7,68 Гц), 0,85 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 449 [M+H]⁺.

Пример 156(3)

4-{4-оксо-3-(трифторметил)-4,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-пропилбензонитрил (156c)

Соединение (156c) (0,300 г, 81%) получали в соответствии с примером 154(4) с применением соединения (156b) (0,482 г) вместо соединения (154c).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1H, шир.с), 7,73 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,05 Гц), 6,75 (1H, шир.с), 2,52 (2H, т, J=7,81 Гц), 1,49 (2H, дтт, J=7,32, 7,32, 7,81 Гц), 0,81 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 347 [M+H]+.

Пример 156(4)

4-{4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-пропилбензонитрил (156d)

Соединение (156d) (0,250 г, 79%) получали в соответствии с примером 154(5) с применением соединения (156c) (0,300 г) вместо соединения (154d).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,05, 1,83 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 2,50 (2H, т, J=7,68 Гц), 1,50 (2H, дтт, J=7,32, 7,32, 7,68 Гц), 0,80 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 365 [M+H]+.

Пример 156(5)

4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-пропилбензамид (156)

Соединение (156) (0,097 г, 34%) получали в соответствии с примером 154(6) с применением соединения (156d) (0,250 г) вместо соединения (154e).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,84 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,16 (1H, с), 8,09 (1H, шир.с), 8,03 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,97 (1H, с), 7,92 (1H, дд, J=8,05, 1,95 Гц), 7,78 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,56 (1H, шир.с), 3,87 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=7,68 Гц), 1,44 (2H, ттд, J=7,68, 7,32, 7,32 Гц), 0,71 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.

Пример 157

2-амино-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (157)

Пример 157(1)

2-амино-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (157a)

Соединение (157a) (2,47 г, выход второй стадии: 58%) получали в соответствии с примером 106(1) с применением соединения (153a) (3,00 г) вместо соединения (6b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,40 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,14 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,86 (1H, шир.с), 7,76 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,78, 2,20 Гц), 7,20 (1H, шир.с), 6,98 (2H, с); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Пример 157(2)

2-амино-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (157)

Соединение (157) (46%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (157a) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,22 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,88 (1H, шир.с), 7,81 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,73 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,55 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 7,23 (1H, шир.с), 3,87 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 158

3-амино-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (158)

Пример 158(1)

3-амино-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (158a)

Соединение (153a) (5,00 г), карбонат цезия (6,72 г) и 4-хлор-3-нитробензонитрил (3,21 г) суспендировали в ацетонитриле (50 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-нитробензонитрил (7,19 г, 98%). Полученный 4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-нитробензонитрил (7,19 г) суспендировали в ТГФ (50 мл), MeOH (50 мл) и воде (50 мл) и в полученную суспензию добавляли хлорид аммония (7,20 г) и порошок железа (8,76 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и нерастворимое вещество фильтровали посредством целита. Растворитель фильтрата выпаривали и к остатку добавляли воду. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением соединения (158a) (6,44 г, 96%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,26 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,08 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,23 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,80 (2H, с); LRMS (ESI) m/z 430 [M+H]⁺.

Пример 158(2)

3-амино-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (158b)

Соединение (158a) (0,100 г) растворяли в ДМСО (1,2 мл). В полученный раствор добавляли раствор пероксида водорода (30% масс.) (0,053 мл) и водный раствор гидроксида натрия с молярной концентрацией 4% (0,233 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (158b) (0,090 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,25 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,06 (1H, д, J=4,63 Гц), 7,94 (1H, шир.с), 7,38 (1H, с), 7,36 (1H, шир.с), 7,24 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,40 (2H, с); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Пример 158(3)

3-амино-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (158)

Соединение (155) (0,040 г, 36%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (158b) (0,090 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,73 (1H, с), 8,70 (1H, с), 8,67 (1H, шир.с), 8,45 (2H, с), 8,33 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,09 (1H, шир.с), 8,02 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 6,13 (2H, с), 4,59 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Пример 159

3-(диметиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (159)

Соединение (158a) (0,100 г) и йодометан (0,18 мл) растворяли в ДМФА (6,0 мл) и в полученный раствор при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (0,038 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением 3-(диметиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Этот 3-(диметиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил растворяли в ДМСО (3,0 мл) и в полученный раствор добавляли раствор пероксида водорода (30% масс.) (0,060 мл) и водный раствор гидроксида натрия с молярной концентрацией 4% (0,15 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 3-(диметиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида. В заключение, получали соединение (159) (0,025 г, выход третьей стадии: 17%) в соответствии с примером 99(2) с применением 3-(диметиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,83 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,14 (1H, шир.с), 8,08 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,77 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,63 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,52 (1H, шир.с), 7,45 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,87 (3H, с), 2,43 (6H, с); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Пример 160

2-(изопропиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (160)

Соединение (157a) (0,200 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,189 г) и простой изопропенилметиловый эфир (0,102 мл) растворяли в дихлорэтане (2,0 мл) и уксусной кислоте (0,50 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропил)бензамида, который без очистки применяли в последующей реакции. Соединение (160) (выход второй стадии: 30%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 99(2) с применением 4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-2-(изопропил)бензамида вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,94 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,38 (1H, д, J=7,07 Гц), 8,04 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,74 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,54 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,78, 1,95 Гц), 3,86 (3H, с), 3,68 (1H, дтт, J=7,07, 6,34, 6,34 Гц), 1,24 (6H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 161

