КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФОРБОЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/22 A61P31/12 

Связанные в правовом отношении заявки

Данная заявка является частичным продолжением Патентной заявки США Сер. №12/023,753, поданной 31 января 2008 г., которая заявляет приоритет предыдущей патентной заявки США Сер. №60/898,810, поданной 31 января 2007 г., предыдущей патентной заявки США Сер. №61/588,162, поданной 18 января 2012 г., предыдущей патентной заявки США Сер. №61/588,165, поданной 18 января 2012 г., и предыдущей патентной заявки США Сер. №61/588,167, каждая из которых включена в данное описание полностью путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится, в общем, к применению форболовых сложных эфиров в медицине.

Уровень техники

Растения исторически служили многим медицинским целям. По оценке Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 4 миллиарда людей, т.е. 80% населения всего мира, теперь используют растительное лекарственное средство для некоторых аспектов первичной медицинской помощи. (WHO Fact sheet Fact sheet №134 December 2008). В то же время, может быть трудно выделить специфическое соединение, которое имеет лечебный эффект и воспроизвести его в промышленном масштабе. К тому же, в то время, когда активные соединения могут быть выделены из растения, другие вещества, содержащиеся в растении, такие как минералы, витамины, эфирные масла, гликозиды, алкалоиды, биофлавоноиды, и другие вещества могут также быть включенными в функционирование активного ингредиента, или же лечебный эффект для которых в растении известен, делая использование, очистку и коммерциализацию фармацевтических веществ на основе растений затруднительными.

Форбол является натуральным органическим соединением растительного происхождения тиглинового семейства дитерпенов. Он был впервые выделен в 1934 г., как продукт гидролиза кретонового масла, полученного из семян Croton tiglium, листового кустарника семейства Euphorbiaceae, родина которых - Юго-Восточная Азия. Различные сложные эфиры форбола имеют важные биологические свойства, в том числе сообщается о способности имитировать диаглицеролы и активизировать протеин киназу С (ПКС), модулируя нисходящие клеточные сигнальные пути, в том числе пути митоген-активируемой протеин киназы (МАПК). Дополнительно считается, что форболовые сложные эфиры могут связываться с химеринами, Ras активатором RASGRP, и пузырьково-прайминговым белком Munc-13 (Brose N, Rosenmund C., J Cell Sci; 115:4399-411 (2002)). Некоторые форболовых эфиры также вызывают ядерный фактор-каппа В (NF-κВ). Самым известным физиологическим свойством форболовых сложных эфиров также является их репортерная способность служить опухолевыми промоторами. (Blumberg, 1988; Goel, G et al., hit. Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007)).

12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА), также называемый форбол-12-миристат-13-ацетатом (ФМА), является форболовым эфиром, который используется в моделях канцерогенеза как активатор дифференцирования и/или апоптоза в множественных клеточных линиях и эмбриональных клетках. Также сообщается, что ТФА вызывает увеличение циркуляции белых клеток крови и нейтрофилов у пациентов, чья функция костного мозга угнетена химиотерапией (Нал Z.Т. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998)) и ингибирует ВИЧ-цитопатические эффекты на клетках МТ-4. ((Mekkawy S. et al., Phytochemistry 53, 47-464 (2000)). Однако, благодаря разнообразию факторов, в том числе едким реакциям при контакте с кожей и касательно своей потенциальной токсичности, ТФА не был продемонстрирован как эффективный инструмент для лечения, контроля, или профилактики ВИЧ или СПИДа, или же в качестве вспомогательного лекарственного средства при химиотерапии. Действительно, так как форболовые сложные эфиры играют ключевую роль в активацию протеин киназы С (ПКС), которая запускает различные клеточные ответы, приводящие к воспалительным ответам и развитию опухоли (Goel et al., Int. Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007)), форболовые сложные эфиры в общем могли быть исключены из возможных кандидатов для лечения рака или воспалительных болезней, таких как ревматоидный артрит, или состояний, которые содержат воспалительные реакции, таких как инсульт, аутоиммунные расстройства или гипертрофия простаты.

С развитием современной медицины, коэффициенты выживания как от хронических, так и острых болезней возросли, генерируя новые задачи в контролировании как хронических состояний, так и последствий острой болезни и побочных эффектов лечения. Существует постоянная потребность в идентификации фармацевтических веществ, в том числе фармацевтических веществ растительного происхождения, которые могут быть использованными для лечения болезни, предотвращения ущерба от острых приступов, контролирования симптомов болезненных состояний, и управления побочными эффектами от лечения заболевания. В то время как молекулярный таргетинг произвел ряд успешных фармацевтических веществ, часто множество сигнальных путей вовлечены в процесс, и блокировка одного пути может легко быть компенсирована где-нибудь в другом месте. Есть четкая потребность в новых и более эффективных терапиях и контролировании побочных эффектов для индивидуумов, страдающих от разнообразных состояний, в частности хронических или потенциально повторяющихся состояний, таких как рак, иммунные расстройства, аутоиммунные расстройства, инсульт, ревматоидный артрит, воспаление, фибромиома матки, гипертрофия простаты, недержание мочи, болезнь Паркинсона и болезнь почек.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим форболовые сложные эфиры и способам использования форболовых сложных эфиров. Эти композиции и способы являются эффективными при лечении хронических или потенциально повторяющихся состояний, или для того, чтобы восстановить ущерб, нанесенный острыми приступами специфических болезней.

В одном варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров используются для лечения болезней, таких как ВИЧ и связанные состояния, таких как СПИД. Композиции и способы по настоящему изобретению могут достигать лечения ВИЧ и связанных состояний, таких как СПИД, любыми возможными средствами. В некоторых вариантах реализации, композиции и способы могут модифицировать активность рецептора ВИЧ у субъектов-млекопитающих. В другом варианте реализации, композиции и способы, описанные здесь, могут уменьшать количество латентных источников ВИЧ у зараженного ВИЧ субъекта. В дополнительном варианте реализации, композиции и способы, описанные здесь, могут увеличивать активацию ВИЧ в латентных про-вирусных клетках. В дополнительных вариантах реализации, они могут ингибировать ВИЧ-цитопатические эффекты.

В другом варианте реализации, композиции, содержащие форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, могут быть использованы для лечения и контролирования симптомов ВИЧ и СПИДа у субъектов-млекопитающих. Симптомы для лечения и контролирования, служащие целью при использования композиций и способов, описанных здесь, содержат, но не ограничиваясь этим, повреждения полости рта, усталость, кожную молочницу, лихорадку, потерю аппетита, диарею, афтозные язвы, малабсорбцию, тромбоцитопению, потерю массы, анемию, увеличение лимфоузла, восприимчивость к и тяжесть вспомогательных состояний, таких как микобактериальный комплекс, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТБ), бактериальный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листериоз, воспаление тазовых органов, лимфому Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркому Капоши, лимфому, систематическую не-Ходжкинскую лимфому (НХЛ), первоначальную лимфому ЦНС, криптоспоридиоз, изопсориаз, микроспоридиоз, пневмоцистную пневмонию (ПЦП), токсоплазмоз, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит, простой герпес, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ, остроконечные бородавки, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосистая лейкоплакия полости рта (ВЛПР), и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

В дальнейшем варианте реализации, соединения, содержащие форболовых эфиры и производные форболовых сложных эфиров, могут быть использованы для лечения опухолевых заболеваний. Такие новообразования могут быть злокачественными или доброкачественными. В некоторых вариантах реализации, новообразования могут быть твердыми или не твердыми опухолями. В других вариантах реализации, новообразования могут быть рецидивными. В другом варианте реализации, новообразования могут быть резистентными. Примеры новообразований содержат, но не ограничиваясь ими, гемобластозы/расстройства костного мозга, в том числе, но не ограничиваясь ими, лейкемию, в том числе острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), бластный криз хронической миелогенной лейкемии, миелодисплазию, и миелопролиферативный синдром; лимфому, в том числе Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфому; подкожную аденокарциному; тератокарциному яичника; рак печени; рак груди; рак кости; рак легких; рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких и рак простаты. Другие относящиеся к опухолям состояния, подлежащие лечению с использованием способов и композиций, как описано в настоящем описании, содержат другие опухолевые расстройства и состояния, в том числе твердые опухоли различных типов. Успешное лечение и/или ремиссия будут определены в соответствии с традиционными способами, такими как определение размера уменьшения твердых опухолей, и/или гистопатологических анализов для оценки роста, стадии, метастатического состояния или потенциала, присутствия или уровней експрессии гистологических маркеров рака, и т.п.

Композиции и способы, описанные в настоящем описании, могут дополнительно использоваться для лечения симптомов опухолей в том числе, но не ограничиваясь ими, анемию; хроническую усталость; чрезмерное или легкое кровотечение, такое как кровотечение носа, десен, и подкожное; легкие ушибы, в частности ушибы без очевидной причины; одышка; петехия; возвратная лихорадка; опухшие десны; медленное заживание порезов; дискомфорт в костях и суставах; рецидивирующие инфекции; потеря массы; зуд; ночная потливость; опухание лимфоузла; лихорадка; брюшная боль и дискомфорт; нарушения зрения; кашель; потерю аппетита; боль в груди; затруднение при глотании; отек лица, шеи и верхних конечностей; потребность мочиться часто, особенно ночью; трудности с началом мочеиспускания или удержания мочи; слабый или прерывающийся поток мочи; болезненность или жжение при мочеиспускании; затрудненная эрекция; болезненная эякуляция; кровь в моче или сперме; частая боль или скованность в пояснице, бедрах, или верхних частях бедер; и слабость.

Композиции и способы, описанные здесь, могут дополнительно быть использованы для лечения побочных эффектов химиотерапии и радиационной терапии, которые обычно используются для лечения болезней, связанных с опухолями. Такие побочные эффекты содержат, но не ограничиваются ими, облысение, тошноту, рвоту, плохой аппетит, болезненность, нейтропению, анемию, тромбоцитопению, головокружение, усталость, запор, язвы полости рта, зудящую кожу, шелушащуюся кожу, повреждение нерва и мышцы, слуховые изменения, потерю массы, диарею, иммуносупрессию, ушибы, повреждение сердца, кровотечение, повреждение печени, повреждение почки, отек, повреждение рта и горла, бесплодие, фиброз, эпиляцию, влажную десквамацию, сухость слизистой оболочки, вертиго и энцефалопатию.

В следующем варианте реализации форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы для модулирования клеточных сигнальных путей. Такое модулирование может иметь множество результатов, например, в некоторых вариантах реализации, использование композиций, содержащих форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров может увеличивать белых клеток крови у субъектов- млекопитающих. В другом варианте реализации, композиции, содержащие форболовые сложные эфиры и/или производные форболовых сложных эфиров могут изменять секрецию Th1 цитокинов у субъектов-млекопитающих. В следующем варианте реализации, композиции, содержащие форболовые сложные эфиры и/или производные форболовых сложных эфиров, могут изменять секрецию интерлейкина 2 (IL-2) у субъектов-млекопитающих. В дополнительном варианте реализации, составы, содержащие форболовые сложные эфиры и/или производные форболовых сложных эфиров могут изменять секрецию интерферона у субъектов-млекопитающих. В следующем варианте реализации, композиции, содержащие форболовые сложные эфиры и/или производные форболовых сложных эфиров могут изменять показатель фосфорилирования ERK.

В дальнейшем варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь могут быть использованы в профилактике и лечении инсульта и повреждений вследствие инсульта. Последствия инсульта, которые быть предотвращены или вылечены с помощью использования форболовых сложных эфиров и производных форболовых сложных эфиров, описанных здесь, содержат, но не ограничиваясь ими, паралич, пространственное ухудшение, помутнение сознания, синдром левостороннего игнорирования, потерю памяти, афазию, проблемы с координацией и равновесием, тошноту, рвоту, нарушение когнитивных функций, нарушение восприятия, нарушение ориентации, гомонимная гемианопия и импульсивность.

В дальнейшем варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении ревматоидного артрита. Симптомы ревматоидного артрита, которые могут быть предотвращены или вылечены с помощью форболовых сложных эфиров и производными форболовых сложных эфиров, описанных здесь, содержат, но не ограничиваясь ими, боли в суставах, утреннюю скованность, уплотнения ткани подкожное рук, усталость, потери энергии, отсутствие аппетита, субфебрильную температуру тела или боли в мышцах и суставах.

В дополнительных вариантах реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении гипертрофии простаты. Композиции и способы, описанные здесь, могут быть использованы для предотвращения или лечения симптомов гипертрофии простаты, в том числе, но не ограничиваясь ими, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, задержку мочи, неполное освобождение мочевого пузыря, недержание мочи, чрезмерно частые мочеиспускания, боль при мочеиспускании, кровавую мочу, замедленное мочеиспускание, напряжение при мочеиспускании, слабый поток мочи или сильное и внезапное побуждение к мочеиспусканию.

В дальнейшем варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении болезни почек.

В дополнительном варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении недержания мочи.

В другом варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производное форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использовать в лечении фибромиомы матки.

В другом варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производное форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении слабоумия.

В другом варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производное форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении диабета.

В другом варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы, чтобы уменьшить видимые признаки старения у индивидуумов.

В дополнительном варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы, чтобы уменьшить отек вокруг глаз.

В дальнейшем варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении аутоиммунных расстройств, в том числе, но не ограничиваясь этим, миастения гравис. Симптомы миастении гравис, которые могут быть предотвращены или вылечены с использованием композиций и способов, описанных в настоящем изобретении, содержат, но не ограничиваются ими, птоз, диплопию, нарушение речи, утомляемость, слабость мышцы, дисфагию или дизартрию.

В дополнительном варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении и профилактике расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона. Симптомы болезни Паркинсона, которые могут быть вылечены или предотвращены с помощью использования композиций и способов, описанных в настоящем изобретении, содержат, но не ограничиваются ими, тремор в состоянии покоя, тугоподвижность, брадикинезию, ригидность, нарушение речи, нарушение когнитивных функций, слабоумие, ухудшение настроения, сонливость, бессонница и постуральную неустойчивость.

Еще в другом варианте реализации, форболовые сложные эфиры и производные форболовых сложных эфиров, описанные здесь, могут быть использованы в лечении и профилактике туннельного синдрома запястья.

Изобретение достигает вышеизложенного и соответствует дополнительным объектам и преимуществам с помощью обеспечения новых и неожиданно эффективных способов и композиций для модулирования сигнальных клеточных путей и/или лечения болезней и симптомов болезней или состояний, используя композиции, содержащие форболовый сложный эфир или производную от него композицию, содержащую соединение Формулы I, ниже:

где R₁ и R₂ могут быть водородом; , где алкиловая группа содержит от 1 до 15 атомов углерода; , и их замещенными производными, и R₃ может быть водородом или , и их замещенными производными.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из R₁ и R₂ отличается от водорода и R₃ является водородом или , и их замещенными производными. В другом варианте реализации, или R₁, или R₂ является , а оставшийся R₁ или R₂ является , и R₃ является водородом.

Алкиловые, алкениловые, фениловые и бензиловые группы в приведенных здесь формулах могут быть незамещенными или замещенными галогенами, предпочтительно, хлором, фтором или бромом; нитрогруппой; аминогруппой; и/или радикалами похожих типов.

В дальнейшем варианте реализации, изобретение достигает этих целей и соответствует дополнительным целям и преимуществам, обеспечивая новые и неожиданно эффективные способы и композиции для модулирования клеточных сигнальных путей и/или лечения болезней или состояний, связанных с болезнями, и используя представленный как пример композицию форболового сложного эфира, такую как 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА) Формулы II, ниже:

Используемые форболовые сложные эфиры и связанные с ними соединения и их производные в составах и способах по настоящему изобретению содержат, но не ограничиваясь ими, другие фармацевтически приемлемые активные соли указанных соединений, также как и активных изомеров, энантиомеров, полиморфов, гликозилированных производных, сольватов, гидратов, и/или пролекарств указанных соединений. Представленные как примеры формы форболовых сложных эфиров для использования в пределах композиций и способов по настоящему изобретению содержат, но не ограничиваясь ими, форбол 13-бутират; форбол 12-деканоат; форбол 13-деканоат; форбол 12,13-диацетат; форбол 13,20-диацетат; форбол 12,13-дибензоат; форбол 12,13-дибутират; форбол 12,13-дидеканоат; форбол 12,13-дигексаноат; форбол 12,13-дипропионат; форбол 12-миристат; форбол 13-миристат; форбол 12-миристат-13-ацетат (также известный как ТФА или ФМА); форбол 12,13,20-триацетат; 12-деоксифорбол 13-ангелат; 12-деоксифорбол 13-ангелат 20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-изобутират; 12-деоксифорбол 13-изобутират-20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-фенилацетат; 12-деоксифорбол 13-фенилацетат 20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-тетрадеканоат; форбол 12-тиглиат 13-деканоат; 12-деоксифорбол 13-ацетат; форбол 12-ацетат; и форбол 13-ацетат.

Субъекты-млекопитающие, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь ими, субъектов с ВИЧ и СПИДом, а также субъектов с симптомами, или вторичными или оппортунистическими болезнями, связаными с ВИЧ и СПИДом, такими как повреждения полости рта, усталость, кожная молочница, лихорадка, отсутствие аппетита, диарея, афтозные язвы, малабсорбция, тромбоцитопения, потеря массы, анемия, увеличение лимфоузла, микобактериальный комплекс, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТБ), бактериальный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листериоз, воспаление тазовых органов, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, систематическая не-Ходжкинская лимфома (НХЛ), первоначальная лимфома ЦНС, криптоспоридиоз, изопсориаз, микроспоридиоз, пневмоцистная пневмония (ПЦП), токсоплазмоз, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит, простой герпес, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ, остроконечные бородавки, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосистая лейкоплакия полости рта (ВЛПР), и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Субъекты-млекопитающие, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь ими, субъектов, страдающих от опухолей, в том числе злокачественных опухолей, таких как твердые и нетвердые раковые опухоли. Нетвердые раковые опухоли могут включать гематологические злокачественные заболевания/расстройства костного мозга, в том числе, но не ограничиваясь ими, лейкемию, в том числе острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), бластный криз хронического миеломоноцитарного лейкоза, миелодисплазию, миелопролиферативный синдром. Твердые раковые опухоли, могут включать, но не ограничиваясь ими, лимфому, в том числе Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфому, подкожную аденокарциному, тератокарцинома яичника, рак легкого; рак кости; рак груди; рак печени; рак поджелудочной железы; рак полости рта; немелкоклеточный рак легкого и рак простаты.

Субъекты, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, далее включают тех, которые страдают от симптомов таких опухолей, таких как, но не ограничиваясь ими, анемия; хроническая усталость; чрезмерное или легкое кровотечение, такое как кровотечение носа, десен, и подкожное; легко возникающие синяки, в частности синяки без видимой причины; одышка; петехия; возвратная лихорадка; опухшие десны; медленное заживание порезов; дискомфорт в костях и суставах; рецидивирующие инфекции; потеря массы; зуд; ночная потливость; опухание лимфоузла; лихорадка; брюшная боль и дискомфорт; нарушения зрения; кашель; потеря аппетита; боль в груди; затруднение при глотании; отек лица, шеи и верхних конечностей; потребность мочиться часто, особенно ночью; трудности с началом мочеиспускания или удержания мочи; слабый или прерывающийся поток мочи; болезненность или жжение при мочеиспускании; затрудненная эрекция; болезненная эякуляция; кровь в моче или сперме; частая боль или скованность в пояснице, бедрах, или верхних частях бедер; и слабость. В некоторых вариантах реализации, такие раковые опухоли, могут быть рецидивирующими или резистентными.

Далее, субъекты-млекопитающие, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь ими, субъектов, страдающих от побочных эффектов химиотерапии или радиационной терапии для лечения опухолей, в том числе злокачественных опухолей, таких как твердые и нетвердые раковые опухоли. Такие побочные эффекты содержат, но не ограничиваясь этим, облысение, тошноту, рвоту, плохой аппетит, болезненность, нейтропению, анемию, тромбоцитопению, головокружение, усталость, запор, язвы полости рта, зудящую кожу, шелушащуюся кожу, повреждение нерва и мышцы, слуховые изменения, потерю массы, диарею, иммуносупрессию, ушибы, повреждение сердца, кровотечение, повреждение печени, повреждение почки, отек, повреждение рта и горла, бесплодие, фиброз, эпиляцию, и влажную десквамацию, сухость слизистой оболочки, вертиго и энцефалопатию.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами и композициями по настоящему изобретению содержат, но не ограничиваясь ими, индивидуумов, которые перенесли инсульт. Субъекты, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, дополнительно включают тех, которые страдают от последствий инсульта, включая, но не ограничиваясь ими, паралич, пространственное ухудшение, помутнение сознания, синдром левостороннего игнорирования, потерю памяти, афазию, проблемы с координацией и равновесием, тошноту, рвоту, нарушение когнитивных функций, нарушение восприятия, нарушение ориентации, гомонимная гемианопия и импульсивность.

Другие субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов, страдающих от ревматоидного артрита. Симптомы ревматоидного артрита, которые могут предотвращены или вылечены форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, включают, но не ограничиваясь ими, боли в суставах, утреннюю скованность, уплотнения ткани подкожное рук, усталость, потери энергии, отсутствие аппетита, субфебрильную температуру тела или боли в мышцах и суставах.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению содержат индивидуумов, страдающих от гипертрофии простаты. Композиции и способы, описанные здесь, могут быть использованы для предотвращения или лечения симптомов гипертрофии простаты, в том числе, но не ограничиваясь ими, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, задержку мочи, неполное освобождение мочевого пузыря, недержание мочи, чрезмерно частые мочеиспускания, боль при мочеиспускании, кровавую мочу, замедленное мочеиспускание, напряжение при мочеиспускании, слабый поток мочи или сильное и внезапное побуждение к мочеиспусканию.

Далее, субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов, страдающих от болезни почек.

Далее, субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов, страдающих от недержания мочи.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов с видимыми признаками старения.

Другие субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов с отеками вокруг глаз.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов с фибромиомой матки.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов со слабоумием.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов с диабетом.

Далее, субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению содержат тех, кто страдает от аутоиммунных расстройств, в том числе, но не ограничиваясь ею, миастению гравис.Симптомы миастении гравис, которые, могут быть предотвращены или вылечены с использованием композиций и способов, описанных здесь, содержат, но не ограничиваясь ими, птоз, диплопию, нарушение речи, утомляемость, мышечную слабость, дисфагию или дизартрию.

Дополнительные субъекты-млекопитающие, в том числе люди, которые подлежат лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению включают индивидуумов с болезнью Паркинсона. Симптомы болезни Паркинсона, которые могут быть вылечены или предотвращены с помощью использования композиций и способов, описанных здесь, содержат, но не ограничиваясь ими, тремор в состоянии покоя, тугоподвижность, брадикинезию, ригидность, нарушение речи, нарушение когнитивных функций, слабоумие, ухудшение настроения, сонливость, бессонницу и постуральную неустойчивость.

Еще в другом варианте реализации, субъекты-млекопитающие с туннельным синдромом запястья могут быть пролечены форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами по настоящему изобретению.

Эти и другие субъекты эффективно пролечиваются, профилактически и/или терапевтически, с помощью введения субъекту эффективного количества форболового сложного эфира Формулы I, достаточного для того, чтобы предотвратить или уменьшить вирусную нагрузку, уменьшить латентные резервуары ВИЧ, увеличить иммунологическую отвечаемость, увеличить выделение Th1 цитокинов, предотвратить или уменьшить симптомы и состояния, связанные с ВИЧ, и СПИДом, уменьшить и/или ликвидировать опухолевые клетки, увеличить количество белых клеток крови, вызвать ремиссию, поддерживать ремиссию, предотвращать или сокращать симптомы и состояния, связанные со злокачественной опухолью, увеличивать фосфорилирование ERK, уменьшать или ликвидировать радиационное повреждение, усиливать иммунную систему, уменьшать тошноту, уменьшать или предотвращать потерю волос, увеличивать аппетит, уменьшать болезненность, увеличивать уровни энергии, облегчать желудочно-кишечное расстройство, уменьшать синяки, ликвидировать язвы полости рта, уменьшать или ликвидировать повреждение кожи из-за радиационного излучения, увеличивать или поддерживать уровни нейтрофилов, увеличивать или поддерживать уровни тромбоцитов, уменьшать отек, уменьшать или ликвидировать влажную десквамацию, предотвращать или лечить паралич, улучшать ориентирование в пространстве, уменьшать потерю памяти, уменьшать афазию, улучшать координацию и баланс, улучшают познавательную способность, уменьшать или ликвидировать треморы, уменьшать или ликвидировать тугоподвижность и ригидность, улучшать качество сна, улучшают равновесие, улучшают подвижность, улучшают контроль мочевого пузыря, улучшают аппетит, облегчают мышечные или суставные боли, улучшают зрение, и/или улучшают мышечный контроль.

Терапевтически полезные способы и составы по настоящему изобретению будут эффективно использовать форболовый сложный эфир Формулы I в разнообразии форм, как указано выше, в том числе любых активных, фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, также как и активных изомеров, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, пролекарств, и/или их комбинаций. ТФА Формулы II используется как иллюстративный вариант реализации изобретения в пределах примеров, приведенных ниже.

В пределах дополнительных аспектов изобретения, обеспечены комбинаторные составы и способы, в которых используют эффективное количество форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным активным агентом(-ами), которые является/являются комбинаторно сформулированными или координационно введенными с форболовым сложным эфиром Формулы I, чтобы получить эффективный ответ у субъекта.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении вирусных цитопатических болезней, таких как ВИЧ и СПИД, используют смесь форболового сложного эфира соединения Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательных, ретровирусных, лечащих ВИЧ или СПИД или другими вспомогательными или добавочными активными терапевтическими агентами. Такие комбинаторные составы и способы координационного лечения могут, например, соответствовать или быть полученным из различных протоколов высокоактивной антиретровирусной терапии (Протоколы HAART) и включают режимы, такие как, но не ограничиваясь ими, два нуклеозидных аналоговых ингибитора обратной транскриптазы плюс один или более ингибитора протеазы или ненуклеозидный аналоговый ингибитор обратной транскриптазы среди прочих комбинаций. Другие комбинаторные составы и способы координационного лечения могут, например, включать как лечения оппортунистических инфекций, так и соединения для протоколов HAART. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, которые используются в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными противовирусными эффектами, сами по себе или в комбинации с, например ТФА; могут демонстрировать другую полезную дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такую как предотвращение ВИЧ, лечение ВИЧ, формирование резервуара ВИЧ, увеличение активности Th1 цитокина); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения оппортунистических инфекций, связанных с ВИЧ сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА.

Используемые дополнительные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения включают, например, ингибиторы протеазы, в том числе, но не ограничиваясь ими, саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, типранавир и ампренавир; нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь ими, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, AVX754 и абакавир; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь ими, неварипин, делавирдин, каланолид, ТМС125 и эфавиренц; комбинацию лекарств, включая, но не ограничиваясь ими, эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин, абакавир/ламивудин/зидовудин, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, сульфаметоксазол/триметоприм, и лопинавир/ритонавир; ингибиторы входа и слияния, включая, но не ограничиваясь ими, энфувитрид, AMD070, BMS-488043, фозивудин тидоксил, GSK-873,140, PRO 140, PRO 542, Пептид Т, SCH-d, TNX-355, и UK-427,857; терапии оппортунистических инфекций и других состояний связаных со СПИДом и ВИЧ, включая, но не ограничиваясь ими, ацикловир, адефовир дипивоксил, альдеслейкин, амфотерицин b, азитромицин, кальций гидроксилапатит, кларитромицин, доксорубицин, дронабинол, энтекавир, эпоэтин альфа, этопозид, флуконазол, ганцикловир, иммуноглобулины, интерферон альфа-2, изониазид, итраконазол, мегестрол, паклитаксел, пэгинтерферон альфа-2, пентамидин, поли-л-молочная кислота, рибавирин, рифабутин, рифампин, соматропин, тестостерон, триметрексат, и валганцикловир; включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы интегразы GS 9137, МК-0518; микробициды, включая, но не ограничиваясь ими, BMS-378806, C31G, карбопол 974Р, каррагенан, сульфат целлюлозы, циановирин-N, сульфат декстрана, гидроксиэтил целлюлоза, PRO 2000, SPL7013, тенофовир, UC-781 и IL-2.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении опухоли содержат смесь форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одной или более дополнительных противоопухолевых терапий, или другими указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными химиотерапевтическими эффектами, сами по себе или в комбинации с, например, ТФА; могут демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такую как цитотоксическую, противовоспалительную, NF-κВ ингибирующую, апоптоз-индуцирующую, увеличивающую активность Th1 цитокина); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, используемую для лечения новообразований или связанных с ними симптомов сами по себе или в комбинации с, например, ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для лечения опухолей включают доксорубицин, витамин D3, цитарабин, цитозина арабинозид, даунорубицин, циклофосфамид, гемтузумаб озогамицин, идарубицин, меркаптопурин, митоксантрон, тиогуанин, альдеслейкин, аспарагиназу, карбоплатин, этопозид фосфат, флударабин, метотрексат, этопозид, дексаметазон, и холин магния трисалицилат. Дополнительно, могут быть использованы такие дополнительные или вспомогательные терапии, но не ограничиваясь ими, как радиационное лечение, гормональная терапия и хирургия.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в предотвращении или лечении побочных эффектов от химиотерапии состоят из смеси форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с один или более дополнительным, хемопротективный или другим указанным вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации могут обладать прямыми или косвенными хемопротективный эффектами, сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА; могут демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такую как противовоспалительная, нейтрофил-стимулирующая, эритропоэз-стимулирующая, ингибирующая резорбцию кости, укрепляющая кость, противорвотная, обезбаливающая); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, используемую для лечения или предотвращения побочных эффектов химиотерапии, или связанных с ней симптомов сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения побочных эффектов химиотерапии у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, пегфилграстим, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа, алендронат натрия, ризедронат, ибандронат, G-CSF, антагонисты рецептора 5-НТ₃, антагонисты NK₁, оланзапин, кортикостероиды, антагонисты допамина, антагонисты серотонина, бензодиазепины, апрепитант, и каннабиноиды.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в предотвращении или лечении побочных эффектов от радиационной терапии, как рассматривается здесь, используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более дополнительным, радиопротекторным или другими указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами.

Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямой или косвенной защитой от радиационного поражения, сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА; могут, демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такую как противоотечная, цитопротекторная, антимукозальная, стимулирующая эпителий, антифибротическая, тромбоцитостимулирующая); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, используемую для лечения или предотвращения побочных эффектов радиационной терапии, или связанных с ней симптомов сами по себе или в комбинации с, например, ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения побочных эффектов радиационной терапии у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, стероиды, амифостин, хлоргексидин, бензидамин, сукралфат, фактор роста кератиноцита (ФРК), палифермин, дизмутаза Cu/Zn супероксида, Интерлейкин 11, или простагландины.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении инсульта используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительными предотвращающими или лечащими инсульт указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации могут обладать прямыми или косвенными эффектами по предотвращению или восстановления после инсульта, сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА; могут, демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с, например ТФА (такую как противосвертывающая, противогиперхолестериномическая, сосудорасширяющая, противогипертоническая); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения инсульта, или связанных с ним симптомов сами по себе или в комбинации с, например, ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения инсульта у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, тканевой активатор плазминогена, антикоагулянт, статин, блокаторы рецептора ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокатор, блокатор кальциевого канала, или диуретик. Кроме того, дополнительные или вспомогательные терапии, могут быть использованы как, но не ограничиваясь ими, каротидная эндартерэктомия, ангиопластика, размещение стента, краниотомия, эндоваскулярная спиральная эмболизация, или запатентованное закрытие овального окна.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении болезни Паркинсона используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительным лечением болезни Паркинсона или другими указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, которые используются в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными эффектами против болезни Паркинсона сами по себе или в комбинации с, например ТФА; могут, демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с, например ТФА (увеличение уровня допамина, ингибирование катехол-O-метил трансферазы, ингибирование ароматической L-амино кислотной декарбоксилазы, агонист допамина, нейропротекторная активность, антихолинергическая активность); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения побочных эффектов химиотерапии или связанных с ними симптомов сами по себе или в комбинации с, например ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения симптомов болезни Паркинсона у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, леводопу, толкапон, карбидопу, агонист допамина, ингибиторы МАО-В, пиридоксин, амантидин, пиридоксин, селейилин, разагилин, или антихолинергические средства. Кроме того, дополнительные или вспомогательные терапии могут быть использованы как, но не ограничиваясь этим, глубокая стимуляция головного мозга или образование повреждения.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении гипертрофии простаты используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительных терапий гипертрофии простаты, или другой указанных вспомогательных или дополнительных терапевтических агентов. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, которые в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными эффектами, сами по себе или в комбинации; могут демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с, например, ТФА (ингибитор 5-альфа редуктазы типа II, миорелаксант); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения гипертрофии простаты, или связанных с ней симптомов сами по себе или в комбинации с, например, ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения гипертрофии простаты у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, финастерид, дутастерид, теразосин, доксазосин, тамсулосин, или альфа-блокатор. Кроме того, как дополнительные или вспомогательные терапии могут быть использованы такие как, но не ограничиваясь этим, трансуретральная резекция простаты, трансуретральное рассечение простаты, лазерная хирургия, или простатэктомия.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении ревматоидного артрита используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одной или более дополнительных терапий ревматоидного артрита, или других указанных вспомогательных или дополнительных терапевтических агентов. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными эффектами, сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА; могут, демонстрировать другую применяемую дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такие как противовоспалительные, иммуноподавляющие, ингибиторы TNF, антибиотик, ингибитор кальциневрина, ингибитор синтеза пиримидина, ингибитор 5-LO, антифолат, антагонист рецептора IL-1, ингибитор костимуляции Т-клеток); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения ревматоидного артрита, или связанных с ним симптомов сами по себе или в комбинации с, например ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения ревматоидного артрита у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, нестероидный противовоспалительный агент, стероид, модифицирующее заболевание противоревматическое лекарственное средство, иммунодепрессант, ингибитор TNF-α, анакинра, абатасепт, адалимумаб, азатиоприн, хлорохин, гидроксихлорохин, циклоспорин, D-пеницилламин, этанерцепт, голимумаб, соли золота, инфликсимаб, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, сульфасалазин, ритуксимаб, или тоцилизумаб.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении аутоиммунных расстройств используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительных терапий аутоиммунной болезни или других указанных вспомогательных или дополнительных терапевтических агентов. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с форболовым сложным эфиром, например, ТФА, в этих вариантах реализации, могут обладать прямыми или косвенными эффектами, сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА; могут демонстрировать другую полезную дополнительную терапевтическую активность в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА (такую как иммунодепрессивную, подавление антитела, антихолинэстеразная); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения аутоиммунных расстройств, в том числе миастения гравис, или связанных с ней симптомов сами по себе или в комбинации с форболовым сложным эфиром, например ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения аутоиммунных расстройств у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, антихолинэстеразу, кортикостероид, или иммунодепрессивный агент.

[001] Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении болезни почек используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительных терапий болезни почек или другие указанные вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с, например, ТФА, в этих вариантах реализации могут обладать прямыми или косвенными эффектами, сами по себе или в комбинации с, например ТФА, могут демонстрировать другую полезную дополнительную терапевтическую активность в комбинации с, например ТФА (такую как антихолинергическая активность, антидепрессант); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, полезную для лечения или предотвращения почечной болезни или связанных с ней симптомов сами по себе или в комбинации с, например, ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения болезни почек у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, антихолинергическое средство, топический эстроген, имипрамин или дулоксетин.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в лечении недержание мочи используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительной терапией мочевой несдержанности, или другими указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами. Вспомогательные или дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации с, например, ТФА, в этих вариантах реализации могут обладать прямыми или косвенными эффектами, сами по себе или в комбинации с, например ТФА, могут демонстрировать другую полезную дополнительную терапевтическую активность в комбинации с, например, ТФА (такую как антихолинергическая активность, антидепрессант); или могут демонстрировать дополнительную терапевтическую активность, применяемую для лечения или предотвращения недержания мочи, или связанных с ним симптомы сами по себе или в комбинации с, например ТФА.

Используемые дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинаторных составах и способах координационного лечения для предотвращения или лечения недержание мочи у субъектов-млекопитающих включают, но не ограничиваясь ими, антихолинергическое средство, топический эстроген, имипрамин или дулоксетин.

Дальнейшие и дополнительные объекты, признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего детального описания.

Подробное описание изобретения

Новые способы и композиции были определены для использования в лечении хронических или рецидивирующих состояний, или для того, чтобы восстановить ущерб, нанесенный приступами болезни или лечении болезни у субъектов-млекопитающих, в том числе людей.

В различных вариантах реализации, способы и композиции являются эффективными для предотвращения или лечения ВИЧ и связанных с ним состояний, болезней, вызванных ВИЧ и СПИДом, и/или болезней, приобретенных из-за инфекции ВИЧ или СПИДа. В других вариантах реализации, способы и композиции являются эффективными для предотвращения или лечения опухолей и их симптомов. Такие опухоли могут быть или не могут быть злокачественными. В некоторых вариантах реализации раковые опухоли могут быть твердыми или не твердыми раковыми опухолями. В других вариантах реализации, раковые опухоли могут быть не поддающимися лечению или рецидивирующими. В дополнительных вариантах реализации, способы и составы являются эффективными для предотвращения или нейтрализирующими повреждение или побочные эффекты от химиотерапевтических агентов. В дальнейших вариантах реализации, способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для предотвращения или нейтрализирующими повреждение или побочные эффекты от радиационной терапии. В других вариантах реализации, способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для предотвращения или лечении повреждения от инсульта. В дополнительных вариантах реализации, способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечения ревматоидного артрита. В других вариантах реализации, способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для уменьшения признаков старения. В другом варианте реализации способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечения гипертрофии простаты. В дополнительных вариантах реализации способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечения аутоиммунных расстройств. В дальнейших вариантах реализации способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечения недержания мочи. В других вариантах реализации способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечения болезни почек. В дополнительных вариантах реализации способы и композиции, описанные здесь, являются эффективными для лечении болезни Паркинсона.

Композиция и способы, описанные здесь, могут предотвращать или уменьшать вирусную нагрузку, уменьшать латентные резервуары ВИЧ, увеличивать иммунную отвечаемость, увеличивать высвобождение Th1 цитокинов, предотвращать или уменьшать симптомы и состояния, связанные с ВИЧ и СПИД, уменьшать и/или ликвидировать опухолевые клетки, увеличивать количество белых клеток крови, вызывать ремиссию, поддерживать ремиссию, предотвращать или уменьшать симптомы и состояния, связанные со злокачественными опухолями, увеличивать фосфорилирование ERK, уменьшать или ликвидировать радиационное поражение, усиливать иммунную систему, уменьшать тошноту, уменьшать или предотвращать потерю волос, улучшать аппетит, уменьшать болезненность, увеличивать уровни энергии, облегчать желудочно-кишечное расстройство, уменьшать синяки, ликвидировать язвы полости рта, уменьшать или ликвидировать повреждение кожи вследствие радиационного излучения, увеличивать или поддерживать уровни нейтрофилов, увеличивать или поддерживать уровни тромбоцитов, уменьшать отек, уменьшать или ликвидировать влажную десквамацию, предотвращать или лечить паралич, улучшать ориентирование в пространстве, уменьшать потерю памяти, уменьшать афазию, улучшать координацию и баланс, улучшать познавательную способность, уменьшать или ликвидировать треморы, уменьшать или ликвидировать тугоподвижность и ригидность, улучшать качество сна, увеличивать стабильность, улучшать подвижность, улучшать контроль мочевого пузыря, увеличивать континенцию, улучшать аппетит, облегчать боли в мышцах или суставах, улучшать зрение, и/или улучшать мышечный контроль, и усиливать иммунную систему.

Составы и способы, описанные здесь, используют форболовый сложный эфир или производное соединения Формулы I, как более полно описано в патентной заявке США №12/023,753, поданной 31 января 2008 г., которая заявляет приоритет на предыдущую патентную заявку США сер. №60/898,810, поданной 31 января 2007 г., каждая из которых включена в настоящее описание с помощью ссылки в полном объеме:

где R₁ и R₂ могут быть водородом;, где алкиловая группа содержит от 1 до 15 атомов углерода; и их замещенные производные, и R₃ может быть водородом или , включая все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как новые соединения для лечащим ВИЧ и СПИДа.

Составы и способы, уменьшающие вирусную нагрузку, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как новые агенты, уменьшающие вирусную нагрузку.

Составы и способы, увеличивающие иммунологическую отвечаемость, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как иммуностимулирующие соединения.

Составы и способы, увеличивающие уровни цитокина Th1, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как новых агентов, увеличивающие уровни цитокина Th1.

Составы и способы, приведенные здесь, дополнительно используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для лечения опухолей.

Составы, и способы, вызывающие апоптоз, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как химиотерапевтические агенты, которые вызывают апоптоз в новообразованиях.

Составы и способы, вызывающие ремиссию, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как противоопухолевые агенты.

Составы и способы, приведенные здесь и далее, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для предотвращения или лечения побочных эффектов от химиотерапии.

Составы и способы, приведенные здесь, дополнительно используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для предотвращения или лечении побочных эффектов от радиационной терапии.

Составы и способы для лечения инсульта, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как противоинсультные агенты.

Составы и способы для лечения ревматоидного артрита, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как противоревматоидные агенты. Составы и способы против болезни Паркинсона, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как агенты против болезни Паркинсона.

Составы и способы, приведенные здесь, также используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для лечения гипертрофии простаты.

Составы и способы, приведенные здесь, дополнительно используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для лечения аутоиммунных расстройств.

Составы и способы, приведенные здесь и далее, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для лечения кистевого туннельного синдрома.

Составы и способы, приведенные здесь, дополнительно используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций для лечения болезни почек.

Составы и способы, вызывающие континенцию, приведенные здесь, используют форболовый сложный эфир или производную соединения Формулы I, приведенную выше, в том числе все активные фармацевтически приемлемые соединения настоящего описания, также как и различные предусмотренные и явно обеспеченные комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы и пролекарства указанных соединений и их комбинаций как агенты, увеличивающие континенцию.

Широкий диапазон субъектов-млекопитающих, в том числе субъектов-людей, подлежат лечению с использованием составов и способов по настоящему изобретению. Эти субъекты включают, но не ограничиваясь ими, индивидуумов, страдающих от болезней или состояний, в том числе опухолей и вирусных болезней, таких как ВИЧ и СПИД, также как и индивидуумов, страдающих от болезни Паркинсона, инсульта, ревматоидного артрита, побочных эффектов от химиотерапии, побочных эффектов от радиационной терапии, гипертрофии простаты, недержания мочи. Миастении гравис, и болезни почек.

Субъекты, подлежащие лечению, включают ВИЧ-позитивных людей и других субъектов-млекопитающих, страдающих язвами полости рта, усталостью, кожной молочницей, лихорадкой, отсутствием аппетита, диареей, афтозными язвами, малабсорбцией, тромбоцитопенией, потерей массы, анемией, увеличением лимфоузла, восприимчивостью к и тяжестью вспомогательных состояний, таких как микобактериальный комплекс, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТБ), бактериальный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листериоз, воспаление тазовых органов, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, систематическая не-Ходжкинская лимфома (НХЛ), первоначальная лимфома ЦНС, криптоспоридиоз, изопсориаз, микроспоридиоз, пневмоцистная пневмония (ПЦП), токсоплазмоз, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит, простой герпес, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ, остроконечные бородавки, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосистая лейкоплакия полости рта (ВЛПР), и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Среди способов и композиций по настоящему изобретению, один или более форболовых сложных эфиров соединения(-ий) Формулы I, описанных здесь, является/являются сформулироваными или введенными в качестве агента, эффективного для лечения ВИЧ/СПИД и/или связанных расстройств. В примерных вариантах реализации продемонстрирован ТРА с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(-ами). Настоящее описание, кроме того, раскрывает дополнительные фармацевтически приемлемые соединения форболовых сложных эфиров в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые являются эффективными как терапевтические агенты в пределах способов и композиций настоящего изобретения при лечении ВИЧ/СПИД и связанных состояний.

Синдром приобретенного иммунного дефицита или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД или Спид) является совокупностью симптомов и инфекций, происходящих от поражения иммунной системы, вызванной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Поражение иммунной системы оставляет индивидуумов склонными к оппортунистическим инфекциям и опухолям. Хотя существующие терапии для СПИДа и ВИЧ, замедляют прогрессирование вируса и тяжесть симптомов, не существует никакого известного лекарства.

ВИЧ является ретровирусом, который прежде всего заражает компоненты человеческой иммунной системы, такие как CD4+ Т клетки, макрофаги и дендритные клетки. Когда клетки CD4+ T уничтожены и их общая численность уменьшается ниже 200 CD4+ Т клеток/мкл крови или процентное содержание CD4+ Т-клеток, как фракции общих лимфоцитов падает до менее чем 14%, то клеточный иммунитет потерян, приводя к СПИДу.

В настоящий момент считается, что изменение в балансе T_h1 и T_h2 цитокина может содействовать иммунной дисрегуляции, связанной с инфекцией ВИЧ. Клетки T_h1 производят цитокины, которые стимулируют пролиферацию цитостатических Т клеток. Клетки T_h2 производят цитокины, которые ответственны за активацию гуморальных иммунных реакций у здоровых людей. Прогрессирование от инфекции ВИЧ к СПИДу характеризуется уменьшением уровней T_h1 цитокинов IL-2, IL-12 и IFN-γ с сопутствующим увеличением уровней T_h2 цитокинов IL-4, IL-5 и IL-10. (Clerci, Immunology Today, v. 14, No. 3, p. 107-110, 1993; Becker, Vims Genes 28:1, 5-18 (2004)). Сопротивление ВИЧ инфекции и/или сопротивление прогрессированию СПИДа, могут, таким образом, быть зависимыми от доминирования T_h1>T_h2.

Фракция запоминающих CD4+ Т клеток содержит встроенные транскрипционально неактивные провирусы для ВИЧ. Эти латентные резервуары могут быть активированы для того, чтобы производить активный инфекционный вирус вслед за активацией с помощью специфических антигенов или цитокинов. Период полужизни этих запоминающих CD4 Т клеток составляет по меньшей мере 44 месяца, что делает чрезвычайно трудным уничтожение ВИЧ и требует расширенного продолжения антиретровирусной терапии даже в случае, когда уровни ВИЧ в периферийной крови являются необнаружимыми.

Простатин, 12-деоксифорбол 13-ацетат, неопухолевый стимулирующий форболовый сложный эфир, по сообщениям, демонстрировал некоторую эффективность в ингибировании ВИЧ-индуцированной гибели клеток и вирусной репликации. Простатин, по сообщениям, активизировал вирусную экспрессию в латентно-инфицированных клеточных линиях, но имел небольшое действие или вообще не действовал на хронически зараженные клеточные линии. (Gulakowski, et al„ Antiviral Research v. 33, 87-97 (1997); Williams, et al., JBC v. 279, No. 40, P. 42008-42017 (2004)). Простатин представляет собой особый подкласс активаторов протеин киназы С, которые имеют уникальные биологические активности, которые отличаются от опухоль-стимулирующих форболовых сложных эфиров, таких как ТФА.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формула I, в частности ТФА, в соответствии со способами настоящего изобретения дополнительно включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих с опухолями, в том числе твердыми и нетвердыми раковыми опухолями, в том числе гематологическими злокачественными заболеваниями/расстройствами костного мозга, такими как лейкемия, в том числе острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), бластный криз хронической миелогенной лейкемии, миелодисплазия, миелопролиферативный синдром; лимфома, в том числе Ходжкинская и не-Ходжкинская лимфома; подкожная аденокарцинома; тератокарцинома яичника; и рак простаты. В некоторых вариантах реализации, такие раковые опухоли могут быть рецидивирующими или резистентными.

В пределах способов и композиций настоящего изобретения, один или более соединения(-ий) форболового сложного эфира Формулы I, как описано здесь, является/являются сформулироваными или введенными в качестве агента, эффективного для лечения опухолей. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями в качестве эффективного агента в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с один или более дополнительным терапевтическим агентом(-ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций по настоящему изобретению при лечении опухолей и симптомов таких болезней.

Опухолевое заболевание является любым новообразованием или опухолью, вызванным патологическим и неконтролируемым делением клеток; они могут распространяться на другие части тела через лимфатическую систему или кровоток. Такие новообразования могут быть злокачественными или доброкачественными, твердыми или не твердыми.

В некоторых вариантах реализации, опухолевые заболевания могут быть гематологическими злокачественными заболеваниями/расстройством костного мозга, такими как острая миелоидная лейкемия (ОМЛ). ОМЛ (также называемая острой миелогенной лейкемией, острой миелобластной лейкемией, острой гранулоцитарной лейкемией, и острой нелимфоцитарной лейкемией) - это самый общий тип острой лейкемии у взрослых. При ОМЛ стволовые клетки, производимые костным мозгом кости, обычно развиваются в тип незрелых белого кровяных клеток, которые называются миелобластами (или миелоидными бластами). У индивидуумов, страдающих ОМЛ, эти миелобласты не дозревают до здоровых белых кровяных клеток. Дополнительно, стволовые клетки у индивидуумов с ОМЛ могут развиться до патологических красных кровяных клеток или тромбоцитов. Недостаток нормальных клеток крови увеличивает частоту возникновения инфекции, анемии, и легкого кровотечения. Дополнительно, лейкозные клетки могут распространяться за пределы крови к другим частям тела, в том числе в центральную нервную систему (мозг и спинной мозг), кожу, и десны.

Средний возраст пациента с ОМЛ превышает 64 года. Пациенты с возрастом свыше 60 лет, которые лечатся от ОМЛ с помощью стандартных химиотерапии, имеют показатель ремиссии менее чем 20%. Дополнительно, пациенты, у которых развивается ОМЛ после предшествующего гематологического расстройства или предшествующий лейкемогенной химиотерапии/радиационной терапии, имеют так же недостаточные результаты.

Химиотерапия является лечением рака с помощью противоопухолевого средства или комбинации таких средств. Химиотерапия работает с помощью ухудшения воспроизводства быстро делящихся клеток, как общего признака раковых клеток. Однако она не делает активного различия между здоровыми клетками, которые также быстро делятся, и раковыми клетками, и это имеет ряд побочных эффектов, таких как, но не ограничиваясь ими, облысение, тошнота, рвота, плохой аппетит, болезненность, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, головокружение, усталость, запор, язвы полости рта, зудящая кожа, шелушащаяся кожа, нервная и мышечная проказа, слуховые изменения, проблемы с кровью, потеря массы, диарея, иммуносупрессия, ушибы, тенденция к легкому кровотечению, повреждение сердца, повреждение печени, повреждение почки, головокружение и энцефалопатия.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, согласно способам настоящего изобретения дополнительно включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, подвергающихся химиотерапии.

В пределах способов и композиций настоящего изобретения, одно или более соединения(-ий) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным в качестве агента, эффективный для предотвращения или лечения побочных эффектов, вызванных химиотерапией. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более добавочным терапевтическим агентом(-ами). Настоящее описание далее обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболовых сложных эфиров в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций по настоящему изобретению для предотвращения или лечения побочных эффектов, вызванных химиотерапией.

Радиационная терапия использует излучение высокой энергии для того, чтобы уменьшить размеры опухолей и убить раковые клетки. Она может применяться внешне, внутренне или систематически. Она может вызвать острые или хронические побочные эффекты. Острые побочные эффекты происходят на протяжении лечения, и хронические побочные эффекты обнаруживаются спустя месяцы или даже годы после окончания терапий. Развивающиеся побочные эффекты зависят от величины области тела, подвергаемой лечению, ежедневной получаемой дозы, общей полученной дозы, общего медицинского состояния пациента, и других терапий, полученных в то же самое время. (Национальный Институт Рака, 2011). Общими побочными эффектами радиационной терапии являются влажная десквамация, болезненность, диарея, тошнота, рвота, потеря аппетита, запор, зудящая кожа, шелушащаяся кожа, повреждение рта и горла, отек, бесплодие, фиброз, выпадение волос, и сухость слизистых оболочек.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности ТФА, в соответствии со способами настоящего изобретения дополнительно включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, подвергающихся радиационной терапии.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(-ния) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения побочных эффектов, вызванных радиационной терапией. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с один или более дополнительным терапевтическим агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, раскрывает дополнительно фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций настоящего изобретения при предотвращении или лечении побочных эффектов, вызванных радиационной терапией.

Ревматоидный артрит поражает около 1% населения США. Пока его причина неизвестна, в настоящее время считается, что он вызывается комбинацией генетических факторов и факторов, связанных с окружающей средой. Это - хроническая форма артрита, который обычно проявляется в суставах на обоих сторонах тела, и он также рассматривается как аутоиммунное заболевание. При ревматоидном артрите, иммунные система атакует синовиальную оболочку, приводя к наращиванию жидкости в суставах, причиняя боль и частые системное воспаление. В то время, как имеющиеся симптомы являются различными у разных людей, в общем артрит приводит к боли в суставах, тугоподвижности, в частности утром или после сидения на протяжении долгих периодов времени, опуханию сустава, лихорадке, болям в мышцах, воспалению суставов, и ревматоидным узелкам.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формула I, в частности ТФА, в соответствии со способами настоящего изобретения дополнительно включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих с ревматоидным артритом.

В пределах способов и композиций настоящего изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формула I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения симптомов ревматоидного артрита. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтический агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций настоящего изобретения при предотвращении или лечении ревматоидного артрита и его симптомов.

По оценкам, от 4 до 6 миллионов человек во всем мире страдают от болезни Паркинсона, хронического и прогрессирующего нейродегенеративного мозгового расстройства. Считается, что она имеет как генетические пусковые механизмы, так и пусковые механизмы, связанные с окружающей средой, но точная ее причина неизвестна. Многие симптомы болезни Паркинсона вызываются отсутствием допамина и низкими уровнями норэпинефрина. Они также характеризуются присутствием телец Леви, однако их точная функция неизвестна. Болезнь Паркинсона характеризуется треморами, брадикинезией, ригидностью, нарушением речи, постуральной неустойчивостью и слабоумием.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению с форболовый сложный эфирами Формула I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих с болезнью Паркинсона.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения болезни Паркинсона. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтический агентом(ами). Настоящее описание, кроме того обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций изобретения при предотвращении или лечении болезни Паркинсона и ее симптомов.

Во всем мире, инсульт является второй ведущей причиной смерти, ответственной за 4.4 миллионов (9 процентов) от общего количества 50.5 миллионов смертей каждый год. (http://www.theuniversityhospital.com/stroke/stats.htm_University Hospital, Newark New Jersey, 2011). Девяносто процентов выживших после инсульта страдают от некоторых типов ухудшения, и это является ведущей причиной нетрудоспособности среди взрослых людей в США. Инсульт происходит тогда, когда кровеносный сосуд в мозге блокируется или лопается. Без кислорода, мозговые клетки начинают умирать, вызывая быструю потерю чувствительности, покалывание, слабость или потерю подвижности в лице, руке или ноге. Это может также вызывать внезапные изменения зрения, проблемы с речью, спутанность сознания, проблемы с ходьбой или равновесием и внезапную, жестокую головную боль. После инсульта, индивидуум может страдать от паралича, пространственного ухудшения, помутнения сознания, левостороннего игнорирования, потери памяти, афазии, проблем с ходьбой и равновесием, тошноты, рвоты, нарушения когнитивных функций, нарушения восприятия, нарушения ориентации, гомонимной гемианопии и импульсивности.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые страдали или страдают риском инсульта.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения последствий инсульта. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций настоящего изобретения при предотвращении или лечении инсульта и его симптомов.

Гипертрофия простаты вызывает симптомы у более чем половины мужчин в возрасте свыше шестидесяти лет и целых 90 процентов мужчин свыше семидесяти и восьмидесяти лет. Так как простата увеличивается, слой ткани, окружающий ее, удерживает ее от расширения, заставляя железу сдавливать уретру. Стенка мочевого пузыря становится толще и раздражительной и начинает сжиматься даже когда мочевой пузырь содержит небольшие количества мочи, вызывая более частое мочеиспускание. В конечном счете, мочевой пузырь ослабляет и теряет способность опорожнить себя. (NIH Publication No. 07-3012, 2006). Самыми общими симптомами гипертрофии простаты являются задержанный, прерывистый, слабый поток; неотложные позывы к мочеиспусканию и просачивание мочи, или капельное выделение мочи; и более частое мочеиспускание, особенно ночью. Дополнительные симптомы включают капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, задержку мочи, неполное освобождение мочевого пузыря, недержание мочи, частое мочеиспускание, боль при мочеиспускании, кровь в моче, замедленное или задержанное мочеиспускание, или напряжение при мочеиспускании.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые страдали или страдают риском гипертрофии простаты.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формула I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения гипертрофии простаты. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических композициях и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтический агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций настоящего изобретения при предотвращении или лечении гипертрофии простаты и ее симптомов.

