СПОСОБ ОЦЕНКИ ВЕРОЯТНОСТИ ИСХОДОВ БЕЗЭРИТЕМНОЙ ФОРМЫ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА И СОЧЕТАННОГО ТЕЧЕНИЯ БОРРЕЛИОЗНО-ЭНЦЕФАЛИТНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 G01N33/49 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано в клинической практике у пациентов с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза и у пациентов с сочетанным течением боррелиозно-энцефалитной инфекции для оценки вероятности исходов: выздоровления или формирования хронического течения заболевания.

Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) - группа трансмиссивных природно-очаговых заболеваний, которые могут протекать в виде эритемных, безэритемных форм и сочетанных форм (микст-инфекции) с другими клещевыми инфекциями, в частности с клещевым энцефалитом (КЭ) [2]. Клинико-иммунологическими особенностями течения ИКБ являются малое количество специфических клинических проявлений и медленный антителогенез, затрудняющие своевременную диагностику заболевания и, как следствие, адекватную этиопатогенетическую терапию [4, 6].

Инфекционный процесс при ИКБ может носить затяжной характер с последующим формированием хронического течения болезни [1,2,4], развитием органных поражений опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и нервной систем, снижающих качество жизни и приводящих к инвалидности. Поэтому приоритетным направлением клинической инфектологии является раннее прогнозирование исходов инфекционного процесса при безэритемных и сочетанных формах боррелиозной инфекции.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является регрессионная модель, предназначенная для прогноза развития безэритемных форм ИКБ и сочетанного течения ИКБ с КЭ, описанная в диссертационном исследовании [3]. Она учитывает значения показателей в период разгара заболевания (лейкоцитарные индексы интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу и В.К. Островскому, выявление IgM и IgG к Borrelia burgdorferi sensu lato, С-реактивный белок, αl-, α2- и γ-глобулины, соотношение CD4+/CD8+, количество фагоцитирующих нейтрофилов, интерлейкины-1β, 8, общие IgM и IgG) и в период ранней реконвалесценции (индекс Кердо, лейкоцитарный индекс интоксикации по В.К. Островскому, выявление IgM и IgG к Borrelia burgdorferi sensu lato, сиаловые кислоты, серомукоид, β-глобулины, CD8+, количество фагоцитирующих нейтрофилов, общие IgG, интерлейкин-4, 8).

Основными недостатками аналога являются использование большого количества клинико-лабораторных показателей, трудоемкость вычисления промежуточных значений (лейкоцитарных индексов интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу и В.К. Островскому, индекса Кердо, количества фагоцитирующих нейтрофилов), необходимость вычисления результатов сложного регрессионного уравнения.

Задачей предлагаемого способа является оценка вероятности исходов заболевания: выздоровления или хронизации, у пациентов с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза и у пациентов с сочетанным течением боррелиозно-энцефалитной инфекции.

Поставленную задачу решают за счет того, что определяют значения лабораторных показателей пациента: в остром периоде заболевания (в сроки 10-14 дней от начала заболевания) - IgM и IgG, в периоде реконвалесценции (в сроки 21-25 дней от начала заболевания) - ИЛ-8; IgM при значениях >2,38 г/л - 7 баллов, IgG при значениях <4,79 г/л - 32 балла, ИЛ-8 при значениях >84,96 пг/мл - 12 баллов; иные значения показателей оценивают как 0 баллов; подсчитывают сумму баллов; при сумме >16 баллов оценивают вероятность развития хронического течения инфекционных заболеваний равной 77,24±0,14%; при сумме ≤16 баллов оценивают вероятность выздоровления равной 85,51±0,04% (табл. 1).

Примечание: острый период - сроки в течение 10-14 дней от начала заболевания; период реконвалесценции - сроки в течение 21-25 дней от начала заболевания.

Информативность предлагаемого способа оценки вероятности исходов инфекционных заболеваний была оценена в период реконвалесценции у пациентов с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза и у пациентов с сочетанным течением боррелиозно-энцефалитной инфекции: из них 323 пациента впоследствии выздоровели, у 145 пациентов впоследствии сформировалось хроническое течение заболевания.

Первое обследование проводили в остром периоде заболевания - в сроки 10-14 дней от начала заболевания. Второе обследование проводили в периоде реконвалесценции - в сроки 21-25 дней от начала заболевания.