2-(этиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (161)

Соединение (161) (выход второй стадии: 27%) получали в соответствии с примером 160 в виде белого твердого вещества с применением диметилацеталя ацетальдегида вместо простого изопропенилметилового эфира.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,94 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,33 (1H, т, J=5,00 Гц), 8,04 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,74 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,49 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 3,86 (3H, с), 3,21 (2H, дкв, J=5,00, 7,20 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,20 Гц); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Пример 162

3-(этиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (162)

Пример 162(1)

3-(этиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (162a)

Соединение (158a) (1,50 г) и йодэтан (2,8 мл) растворяли в ДМФА (35 мл) и в полученный раствор при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (0,335 г, 55% дисперсия в парафиновом масле) с последующим перемешиванием в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 3-(этиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Этот 3-(этиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил растворяли в ДМСО (15 мл) и в полученный раствор добавляли раствор пероксида водорода (30% масс.) (0,563 мл) и водный раствор гидроксида натрия с молярной концентрацией 4% (2,48 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением соединения (162a) (1,29 г, выход второй стадии: 78%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,24 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,06 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,03 (1H, шир.с), 7,41 (1H, шир.с), 7,28 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,41 (1H, т, J=5,61 Гц), 3,12 (2H, дкв, J=5,61, 7,07 Гц), 1,05 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]⁺.

Пример 162(2)

3-(этиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (162)

Соединение (162) (0,435 г, 32%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением (162a) (1,29 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,52 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,77 (1H, шир.с), 8,75 (1H, с), 8,70 (1H, с), 8,45 (2H, с), 8,34 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,15 (1H, шир.с), 8,04 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 6,09 (1H, т, J=5,61 Гц), 4,60 (3H, с), 3,87 (2H, дкв, J=5,61, 7,07 Гц), 1,79 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Пример 163

4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)бензамид (163)

Пример 163(1)

4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)-бензамид (163a)

Соединение (163a) (выход второй стадии: 66%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158b) вместо соединения (107a) и с применением пропионового альдегида вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,24 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,05 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,03 (1H, шир.с), 7,41 (1H, шир.с), 7,28 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,44 (1H, т, J=5,37 Гц), 3,04 (2H, тд, J=7,32, 5,37 Гц), 1,47 (2H, ттд, J=7,32, 7,32, 7,32 Гц), 0,83 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺.

Пример 163(2)

4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(пропиламино)бензамид (163)

Соединение (163) (40%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением (163a) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,23 (1H, д, J=1,46 Гц), 9,10 (2H, д, J=9,03 Гц), 8,83 (1H, д, J=1,22 Гц), 8,76 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,70 (1H, д, J=9,03 Гц), 8,67 (1H, с), 8,44 (1H, с), 4,58 (5H, с), 3,83-3,74 (2H, м), 2,26-2,20 (2H, м), 1,58 (3H, кв, J=6,67 Гц); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 164

3-(изопропиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (164)

Пример 164(1)

4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(изопропиламино)бензамид (164a)

Соединение (164a) (1,04 г, выход второй стадии: 97%) получали в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158b) (1,00 г) вместо соединения (107a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,23 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,04 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,01 (1H, шир.с), 7,39 (1H, шир.с), 7,32 (1H, с), 7,20 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,07 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,73 (1H, ттд, J=6,10, 6,10, 8,05 Гц), 1,05 (6H, д, J=6,10 Гц); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺.

Пример 164(2)

3-(изопропиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (164)

Соединение (164) (0,760 г, 71%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением (164a) (1,04 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,05 (1H, шир.с), 8,03 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,37 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,03 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,87 (3H, с), 3,08 (1H, ттд, J=6,34, 6,34, 8,05 Гц), 1,09 (6H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 165

3-(циклобутиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (165)

Пример 165(1)

3-(циклобутиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (165a)

Соединение (165a) (1,02 г, выход второй стадии: 71%) получали в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158b) (1,20 г) вместо соединения (107a) и с применением циклобутанона (0,430 мл) вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,24 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,06 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,01 (1H, шир.с), 7,41 (1H, шир.с), 7,22 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,63 (1H, д, J=6,83 Гц), 3,98 (1H, дтт, J=6,83, 6,38, 6,38 Гц), 2,31-2,24 (2H, м), 1,84-1,74 (2H, м), 1,68-1,61 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 502 [M+H]⁺.

Пример 165(2)

3-(циклобутиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (165)

Соединение (165) (0,350 г, 39%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением (165a) (0,870 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,03 (2H, с), 7,98 (1H, с), 7,73 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, шир.с), 7,27 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,05, 1,83 Гц), 5,57 (1H, д, J=6,83 Гц), 4,00 (1H, ттд, J=7,07, 7,07, 6,83 Гц), 2,33-2,27 (2H, м), 1,82-1,76 (2H, м), 1,68-1,65 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 522 [M+H]⁺.