Аутоиммунные расстройства являются состояния, которые происходят тогда, когда иммунная система ошибочно атакует и уничтожает здоровую ткань тела. У индивидуумов с аутоиммунным расстройством иммунная система не может делать разницу между здоровой тканью тела и антигенами. Результатом является иммунный ответ, который уничтожает нормальные ткани тела. При миастении гравис антитела направляются против собственных белков тела. Аутоантитела чаще всего действуют против никотинового холинорецептора (nAChR), рецептора в кольцевой пластинке двигательного нерва на мышце для нейротрансмиттерного ацетилхолина, который стимулирует мышечное сокращение. (Patrick J, Lindstrom J. Autoimmune response to acetylcholine receptor. Science (1973) 180:871-2.). Симптомы миастении гравис включают птоз, диплопия, нарушение речи, утомляемость, мышечную слабость, дисфагию, или дизартрию.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска аутоиммунных расстройств.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формула I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения аутоиммунных расстройств, в том числе миастении гравис. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтический агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций изобретения при предотвращении или лечении аутоиммунных расстройств, в том числе миастения гравис и ее симптомов.

Кистевой туннельный синдром происходит тогда, когда срединный нерв, который спускается от предплечья до ладони руки, становится сжатым или сдавленным в запястье. Иногда, утолщаясь от раздраженных сухожилий или других отеков, он сужает канал и вызывает сжатие срединного нерва. Результатом может являться боль, слабость, или нечувствительность в руке и запястье, которые расходятся вверх по руке. Хотя болезненные ощущения могут указывать на другие состояния, кистевой туннельный синдром является наиболее распространенным и широко известным из невропатий сдавливания, в которых периферийные нервы тела сжимаются или травмируются. (NIH Publication No. 03-4898, 2002).

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска для кистевого туннельного синдрома.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения кистевого туннельного синдрома. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций изобретения при предотвращении или лечении кистевого туннельного синдрома.

Хроническая болезнь почек является состояниями, которые поражают почки и уменьшают их способность регулировать баланс воды и электролитов, выделять конечные продукты обмена веществ и секретировать существенные гормоны в человеческое тело. Симптомы болезни почек включают недержание мочи, увеличенное выделение мочи, уремию, и олигурию.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска для болезни почек.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формулы I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения болезни почек. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(ами). Настоящее описание, кроме того, обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций изобретения при предотвращении или лечении болезни почек и ее симптомов.

Недержание мочи является общей и часто смущающей проблемой. Тяжесть состояния может варьироваться от иногда просачивающейся мочи при кашле или чихании до потери полного контроля. Недержание мочи может вызывается разнообразными состояниями, в том числе инфекцией, беременностью, старостью, камнями в мочевом пузыре, раком простаты, раком мочевого пузыря, обструкцией, простатитом, гистерэктомией, и медикаментозным лечением. Недержание мочи может быть временным или постоянным.

Субъекты-млекопитающие, подлежащие лечению форболовыми эфирами Формулы I, в частности, ТРА, в соответствии со способами настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска для недержания мочи.

В пределах способов и композиций изобретения, одно или более соединение(ий) форболового сложного эфира Формула I, как раскрыто здесь, является/являются эффективно сформулированным или введенным как агент, эффективный для предотвращения или лечения недержания мочи. В примерных вариантах реализации, ТФА продемонстрирован с иллюстративными целями как эффективный агент в фармацевтических составах и терапевтических способах, сам по себе или в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(ами). Настоящее описание, кроме того обеспечивает дополнительные, фармацевтически приемлемые соединения форболового сложного эфира в форме нативного или синтетического соединения, в том числе комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфы, и пролекарства соединений, раскрытых здесь, и их комбинации, которые эффективны как терапевтические агенты в пределах способов и композиций изобретения при предотвращении или лечении недержания мочи и его симптомов.

Форбол является натуральным полициклическим спиртом происхождения, полученным из растений тиглинового семейства дитерпенов. Он был впервые выделен в 1934 г., как продукт гидролиза кротонового масла, полученного из семян Croton tiglium. Он является хорошо растворимым в большинстве полярных органических растворителей и в воде. Форболовые сложные эфиры имеют общую структурную Формулу I, ниже:

где R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из водорода, ; где алкиловая группа содержит от 1 до 15 атомов углерода, , и их замещенными производными, и R₃ может быть водородом, или их замещенными производными.

Термин "низший алкил" или "низший алкенил", как используется в настоящем описании, означает группы, содержащие 1-7 атомов углерода. В соединениях Формулы I, алкильная или алкенильная группы могут быть прямой или разветвленной цепью. В некоторых вариантах реализации, каждый из или оба R₁ или R₂, являются углеродной группой с длинной цепью (т.е., Формула I является деканоатом или миристатом).

Алкильная, алкенильная, фенильная и бензильная группы формул, приведенных в настоящем описании, могут быть незамещенными или замещенными галогенами, предпочтительно хлором, фтором или бромом; нитрогруппой; аминогруппой и подобными типами радикалов.

Органические и синтетические формы форболовых сложных эфиров, в том числе любые препараты или экстракты из травяных источников, таких как Croton tiglium, рассматриваются как полезные композиции, содержащие форболовые сложные эфиры (или аналоги форболового сложного эфира, связанные с соединениями и/или их производными) для использования в пределах вариантов реализации настоящего изобретения. Полезные форболовые сложные эфиры и/или связанные соединения для использования в пределах вариантов реализации настоящего изобретения будут обычно иметь структуру, как проиллюстрировано в Формуле I, хотя функционально эквивалентные аналоги, комплексы, конъюгаты, и производные таких соединений будут также высоко оцениваться специалистами в данной области техники в пределах объема настоящего изобретения.

В более детальных вариантах реализации, иллюстративные структурные модификации в соответствии с Формулой I, приведенной выше, будут выбраны для обеспечения используемых экспериментальных соединений для лечения и/или профилактики ВИЧ и СПИДа и/или опухолевых заболеваний, где: по меньшей мере один из R₁ и R₂ является отличным от водорода и Кз выбран из группы, состоящей из водорода, и их замещенных производных. В другом варианте реализации, каждый из R₁ или R₂ является , а оставшийся R₁ или R₂ является и R₃ являстся водородом.

Примерный вариант реализации соединения форболового сложного эфира Формулы I применяется в лечении цитопатических заболеваний, таких как ВИЧ и СПИД и/или опухолевые заболевания, в частности ОМЛ, обнаружен в форбол 12-миристат-13-ацетате (также известным как ФМА или 12-O-тетрадеканоил-форбол-13-ацетат (ТФА)) и показан в Формуле II ниже.

Дополнительные используемые форболовые сложные эфиры и связанные соединения и производные в пределах составов и способов по настоящему изобретения включают, но не ограничиваясь ими, другие фармацевтически приемлемые активные соли указанных соединений, также как и активные изомеры, энантиомеры, полиморфы, гликозилированные производные, сольваты, гидраты, и/или пролекарства указанных соединений. Дальнейшие примерные формы форболовых сложных эфиров для использования в пределах композиций и способов настоящего изобретения содержат, но не ограничиваясь ими, форбол 13-бутират; форбол 12-деканоат; форбол 13-деканоат; форбол 12,13-диацетат; форбол 13,20-диацетат; форбол 12,13-дибензоат; форбол 12,13-дибутират; форбол 12,13-дидеканоат; форбол 12,13-дигексаноат; форбол 12,13-дипропионат; форбол 12-миристат; форбол 13-миристат; форбол 12,13,20-триацетат; 12-деоксифорбол 13-ангелат; 12-деоксифорбол 13-ангелат 20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-изобутират; 12-деоксифорбол 13-изобутират 20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-фенилацетат; 12-деоксифорбол 13-фенилацетат 20-ацетат; 12-деоксифорбол 13-тетрадеканоат; форбол 12-тиглиат 13-деканоат; 12-деоксифорбол 13-ацетат; форбол 12-ацетат; и форбол 13-ацетат.

Композиции форболового сложного эфира, приведенные в настоящем описании, охватывают композиции для лечения ВИЧ и СПИД, которые содержат эффективное против СПИДа количество соединения форболового сложного эфира Формулы I, которое эффективно для профилактики и/или лечения ВИЧ, СПИД, и/или связанных с ВИЧ симптомов, в том числе оппортунистических инфекций, у субъектов-млекопитающих. Эффективное "против ВИЧ", "против СПИДа", или "для лечения СПИДа" количество активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов СПИДа у субъекта, и/или облегчает один или более симптом(ов) или состояние(ий), связанных с инфекцией ВИЧ у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы облегчить симптомы СПИДа или других связанных с ВИЧ состояний у человека и других субъектов-млекопитающих, восприимчивых к инфекции ВИЧ.

Композиции форболового сложного эфира по настоящему описанию дополнительно могут охватывать химиотерапевтические композиции, содержащие эффективное противоопухолевое количество форболового сложного эфира или производного соединения Формулы I, которое эффективно для поддержания и лечения злокачественных заболеваний или симптомов, вызванных раком у субъектов-млекопитающих. Эффективное "химиотерапевтическое", "противоопухолевое", "для лечения рака", "апоптоз-индуцирующее", "индуцирующее ремиссию", " поддерживающее ремиссию" количество активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов злокачественной опухоли у субъекта, и/или, чтобы облегчить один или более симптом(ов) или состояние(ий), связанных со злокачественными заболеваниями у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы облегчить симптомы состояний, связанных с опухолями, у человека и других субъектов-млекопитающих, восприимчивых к злокачественным заболеваниям.

Композиции, описанные здесь, охватывают хемопротективные композиции, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I для предотвращения или облегчения побочных эффектов химиотерапии. "Хемопротективное", "противовоспалительное", "нейтрофил-стимулирующее", "эритропоэз-стимулирующее", "ингибирующее резорбцию кости", "укрепляющее кость", "противорвотное", "облегчающее боль" эффективное количество активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более побочных эффектов химиотерапии у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы облегчить побочные эффекты химиотерапии у человека и других субъектов-млекопитающих, подвергающихся химиотерапии.

Композиции, описанные здесь, охватывают составы для защиты от радиационной терапии, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I для предотвращения или облегчения побочных эффектов радиационной терапии. "Защищающее от радиации", "радиопротекторное", "противоотечное", "цитопротекторное", "антимукозальное", "эпителиально стимулирующее", "антифибротическое", "тромбоцит-стимулирующее" эффективное количество активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более из побочных эффектов химиотерапии у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы облегчить побочные эффекты радиационной терапии у человека и других субъектов-млекопитающих, подвергающихся радиационной терапии.

Композиции, описанные здесь, охватывают композиции для лечения инсульта, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формула I, облегчающее или предотвращающее повреждение от инсульта, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения инсульта или симптомов, связанных с инсультом, или его последствий у субъектов-млекопитающих. "Лечащее инсульт", "противосвертывающее", "противогиперхолестериномическое", "сосудорасширяющее", "противогипертоническое", или "нейропротекторное" эффективное количество активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов или последствий инсульта у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы инсульта или последствия инсульта у человека и других субъектов-млекопитающих, подверженных, или кто уже перенес инсульт.

Композиции, описанные здесь, далее охватывают композиции для лечения болезни Паркинсона, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона, или связанных с ней симптомов у субъектов-млекопитающих. Эффективное количество, "лечащее болезнь Паркинсона", "увеличивающее уровень допамина", "ингибирующее катехол-O-метил трансферазу, "ингибирующее ароматическую L-амино кислотную декарбоксилазу", "допаминового агониста", "нейропротекторное", или "антихолинергическое" активного соединения является терапевтически эффективным в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает или предотвращает один или более из симптомов болезни Паркинсона у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы болезни Паркинсона у человека и других субъектов-млекопитающих, страдающих от или находящихся в группе риска для болезни Паркинсона.

Композиции, описанные здесь, дополнительно охватывают композиции для лечения гипертрофии простаты, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения гипертрофии простаты или связанных с ней симптомов или последствий у субъектов-млекопитающих. Эффективное количество "лечащее гипертрофию простаты", "ингибитора 5-альфа редуктазы II типа", или "миорелаксанта" активного соединения является терапевтически эффективным в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов или последствий гипертрофии простаты у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы гипертрофии простаты или ее последствий у человека и других субъектов-млекопитающих, кто имеет или находится в группе риска для гипертрофии простаты.

Композиции, описанные здесь, далее охватывают композиции для лечения ревматоидного артрита, содержащие противоревматоидные эффективные количества форболового сложного эфира соединения Формула I, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним симптомов у субъектов-млекопитающих. Эффективное количество "противоревматоидное", "противовоспалительное", "иммуноподавляющее", "TNF ингибирующее" "антибиотическое", "ингибитора кальциневрина", "ингибитора синтеза пиримидина", "5-LO ингибитора ", "антифолата", "антагонист рецептора IL-1", или "ингибитора костимуляции Т клеток" активного соединения является терапевтически эффективным в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов ревматоидного артрита у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы ревматоидного артрита у человека и других субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риске для ревматоидного артрита.

Композиции, описанные здесь дополнительно охватывают композиции для лечения аутоиммунной болезни, содержащие эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формула I для лечения аутоиммунной болезни, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения аутоиммунной болезни, такой как миастения гравис, или связанных с ней симптомов или последствий у субъектов-млекопитающих. "Лечащее аутоиммунное расстройство, "лечащее миастению гравис", "иммуноподавляющее", "подавляющее антитело", или "антихолинэстеразное" эффективное количество активного соединения является терапевтически эффективным в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов или последствий аутоиммунной болезни, особенно миастении гравис, у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы миастении гравис у человека и другие субъектов-млекопитающих, кто имеет или находится в группе риска для миастении гравис.

Композиции, описанные здесь, дополнительно охватывают композиции для лечения болезни почек, содержащие эффективное количество форболового сложного эфира соединения Формулы I, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения болезни почек или связанных с ней симптомов или последствий у субъектов-млекопитающих. Эффективное количество "для лечения болезни почек", "антихолинергическое", или "антидепрессанта" активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, которое до известной степени облегчает один или более симптомов или последствий болезни почек, в том числе недержание мочи у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы болезни почек у человека и других субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска для болезни почек.

Композиции, описанные здесь, дополнительно охватывают композиции для лечения недержания мочи, содержащие эффективное количество форболового сложного эфира соединения Формулы I, которые являются эффективными для профилактики и/или лечения недержания мочи у субъектов-млекопитающих. Эффективное количество "увеличивающее континенцию", "антихолинергическое", "антибиотическое", или "антидепрессантное" активного соединения является терапевтически эффективным, в единственной или множественной дозированной лекарственной форме, за указанный период терапевтического вмешательства, чтобы до известной степени облегчить один или более симптомов недержание мочи у субъекта. В пределах примерных вариантов реализации, композиции по настоящему изобретению являются эффективными в способах лечения для того, чтобы предотвратить или облегчить симптомы недержания мочи у человека и других субъектов-млекопитающих, которые имеют или находятся в группе риска для болезни почек.

Лечение форболовым эфиром, в том числе химиотерапевтическое, химиозащитное, радиопротекторное, смягчающее инсульт, лечение болезни Паркинсона, лечение гипертрофии простаты, лечение ревматоидного артрита, противовозрастное, лечение болезни почек, увеличивающее континенцию, лечение аутоиммунной болезни, и лечение ВИЧ, композиции по настоящему изобретению обычно содержат эффективное количество или стандартную лекарственную форму соединения форболового сложного эфира Формулы I, которая может быть сформулирована с одним или более фармацевтически подходящими носителями, наполнителями, основами, эмульгаторами, стабилизаторами, защитными средствами, буферами, и/или другими добавками, которые могут улучшать стабильность, доставку, абсорбцию, период полувыведения, эффективность, фармакокинетику, и/или фармакодинамику, сокращают неблагоприятные побочные эффекты, или обеспечивают другие преимущества для фармацевтического использования. Эффективные количества соединения форболового сложного эфира или связанного с ним соединения, или производного соединения Формулы I (например, стандартная лекарственная форма, содержащая эффективную концентрацию/количество ТФА, или выбранной фармацевтически приемлемой соли, изомера, энантиомера, сольвата, полиморфа и/или пролекарства ТФА) будут быстро определены специалистами в данной области, в зависимости от клинических факторов и факторов, связанных с пациентом. Приемлемые эффективные количества стандартного дозирования активных соединений для введения субъектам-млекопитающим, в том числе людям, могут находиться в диапазоне от около 10 до около 1500 мкг, от около 20 до около 1000 мкг, от около 25 до около 750 мкг, от около 50 до около 500 мкг, от около 150 до около 500 мкг, от около 125 мкг до около 500 мкг, от около 180 до около 500 мкг, от около 190 до около 500 мкг, от около 220 до около 500 мкг, от около 240 до около 500 мкг, от около 260 до около 500 мкг, от около 290 до около 500 мкг. В некоторых вариантах реализации, лечение болезни эффективным дозированием соединения форболового сложного эфира или связанного с ним соединения или производного соединения Формулы I могут быть выбраны в пределах более узких диапазонов, например, от 10 до 25 мкг, 30-50 мкг, от 75 до 100 мкг, от 100 до 300 мкг, или от 150 до 500 мкг. Эти и другие эффективные количества стандартного дозирования, могут быть введены в одноразовой дозе, или в форме многоразовых ежедневных, еженедельных или ежемесячных доз, например, в режиме дозирования, который составляет от 1 до 5, или от 2 до 3 доз, введенных за день, за неделю, или за месяц. В одном примерном варианте реализации, дозы от 10 до 30 мкг, от 30 до 50 мкг, от 50 до 100 мкг, от 100 до 300 мкг, или от 300 до 500 мкг, вводятся один, два, три, четыре, или пять раз в день. В более детальных вариантах реализации, дозы 50-100 мкг, 100-300 мкг, 300-400 мкг, или 400-600 мкг вводятся один раз или дважды в день. В дальнейшем варианте реализации, дозы 50-100 мкг, 100-300 мкг, 300-400 мкг, или 400-600 мкг вводятся через день. В альтернативных вариантах реализации, дозы вычислены на основании массы тела, и могут быть введены, например, в количествах от около 0.5 мкг/м² до около 300 мкг/м² в день, от около 1 мкг/м² до около 200 мкг/м², от около 1 мкг/м² до около 187.5 мкг/м² в день, от около 1 мкг/м² в день до около 175 мкг/м² в день, от около 1 мкг/м² в день до около 157 мкг/м² в день, от около 1 мкг/м² до около 125 мкг/м² в день, от около 1 мкг/м² до около 75 мкг/м² за день, от 1 мкг/м² до около 50 мкг/м² в день, от 2 мкг/м² до около 50 мкг/м² в день, от 2 мкг/м² до около 30 мкг/м² в день или от 3 мкг/м² до около 30 мкг/м² в день.

В других вариантах реализации, дозы могут быть введены менее часто, например, от 0.5 мкг/м² до около 300 мкг/м² через день, от около 1 мкг/м² до около 200 мкг/м², от около 1 мкг/м² до около 187.5 мкг/м² через день, от около 1 мкг/м² до около 175 мкг/м² через день, от около 1 мкг/м² в день до около 157 мкг/м² через день, от около 1 мкг/м² до около 125 мкг/м² через день, от около 1 мкг/м² до около 75 мкг/м² через день, от 1 мкг/м² до около 50 мкг/м² через день, от 2 мкг/м² до около 50 мкг/м² через день, от 2 мкг/м² до около 30 мкг/м² в день или от 3 мкг/м² до около 30 мкг/м² в день. В дополнительных вариантах реализации, дозы могут быть введены 3 раза в неделю, 4 раза в неделю, 5 раза в неделю, только по будним дням, только совместно с другими режимами лечения в последующие дни, или в любом соответствующем режиме дозирования в зависимости от клинических факторов и факторов, связанных с пациентом.

Количество, расчет времени и режим доставки композиций по настоящему изобретению, содержащих эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I для лечения цитопатической болезни (лечения СПИДа, предотвращения ВИЧ, лечение ВИЧ, активирования резервуара ВИЧ, увеличения уровней Th1 цитокинов, индуцирования фосфорилирования ERK, химиотерапевтическое, противоопухолевое, для лечения рака, индуцирования ремиссии, поддержания ремиссии, эффективное количество, вызывающее апоптоз) будут скорректированы обычным способом на индивидуальной основе, в зависимости от таких факторов, как масса тела, возраст, пол, и состояние индивидуума, острота цитопатической болезни и/или связанных с ней симптомов, является ли введение профилактическим или терапевтическим, и на основании других известных факторов, для того, чтобы произвести доставку лекарства, абсорбцию, фармакокинетику, в том числе период полувыведения, и эффективность.

Эффективная доза или многодозовый режим лечения для немедленного лечения болезни (альтернативно, "лечения СПИДа", "лечения ВИЧ", "предотвращения ВИЧ", "активации резервуара ВИЧ", или "увеличения уровня Th1 цитокина", "индуцирования фосфорилирования ERK", "химиотерапевтического", "противоопухолевого", "лечения рака", "индуцирующего апоптоз", "индуцирующего ремиссию", "поддерживающего ремиссию", "хемопротективного", "противовоспалительного", "нейтрофил-стимулирующего", "эритропоэз-стимулирующего", "ингибирующего резорбцию кости", "укрепляющего кость", "противорвотного", "обезбаливающего", "радиопротекторного", "противоотечного", "цитопротекторного", "противомукозального", "стимулирующего эпителий", "антифибротического", "тромбоцит-стимулирующего", "лечения инсульта", "противосвертывающего", "противогиперхолестериномического", "сосудорасширяющего", "противогипертонического", "лечения болезни Паркинсона", "увеличение уровня допамина", "ингибирования катехол-O-метил трансферазы", " ингибирования ароматической L-амино кислотной декарбоксилазы", "агонистом допамина", "нейропротекторного", "антихолинергического", "лечения гипертрофии простаты", "ингибитором 5-альфа редуктазы типа II", "миорелаксантом", "противоревматоидного", "противовоспалительного", "иммуноподавляющего", "TNF-ингибирующего", "антибиотиком", "ингибитором кальциневрина", "ингибитором синтеза пиримидина", "5-LO ингибитором", "антифолатом", "антагонистом рецептора IL-1," "ингибитором костимуляции Т-клеток", "лечения аутоиммунного расстройства", "лечения миастении гравис", "иммуноподавляющего", "подавляющего антитела", "антихолинэстеразного", "лечения болезни почек", "увеличения континенции", "антидепрессантом") составами по настоящему изобретению обычно будет выбрана таким образом, чтобы приблизить минимальный режим дозирования, который является необходимым и достаточным для того, чтобы по сути предотвратить или облегчить симптомы заболевания, в том числе СПИДа или опухолевых заболеваний, таких как рак, и связанных оппортунистических заболеваний, инсульта, аутоиммунной болезни, болезни почек, недержания мочи, болезни Паркинсона, кистевого туннельного синдрома, или гипертрофии простаты, у субъекта, и/или для того, чтобы по сути предотвратить или облегчить один или более симптомов, связанных со СПИДом, опухолевыми заболеваниями, такими как рак, инсультом, аутоиммунной болезнью, старением, недержанием мочи, болезнью почек, болезнью Паркинсона, кистевым туннельным синдромом, гипертрофией простаты, химиотерапевтическим лечением, или радиационное лечением у субъекта. Протокол дозирования и введения будет часто включать повторяющуюся дозированную терапию в течение курса в нескольких дней, или даже одной или более недель или лет.Эффективный режим лечения может также охватывать профилактическое дозирование, вводимое в день или многодозовое на ежедневной основе в течение курса, который длится дни, недели, месяцы или даже годы.

Различные испытания и модельные системы могут быть легко использованы для того, чтобы определить терапевтическую эффективность лечения цитопатических болезней. Например, при лечении ВИЧ или СПИДа, эффективность может быть продемонстрирована с помощью уменьшения вирусной нагрузки, увеличении количеств CD4, увеличении количеств CD3, увеличении в выработке IL-2 и IFN, уменьшении в выработке IL-4 и IL-10, и уменьшении или устранении симптомов СПИДа среди других способов определения эффективности, известных специалистам в данной области.

Эффективность композиций и способов настоящего изобретения может быть продемонстрирована, например, через анализы крови на антитела к ВИЧ, вирусную нагрузку, уровни CD4, количества CD8, и количества CD3. Нормальные уровни CD4 обычно находятся между 600 и 1200 на мкл, или 32-68% лимфоцитов. Индивидуумы с количеством CD4 менее чем 350 имеют ослабленную иммунную систему. Те из них, у кого количество CD4 менее чем 200, считаются такими, которые имеют СПИД. Уровни CD8 у здорового индивидуума в основном находятся между 150-1000 на мкл. Уровни CD3 у здорового индивидуума в основном находятся между около 885-2270 на мкл. Уровни CD3, CD4 и CD8 клеток могут быть измерены, например, с использованием проточной цитометрии. Эффективные количества композиций по настоящему изобретению будут увеличивать уровни CD3, CD4 и CD8 позитивных клеток до по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 50% или более снижение, вплоть до 75-90%, или 95% или более. Эффективные количества также будут перемещать профили CD3, CD4 и CD8 индивидуума по направлению к оптимальной категории для каждого вида гликопротеина.

Индивидуумы могут также быть оценены, используя бета₂-микроглобулин (бета₂-М) тест. Бета₂-микроглобулин является протеином, выпускаемым в кровь, когда клетка умирает. Возрастание уровня бета₂-М в крови может быть использовано для того, чтобы оценить прогрессирование СПИДа. Эффективные количества композиции по настоящему изобретению будут приводить к уменьшению или прекращению увеличения количества бетаз-М.

Эффективность может быть далее продемонстрирована, используя полный анализ крови (ЛАК). Измерения, взятые в ПАК, включают количество белых кровяных клеток (БКК), количество красных кровяных клеток (ККК), ширину распределения эритроцитов по объему, гематокрит, и количество гемоглобина. Специфические связанные со СПИДом признаки в ПАК включают низкий гематокрит, резкое уменьшение количества тромбоцитов, и низкий уровень нейтрофилов. Эффективное количество композиции по настоящему изобретению будет увеличивать уровни, измеренные в полном анализе крови на 10%, 20%, 30%, 50% или более увеличения, вплоть до 75-90%, или 95% или более. Эффективные количества также переместят уровень протеина в крови индивидуума по направлению к оптимальной категории для каждого вида протеина.

Эффективность композиций и способов настоящего изобретения может также быть продемонстрированы с помощью уменьшения симптомов ВИЧ или СПИДа, в том числе, но не ограничиваясь ими, повреждений полости рта, усталости, кожной молочницы, лихорадки, отсутствия аппетита, диареи, афтозных язв, малабсорбции, тромбоцитопении, потеря массы, анемии, и увеличения лимфоузла.

Эффективность композиций и способов настоящего изобретения может также быть продемонстрированы с помощью уменьшения в восприимчивости и тяжести вспомогательных или оппортунистических состояний, таких как микобактериальный комплекс, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТБ), бактериальный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листериоз, воспаление тазовых органов, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, систематическая не-Ходжкинская лимфома (НХЛ), первоначальная лимфома ЦНС, криптоспоридиоз, изопсориаз, микроспоридиоз, пневмоцистная пневмония (ПЦП), токсоплазмоз, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит, простой герпес, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ, остроконечные бородавки, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосистая лейкоплакия полости рта (ВЛПР), и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Эффективность может быть далее продемонстрирована снижением обнаруживаемого ВИЧ у зараженного ВИЧ субъекта; поддерживанием нормального количества Т клеток; или поддерживанием нормальных уровней р24 антигена.

Эффективность в лечении опухолевых заболеваний может также определяется с помощью ряда способов, таких как, но не ограничиваясь ими, рабочая шкала ECOG, рабочая шкала Karnofsky, микроскопическая экспертиза клеток крови, аспирация и биопсия костного мозга, цитогенетический анализ, биопсия, иммунофенотипирование, исследования химии крови, полный анализ крови, биопсия лимфоузла, мазок крови, визуальный анализ опухоли или повреждения, или любой другой способ оценки и/или диагностики злокачественных заболеваний и прогрессирования опухоли, известных специалистам в данной области.

