СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЙ 2,4-ПИРИМИДИНДИАМИНА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/506 A61K31/519 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D407/12 A61P37/00 

1. Перекрестные ссылки на «родственные» заявки

Согласно § 119(e) части 35 Свода Законов США (United States Code - U.S.C.), настоящая заявка является превалирующей по отношению к следующим заявкам: регистрационный номер 60/399 673, дата подачи 29 июля 2002 года; регистрационный номер 60/443 949, дата подачи 31 января 2003 года и регистрационный номер 60/452 339, дата подачи 6 марта 2003 года.

2. Область изобретения

Настоящее изобретение относится в целом к соединениям 2,4-пиримидинаминов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, промежуточным соединениям и синтетическим способам производства указанных соединений и способам применения этих соединений и композиций в различных областях, например, при лечении или профилактике аутоиммунных заболеваний и/или симптомов, связанных с этими заболеваниями.

3. Предпосылки к созданию изобретения

Перекрестное связывание Fc-рецепторов, таких, например, как рецептор с высоким сродством к IgE (FcεRI) и/или рецептор с высоким сродством к IgG (FcγRI), активирует сигнальный каскад в мастоцитах, базофилах и других иммунных клетках, в результате чего происходит выделение химических медиаторов, ответственных за различные неблагоприятные события. Например, такое перекрестное связывание приводит к выделению преформированных медиаторов реакций анафилактической гиперчувствительности I типа (немедленная реакция), таких как гистамин, из зон накопления в гранулах посредством дегрануляции. Оно также приводит к синтезу и выделению других медиаторов, включая лейкотриены, простагландины и факторы активации тромбоцитов (PAF), которые играют важную роль в воспалительных реакциях. Дополнительные медиаторы, которые синтезируются и выделяются в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов, включают в себя цитокины и оксид азота.

Сигнальный каскад или каскады, активированные в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов, как, например, FcεRI и/или FcγRI, включает в себя набор клеточных протеинов. Одними из наиболее важных распространителей межклеточных сигналов являются тирозинкиназы. Важной тирозинкиназой, участвующей в установлении сигнальных путей трансдукции, связанных с перекрестным связыванием рецепторов FcεRI и/или FcγRI, а также других каскадов передачи сигналов, является Syk-киназа (см. обзор в Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362).

Поскольку медиаторы, выделенные в результате перекрестного связывания рецепторов FcεRI и FcγRI, являются ответственными за проявление многочисленных неблагоприятных явлений или играют в этом важную роль, крайне желательно иметь в наличии соединения, способные ингибировать сигнальный каскад или каскады, ответственные за их выделение. Более того, ввиду критической роли Syk–киназы в сигнальном каскаде (каскадах) этих и других рецепторов, наличие соединений, способных ингибировать Syk-киназу, также очень желательно.

4. Краткое описание изобретения

Одним из аспектов настоящего изобретения является предложение новых соединений 2,4-пиримидинаминов, которые, как будет подробно описано ниже, проявляют биологическую активность в ряде направлений. Эти соединения в целом состоят из 2,4-пиримидинаминного «ядра», которое имеет следующую структуру и систему нумерации:

Указанные соединения согласно настоящему изобретению замещаются в месте присоединения азота (N2) к атому C2 с целью образования вторичного амина и могут быть далее замещены в одном или нескольких положениях: в месте присоединения азота (N4) к атому C4, C5 и/или C6. При замещении в узле N4 заместитель образует вторичный амин. Заместитель в узле N2, а также возможные заместители в других положениях, могут сильно отличаться по природе и физико-химическим свойствам. Например, заместитель (заместители) может представлять собой разветвленный, неразветвленный или циклический алкил, разветвленный, неразветвленный или циклический гетероалкил, или комбинацию этих групп. Эти группы замещения могут в дальнейшем быть замещены, как подробно описано ниже.

Заместители N2 и/или N4 могут присоединяться непосредственно к соответствующим атомам азота или могут быть отделены от соответствующих атомов азота посредством линкеров, которые могут быть одинаковыми или различными. Природа линкеров может широко варьироваться и может включать в себя практически любую комбинацию атомов или групп, подходящую для разделения одной части молекулы от другой. Например, линкером может являться мост из ациклического углеводорода (например, насыщенный или ненасыщенный алкен-, как, например, метан-, этан-, этен-, пропан-, 1-пропен-, бутан-, 1-бутен-, 2-бутен, 1,3-бутадиен- и им подобные), мост из моноциклического или полициклического углеводорода (например, 1,2-бензол-, 2,3-нафталин- и им подобные), простой ациклический гетероатомный мост или гетероалкилдиильный мост (например, -О -, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH-, -O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH=CH-CH₂- и им подобные), моноциклический или полициклический гетероарильный мост (например, 3,4-фуран-, пиридин-, тиофен-, пиперидин-, пиперазин-, пиразидин-, пирролидин- и им подобные) или комбинации перечисленных мостов.

Заместители в положениях N2, N4, C5 и/или C6, а также потенциальные линкеры могут в дальнейшем быть замещены одной или несколькими идентичными или различными группами замещения. Природа этих групп замещения может меняться в широких пределах. Неограниченный ряд примеров подходящих групп замещения включает в себя разветвленные, неразветвленные и циклические алкилы, моно- и полициклические арилы, разветвленные, неразветвленные и циклические гетероалкилы, моно- и полициклические гетероарилы, галогенидуглеводороды, разветвленные, неразветвленные и циклические галогенидалкилы, гидроксилы, оксо-группы, триоксо-группы, разветвленные, неразветвленные и циклические алкокси-группы, разветвленные, неразветвленные и циклические галогенидалкокси-группы, трифторметокси-группы, моно- и полициклические арилокси-группы, моно- и полициклические гетероарилокси-группы, эфиры, спирты, сульфиды, тиоэфиры, сульфанилы (тиолы), имины, азо-группы, азиды, амины (первичные, вторичные и третичные), нитрилы (любые изомеры), цианаты (любые изомеры), тиоцианаты (любые изомеры), нитрозо-группы, нитро-группы, диазы, сульфоксиды, сульфонилы, сульфоновые кислоты, сульфамиды, сульфоноамиды, эфиры сульфаминовой кислоты, , ,альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды, амидины, формадины, аминокислоты, ацетилены, карбаматы, лактоны, лактамы, глюкозиды, глюконуриды, сульфоны, кетали, ацетали, тиокетали, оксимы, оксаминовые кислоты, эфиры оксаминовых кислот и т.д., а также комбинации указанных групп. Группы замещения, имеющие функциональную реакционноспособность, могут быть защищенными или незащищенными, что хорошо известно из предшествующих работ.

В одном из иллюстрационных примеров, соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению представляют собой соединения с нижеприведенной структурной формулой (I):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой структурные звенья L¹ и L², каждое в отдельности независимо друг от друга выбраны из групп, содержащих прямую связь и линкер;

R² выбран из группы, содержащей (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C3-C8) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогетероалкил с 3-8 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C5-C15) арил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; фенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸ и гетероарил с 5-15 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C3-C8) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогетероалкил с 3-8 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C5-C15) арил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; фенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; и гетероарил с 5-15 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

R⁵ выбран из группы, содержащей R⁶, (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C1-C4) алканил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C2-C4) алкенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸ и (C2-C4) алкинил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

Каждая из групп R⁶ независимо выбрана из группы, содержащей водород, электроотрицательную группу, -OR^d, -SR^d, (C1-C3) галогенидалкилокси-группу, (C1-C3) пергалогенидоалкилокси-группу, -NR^cR^c, галоген, (C1-C3) галогенидалкил, (C1-C3) пергалоидоалкил, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c; -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -SC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -SC(NH)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c и -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, (C5-C10) арил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, фенил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, (C6-C16) арилалкил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, 5-10-членный гетероарил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; и 6-16-членный гетероарилалкил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

R⁸ выбран из группы, содержащей R^a, R^b, в которой группа R^a может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или R^b, группа -OR^a может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или R^b, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b,

-O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,

-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,

-S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b,

-S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b,

-NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b,

-NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b и -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b;

каждая из групп R^a независимо выбрана из группы, содержащей водород, (C1-C6) алкил, (C3-C8) циклоалкил, циклогексил, (C4-C11) циклоалкилалкил, (C5-C10) арил, фенил, (C6-C16) арилалкил, бензил, 2-6–членный гетероалкил, 3-8–членный циклогетероалкил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, 4-11–членный циклогетероалкилалкил, 5-10–членный гетероарил и 6-16–членный гетероарилалкил;

каждая из групп R^b представляет собой подходящую группу, которая выбрана из группы, содержащей =O, -OR^d, (C1-C3) галогенидалкилокси-группу, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, галоген, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c и -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c;

каждая из групп R^c отдельно пр едставляет собой защитную группу или R^a, или, наоборот, каждая из групп R^c берется совместно с атомом азота, к которому она присоединена, с целью формирования 5–8–членного циклогетероалкила или гетероарила, которые могут включать в себя один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов и которые могут замещаться одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или подходящими группами R^b;

каждая R^d группа отдельно представляет собой защитную группу или R^a;

каждый параметр m отдельно представляет собой целое число от 1 до 3; и

каждый параметр n отдельно представляет собой целое число от 0 до 3.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в предложении пролекарств соединений 2,4-пиримидинаминов. Подобные пролекарства могут быть активными в виде их пролекарств, или же неактивными до момента превращения в активную лекарственную форму при определенных физиологических или иных условиях применения. В пролекартвах согласно настоящему изобретению одна или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидинаминов включены в прокомпоненты (promoieties), которые отщепляются от молекулы при условиях применения обычно путем гидролиза, ферментативного расщепления или другого механизма расщепления, с образованием функциональных групп. Например, первичные или вторичные аминогруппы м огут быть включены в амидный прокомпонент, который расщепляется при условиях применения с образованием первичной или вторичной аминогруппы. Таким образом, пролекарства согласно настоящему изобретению включают в себя особые виды защитных групп, которые называются «прогруппы» (“progroups”) и маскируют одну или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидинаминов, которые расщепляются при условиях применения с образованием активных лекарственных соединений 2,4-пиримидинаминов. Функциональные группы, входящие в состав соединений 2,4-пиримидинаминов, которые могут быть замаскированы с помощью прогрупп с целью включения в прокомпонент, включают в себя, не ограничиваясь ими, амины (первичные и вторичные), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы, карбонилы, фенолы, катехолы, диолы, алкины, фосфаты и пр. В настоящее время известно огромное количество прогрупп, подходящих для маскировки указанных функциональных групп с целью образования прокомпонентов, способных расщепляться при условиях применения. Все эти прогруппы, сами по себе или в комбинациях, могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих первичные или вторичные аминогруппы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: амиды, карбаматы, имины, мочевины, фосфенилы, фосфорилы и сульфенилы. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих сульфанильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: тиоэфиры, например, S-метил-производные (монотио-, дитио-, окситио-, аминотиоацетали, силиловые тиоэфиры, сложные тиоэфиры, тиокарбонаты, тиокарбаматы, асимметричные дисульфиды и т.д. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих в результате расщепления гидроксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: сульфонаты, сложные эфиры и карбонаты. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих карбоксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: сложные эфиры (включая сложные силиловые эфиры, эфиры оксаминовой кислоты и тиоэфиры), амиды и гидразиды.