Пример 166

3-(циклопентиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (166)

Пример 166(1)

3-(циклопентиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (166a)

Соединение (166a) (1,15 г, выход второй стадии: 78%) получали в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158b) (1,20 г) вместо соединения (107a) и с применением циклопентанона (0,506 мл) вместо ацетона.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,25 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,06 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,02 (1H, шир.с), 7,42 (1H, шир.с), 7,35 (1H, д, J=1,59 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,05, 1,59 Гц), 5,22 (1H, д, J=7,07 Гц), 3,89 (1H, дтт, J=7,07, 6,22, 6,22 Гц), 1,94-1,86 (2H, м), 1,60-1,47 (4H, м), 1,41-1,35 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 516 [M+H]⁺.

Пример 166(2)

3-(циклопентиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (166)

Соединение (166) (0,630 г, 65%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением (166a) (0,900 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, д, J=4,63 Гц), 8,04 (1H, шир.с), 8,03 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 5,18 (1H, д, J=6,83 Гц), 3,87 (3H, с), 3,10-3,05 (1H, м), 1,95-1,88 (2H, м), 1,60-1,49 (4H, м), 1,42-1,35 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Пример 167

3-(2,2-дифторэтиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (167)

Получали 3-(2,2-дифторэтиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (выход второй стадии: 95%) в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158a) вместо соединения (107a) и с применением 2,2-этилполуацеталя дифторацетальдегида вместо ацетона; и соединение (167) (8%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 99(2) с применением 3-(2,2-дифторэтиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,79 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,08 (1H, шир.с), 8,02 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,72 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,48 (1Hшир.с), 7,46 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 5,70 (1H, т, J=6,34 Гц), 3,57 (1H, ддт, J=5,12, 4,63, 11,71 Гц), 3,08 (2H, дт, J=11,71, 6,24 Гц); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]⁺.

Пример 168

3-(2-метоксиэтиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (168)

Получали 3-(2-метоксиэтиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид в соответствии с примером 120(1) с применением соединения (158b) (0,20 г) вместо соединения (107a) и с применением 1,1,2-триэтоксиэтана (0,1170 мл) вместо ацетона; и соединение (168) (0,030 г, выход третьей стадии: 12%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением 3-(2-метоксиэтиламино)-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида (0,125 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,81 (1H, дд, J=4,88, 0,73 Гц), 8,06 (1H, шир.с), 8,03 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=4,88, 0,73 Гц), 7,44 (1H, шир.с), 7,37 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,05, 1,22 Гц), 5,45 (1H, т, J=5,37 Гц), 3,87 (3H, с), 3,42 (3H, т, J=5,73 Гц), 3,22 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Пример 169

3-циано-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (169)

Получали 3-циано-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин}бензамид (выход третьей стадии: 6%) в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 124(1) с применением соединения (153a) вместо соединения (100a). Соединение (169) (выход второй стадии: 16%) получали в соответствии с примером 99 с применением 3-циано-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин}бензамида вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,96 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,62 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,45 (1H, дд, J=8,54, 1,95 Гц), 8,36 (1H, шир.с), 8,22 (1H, д, J=8,54 Гц), 8,13 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,85 (1H, шир.с), 7,82 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,73 (1H, с), 3,89 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Пример 170

3-бром-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (170)

Пример 170(1)

3-бром-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (170a)

Соединение (170a) (1,53 г, выход второй стадии: 55%) получали в соответствии с примером 153(2) с применением 3-бром-4-фторбензонитрила вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,32 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,28 (1H, br с), 8,22 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,14 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,74 (1H, шир.с); LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]⁺.

Пример 170(2)

3-бром-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (170)

Соединение (170) (0,860 г, 54%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (170a) (1,53 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,86 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,30 (1H, шир.с), 8,12 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 8,11 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,79 (1H, с), 7,75 (1H, шир.с), 7,72 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 3,87 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 531 [M+H]⁺.

Пример 171

3-фтор-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (171)

Пример 171(1)

3-фтор-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (171a)

Соединение (171a) (0,747 г, выход второй стадии: 55%) получали в соответствии с примером 153(2) с применением 3,4-дифторбензонитрила вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,35 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,25 (1H, шир.с), 8,16 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,01 (1H, дд, J=10,86, 1,46 Гц), 7,95 (1H, тд, J=8,29, 1,46 Гц), 7,93 (1H, тд, J=8,29, 6,83 Гц), 7,73 (1H, с); LRMS (ESI) m/z 451 [M+H]⁺.

Пример 171(2)

3-фтор-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (171)

Соединение (171) (0,430 г, 73%) получали в соответствии с примером 99(2) с применением соединения (171a) (0,650 г) вместо соединения (99a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,62 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,98 (1H, шир.с), 8,82 (1H, с), 8,76 (1H, дд, J=10,98, 1,46 Гц), 8,72-8,66 (3H, м), 8,51 (1H, д, J=0,73 Гц), 8,47 (1H, шир.с), 8,44 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Пример 172

6-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бифенил-3-карбоксамид (172)

Соединение (153) (0,030 г), фенилбороновую кислоту (0,014 г), ацетат палладия (0,001 г), трициклогексилфосфин (0,004 г) и фосфат калия (0,050 г) растворяли в толуоле (0,5 мл) и воде (0,025 мл) с последующим перемешиванием с применением микроволн при 130°C в течение 10 минут. Реакционный раствор распределяли между хлороформом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (172) (0,002 г, 6%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,70 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,28 (1H, шир.с), 8,16 (1H, с), 8,12 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 8,00 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,71 (2H, с), 7,64 (1H, шир.с), 7,56 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 7,22-7,19 (3H, м), 7,04-7,01 (2H, м), 3,86 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 529 [M+H]⁺.