Например, эффективность составов и композиций по настоящему изобретению в лечении гематологических злокачественных заболеваний/расстройств костного мозга может быть оценена с использованием абсолютного количества нейтрофилов (АКН). Нормальное АКН находится между 1,500 и 8,000/мм³. Индивидуумы, страдающие от гематологических злокачественных заболеваний/расстройств костного мозга часто имеют АКН ниже 1500/мм³, и могут даже достигать уровней ниже 500/мм³. Эффективные количества композиций и способов по настоящему изобретению будут увеличивать АКН у индивидуумов до 10%, 20%, 30%, 50% или более увеличения, вплоть до 75-90%, или 95% или более. Эффективные количества могут увеличивать уровни АКН свыше 1500/мм³.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении гематологических злокачественных заболеваний/расстройств костного мозга может далее быть оценена, используя, например, количество тромбоцитов. Количество тромбоцитов обычно находится между 150,000 и 450,000 тромбоцитов на мкл (×10^-6/литр). Индивидуумы, страдающие от гематологических злокачественных заболеваний/расстройства костного мозга, могут иметь количества тромбоцитов ниже 100,000 на мкл. Эффективные количества композиций и способов по настоящему изобретению будут увеличивать количество тромбоцитов у индивидуума до 10%, 20%, 30%, 50% или более увеличения, вплоть до 75-90%, или 95% или более. Эффективные количества могут увеличивать уровни тромбоцитов свыше 100,000 на мкл.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении гематологических злокачественных заболеваний/расстройств костного мозга может дополнительно быть оценена, например, с помощью измерения количества миелобластов. Миелобласты обычно составляют менее чем 5% клеток в костном мозге кости, но не должны присутствовать в циркулирующей крови. Эффективные количества композиций и способы по настоящему изобретению будут уменьшать количество миелобластов до 10%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения. Эффективные количества могут уменьшать количество миелобластов до уровня ниже 5%.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении гематологических злокачественных заболеваний/расстройств костного мозга может дополнительно быть оценена с помощью исследований миелобластов на присутствие палочек Ауэра. Эффективные количества композиций по настоящему изобретению будут уменьшать видимое количество палочек Ауэра до 10%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения вплоть до полного устранения палочек Ауэра.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению может также быть продемонстрирована уменьшением симптомов у субъектов, страдающих от опухолевых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, анемию; хроническую усталость; чрезмерное или легкое кровотечение, такое как кровотечение носа, десен, и подкожное; легкие ушибы, в частности ушибы без очевидной причины; одышка; петехия; возвратная лихорадка; опухшие десны; медленное заживание порезов; дискомфорт в костях и суставах; рецидивирующие инфекции; потеря массы; зуд; ночная потливость; опухание лимфоузла; лихорадка; брюшная боль и дискомфорт; нарушения зрения; кашель; потеря аппетита; боль в груди; затруднение при глотании; отек лица, шеи и верхних конечностей; потребность мочиться часто, особенно ночью; трудности с началом мочеиспускания или удержания мочи; слабый или прерывающийся поток мочи; болезненность или жжение при мочеиспускании; затрудненная эрекция; болезненная эякуляция; кровь в моче или сперме; частая боль или скованность в пояснице, бедрах, или верхних частях бедер; и слабость.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению может также быть продемонстрирована уменьшением симптомов химиотерапевтического лечения, в том числе, но не ограничиваясь ими, облысение, тошнота, рвота, плохой аппетит, болезненность, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, головокружение, усталость, запор, язвы полости рта, зудящая кожа, шелушащаяся кожа, нервная и мышечная проказа, слуховые изменения, проблемы с кровью, потеря массы, диарея, иммуносупрессия, ушибы, тенденция к легкому кровотечению, повреждение сердца, повреждение печени, повреждение почки, головокружение и энцефалопатия.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению может также быть продемонстрирована уменьшением симптомов, которые сопровождают радиационную терапию, включая, но не ограничиваясь ими, влажную десквамация, болезненность, диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, запор, зудящую кожу, шелушащуюся кожу, повреждение рта и горла, отек, бесплодие, фиброз, эпиляцию, и сухость слизистой оболочки по сравнению к другим, кто получал подобные радиационные терапии.

Эффективность при лечении ревматоидного артрита может быть продемонстрирована, например, через использование различных животных моделей, в том числе коллаген-индуцированный артрит, как описано ниже в Примере 30, пристан-индуцированный артрит, адъювантный артрит, артрит, вызванный стрептококковой клеточной оболочкой, овальбумин-индуцированный артрит, аутоиммунный артрит, или модель «воздушный мешок».

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении ревматоидного артрита может также быть продемонстрирована уменьшением симптомов ревматоидного артрита, включая, но не ограничиваясь ими, боль в суставах, тугоподвижность - в частности по утрам или после сидения на протяжении долгих периодов времени, опухание сустава, лихорадку, боли в мышцах, воспаление суставов, и ревматоидные узелки.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении ревматоидного артрита может также быть продемонстрирована с помощью изменения в реакции оседания эритроцитов. Индивидуумы с ревматоидным артритом часто имеют повышенные уровни оседания эритроцитов. Эффективное количество композиций по настоящему изобретению могут уменьшать уровни оседания эритроцита на 10%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных диагностированными уровнями оседания эритроцитов. Эффективность может также быть продемонстрирована с помощью изменения в уровнях ревматоидного фактора и антициклических цитруллинированных антител.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению в лечении болезни Паркинсона может быть продемонстрирована с помощью уменьшения в симптомах болезни Паркинсона, включая, но не ограничиваясь ими, треморы, брадикинезию, ригидность, нарушение речи, постуральную неустойчивость и слабоумие. Эффективность соединений форболового сложного эфира по настоящему изобретению в лечении болезни Паркинсона, может далее быть продемонстрирована с помощью увеличения уровней допамина и/или норэпинефрина. Такие уровни могут увеличиваться на 10%, 20%, 30%, 50% или более увеличения, вплоть до 75-90%, или 95% или более от нормальных уровней.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении болезни Паркинсона может быть далее продемонстрирована с помощью уменьшения присутствия телец Леви. Эффективность может также быть продемонстрирована через использование животных моделей, таких как МРТР-индуцированной болезни Паркинсона, ретенон-индуцированной болезни Паркинсона, хирургически вызванной болезни Паркинсона, перекат-индуцированной болезни Паркинсона, 6-OHDA индуцированной болезни Паркинсона, или α-синуклеин сверхэкспрессированных мышей. Использование композиций и способов по настоящему изобретению будет уменьшать симптомы болезни Паркинсона, выраженных в этих моделях, на 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно контрольных животных.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении инсульта может быть продемонстрирована с использованием разнообразных модельных систем, в том числе временной окклюзии средней мозговой артерии, как показано в Примере 22, постоянной окклюзии средней мозговой артерии, как показано в Примере 21, окклюзии эндоваскулярной нити мозговой артерии середины, эмболической окклюзии средней мозговой артерии, как показано в Примере 20, эндотелии-1-индуцированного констрикции артерий и вен, или цереброкортикального фототромбоза. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые с помощью этих модельных систем, на 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно контрольных животных.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении инсульта может далее быть продемонстрирована с помощью уменьшения в симптомах, демонстрируемых индивидуумами, которые перенесли инсульт. Такие симптомы включают, но не ограничиваясь ими, паралич, пространственное ухудшение, помутнение сознания, синдром левостороннего игнорирования, потерю памяти, афазию, проблемы с координацией и равновесием, тошноту, рвоту, нарушение когнитивных функций, нарушение восприятия, нарушение ориентации, гомонимную гемианопию и импульсивность. Использование композиций форболовых сложных эфиров по настоящему изобретению будет уменьшать симптомы, демонстрируемые индивидуумами, на 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении гипертрофии простаты может быть продемонстрирована уменьшением симптомов связанных с гипертрофией простаты, в том числе, но не ограничиваясь ими, задержанный, прерывистый, слабый поток; неотложные позывы к мочеиспусканию и просачивание мочи, или капельное выделение мочи; более частое мочеиспускание; капельное выделение мочи в конце мочеиспускания; задержку мочи; неполное освобождение мочевого пузыря; недержание мочи; частое мочеиспускание; боль при мочеиспускании; кровь в моче; замедленное или задержанное мочеиспускание; или напряжение при мочеиспускании. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами, до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении гипертрофии простаты может дополнительно быть продемонстрирована через использование различных исследований, таких как исследование на остаточную мочу, исследования давления потока или цитоскопия. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит количество остаточной мочи, или увеличивает давление потока до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более относительно результатов до лечения соединением форболового сложного эфира.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении Миастения гравис может быть продемонстрирована уменьшением симптомов, связанных с миастения гравис, в том числе, но не ограничиваясь ими, птоз, диплопия, нарушение речи, утомляемость, мышечная слабость, дисфагия, или дизартрия. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами, до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении Миастения гравис могут также быть определены, используя Тенсилоновое исследование или ледяное исследование, исследования проводимости нервов, электромиограмму одной ткани, или обнаружение сывороточного антитела к рецептору ацетилхолина. Эффективность может быть дополнительно определена, используя животные модели Миастения гравис, такие как иммунизированные животные с рецепторами ацетилхолина (AChR) калифорнийского ската в полном адъюванте Фройнда. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами, до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний и/или контролей.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении Кистевого Туннельного синдрома может быть продемонстрирована с помощью уменьшения симптомов, связанных с кистевым туннельным синдромом, включая, но не ограничиваясь ими, боль, слабость, или нечувствительность в руке и запястье, которые расходятся вверх по руке. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретения уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами, до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении болезни почек может быть продемонстрирована уменьшением симптомов, связанных с болезнью почек, включая, но не ограничиваясь ими, недержание мочи, увеличенное выделение мочи, уремию, или олигурию. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Эффективность композиций и способов по настоящему изобретению при лечении недержания мочи может быть продемонстрирована уменьшением симптомов, связанных с недержанием мочи. Использование композиций форболового сложного эфира по настоящему изобретению уменьшит симптомы, демонстрируемые индивидуумами до 0%, 20%, 30%, 50% или более, вплоть до 75-90%, 96% или более уменьшения относительно начальных состояний.

Для каждого из названных состояний, описанных здесь, исследуемые субъекты будут демонстрировать 10%, 20%, 30%, 50% или более снижения, вплоть до 75-90%, или 96% или более снижения одного или более симптом(ов), вызванных или связанных с болезнью, или связанными болезнями или состояниями у субъекта, по сравнению с пролеченными плацебо или другими приемлемыми контрольными субъектами.

В пределах дополнительных аспектов настоящего изобретения, комбинаторные лечения болезни ("лечение СПИДа", "предотвращение ВИЧ", "лечение ВИЧ", "активация резервуара ВИЧ", " увеличение уровня Th1 цитокина", "индуцирование фосфорилирования ERK", "индуцирование апоптоза", "химиотерапевтическое", "противоопухолевое", "лечение рака", "индуцирование ремиссии", "поддержание ремиссии", "хемопротективное", "противовоспалительное", "стимулирование нейтрофила", " стимулирование эритропоэза", "ингибирование резорбции кости", "укрепление кости", "противорвотное", "обезбаливающее", "радиопротекторное", "противоотечное", "цитопротекторное", "антимукозальное", "эпителиальное стимулирование", "антифибротическое", "тромбоцит-стимулирующее", "лечение инсульта", "противосвертывающее", "противогиперхолестериномическое", "сосудорасширяющее", "противогипертоническое", "увеличение недержания мочи", "лечение болезни Паркинсона", "увеличение уровня допамина", "ингибирование катехол-O-метил трансферазы", "ингибирование ароматической L-аминокислотной декарбоксилазы", "агонист допамина», "нейропротекторное", "антихолинергическое", "лечение гипертрофии простаты", "ингибитором 5-альфа редуктазы типа II", "миорелаксантное", "противоревматоидное", "противовоспалительное", "иммуноподавляющее", "ингибирование TNF", "антибиотическое", "ингибитором кальциневрина", "ингибитор синтеза пиримидина", "ингибитором 5-LO", "антифолатное", "антагонистом рецептора IL-1", "ингибитором костимуляции Т-клеток", "лечение аутоиммунного расстройства", "лечение миастении гравис", "подавление антитела", "антихолинэстеразное", "лечение болезни почек", "антидепрессантное") обеспеченными составами и способами координационного введения, которые используют эффективное количество соединения форболового сложного эфира Формулы I и один или более вспомогательный или добавочный агент(ы), который является/являются комбинаторно сформулированными или координационно введеными с соединением форболового сложного эфира Формула I для того, чтобы получить комбинированную высокоактивную лечащую болезнь композицию или способ или координационного лечения.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют форболовый сложный эфир Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательным агент(ом) против СПИДа, или с одним или более дополнительным терапевтическим агентом(ами), который является/являются полезным для лечения или профилактики целенаправленной (или связанной) болезни, состояния и/или симптома(ов) в выбранном комбинаторном составе или режиме координационного лечения. Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, форболовый сложный эфир соединения Формулы I или связанное или производное соединение получено, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы приводить комбинированный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезный для того, чтобы лечить ВИЧ/СПИД и/или один или более симптом(ов) оппортунистической или вторичной болезни или состояния у субъекта. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из, например, ингибиторов протеазы, в том числе, но не ограничиваясь ими, саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, типранавир и ампренавир; нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе но не ограничиваясь ими, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, AVX754 и абакавир; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь ими, неварипин, делавирдин, каланолид А, ТМС125 и эфавиренц; комбинация фармацевтических средств, включая, но не ограничиваясь ими, эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин, абакавир/ламивудин/зидовудин, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, сульфаметоксазол/триметоприм, и лопинавир/ритонавир; ингибиторы входа и слияния, в том числе, но не ограничиваясь ими, энфувитрид, AMD070, BMS-488043, фозивудин тидоксил, GSK-873,140, PRO 140, PRO 542, Пептид Т, SCH-D, TNX-355, и ЦК-427,857; терапии против оппортунистических инфекций и других состояний, связанных со СПИДом и ВИЧ, включая, но не ограничиваясь ими, ацикловир, адефовир дипивоксил, альдеслейкин, амфотерицин b, азитромицин, кальций гидроксилапатит, кларитромицин, доксорубицин, дронабинол, энтекавир, эпоэтин альфа, этопозид, флуконазол, ганцикловир, иммуноглобулины, интерферон альфа-2, изониазид, итраконазол, мегестрол, паклитаксел, пэгинтерферон альфа-2, пентамидин, поли-л-молочная кислота, рибавирин, рифабутин, рифампин, соматропин, тестостерон, триметрексат, и валганцикловир; ингибиторы интегразы, включая, но не ограничиваясь ими, GS 9137, МК-0518; микробициды, в том числе, но не ограничиваясь ими, BMS-378806, C31G, карбопол 974Р, каррагенан, сульфат целлюлозы, циановирин-N, сульфат декстрана, гидроксиэтил целлюлоза, PRO 2000, SPL7013, тенофовир, UC-781, и IL-2.

Дополнительные примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения могут дополнительно использовать форболовый сложный эфир Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательным противоопухолевым агентом(ами), или с одним или более добавочным терапевтическим агентом(ами), который является/являются полезным для лечения или профилактики целенаправленной (или связанной) болезни, состояния и/или симптома(ов) в выбранном комбинаторном составе или режиме координационного лечения. Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, форболовый сложный эфир соединения Формулы I или связанное или производное соединение получено, или координационно введено, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтический агент(ом) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективный или координационно полезным для того, чтобы лечить опухолевые заболевания и один или более симптом(ов) вторичной болезни или состояния у субъекта. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют форболовый сложный эфир соединения Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из, например, химиотерапевтических агента, противовоспалительных агентов, доксорубицина, витамина D3, цитарабина, цитозин арабинозида, даунорубицина, циклофосфамида, гемтузумаб озогамицина, идарубицина, меркаптопурина, митоксантрона, тиогуанина, альдеслейкина, аспарагиназы, карбоплатина, этопозид фосфата, флударабина, метотрексата, этопозида, дексаметазона, и холин магния трисалицилата. Дополнительно, добавочные или вспомогательные терапии могут быть использованы как, но не ограничиваясь этим, радиационное лечение, гормональная терапия и хирургия.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении побочных эффектов от химиотерапии используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более дополнительным, хемопротективным или другими указанными вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики выбранных болезней, состояний и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, форболовый сложный эфир соединения Формулы I или связанное или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы приводить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для того, чтобы предотвратить или лечить побочные эффекты химиотерапии у субъекта. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из пегфилграстима, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа, алендроната натрия, ризедроната, ибандроната, G-CSF, антагонистов 5-НТ₃ рецептора, антагонистов NK₁, оланзапина, кортикостероидов, антагонистов допамина, антагонистов серотонина, бензодиазепинов, апрепитанта, и каннабиноидов.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении побочных эффектов от радиационной терапии используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с дополнительными одним или более радиозащитным или другим указанным вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом, который является/являются полезным для лечения или профилактики целенаправленного состояния и/или симптома(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанного или производного соединения получено, или координационно введено, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным, чтобы предотвратить или лечить побочные эффекты радиационной терапии у субъекта. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из стероидов, амифостина, хлоргексидина, бензидамина, сукралфата, фактора роста кератиноцита (ФРК), палифермина, Cu/Zn супероксид дисмутазы, Интерлейкина 11, или простагландина.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении инсульта используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более дополнительным, нейропротекторным или другими указанными вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочный терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения инсульта, или эффектов инсульта. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из тканевого активатора плазминогена, антикоагулянта, статина, блокаторов рецептора ангиотензина II, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокатора, блокатор кальциевого канала, или диуретика.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении болезни Паркинсона используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с дополнительным одним или более нейропротекторных или других указанных вспомогательные или добавочных терапевтических агентов, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптома(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное, или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения болезни Паркинсона. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из ингибиторов МАО-В, пиридоксина, амантидини, пиридоксина, селейилина, разагилина, или антихолинергических средств.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении гипертрофии простаты используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более указанными вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное, или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения гипертрофии простаты. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными и финастерида, дутастерида, теразосина, доксазосина, тамсулосина, или альфа блокатора.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении ревматоидного артрита используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное, или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения ревматоидного артрита. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из нестероидного противовоспалительного агента, стероида, базисного противоревматического средства, иммунодепрессанта, ингибитора TNF-a, анакинры, абатасепта, адалимумаба, азатиоприна, хлорохина, гидроксихлорохина, циклоспорина, D-пеницилламина, этанерцепта, голимумаба, солей золота, инфликсимаб, лефлуномида, метотрексата, миноциклина, сульфасалазина, ритуксимаб, или тоцилизумаба.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении миастении гравис используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное, или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения миастении гравис. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более вспомогательными или добавочными терапевтическими агентами, выбранными из антихолинэстеразы, кортикостероида, или иммунодепрессивного агента.

Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения при предотвращении или лечении болезни почек используют соединение форболового сложного эфира Формулы I в комбинации с одним или более агентом против недержания мочи или другим указанными вспомогательными или дополнительными терапевтическими агентами, которые является/являются полезными для лечения или профилактики целенаправленной болезни, состояния и/или симптом(ов). Для большинства комбинаторных составов и способов координационного лечения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное, или производное соединение получены, или координационно введены, в комбинации с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом(ами) для того, чтобы получить комбинаторный состав или способ координационного лечения, который является комбинаторно эффективным или координационно полезным для предотвращения или лечения болезни почек. Примерные комбинаторные составы и способы координационного лечения в этом контексте используют антихолинергические средства, топический эстроген, имипрамин или дулоксетин.

В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает комбинаторные лечащие (для "лечения СПИДа", "предотвращения ВИЧ", "лечения ВИЧ", «активации резервуара ВИЧ», "увеличения уровня Th1 цитокина", "индуцирования фосфорилирования ERK", "индуцирующий апоптоз", "химиотерапевтического", "противоопухолевого", "лечения рака", "индуцирующего ремиссию", "поддерживающего ремиссию", "хемопротективного», "противовоспалительного", "нейтрофил-стимулирующего", "эритропоэз-стимулирующего", "ингибирующего резорбцию кости", "укрепляющего кость", "противорвотного", "обезбаливающего", "радиопротекторного", "противоотечного", "цитопротекторного", "противомукозальнго", "стимулирующего эпителий", "антифибротического", "тромбоцит-стимулирующего", "лечения инсульта", "противосвертывающего", "противогиперхолестериномического", "сосудорасширяющего", "противогипертонического", "лечения болезни Паркинсона", "увеличения уровня допамина", "ингибирования катехол-O-метил трансферазы", "ингибирования ароматической L-амино кислотной декарбоксилазы", "агонистом допамина", "нейропротекторного", "антихолинергического", "лечения гипертрофии простаты", "ингибитором 5-альфа редуктазы типа II", "миорелаксантом", "противоревматоидного", "противовоспалительного", "иммуноподавляющего", "TNF-ингибирующего", "антибиотиком", "ингибитором кальциневрина", "ингибитором синтеза пиримидина", "5-LO ингибитором", "антифолатом", "антагонистом рецептора IL-1," "ингибитором костимуляции Т-клеток", "лечения аутоиммунного расстройства", "лечения миастении гравис", "иммуноподавляющего", "подавляющего антитела", "антихолинэстеразного", "лечения болезни почек", "антидепрессантом") составы, содержащие форболовый сложный эфир и один или более добавочный агент(ы), имеющий активность, лечащую болезнь. В пределах таких комбинаторных составов, форболовый сложный эфир Формула I и добавочный агент(ы), активность, лечащую болезнь, будет присутствовать в объединенном составе при лечении болезни (для "лечения СПИДа", "предотвращения ВИЧ", "лечения ВИЧ", «активации резервуара ВИЧ», "увеличения уровня ТЫ цитокина", "индуцирования фосфорилирования ERK", "индуцирующий апоптоз", "химиотерапевтического", "противоопухолевого", "лечения рака", "индуцирующего ремиссию", "поддерживающего ремиссию", "хемопротективного», "противовоспалительного", "нейтрофил-стимулирующего", "эритропоэз-стимулирующего", "ингибирующего резорбцию кости", "укрепляющего кость", "противорвотного", "обезбаливающего", "радиопротекторного", "противоотечного", "цитопротекторного", "противомукозальнго", "стимулирующего эпителий", "антифибротического", "тромбоцит-стимулирующего", "лечения инсульта", "противосвертывающего", "противогиперхолестериномического", "сосудорасширяющего", "противогипертонического", "лечения болезни Паркинсона", "увеличения уровня допамина", "ингибирования катехол-O-метил трансферазы", "ингибирования ароматической L-амино кислотной декарбоксилазы", "агонистом допамина", "нейропротекторного", "антихолинергического", "лечения гипертрофии простаты", "ингибитором 5-альфа редуктазы типа II", "миорелаксантом", "противоревматоидного", "противовоспалительного", "иммуноподавляющего", "TNF-ингибирующего", "антибиотиком", "ингибитором кальциневрина", "ингибитором синтеза пиримидина", "5-LO ингибитором", "антифолатом", "антагонистом рецептора IL-1," "ингибитором костимуляции Т-клеток", "лечения аутоиммунного расстройства", "лечения миастении гравис", "увеличения континенции", "подавляющего антитела", "лечения болезни почек", "антихолинэстеразного", "антидепрессантом")) эффективные количества, сам по себе или в комбинации. В примерных вариантах реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I и агент(ы) не-форболового сложного эфира будет каждый присутствовать в количестве, необходимом при лечении/предотвращении болезни (т.е., в единичном дозировании, которое само по себе вызовет обнаружимое облегчение симптомов у субъекта). Альтернативно, комбинаторный состав может охватывает один или оба как соединение форболового сложного эфира Формулы I, так и агенты не-форболового сложного эфира в субтерапевтическом единичном дозированном количестве(ах), причем комбинаторный состав содержит признаки обоих агентов, и комбинированное дозирование обоих агентов является коллективно эффективным в вызывании ответа, облегчающего цитопатическую болезнь или симптома ее состояния. Поэтому, один или оба как форболовый сложный эфир Формулы I, так и агенты не-форболового сложного эфира могут присутствуют в составе, или введены в координационном протоколе введения в суб-терапевтической дозе, но совместно в составе или способе, в котором они вызывают обнаружимое уменьшение симптомов цитопатической болезни у субъекта. Например, в некоторых вариантах реализации, комбинаторный состав может содержать одно или более соединений от протокола высокоактивной антиретровирусной терапии (Протоколы HAART) в комбинации с форболовым сложным эфиром, среди других комбинаций. Другие комбинаторные составы могут, например, содержать форболовый сложный эфир и/или соединения, эффективные при лечении оппортунистических инфекций СПИДа, также как и соединений от протоколов HAART. В других вариантах реализации, комбинаторный состав может содержать один или более дополнительных химиотерапевтических агентов. В дальнейшем варианте реализации, комбинаторный состав может содержать один или более дополнительных хемопротективных агентов. В других вариантах реализации, комбинаторный состав может содержать один или более радиопротекторных агентов. В другом варианте реализации, комбинаторный состав может содержать один или более нейропротекторных агентов. В дальнейшем варианте реализации, комбинаторная состав, могут, включает один или более противовоспалительных агентов или других вспомогательных или добавочных терапевтических агентов, описанных здесь.

Для осуществления способов координационного введения по настоящему изобретению, соединение форболового сложного эфира Формулы I может быть введено одновременно или последовательно, в протоколе координационного лечения с одним или более вспомогательным или добавочным терапевтическим агентов, предложенных здесь. Поэтому, в определенных вариантах реализации соединение вводится координационно с агентом не-форболового сложного эфира, или любым другим вспомогательным или добавочным терапевтическим агент, предложенных здесь, используя отдельные составы или комбинаторные составы, как изложено выше (т.е., содержащие как соединение форболового сложного эфира Формулы I или связанное или производное соединение, так и терапевтический агента не-форболового сложного эфира). Это координационное введение может быть выполнено одновременно или последовательно в любом порядке, и может быть период времени, когда только один или оба (или все) активные терапевтические агенты индивидуально и/или совместно проявляют свои биологические активности.

В одном варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов высокоактивной антиретровирусной терапии (Протоколы HAART) и содержат режимы, такие как, но не ограничиваясь ими, два нуклеозидных ингибитора аналоговой обратной транскриптазы плюс один или более ингибитора протеазы или ненуклеозида, ингибитор аналоговой обратной транскриптазы с форболовым сложным эфиром Формулы I, среди других комбинаций. Другие способы координационного лечения могут, например, включать форболовый сложный эфир и/или терапии оппортунистических инфекций, также как и соединений из протоколов HAART. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным уменьшением симптомов СПИДа, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательных агентов для лечения ВИЧ, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, выбранных из, например, ингибиторов протеазы, в том числе, но не ограничиваясь ими, саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, типранавир и ампренавир; нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе, но не ограничиваясь ими, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, AVX754 и абакавир; ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь ими, неварипин, делавирдин, каланолид А, ТМС125 и эфавиренц; с комбинацией лекарственных средств, включая, но не ограничиваясь ими, эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин, абакавир/ламивудин/зидовудин, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, сульфаметоксазол/триметоприм, и лопинавир/ритонавир; ингибиторы входа и слияния, в том числе, но не ограничиваясь ими, энфувиртид, AMD070, BMS-488043, фозивудин тидоксил, GSK-873, 140, PRO 140, PRO 542, Пептид Т, SCH-d, TNX-355, и UK-427,857; терапии при оппортунистических инфекциях и других состояниях, связанных со СПИД и ВИЧ, включая, но не ограничиваясь ими, ацикловир, адефовир дипивоксил, альдеслейкин, амфотерицин b, азитромицин, кальций гидроксилапатит, кларитромицин, доксорубицин, дронабинол, энтекавир, эпоэтин альфа, этопозид, флуконазол, ганцикловир, иммуноглобулины, интерферон альфа-2, изониазид, итраконазол, мегестрол, паклитаксел, пэгинтерферон альфа-2, пентамидин, поли-л-молочная кислота, рибавирин, рифабутин, рифампин, соматропин, тестостерон, триметрексат, и валганцикловир; ингибиторы интегразы, включая, но не ограничиваясь ими, GS 9137, МК-0518; микробициды, в том числе, но не ограничиваясь ими, BMS-378806, C31G, карбопол 974Р, каррагенан, сульфат целлюлозы, циановирин-N, сульфат декстрана, гидроксиэтил целлюлоза, PRO 2000, SPL7013, тенофовир, и UC-781, и IL-2.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных химиотерапевтических протоколов. Другие способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии дополнительных симптомов опухолевых заболеваний. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клинический ответу совместно с дополнительным уменьшением симптомов опухолевых заболеваний, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формула I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательных агентов для лечения рака, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например, доксорубицин, витамин D3, цитарабин, цитозина арабинозид, даунорубицин, циклофосфамид, гемтузумаб озогамицин, идарубицин, меркаптопурин, митоксантрон, тиогуанин, альдеслейкин, аспарагиназа, карбоплатин, этопозид фосфат, флударабин, метотрексат, этопозид, дексаметазон, и холин магния трисалицилат.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных паллиативных протоколов для пациентов, прошедших химиотерапию. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии дополнительных побочных эффектов химиотерапии. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным облегчением побочного эффекта от химиотерапии, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательных соединений, облегчающих побочный эффект химиотерапии, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например, пегфилграстим, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа, натрия алендронат, ризедронат, ибандронат, G-CSF, антагонисты 5-НТ₃ рецептора, антагонисты NK₁, оланзапин, кортикостероиды, антагонисты допамина, антагонисты серотонина, бензодиазепины, апрепитант, и каннабиноиды.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных различных паллиативных протоколов для пациентов, прошедших радиационную терапию. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии дополнительных побочных эффектов радиационной терапии. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным облегчением побочного эффекта от радиотерапии, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболовый сложный эфира Формула I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формула I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательных соединений, облегчающих побочный эффект радиотерапии, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например стероиды, амифостин, хлоргексидин, бензидамин, сукралфат, фактор роста кератиноцита (ФРК), палифермин, Cu/Zn супероксид дисмутаза, Интерлейкин 11, или простагландины.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, с или следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения инсульта. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения повреждения, вызванного инсультом. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным предотвращающим или лечащим инсульт агентом, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения инсульта или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например, тканевой активатор плазминогена, антикоагулянт, статин, блока-горы рецептора ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокатор, блокатор кальциевого канала, или диуретик. Кроме того, добавочные или вспомогательные терапии могут быть использованы при лечении инсульта или последствий инсульта, такие как, но не ограничиваясь ими, каротидная эндартерэктомия, ангиопластика, размещение стента, краниотомия, эндоваскулярная спиральная эмболизация, или запатентованное закрытие овального окна.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения болезни Паркинсона. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения болезни Паркинсона. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом, предотвращающим или лечащим болезнь Паркинсона, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I со вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения болезни Паркинсона или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например, леводопа, толкапон, карбидопа, агонист допамина, ингибиторы МАО-В, пиридоксин, амантидин, пиридоксин, селейилин, разагилин, или антихолинергические средства. Кроме того, добавочные или вспомогательные терапии могут быть использованы при лечении болезни Паркинсона, такие как, но не ограничиваясь ими, глубокая стимуляция головного мозга или образование повреждения.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения гипертрофии простаты. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения гипертрофии простаты. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом, предотвращающим или лечащим гипертрофию простаты, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I со вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения гипертрофии простаты, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например финастерид, дутастерид, теразосин, доксазосин, тамсулосин, или альфа блокатор. Кроме того, добавочные или вспомогательные терапии, могут быть использованы при лечении гипертрофии простаты, такие как, но не ограничиваясь ими, трансуретральная резекция простаты, трансуретральное рассечение простаты, лазерная хирургия, или простатэктомия.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения ревматоидного артрита. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения ревматоидного артрита. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом, предотвращающим или лечащим ревматоидный артрит, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I со вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения ревматоидного артрита, или других указанных или добавочных терапевтических агентов, например, нестероидный противовоспалительный агент, стероид, модифицирующее заболевание противоревматическое лекарственное средство, иммунодепрессант, ингибитор TNF-α, анакинра, абатасепт, адалимумаб, азатиоприн, хлорохин, гидроксихлорохин, циклоспорин, D-пеницилламин, этанерцепт, голимумаб, соли золота, инфликсимаб, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, сульфасалазин, ритуксимаб, или тоцилизумаб.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения аутоиммунной болезни. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения миастении гравис.Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом предотвращающим или лечащим миастения гравис, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введены только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения миастения гравис, или других указанных или дополнительных терапевтических агентов, например, антихолинэстераза, кортикостероид, или иммунодепрессивный агент.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения болезни почек. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения болезни почек и симптомов болезни почек. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом, предотвращающим или лечащим болезнь почек, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I с вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формулы I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения болезни почек, или других указанных или дополнительных терапевтических агентов, например, антихолинергическое средство, топический эстроген, имипрамин или дулоксетин.