В одном из иллюстративных примеров пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со структурной формулой (I), в которой защитная группа R^c и R^d является прогруппой.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидинаминах, имеющих структурную формулу (I), заместителями оказывает неблагоприятное воздействие на активность соединений. Однако - и это будет оценено специалистами - эти атомы азота могут быть включены в прокомпоненты, которые при условиях применения расщепляются и образуют 2,4-пиримидинамины согласно структурной формуле (I). Таким образом, как показано в другом иллюстративном примере, пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующей структурной формулой (II):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых

R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² – группы, указанные ранее при описании формулы (I); и

каждая из групп R^2b и R^4b в отдельности и независимо одна от другой является прогруппой.

Следующий аспект настоящего изобретения заключается в предложении композиций, содержащих одно или несколько соединений и/или пролекарств согласно настоящему изобретению, а также соответствующий носитель, наполнитель или разжижитель. Точная природа носителя, наполнителя или разжижителя будет зависеть от желаемого использования данной композиции от веществ, применяемых в ветеринарной практике, до веществ, применяемых для лечения человека.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении промежуточных соединений, используемых при синтезе соединений 2,4-пиримидинамина и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из примеров промежуточные соединения представлены 4-пиримидинаминами со структурной формулой (III):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R⁴, R⁵, R⁶ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой замещаемую группу, например –S(O)₂Me, -SMe или галогеновые группы (т. е. F, Cl, Br, I); и R^4c представляет собой водород или прогруппу.

В другом примере промежуточные соединения представлены 2-пиримидинаминами согласно структурной формуле (IV):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R², R⁵, R⁶ и L¹ представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой замещаемую группу, например –S(O)₂Me, -SMe или галогеновые группы (т. е. F, Cl, Br, I); и R^2c представляет собой водород или прогруппу.

В еще одном примере промежуточные соединения представлены 4-амино- или 4-гидрокси-2-пиримидинаминами в соответствии со структурной формулой (V):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R², R⁵, R⁶ и L¹ представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); R⁷ представляет собой амино- или гидроксильную группу; и R^2c представляет собой водород или прогруппу.

В последующем примере промежуточные соединения представлены N4-замещенными цитозинами в соответствии со структурной формулой (VI):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R⁴, R⁵, R⁶ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); и R^4c представляет собой водород или прогруппу.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов синтеза соединений 2,4-пиридинаминов и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из примеров указанный способ предполагает реакцию 4-пиримидинаминов со структурной формулой (III) с амином, имеющим формулу HR^2cN-L¹-R², где L¹, R² и R^2c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (IV), с целью образования 2,4-пиримидинаминов, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В другом примере, указанный способ предполагает реакцию 2-пиримидинаминов со структурной формулой (IV) с амином, имеющим формулу R⁴-L²-NHR^4c, в которой L⁴, R⁴ и R^4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с целью образования 2,4-пиримидинаминов, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В еще одном примере, указанный способ предполагает реакцию 4-амино-2-пиримидинаминов со структурной формулой (V) (в которой R⁷ является амино-группой) с амином, имеющим формулу R⁴-L²-NHR^4c, в которой L⁴, R⁴ и R^4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с целью образования 2,4-пиримидинамина, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II). В альтернативном варианте, 4-амино-2-пиримидинамин может реагировать с соединением, имеющим формулу R⁴-L²-LG, в которой R⁴ и L² представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (I), и LG представляет собой замещаемую группу.

В еще одном примере, указанный способ предполагает рекцию галогенирования 4-гидрокси-2-пиримидинамина со структурной формулой (V) (R⁷ является гидроксильной группой) с целью образования 2-пиримидинамина со структурной формулой (IV), с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

В еще одном примере, указанный способ предполагает реакцию галогенирования N4-замещенного цитозина со структурной формулой (VI) с целью образования 4-пиримидинамина со структурной формулой (III) с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

Соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению являются мощными ингибиторами дегрануляции иммунных клеток, таких как мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, и в частности, ингибирования дегрануляции таких клеток. Предлагаемый способ в целом заключается в приведении дегранулируемой клетки в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования дегрануляции клетки. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo как тактика лечения ил и профилактики заболеваний, характеризуемых клеточной дегрануляцией, обусловленных ею или связанных с ней.

Не претендуя на связь с какой-либо теорией, объясняющей принцип действия, имеющиеся в наличии биохимические данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию, по крайней мере частично, за счет блокирования и ингибирования каскада передачи сигналов (каскадов), инициированного в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов с высокой степенью сродства к IgE (“FcεRI”) рецепторам и/или IgG (“FcγRI”) рецепторам. На самом деле соединения 2,4-пиримидинамина являются мощными ингибиторами дегрануляции, опосредованной и FcεRI, и FcγRI рецепторами. Как следствие этого соединения 2,4-пиримидина могут использоваться для ингибирования сигнальных каскадов указанных Fc-рецепторов в клетках любых типов, экспрессирующих такие FcεRI и/или FcγRI рецепторы, включая, но не ограничиваясь ими, следующие клетки: макрофаги, мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы.

Указанные способы также позволяют регулировать и, в частности, ингибировать процессы, протекающие в прямом направлении, которые являются результатом активации таких сигнальных каскадов Fc-рецепторов. Такие прямые процессы включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие; FcεRI- и/или FcγRI- опосредованную дегрануляцию, производство цитокина и/или производство и/или выделение медиаторов липидов, таких как лейкотриены и простагландины. Указанный способ в целом заключается в приведении клетки из категории описанных выше, экспрессирующей Fc-рецептор, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарством согласно настоящему изобретению, либо соответствующей солью, гидратом, сольватом, N-оксида указанных соединений и/или их комбинаций, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования сигнального каскада Fc-рецепторов и/или прямого процесса, затронутого активацией этого сигнального каскада. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с сигнальным каскадом Fc–рецепторов, как, например, заболеваний, обусловленных выделением химических медиаторов гранул в процессе дергануляции, выделением и/или синтезом цитокинов, и/или выделением и/или синтезом медиаторов липидов, таких как, например, лейкотриенов и простагландинов.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов лечения и/или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с выделением химических медиаторов в результате активирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов, таких, например, как сигнальные каскады FcεRI- и/или FcγRI-рецепторов. Эти способы могут применяться как на животных, так и на людях. Указанные способы в целом заключаются во введении животным или человеку соединения 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации в количестве, достаточном для эффективного лечения или предотвращения заболевания. Как обсуждалось выше, активация сигнального каскада FcεRI- или FcγRI–рецепторов в определенных иммунных клетках приводит к выделению и/или синтезу различных химических веществ, которые являются фармакологическими медиаторами широкого диапазона заболеваний. Любые из этих заболеваний могут лечиться или быть предотвращены в соответствии с способами согласно настоящему изобретению.

Например, в мастоцитах и базофилах активация сигнального каскада FcεRI- или FcγRI-рецепторов приводит к немедленному (т.e. в течение 1-3 мин. с момента активации рецепторов) выделению преформированных медиаторов атопических реакций и/или реакций гиперчувствительности I типа (например, гистамина, протеаз, как, например, триптазы, и т.д.) посредством процесса дегрануляции. Такие атопические реакции и/или реакции гиперчувствительности I типа включают в себя, не ограничиваясь ими анафилактические реакции на окружающую среду и другим аллергенам (например, пыльцу, яд насекомых и/или животных, пищу, лекарства, контрастную краску, и т.д.), анафилактоидная реакция, сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит, экзема, крапивница, нарушение функции слизистой оболочки, тканей, а также ряд желудочно-кишечных расстройств.

Вслед за немедленным выделением преформированных медиаторов посредством дегрануляции происходит выделение и/или синтез ряда других химических медиаторов, включая, среди прочих, фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландины и лейкотриены (например, LTC4), а также синтез de novo и выделение цитокинов, как, например, TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 и т.д. Первый их этих двух процессов происходит примерно через 3-30 мин. после активации рецепторов; последующий – примерно через 30 мин. – 7 ч после активации рецепторов. Эти медиаторы “поздней стадии” считаются частично ответственными за хронические симптомы перечисленных выше атопической реакции и реакции гиперчувствительности I типа и вдобавок являются химическими медиатороами воспалений и воспалительных заболеваний (т.е. остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическая воспалительная болезнь кишечника, синдром повышенной раздражимости желудка, спастический колит и т.д.), слабое рубцевание (т.е. склеродерма, выраженный фиброз, образование келоидов, послеоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и пост-инфаркт миокарда), и синдром Шегрена. Все эти заболевания могут лечиться или быть предотвращены в соответствии со способами согласно настоящему изобретению.

Дополнительные болезни, которые можно лечить или предотвратить с помощью способов согласно настоящему изобретению включают в себя болезни, связанные с патологией базофильных клеток и/или мастоцитов. Примеры таких заболеваний включают в себя, не ограничиваясь ими, болезни кожи, как, например, склеродерма, болезни сердца, как, например, инфаркт миокарда, болезни легких, как, например, изменения или преобразования мышц легких или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), и болезни кишечника, как, например, синдром воспаления кишечника (спастический колит).

Соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению также являются мощными ингибиторами тирозинкиназы и, в частности, Syk-киназы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, и в частности, ингибирования активности Syk-киназы. Способ в целом заключается в приведении Syk-киназы или клетки, содержащей Syk-киназу, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо с соответствующей солью, гидратом, сольватом, N-оксидом указанных соединений и/или их композицией, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования активности Syk-киназы. В одном из примеров, Syk-киназа представлена в качестве изолированной или рекомбинантной Syk-киназы. В другом примере, Syk-киназа представлена в качестве эндогенной или рекомбинантной Syk-киназы, экспрессированной клеткой, как, например, в случае мастоцита или базофила. Способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с активностью Syk-киназы.

Не ограничиваясь какой-либо одной теорией, объясняющей принцип действия, считается, что соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию клеток и/или выделение других химических медиаторов преимущественно за счет ингибирования Syk-киназы, которая активируется посредством гомодимера гамма-цепи ре цептора FcεRI (см., например, фиг.2). Этот гомодимер гамма-цепи является общим для других Fc-рецепторов, включая FcγRI, FcγRIII и FcαRI. Для всех этих рецепторов процесс внутриклеточной передачи сигналов опосредован общим гомодимером гамма-цепи. Связывание и агрегация этих рецепторов приводит к рекрутингу и активации тирозинкиназ, как, например, Syk-киназы. В результате этих общих сигнальных действий указанные соединения 2,4-пиримидинаминов могут использоваться для регуляции и, в частности, ингибирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов с гомодимерами гамма-цепи, как, например, FcεRI, FcγRI, FcγRIII и FcαRI, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов.

Известно, что Syk-киназа играет критическую роль в других сигнальных каскадах. Например, Syk-киназа является эффектором сигналов рецепторов В-клеток (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154) и является существенным компонентом сигнального пути бэта(1), бэта(2) и бэта(3)-интегрина в нейтрофилах (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Поскольку указанные соединения 2,4-пиримидинаминов являются мощными ингибиторами Syk-киназы, их можно использовать для регуляции, в частности, ингибирования любых сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль, например, в сигнальных каскадах Fc-рецепторов, BCR и интегрина, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов. Регуляция или ингибирование конкретной реакции клетки частично зависит от конкретного типа клетки и сигнального каскада рецепторов и хорошо известно в литературе. Некоторые из примеров реакций клеток, которые можно регулировать или ингибировать посредством соединений 2,4-пиримидинаминов, включают в себя респираторный всплеск, клеточную адгезию, дегрануляцию клеток, распространение клеток, миграцию клеток, фагоцитоз (например, в макрофагах), поток ионов кальция (например, в мастоцитах, базофилах, нейтрофилах, эозинофилах и B-клетках), агрегацию тромбоцитов и созревание клеток (например, в B-клетках).