Пример 173

3-(циклопропил)-4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (173)

Соединение (173) (7%) получали в соответствии с примером 172 в виде белого твердого вещества с применением циклогексилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,83 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,17 (1H, шир.с), 8,08 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,87 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 7,77 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,64 (1H, д, J=1,95 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,54 (1H, шир.с), 3,87 (3H, с), 1,52-1,48 (1H, м), 0,75-0,71 (4H, м); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 174

4-{4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(проп-1-ен-2-ил)бензамид (174)

Соединение (174) (7%) получали в соответствии с примером 172 в виде белого твердого вещества с применением пропенилбороновой кислоты и X-phos вместо фенилбороновой кислоты и трициклогексилфосфин, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,83 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,22 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,04 (1H, с), 8,02 (1H, дд, J=8,29, 1,95 Гц), 7,96 (1H, с), 7,77 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,71 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,60 (1H, шир.с), 4,87 (1H, с), 4,55 (1H, с), 3,86 (3H, с), 1,80 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 175

3-метил-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (175)

Соединение (175) (выход второй стадии: 5%) получали в соответствии с примером 154(6) в виде белого твердого вещества с применением дигидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, с), 8,91 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,50 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,35 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,22 (1H, дт, J=8,05, 1,89 Гц), 8,16 (1H, шир.с), 8,04 (1H, с), 7,94 (1H, дд, J=8,29, 1,89 Гц), 7,76 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,57 (1H, шир.с), 7,48 (1H, дд, J=8,05, 4,88 Гц), 2,18 (3H, с); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Пример 176

2-амино-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (176)

Соединение (157a) (0,080 г) растворяли в ДМСО (1,2 мл) и в полученный раствор добавляли карбонат калия (0,160 г), оксид меди(II) (нанопорошок) (0,009 г) и гидрохлорид 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола (0,053 г) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и нерастворимое вещество фильтровали посредством целита. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (176) (0,031 г, 30%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, дд, J=1,95, 0,98 Гц), 8,99 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,48 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,30 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,88 (1H, шир.с), 7,79 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,75 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,05, 4,88 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,78, 2,20 Гц), 7,22 (1H, шир.с), 7,00 (2H, с); LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]⁺.

Пример 177

3-амино-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (177)

Соединение (177) (45%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (158b) вместо соединения (157a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,09 (1H, с), 8,85 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,39 Гц), 8,26 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=7,81 Гц), 8,17 (1H, с), 7,95 (1H, шир.с), 7,69 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,81, 4,88 Гц), 7,40 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,37 (1H, шир.с), 7,30 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,05, 1,22 Гц), 5,42 (2H, с); LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]⁺.

Пример 178

2-(этиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (178)

Соединение (178) (выход второй стадии: 30%) получали в соответствии с примером 161 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=1,95 Гц), 9,01 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,88, 1,95 Гц), 8,35 (1H, т, J=4,88 Гц), 8,31 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,20 (1H, дт, J=8,05, 1,95 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,77 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,05, 4,88 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,29, 2,07 Гц), 3,23 (2H, дкв, J=4,88, 7,07 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 179

2-(изопропиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (179)

Соединение (179) (выход второй стадии: 14%) получали в соответствии с примером 160 в виде белого твердого вещества с применением гидрохлорида 4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,07 (1H, д, J=1,95 Гц), 8,99 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,48 (1H, дд, J=4,88, 1,95 Гц), 8,38 (1H, д, J=7,32 Гц), 8,30 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,20 (1H, дт, J=8,05, 1,95 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,75 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,05, 4,88 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,54, 2,20 Гц), 3,69 (1H, дтт, J=7,32, 6,34, 6,34 Гц), 1,24 (6H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Пример 180

3-(этиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (180)

Соединение (180) (36%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (162a) вместо соединения (157a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,84 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, дд, J=4,88, 1,46 Гц), 8,27 (1H, с), 8,22 (1H, дт, J=8,05, 1,95 Гц), 8,19 (1H, с), 8,05 (1H, шир.с), 7,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,05, 4,88 Гц), 7,44 (1H, шир.с), 7,32 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,38 (1H, т, J=5,49 Гц), 3,15 (2H, дкв, J=5,49, 7,07 Гц), 1,07 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Пример 181

3-(изопропиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (181)

Соединение (181) (28%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (164a) вместо соединения (157a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,09 (1H, д, J=1,46 Гц), 8,85 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, дд, J=4,88, 1,46 Гц), 8,28 (1H, с), 8,21 (1H, дт, J=7,81, 1,46 Гц), 8,20 (1H, с), 8,05 (1H, шир.с), 7,70 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,814,88 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=1,71 Гц) 7,29 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,04 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,78 (1H, ттд, J=6,34, 6,34, 8,05 Гц), 1,09 (7H, д, J=6,34 Гц); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Пример 182

3-(циклобутиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (182)

Соединение (182) (49%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (165a) вместо соединения (157a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,10 (1H, с), 8,85 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,27 (1H, с), 8,22 (1H, дт, J=7,81, 1,71 Гц), 8,19 (1H, с), 8,03 (1H, шир.с), 7,70 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,81, 4,88 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,28 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,46 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,05, 1,46 Гц), 5,59 (1H, д, J=6,59 Гц), 4,01 (1H, ттд, J=7,32, 7,32, 6,59 Гц), 2,33-2,27 (2H, м), 1,85-1,76 (2H, м), 1,70-1,64 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 519 [M+H]⁺.