В другом варианте реализации, такие способы координационного лечения могут, например, следовать или быть полученными из различных протоколов для лечения недержания мочи. Способы координационного лечения могут, например, включать лечение форболовым эфиром и/или терапии для предотвращения или лечения недержания мочи. Различающим аспектом всех таких способов координационного лечения является то, что соединение форболового сложного эфира Формулы I проявляет по меньшей мере некоторую активность, которая приводит к благоприятному клиническому ответу совместно с дополнительным агентом, предотвращающим или лечащим недержание мочи, или четкий клинический ответ обеспечивается с помощью вспомогательного или добавочного терапевтического агента. Часто, координационное введение соединения форболового сложного эфира Формулы I со вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом будет приводить к улучшенным терапевтическим или профилактическим результатам у субъекта после терапевтического эффекта, вызванного соединением форболового сложного эфира Формула I, или вспомогательным или добавочным терапевтическим агентом при введении только их. Это ограничение предусматривает как прямые эффекты, так как и непрямые эффекты.

В пределах примерных вариантов реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I будет координационно введено (одновременно или последовательно, в комбинированном или отдельном составе(ах)), с одним или более вспомогательными соединениями для лечения недержания мочи, или других указанных или дополнительных терапевтических агентов, например, антихолинергическое средство, топический эстроген, имипрамин или дулоксетин.

Как отмечается выше, во всех различных вариантах реализации настоящего изобретения, предложенных здесь, способы лечения болезни и составы могут использовать соединение форболового сложного эфира Формулы I в любой из различных форм, в том числе в любой одной или комбинации фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, и/или пролекарств данного соединения. В примерных вариантах реализации изобретения, ТФА используется в пределах терапевтических составов и способов с иллюстративными целями.

Фармацевтические составы по настоящему изобретению, могут быть введены любыми средствами, которые достигают их предназначенной терапевтической или профилактической цели. Приемлемые пути введения для композиций по настоящему изобретению содержат, но не ограничиваясь ими, традиционные пути доставки, устройства и способы, в том числе инъекционные способы, такие как, но не ограничиваясь ими, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраспинальный, интратекальный, интрацеребровентрикулярный, внутриартериальный, подкожный и интраназальный пути.

Составы по настоящему изобретению могут, кроме того, включать фармацевтически приемлемый носитель, с использованием специфического способа введения. Лекарственные формы композиций по настоящему изобретению содержат наполнители, известные в области составления фармацевтических композиций, которые являются приемлемыми для получения единиц дозирования, как указано выше. Такие наполнители включают, без предназначаемого ограничения, связующие вещества, заполнители, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, защитные средства, буферы, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты, шипучие агенты и другие традиционные наполнители и добавки.

Если желательно, композиции по настоящему изобретению могут быть введены в форме контролированного высвобождения с помощью использования носителя пролонгированного действия, такого как гидрофильный полимер медленного высвобождения. Примерные агенты контролированного высвобождения в этом контексте включают, но не ограничиваясь ими, гидроксипропил метил целлюлозу, которая имеет вязкость в диапазоне от около 100 сП до около 100,000 сП или другой биологически совместимые связывающие вещества, такие как холестерин.

Некоторые композиции форболового сложного эфира Формулы I по настоящему изобретению предназначены для парентерального введения, например, чтобы быть введенными внутривенно, внутримышечно, подкожно или интраперитонеально, в том числе водные и безводные инъектируемые растворы, которые, как и много других рассмотренных композиций по настоящему изобретению, могут необязательно содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и/или растворенные вещества, которые относятся к изотоническому составу с кровью субъекта-млекопитающего; и водные и безводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и/или загустители. Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах. Дополнительные композиции и составы по настоящему изобретению могут содержать полимеры замедленного высвобождения для парентерального введения. Парентеральные препараты могут быть растворами, дисперсиями или эмульсиями, приемлемыми для такого введения. Агенты, вводимые субъекту, могут также быть сложенными в полимеры замедленного высвобождения для парентерального введения. Фармацевтически приемлемые составы и ингредиенты обычно будут стерильными или легко стерилизуемыми, биологически инертными, и легко вводимыми. Такие полимерные материалы являются хорошо известными специалистам в области приготовления фармацевтических средств. Парентеральные препараты обычно содержат буферные агенты и защитные средства, и инъектируемые жидкости, которые являются фармацевтически и физиологически приемлемыми, такие как вода, физиологический раствор, сбалансированные солевые растворы, водная декстроза, глицерин или подобные. Приготовленные для немедленного введения инъекционные растворы, эмульсии и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Предпочитаемыми стандартными дозированными формами являются те, которые содержат ежедневную дозу или единицу, ежедневную суб-дозу, описанные выше, или соответствующую их часть, активного ингредиента(ов).

В более детальных вариантах реализации, композиции по настоящему изобретению могут содержать соединение форболового сложного эфира Формулы I, инкапсулированое для доставки в микрокапсулы, микрочастицы, или микросферы, приготовленные, например, с помощью коацервационных технических средств или с помощью межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлоза или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилат) микрокапсулы, соответственно; в коллоидных системах доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, нано-частицы и нанокапсулы); или в пределах макроэмульсий.

Как отмечалось выше, в определенных вариантах реализации способы и составы по настоящему изобретению могут использовать фармацевтически приемлемые соли, например, соли присоединения кислоты или основания вышеописанных соединений форболового сложного эфира Формулы I и/или связанных или производных соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения содержат неорганические и органические соли присоединения кислоты. Приемлемые соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образовывают нетоксичные соли, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, кислый сульфат, нитрат, фосфат, и кислофосфатные соли. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли содержат, но не ограничиваясь ими, соли металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли цезия и подобные; щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и подобные; органические соли амина, такие как соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли этаноламина, соли триэтаноламина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина и подобные; соли органических кислот, такие соли, как ацетат, цитрат, лактат, сукцинат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, ацетат, дихлорацетат, трифтороацетат, оксалат, и формиат; сульфонаты, такие соли, как метансульфонат, бензенсульфонат, и п-толуолсульфонат; и соли аминокислот, такие соли, как аргинат, аспаргинат, глутамат, тартрат, и глюконат. Приемлемые основные соли образовываются из основ, которые образовывают нетоксичные соли, например, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина.

Другие подробные варианты реализации, способы и композиции по настоящему изобретению используют пролекарства форболовых сложных эфиров Формула I. Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые выпускают активное исходное лекарственное вещество in vivo. Примеры пролекарств, используемых в настоящем изобретении, включают эфиры или амиды с гидроксиалкилом или аминоалкилом как заместителем, и они могут быть получены с помощью реакции таких соединений, как изложено выше, с ангидридами, такой как янтарный ангидрид.

Изобретение, раскрытое здесь, также будет понятным, охватывая способы и композиции, содержащие форболовые сложные эфиры Формулы I, используя in vivo метаболические продукты указанных соединений (каждый, полученный in vivo после введения субъекту исходного соединения, или непосредственно введенный в форме собственного метаболического продукта). Такие продукты могут образовываться, например, от окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификация и т.д. введенного соединения, прежде всего благодаря энзиматическим процессам. Соответственно, настоящее изобретение содержит способы и составы, использующие соединения, полученные с помощью способа, включающего контактирование соединения форболового сложного эфира Формулы I с субъектом-млекопитающим за период времени, достаточный для того, чтобы получить его метаболический продукт. Такие продукты обычно идентифицируются с помощью подготовки радиомеченного соединения по изобретению, вводя его парентерально в обнаружимой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, предоставляя достаточное время для прохождения метаболизма и изолирования продукта его переработки от мочи, крови или других биологических образцов.

Изобретение, раскрытое здесь, также будет понятным, охватывая диагностические композиции для диагностирования уровня риска, присутствия, тяжести, или признаков излечения, или, иным образом контролируя болезни, в том числе, но не ограничиваясь ими, опухолевые заболевания, в том числе злокачественные опухолевые заболевания, такие как лейкемия, инсульт, болезнь Паркинсона, миастения гравис, ревматоидный артрит, болезнь почек, гипертрофия простаты, и СПИД или связанная болезнь или состояние у субъекта-млекопитающего, включающее контактирование меченного (например, изотопно меченного, флуоресцентно меченного или иным образом меченного, чтобы позволить обнаружение меченного соединения, используя традиционные способы) соединения форболового сложного эфира Формулы I субъекту-млекопитающему (например, к клетке, ткани, органу, или индивидууму) при риске или присутствии одного или более симптом(ов) рака, инсульта, болезни Паркинсона, миастении гравис, ревматоидного артрита, болезни почек, гипертрофии простаты, и/или СПИДа, и впоследствии обнаруживая присутствие, местоположение, метаболизм, и/или состояние связи (например, обнаруживая связанный с немеченым партнером по связыванию, вовлеченным в физиологический рецептор ВИЧ /метаболизм или физиологический рецептор злокачественной клетки/метаболизм) меченого соединения, используя любой из широкого массива известных анализов и способов мечения/обнаружения. В примерных вариантах реализации, соединение форболового сложного эфира Формулы I является изотопно меченным с помощью одного или более атомов, имеющих отличающуюся атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в раскрытые соединения, содержат изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, и ³⁶Cl, соответственно. Изотопно меченное соединение затем вводится индивидууму или другому субъекту и впоследствии обнаруживается, как описано выше, предоставляя полезные диагностические и/или терапевтические данные контроля, в соответствии с традиционными техническими приемами.

Примеры

Эксперименты, описанные ниже, демонстрируют новизну и действенные использования для форболовых сложных эфиров и производных соединений как лекарственных средств для лечения ВИЧ, которые могут эффективно уменьшать симптомы СПИДа. В примерных клинических испытаниях индивидуумы, которые были невосприимчивы к традиционным терапиям для ВИЧ и СПИДа, были восприимчивы к терапиям с ТФА. Лечение ТФА позволяло "испытательно использовать" и возвращать к норме некоторых пациентов, и считалось спасательным в соответствии с мнением лечащих терапевтов. Эксперименты, описанные ниже, дополнительно демонстрируют полезность форболовых сложных эфиров и производных соединений в лечении опухолевых заболеваний, как хемопротекторов, радиопротекторов, в лечении инсульта, болезни Паркинсона, гипертрофии простаты, ревматоидного артрита, болезни почек, недержания мочи и миастения гравис.Форболовые сложные эфиры дополнительно обеспечили неожиданные косметические результаты в форме уменьшения появления темных кругов и увеличения моложавости кожи. Эти и дополнительные полученные данные далее расширены и разъяснены в пределах следующих примеров.

Пример 1

Влияние ТФА на Периферийные Белые Клетки Крови (БКК) и Количества Гемоглобина (Гб) у мышей с инъецированными клетками S180:

Клетки саркомы 180 (S180) были инъецированы в мышей Kwen-Ming. На третий день, мышам давали ТФА интраперитонельно (и.п.). при 50, 100 или 200 мкг/кг/день на протяжении 7 дней. На второй день после того, как лечение было завершено, образцы крови были взяты из хвостов пролеченных мышей для БКК и анализов Гб. Количества БКК для пролеченных групп (50, 100, или 200 мкг/кг/день на протяжении 7 дней) составили 16.1±7.4, 18.7±.3.0 и 20.7±.3.4×10⁹/л, соответственно; количество БКК для контрольной группы составило 13.6±1.8×10⁹/л. Гб у пролеченных групп составили 136±11, 149±12 и 149±10 г/л, и Гб контрольной группы составил 134+-15 г/л. Результаты указывают, что и.п. инъекция ТФА могла увеличить количества периферийных БКК у мышей в зависимой от дозы форме, тогда как уровни Гб не очень сильно изменились у мышей, пролеченных ТФА, по сравнению с контрольными мышами.

Пример II

Исследования диапазонов доз.

Благодаря сильному местному раздражению, вызванному применениями ТФА, ТФА был предоставлен пациентам путем внутривенного (в.в.) вливания. Раствор ТФА в стерильном шприце был введен в 200 мл стерильном соленом растворе и хорошо смешанном для в.в. вливания.

Токсичность и побочные эффекты различых доз ТФА, введенных клинически:

(1) ТФА, предоставленный в количестве 1 мг/пациент/неделя:

Один мг ТФА в растворе был хорошо смешанный с 200 мл стерильного солевого раствора для внутривенного вливания, которое было завершено за 1 час при расходе 16 мкг/мин. Через один час после введения ТФА, пациенты начинали чувствовать озноб, которые длился на протяжении около 30 мин, за которым следовала лихорадка, (температура пациентов достигала 37.5-39.5°С, которая длилась за 3-5 часов, затем возвращалась к нормальной) с от легкого до сильного потоотделения. Приведенные выше симптомы могут быть облегчены с помощью предоставления пациентам глюкокортикоидных средств. ТФА в этой дозе вызвал у меньшей части пациентов кровотечение, несколько пациентов страдали на протяжении короткого периода времени от затрудненного дыхания, и Гб был обнаружен в моче. Но в то же время, эти побочные эффекты были краткосрочными и обратимыми. Все функции сердца, печени, почек и легких были в норме.

(2) ТФА, предоставленный в количестве 0.5 мг/пациент × 2/неделя: (две дозы в неделю)

0.5 мг ТФА в растворе были хорошо смешаны с 200 мл солевого раствора для внутривенного вливания, которое было завершено за 1 час при расходе 8 мкг/мин. Реакции после введения были подобными тем, которые были дозировании 1 мг ТФА, но в меньшей мере, чем при 1 мг дозе. Пациенты переносили более низкую дозу легче. Иногда, Гб был обнаружен в моче пациентов. Затрудненного дыхания не наблюдалось. Все функции сердца, печени, почек и легких были в норме.

(3) ТФА, предоставленный в количестве 0.25 мг/пациент х 4/неделя:

0.25 мг ТФА в растворе были хорошо смешаны с 200 мл солевого раствора для внутривенного вливания, которое было завершено за 1 час при расходе 4 мкг/мин. После введения, симптомы, такие как озноб и лихорадка, также наблюдались, но во много меньшей мере, чем с более высокими дозами. Гб не был обнаружен в моче, и не было пациентов, страдающих от затрудненного дыхания. Все функции сердца, печени, почек и легких были в норме.

Пример III

Первое клиническое обследование ВИЧ-позитивных пациентов, пролеченных ТФА

Двенадцать симптоматических пациентов (пять мужчин и семь женщин) в возрасте между 35 и 52 годами, которые все были заражены ВИЧ в 1995 г. через переливание крови и были не поддающимися лечению с помощью стандартных способов для лечения ВИЧ, были пролечены ТФА. Каждому пациенту была введена доза ТФА в зависимости от массы тела (75 мкг/м²) в 200 мл стерильного солевого раствора в.в. более одного часа. Эта доза вводилась один раз ежедневно в первые три дня лечения. Каждый пациент затем получал эту дозу через день на протяжении с 4 до 18 дня, и затем следовал шестимесячный период отдыха перед вторым курсом лечения согласно тому же протоколу.

Образцы крови были собраны до введения первой дозы ТФА и на дни 4 и 40 из цикла лечения. Уровни CD3, CD4 и CD8 в периферийной крови были измерены с использованием моноклональных антител (Becton Dickson Scientific Co., Franklin Lakes, NJ) и проточный цитометр (B.D. Bioscience, San Diego, CA).

Как может быть видно из Таблицы 1, никакого существенного изменения или корреляции не наблюдалось в уровнях CD3, CD4, или CD8.

Как может быть видно из Таблицы 2, ниже, противоречивые результаты были аналогично в изменении вирусной нагрузки с пятью пациентами, у которых наблюдалось увеличение количества ВИЧ, и никаких изменений или снижения у семи других.

Несмотря на отсутствие корреляции между вирусным и CD3, CD4 и CD9 уровнями, одиннадцать пациентов продемонстрировали существенное улучшение вследствие лечения. У восьми пациентов исчезли симптомы, и пять из них находились в состоянии ремиссии от 6 до 12 месяцев. У трех дополнительных пациентов наблюдалось уменьшение симптомов.

Пример IV

Второе клиническое обследование ВИЧ-позитивных пациентов, пролеченных ТФА

Девять пациентов в Примере III получили второе лечение ТФА. Из этих девяти, семь были бессимптомными в начале второго курса. Десятый пациент (пациент №2а), который был с клиническими проявлениями, и перед этим не был пролечен ТФА, был добавлен к обследованию. Каждому пациенту доза ТФА в зависимости от массы тела (75 мкг/м²) в 200 мл стерильного солевого раствора внутривенно свыше одного часа. Эта доза была предоставлена каждому пациенту раз в день на протяжении десяти последовательных дней, с последующим периодом отдыха десяти дней в течение трех циклов и с общим количеством 30 доз ТФА. Пациенты 5а, 6а, и 8а прекратили прием лекарств против СПИДа за один месяц до начала лечения ТФА и начали прием снова через один месяц после третьего цикла. Пациенты 1-4а, 7а, и 9а-10а продолжали прием лекарств против СПИДа весь период лечения.

Образцы крови были взяты за три дня до начала лечения, после завершения первых 10 дней цикла вливания ТФА и снова после последнего вливания ТФА, и были измерены уровни CD3, CD4, CD8, БКК, ККК, ГБ и тромбоцитов.

Как показано в Таблице 3, было увеличение уровней CD3 у всех пациентах после первого и третьего вливания с ТФА с самым высоким значением появлялось после третьего цикла, за исключением двух пациентов (5а и 10а). Была тенденция к увеличению уровней CD8 и CD4. Эти результаты указывают на укрепление иммунных систем с помощью лечения ТФА. Различные результаты были получены в количестве ВИЧ (Таблица 4). Измерения количества ВИЧ у некоторых пациентов были ниже пределов обнаружения по способу (менее чем 200), в то время как оно несколько увеличилось у других. Была нормальная вариация в измерении уровней БКК, ККК, ГБ и тромбоцитов (Таблица 5).

Из девяти пациентов, ранее пролеченных ТФА в первом клиническом исследовании, только один (№9а), представлен с некоторыми симптомами СПИДа до начала второго клинического исследования. В последующем лечении с тремя циклами ТФА во втором исследовании, этот пациент и другой (№2а), кто никогда не лечился с помощью ТФА, испытал исчезновение симптомов СПИДа и оба стали чувствовать себя достаточно хорошо для того, чтобы возобновить свою нормальную активность. Другие восемь пациентов начали обследование без симптомов СПИДа и не имели его симптомов в конце исследования. Все пациенты остаются под наблюдением. Лечение лекарственными средствами против СПИДа продолжается непрерывно.

Как может быть видно из Таблицы 4, у всех пациентов было увеличение уровней CD 3, 4 и 8 с наиболее резкими и существенными увеличениями уровней CD3. Вирусная нагрузка ВИЧ была различной. Она была необнаружимой у трех пациентов (<200); она несколько увеличилась у шести других и уменьшилась у одного.

Пример V

Третье клиническое исследование ВИЧ-позитивных пациентов, пролеченных ТФА

Шесть пациентов, двое мужчин и четыре женщины возрастом между 37 и 52 годами (Пациенты №13-18), были пролечены ТФА. Четверо из этих пациентов ранее получали лечение ТФА в комбинации с лекарственными средствами против ВИЧ в двух предыдущих клинических исследованиях. Двое оставшихся пациентов никогда не проходили лечение ТФА, но ранее получали курсы лечения лекарственными средствами против ВИЧ. Все курсы лечения были остановлены за три дня до начала третьего клинического исследования и не были возобновлены до окончания 60 дней после завершения лечения ТФА. Возобновление стандартных терапий ВИЧ требовалось местными органами здравоохранения.

Каждый пациент в исследовании получил 150 мкг ТФА в 200 мл стерильного солевого раствора внутривенным вливанием в течение от 1.5 до 2-часового периода ежедневно на протяжении 60 дней для общей введенной дозы 9.0 мг. Вслед за завершением 60 дней терапии ТФА, эти пациенты оставались под наблюдением дополнительные 60 дней, хотя и не получали дальнейшего лечения.

Уровни CD3, CD4 и CD8 в периферийной крови были количественно определены до начала лечения, и снова на 30 и 60 дни с использованием проточной цитометрии и соответствующие антитела, полученные от B.D. Bioscience, San Diego, CA. Вирусная нагрузка была определена с использованием традиционные способов в Kuang Ann men Hospital, Пекин, Китай. У пациентов были также измерены уровни ККК, БКК, тромбоцитов и гемоглобина.

Как может быть видно из Таблицы 6, вирусная нагрузка у шести пациентов была или низкой, или необнаружимой в начале исследования и оставалась низкой на протяжении всего клинического испытательного периода, несмотря на прекращение традиционной антиретровирусной терапии. Дополнительно, не было никакого возобновления симптомов в вирусных уровнях от 6 до 15 дней после прекращения антиретровирусного лечения, как ранее было сообщено про появление у пациентов вирусной нагрузки в плазме ниже 50 копий ВИЧ на мл. (Harrigan et al., AIDS 13, F59-F62 (1999)). Уровни CD3, CD4 и CD8 были изменчивыми и неокончательными.

Количества белых клеток крови (БКК), красных клеток крови (ККК), гемоглобина (Гб) и тромбоцитов (ТБц) были измерены до начала лечения ТФА, через 15, 30, 45 и через 60 дней после начала лечения ТФА и 30 дней после прекращения лечения ТФА. Как может быть видно из Таблицы 7, большинство значений было в пределах нормального диапазона.

Пациенты, включенные в третье клиническое исследование, не испытывали никакой вирусной нагрузки и возобновления симптомов, как обычно наблюдается при прекращены антиретровирусных терапий. Они дополнительно не имели никакого рецидива симптомов СПИДа на протяжении 120-дневного периода наблюдения и лечения, чувствовали себя нормально и могли осуществлять свои обычные жизненные активности.

Пример VI

Предмет исследований

Результаты лечения первоначально симптоматических пациентов со СПИДом, пролеченных ТФА согласно протоколам, приведенным в Примерах III, IV, и V. Пациенты, которые участвовали в многоразовых исследованиях, в некоторых случаях идентифицированы под более чем одним номером пациента. Все идентификационные номера пациентов соответствуют номерам пациентов в Таблицах 1-7.

Пациент №1 и 15: H.L.Y., женщина, 35 лет, участвовала во всех трех клинических исследованиях, диагностирован СПИД, и она имела четкие симптомы этой болезни в 2003 г. Во время начала первого исследования у нее была частая лихорадка, диарея, повреждения полости рта, плохой аппетит, потеря массы, потеря зрения на левом глазу (образование синцития) и кашель (туберкулез). Пациентка начала принимать противовирусные лекарственные препараты Ставудин (D₄T), Ламивудин (3ТС), Невирапин (NVP) и Зидовудин (AZT) в 2004 г. Несмотря на лекарственные препараты против СПИДа, она имела количество CD4, равное 3 и была не в состоянии выполнять любую физическую работу.

На протяжении первого исследования по протоколу согласно Примеру III выше, она перенесла увеличение температуры тела 38-39°С в четырех различных случаях, которые длились от 2 до 4 часов. После лечения ТФА наблюдалось постепенное улучшение симптомов. Ее аппетит улучшился и диарея, повреждения полости рта, и усталость исчезли, но ее зрение осталось ухудшенным. Она набрала некоторую массу и сообщила, что может возобновить работу по дому. Она продолжает получать противовирусную терапию. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи в улучшениях симптомов и изменениях в ее уровнях CD3, 4, 8 и количестве вируса.

Н.L.Y. участвовала во втором исследовании, описанном в Примере IV выше. При инициировании второго исследования она не имеет никаких симптомов СПИДа. На протяжении этого последующего лечения ТФА она не испытала никаких неблагоприятных эффектов. После и первого, и третьего цикла лечения ТФА, ее уровни CD3, CD4, и CD8 возросли, так же как и ее количество белых клеток крови. Ее количество вируса ВИЧ было несколько более высоким, но она может функционировать нормально и продолжает не иметь никаких симптомов СПИДа.

H.L.Y. участвовала в третьем исследовании, описанном в Примере V выше. При инициировании третьего исследования, она все еще имела проблемы с глазом. На протяжении третьего исследования она перенесла лихорадку 38-38.5°С на протяжении третьего и четвертого дня вливания ТФА. Никакие симптомы СПИДа не возвращались на протяжении исследования, или 60-дневного периода наблюдения. За исключением рения, у нее по-прежнему нет симптомов, она чувствует себя нормально и может проводить нормальную деятельность. Она повторно инициировала противовирусную терапию после завершения 60-дневного периода наблюдения и остается под наблюдением врача.

Пациент №2: С.Х., женщина, 49 лет, участвовала в первом клиническом исследовании, диагностирован СПИД, и она имела четкие симптомы этой болезни в 2004 г. Она имела слабые повреждения полости рта, усталость, кожную молочницу, лихорадку и плохой аппетит. Некоторые из этих симптомов соответствовали вирусу герпеса. Она была пролечена AZT, DDI и NVP, но медикаментозное лечение было прервано из-за побочных эффектов. Она не получила никаких лекарственных средств на протяжении 3 месяцев до лечения ТФА. Она часто госпитализировалась и была не в состоянии работать. Ее количество CD4 до лечения составляло 26.

На протяжении лечения ТФА согласно протоколу Примера III, она перенесла увеличение температуры тела от 37.5 до 38 градусов Цельсия в трех различных случаях, которые длились 1-2 часа. После лечения ТФА, ее повреждения полости рта, кожная молочница и лихорадка исчезли. Ее аппетит существенно улучшился, и таким образом она набрала массу и имела достаточную энергию для того, чтобы возобновить работу по дому. Она оставалась без симптомов на протяжении пяти месяцев и не получала никаких лекарственных средств против СПИДа на протяжении этого периода. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи в улучшениях симптомов и изменениях в ее уровнях CD3, 4, 8 и количестве вируса.

Пациент №2а М.S., мужчина, 48 лет, участвовал только во втором клиническом исследовании, имел частую лихорадку, диарею, потерю массы, слабую иммунную систему, сильную депрессию и был не в состоянии работать.