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, в частности, ингибирования каскадов передачи сигналов, в которых участвует Syk-киназа. Способ в целом заключается в приведении Syk-зависимого рецептора или клетки, экспрессирующей Syk-зависимый рецептор, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации в количестве достаточном для эффективной регуляции или ингибирования каскада передачи сигналов. Указанные способы могут также использоваться для регуляции и, в частности, ингибирования прямых процессов или реакций клеток, полученных в результате активации конкретного Syk-зависимого каскада передачи сигналов. Способы можно использовать для регуляции любых каскадов передачи сигналов, в которых роль Syk-киназы неизвестна или же установлена позже. Способы могут использоваться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения и профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с активацией Syk-зависимого каскада передачи сигналов. Некоторые примеры таких заболеваний включают болезни, описанные ранее.

Данные, полученные в результате клеточного анализа, в совокупности с данными, полученными на животных, также подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний и/или симптомов этих заболеваний. Соответствующие способы в целом включают в себя введение пациенту, страдающему аутоиммунным заболеванием или находящемуся под угрозой развития аутоиммунного заболевания, 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению или же приемлемой соли, N-оксида, гидрата, сольвата или их комбинации в количестве, эффективном для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания и/или связанных с ним симптомов. Аутоиммунные заболевания, поддающиеся лечению или профилактике с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов, включают в себя заболевания, зачастую ассоциируемые с реакциями нон-анафилактической гиперчувствительности (II, III и/или IV типа), и/или заболевания, опосредованные, по крайней мере частично, активацией сигнального каскада FcγR в моноцитах. Такого рода аутоиммунные заболевания включают в себя, не ограничиваясь ими, заболевания, часто характеризуемые как аутоиммунные расстройства отдельного органа или единого типа клеток, а также заболевания, часто характеризуемые как включающие в себя системные аутоиммунные расстройства. Некоторые примеры заболеваний, часто характеризуемых как аутоиммунные расстройства отдельного органа или единого типа клеток, включают в себя тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, астенический бульбарный паралич, базедову болезнь, билиарный первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранную гломерулопатию. Некоторые примеры заболеваний, часто характеризуемых как включающие в себя системные аутоиммунные расстройства, включают в себя системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.

5. Краткое описание фигур

На фиг.1 приведена наглядная иллюстрация продуцирования IgE под действием аллергенов и последующее выделение преформированных и прочих химических медиаторов мастоцитов;

На фиг.2 приведена наглядная иллюстрация каскада передачи сигналов рецепторов FcεR1, что приводит к дегрануляции мастоцитов и/или базофилов;

На фиг.3 приведена наглядная иллюстрация предполагаемых участков действия соединений, которые выборочно ингибируют дегрануляцию в обратном направлении, опосредованную FcεRI-рецепторами, и соединений, которые ингибируют дегрануляцию, опосредованную FcεRI-рецепторами и вызванную иономицинами;

На фиг.4 приведена графическая иллюстрация эффектов определенных соединений 2,4-пиримидинаминов, DMSO (контроль) и иономицинов на поток Ca²⁺ в культивируемых мастоцитах человека (CHMC);

На фиг.5 приведена графическая иллюстрация быстроты ингибирующего воздействия соединений R921218 и R926495;

На фиг.6 приведена графическая иллюстрация эффекта вымывания на ингибирующее воздействие соединений R921218 и R921302;

На фиг.7 приведены данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921218 (A) и R921219 (B) ингибирует фосфорилирование различных протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в каскаде передачи сигналов рецепторов IgE в активированных клетках костномозговых мастоцитов (BMMC клетках);

На фиг.8 приведены данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования эндогенного субстрата (LAT) и пептидного субстрата в зависимости от дозы Syk-киназы при возрастающих концентрациях соединений R921218 (X), R921219 (Y) и R921304 (Z);

На фиг.9 приведены данные, демонстрирующие конкурентный в отношении АТФ характер ингибирования Syk-киназы соединением R921219;

На фиг.10 приведены данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921219 (A) и R218218 (B) ингибирует фосфорилирование протеинов в прямом направлении от Syk-киназы, но не LYN-киназы, в каскаде передачи сигналов FcεRI-рецепторов в активированных CHMC клетках; на фигуре также показано ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от LYN-киназы, но не Syk-киназы, в присутствии известного ингибитора LYN-киназы (PP2);

На фиг.11A-D приведены данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в каскаде передачи сигналов FcεRI-рецепторов в клетках BMMC;

Фиг.12 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении артрита, индуцированного антителом против колагена (CAIA), при испытании на мышах;

Фиг.13 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении CAIA у мышей по сравнению с другими агентами и контрольными агентами;

Фиг.14 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении индуцированного коллагеном артрита (CIA), при испытании на крысах;

Фиг.15 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при ингибировании экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) у мышей, являющегося клинической моделью рассеянного склероза; и

Фиг.16 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при испытании на мышах линии SJL, которым в первый день иммунизации ввели 150 мкг препарата PLP 139-151 и 200 мкг препарата MTB (CFA).

6. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

6.1 Определения

Следующие термины, используемые в настоящем тексте, имеют приведенные ниже значения:

“Алкил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенному или ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (например, C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученному путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, метил; этилы как, например, этанил, этенил, этинил; пропилы как, например, пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алканил”, “алкенил” и/или “алкинил”, как указано ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алкил (C1-C6).

“Алканил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, полученному путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают в себя, как минимум метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алканил (C1-C6).

“Алкенил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь цис- или транс- конфигурацию в окрестности двойной связи (двойных связей). Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, этенил; пропенилы, как, например, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, как, например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алкенил (C2-C6).

“Алкинил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученную путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкина. Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, этинил; пропинилы, как, например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, как, например, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляют собой алкинил (C2-C6).

“Алкилдиил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенной или ненасыщенной двухвалентной углеводородной группе с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (т.е. C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученной путем отделения одного атома водорода от каждого из двух обособленных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина или путем отделения двух атомов водорода от одиночного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два центра моновалентных радикалов или каждая валентность центра двухвалентного радикала могут формировать связи с одним и тем же или с разными атомами. Типичные алкилдиильные группы включают в себя, как минимум метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиден-пропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алканилдиил”, “алкенилдиил” и/или “алкинилдиил”. Если предполагается, что участвуют две валентности одно и того же атома углерода, используется термин «алкилиден». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкилдиильная группа представляет собой алкилдиил (C1-C6). Также предпочтительны насыщенные нецикличные алканилдиильные группы, в которых центры радикалов находятся в крайних атомах углерода, например, метандиил (метан-); этан-1,2-диил (этан-); пропан-1,3-диил (пропан-); бутан-1,4-диил (бутан-); и им подобные (также именуемые алкиленами, определение которым дано ниже).

“Алкилен-”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к неразветвленной насыщенной или ненасыщенной алкилдиильной группе с двумя крайними центрами моновалентных радикалов, полученными путем отделения одного атома водорода от каждого их двух крайних атомов углерода неразветвленного исходного алкана, алкена или алкина. Обозначение двойной или тройной связи, если она существует, в отдельной алкилен-группе указано в квадратных скобках. Типичные алкилен-группы включают в себя, не ограничиваясь ими, метан-; этилен-группы, как, например, этан-, этен-, этин-; пропилен-группы, как, например, пропан-, проп[1]ен-, пропа[1,2]диен-, проп[1]ин- и т.д.; бутилен-группы, как, например, бутан-, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1,3]диен-, бут[1]ин-, бут[2]ин-, бута[1,3]диин- и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алкан-,” “алкен-” и/или “алкин-”. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения группа алкилен- представляет собой алкилен- (C1-C6) или (C1-C3). Также предпочтительны неразветвленные насыщенные алкан-группы-, например метан-, этан-, пропан-, бутан- и им подобные.

«Гетероалкил», «Гетероалканил», «Гетероалкенил», «Гетероалкинил», «Гетероалкилдиил» и «Гетероалкилен», как таковые, или как часть других соединений, относятся к группам алкилов, алканилов, алкенилов, алкинилов, алкилдиилов или алкиленов, соответственно, в которых один или более атомов углерода независимо друг от друга заменены идентичными или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы и/или гетероатомные группы, которые могут заменить атомы углерода, включают в себя, не ограничиваясь ими, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O) NR’-, -S(O)₂NR’- и им подобные, включая их комбинации, в которых каждый R’ радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Циклоалкил» и «Гетероциклоалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относятся к циклическим версиям «алкил»- и «гетероалкил»-групп соответственно. В случае гетероалкильной группы гетероатом может занимать положение, в котором он примыкает к остальной части молекулы. Типичные группы циклоалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, циклопропил; циклобутилы, как, например, циклобутанил или циклобутенил; циклопентилы, как, например, циклопентанил и циклопентенил; циклогексилы, как, например, циклогексанил и циклогексенил; и им подобные. Типичные группы гетероциклоалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил и т.д.), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил и т.д.), морфолинил (например, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил и т.д.), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д.) и им подобные.

«Ациклический гетероатомный мост» относится к двухвалентному мосту, в котором атомы основной цели представляют собой исключительно гетероатомы и /или гетероатомные группы. Типичные нецикличные гетероатомные мостики включают в себя, не ограничиваясь ими, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O) NR’-, -S(O)₂NR’- и им подобные, включая их комбинации, в которых каждый R’-радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Исходная ароматическая кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π-электронную систему. В определение «исходной ароматической кольцевой системы» конкретно включены конденсированне кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими, например, как флуорен, индан, инден, фенален, тетрагидронафталин и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают в себя, не ограничиваясь ими, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, фенален, фенантрен, пицен, плеиаден, пирен, пирантрен, рубицен, тетрагидронафталин, трифенилен и им подобные, а также различные гидроизомеры указанных соединений.

«Арил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной ароматической углеводородной группе с установленным количеством атомов углерода (например, C5-C15 означает количество атомов углерода от 5 до 15), полученных путем отделения одного атома водорода от обособленного атома углерода исходной ароматической системы колец. Типичные арильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, а-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и им подобных, а также различные гидроизомеры указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой арил (C5-C15) с наиболее предпочтительной (C5-C10) структурой. Наиболее предпочтительными арилами являются циклопентадиенил, фенил и нафтил.

«Ариларил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной углеводородной группе, полученной путем отделения одного атома водорода от обособленного атома углерода кольцевой системы, в которой две или более идентичных или неидентичных исходных ароматических систем колец объединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи, в которой количество упомянутых прямых кольцевых соединений на единицу меньше, чем количество задействованных исходных ароматических систем колец. Типичные ариларильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бифенил, трифенил, фенил-нафтил, бинафтил, бифенил-нафтил и им подобные. Если ариларильная группа имеет заданное число атомов углерода, то это число относятся к атомам углерода, составляющим каждое исходное ароматическое кольцо. Например, ариларил (C5-C15) представляет собой ариларильную группу, в которой каждое ароматическое кольцо состоит из 5-15 атомов углерода, например, бифенил, трифенил, бинафтил, фенилнафтил и т.д. Желательно, чтобы каждая исходная ароматическая кольцевая система ариларильной группы была независимой ароматической системой (C5-C15), а лучше - ароматической системой (C5-C10). Также желательными являются ариларильные группы, в которых все исходные ароматические кольцевые системы являются идентичными, например, бифенил, трифенил, бинафтил, тринафтил и т.д.

«Биарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ариларильной группе, имеющей две идентичные исходные ароматические системы колец, которые соединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи. Типичные биарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бифенил, бинафтил, биантрацил и им подобные. Желательно, чтобы ароматические системы колец представляли собой ароматические кольца (C5-C15), а лучше - ароматические кольца (C5-C10). Особенно желательно, чтобы биарильная группа представляла собой бифенил.

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно – концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и им подобные. В случае алкильных соединений используются следующие термины: арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой арилалкил (C6-C21), например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-C6) структуру, а арильный фрагмент - (C5-C15) структуру. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа имеет структуру (C6-C13), например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы имеет структуру (C1-C3), а арильный фрагмент - (C5-C10).

«Исходная гетероароматическая кольцевая система» относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или несколько атомов углерода независимо друг от друга замещены такими же или отличающимися гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, замещающие атомы углерода, включают в себя, не ограничиваясь ими, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)₂, Si и т.д. В определение «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими, например, как бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. В определение «исходные гетероароматические кольцевые системы» также включены известные кольца, содержащие общие группы замещения, как, например, бензопирон и 1-метил-1,2,3,4-тетразол. Из определения «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно исключены бензольные кольца, конденсированные с образованием циклических полиалкиленгликолей, таких как циклический полиэтиленгликоль. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают в себя, не ограничиваясь ими, акридин, бензимидазол, бензисоксазол, бензодиоксан, бензодиоксол, бензофуран, бензопирон, бензотиадиазол, бензотиазол, бензотриазол, бензоксаксин, бензоксазол, бензоксазолин, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изоквинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и им подобные.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной гетероароматической группе с установленным количеством кольцевых атомов (например, «5-14-членный» означает количество кольцевых атомов от 5 до 14), полученных в результате отделения одного атома водорода от обособленного атома исходной гетероароматической системы колец. Типичные гетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, группы, полученные на основе акридина, бензимидазола, бензизоксазола, бензодиоксана, бензодиаксола, бензофурана, бензопирона, бензотиадиазола, бензотиазола, бензотриазола, бензоксазина, бензоксазола, бензоксазолина, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, фенанзина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хинексалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и им подобного, а также различных гидроизомеров указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-14-членный гетероарил, в то время как наиболее предпочтительным является 5-10-членный гетероарил.

«Гетероарил-гетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной гетероароматической группе, полученной в результате отделения одного атома водорода от обособленного атома кольцевой системы, в которой две или более идентичные или неидентичные исходные гетероароматические системы непосредственно связаны друг с другом одинарной связью, в которой количество таких прямых кольцевых соединений на единицу меньше количества задействованных исходных гетероароматических кольцевых систем. Типичные гетероарил-гетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бипиридил, трипиридил, пиридилпиринил, бипиринил и т.д. При заданном числе атомов, указанные числа относятся к количеству атомов, составляющих каждую из исходных гетероароматических кольцевых систем. Например, 5-15-членный гетероарил-гетероарил представляет собой гетероарил-гетероарильную группу, в которой каждая из исходных гетероароматических кольцевых систем состоит из 5-15 атомов, например, бипиридил, трипиридил и т.д. Желательно, чтобы каждая исходная гетероароматическая кольцевая система представляла собой независимую 5–15-членную гетероароматическую систему, а лучше - 5–10-членную гетероароматическую систему. Также предпочтительны гетероарил-гетероарильные группы, в которых все исходные гетероароматические кольцевые системы являются идентичными.

«Бигетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к гетероарил-гетероарильной группе, включающей в себя две идентичные исходные гетероароматические кольцевые системы, соединенные непосредственно друг с другом одинарной связью. Типичные бигетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бипиридил, бипиринил, бихинолинил и им подобные. Предпочтительно, чтобы гетероароматические кольцевые системы представляли собой 5–15-членные гетероароматические кольца, а лучше - 5-10-членные гетероароматические кольца.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно – концевым или sp³ атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В случае алкильных соединений используются обозначения «гетероарилалканил», «гетероарилалкенил» и/или «гетероарилалкинил». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой алкил со структурой (C1-C6), а гетероарильный компонент – 5-15-членный гетероарил. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой алкил со структурой (C1-C3), а гетероарильный компонент – 5-10-членный гетероарил.

«Галоген» или «Гало», самостоятельно или как часть другого соединения, в общем случае относятся к фтор-, хлор-, бром- и иод-группам.

«Галогеналкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещаются галогеном. Таким образом, термин «галогеналкил» подразумевает моногалогеналкилы, дигалогеналкилы, тригалогеналкилы и т.д., включая пергалогеналкилы. Например, выражение «(C1-C2) галогеналкил» включает в себя фторметил, дифторометил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, перфторэтил и т.д.

Вышерассмотренные группы могут включать префиксы и /или суффиксы, которые широко используются при создании дополнительных хорошо известных замещающих групп. Например, «алкилокси» или «алкокси» относится к группе формулы -OR”, «алкиламин» относится к группе формулы –NHR” и «диалкиламин» относится к группе формулы –NR”R”, где каждый R” представляет собой независимый алкил. В качестве другого примера «галогеналкокси» или «галогеналкилокси» относится к группе формулы –OR’’’, где R’’’ представляет собой галогеналкил.

«Защитная группа» относится к группе атомов, котороые, будучи присоединенными к реактивной функциональной группе в молекуле, маскируют, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Обычно защитная группа может быть по желанию выборочно исключена в процессе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в кн. Грина и Ватса «Защитные группы в органической химии», 3-е издание, 1999 г., изд-во Дж. Уайли энд Санс, Нью-Йорк (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY), а также в кн. Харрисона и др. «Краткий обзор способов синтетической органики», т. 1-8, 1971-1996, изд-во Дж. Уайли энд Санс, Нью-Йорк (Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY). Типичные аминосодержащие защитные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (“CBZ”), трет-бутоксикарбонил («ВОС»), триметилсилил («ТМС»), 2-триметилсилил-этанесульфонаил («ТЕС), тритил и замещенные тритиловые группы, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил («FMOC»), нитровератрилоксикарбонил («NVOC») и им подобные. Представительные гидроксильные защитные группы включают в себя, не ограничиваясь теми из них, где гидорксильная группа является ацилированной или алкилированной, как, например, бензиловый или тритиловый эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры (например, группы ТМС или ТИППС) и аллиловые эфиры.

«Пролекарство» относится к производному активного соединения 2,4-пиримидиндиамина (лекарства), которая требует преобразования при условиях применения, например, внутри тела, с целью выделения активного 2,4-пиримидиндиамина. Пролекарства часто, но необязательно, фармакологически неактивны, пока их не превращают в активные лекарства. Пролекарства обычно получают путем маскирования функциональной группы, входящей в состав лекарства 2,4-пиримидиндиамина с целью активирования прогруппы (определение дано ниже) для формирования прокомпонента, который затем подвергается преобразованию, например, расщеплению, при заданных условиях примениения с целью выделения функциональной группы и, следовательно, активного лекарства 2,4-пиримидиндиамина. Расщепление прокомпонента может происходить самопроизвольно, как, например, в результате реакции гидролиза, под воздействием катализатора или другого агента, как, например, фермента, света, кислоты или основания, а также в результате изменения или воздействия какого-либо физического параметра или окружающей среды, например, температуры. Агент может быть эндогенным (внутренним) с точки зрения условий применения, как, например, фермент, присутствующий в клетках, для которых пролекарство предназначено, или кислотные условия в желудке, или он может вводиться экзогенно (наружно).

Широкое разнообразие прогрупп и прокомпонентов, пригодных для маскирования функциональных групп в активных компонентах, содержащих соединения 2,4-пиримидиндиамины, для получения пролекарств, хорошо известны в практике. Например, гидроксильная функциональная группа может быть маскирована как сульфонат, сложный эфир или прокомпонент углекислой соли, который может быть гидролизован in vivo для получения гидроксильной группы. Аминосодержащая функциональная группа может быть маскирована как амид, карбамат, имин, мочевина, фосфенил, фосфорил или прокомпонент сульфенила, который может быть гидролизован in vivo для получения аминосодержащей группы. Карбоксильная группа может быть маскирована как сложный эфир (включающий силиловые эфиры и тиоэфиры), прокомпонент амида или гидразида, который может быть гидролизован in vivo для получения карбоксильной группы. Прочие характерные примеры подходящих прогрупп и соответствующих им прокомпонентов являются очевидными для экспертов в данной области.

«Прогруппа» относится к типу защитной группы, которая при использовании с целью маскирования функциональной группы в активном лекарстве, содержащем 2,4-пиримидиндиамин, для формирования прокомпонента, превращает лекарство в пролекарство. Прогруппы обычно присоединяются к функциональной группе лекарства посредством связей, которые могут расщепляться при заданных условиях применения. Таким образом, прогруппа является той частью прокомпонента, которая расщепляется для высвобождения функциональной группы при заданных условиях применения. В качестве конкретного примера можно привести амидосодержащий прокомпонент, имеющий формулу –NH-C(O)CH₃, который содержит прогруппу –C(O)CH₃.

«Fc-рецептор» относится к члену семейства молекул клеточной поверхности, который связывает Fc часть иммуноглобулина (содержащую специфическую константную область). Каждый Fc-рецептор связывает иммуноглобулин определенного типа. Например, Fcα-рецептор (“FcαR”) связывает IgA, FcεR-рецептор связывает IgE, а FcγR-рецептор связывает IgG.

Семейство FcαR включает в себя полимерный рецептор Ig, участвующий в эпителиальном переносе IgA/IgM, миклоидный специфический RcαRI-рецептор (также именуемый CD89), Fcα/μR-рецептор и по меньшей мере два альтернативных IgA-рецептора (в качестве последнего обзора см. Монтейро и ван де Винкель, 2003 г., Ежегодное обозрение иммунологии, современные электронные публикации (Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication)). Рецептор FcαRI проявляется на нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах/макрофагах, дендритных клетках и купферовых клетках. FcαRI включает в себя одну альфа-цепочку и FcR-гамма-гомодимер, который несет мотив активации (ITAM) в цитоплазматическом домене и фосфорилирует Syk-киназу.

Семейство FcεR включает в себя два типа рецепторов: названные FcεRI и FcεRII (также известные как CD23). FcεRI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgE со сродством порядка 10¹⁰M^-1), который обнаруживается на мастоците, базофильных и эозинофильных клетках, и прикрепляет мономерный IgE к поверхности клетки. FcεRI имеет одну альфа-цепочку, одну бета-цепочку и гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше. FcεRII представляет собой рецептор с низким сродством, экспресированный на мононуклеарных фагоцитах, в лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах. FcεRII составляет одиночную полипептидную цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки.

Семейство FcγR включает в себя три типа: названные FcγRI (также известный как CD64), FcγRII (также известный как CD32) и FcγRIII (также известный как CD16). FcγRI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 10⁸M^-1), который обнаруживается на мастоците, базофильных, мононуклеарных, нейтрофильных, эозинофильных, дендритных и фагоцитных клетках, что прикрепляет монометрический IgG к поверхности клетки. FcγRI включает в себя одну альфа-цепочку и димер гамма-цепочки, который входит в FcαRI и в FcεRI.