Пример 183

3-(циклопентиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (183)

Соединение (183) (50%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (168a) вместо соединения (157a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,09 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,85 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,49 (1H, дд, J=4,63, 1,71 Гц), 8,27 (1H, с), 8,22 (1H, дт, J=7,81, 1,95 Гц), 8,20 (1H, с), 8,05 (1H, шир.с), 7,70 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,81, 4,63 Гц), 7,43 (1H, шир.с), 7,39 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,19 (1H, д, J=6,83 Гц), 3,92 (1H, ттд, J=6,34, 6,34, 6,83 Гц), 1,95-1,89 (2H, м), 1,60-1,50 (4H, м), 1,43-1,35 (2H, м); LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]⁺.

Пример 184

3-амино-4-{4-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (184)

Соединение (184) (36%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (158b) вместо соединения (157a) и с применением гидрохлорида 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, дд, J=4,76, 0,73 Гц), 8,02 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,94 (1H, шир.с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,60 (1H, дд, J=4,76, 0,73 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,36 (1H, шир.с), 7,29 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,05, 1,22 Гц), 5,40 (2H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,16 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,16 Гц); LRMS (ESI) m/z 482 [M+H]⁺.

Пример 185

4-{4-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-(этиламино)бензамид (185)

Соединение (185) (35%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (162a) вместо соединения (157a) и с применением гидрохлорида 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,79 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,05 (1H, шир.с), 8,02 (2H, с), 7,74 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, шир.с), 7,32 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,36 (1H, т, J=5,85 Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,24 Гц), 3,15 (2H, дкв, J=7,07, 5,85 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,24 Гц), 1,07 (3H, т, J=7,07 Гц); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 186

3-амино-4-{4-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (186)

Соединение (186) (35%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (158b) вместо соединения (157a) и с применением гидрохлорида 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,80 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 8,04 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,94 (1H, шир.с), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,60 (1H, дд, J=4,88, 0,98 Гц), 7,39 (1H, с), 7,36 (1H, шир.с), 7,29 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,40 (2H, с), 4,53 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,59 Гц), 1,44 (3H, д, J=6,59 Гц); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Пример 187

3-(этиламино)-4-{4-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (187)

Соединение (187) (40%) получали в соответствии с примером 176 с применением соединения (162a) вместо соединения (157a) и с применением гидрохлорида 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо гидрохлорида 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазола.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,79 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,05 (1H, шир.с), 8,04 (1H, с), 8,02 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=4,88 Гц), 7,42 (1H, шир.с), 7,32 (1H, д, J=1,71 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,05 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,05, 1,71 Гц), 5,36 (1H, т, J=5,61 Гц), 4,53 (1H, тт, J=6,59, 6,59 Гц), 3,07 (2H, дкв, J=5,61, 7,31 Гц), 1,45 (6H, д, J=6,59 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,32 Гц); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]⁺.

Пример 188

3-хлор-4-{4-(4-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид (188)

Соединение (153a) (0,200 г), карбонат цезия (0,880 г) и 3-хлор-4-фторбензонитрил (0,154 г) суспендировали в ДМСО (50 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 24 часов. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой после промывания сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением 3-хлор-4-{4-йод-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрила, который без очистки применяли в последующей реакции. Этот 3-хлор-4-{4-хлор-3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензонитрил, гидрохлорид 4-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола (0,129 г), карбонат калия (0,263 г) и оксид меди(II) (нанопорошок) (0,020 г) суспендировали в ДМФА (2,5 мл) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и нерастворимое вещество фильтровали посредством целита. Растворитель фильтрата выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с нейтральным силикагелем (хлороформ/метанол) с получением соединения (188) (0,012 г, 3%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,86 (1H, д, J=4,88 Гц), 8,30 (1H, шир.с), 8,25 (1H, д, J=1,71 Гц), 8,10 (1H, с), 8,08 (1H, дд, J=8,29, 1,71 Гц), 7,98 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,29 Гц), 7,80 (1H, с), 7,76 (1H, шир.с), 7,74 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=4,88 Гц), 4,93 (1H, т, J=5,37 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,49 Гц), 3,75 (2H, кв, J=5,53 Гц); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]⁺.

Пример 189

4-{4-(4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-хлорбензамид (189)

Соединение (189) (выход второй стадии: 15%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 107(2) с применением соединения (99a) и гидрохлорида 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола вместо соединения (107a) и гидрохлорида 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазола, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,66 (1H, д, J=4,95 Гц), 8,26 (1H, шир.с), 8,23 (1H, д, J=1,15 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,81 Гц), 8,12 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=8,24, 1,81 Гц), 7,93 (1H, д, J=1,15 Гц), 7,81 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=8,24 Гц), 7,70 (1H, шир.с), 7,42 (1H, д, J=4,78 Гц), 7,38-7,29 (5H, м), 5,37 (2H, с), 3,24 (1H, тт, J=6,76, 6,76 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,76 Гц).