Диагнозы иксодового клещевого боррелиоза и сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции подтверждали выявлением специфических антител к Borrelia burgdorferi sensu lato и вирусу КЭ методом ИФА с применением тест-систем «Вектор-Бест» (г.Кольцово Новосибирской области). Диагностически значимым считали количество антител свыше 20 ЕД/мл. Первое обследование проводили в сроки 10-14 дней от начала заболевания. При отсутствии специфических антител проводили исследования в периоде реконвалесценции: в начале четвертой недели болезни (21-25 дней от начала заболевания) и позднее - спустя 1,5 месяца, 3 и 6 месяцев после манифестации заболевания. Для оценки катамнеза серологическое исследование сыворотки крови с целью выявления IgM и IgG к боррелиям проводили спустя 12, 18, 24 месяца.

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgM и IgG определяли методом простой радиальной иммунодиффузии по G. Mancini с соавт. (1965) [5].

Уровень IL-8 в сыворотке крови определяли методом ИФА с применением реагентов моноклональных антител ООО «Вектор-Бест» (г. Кольцово Новосибирской области).

Чувствительность и специфичность предложенного способа оценивали методами ROC-анализа с вычислением величины площади под кривой (AUC). При вычислении AUC использовали шаг интервала значений 0,01 (1,0%).

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с применением пакета статистических программ «Statistica for Windows'6.0». Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимали равным 0,05. При р<1,0*10^-29 (ниже предела измерений достоверности различий "Statistica for Windows'6.0") принимали р=0,00.

Предложенный способ прогнозирования исходов безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза и сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции основывается на математической модели, имеющей следующие характеристики: коэффициент аппроксимации R²=0,783; значение критерия Фишера F(29,438)=54,436; достоверность модели р=0,00.

У впоследствии выздоровевших пациентов средние значения суммы составили 6,18±0,36 баллов, а у пациентов с впоследствии хронизовавшимся заболеванием средние значения суммы составили 29,23±1,51 баллов (табл. 3). При этом достоверность различий между значениями показателей пациентов с различными исходами заболевания составила р=0,00 (табл. 3). По результатам ROC-анализа предлагаемый способа оценки вероятности исходов инфекционных заболеваний характеризуется значением AUC=0,82, что соответствует «очень хорошему» качеству прогнозирования (табл. 2). Графики характеристик качества модели для прогнозирования исходов безэритемной формы ИКБ и сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции в координатах «Чувствительность - 100-Специфичность» приведены на фигуре 1.

Значение точки отсечения (COV) - порогового значения, разделяющего варианты исходов инфекционных заболеваний, составляет 16 баллов. При сумме баллов выше этого значения вероятность развития хронического течения заболевания составляет 77,24±0,14%; при сумме ≤16 баллов вероятность выздоровления составляет 85,51±0,04%.

Примечание: AUC - (area under curve) значение площади под кривой; COV - (cut-off value) значение оптимального порога отсечения.

Примечание: М±m - значения среднего арифметического и стандартной ошибки; мин.-макс. - минимальные и максимальные значения показателей; qu25-qu75 - интервалы значений, лежащие в пределах квартилей 25%-75%; достоверность различий между значениями показателей пациентов с различными исходами заболевания р=0,00.

Пример 1. Пациентка Л., 42 лет, поступила на 14 день после присасывания клеща с клиникой лихорадочной формы клещевого энцефалита средней степени тяжести. Мигрирующей эритемы не наблюдалось. Обследование клеща не проводилось. На 12 день болезни выявлены положительные титры IgM и IgG к боррелиям и вирусу КЭ, что позволило диагностировать микст-инфекцию ИКБ с КЭ. На протяжении 18 дней пациентка находилась на стационарном лечении. Выписана с выздоровлением.

Примечание: острый период - сроки в течение 10-14 дней от начала заболевания; период реконвалесценции - сроки в течение 21-25 дней от начала заболевания.

При оценке показателей сумма составила 0 баллов (табл. 4), что позволяет при сумме ≤16 баллов оценить вероятность выздоровления в 85,51±0,04% (табл. 2). Результат прогнозирования исхода заболевания подтвержден клинически выздоровлением пациентки.

Пример 2. Пациент М., 38 лет, поступил на 6 день болезни с явлениями интоксикационного и полимиалгического синдромов в эпидемический сезон по клещевым инфекциям. За 9 дней до заболевания отмечал присасывание клеща. Положительные титры IgM к боррелиям выявлены на 21-й день от начала инфицирования, что позволило диагностировать безэритемную форму ИКБ. На протяжении 13 дней находился на стационарном лечении. Выписан с клиническим выздоровлением. Специфические IgG выявлены на 42-й день от начала инфицирования. Через 7 месяцев после манифестации заболевания вновь поступил с клиникой хронического рецидивирующего ИКБ с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата по артралгическому варианту.