FcγRII представляет собой рецептор с низким сродством, экспрессируемый на нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и B-лимфоцитах. FcγRII включает в себя одну альфа-цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше.

The FcγRIII представляет собой рецептор с низким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 5x10⁵M^-1), экспессируемый на NK, эозинофиловых, макрофаговых, нейтрофильных клетках и мастоцитах. Он образует одну альфа-цепочку и гамма-гомодимер, который входит в FcαRI, FcεRI и в FcγRI.

Эксперты в данной области согласятся, что предложенная структура субъединицы и связывающие свойства этих разнообразных Fc-рецепторов, а также типы клеток, экспрессируемые ими, охарактеризованы не полностью. Вышеприведенная дискуссия главным образом отражает текущее состояние вопроса относительно этих рецепторов (см, например, Иммунобиология: Иммунная система в здоровом состоянии и при болезнях, 5-е издание, Джейнвэй и др., 2001 г., рис.9.30 на стр. 371 (Immunobiology: The Immun System in Health & Disease, 5^th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp. 371)) и не ставит целью ограничиться множеством сигнальных каскадов рецепторов, которые могут регулироваться конпонентами, описанными в данной заявке.

«Дегрануляция посредством Fc-рецептора» или «Дегрануляция, обусловленная Fc-рецептором» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигнала Fc-рецептора, инициированного перекрестным связыванием Fc-рецептора.

«Дегрануляция, обусловленная IgE » или «Дегрануляция посредством FcεRI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигнала IgE-рецептора, инициированного перекрестным связыванием IgE, связанного с помощью FcεR1. Перекрестное связывание может быть вызвано аллерген-специфическим IgE или многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgE-антитело. На фиг.2 показано, что в мастоцитах и/или базофильных клетках сигнальный каскад FcεRI, ведущий к дегрануляции, может быть разбит на две стадии: обратную и прямую. Обратная стадия включает в себя все процессы, которые происходят до мобилизации ионов кальция (показаны как “Ca²⁺” на фиг.2; см. также фиг.3). Прямая стадия включает в себя мобилизацию ионов кальция и все ее последующие прямые процессы. Соединения, которые ингибируют дегрануляцию посредством FcεRI, могут действовать в любой точке вдоль каскада передачи сигналов, посредником которого является FcεRI. Соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляции посредством FcεRI в обратном направлении, действуют так, чтобы ингибировать этой части сигнального каскада FcεRI в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляции посредством FcεRI в обратном направлении, препятствуют дегрануляции клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллергеном, характерным для IgE, или связывающим агентом (таким как анти-IgE-антитело), но заметно не ингибируют дегрануляцию клеток, которая активируется или стимулируется дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь FcεRI, такими, например, как кальциевый ионофор иономицин и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная IgG», или «Дегрануляция посредством FcγRI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигналов, инициированного перекрестным связыванием IgG, связанного с помощью FcγRI. Перекрестное связывание может быть вызвано аллерген-специфическим IgG или многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgG-антитело или частичное антитело. Как и сигнальный каскад FcεRI, сигнальный каскад FcγRI в мастоцитах и блазофильных клетках также ведет к дегрануляции, которая может быть разбита на те же две стадии: обратную и прямую. Подобно дегрануляцию посредством FcεRI, соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством FcγRI в обратном направлении, действуют в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством FcγRI в обратном направлении, ингибируют дегрануляцию клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллерген-специфическими IgG, или связывающим агентом (таким как анти-IgG-антитело или его часть), но заметно не ингибируют дегрануляцию клеток, которые активируются или стимулируются дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь FcγRI, такими, например, как кальциевые ионофоры иомицина и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная ионофором», или «Дегрануляция посредством ионофора» относится к дегрануляции клетки, такой как мастоцит или базофильная клетка, которая появляется при воздействии на такой ионофор кальция как, например, иономицин или A23187.

«Syk-киназа» относится к хорошо известной тирозинкиназе протеина селезенки нерецептора 72 кДа (цитоплазматического), экспрессируемой в B-клетке и других гематопоэтических клетках. Syk- состоит из двух последовательных консенсусных доменов Src-гомологии 2 (SH2), которые связываются с фосфорилированными мотивами иммунорецепторов, основанных на тирозине, линкерные домены и каталитические домены (обзор структуры и функции Syk-киназы приведены в Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); а также Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk-киназа интенсивно изучалась как эффектор сигналов рецептора В-клетки (BCR) (см. выше Turner et al., 2000). Syk-киназа является также критической для фосфорилирования тирозина сложных протеинов, которые регулиируют важные пути, ведущие от иммунорецепторов, таких как каскады мобилизации Ca²⁺ и активированной митогеном протеинкиназы (MAPK) (см., например, фиг.2) и дегрануляция. Syk-киназа также играет критическую роль в сигнализировании интегрина в нейтрофилах (см., например, Мочаи и др., 2002 г., Иммунитет, т. 16, стр. 547-558 (Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558)).

Как принято в настоящей работе, под Syk-киназой подразумевают киназу любых видов животных, влючая, но не ограничиваясь ими, человека, обезьян, коров, свиней, грызунов и т.д., принадлежащую семейству Syk. В эту группу конкретно включены изоформы, варианты сплайсинга, аллельные варианты, мутанты как естественного, так и искуственного происхождения. Аминокислотные последовательности таких Syk-киназ хорошо известны и имеются в GENBANK (банк генетического материала). Характерные примеры mRNA-кодирования различных изоформ человеческой Syk-киназы можно найти в GENBANK под № gi|21361552|ref|NM__003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] и gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], которые включены в настоящую работу в качестве ссылки.

Опытные практики оценят то, что тирозинкиназы, принадлежащие к другим семействам, могут иметь активные участки или связывающие карманы с трехмерной структурой, подобной структуре Syk. В результате этого структурного подобия считается, что такие киназы, иминуемые в данной заявке «Syk-имитаторами», могут служить катализаторами фосфорилирования подложек, которые фосфорилируются с помощью Syk-киназы. Таким образом, становится понятно, что такие Syk-имитаторы, каскады передачи сигналов, на которые оказывают влияние такие Syk, и биологические реакции от воздействия таких Syk-имитаторов и сигнальных каскадов, зависящих от Syk-имитаторов, можно регулировать и даже ингибировать с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина, описанных в данной заявке.

«Сигнальный каскад, зависящий от Syk», относится к каскаду передачи сигналов, на который оказывает влияние Syk-киназа. Некоторые примеры таких сигнальных каскадов, зависящих от Syk, включают в себя FcαRI, FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR и сигнальные каскады интегрина.

Термин «аутоиммунное заболевание» относится к заболеваниям, зачастую ассоциируемым с неанафилактическими реакциями гирерчувствительности (реакциями гирерчувствительности II, III и/или IV типа), которые в основном являются результатом собственной гуморальной и/или опосредованной клетками иммунной реакции пациента на одно или более иммуногенное вещество эндогенной и/или экзогенной природы. Такие аутоиммунные болезни отличаются от заболеваний, связанных с анафилактическими реакциями гирерчувствительности (I типа или опосредованных IgE).

6.2 Соединения 2,4-пиримидиндиаминов

Структуры, представляющие суть изобретения, являются в основном соединениями 2,4-пиримидиндиаминов, которые соответствуют структурной формуле (I):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

L¹ и L², каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи и одного линкера;

R² выбран из группы, состоящей из (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸ группами, (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, циклогексила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R⁸-группами, 3-8-членного циклогетероалкила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R⁸-группами, (C5-C15) арила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R⁸-группами, фенила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R⁸ группами, и 5-15-тичленного гетероарила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R⁸-группами;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, циклогексила, которые могут быть замещены одной или более идентичными или различными R⁸-группами, 3-8-членного циклогетероалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, (C5-C15) арила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, фенила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, и 5-15-членного гетероарила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами;

R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁶, (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, (C1-C4) алканила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, (C2-C4) алкенила, который может быть замещен одной или более идентичными или разными R⁸-группами, и (C2-C4) алкинила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, электроотрицательной группы, –OR^d, -SR^d, (C1-C3) галогеналкилокси, (C1-C3) пергалогеналкилокси, -NR^cR^c, галогена, (C1-C3) галогеналкила, (C1-C3) пергалогеналкила, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -SC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -SC(NH)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c и -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, (C5-C10) арила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, фенила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, (C6-C16) арилалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, 5-10-членного гетероарила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами, и 6-16-членного гетероарилалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R⁸-группами;

R⁸ выбран из группы, состоящей из R^a, R^b, R^a, замещенных одним или более идентичными или различными R^a или R^b, -OR^a, замещенного одним или более идентичными или различными R^a или R^b, -B(OR^a)₂, -B(NR^cR^c)₂, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b и -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, (C3-C8) циклоалкила, циклогексила, (C4-C11) циклоалкилалкила, (C5-C10) арила, фенила, (C6-C16) арилалкила, бензила, 2-6-членного гетероалкила, 3-8-членного циклогетероалкила, морфолинила, пипеазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, 5-10-членного гетероарила и 6-16-членного гетероарилалкила;

каждый R^b представляет собой подходящую группу, независимо выбранную из группы, состоящей из =O, -OR^d, (C1-C3) галогеналкилокси, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, галогена, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c и -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c;

каждый R^c независимо представляет собой R^a или, альтернативно, каждый R^c берется вместе с атомом азота, с которым он связан, для образования 5-8-членного циклогетероалкила или гетероарила, который может включать в себя один или более таких же или других дополнительных гетероатомов и который может быть замещен одной или более идентичными или различными R^a или подходящими R^b-группами;

каждый R^d независимо представляет собой R^a;

каждый m независимо представляет собой целое число от 1 до 3; и

каждый n независимо представляет собой целое число 0 до 3.

В соединениях согласно структурной формуле (I), L¹ и L², независимо друг от друга, представляют собой одну прямую связь и одного линкера. Таким образом, как будет понятно квалифицированным практикам, заместители R² и/или R⁴ могут быть связаны как непосредственно со своими соответствующими атомами азота, так и, альтернативно, дистанционированы от своих соответствующих атомов азота с помощью линкера. Тождественность линкера некритична, и типичные подходящие линкеры включают в себя (но не ограничиваются перечисленным) (C1-C6) алкилдиилы, (C1-C6) алканы и (C1-C6) гетероалкилдиилы, каждый из которых может быть замещен одной или более одинаковыми или разными R⁸ группами, где R⁸ соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения L¹ и L², каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи, (C1-C3) алкилдиила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными R^a, подходящих R^b или R⁹ групп и 1-3-членного гетероалкилдиила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными R^a, подходящих R^b или R⁹ групп, где R⁹ выбран из группы, состоящей из (C1-C3) алкила, -OR^a, -C(O)OR^a, (C5-C10) арила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, фенила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, 5-10-членного гетероарила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, и 6-членного гетероарила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами; и R^a и R^b соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Специфические R⁹-группы, которые могут быть использованы для замены L¹ и L², включают в себя -OR^a, -C(O)OR^a, фенил, галогенфенил и 4-галогенфенил, где R^a соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I).

В другом конкретном варианте осуществления изобретения L¹ и L², каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из метан-, этан- и пропан-, каждый из которых может быть однозамещен группой R⁹, в которой R⁹ соответствует вышеприведенному предварительному определению.

Во всех вышеприведенных вариантах осуществления изобретения конкретные R^a-группы, которые можно включить в R⁹-группы, выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, фенила и бензила.