Тестовый пример 1: Измерение активности связывания HSP90

Сначала получали раствор очищенного HSP90 как указано ниже. Конструировали плазмиду, pET-HSP90N, экспрессирующую N-концевой белок HSP90 с меткой His на N-конце, посредством вставки области гена HSP90 альфа человека (NCBI Reference Sequences Register No. NM_005348), кодирующей аминокислоты, соответствующие от 2-ой аминокислоты до 236-ой аминокислоты белка HSP90 альфа человека (NCBI Reference Sequences Register No. NP_005339, полная длина: 732 аминокислоты), в pET-19b (Novagen Inc.). pET-HSP90N вводили в клетки Escherichia coli (BL21 (DE3), Stratagene Inc.), а затем клетки Escherichia coli культивировали в присутствии 0,5 мМ изопропил-бета-D-тиогалактопиранозида (Sigma-Aldrich Corp.) при 37°C в течение 4 часов. Клетки Escherichia coli собирали, суспендировали в лизирующем буфере (50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 200 мМ NaCl) и обрабатывали ультразвуком. Раствор обработанных ультразвуком клеток центрифугировали (40000×g, 20 минут) с получением супернатанта в виде неочищенного экстракта. Экстракт фракционировали посредством хроматографии на Ni Sepharose High Performance (GE Healthcare Japan Corporation) и HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE Healthcare Japan Corporation) и фракцию, в которой концентрировался белок HSP90, доводили до 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5)/20% раствора глицерина в виде раствора очищенного HSP90. Раствор очищенного HSP90 разделяли и хранили при -80°C до использования.

Активность связывания HSP90 измеряли посредством системы анализа конкурентного связывания AlphaScreen. Раствор очищенного HSP90 разбавляли буфер для связывания (50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 150 мМ NaCl, 0,1% Triton-X100, 1 мМ DTT, 0,1% BSA) и добавляли в 384-луночный планшет (№ 3673, Corning Incorporated), содержащий тестируемые вещества. После реакции при комнатной температуре в течение 2 часов в каждый реакционный раствор добавляли меченный биотином гелданамицин в количестве 40 нМ с последующей реакцией в течение дополнительного 1 часа. В каждую лунку добавляли смесь для детекции (20 мМ HEPES-KOH (pH 7,5), 0,5% BSA, 0,04 мг/мл гранул Nickel Chelate Acceptor beads, 0,04 мг/мл покрытых стрептавидином донорных гранул) (№ 6760619C, Perkin Elmer, Inc.) в том же количестве, что и количество реакционного раствора. После реакции в темноте при комнатной температуре в течение 1 часа в каждой лунке измеряли интенсивность флуоресценции посредством спектрофотометра для чтения планшетов с детекцией нескольких меток, EnVision (Perkin Elmer, Inc.). Степень ингибирования (%) связывания меченного биотином гелданамицина соединением по настоящему изобретению определяли по приведенному ниже уравнению с использованием в качестве контроля флуоресцентного сигнала не содержащей тестируемого вещества группы (контроля). В него добавляли каждое соединение и концентрацию (IC₅₀ (мкМ)) соединения, ингибирующую связывание меченного биотином гелданамицина до 50% от связывания контроля, определяли как относительный коэффициент связывания HSP90.

Степень ингибирования (%)=(C-T)/C×100

T: сигнал в лунке, в которую добавляли тестируемое вещество

C: сигнал в лунке, в которую не добавляли тестируемое вещество

Результаты показали, что соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокоудовлетворительную активность связывания HSP90, тогда как ни одно из сравнительных соединений не продемонстрировало активности связывания HSP90 (таблица 1).

Тестовый пример 2: Измерение ингибирования роста клеток

Рост клеток измеряли способом окрашивания кристаллическим фиолетовым. Клетки SK-BR-3 (HTB-30), приобретенные в American Type Culture Collection, высевали в 96-луночный планшет (№ 353075, BD Biosciences) в концентрации 5000 клеток/лунку. Клетки культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C в течение 24 часов, а затем в планшет добавляли тестируемые вещества, с последующим культивированием в течение дополнительных 72 часов. В каждую лунку добавляли 25% раствор глутаральдегида (№ 17025-25, Nacalai Tesque Inc.) в количестве 20 мкл на 200 мкл среды для культивирования и планшет оставляли при комнатной температуре в течение 20 минут для фиксации клеток. Планшет отмывали водой и сушили, а затем в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора 0,05% кристаллического фиолетового (№ 038-17792, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в 20% метаноле. Планшет оставляли при комнатной температуре в течение 20 минут для окрашивания клеток. Планшет отмывали водой и сушили и в каждую лунку добавляли 100 мкл смеси раствора 0,05 M NaH₂PO₄ и этанола (смесь в равных количествах). Измеряли оптическую плотность при 540 нм на микроспектрофотометре для чтения планшетов (MTP-450, Corona Electric Co., Ltd.) в виде индекса количества клеток в каждой лунке. Степень ингибирования (%) роста клеток соединением по настоящему изобретению определяли по приведенному ниже уравнению с использованием в качестве контроля оптическую плотность не содержащей тестируемое вещество группы (контроля). В него добавляли каждое соединение и определяли концентрацию (IC₅₀ (мкМ)) соединения, ингибирующую количество клеток до 50% от количества клеток контроля.