На протяжении лечения ТФА согласно протоколу Примера IV, его температура тела возросла от 38.5 до 39 градусов Цельсия в пяти случаях, которые длились от 2 до 4 часов.

После третьего цикла лечения ТФА, лихорадка и диарея больше не были проблемой. Его количества CD3, CD4 и CD8 имели тенденцию к росту, как и количество БКК и ВИЧ. Его физическое и умственное состояние вернулись к нормальному, и он может работать.

Пациент №3: Y.P., мужчина, 51 год, участвовал только в первом клиническом исследовании, у него диагностирован СПИД, и он имел четкие симптомы этой болезни в 2004 г. Его главными симптомами были диарея, усталость, потеря массы, анемия и багровые пятна на коже обеих ног; и он мог выполнять только легкую работу. Он лечился AZT, DDI и NVP, но серьезная анемия привела к прерыванию медикаментозного лечения за четыре месяца до предоставления ТФА. Его начальное количество CD4 составило 32.

На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом, описанным в Примере III, он перенес повышение температуры тела от 38 до 39°С в трех случаях, которые длились от 1 до 2 часов. После лечения ТФА, было отмечено улучшение в его симптомах и он выл в состоянии вернуться к работе, включая тяжелый физический труд, и возвращается к нормальной жизни. У него не было симптомов на протяжении пяти месяцев после терапии ТФА, и он не лечился противовирусными лекарственными средствами на протяжении этого периода. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между уровнями CD3, 4, 8 и улучшением симптомов, но существует некоторое увеличение количества вируса.

Пациент №4: L.W., мужчина, 34 года, участвовал только в первом клиническом исследовании, при тестировании признан ВИЧ-позитивным и имел четкие симптомы этой болезни в 2004 г. Его главными симптомами были диарея, лихорадка, потеря массы, кашель (туберкулез), увеличение лимфоузла на шее с правой стороны, и он был не в состоянии работать. Его первоначальный ответ на лечение был слабым. Режим приема противовирусных препаратов ЗТС, DDI и NVP был нерегулярным и был остановлен на протяжении терапии ТФА. Его начальное количество CD4 составляло 173.

На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом Примера III, он испытал повышение температуры тела от 38 до 39°С в пяти случаях, которые длились от 0.5 до 1 часа. После лечения, повторный случай диареи был успешно вылечен противодиарейным лекарственным средством. Улучшение аппетита привело к увеличению массы и энергии, что привело к его возвращению к регулярному режиму работы. Лимфатический узел вернулся к своему нормальному размеру. Он продолжает лечиться противовирусными препаратами. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между улучшением симптомов, уровнями CD 3, 4, 8 и количеством вируса.

Пациент №5 и 3а: H.S., женщина, 37 лет, участвовала в первых двух клинических исследованиях, при тестировании признана ВИЧ-позитивной и имела четкие симптомы болезни в 2004 г. На время начала первого исследования, ее главными симптомами являлись кожная молочница, потеря волос, инфекция полости рта, потеря массы и усталость. Она была пролечена D₄T, DDI, и NVP, но лечение был прекращено из-за потери функции почек. Она имела начальное количество CD4 106, но могла заниматься регулярным физическим трудом.

На протяжении лечения с ТФА в соответствии с протоколом Примера III, она перенесла повышение температуры тела от 37.5 до 38°С в пяти случаях, которые длились от 0.5 до 1.0 часа. После лечения ТФА никакого улучшения симптомов не происходило. Лечение противовирусными лекарственными средствами было возобновлено без возврата предыдущих побочных эффектов, и интенсивность ее симптомов была снижена через один месяц. Это лечение было продолжено, и она вернулась к работе. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между улучшением симптомов и изменением уровней CD 3, 4, 8 или количеством вируса.

Во время второго исследования она не имела никаких симптомов СПИДа и не страдала никакими неблагоприятными эффектами по отношению к курсу лечения, описанного в Примере IV. После второго исследования, ее уровни CD3, CD4 и CD8 имели тенденцию к повышению, как и ее количество белых клеток крови и уровни тромбоцитов. Ее количество ВИЧ было первоначально необнаружимым, но увеличенным после третьего цикла лечения. Она в настоящий момент может работать.

Пациент №6, №4а, и №17: H.S.C., мужчина, 36 лет, участвовал во всех трех клинических исследованиях, при тестировании признан ВИЧ-позитивным и имел четкие, но мягкие симптомы в 2004 г. Во время начала первое исследования, он страдал от головокружения, головной боли, плохого аппетита и повышенной восприимчивостью к инфекциям верхних дыхательных путей, но был способен регулярно работать разнорабочим. Он лечился противовирусными лекарственными препаратами AZT, DDI и NVP, но прервал их использование из-за неблагоприятных реакций. Его первоначальный уровень CD4 составлял 232.

На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом Примера III, он не перенес увеличения температуры тела или любого другого побочного эффекта. После лечения, его симптомы остались неизменными, и представляется, что снижение уровня тромбоцитов не связано с лечением ТФА. Он продолжал лечиться противовирусными лекарственными средствами и может работать, как и ранее. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между улучшением симптомов и изменением уровней CD 3, 4, 8 или вирусной нагрузкой,

Во время второго исследования, он не имел никаких симптомов, и представлялось, что его иммунная система функционирует нормально. На протяжении второго исследования в соответствии с Примером IV, он снова не страдал никакими побочными эффектами от лечения ТФА. Его количества CD3, CD4, и CD8 несколько увеличились, так же как и его количество белых клеток крови. Вирусная нагрузка был первоначально необнаружимой, но увеличенной после третьего цикла лечения. Однако, он не имеет никаких симптомов СПИДа и вернулся к работе.

В начале третьего клинического исследования, он не имел никаких симптомов. На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом Примера V, он перенес случай местного раздражения из-за протекающей иглы на день 32 но был вылечен успешно ^а три дня. Он остается без симптомов, чувствует себя нормально, и способен выполнять тяжелую работу. Он начал противовирусную терапию после завершения 60-дневного периода наблюдения и остается под наблюдением врача.

Пациент №7, №5а и №16: Н. С.L., мужчина, 49 лет, участвовал во всех трех клинических исследованиях, при тестировании признан ВИЧ-позитивным и имел четкие симптомы болезни в 2004 г. Его главными симптомами во время первого исследования были потеря веса, кожная молочница, усталость, плохой аппетит и кашель (туберкулез), но он мог выполнять легкую работу. Он лечился одновременно D₄T, DDI, NVP и противотуберкулезными лекарственными препаратами. Его первоначальное количество CD4 составляло 10.

На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом, описанным в Примере III, он перенес повышение температуры тела до 38°С в двух случаях, сопровождаемых легким головокружением и головной болью. После лечения, его симптомы оставались неизменными, и противовирусная терапия был возобновлена одним месяцем позже. Со временем, его кашель, аппетит и уровень энергии улучшились, и он может работать. Он продолжал как противовирусное, так и противотуберкулезное лечение. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между улучшениями симптомов и изменением уровней CD 3, 4, 8 или вирусной нагрузкой.

Во время второго клинического исследования, он не имел никаких симптомов СПИДа и представлялось, что его иммунная система функционирует нормально. Он не страдал никакими неблагоприятными эффектами от лечения ТФА на протяжении второго клинического исследования. После лечения, его уровень CD4 был неизменным, но его уровни CD3 и CD8 имели тенденцию к повышению, как и его количество белых клеток крови. Его вирусная нагрузка был необнаружимой. Он не имеет никаких симптомов СПИДа и вернулся к работе.

В начале третьего клинического исследования, он не испытывал симптомов СПИДа. На протяжении лечения в соответствии с протоколом, описанным в Примере V, он страдал от лихорадки в одном случае. Он остается без симптомов, чувствует себя нормально, и может выполнять тяжелую работу. Он повторно начал принимать противовирусные препараты после завершения 60-дневного периода наблюдения и остается под наблюдением врача.

Пациент №8, №6а, и 18: Y.X.O., женщина, 36 лет, участвовала во всех трех клинических исследованиях, при тестировании признана ВИЧ-позитивной в 2004 г. Ее главным симптомом во время первого исследования была увеличенная восприимчивость к инфекции верхних дыхательных путей. Она была пролечена AZT, DDI и NVP. В начале исследования ее уровень CD4 составил 524 и она могла выполнять регулярную физическую работу.

На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом Примера III, она перенесла повышение температуры тела до 38.5°С в одном случае, который длился четыре часа. После лечения, частота ее простуд уменьшилась, и она не имела никаких других симптомов. Она продолжала лечиться противовирусными лекарственными средствами и может работать. Представляется, что не существует никакой взаимосвязи между улучшением симптомов и изменением ее уровней CD 3, 4, 8 или вирусной нагрузкой.

Во время второго клинического исследования, она не имела никаких симптомов СПИДа и ее иммунная система, как представлялось, функционирует нормально. На протяжении второго исследования, в соответствии с протоколами Примера IV, ее температура тела снова повысилась до 38.5 градусов Цельсия на два часа в единственном случае. После лечения, ее уровни CD3 и CD8 несколько возросли, в то время как ее уровень CD4 и количество белых клеток крови остались неизменными. Ее вирусная нагрузка была необнаружима. Она представляется нормальной и может работать физически, выполняя сложные задачи.

Во время третьего клинического исследования у нее не было симптомов. Только побочные эффекты от лечения в соответствии с протоколом Примера V были в виде лихорадки 38-39°С на второй день лечения, которая длилась на протяжении двух часов, и раздражения кожи от протекающей иглы на день 36, которое прошло за два дня. Она остается без симптомов, чувствует себя нормально и может выполнять тяжелую работу. Она повторно начала противовирусную терапию после завершения 60-дневного периода наблюдения и остается под наблюдением врача.

Пациент №9 и №7а: C.T.F., мужчина, 44 года, участвовал в первых двух клинических исследованиях, при тестировании признан ВИЧ-позитивным и имел четкие симптомы болезни в 2004 г. Его симптомы в начале первого исследования включали постоянную диарею, головокружение, головные боли, плохой аппетит, потерю массы и усталость. Он имел позитивный ответ на лечение AZT, DDI и NVP и количество ВИЧ в крови было возле самого низкого предела. Несмотря на положительный ответ, его симптомы сохранились, и он был госпитализирован из-за диареи, которая длилась на протяжении 20 дней. Он был очень подавленным и был не в состоянии выполнять любую работу.

На протяжении лечения с ТФА в соответствии с протоколом Примера III, он перенес повышение температуры тела от 37.5 до 38°С в шести случаях, которые длились от 2 до 4 часов. Протекающая игла вызвала серьезное раздражение кожи на протяжении одного введения ТФА, но было успешно вылечено. После восьми лечений ТФА, легкое головокружение и головная боль сохранились, но степень диареи начала уменьшаться, и его аппетит улучшился. Неделей позже, его диарея полностью прекратилась, и он имел нормальный аппетит.Он мог вернуться к работе и получает терапию противовирусными лекарственными средствами. Представляется, что существует тенденция к росту уровней CD 3, 4, 8 и количество ВИЧ было необнаружимым.

Во время второго клинического исследования, он не имел никаких симптомов СПИДа и его иммунная система, как представлялось, функционирует нормально. На протяжении лечения ТФА в соответствии с протоколом Примера IV, он не страдал ни от каких неблагоприятных эффектов. После лечения, его уровни CD3, CD4 и CD8 несколько возросли, в то время как его количество белых клеток крови осталось неизменным. Его количество ВИЧ продолжает быть необнаружимым. Он может выполнять работу, требующую усилий.

Пациент №10 и №8а: W.F.W., Женщина, 47 лет, участвовала в первых двух исследованиях, при тестировании признана ВИЧ-позитивной и имела четкие симптомы болезни в 2003 г. Ее симптомы в начале первого исследования содержали низкую температуру тела, диарею, низкое количество тромбоцитов, кашель с кровью, стул с кровью, головокружение, головную боль, плохой аппетит, потерю массы, усталость с легкой кожной молочницей и глубокую депрессию. Она была госпитализирована на одном случае на два месяца из-за стула с кровью. Она была очень угнетена и не могла работать. У нее не было позитивного ответа на лечение AZT, DDI и NVP и ее симптомы не были под контролем.

На протяжении ее первого лечения с ТФА в соответствии с протоколом Примера III, она перенесла повышение температуры тела до 38.5°С в одном случае, который длился 4 часа. После лечения ТФА, ее головокружение, головная боль и диарея постепенно уменьшились. В конечном счете, ее аппетит привел к увеличению массы и улучшению ее уровня энергии. Ее количество тромбоцитов повысилось с 30,000 до 110,000 на микролитр, и кожная молочница и диарея были ликвидированы. Она могла работать снова и была пролечена противовирусными лекарственными средствами. У нее иногда были лихорадка и диарея, которые она могла контролировать лекарственными средствами.

Спустя шесть месяцев она страдала от легких головных болей и головокружения и перенесла второе лечение ТФА. На протяжении ее второго лечения ТФА, она перенесла повышение температуры тела от 37.5 до 38°С в пяти случаях, которые длились от 2 до 4 часов. Спустя двадцать часов после 13-й инъекции ТФА, ее температура достигла 40.5 градусов Цельсия и держалась на протяжении нескольких часов. Было установлено, что повышение температуры не было связано с терапией ТФА.

После ее второго лечения ТФА, ее симптомы исчезли, ее аппетит улучшился, и она приобрела массу, которая дала ей возможность восстановить вновь ее энергию, вернуться к работе и привела к нормальной жизни. У нее не было симптомов на протяжении одного года, и было несколько простуд в первые шесть месяцев после второго лечения ТФА. Представляется, что существует тенденция к росту уровней CD 3, 4, 8 и количества ВИЧ.

Во время второго клинического испытания в соответствии с протоколом Примера IV, эта пациентка продолжала не демонстрировать никаких симптомов СПИДа, и представлялось, что ее иммунная система функционирует нормально. Она не страдала никакими неблагоприятными эффектами на протяжении лечения. После лечения ее количества CD3, CD4 и CD8 несколько возросли, как и ее количество БКК. Ее количество ВИЧ несколько увеличилось. С начала исследований, она была здорова и занималась кропотливой работой.

Пациент №11 и 9а: C.T.L., женщина, 40 лет, участвовала в первых двух исследованиях, был диагностирован СПИД, и имела четкие симптомы этой болезни в 2003. При инициировании первого исследования у нее была постоянная диарея, низкая температура тела, повреждения полости рта, сильная кожная молочница, зуд, багряные прыщи на лице и губах, головокружение, головная боль, плохой аппетит, и усталость и депрессия. У нее был слабый ответ на лечение AZT, 3ТС и NVP. Ее симптомы не контролировались, и она была не в состоянии работать. Ее первоначальное количество CD4 составило 40.

На протяжении ее первого лечения ТФА, она перенесла повышение температуры тела от 38 до 39°С в четырех случаях, которые длились от 2 до 4 часов. Она имела одышку в двух случаях, которые длились от 20 до 30 минут каждый.

После шестой дозы ТФА, ее кожная молочница начала исчезать, и после завершения лечения ТФА, ситуация с головокружением, головной болью, лихорадкой и кожной молочницей улучшилась, и они постепенно угасали. Ее аппетит, физическое состояние и депрессия достаточно улучшились для того, чтобы она вернулась к работе.

Эта пациентка прошла второе лечение ТФА через 18 месяцев из-за возвращения симптомов, в том числе легкой кожной молочницы, диареи и головокружения. На протяжении этого второго лечения, она перенесла повышение температуры тела от 37.5 до 38°С трижды, которые длились от 2 до 4 часов. Не было никаких других неблагоприятных реакций. После лечения ТФА, ее симптомы исчезли целиком, и ее физическое состояние достаточно улучшилось для того, чтобы она вернулась к работе. Она была без симптомов на протяжении одного года, и она редко переносила простуду. Представляется, что существует тенденция к росту уровней CD 3, 4, 8, но ее количества ВИЧ не изменились.

Во время второго клинического исследования в соответствии с протоколом Примера IV, эта пациентка демонстрировала симптомы СПИДа, в том числе головную боль, головокружение, плохой аппетит и слабую иммунную функцию. Она не страдала никакими неблагоприятными эффектами на протяжении лечения. После лечения, ее уровни CD3 и CD8 возросли, в то время как ее количество CD4 было неизменным. Ее количество ВИЧ незначительно возросло, но никаких других изменений не наблюдалось. Ее психическое и физическое состояние значительно улучшилось, и она выполняет напряженную физическую работу.

Пациент №12 и №10а: C.C.L., женщина, 39, участвовала в первых двух исследованиях, диагностирован СПИД, и имела четкие симптомы этой болезни в 2003 г. При инициировании первого исследования она имела постоянную низкую температуру тела, кожную молочницу, головокружение, головную боль, плохой аппетит, повреждения полости рта, усталость и глубокую депрессию. Она лечилась AZT, 3ТС и NVP, но имела плохие результаты, и она была не в состоянии работать. Ее начальное количество CD4 составляло 84.

Эта пациентка была пролечена ТФА дважды на протяжении периода с марта 2005 до марта 2006 г. На протяжении первого лечения ТФА, она перенесла повышение температуры тела от 38 до 38.5°С в восьми случаях, которые длились от 2 до 4 часов. Она испытала одышку на одном случае на протяжении 15 минут и страдала раздражение кожи из-за протекающей иглы.

После седьмой инъекции, ее повреждения полости рта исчезли. После завершения всех инъекций, все симптомы исчезли, и ее физическое состояние улучшилось достаточно для того, чтобы она вернулась к работе.

Шестью месяцами позже, эта пациентка повторно была пролечена ТФА из-за возвращения легкой диареи и головокружения. Она перенесла повышение температуры тела с 37.5 до 38°С в шести случаях, связанных с приемом ТФА, которые длились от 2 до 6 часов. Начинаясь с восьмой инъекции, доза была увеличена от приблизительно 150 мкг до 250 мкг ТФА. Никаких неблагоприятных эффектов не происходило. После завершения терапии ТФА, все ее симптомы исчезли. Ее физическое состояние было восстановлено до нормального состояния, и она вернулась к работе и ведет нормальную жизнь. У нее не было симптомов на протяжении одного года, и редко болела простудой. Не было никаких изменений в уровнях CD 3, 4, или 8, но ее количество ВИЧ увеличилось.

Во время второго клинического исследования, эта пациентка не имела никаких симптомов СПИДа, однако она имела ослабленную иммунную систему. Она лечилась в соответствии с протоколом Примера IV и не страдала от неблагоприятных эффектов. После лечения, незначительно возросли ее уровни CD3, CD4 и CD8, и умеренно увеличились количества БКК, ККК и Гб, в то время как количество тромбоцитов, как представляется, возросло. Количество ВИЧ было несколько снижено. Она была здорова и занималась напряженной физической работой, начиная с ее лечений.

Пациент №13: L.F.L., женщина, 53 года, диагностирован СПИД в 2004 г., участвовала только в третьем клиническом исследовании. Она присутствовала с легкими симптомами плохого аппетита и потери веса. Долгосрочные противовирусные препараты были эффективны и вызвали снижение ее количества вируса ниже обнаруживаемых уровней, и количества CD3, CD4 и CD8 возросли до высокого уровня. Она не имела никаких симптомов до лечения ТФА и не имела никаких побочных эффектов от его введения. Она остается без симптомов, чувствует себя нормально, и может осуществлять нормальные активности. Она повторно начала противовирусную лекарственную терапию после завершения 60-дневного периода наблюдения.

Пациент №14: K.S.M., женщина, 45 лет, диагностирован СПИД в 2004 г., участвовала только в третьем клиническом исследовании. Ее симптомы были мягки и состояли из плохого аппетита и частых простуд. Она лечилась противовирусными лекарственными средствами, но прекратила лечение из-за тяжелого токсического поражения печени. Она не имела симптомов до лечения ТФА, и единственным побочным эффектом ТФА было раздражение из-за протекающей иглы на 43 день, которое было легко вылечено. Никаких симптомов СПИДа не возникло на протяжении всего периода лечения и наблюдения. Она чувствует себя нормально и может проводить свои обычные действия. После завершения 60-дневного периода наблюдения она была потеряна для исследования и не возобновляла противовирусную терапию.

Пример VII

Лечение рецидивирующих/резистентных злокачественных заболеваний ТФА

Больные с гистологически документированным рецидивирующим/резистентным гематологическим злокачественным заболеванием/расстройством костного мозга лечились комбинацией ТФА (Xichuan Pharmaceuticals, Nan Yang, Henan, China), дексаметазона и холин магния трисалицилата. Сопоставимые способы, как изложено ниже для демонстрации терапевтического использования ТФА в лечении Острой Миелогенной Лейкемии (ОМЛ) будут применены для того, чтобы продемонстрировать использование ТФА для лечения других состояний, связанных с опухолями, и злокачественных опухолей. Другие состояния, связанные с опухолями, и злокачественными расстройствами, подлежащие лечению с использованием способов и составов настоящего изобретения, содержат различные формы рака, в том числе злокачественные опухоли крови и кости и твердые опухоли различных типов. Дополнительно к специфическим протоколам, приведенным здесь, успешное лечение и/или ремиссия будет определено, для различных опухолевых и злокачественных состояний, используя любой из широкого разнообразия хорошо известных способов обнаружения и оценки рака - например, с помощью определения величины снижения размера твердых опухолей, гистопатологических исследований для того, чтобы оценить прирост опухоли, стадию, метастатический потенциал, уровни присутствия/экспрессии гистологических маркеров рака, и т.п.

ОМЛ является агрессивным заболеванием, которое в основном требует срочной и интенсивной терапии. Средний возраст пациента с диагнозом ОМЛ составляет 64-68 лет, и пациенты возрастом свыше 60 лет лечатся с помощью стандартной химиотерапии, вылечиваются от своей болезни в <20% случаев. Пациенты, у которых развивается ОМЛ после предшествующего гематологического расстройства или предшествующей лейкозной химиотерапии/радиационной терапии, имеют аналогично плохие результаты, как и у пациентов, чья болезнь связана со специфическими неблагоприятными цитогенетическими и клиническими признаками. Следовательно, большинство пациентов, у которых диагностирован ОМЛ, и/или пациенты со связанными с болезнью признаками, связаны с очень плохим прогнозом. Для пациентов с рецидивирующим заболеванием, не существует стандартной нетрансплантационной терапии, которая бы продемонстрировала способность к лечению. Для этих пациентов ОМЛ часто является фатальным заболеванием. Необходимы новые подходы к терапии ОМЛ.

Используя способы и составы настоящего изобретения, ТФА используется как терапевтический агент для лечения пациентов с ОМЛ, на основе новой роли ТФА в модулировании внутриклеточных сигнальных путей, оно способно вызвать дифференциацию и/или апоптоз в клеточных линиях, и клинические данные показывают эффективность ТФА в лечении опухолевых и злокачественных расстройств, в том числе миелоидных злокачественных заболеваний.

До сих пор клиническая оценка ТФА продемонстрировала, что ТФА вызывает прямые терапевтические цитостатические эффекты по меньшей мере на подмножество случаев ОМЛ, как определяется клеточной жизнеспособностью и испытаниями на апоптоз. Во всех первоначальных культурах, проанализированных анализом Western, ТФА строго вызывал фосфорилирование ERK в течение 1 часа в культуре. Цитотоксический эффект ТФА на первоначальные клеток ОМЛ связан с последующей потерей фосфо-ERK сигнала про-выживания после 24 часа оставления ex vivo. Это наблюдение находится в хорошем соответствии с другими исследованиями, которые сообщают об уменьшении продолжительности существования первоначального ОМЛ после фармакологического вмешательства в сигнальную ERK с помощью ингибиторов МЕК, таких как PD98059, U0126 и PD 184352. В наших исследованиях, потеря сигнальной ERK была связана с индуцированном ERK фосфатаз.

Дополнительно к активации протеин киназы С и ERK, ТФА является известным индуктором NF-кВ, фактора про-выживания транскрипции, который часто является постоянно активным в ОМЛ бластах и лейкозных стволовых клетках. Недавняя работа из нашей лаборатории продемонстрировала, что ОМЛ клетка NF-кВ может быть ингибирована in vivo 48 ч лечения дексаметазоном + холин магния трисалицилат (СМТ). Дополнительно, мы продемонстрировали, что дексаметазон может вызывать экспрессию МКР-1 ERK фосфатазы и увеличивать цитотоксичность ТФА на первоначальных образцах ОМЛ. В этом контексте, мы решили в примерных вариантах реализации ниже использовать дексаметазон и СМТ в качестве добавочных лекарственных средств для того, чтобы использовать 24-часовое предварительное и 24-часовое постлечебное лечение ТФА. Эти лекарственные средства хорошо переносятся, и предполагается уменьшить воспалительные неблагоприятные эффекты лечения и увеличить цитотоксичность ТФА с помощью увеличения экспрессии ERK фосфатазы и ингибирования NF-κВ. Кроме того, дексаметазон и СМТ будут использоваться как добавочные лекарственные средства, потому что они являются противовоспалительными, могут улучшать неблагоприятные эффекты, и могут увеличивать противолейкемическую активность ингибированием противоапоптозных эффектов постоянной экспрессии NF-κВ и индуцировать фосфатазы, которые уменьшают активность сигнального пути.

Начальная Фаза 1 исследования ТФА включала 35 пациентов [23 с рецидивирующим/резистентным ОМЛ, 2 с другими миелоидными злокачественными заболеваниями (ХМЛ-бластный криз, миелодисплазия с излишними бластами), 3 с болезнью Ходжкина, 3 с не-Ходжкинской лимфомой и 4 с твердыми опухолями]. У большинства пациентов был рецидивирующий/резистентный ОМЛ. Наши клинические результаты включают одного пациента с устойчивым заболеванием ОМЛ>5 месяцев, который получил 8 вливаний ТФА. У второго пациента с ОМЛ четко выраженное (5-кратное) снижение количества циркулирующих бластов наблюдалось после введения ТФА. Это снижение в лейкемических бластов сохранялось на протяжении 4 недель, и пациент в конечном счете умер от грибковой инфекции. Наконец, пациент с рецидивирующей и резистентной болезнью Ходжкина, несмотря на высокую дозу химиотерапии аутологичными стволовыми клетками спасением демонстрировал частичное уменьшение массы грудной стенки после введения ТФА. Повышение дозы ТФА было завершено, в последней группе 2 из 3 пациентов были пролечены дозой 0.188 мг/м2 в дни 1-5, 8-12 и перенесли III степень негематологической дозы с ограниченной токсичностью (DLT), устанавливая максимально переносимую дозу ТФА как единственного агента при 0.125 мг/м2/день на дни 1-5 и 8-12.

В случае ОМЛ и других гематологических злокачественных заболеваний, пациенты получают начальную дозу ТФА 1 мг/неделя × 3 недели (дни 1, 8, 15) вводятся с непрерывной/прерывающейся пульсовой оксиметрией на протяжении 6 часов. За двадцать четыре часа до начала терапии ТФА, пациентам давали 10 мг дексаметазона каждые шесть часов и 1500 мг холин магния трисалицилат (СМТ) каждые восемь часов, продолжая до 24 часов после введения ТФА. После введения начальной дозы ТФА, пациенты имеют двухнедельный период отдыха, после которого они могут быть заново оценены. Для тех пациентов, которые имеют ответ болезни или стабилизацию от начальной дозы ТФА, лечатся до шести циклов двадцативосьми-дневного в соответствии с протоколом ниже.

Вслед за двухнедельным периодом отдыха, пациенты проходят премедикацию 650 мг Тайленола и 25-50 мг Бенадрила (в зависимости от размера и возраста пациента) за тридцать минут до введения ТФА. Они затем получали внутривенное вливание ТФА через центральный венозный катетер ежедневно на протяжении 5 дней недели на протяжении двух последующих недель после 2-недельного периода отдыха. ТФА вводится в дозе 1 мг на 200 мл нормального солевого раствора свыше 1 часа. За двадцать четыре часа до начала терапии ТФА, пациенты получают 10 мг дексаметазона каждые шесть часов и 1500 мг холин магния трисалицилата, продолжая каждые восемь часов до 24 часов после введения ТФА.

Уровни ТФА в крови до и после вливания взвешены, используя биопробу, которая измеряет экстрагируемую активность дифференцирования органического растворителя. 1 мл крови извлекается дважды с 5 мл этилацетата, повторно растворяя выделенный остаток в 50 мкл этанола и добавления аликвоты клеток HL60. Через 48 часов, прилипающие клетки измерялись.

Испытания также проводились на образцах крови, взятых до и после вливания ТФА для того, чтобы определить уровни белых клеток крови, тромбоцитов, и нейтрофилов. Образцы дополнительно анализировались на присутствия миелобластов и палочек Ауэра. Эти и продолжающиеся эксперименты далее объяснят терапевтическую цитотоксичность и другие эффекты, которые ТФА проявляет против опухолевых клеток при ОМЛ и других опухолевых и злокачественных состояниях.