Еще в одном конкретном варианте осуществления изобретения каждый из L¹ и L² представляет собой одну прямую связь, такую, что соединения 2,4-пиримидиамина согласно настоящему изобретению соответствуют структурной формуле (Ia):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

R², R⁴, R⁵ и R⁶ соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Дополнительные специфические воплощения соединений 2,4-пиримидиамина согласно настоящему изобретению изложены ниже.

В первой реализации элементов структурных формул (I) и (Ia) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia), с оговоркой, что R² не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом или

где R²¹, R²² и R²³ соответствуют определению для R¹, R² и R³ согласно патенту США № 6 235 746, раскрытие которого включено в настоящее описание в виде ссылки. В конкретной реализации этого первого осуществления изобретения R²¹ представляет собой водород, галоген-группу, неразветвленный или разветвленный (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R²⁵-группами, гидроксил, (C1-C6) алкокси-группу, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R²⁵-группами, тиол (-SH), (C1-C6) алкилтио, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R²⁵-группами, амин- (-NH₂), -NHR²⁶ или –NR²⁶R²⁶; каждый из R²² и R²³ является, независимо друг от друга, неразветвленным или разветвленным (C1-C6) алкилом, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R²⁵-группами; R²⁵ выбран из группы, состоящей из галоген-, гидроксила, (C1-C6) алкокси-группы, тиола, (C1-C6) алкилтио, (C1-C6) алкиламин- и (C1-C6) диалкиламин-; и каждый R²⁶ независимо является (C1-C6) алкилом, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R²⁵-группами или -C(O)R²⁷, где R²⁷ представляет собой (C1-C6) алкил, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R²⁵-группами.

В другом конкретном примере реализации первого варианта осуществления изобретения, R²¹ представляет собой метокси, который может быть замещен одной или более идентичными или различными галоген-группами и/или каждый из R²² и R²³, независимо друг от друга, представляют собой метил или этил, который может быть замещен одной или более идентичными или различными галоген-группами.

Во втором варианте осуществления изобретения соединения со структурными формулами (I) и (Ia) R², R⁴, R⁵ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia), L¹ представляет собой одну прямую связь, а R⁶ представляет собой водород, при условии, что R² не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом или

где R²¹, R²² и R²³, как определено выше, связаны с первой реализацией изобретения.

В третьей реализации изобретения из структурных формул (I) и (Ia) соединений 2,4-пиримидиамина исключается одно или более из следующих соединений:

N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070790);

N2,N4-бис(2-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R081166);

N2,N4-бис(4- метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088814);

N2,N4-бис(2-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088815);

N2,N4-бисфенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R091880);

N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R092788);

N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067962);

N2,N4-бис(2,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067963);

N2,N4-бис(3,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067964);

N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R0707153);

N2,N4-бис(2,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070791);

N2,N4-бис(3-бромофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R008958);

N2,N4-бис(фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;

N2,N4-бис(морфолино)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;

N2,N4-бис[(3-хлор-4-метоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин.

В четвертой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения в соответствии со следующей структурной формулой (Ib):

в которой R²⁴ -(C1-C6) алкил, а R²¹, R²² и R²³, как определено выше, связаны с первой реализацией изобретения.

В пятой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, описанные в примерах 1-141 патента США № 6 235 746, раскрытие которого включено сюда в виде ссылки.

В шестой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулой (1) или формулой 1(a) этого патента США № 6 235 746 (см., например, описание со строки 48 столбца 1, до строки 49 столбца 7, и строк 9-36 столбца 8, которое включено сюда в виде ссылки).

В седьмой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, в которых R⁵ – циан- или –C(O)NHR, где R – водород или (C1-C6) алкил, когда R² замещен фенилом; R4 – замещенный или незамещенный (C1-C6) алкил, (C₃-C₈) циклоалкил, 3-8-членный циклогетералкил или 5-15-членный гетероарил; и R⁶ - водород.

В восьмой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (X) WO 02/04429 или любого соединения, изложенного в WO 02/04429, раскрытие которого включено сюда в виде ссылки.

В девятой реализации компонетов структурных формул (I) и (Ia), когда R⁵ – циано или –C(O)NHR, где R – водород или (C1-C6) алкил; и R⁶ - водород, тогда R² отличается от замещенной фенильной группы.

В десятой реализации из структурных формул (I) и (Ia) исключены те соединения, в которых R² и R⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой замещенное или незамещенное кольцо пиррола или индола, которое присоединено к остальной части молекулы посредством ее кольцевого атома азота.

В одиннадцатой реализации из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (IV), приведенными в патенте США № 4 983 608 или любым соединением, описанным в патенте США № 4 983 608, которые включены в ссылки настоящей заявки.

Экспертам в данной области будет понятно, что в составе формул (I) и (Ia) R² и R⁴ могут быть одинаковыми или различными, и при этом степень различия может меняться в широких пределах. Когда R² и/или R⁴ представляют собой кольца, которые могут быть замещены, такие как по желанию замещенные циклоалкилы, циклогетероалкилы, арилы и гетероарилы, кольцо может быть присоединено к остальной части молекулы с помощью любого доступного атома углерода или гетероатома. Дополнительные заместители могут быть присоединены к любым доступным атомам углерода и/или гетероатомам.

В двенадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia) R² и/или R⁴ представляет собой фенил или (C5-C15) арил, которые могут быть замещены, при условии что: (1) если R⁶ - водород, тогда R² – не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (2) если R² - 3,4,5-тризамещенный фенил, тогда заместители при 3- и 4-положениях не являются одновременно метокси- или (C1-C6) алкокси-группами; или (3) если R⁶ – водород и R⁴ - (C1-C6) алкил, (C₃-C₈) циклоалкил, 3-8-членный циклогетероалкил или 5-15-членный гетероарил, тогда R⁵ не является цианом. В противном случае R² подлежит оговорке, приведенной в связи с первым или вторым примерами реализации. По желанию замещенная группа арила или фенила может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любого доступного атома углерода. Конкретные примеры фенилов, которые могут быть замещены, включают в себя фенилы, которые могут быть одно-, два- или тризамещенными одинаковыми или разными R⁸-группами, где R⁸ соответствует его ранее установленному значению для структурной формулы (I) и вышеприведенным оговоркам. Если фенил является однозамещенным, заместитель R⁸ может находиться в орто-, мета- или в пара- положении. При нахождении в орто-, мета- или в пара- положении, R⁸ предпочтительно выбирается из группы, состоящей из (C1-C10) алкила, (C1-C10) разветвленного алкила, -OR^a, который можно заместить одной или более идентичными или различными R^b группами, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(O)NR^cR^c, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c и -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c, где m, R^a и R^c соответствуют обозначениям, установленным ранее для структурной формулы (I). В реализации этих компонентов -NR^cR^c представляет собой 5-6-членный гетероарил, который может включать в себя один или более идентичных или различных дополнительных гетероатомов. Конкретные примеры таких 5-6-членных гетероарилов включают в себя, не ограничиваясь ими, оксадиазолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, тетразолил и изоксазолил.

В другом примере реализации этих компонентов, -NR^cR^c представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо циклогетероалкила, которое дополнительно включает один или несколько идентичных или различных гетероатомов. Конкретные примеры таких циклогетероалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

В еще одном примере реализации этих компонентов, каждый R^a независимо представляет собой (C1-C6) алкил и/или каждый –NR^cR^c представляет собой –NHR^a, где R^a – является (C1-C6) алкилом. В одном конкретном примере реализации, R⁸ представляет собой –O-CH₂-C(O)NHCH₃ группу. В другом конкретном примере реализации R⁸ представляет собой –OH группу.

Если фенил является дву- или тризамещенным, заместители R⁸ могут находиться в любой комбинации положений. Например, заместители R⁸ могут располагаться в положениях 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- или 3,4,5-. В одном из примеров реализации соединения, включающем двузамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем в положениях 3,4. В другом примере реализации они располагаются в положениях 3,4. В одном из примеров реализации соединения, включающей тризамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем 3,4,5 или, в альтернативном случае, ни один из двух заместителей не располагаются в положениях 3,4. В другом примере реализации заместители располагаются в положениях 3,4,5.

Конкретные примеры заместителей R⁸ в таких дву- и тризамещенных фенилах включают различные заместители R⁸, описанные выше в связи с орто-, мета- и пара- замещенными фенилами.

В другом примере конкретной реализации заместители R⁸, пригодные для замещения таких дву- и тризамещенных фенилов, включают (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси-группу, метокси-группу, гало-, хлор-, (C1-C6) пергалогеналкил, -CF₃, (C1-C6) пергалогеналкокси-группу и -OCF₃. В предпочтительном случае такие заместители R⁸ размещаются в положениях 3,4 или 3,5. Конкретные примеры предпочтительных колец двузамещенного фенила включают 3-хлор-4-метокси-фенил, 3-метокси-4-хлорофенил, 3-хлор-4-трифторметокси-фенил, 3-трифторметокси-4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметоксифенил и 3,5-диметоксифенил при условии, что: (1) если R⁴ представляет собой один из вышеуказанных фенилов, и каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой водород, то R² не является 3,4,5-три (C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом; (2) если R² – представляет собой 3,4-диметоксифенил, а каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой водород, то R⁴ не является 3-(C1-C6)алкоксифенилом, 3-метоксифенилом, 3,4-ди-(C1-C6) алкоксифенилом или 3,4-диметоксифенилом; (3) если R⁴ – представляет собой 3-хлор-4-метоксифенил и R⁵ – представляет собой галоидо- или фтор-группу, и дополнительно (по выбору) R⁶ - представляет собой водород, то R² не является 3-хлор-4-(C1-C6)алкоксифенилом или 3-хлор-4-метоксифенилом; (4) если R⁴ - представляет собой 3,4-дихлорфенил, R⁵ - представляет собой водород, (C1-C6) алкил, метил, галоген- или хлор- и дополнительно R⁶ - представляет собой водород, то R² не является фенилом, однозамещенным в пара- позиции (C1-C6) алкокси-группой, которая может являться замещенной одной или более идентичными или различными группами R^b, -OH или -NR^cR^c, где R^b и R^c соответствуют их ранее установленным обозначениям для структурной формулы (I); и/или (5) R² и/или R⁴ не является 3,4,5-три (C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом, в особенности, если каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой водород.

В другом примере реализации предлагаемых соединений, включающих тризамещенный фенил, последний имеет формулу:

в которой R³¹ – представляет собой метил или (C1-C6) алкил; R³² - представляет собой водород, метил или (C1-C6) алкил; и R³³ – представляет собой галоген-группу.