Степень ингибирования (%)=(C-T)/C×100

T: оптическая плотность в лунке, в которую добавляли тестируемое вещество

C: оптическая плотность в лунке, в которую не добавляли тестируемое вещество

Результаты показали, что соединения по настоящему изобретению ингибировали рост клеток рака молочной железы SK-BR-3, тогда как ни одно из сравнительных соединений не ингибировало рост клеток SK-BR-3 (таблицы 1 и 2).

Таблица 1 Пример IC₅₀ активности связывания HSP (мкМ) IC₅₀ ингибирования роста клеток (мкМ) Пример IC₅₀ активности связывания HSP (мкМ) IC₅₀ ингибирования роста клеток (мкМ) 1 0,12 0,02 24 0,23 0,03 2 0,13 0,03 25 1,27 0,07 3 0,17 0,02 27 0,24 0,13 4 1,60 0,82 28 0,40 0,28 5 0,16 0,11 29 0,32 0,24 6 0,15 0,03 31 0,33 0,10 7 0,34 0,23 33 1,14 0,07 11 0,55 0,16 34 0,57 0,05 13 0,43 0,15 35 1,50 0,28 14 0,69 0,18 36 1,88 3,21 18 3,01 0,59 37 0,25 0,10 19 1,19 0,47 38 0,51 0,67 20 3,05 0,67 40 0,27 0,09 22 0,18 0,16 41 0,12 0,03 23 0,49 0,19 42 0,19 0,03

43 0,10 0,01 74 0,34 0,27 44 0,13 0,01 75 0,31 0,24 45 0,09 0,01 76 0,19 0,04 46 0,15 0,02 77 0,18 0,01 53 0,35 0,20 78 0,36 0,65 55 2,81 0,92 79 0,25 0,02 58 0,46 0,21 80 0,47 0,29 60 1,37 1,53 81 1,03 0,63 61 0,60 0,36 82 0,83 0,23 62 0,61 0,21 83 0,40 0,11 63 0,47 0,17 84 0,10 0,02 64 0,42 0,59 85 0,10 0,03 67 0,36 0,51 86 0,24 0,27 70 0,23 0,08 87 0,14 0,03 71 0,25 0,10 88 0,68 0,23 72 0,26 0,11 89 0,07 0,01 73 0,59 0,36 90 0,23 0,04

91 0,43 0,07 98 0,07 0,01 92 0,13 0,07 99 0,52 0,69 93 0,32 0,07 100 0,15 0,30 94 0,47 0,20 101 0,22 0,29 95 0,06 0,02 102 0,21 0,17 96 0,06 0,06 103 0,12 0,17 97 0,24 0,07 104 0,12 0,20

Таблица 2 Пример IC₅₀ активности связывания HSP (мкМ) IC₅₀ ингибирования роста клеток (мкМ) Пример IC₅₀ активности связывания HSP (мкМ) IC₅₀ ингибирования роста клеток (мкМ) 105 0,14 0,25 112 0,25 0,04 106 0,34 0,65 113 0,26 0,07 107 0,20 0,90 114 0,49 0,18 109 0,18 0,08 115 0,16 0,24 110 0,31 0,49 118 0,21 0,55 111 0,19 0,08 120 0,20 0,14 121 0,18 0,16 139 0,57 0,28 122 0,18 0,13 140 0,76 0,19 123 0,19 0,12 141 0,41 0,14 124 0,35 0,59 142 0,12 0,22 126 0,23 1,13 143 0,17 0,03 127 0,23 1,56 144 0,42 0,11 128 0,09 0,15 145 0,63 1,50 129 0,29 1,13 146 0,77 0,21 130 0,69 1,89 147 0,81 0,36 131 0,70 0,92 148 0,40 0,24 132 0,12 0,10 149 0,39 0,69 133 0,16 0,15 150 0,93 1,33 134 0,20 0,11 151 0,66 1,54 135 0,40 0,69 152 1,01 1,28 136 0,13 0,27 153 0,13 0,24 137 0,28 0,43 154 0,14 0,12 138 0,19 0,53 155 0,11 0,04 156 0,07 0,04 172 1,07 0,87 157 0,13 0,19 173 0,12 0,08 158 0,10 0,20 174 0,32 0,38 159 0,21 0,29 175 0,37 0,29 160 0,16 0,02 176 0,42 0,41 161 0,17 0,06 177 0,27 0,39 162 0,11 0,09 178 0,53 0,08 163 0,10 0,06 179 0,38 0,07 164 0,11 0,07 180 0,19 0,14 165 0,12 0,07 181 0,14 0,12 166 0,14 0,11 182 0,20 0,13 167 0,10 0,08 183 0,33 0,15 168 0,07 0,06 184 0,23 0,41 169 0,23 0,27 185 0,19 0,21 170 0,21 0,37 186 0,80 1,93 171 0,10 0,13 187 0,62 0,71 Сравнительный пример 1 >100 >10 Сравнительный пример 2 >100 >10 Сравнительный пример 3 >10 >10 Сравнительный пример 5 >100 >10 Сравнительный пример 4 >10 >10 Сравнительный пример 6 >100 >10

Сравнительные тесты соединений по настоящему изобретению проводили, тестируя связывание соединений с HSP90 для соединения по настоящему изобретению и тестируя действие соединений на ингибирование роста линии раковых клеток SKBR, с использованием соединений, описанных в примерах патентного документа 2, в качестве сравнительных соединений. Сравнительные соединения почти не продемонстрировали ингибирующей активности в обоих тестах даже при высоких концентрациях. Следует отметить, что сравнительные соединения синтезировали способами, описанными в патентном документе 2 (таблица 3).