При оценке показателей сумма составила 19 баллов (табл. 5), что позволяет при сумме >16 баллов оценить вероятность развития хронического течения инфекции равной 77,24±0,14% (табл. 2). Результат прогнозирования исхода заболевания подтвержден клинически развитием у пациента хронического ИКБ.

Примечание: острый период - сроки в течение 10-14 дней от начала заболевания; период реконвалесценции - сроки в течение 21-25 дней от начала заболевания.

Полученные клинические результаты подтверждают высокую информативность предлагаемого способа оценки вероятности исходов безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза и сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции.

Преимуществами предлагаемого способа являются высокая информативность, использование небольшого количества предикторов и простота расчетов балльных показателей, не требующих использования вычислительной техники.

Предлагаемый способ может быть рекомендован для использования в медицине, а именно в клинической практике инфекционных болезней, у пациентов с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза и у пациентов с сочетанным течением боррелиозно-энцефалитной инфекции для оценки вероятности исходов: выздоровления или развития хронической формы заболевания.

Используемые источники

1. Васильева Ю.П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей: автореф. дис.… канд. мед.: 14.00.13, 14.00.10 / Васильева Юлия Петровна. - СПб., 2003. - 21 с.

2. Лобзин Ю.В. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы) / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, С.С. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2000. - 160 с.

3. Миноранская Н.С. Иксодовые клещевые боррелиозы: клиника, иммунологические аспекты, прогноз исходов заболевания: дисс.… д-ра мед. наук: 14.01.09 / Миноранская Наталья Сергеевна. - СПб., 2014. - 304 с.

4. Berghoff W. Chronic Lyme Disease and Co-infections: Differential Diagnosis / W. Berghoff // Open Neurol. J. - 2012. - Vol. 6. - P. 158-178.

5. Manchini G. Immunochemical quantitation of antigens by single radical immunodiffusion / G. Manchini, A.O. Carbonara, J.F. Heremas // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2, №3. - P. 235-254.

6. Santino I. Clinical and serological features of patients with suspected Lyme borreliosis / I. Santino, V. Longobardi // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2011. - Vol. 24, №3. - P. 797-801.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ оценки вероятности исходов безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза и сочетанного течения боррелиозно-энцефалитной инфекции, включающий определение значений лабораторных показателей пациента: в остром периоде заболевания в сроки 10-14 дней от начала заболевания – IgM и IgG, в период реконвалесценции в сроки 21-25 дней от начала заболевания – ИЛ-8; отличающийся тем, что оценивают значения лабораторных показателей пациента в баллах: IgM при значении >2,38 г/л – 7 баллов, IgG при значении <4,79 г/л – 32 балла, ИЛ-8 при значении >84,96 пг/л – 12 баллов; иные значения показателей оцениваю как 0 баллов; подсчитывают сумму баллов; при сумме >16 баллов оценивают вероятность развития хронического течения инфекционных заболеваний равной 77,24+0,14%; при сумме ≤16 баллов оценивают вероятность выздоровления равной 85,51+0,04%. Изобретение обеспечивает возможность оценки вероятности исходов заболевания: выздоровления или хронизации, у пациентов с безэритемной формой иксодового клещевого боррелиоза и у пациентов с сочетанным течением боррелиозно-энцефалитной инфекции. 2 пр., 4 табл., 1 ил.

Способ оценки вероятности исходов безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза и сочетанного боррелиозно-энцефалитной инфекции, включающий определение значений лабораторных показателей пациента: в остром периоде заболевания в сроки 10-14 дней от начала заболевания – IgM и IgG, в период реконвалесценции в сроки 21-25 дней от начала заболевания – ИЛ-8, отличающийся тем, что оценивают значения лабораторных показателей пациента в баллах: IgM при значении >2,38 г/л – 7 баллов, IgG при значении <4,79 г/л – 32 балла, ИЛ-8 при значении >84,96 пг/л – 12 баллов, иные значения показателей оцениваю как 0 баллов, подсчитывают сумму баллов и при сумме >16 баллов оценивают вероятность развития хронического течения инфекционных заболеваний равной 77,24±0,14%, при сумме ≤16 баллов оценивают вероятность выздоровления равной 85,51±0,04%.