В тринадцатом примере реализации предлагаемых соединений со структурными формулами (I) и (Ia), R² и/или R⁴ представляют собой гетероарил, который может быть замещен. Типичные группы гетероарила, соответствующие этому тринадцатому примеру реализации, содержат от 5 до 15, а более типичные – от 5 до 11 кольцевых атомов и включают один, два, три или четыре одинаковых или разных герероатомов или групп гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, NH, O, S, S(O) и S(O)₂. Гетероарил, который можно заместить, может быть присоединен к своему соответствующему атому азота C2 или C4 или к линкеру L¹ или L² посредством любого доступного атома углерода или гетероатома, но обычно он присоединяется посредством атома углерода. Дополнительные заместители могут быть теми же самыми или другими и могут быть присоединены к любому доступному атому углерода или гетероатома. В одном из примеров реализации этих структур R⁵ не является бром-, нитро-, или трифторметилом, а также циано- или

–C(O)NHR группой, где R – водород или (C1-C6) алкил. В другом примере реализации этих структур, если каждый из R² и R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный пиррол или индол, то кольцо присоединяется к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. Еще в одном примере реализации предлагаемых структур, включающих по желанию замещенную группу гетероарила, гетероарил не является незамещенным или замещенным одинаковыми или разными группами R⁸ в количестве от одной до четырех, где R⁸ соответствует ранее определенному его значению в структурной формуле (I). Конкретные примеры таких гетероарилов, которые можно заместить, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы гетероарилов:

в которых

p – целое число от одного до трех;

каждый символ - - - независимо представляет собой одинарную или двойную связь;

R³⁵ – водород или R⁸, где R⁸ соответствует его значению, которое было предварительно определено для структурной формулы (I);

X выбран из группы, состоящей из CH, N и N-O;

каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH;

каждый Y¹ независимо выбран из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂, SONR³⁶, NH и NR³⁷;

каждый Y² независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH₂, O, S, N, NH и NR³⁷;

R³⁶ – водород или алкил;

R³⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и прогруппы, предпочтительно из водорода или прогруппы, выбранных из группы, состоящей из арила, арилалкила, гетероарила, R^a, R^b-CR^aR^b-O-C(O)R⁸, -CR^aR^b-O-PO(OR⁸)₂, -CH₂-O-PO(OR⁸)₂, -CH₂-PO(OR⁸)₂, -C(O)-CR^aR^b-N(CH₃)₂, -CR^aR^b-O-C(O)-CR^aR^b-N(CH₃)₂, -C(O)R⁸, -C(O)CF₃ и -C(O)-NR⁸-C(O)R⁸;

A выбран из группы, состоящей из O, NH и NR³⁸;

R³⁸ выбран из группы, состоящей из алкила и арила;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹², каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, аминоалкила и гидроалкила или, в альтернативном случае, R⁹ и R¹⁰ и/или R¹¹ и R¹² взяты вместе из кеталя;

каждый Z выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси-группы, арилокси-группы, сложного эфира, карбамата и сульфонила;

Q выбран из группы, состоящей из -OH, OR⁸, -NR^cR^c, -NHR³⁹-C(O)R⁸, -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH₂)_m-R^b и -NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c;

R³⁹ и R⁴⁰, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, алкиларила; арилалкила и NHR⁸; и

R^a, R^b и R^c соответствуют их обозначениям, предварительно определяемым для структурной формулы (I). Предпочтительные заместители R^b для Q выбраны из -C(O)OR⁸, -O-C(O)R⁸, -O-P(O)(OR⁸)₂ и -P(O)(OR⁸)₂.

В одном из примеров реализации вышепредставленных гетероарилов, а также других 5-15-членных гетероарилов, соответствующих этой реализации изобретения, каждый R⁸ является независимо выбранным из группы, состоящей из R^d, -NR^cR^c, -(CH₂)_m-NR^cR^c, -C(O)NR^cR^c, -(CH₂)_m-C(O)NR^cR^c, -C(O)OR^d, -(CH₂)_m-C(O)OR^d и -(CH₂)_m-OR^d, где m, R^c и R^d соответствуют их обозначениям, предварительно определяемым для структурной формулы (I).

В конкретном примере реализации R^d и/или R^c выбираются из группы, состоящей из R^a и (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более такими же или другими группами гидроксила, амино- или карбоксила.

В другом примере реализации вышепредставленных гетероарилов каждый R³⁵ представляет собой атом водорода, углеродную цепь (C1-C6), которая включает в себя метил, этил, изопропил, циклоалкильную группу, которая включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, или группу , где x=1-8, -CH₂CONHMe, –CH₂CH₂NHMe,

-CH₂CH₂CONHMe, -CH₂CH₂CH₂NHMe или –CH₂CH₂CH₂OCH₃.

В еще одном примере реализации вышепредставленных гетероарилов связность ароматического кольца находится в положении 5 или 6. Важно понимать, что любой из R² или R⁴ может использовать группы гетероарила, указанные в настоящей заявке.

В четырнадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia), каждый R² и R⁴, независимо друг от друга, представляет собой фенил, арил или гетероарил, которые могут быть замещены, при условии что: (1) если L¹ представляет собой прямую связь и R⁶ (и возможно R⁵) - представляет собой водород, то R² не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (2) если и L¹ и L² представляют собой прямые связи, R⁶ представляет собой водород и R⁵ – галоген-группу, то и R² и R⁴ не являются одновременно 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (3) если R⁴ представляет собой 3-метоксифенил или 3-(C1-C6) алкоксифенил и R² - 3,4,5-тризамещенный фенил, то заместители, размещенные в положениях 3 и 4, не являются одновременно метокси- или (C1-C6) алкокси-группой; (4) если R² представляет собой замещенный фенил и R⁶ представляет собой водород, то R⁵ не является циано- или -C(O)NHR группой, где R – представляет собой водород или (C1-C6) алкил; и/или (5) если R² и R⁴ представляют собой, каждый независимо друг от друга, замещенный или незамещенный пиррол или индол, то последние присоединяются к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. В альтернативном варианте, на R² распространяются замечания, изложенные в связи с первым или вторым примерами реализацией настоящего изобретения.

В данном четырнадцатом примере реализации настоящего изобретения заместители R² и R⁴ могут быть одинаковыми или различными. Конкретные фенил, арил и/или гетероарилы, которые могут быть замещены, включают те из них, которые проиллюстрированы выше в двенадцатом и тринадцатом примерах реализациях.

В пятнадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia), включающих вышеописанные примеры реализации с первого по четырнадцатый, R⁶ представляет собой водород и R⁵ представляет собой электроотрицательную группу. Как будет понятно экспертам в данной области, электротрицатеьные группы – это атомы или группы атомы с относительно сильной способностью притягивать к себе электроны. Конкретные примеры электротрицательных групп в соответствии с рассмотренным четырнадцатым примером реализации включают в себя, не ограничиваясь ими, -CN, -NC, -NO₂, галоген-, бром-, хлор-, фтор-группы, (C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) пергалогеналкил, (C1-C3) фторалкил, (C1-C3) перфторалкил, -CF₃, (C1-C3) галогеналкокси-группа, (C1-C3) пергалогеналкокси-группа, (C1-C3) фторалкокси-группа, (C1-C3) перфторалкокси-группа, -OCF₃, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)CF₃ и -C(O)OCF₃ группы. В данном конкретном случае, электроотрицательная группа – это электроотрицательная группа, содержащая галоген, как, например, –OCF₃, –CF₃, бром-, хлор- или фтор-группы. В другом конкретном случае, R⁵ представляет собой фтор-группу при условии, что, в соответствии с третьим примером реализации, состав не может быть произвольным.

В шестнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) соответствует соединениям, имеющим структурную формулу (Ib):

и их солям, гидратам, сольватам и N-оксидам, где R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, все независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси-группы, (C1-C6) алкокси-группы и –NR^cR^c; и R⁵, R⁶ и R^c соответствуют прежнему определению для структурной формулы (I), при условии, что, если каждый из R¹³, R⁵ и R⁶ - водород, то R¹¹ и R¹² не являются одновременно метокси-группой, (C1-C6) алкокси-группой или (C1-C6) галогеналкокси-группой.

В семнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) представляет собой соединения, соответствующие структурной формуле (Ic):

и их солям, гидратам, сольватам и N-окидам, где

R⁴ выбран из группы, состоящей из 5-10-членного гетероарила и 3-гидроксифенила;

R⁵ - F или -CF₃; и

R⁸ - –O(CH₂)_m-R^b, где m и R^b соответствуют прежнему определению для структурной формулы (I). В конкретной реализации R⁸ - -O-CH₂-C(O)NH-CH₃ и/или R⁴ – гетероарил, соответствующий тринадцатому примеру реализации настоящего изобретения.

В восемнадцатом примере реализации, соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают в себя любые соединения, выбранные из Табл.1, которые подавляют каскад передачи сигнала рецептора Fc, активность Syk-киназы, каскад передачи сигнала рецептора, зависящего от Syk-киназы, или дегрануляцию клеток, измеренную in vitro, при условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других примеров реализации. В данном конкретном случае такие соединения имеют IC₅₀ порядка 20 мкм или меньше по результатам измерений дегрануляции клеток в процессе анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры».

В девятнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают в себя любые соединения, выбранные из Табл.1, которые подавляют каскад рецепторов FcγR1 или FcεR1 с IC₅₀ порядка 20 мкм или меньше по результатам анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры», при необязательном условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других примеров реализации.

В двадцатом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R² выбран из групп, состоящих из

R⁴, R⁸, R^a, R^b, R^c, R^d соответствуют описанным выше, R⁵ представляет атом фтора, R⁶ – атом водорода и каждый из R²¹ независимо является атомом галогена либо алкилом, который по усмотрению может быть замещен одной или более аналогичными или отличными галоидо-группами. Группы R²² и R²³, каждая независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метил или этил, которые, по усмотрению, могут быть замещены одной или более аналогичными или отличными галоидо-группами, каждое значение m независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и каждое значение n независимо представляет собой целое число от 0 до 3.

В двадцать первом примере реализации, соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой группу , в которой R⁹ и R¹⁰ соответствуют описанным выше и дополнительно каждая в отдельности включают в себя атом водорода, группа R² представляет собой фенильную группу, замещенную одной или более аналогичными группами R⁸, или , где R³⁵ соответствует вышеописанной. В одном конкретном случае, когда R² представляет собой фенильную группу, одна или более R⁸ выбраны из галогена и алкокси-группы. В одном из примеров, фенильная группа является дву- или три-замещенной одной или несколькими идентичными группами R⁸.

В двадцать втором примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают соединения, в которых R⁴ представляет собой группу и R² представляет фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R⁸. В одном конкретном случае, одна или более R⁸ выбраны из галогена и алкокси-группы. В одном из примеров, фенильная группа является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R⁸.

В двадцать третьем примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R⁸, где R² представляет собой , в которой R³⁵ соответствует вышеописанной группе. В конкретных примерах, фенильная группа R⁴ является дву- или тризамещенной идентичными или различными атомами галогенов. В другом примере, R⁴ является монозамещенной группой с атомом галогена. В одном из примеров, R³⁵ является гидроксиалкильной группой. В определенных случаях, гидроксиалкильная группа может быть дополнительно превращена в эфирную группу, карбамат, и т.д.

В двадцать четвертом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой , в которой группа R³⁵ соответствует описанной выше и R² представляет фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R⁸. В одном из примеров, R³⁵ является атомом водорода или алкильной группой. В другом примере, фенильная группа R² является дву- или три-замещенной одной или несколькими идентичными группами R⁸, и в частности, атомами галогенов.

В двадцать пятом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой , в которой группа R³⁵ соответствует описанной выше и R² представляет собой , в которой R⁹ и R¹⁰ соответствуют описанным выше и дополнительно каждая в отдельности включают атом водорода. В одном из примеров, R³⁵ является атомом водорода или алкильной группой, например, метилом, и R⁹ и R¹⁰ представляют алкильные группы, например, группы метила.

В двадцать шестом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в сеюя соединения, в которых R⁴ представляет двузамещенную фенильную группу, замещенную идентичными или отличными R⁸ группами, и R² представляет собой , в которой группа R³⁵ соответствует описанной выше. В конкретных случаях, фенильная группа замещена атомом галогена и алкокси-группой, например, метокси-группой. В определенных примерах, R³⁵ представляет атом водорода, алкильную группу, например, метил-группу, или гидроксиалкильную группу. В конкретных случаях, гидроксиалкильная группа может быть преобразована в эфирную группу, карбамат, и т.д.