Пример VIII

Измерение модуляции ERK активации

Уровни фосфо-ERK измерены при циркулировании злокачественных клеток у пациентов с лейкемией и в мононуклеарах периферийной крови у пациентов с лимфомой/твердой опухолью. Образец крови берется у пациентов, пролеченных в соответствии с протоколом Примера VII как до, так и после введения ТФА.

У больных лейкемией пациентов БКК ≥1000 на мкл, цитометрия потока выполняется на образце крови с использованием антител антиген-специфических к поверхности клетки и специфических к фосфо-ERK непосредственно конъюгированных до фторофоров (BD Biosciences, San Jose, CA). Образцы были взяты перед введением ТФА и через один час после вливания ТФА в дни 1, 2, и 11 в начале лечения в соответствии с протоколом Примера VII и в дни 1 и 11 в последующих циклах. У пациентов, больных лейкемией с абсолютным количеством лейкобластов ≥2500 на мкл и у других пациентов, которые не больны лейкемией образцы периферийной крови берутся в дни 1, 8 и 15 начального цикла в соответствии с протоколом Примера VII до и 1 и 4 часа после вливания. Образцы также проанализированы, используя анализ Вестерн-блоттинга, для фосфор-ERK, и полные ERK 1/2 уровни для того, чтобы подтвердить результаты, полученные из проточной цитометрии и скоррелированы до клинических ответов.

Вышеизложенные анализы далее объяснят роль ТФА в лечении опухолевых и злокачественных состояний, в том числе цитотоксический эффект ТФА на злокачественные клетки, например, первоначальные клетками ОМЛ, и связанным с ним снижения с помощью ТФА сигнала про-выживания фосфор-ERK.

Пример IX

Измерение NF-κВ модулирования

В предшествующих исследованиях мы показали, что NF-κВ активность может модулироваться у пациентов, вслед за введением ТФА с дексаметазоном. Дополнительно, дексаметазон был показан для того, чтобы вызвать экспрессию МКР-1 ERK фосфатазы и увеличить цитотоксичность ТФА. Следующие исследования предназначены для того, чтобы объяснить, как NF-κВ активность терапевтически модулируется у пациентов, которых лечат ТФА плюс дексаметазоном.

Связывание NF-κВ измерялось в образцах периферийной крови у пациентов от базовой линии и до и после вливания от пациентов, пролеченных ТФА в соответствии с Примером VII, используя анализы на базе ELISA (BD Bioscience, San Jose, USA). NF-κВ уровни определены количество, используя хемилюминесцентную интенсивность для того, чтобы обнаружить нарушение в ограничении количеств клеточного экстракта, используя 96-луночный планшет. Дополнительно, электрофоретические анализы по сдвигу пятна выполняются для того, чтобы измерить NF-κВ связывание в образцах периферийной крови у пациента, больного лейкемией с абсолютным количеством лейкобластов ≥2500 на мкл и у других пациентов, которые не больны лейкемией, с нормальными количествами белых клеток крови.

Вышеизложенные исследования далее покажут ТРА как индуктора NF-κВ, но в то же время эти эксперименты демонстрируют, что ОМЛ клетка NF-κВ может быть ингибирована лечением дексаметазоном и холин магния трисалицилатом.

Пример Х

Определение изменений в экспрессии лейкемического гена

ТФА вызывает РНК уровни нескольких двойных специфичных фосфатаз, способных к прерыванию сигнального пути про-выживания ERK. Образец крови, взятый перед и после вливания у пациентов с ОМЛ, пролеченных ТФА в соответствии с Примером VII, использовался для изучения РНК экспрессии сигнальных компонентов ОМЛ, таких как МАПК-специфические DUSP, используя количественный RT-PCR реального времени и олигонуклеотидный микроматричный анализ.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано подробно с помощью примера для целей ясности понимания, будет очевидно для специалиста в данной области, что определенные изменения и модификации могут быть внесены в пределах объема добавленной формулы изобретения, которые представлены путем иллюстрации, а не ограничения. В этом контексте, различные публикации и другие ссылки были приведены с вышеизложенным описанием для экономии места в описании. Каждая из этих ссылок вставлена сюда путем ссылки в полном объеме для всех целей. В то же время, отмечается, что различные публикации, обсуждаемые здесь, введены исключительно для их раскрытия до даты подачи данной заявки, и изобретатели сохраняют за собой право датировать такое раскрытие на основании приоритетного изобретения.

Пример XI

Лечение лимфомы

Пациент M.J., возраст 60 лет, мужчина, был диагностирован с рецидивом лимфомы и образованием 3.5 см в диаметре. Пациент получил 15 инъекций 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) каждый день в течение 30 дней, и образование исчезло. На 2011 г. он находился в состоянии ремиссии на протяжении трех лет.

Пример XII

Лечение рака груди

Пациент M.L., женщина, возраст 50 лет, была диагностирована терминальная стадия рака груди. Она была невосприимчива как к радиационной, так и к химиотерапии, и рак метастазировал в кости, оставив ее прикованной к инвалидному креслу. Она получила 35 инъекций ТФА с возрастающей дозой от 0.18 мг ТФА (1×0.125 мг/м²) до 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²), от трех до четырех раз в неделю, и находится сейчас в состоянии ремиссии и способна ходить нормально.

Пример XIII

Лечение рака легкого

Пациент J.L., мужчина, возраст 56 лет, был диагностирован с терминальным раком легкого, который был резистентным к химиотерапии. Рак метастазировал в его кости, оставив его неспособным ходить. После 35 инъекций ТФА с возрастающей дозой от 0.19 мг ТФА (1×0.125 мг/м²) до 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²) от трех до четырех раз в неделю, он находится в состоянии ремиссии и способен ходить нормально.

Пример XIV

Лечение рака печени

Пациент X, мужчина, возраст?, был диагностирован с метастатическим раком печени. Его начальный уровень альфа фетопротеина составил 48,813. Он получал химиотерапию и радиационную терапию, но его уровень альфа фетопротеина остались повышенными при 50,000+. Он затем получил три инъекции 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²), и его уровни альфа фетопротеина начали снижаться и вернулись к нормальным уровням в пределах четырех месяцев.

Пример XV

ТФА как добавочное средство к традиционным лечениям опухолевых заболеваний

Пациент N.K., женщина, 54 года, был диагностирован терминальный метастазирующий рак поджелудочной железы. Она получила пять инъекций 0.18 мг ТФА (0.125 мг/м²) в неделю на протяжении 12 недель дополнительно к химиотерапии. Лечение уменьшило ее опухоль в поджелудочной железе от 6.3 см до 2.4 см. Пациентка поддерживала свой аппетит, не теряла свои волосы и имела значительно меньшие рвоту и тошноту, чем при предшествующих химиотерапевтических лечениях без ТФА.

Пациент Р.Т., мужчина, 42, был диагностирован немелкоклеточный рак легкого. Рак метастазировал и был резистентным к Tarceva® (эрлотиниб) и Iressa™ (гефитиниб). Пациент лечился комбинацией гемцитабина и цисплатина в соответствии со стандартными протоколами, сопровождаемыми инъекцией 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) каждый будний день на протяжении восьми недель. На протяжении комбинируемой химиотерапии и лечения ТФА он не потерял волосы и имел значительно меньшую тошноту, чем переносил на протяжении предшествующих курсов лечения химиотерапией. Он был в состоянии ремиссии с 30 июня 2010 г.

Пациент B.L., мужчина, возраст 59 лет, был диагностирован с терминальной назофарингеальной карциномой и лечился как химиотерапией, так и радиационной терапией. Он получал инъекции 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) ТФА раз в пять дней до начала радиационной терапии, и затем 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) через день, и в общем 20 инъекций. Он был в состоянии ремиссии на протяжении двух с половиной лет и не страдал ни от какого видимого повреждения кожи от радиационного лечения.

Пример XVI

Хемопротективный эффект ТФА

Использовался анализ образования колонии, содержащий полутвердую среду, образованную DMEM, и 0.5% агара. Для этих культур, мононуклеары титрированы при концентрации около 2.5×10⁵, клеток/мл, и GM-CSF и G-CSF добавляются при концентрации около 100 ед./мл. Клетки культивируются на протяжении 14 дней в 5% инкубатор СОз, со 100% влажностью при 37°С. В конце периода культурирования, колонии в 50 или более клеток пересчитываются, используя инвертационный микроскоп, с помощью двумя независимыми объективами. (Hamburger, 1977)

Периферийные стволовые клетки разделены на 4 группы в концентрации 5×10⁵ клеток/мл в DMEM, добавленным с 10% эмбриональной телячьей сывороткой. Группы 1 и 4 - нелеченный контроль и группы 2 и 3 инкубируются на протяжении 24 часов с 0.05 мкг/мл ТФА. Через 24 часа, клетки вымываются DMEM 10% эмбриональной телячьей сывороткой. Группы 3 и 4 затем инкубируются с 25 мкг/мл 5-фтородеоксиуридин монофосфата, метаболита фтороурацила, на протяжении 20 часов. Впоследствии, все группы промываются дважды и клетки титруются в полутвердой агаровой среде. Колонии пересчитываются при 14 днях.

Пример XVII

Использование ТФА для защиты от радиационного повреждения

Три клеточных линии использовались для того, чтобы определить эффективность ТФА против радиационного повреждения: интерлейкин-3 зависимая мышиная гематопоэтическая клеточная линия прародителя, стромальная клеточная линия человеческого костного мозга КМ 101, и бронхиальные эпителиальные (IB3) клетки. Интерлейкин-3 (IL-3) зависимая мышиная гематопоэтическая клеточная линия прародителя 32D cl 3 получена от долговременной культуры костного мозга кости мыши С3Н/HeJ, как описано в Epperly, 2008. Клетки проходят через 15%, WEHI-3 кондиционированую клетками среду (как источник IL-3), 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) (Hyclone Laboratories, Logan, UT), и дополнительную среду МакКоя. Стромальная клеточная линия человеческого костного мозга КМ 101 проходят еженедельно через 24 см³ пластиковую колбу Фалькона в модифицированную среду 5А МакКоя (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD), дополненную 10% FBS (Hyclone Laboratories, Logan, UT). Клетки IB3 проходят дважды еженедельно через стандартную модифицированную Дульбекко среду Игла (DMEM) (Lonza, Allendale, NJ), дополненную 10% FBS (Hyclone Laboratories, Logan, UT), 1% L-глутамина (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) и 1% пенициллин-стрептомицина (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) на непокрытой 75 см³ культуры ткани в колбах Фалькона в 5% инкубаторе СО₂ при 37°С на протяжении 48-72 часов для того, чтобы достигнуть 80% слияния как описано в Rwigema, 2011.

Клетки от каждой клетка линии суспендировали при 1×10⁵ клеток/мл и облучали от 0 до 8 Гр. ТФА добавлен к облученным клеткам через 10 минут после облучения. Клетки затем титруются в квадруплет и инкубировались в инкубаторе с высокой влажностью при 37°С в 95% воздух/5% CO₂ на протяжении 7 дней, в которые клетки окрашиваются с использованием кристаллического фиолетового и колонии свыше 50 клеток пересчитываются. Каждый эксперимент осуществляется 3 отдельных раза в три отдельных дня. Данные анализируются, используя линейно-квадратичную, одиночного попадания, и многоцелевую модели (See Epperley, 2001). Коэффициент уменьшения дозы (DRF) для ТФА вычисляется как соотношение дозы, дающей 50% выживания клеток в пролеченной группе, поделенной на дозу при 50% выживания в контрольной группе клеток.

Пример XVIII

Защитный эффект ТФА против повреждения от радиационного излучения у мышей

Взрослые мыши женского пола C57BL/6 NHsd (от 20 до 22 г, Harlan Sprague Dawley, Chicago, IL) (n=15 на каждую группу) облучаются 9.5 Гр TBI для того, чтобы достичь (LD 50/30) дозы, используя норму (74 сГр/мин) дозы облучения Гамма бета и получают интраперитонеальную инъекцию 10 минут после 0.125 мг/м² ТФА. Мыши контролируются на выживаемость (Rigwema, 2011).

Пример XIX

Лечение индивидуумов, которые страдали инсультом.

Пациент N.C., мужчина, 68 лет, страдал инсультом восемнадцать месяцев до лечения ТФА. В то время, когда лечение ТФА было начато, он не в состоянии ходить без трости, имел трудности с левой рукой и левой ногой и был уставший и слабый. Он получил инъекции 1 ампулы, содержащей 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) через день на протяжении четырех недель, затем 0.24 мг ТФА (1.25×0.125 мг/м²) через день на протяжении 2 недель, а затем 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²) через день дополнительные 3 недели. Пациент выздоровел полностью.

Пациент М.С., мужчина, возраст 65 лет, страдал от инсульта семь лет до начала лечения ТФА. Он получил 3-4 инъекции 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) в неделю на протяжении десяти недель, в общей сложности 35 инъекций. К нему вернулась подвижность на его лице, и у него было 80% улучшения подвижности на правой стороне.

Пример XX

Лечение модели эмболического инсульта ТФА

Использовали крыс мужского пола Sprague-Dawley (Charles River Japan), каждая имеет массу тела 280-350 г. Эмболический инсульт вызывался, следуя модификации способа Kudo, et al. (1982). Крысы, использованные для собирания крови, анастезировались 1.0% галотана (Fluorothane™; Takeda, Osaka, Japan) при самостоятельном дыхании. 24-калиберный Surflo™ (Terumo Medical Products, Elkton, MD) закрепляется в бедренной артерии и 0.1 мл артериальной крови берется 1-мл шприцем для инъекции (Terumo Medical Products, Elkton, MD). Артериальная кровь в шприце инкубируется при 30°С. на протяжении 2 дней для того, чтобы сформировать сгусток крови. После этого, 0.1 мл физиологического солевого раствора добавляется в шприц для инъекции и проходит через 26-калиберную инъекционную иглу (Terumo Medical Products, Elkton, MD) дважды таким образом, что сгусток крови разрушается.

Крысы, у которых был вызван церебральный эмболический инсульт, анестезируются 1.0% галотаном при самостоятельном дыхании. Шея крыс подвергается серединному разрезу и, наружная сонная артерия, верхняя щитовидная артерия, затылочная артерия и крылонебная артерия прижигаются биполярым коагулятором (Т-45; Keisei Medical Industrial Со. Ltd, Tokyo, Japan). Церебральная эмболия вызывается впрыскиванием 0.1 мл разрушенного сгустка крови во внутреннюю сонную артерию.

Оценка образования церебральной эмболии осуществляется с использованием лазерной доплеровской флоуметрии (FloC1; Omegawave, Tokyo, Japan). Уменьшение церебрального кровотока до уровня 30% или менее принимается как положительное доказательство образования эмболии. Церебральный кровоток контролируется на протяжении 30 минут после вливания сгустка крови, и поток крови контролируется, оставаясь при 50% или менее потока до инъекции сгустка крови. После этого, катетер (РЕ50) для введения лекарства закрепляется в яремной вене, и животных будят.

Крысы, у которых была успешно сформирована церебральная эмболия, разбивались на четыре группы. Первой группе крыс давали инъекцию солевого раствора через день. Группы 2-4 получали инъекцию 0.125 мг/м² через день на протяжении четырех недель.

Группу 2 затем убивают. Группам 3-4 давали далее 0.156 мг/м² через день на протяжении двух недель, и затем Группу 3 убивали. Группе 4 давали 0.18775 мг/м² через день на протяжении трех недель, и затем убивали.

Мозги вырезали акциз после того, как животные были убиты, и тонко разрезали на десять срезов при интервалах 1 мм, используя разрезатель ткани Mclwain (Mickle Laboratory Engineering, U.K.) и окрашивали, погружая на 20 минут в 2% ТТС (2,3,5-трифенилтетразолиум хлорид; Tokyo Kasei) при 37°С. Изображения ТТС-окрашенных срезов загружаются в компьютер, используя цифровую камеру (НС-2500; Fuji PhotoFilm) и Phatograb-2500 (Fuji Photo Film) и объем инфаркта вычисляли, используя Mac Scope (Mitani, Japan). Объем инфаркта вычисляется по среднему значению ± стандартная ошибка. Относительно статистического теста результата объема инфаркта, оценка выполняется с помощью теста Даннетта для контрольной группы и для каждой группы, которой вводили ТФА, по сравнению с контрольной группой, а затем осуществляя t-критерий для группы, которой вводили ТФА.

Неврологические симптомы наблюдали ежедневно, до убийства, и крыс оценивали в соответствии с тремя тестами: (1) Крысы мягко закреплялись за хвост, подвешенные на один метр над полом, и наблюдались на изогнутость передних конечностей; (2) Крысы размещались на большом листе мягкого пластика, покрытого бумагой, которая могла быть прочно захвачена их когтями. С хвостом, который держат рукой, применяли мягкое боковое давление за плечами крысы, скользя по верхним конечностям несколько дюймов; (3) Крысам дали свободно передвигаться и наблюдали вращательное поведение. Подсчет неврологических симптомов осуществляется в соответствии со шкалой, описанной Bederson et al.. (1986) как указано ниже: 0: нет заметного дефицита; 1: сгибание верхней конечности; 2: уменьшенное сопротивление боковому сжатию без кружения; 3: такое же поведение, как и в пункте 2, с кружением.

Неврологические симптомы оценивались, используя тест Стила для контрольной группы и для каждой группы, которой вводили ТФА, по сравнению с контрольной группой, а затем проводя тест Уилкоксона для групп, которым вводили ТФА. В любом из тестов, где значение было определено как р<0.05, считалось статистически значимым.

Пример XXI

Эффективность ТФА в лечении инсульта с использованием модели постоянной закупорки средней мозговой артерии

Крысы мужского пола Wistar (250-320 г) использовались для этого исследования. Животные анастезировались Изофлураном (3% индуцирование, 1-2% поддержка). Анестезия контролировалась зажимом. Асептические технические средства использовались для всех процедур на протяжении этого исследования. Хирургический сайт подрезан и очищен спиртом и хирургическим скрабом. Животное размещается на грелке-подушке, которая нагревается теплой водной, для поддержания температуры тела. Парамедиальный разрез делается на шее над сонной артерией. Ткань резко разрезается для того, чтобы выявить сонную артерию и бифуркацию. Швы накладывают, размещая вокруг приблизительной позиции общей сонной артерии и внешней сонной артерии. Эти швы связываются. Надрез делается в общей сонной артерии, дистальной к лигатуре. Предварительно подготовленная нить (шов из 4-0 хирургической мононити или подобного материала) размещается в сонной артерии и выдвинутый вперед к внутренней сонной артерии. Нить выдвинута на около 20 мм за раздвоение сонной артерии до легкого сопротивление, которое ощущается как клинья в середине мозговой артерии. Нужно постараться не разорвать артерию при вставке нити. Нить связывается на месте и кожный надрез закрывается. Животное оценивается после того, как проснется для успешной окклюзии, используя шкалу Бедерсона, как было заранее описано, (см. Bederson et al., (1986) Stroke, 17:1304-1308.) Температура тела измеряется каждые 15 минут, чтобы поддерживать нормотермию. Животные, которые переносят процедуру закупорки средней мозговой артерии, могут иметь затрудненную терморегуляцию несколько часов после хирургического вмешательства. Животных размещают в охлажающую или нагревающую коробку, как определяется их температурой. Температура тела поддерживаться при 37.5°С. Животных контролируют на протяжении 6 часов, следующих за средней мозговой артерией, и затем размещают в клетках на ночь.

Крысы разбиваются на четыре группы. Первой группе крыс дают инъекции солевого раствора через день. Группам 2-4 дают 0.125 мг/м² инъекцию через день на протяжении четырех недель. Группу 2 затем убивают. Группам 3-4 дают далее 0.156 мг/м² через день на протяжении двух недель, а затем Группу 3 убивают. Группе 4 дают 0.18775 мг/м² через день на протяжении трех недель, а затем убивают.

Мозги вырезают после того, как животные убиты, и разрезаются на десять тонких секций с промежутками 1 мм, используя разрезатель ткани McIwain (Mickle Laboratory Engineering, U.K.) и окрашивают, погружая на 20 минут в 2% ТТС (2,3,5-трифенилтетразолиум хлорид; Tokyo Kasei) при 37°С. Изображения ТТС-окрашенных секций загружают в компьютер, используя цифровую камеру (НС-2500; Fuji PhotoFilm) и Phatograb-2500 (Fuji Photo Film). Мозговые секции фотографируются и анализируются на размер инфаркта, объем инфаркта, полутень, и отек.

Неврологические симптомы наблюдаются ежедневно до убийства. Неврологические симптомы наблюдаются ежедневно до убийства, и крысы оцениваются в соответствии с тремя тестами. (1) Крысы мягко закреплялись за хвост, подвешенные на один метр над полом, и наблюдались на изогнутость передних конечностей; (2) Крысы размещались на большом листе мягкого пластика, покрытого бумагой, которая могла быть прочно захвачена их когтями. С хвостом, который держат рукой, применяли мягкое боковое давление за плечами крысы, скользя по верхним конечностям несколько дюймов; (3) Крысам дали свободно передвигаться и наблюдали вращательное поведение. Подсчет неврологических симптомов осуществляется в соответствии со шкалой, описанной Bederson et al.. (1986) как указано ниже: 0: нет заметного дефицита; 1: сгибание верхней конечности; 2: уменьшенное сопротивление боковому сжатию без кружения; 3: такое же поведение, как и в пункте 2, с кружением.

Неврологические симптомы оценивались, используя тест Стила для контрольной группы и для каждой группы, которой вводили ТФА, по сравнению с контрольной группой, а затем проводя тест Уилкоксона для групп, которым вводили ТФА. В любом из тестов, где значение было определено как р<0.05, считалось статистически значимым.

Пример XXII

Эффективность ТФА при лечении инсульта с использованием модели временной закупорки средней мозговой артерии

Мыши С57 В16 мужского пола (25-30 г) использовались в этом исследовании. Мыши анестезируются Изфлураном (3% индуцирование, 1-2% поддержка). Хирургический сайт подрезан и очищен спиртом и хирургическим скрабом. Серединный шейный надрез делается над сонной артерией и артерия вскрывается до ее раздвоения. Шов из мононити вводится во внутреннюю сонную артерию и передвигается, пока он не разместится посередине мозговой артерии. Шов накладывается на месте, и надрез закрывается. Через два часа после закупорки мыши повторно анестезируются, и шов будет удален из МСА. Температуру тела поддерживали с использованием электрической грелки, как на протяжении, так и после хирургии. Животные контролируются на протяжении 4 часов, следующих за закупоркой средней мозговой артерии.

Крысы разбиваются на четыре группы. Первой группе крыс давали инъекции солевого раствора через день. Группам 2-4 давали 0.125 мг/м² инъекцию через день на протяжении четырех недель. Группу 2 затем убивают. Группам 3-4 давали далее 0.156 мг/м через день на протяжении двух недель, а затем Группу 3 убивают. Группе 4 давали 0.18775 мг/м² через день на протяжении трех недель, а затем убивали.

Мозги вырезают после того, как животные убиты, и разрезаются на десять тонких секций с промежутками 1 мм, используя разрезатель ткани Mclwain (Mickle Laboratory Engineering, U.K.) и окрашивают, погружая на 20 минут в 2% ТТС (2,3,5-трифенилтетразолиум хлорид; Tokyo Kasei) при 37°С. Изображения ТТС-окрашенных секций загружают в компьютер, используя цифровую камеру (НС-2500; Fuji PhotoFilm) и Phatograb-2500 (Fuji Photo Film). Мозговые секции фотографируются и анализируются на размер инфаркта, объем инфаркта, полутень, и отек.

Неврологические симптомы наблюдаются ежедневно до убийства, и крысы оцениваются в соответствии с тремя тестами. (1) Крысы мягко закреплялись за хвост, подвешенные на один метр над полом, и наблюдались на изогнутость передних конечностей. (2) Крысы размещались на большом листе мягкого пластика, покрытого бумагой, которая могла быть прочно захвачена их когтями. С хвостом, который держат рукой, применяли мягкое боковое давление за плечами крысы, скользя по верхним конечностям несколько дюймов. (3) Крысам дали свободно передвигаться и наблюдали вращательное поведение. Подсчет неврологических симптомов осуществляется в соответствии со шкалой, описанной Bederson et al.. (1986) как указано ниже: 0: нет заметного дефицита; 1: сгибание верхней конечности; 2: уменьшенное сопротивление боковому сжатию без кружения; 3: такое же поведение, как и в пункте 2, с кружением.

Неврологические симптомы оценивались, используя тест Стила для контрольной группы и для каждой группы, которой вводили ТФА, по сравнению с контрольной группой, а затем проводя тест Уилкоксона для групп, которым вводили ТФА. В любом из тестов, где значение было определено как р<0.05, считалось статистически значимым.

Пример XXIII

Клиническая эффективность использования ТФА для лечения инсульта

Мужчины и женщины между возрастами 30-72 года, которые страдали инсультом менее чем один месяц до того, набираются для участия в десятинедельном исследовании над ТФА.

Набранные индивидуумы подписали форму информированного согласия, и оценены с использованием компьютерной томографии (КТ), физических и неврологических тестов, неврологической проверки, уровня покоя, Национального Института Службы здоровья Больных Инсультом (NIHSS), 12-электродную электрокардиограмму, телеметрию электрокардиограммы, измерение содержания кислорода, показатели состояния организма, массу тела, фон пациента, тест на беременность, измерение содержания препарата в моче, гематологический тест, коагуляционный список, общий клинический тест, тест мочи. Клиническое Лабораторное Исследование включает Полную Метаболическую Группу (Na, К, Cl, CO2, Glu, BUN, Cr, Ca, TP, Alb, TBili, АР, AST, ALT), Гематологический СВС (ГБ, гематокрит, ККК, БКК, ТБц, дифференциальный анализ крови), и сывороточные hCG для всех женщин.

Индивидуумам вводили 0.125 мг/м² ТФА или плацебо через день на протяжении четырех недель, затем 1.25×0.125 мг/м² или плацебо через день на протяжении пятой и шестой недель и 1.5×0.125 мг/м² или плацебо через день на протяжении от седьмой до девятой недели. Индивидуумов контролировали на протяжении двух часов после введения ТФА или плацебо.

На неделях пять и десять, субъекты оценивались с использованием NIHSS (Шкала Инсульта NIH), и индекса Бартель ADL (Granger, 1979), и модифицированной шкалы Ранкина (Farrell, 1991).

Эффективность определяется измерением изменения от базовой линии в NIHSS у индивидуумов, пролеченных ТФА, по сравнению с плацебо. Вспомогательные переменные эффективности - индекс Бартель ADL и модифицированная шкала Ранкина. Безопасные измерения собирались и оценивались на протяжении исследования, особенно измерялись изменения от базовой линии до недели 5. Эти измерения включают сообщения о неблагоприятных событиях, медицинские осмотры, показатели состояния организма, измерения массы, электрокардиограммы, результаты клинических лабораторных исследований, и показатели состояния организма, также как и количества случаев суицидального поведения и/или мышления. Неблагоприятными событиями являются любые неблагоприятные медицинские события, происшедшие у субъекта, которому введено исследуемое лекарство, независимо от того, находится ли оно в причинной связи с изучаемым лекарством. Неблагоприятное событие может, таким образом, быть любым неблагоприятным или непреднамеренным признаком (в том числе ненормальные лабораторные данные, например), симптомом, или расстройством, временно связанным с изучаемым лекарством, считающимся или не считающимся связанным с изучаемым лекарством.

Считается, что субъекты завершили исследование, если они завершают все приемы. Они могут прервать исследования, если они не соответствуют критериям включения/исключения; страдают от неблагоприятного события, имейте недостаточный терапевтический ответ, отменили свое согласие, нарушайте протокол, перестали приходить, или умирают.

Пример XXIV

Снижение периорбитальной гиперпигментации

6 женщин и 1 мужчина с чрезмерной периорбитальной гиперпигментацией лечились ТФА. Лечение сократило воспаление и гиперпигментацию в периорбитальной области.

Пример XXV

Лечение кистевого туннельного синдрома

Пациент, женщина, возраст 50 лет, с жжением, покалыванием, болью и нечувствительностью в ее пальцах. Она лечилась ТФА и снова может полностью использовать свои руки.

Пример XXVI

Свойства ТФА против старения

Пациент W.L, мужчина, возраст 82 года, лечился от гипертрофии простаты дозой 1.25 ампул по 0.125 мг/м² через день на протяжении двух месяцев. После лечения с ТФА, его кожа стала мягче и имела меньше морщин.

Пример XXVII

Лечение болезни Паркинсона

Пациент S.К., возраст 55 лет, была диагностирована болезнь Паркинсона. Ему была введена 1 ампула, содержащая 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) ТФА через день на протяжении четырех недель, затем 0.24 мг ТФА (1.25×0.125 мг/м²) через день на протяжении 2 недель, и 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²) через день дополнительные 3 недели. Пациент больше не демонстрирует треморы.