Таблица 3 Соединение Структура Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4

Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6

Изобретение относится к новым азабициклическим соединениям, представленным приведенной ниже общей формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения демонстрируют ингибирующую активность в отношении HSP90 и ингибирующее клеточную пролиферацию действие. В формуле (I) X¹ представляет собой CH или N; один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH; один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, один из оставшихся представляет собой CH или N и оставшийся представляет собой СН; R¹ представляет собой моноциклическую необязательно замещенную 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или необязательно замещенную 9- или 10-членную бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, где возможный заместитель определен в формуле изобретения; R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную атомами галогена алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; и R³ представляют собой CO-R⁵; R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппой или морфолиногруппой, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, фенильную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹; R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди(С₁-С₆алкил)аминогруппу; R⁶-R⁹ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическому продукту, фармацевтической композиции и способу лечения ракового заболевания. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 189 пр. и 2 пр. испытаний.

1. Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где X¹ представляет собой СН или N;
один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой СН;
один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, один из оставшихся представляет собой СН или N, и оставшийся представляет собой СН;
R¹ представляет собой необязательно замещенную 1-2 заместителями моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или необязательно замещенную бициклическую 9- или 10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S и О, где возможный заместитель R¹ выбран из
линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
аралкильной группы, представляющей собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную фенильной группой;
линейной или разветвленной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
алкоксиалкильной группы, представляющей собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода;
5-6-членной моноциклической ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S или О, необязательно замещенной определенной выше алкильной группой, линейной или разветвленной галогеналкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где один или все атомы алкильной группы замещены атомами галогена, линейной или разветвленной гидроксиалкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, аралкилоксиалкильной группой, представляющей собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную аралоксигруппой или аралкильной группой, где аралкил определен выше;
фенильной группы, необязательно замещенной C₁-C₆-алкоксигруппой, или карбамоильной группой, необязательно моно- или дизамещенной С₁-С₆-алкильной группой;
R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную атомами галогена алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
R³ представляет собой -CO-R⁵;
R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную моно- или ди-(C₁-C₆-алкил)аминогруппой или морфолиногруппой, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, фенильную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;
R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₆алкил)аминогруппу;
R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, определенную выше аралкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из тетрагидропиранильной группы или необязательно замещенной пиперидинильной группы, или ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной или изоксазолильной группы, где
возможный заместитель в указанной алкильной группе представляет собой гидроксильную группу, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинильной и морфолиногруппы, метилендиоксифенильную группу, ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной и фурильной группы, моно- или ди(С₁-С₆-алкил)аминогруппу, (C₁-C₆-алкил)тиогруппу или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит гидроксильную группу;
возможный заместитель в указанной циклоалкильной группе представляет собой гидроксильную, амино, глицилоксигруппу, (C₁-С₆)алканоиламино или (С₁-С₆)алкилсульфонаминогруппу;
возможный заместитель в фенильной группе представляет собой (С₁-С₆)алкилтиогруппу, морфолиногруппу, пирролидинкарбонильную или пирролидин(C₁-C₆)алкильную группу;
возможный заместитель в пиперидинильной группе представляет собой (С₁-С₆)алкил, (C₁-C₆)алканоильную группу, 2,6-дигидроксипиримидил-4-карбонильную группу или амино(C₁-С₆)алкилкарбонильную группу;
R⁸ представляет собой необязательно замещенную гидроксильной группой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную гидроксильной группой фенильную группу; и
R⁹ представляет собой атом водорода.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -CO-R⁵, a R⁵ представляет собой аминогруппу или моно- или ди-(C₁-C₆-алкил)аминогруппу.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N, а X³ и X⁴ представляют собой СН.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой любое из необязательно замещенной 1Н-имидазол-1-ильной группы, необязательно замещенной пиразол-4-ильной группы, необязательно замещенной тиофен-3-ильной группы, необязательно замещенной фуран-2-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-3-ильной группы, необязательно замещенной пиридин-4-ильной группы, необязательно замещенной индол-5-ильной группы, необязательно замещенной 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной группы, необязательно замещенной бензофуран-2-ильной группы, необязательно замещенной хинолин-3-ильной группы и необязательно замещенной 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильной группы.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y¹ и Y³ представляют собой СН, один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой СН; и R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит моно- или ди(C₁-С₆-алкил)аминогруппу или морфолиногруппу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, a R⁷ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную фенильную группу, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из тетрагидропиранильной группы или необязательно замещенной пиперидинильной группы, ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной или изоксазолильной группы; R⁸ представляет собой необязательно замещенную гидроксильной группой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную гидроксильной группой фенильную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода.

7. Фармацевтический продукт, содержащий соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемую соль, представляющий собой противораковое средство.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HSP90, содержащая соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении ракового заболевания.

10. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Соединение по любому из пп. 1-6, выбранное из группы, состоящей из
2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида;
2-(4-гидроксициклогексиламино)-4-{3-метил-4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензамида;
4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}-3-метилбензамида;
3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида;
3-(этиламино)-4-{4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида;
2-(этиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида;
3-(изопропиламино)-4-{4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.