Пример XXVIII

Лечение гипертрофии простаты

Пациент W.L, мужчина, возраст 82 года, диагностирована гипертрофия простаты. Ему была введена 1 ампула, содержащая 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) через день на протяжении четырех недель, затем 0.24 мг ТФА (1.25×0.125 мг/м²) через день на протяжении 2 недель, и 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²) через день дополнительные 3 недели. Его индекс PSA сейчас ниже 3.0. У пациента также появилось более молодая внешность.

Пример XXIX

Лечение ревматоидного артрита

Пациенты получали многоразовые инъекции ТФА и увидели снижение тугоподвижности в суставах и увеличение функциональности своих рук.

Пример XXX

Лечение коллаген-индуцированного артрита ТФА

Коллаген-индуцированный артрит (КИА) вызван, как описано ранее (Rosloniec 2001), с незначительными модификациями. Кратко, мышам мужского пола DBA/1J вводили внутрикожно в основу хвоста 100 мкг коллагена куриного типа II (Chondrex, Redmond, WA) в 0.05М уксусной кислоте, эмульсифированной в полном адъюванте Фройнда (Difco, Detroit, MI). Двадцать один день после первоначальной иммунизации, мышам был введены бустер-инъекция коллагена типа II при том же уровне дозы.

Мыши тщательно исследовались каждый день от дня 18 после первой инъекции коллагена для определения визуального появления артрита в периферийных суставах. Клиническая тяжесть артрита подсчитывается следующим образом: 1 пункт за каждый отек, кроме большого пальца (максимум 4), 1 пункт за тарзальный или кистевой сустав, и 1 пункт для метатарзального или пястного сустава с максимальной отметкой 6 для задней лапы и 5 для передней лапы. Каждая лапа оценивается индивидуально, кумулятивный показатель для клинического артрита для одной мыши достигает максимум 22 пункта.

После получения бустер-инъекции, мыши разбиваются на две группы и каждая получила наполнитель, или 0.125 мг/м² ТФА интраперитонеально на дни 0, 2, 4, 6, и 8. На 30 день после начальной инъекции, мышей убивают, и колени были разрезаны и зафиксированы в 10% буферизированном формалине на 7 дней. Зафиксированные ткани декальцинируют на протяжении 3 недель в 15% EDTA, обезвоживают, и вкладывают в парафин. Стреловидные секции (8 мкм) целого коленного соединения окрашивают Safranin-O и контрастно окрашивают быстрым зеленым/железным гематоксилином. Гистологические секции сортируют по рангу независимо двумя наблюдателями, не знающими про лечение животного, используя установленную систему подсчета для синовиальной гиперплазия (от 0, нет гиперплазии, до 3, самая тяжелая гиперплазия) и воспаленных клеток в синовиальной оболочке (от 0, нет воспаления, до 3, сильно воспаленный сустав). Повреждение хряща определялось с помощью окрашивания Safranin-O (от 0, нет изменений от нормального не артритного коленного сустава, полностью окрашенный хрящ, до 3, полная потеря окрашивания Safranin-O), как описано у Marty, 2001.

Пример XXXI

Лечение миастении Гравис

Пациент C.L., мужчина, возраст 63 года, страдал от миастении гравис на протяжении более 40 лет. Он принимал дексаметазон, и параллельно ему вводили 1 ампулу, содержащую 0.19 мг ТФА (0.125 мг/м²) через день на протяжении четырех недель, затем 0.24 мг ТФА (1.25×0.125 мг/м²) через день на протяжении 2 недель, и 0.26 мг ТФА (1.5×0.125 мг/м²) через день дополнительные 3 недели с общим количеством 35 инъекций ТФА. Ему больше не нужен дексаметазон, и он сейчас бессимптомный.

Пример XXXII

Лечение недержания мочи

Пациент W.С., Женщина, возраст 61 год, страдала от недержания мочи на протяжении более 30 лет. Она получила шесть инъекций 0.18 мг ТФА (0.125 мг/м²) и к ней вернулась нормальная частота мочеиспусканий.

Пациент L.J., женщина, возраст 48 лет, страдала от недержания мочи на протяжении пятнадцати лет. Она получила девять инъекций 0.18 мг ТФА (0.125 мг/м²) и к ней вернулась нормальная частота мочеиспусканий.

Литература

Abrahm J.L., Gerson S. L., Hoxie J. A., Tannenbaum s. h., Cassileth p. A., Cooper R.A. Differential effects of phorbol esters on normal myeloid precursors and leukemic cells. Cancer Res. 46, 3711-3716 (1986).

Altuwaijri S, Lin H K, Chuang К H, Lin W J, Yeh S, Hanchett L A, Rahman M M, Kang H Y, Tsai M Y, Zhang Y, Yang L, and Chang C. Interruption of nuclear factor kappaB signaling by the androgen receptor facilitates 12-O-tetradecanoylphorbolacetate-induced apoptosis in androgen-sensitive prostate cancer LNCaP cells. Cancer Res 2003; 63: 7106-12.

Ando I., Crawfor D.H. et al. Phorbol ester-induced expression and function of the interleukin 2 receptor in human В lymphocytes. Eur J Immunol. 15(4), 341-4 (1985).

Aye M.Т., Dunne J.V. Opposing effects of 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate on human myeloid and lymphoid cell proliferation. J Cell Physiol. 114(2), 209-14 (1983).

Bauer I., Al Sarraj J. et al. Interleukin-I beta and tetradecanoylphorbol acetate-induced biosynthesis of tumor necrosis factor alpha in human hepatoma cells involved the transcription factors ATF2 and c-Jun and stress-activated protein kinases. J Cell Biochem. 100(1), 242-255 (Epub ahead of print), (2006).

Beaupre D M and Kurzrock R. RAS and leukemia: from basic mechanisms to gene-directed therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 1071-9.

Becker Y. The changes in the Т helper I (TH1) and Т helper (TH2) cytokine balance during HIV infection are indicative of an allergic response to viral proteins that may be reversed by TH2 cytokine inhibitors and immune response modifiers -a review and hypothesis. Virus Genes 28(1). 5-18(2004).

Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development ofaneurologic examination. Stroke. 1986; 17:472-476.

Beetz A., Messer G. et al. Induction ofinterldukin 6 by ionizing radiation in a human epethelial cell line: controlk by corticosteroids. Int j Radiat Biol 72(1), 33-43 (1997).

Berenblum I. A re-evaluation of the concept of co-carcinogenesis. Prog. Exp.Tumor Res. 11, 21-30 (1969).

Blockland S. et al. Activation of latent HIV-1 expression by the potent anti-tumor promoter 12-dexyphorbol-13-phenylacetate. Antiviral Res. 59, 89-98 (2003).

Blumberg PM.. Protein kinase С as the receptor for the phorbol ester tumor promoters: sixth Rhoads memorial award lecture. Cancer Res. 1988 Jan 1; 48(1):1-8.

Boutwell R.K. Biochemical mechanism of tumor promotion, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T.J., Sivak, A.J. and Boutwell, R.K. Raven, New York, 49-58 (1978).

Boutwell R.K. The function and mechanism of promoters of carcinogensis. CRC Crit. Rev. Toxicol 2,419-443 (1974).

Brose N, Rosenmund C. Move over protein kinase C, you've got company: alternative effectors of diacylglycerol and phorbol esters. JCell Sci; 115:4399-411 (2002).

Cancer Chemother Pharmacol. Jun;57(6):789-95 (2006).

Cheson В D, Cassileth P A, Head D R, Schiffer C A, Bennett J M, Bloomfield C D, Brunning R, Gale R P, Grever M R, Keating M J, and et al. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990; 8:813-9.

Chun T.W., Siliciano R.F. et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 387 (8), 183-188 (1997).

Clerici M., Sheare G. M. A TH1→TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol. Today 14(3), 107-110 (1993).

Cui X X, Chang R L, Zheng X, Woodward D, Strair R, and Conney A H. A sensitive bioassay for measuring blood levels of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients: preliminary pharmacokinetic studies. Oncol Res 2002; 13: 169-74.

Deegan M. J., Maeda k. Differentiation of chronic lymphocytic leukemia cells after in vitro treatment with Epstein-Barr virus or phorbol ester. Immunologic and morphologic studies. Am J Hermatol. 17(4), 335-47 (1984).

Epperly MW, Gretton JE, Sikora CA, et al. Mitochondrial localization of superoxide dismutase is required for decreasing radiation-induced cellular damage. Radiat Res. 2003; 160:568-578.

Epperly MW, Gretton JA, DeFilippi SJ, et al. Modulation of radiation-induced cytokine elevation associated with esophagitis and esophageal stricture by manganese superoxide dismutase-plasmid/liposome (SOD2-PL) gene therapy. Radiat Res. 2001; 155:2-14.

Falcioni F., Rautmann A. et al. Influence of TPA (12-O-tetradodecanoyl-phorbol-13-acetate) on human В lymphocte function. Clin Exp Immunol. 62(3), 163-2 (1985).

Farrell В, Godwin J, Richards S, Warlow C, et al. (1991). "The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results." JNeurol Neuroswg Psychiatry 54 (12): 1044-1054.

Forbes I.J., Zaiewski P.D., Letarte M. Human B-lymphocyte maturation sequence revealed by TPA-induced differentiation ofleukaemi cells. Immunobiology 163(1), 1-6 (1982).

Fujisawa К., Nasu К. et al. Production ofinterleukin (IL)-6 and IL-8 by a chorio-carcinama cell line, BeWo. Placenta 21(4), 354-60 (2000).

Gunjan Goel, Harinder P.S. Makkar, George Francis, and Klaus Becker. Phorbol Esters: Structure, Biological Activity, and Toxicity in Animals. International Journal of Toxicology, 26:279-288, 2007-Gogusev J., Barbey S., Nezelof C. Regulation of TNF-alpha and IL-1 gene expression during TPA-induced differentiation of "Malignant histiocyosis" DEL cell line t (5:6) (q35:P21). Anticancer Res. 16(1), 455-60 (1996).

Granger CV, Devis LS, Peters MC, Sherwood CC, Barrett JE. Stroke rehabilitation: analysis of repeated Бартель Index measures. Arch Phys Med Rehabil. 1979:60:14-17.

Gulakowski R.J., McMahon J.В., Bukheit Jr., et al. Antireplicative and anti-cytopathic activities of prostratin, a non-tumor-promoting phorbol ester against human immunodefeciency virus (HIV). Antiviral Research 33, 87-97 (1997).

Hamburger, A.W., and Salmon, S.E. Primary bioassay of human tumor stem cells. Science (Wash. DC), 797: 461-463, 1977.

Han Z T, Zhu X X, Yang R Y, Sun J Z, Tian G F, Liu X J, Cao G S, Newmark H L, Conney A H, and Chang R L. Effect of intravenous infusions of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 5357-61.

Han Z.Т., Tong Y.K., He L.M., Zhang Y., Sun J.Z., Wang T.Y., Zhang H., Cui Y.L., Newmark H.L., Conney A.H., Chang R.L. 12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) - induced increase in depressed white blood cell counts in patients treated with cytotoxic cancer chemotherapeutic drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998).

Han Z.T., Zhu X. X., Yang R.Y., Sun J.Z., Tian G.F., Liu X.J., Cao G.S., NewMark H.L., Conney A.H., and Chang R.L. Effect of intravenous infusion of 12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) in patients with myelocytic leukemia: preliminary studies on therapeutic efficacy and toxicity. Pro. Natl. Acad. Sci. 95, 5357-5361 (1998).

Harada S. et al.: Tumor Promoter, TPA, Enhances Replication of HTLV-III/LAV. Virology 154, 249-258 (1986).

Harrigan, P.R., Whaley, M., Montaner, J.S.G. Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. AIDS 13, F59-F62 (1999).

Hecker E. In handbuch der allgemeinen patholgie, ed. Grundmann, E. (Springer-Verlag, Berlin-Heideiberg, Vol.IV 16, 651-676 (1975).

Hecker E. Structure -activity relationships in deterpene esters irritant and co-carcinogenic to mouse skin, in mechanisms of tumor promotion and co-carcinogenesis. Eds. Slaga, T.J., Sevak, A.j. and.Boutwell, R.K. Raven, New York, 11-49 (1978).

Hofmann J. The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C. FASEB J. 11, 649-669 (1997).

Huberman E., Callaham M.F. Induction of terminal differentiation in human promyelocytic leukemia cells by tumor-promoting agents. Proc. Natl. Acad. Sci. 76, 1293-1297 (1979).

Hunter T. Signaling 2000 and beyond. Cell 100,113-117 (2000).

Jordan С Т. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia 2002; 16: 559-62.

Kassel O, Sancono A, Kratzschmar J, Kreft B, Stassen M, and Cato A C. Glucocorticoids inhibit MAP kinase via increased expression and decreased degradation of MKP-1. Embo J 2001; 20: 7108-16.

Kawakami A., Eguchi K. et al. Inhibitory effects of interleukin-10 on synovial cells of rheumatoid arthritis. Immumonolgy 81(2), 252-9 (1997).

Kazanietz M.G. Eyes Wide Shut: protein kinase С isoenzymes are not the only receptors for the phorbol ester tumor promoters. Mol. Carcinog. 28, 5-12 (2000).

Keoffler H. P., Bar-Eli M., Territo M. C. Phorbol ester effect on differentiation of human myeloid leukemia cells lines blocked at different stages of maturation. Cancer Res. 41, 919-926 (1981).

Kim S С, Hahn J S, Min Y H, Yoo N С, Ко Y W, and Lee W J. Constitutive activation of extracellular signal-regulated kinase in human acute leukemias: combined role of activation of MEK, hуреrexpression of extracellular signal-regulated kinase, and downregulation of a phosphatase, PAC1. Blood 1999; 93: 3893-9.

Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, Yokota S, Minami S, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Jinnai I, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Oh H, Motoji T, Omoto E, Saito H, Ohno R, and Ueda R. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 1999; 93:3074-80.

Kobayashi M., Okada N. et al. Intracellular interleukin-1 alpha production in human gingival fibroblasts is differentially regulated by various cytokines. J Dent Res. 78(4), 840-9 (1999).

Koeffler H.P. Phorbol diester-induced macrophge differentiation of leukemic blasts from patients with human myelogenous leukemia. J. Clin. Invest. 66, 1101-1108 (1980).

Kulkosky J., Merantz R.J. et al. Prostratin: activation of latent HIV-1 expression suggested a potential inductive adjuvant therapy for HAART. Blood 98 (10), 3006-3015 (2001).

Kudo M., Aoyama A., Ichimori S. and Fukunaga N. An animal model of cerebral infarction: homologous blood clot emboli in rats. Stroke 13: 505-508 (1982)

Lebien T.W., Bollum F.J. et al. Phorbol ester-induced differentiation of a non-T, non-B leudemic cell line: model for human lymphoid progenitor cell development. J Immunol. 128(3), 1316-20 (1982).

Lehrman G., Hogue I.В., Paime S. et al. Depletion of Latent HIV-V infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 366 (9485), 523-524 (2005).

Lotem J., Sachs L. Regulation of normal differentiation in mouse and human myeloid leukemia cells by phorbol esters and the mechanism of tumor promotion. Pro. Natl. Acad. Sci. 76 5158-5162 (1979).

MD Iqbal Hossain Chowdhury et al. The Phorbol Ester TPA Strongly Inhibits HIV-1 Induced Syncytia Formation but Enhances Virus Production: possible involvement of protein kinase C pathway. Virology 176, 126-132, (1990).

Marty, Ingrid et al.. Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition. J Clin Invest. 2001 March 1; 107(5): 631-640. Meinhardt G, Roth J, and Totok G. Protein kinase C activation modulates pro- and anti-apoptotic signaling pathways. Eur J Cell Biol 2000; 79: 824-33.

Meinhardt G., Roth J., Hass R. Activation of protein kinase С relays distinct signaling pathways in the same cell type: differentiation and caspase-mediated apoptosis. Cell Death Differ. 7, 795-803 (2000).

Milella M, Komblau S M, Estrov Z, Carter В Z, Lapillonne H, Harris D, Konopleva M, Zhao S, Estey E, and Andreeff M. Therapeutic targeting of the MEK/MAPK signal transduction module in acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2001; 108: 851-9.

Mochty-Rosen D., Kauvar L. M. Modulating protein kinase С signal transduction. Adv. Pharmacol. 44, 91-145 (1998).

Morgan M A, Dolp O, and Reuter С W. Cell-cycle-dependent activation of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK-1/2) in myeloid leukemia cell lines and induction of growth inhibition and apoptosis by inhibitors of RAS signaling. Blood 2001; 97: 1823-34.

Nagasawa К., Chechgik В.E. et al. Modulation of human T-cell differentiation markers by 12-O-tetradecanoylphorbal-13-acetate. Thymus. 3(4-5), 307-18, (1981).

Nakao Y., Matsuda S. et al. Paradoxical anti-leukemic effects of plant-derived tumor promoters on a human thymic lymphoblast cell line. Int J Cancer 30(6), 687-95 (1982).

Nakao Y., Matsuda S. et al. Phorbol ester-induced differentiation of human T-lymphoblastic cell line HPB-ALL. Cancer Res. 42(9), 33843-50 (1982).

Newton A.C. Protein kinase C: structure, function and regulation. J. Biol. Chem. 270, 28495-28499 (1995).

Niederman Т.M. J., Ratner L. et al. Human Immunodeficiency Virus Type I Nef Protein Inhibits NF-KB Induction in Human Т Cells. J. Virology 66 (10), 6313-6219 (1992).

Norwell P., Shankey Т.V. et al. Proliferation, differentiation and cytogenetics of chronic leukemic В lymphocytes cultured with mitomycin-treated normal cells. Blood 57(3), 444-51 (1981).

O'Banion M.К., Miller J.C. etal. Interleukin-1 beta induces prostaglandin G/H synthase-2 (cyclooxygenase-2) in primary murine astrocyte cultures. J Neurochem 66(6), 2532-40 (1996).

Okamura J., Geffand E.W., Letarte M. Heterogenneity of the response of chronic lymphocytic leukemia cells to phorbol ester. Blood 60(5), 1082-8 (1982).

Palella FJ, Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 338:853-860 (1998).

Palombella V J, Rando O J, Goldberg A L, and Maniatis T. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-kappa B1 precursor protein and the activation of NF-kappa B. Cell 1994; 78: 773-85.

Persaud D., Theodore P., Siliciano R. F. et al. A stable latent reservoir for HIV-1 in resting CD4⁺ T lymophocytes in infected children. J. Clini, Invest. 115 (7), 995-1003 (2000).

Platanias L С. Map kinase signaling pathways and hematologic malignancies. Blood 2003; 101: 4667-79.

Polliack A., Leizerowitz R., Korkesh A., Gurfel D., Gamliel H., Galili U. Exposure to TPA in vitro as an aid in the classification of blasts in human myelogenous and lymphoid leukemias. Am. J. Hematol. 13, 199-211 (1982).

Redondo P., Garci-Foncillas J. et al. Differential modulation of IL-8 and TNF-alpha expression in human keratinocytes by buffomedil chlorhydrate and pentoxifylline. Exp. Dermatol. 6(4), 186-94 (1997).

Rosloniec EF, Cremer M, Kang A, Myers LK. Collagen-induced arthritis. In: Coligan JE, KruisbeekAM, MarguliesDH, ShevachEM, StroberW, editors. Current protocols in immunology. New York: John Wiley & Sons; 2001. p.15.5.1.

Rovera G., Santoli D., Damsky C. Human promyelocytic cells in culture differentiate into macrophage-like cells treated with a phorbol diester. Pro. Natl. Acad. Sci. 7, 2779-2783 (1979).

Rullas J., Alcami J. et al. Receptors in peripheral blood lymphocytes. Antivir. Ther. 9 (4). 545-554 (2004).

Rwigema JC. Beck В. WangW. Doemling A. Epperlv MW. Shields D. GoffJP. Franicola D. Dixon T, Frantz MC. Wipf P. Tvurina Y. Kagan VE. Wang H. Greenberger JS. Two strategies for the development of mitochondrion-targeted small molecule radiation damage mitigators. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 1; 80(3):860-8. Epub 2011 Apr 13Sahar El-Mekkawy et al. Anti-HIV-1 phorbol esters from the seeds of Croton tiglium. Phytochemistry 53, 457-464 (2000).

Schaar D, Goodell L, Aisner J, Cui XX, Han ZT, Chang R, Martin J, Grospe S, Dudek L, Riley J, Manago J, Lin Y, Rubin EH, Conney A, Strair RK. A phase I clinical trial of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate for patients with relapsed/refractory malignancies. Scheinman R I, Cogswell P C, Lofquist A K, and Baldwin A S, Jr. Role of Transcriptional Activation of IkappaBalpha in Mediation of Ilmmunosuppression by Glucocorticoi ds. Science 1995; 270: 283-286.

Shkolnick Т., Schlossman S.F., Griffin J.D. Acute undifferentiated leukemia: induction of partial differentiation by phorbol ester. Leuk. Res. 9, 11-17 (1985).

Shwarz M. et. al. High-level IL-10 production by monoclonal antibody-stimulated human Т cells. Immunology 86, 364-371 (1995).

Siliciano J.D., Siliciano R.F. et al. Longterm follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4⁺ Т cells. Nature Med. 9(6) 727-728 (2003).

Staber P В, Linkesch W, Zauner D, Beham-Schmid C, Guelly C, Schauer S, Sill H, and Hoefler G. Common alterations in gene expression and increased proliferation in recurrent acute myeloid leukemia. Oncogene 2004; 23: 894-904.

Steube К.G., Meyer C., Drexler H. G. Constitutive excretion of hematopoietic cytokines by human carcinoma cell lines and its up-regulation by interleukin-1 and phorbol ester. Oncol. Rep. 6(20), 427-32 (1999).

Strair R К, Schaar D, Goodell L, Aisner J, Chin К V, Eid J, Senzon R, Cui X X, Han Z T, Knox B, Rabson A B, Chang R, and Conney A. Administration of a phorbol ester to patients with hematological malignancies: preliminary results from a phase I clinical trial of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Clin Cancer Res 2002; 8: 2512-8.

Sumitomo M, Shen R, Goldberg J S, Dai J, Navarro D, and Nanus D M. Neutral endopeptidase promotes phorbol ester-induced apoptosis in prostate cancer cells by inhibiting neuropeptide-induced protein kinase C delta degradation. Cancer Res 2000; 60: 6590-6.

Totterman T. H., Nilsson К., Sundstrom C. Phorbol ester-induced differentiation of chronic lymphoctic leukaemia cells. Nature 288(5787), 176-8 (1980).

Towatari M, Iida H, Tanimoto M, Iwata H, Hamaguchi M, and Saito H. Constitutive activation of mitogen-activated protein kinase pathway in acute leukemia cells. Leukemia 1997; 11: 479-84.

Van Duuren, B.L. Tumor-promoting agents in two-stage carcinogenesis. Prog. Exp. Tumor Res. 11, 31-68 (1969).

Williams S.W. et al. Prostratin Antagonize HIV Latency by Activating NF-KB. J. Biol. Chem. 279, 42008-42017 (2004).

Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, and Naoe T. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood 2001; 97: 2434-9.

YIP, Y.K. et al. Stimulation of human gamma interferon production by diterpene esters. Infection and Immunity 34(1) 131-139 (1981).

Zhao J., Sharma Y., Agarwal R. Significant inhibition by the flavonoid antioxidant silymarin against 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes and cyclooxygenase2 and interlukin-I alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage 1 tumor promotion. Mol Carcinog. 26(4), 321-33 (1999).

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается применения сложного форболового эфира. Для этого вводят эффективное количество 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата (ТРА) или композиции, содержащей ТРА. Это обеспечивает профилактику или лечение побочных эффектов химио- и радиотерапии, что дает возможность проведения полного курса лечения и, соответственно, повышения эффективности противораковой терапии. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 32 пр., 7 табл.

1. Способ лечения или профилактики одного или нескольких побочных эффектов химиотерапии или одного или более побочных эффектов радиотерапии у субъекта-млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества форболового сложного эфира формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, сольвата или гидрата указанному субъекту-млекопитающему,

где формула II представлена

Формула II,

и по меньшей мере одного вспомогательного или добавочного терапевтического агента.

2. Способ по п. 1, где по меньшей мере один вспомогательный или добавочный терапевтический агент вводят указанному субъекту в координационном протоколе введения, одновременно, до или после введения указанного форболового сложного эфира указанному субъекту.

3. Способ по п. 1, где по меньшей мере один вспомогательный или добавочный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из доксорубицина, витамина D3, цитарабина, цитозина арабинозида, даунорубицина, циклофосфамида, гемтузумаба озогамицина, идарубицина, меркаптопурина, митоксантрона, тиогуанина, альдеслейкина, парагиназы, карбоплатина, этопозида фосфата, флударабина, метотрексата, этопозида, дексаметазона и холин магний трисалицилата.

4. Способ по п. 1, где два вспомогательных или добавочных терапевтических агента вводят указанному субъекту.

5. Способ по п. 1, где два вспомогательных или добавочных терапевтических агента представляют собой дексаметазон и холин магний трисалицилат.

6. Способ по п. 1, где указанное эффективное количество составляет от приблизительно 10 мкг/день до 1500 мкг/день указанного форболового сложного эфира формулы II.

7. Способ по п. 1, где указанное эффективное количество составляет от приблизительно 125 мкг/день до 500 мкг/день указанного форболового сложного эфира формулы II.

8. Композиция, содержащая эффективное количество форболового сложного эфира формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, сольвата или гидрата,

Формула II,

и по меньшей мере одного вспомогательного или добавочного терапевтического агента для лечения или профилактики одного или нескольких побочных эффектов химиотерапии или одного или более побочных эффектов радиотерапии.

9. Композиция по п. 8, в которой указанное эффективное количество составляет от приблизительно 10 мкг/день до 1500 мкг/день указанного форболового сложного эфира формулы II.

10. Способ по п. 8, где указанное эффективное количество составляет от приблизительно 125 мкг/день до 500 мкг/день указанного форболового сложного эфира формулы II.

11. Композиция по п. 8, где по меньшей мере один вспомогательный или добавочный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из доксорубицина, витамина D3, цитарабина, цитозина арабинозида, даунорубицина, циклофосфамида, гемтузумаба озогамицина, идарубицина, меркаптопурина, митоксантрона, тиогуанина, альдеслейкина, аспарагиназы, карбоплатина, этопозида фосфата, флударабина, метотрексата, этопозида, дексаметазона, холин магний трисалицилата, пегфилграстима, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа, алендроната натрия, ризедроната, ибандроната, Г-КСФ, антагонистов рецептора 5-HT3, антагонистов NK1, оланзапина, кортикостероидов, антагонистов дофамина, антагонистов серотонина, бензодиазепинов, апрепитанта, каннабиноидов, стероидов, амифостина, хлоргексидина, бензидамина, сукральфата, ФРК, палифермина, Cu/Zn супероксиддисмутазы, интерлейкина 11, или простагландинов, тканевого активатора плазминогена, антикоагулянта, статина, блокаторов рецептора ангиотензина II, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов, диуретика, леводопы, карбидопы, пиридоксина, селейилина, разагилина, толкапона, агониста дофамина, ингибиторов MAO-B, амантидина, антихолинергических средств, финастерида, дутастерида, теразозина, доксазозина, тамсулозина, альфа-блокатора, нестероидного противовоспалительного средства, стероида; противоревматического препарата, модифицирующего течение болезни; иммуносупрессанта, ингибитора ФНО-α, адалимунаба, азатиоприна, хлорохина, гидроксихлорохина, циклоспорина, D-пеницилламина, этанерцепта, голимумаба, солей золота, инфликсимаба, лефлуномида, метотрексата, миноциклина, сульфасалазина, анакинры, абатацепта, ритуксимаба, тоцилизумаба, антихолинэстеразы, кортикостероида, иммуносупрессивного агента, антихолинергического средства, местного эстрогена, имипрамина или дулоксетина.

12. Композиция по п. 8, где композиция содержит по меньшей мере два вспомогательных или добавочных терапевтических агента.

13. Способ по п. 1, где один или несколько побочных эффектов химиотерапии представляют собой облысение, тошноту, рвоту, плохой аппетит, болезненность, нейтропению, анемию, тромбоцитопению, головокружение, утомляемость, запор, язвы полости рта, зудящую кожу, шелушащуюся кожу, лепрозное повреждение нерва и мышцы, слуховые изменения, потерю массы тела, диарею, иммуносупрессию, гематомы, кровоточивость, повреждение сердца, повреждение печени, повреждение почки, вертиго или энцефалопатию.

14. Способ по п. 1, где один или несколько побочных эффектов радиотерапии представляют собой влажную десквамацию, болезненность, диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, запор, зудящую кожу, шелушащуюся кожу, язвы рта и горла, отек, бесплодие, фиброз, выпадение волос или сухость слизистых оболочек.