В двадцать седьмом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой , в которых R⁸ и R^c соответствуют описанным выше, и R² представляет фенильную группу, замещенную одной или более идентичными R⁸ группами. В одном конкретном случае, R^c является атомом водорода или алкильной группой. В другом случае фенильная группа R² является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R⁸ и, в частности, атомами галогенов или .

В двадцать восьмом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой , в которой Y¹, Y² и каждая из групп R³⁵ независимо друг от друга соответствуют описанным выше, и R² представляет собой , в которой R³⁵ соответствует описанной выше. В одном случае двадцать восьмого примера реализации относительно R⁴, Y¹ представляет собой кислород, Y² представляет собой NH и одна или более групп R³⁵ или часть R⁴ являются алкильной группой, и в частности, группой метила. В конкретных случаях двадцать восьмого примера реализации две группы R³⁵, входящие в состав R⁴, образуют гем-диалкил компонент, и в частности, гем-диметил компонент, расположенный по соседству с NH группой, представленной в виде . В конкретных случаях двадцать восьмого примера реализации, касающихся группы R², R³⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу, в частности, группу метила.

В двадцать девятом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R⁴ представляет собой , в которой R⁹ и R¹⁰ соответствуют вышеописанным или представляют замещенную фенильную группу. В одном случае, фенильная группа является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R⁸. В частности, фенильная группа может быть дву- или тризамещенной одной или несколькими атомами галогенов, которые могут быть идентичными или различными. R² в двадцать девятом примере реализации представляет собой , в которой R³⁵ соответствует вышеописанной. В одном из случаев двадцать девятого примера реализации, R³⁵ группы R² не является метилом. В другом случае двадцать девятого примера реализации, R² является .

В тридцатом примере реализации применимом к примерам реализации с первого по двадцать девятый, R⁵ представляет атом галогена, например, фтора, и R⁶ представляет атом водорода.

Также конкретно описаны комбинации вышеприведенных примеров конкретных реализаций настоящего изобретения с первого по тридцатый.

Специалисты в данной области оценят то, что описанные в данной заявке соединения 2,4-пиримидиндиамина могут включать в себя функциональные группы, которые могут быть маскированы прогруппами для создания пролекарств. Такие пролекарства обычно, но не обязательно, фармакологически неактивны до тех пор, пока не переходят в свою активную лекарственную форму. Действительно, многие из соединений активного 2,4-пиримидиндиамина, описанные в Табл. 1 (см. ниже), включают в себя просоединения, которые являются гидролизуемыми или иначе расщепляемыми при условиях примирения. Например, группы сложного эфира обычно подвергаются кислотно-катализированному гидролизу для получения исходной карбоновой кислоты, если они находятся в условиях кислотной среды желудка, или подвергаются гидролизу, катализированному основанием, если они находятся в условиях основной среды кишечника или крови. Таким образом, при назначении для орального применения 2,4-пиримидиндиамины, которые включают сложные эфиры, могут считаться пролекарствами соответствующей карбоновой кислоты независимо от того, имеет ли сложный эфир фармакологически активную форму. Исходя из данных Табл.1, многочисленные 2,4-пиримидиндиамины рассматриваемого изобретения, содержащие сложный эфир, активны в форме их сложного эфира, в форме «пролекарства».

В пролекарствах рассматриваемого изобретения любой имеющийся функциональный компонент можно маскировать с помощью прогруппы для получения пролекарства. Функциональные группы в соединениях 2,4-пиримидиндиамина, которые с помощью прогрупп могут быть маскированы для включения в прокомпонент, включают в себя, не ограничиваясь ими, амины (первичный и вторичный), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы и т.д. В практике известны бесчисленные прогруппы, пригодные для маскирования таких функиональных групп для получения прокомпонентов, которые расщепляются при предпочтительных условиях применения. Все эти прогруппы, отдельно или в комбинациях, могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению.

В одном из иллюстративных примеров реализации, пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, соответствующие структурной формуле (I), в которой R^c и R^d могут представлять собой прогруппу в дополнение к ранее описанным альтернативным вариантам.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидиндиаминах со структурной формулой (I), заместителями оказывает обратное влияние на активность компонентов. Однако, как оценят специалисты в этой области, эти атомы азота могут быть включены в просоединения, которые при условиях применения расщепляются с образованием 2,4-пиримидиндиаминов в соответствии со структурной формулой (I). Таким образом, в другом примере реализации, пролекарства согласно настоящему изобретению являются соединениями, соответствующими структурной формуле (II):

включающей соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² соответствуют прежнему определению структурной формулы (I); и

R^2b и R^4b, каждый независимо друг от друга, являются прогруппой. Конкретные примеры прогрупп в соответствии с этом примером реализации изобретения включают в себя, не ограничиваясь ими, (C1-C6) алкил, -C(O)CH₃, -C(O)NHR³⁶ и -S(O)₂R³⁶, где R³⁶ - (C1-C6) алкил, (C5-C15) арил и (C3-C8) циклоалкил.

В пролекарствах со структурной формулой (II) заместители могут выбираться в соответствии с указанными ранее при рассмотрении различных примеров реализации с первого по двадцатый для структурных формул (I) и (Ia) или комбинаций таких примеров.

Понятно, что многие из соединений и пролекарств согласно настоящему изобретению, как и различных образцов соединений, конкретно описанных и/или проиллюстрированных здесь, могут демонстрировать явления таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Например, соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению могут включать в себя один или более хиральных центров и/или двойных связей и, как следствие, могут существовать как стереоизомеры, как, например, изомеры с двойными связями (то есть, геометрические изомеры), энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, такие как рацемические смеси. В качестве другого примера можно рассматривать соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в нескольких таутомерических формах, включая енольную форму, кетольную форму и их смесь. В качестве различных названий, формулы и структуры соединений в спецификации и заявках могут представлять только одну из возможных таутомерических форм, форм конформационной изомерии, оптической изомерии или геометрической изомерии. Следует понимать, что изобретение включает любые таутомерические формы, любые формы конформационной изомерии, оптической изомерии и/или геометрической изомерии соединений и пролекарств, имеющих одно или более преимуществ, описанных здесь, а также смеси этих разнообразных различных изомерных форм. В случаях ограниченной ротации вокруг структуры ядра 2,4-пиримидиндиамина, становится возможным образование атропных изомеров, которые также конкретно включены в соединения согласно настоящему изобретению.

Кроме того, специалистам в данной области должны понимать, что при включении в списки альтернативных заместителей членов, которые ввиду валентности или по другим причинам нельзя использовать для замещения конкретной группы, следует использовать только те члены списка, которые пригодны для замены конкретной группы. Например, очевидно, что пока все перечисленные альтернативные заместители для R^b могут быть использованы для замены алкильной группы, некоторые из альтернативных заместителей, такие как =O, не могут быть использованы для замены фенильной группы. Необходимо учесть, что имеются в виду только возможные комбинации пар групп-заместителей.

Соединения и/или пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть идентифицированы в соответствии с их химической структурой или химическим названием. Если химическая структура и химическое название противоречат друг другу, определяющей при идентификации конкретного соединения является химическая структура.

В зависимости от природы различных заместителей, соединения и пролекарства 2,4-пиримидиндиамина, составляющие изобретение, могут иметь форму солей. Такие соли включают в себя соли, пригодные для фармацевтического применения («фармацевтически приемлемые соли»), соли, пригодные для ветеринарного применения, и т.д. Такие соли могут быть получены из кислот или оснований, что хорошо известно на практике.

В одном из примеров реализации соль является фармацевтически приемлемой. Обычно, фармацевтически приемлемые соли – это те соли, которые сохраняют существенную часть одной или более желательных фармацевтических функций исходного компонента и которые пригодны для назначения людям. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли с кислотной добавкой, образованные с помощью неорганических кислот или органических кислот. Неорганические соли, пригодные для формирования фармацевтически приемлемых солей с кислотной добавкой, включают в себя, не ограничиваясь ими, к примеру, следующие: гидрогалидные кислоты (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.д.), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные. Органические кислоты, пригодные для формирования фармацевтически приемлемых солей с кислотной добавкой, включают, к примеру, но не ограничиваются следующими: уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, пальмитиновую (гексадекановую) кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил) бензойную кислоту, коричную (В-фенилакриловую) кислоту, мандельную кислоту, алкилсульфоновые кислоты (например, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этан-дисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота и т.д.), арилсульфокислоту (например, бензолсульфоновую кислоту, 4-хлоробензолсульфоновую кислоту, 2-нафталиндисульфоновую кислоту, 4-толуолсульфокислоту, циклоалкилсульфоновые кислоты (например, камфорсульфокислота), 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ене-1-карбоксильную кислоту, глюкогептонную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную серную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтойную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую (октадекановую) кислоту, муконовую кислоту и им подобные.

Фармацевтически приемлемые соли также включают в себя соли, образованные путем замещения протона кислоты, присутствующего в исходном соединении, ионом металла (например, ионом щелочного, щелочно-земельного металла или алюминия), ионом аммония или путем согласования с органическим основанием (например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и т.д.).

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, также как и их соли, могут находиться в форме гидратов, сольватов и N-оксидов, хорошо известных на практике.

6.3. Способы синтеза

Соединения и пролекарства согласно изобретению можно синтезировать различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов и/или исходных материалов, полученных обычными синтетическими способами. Различные способы, которые могут быть использованы для синтеза компонентов 2,4-пиримидиндиамина и пролекарств согласно настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5 958 935, ссылка на который приведена в настоящей заявке. Конкретные примеры, описывающие синтез многочисленных компонентов и пролекарств согласно настоящему изобретению, также как и их промежуточных соедиинений, представлены в разделе «Примеры». Все соединения, имеющие структурные формулы (I), (Ia) и (II), могут быть получены посредством несложной модификации этих способов.

Разнообразие возможных путей синтеза, которые можно использовать для синтензирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, описано ниже в схемах (I)-(XI). В схемах (I)-(XI) соединения с одинаковыми номерами имеют подобные структуры. Эти способы можно традиционно использовать для синтезирования пролекарств, соответствующих структурной формуле (II).

В одном из примеров реализации соединения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных урацилов или тиоурацилов, как показано ниже на схеме (I):

Схема (I)

На схеме (I) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² соответствуют прежнему определению структурной формулы (I), X – представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I), а Y и Y’, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, содержащей O и S. Исходя из схемы (I), урацил или тиоурацил 2 дигалогенизирован в 2- и 4-положениях с помощью стандартного галогенизирующего вещества POX₃ (или другого стандартного галогенизирующего вещества) в стандартных условиях для получения 2,4-бисгал-пиримидина 4. В зависимости от заместителя R⁵, в пиримидине 4 галид в положении C4 является более реактивным по отношению к электронно-донорным веществам, чем галид в положении C2. Это различие в реактивности может быть использовано для синтезирования 2,4-пиримидиндиаминов, соответствующих структурной формуле (I), посредством реакции 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с одним эквивалентом амина 10, производящего 4N-замещенный-2-галоген-4-пиримидинамин 8, за которым следует амин 6 для получения 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I). 2N,4N-бис (замещенные)-2,4-пиримидиндиамины 12 и 14 могут быть получены при реакции 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с избытком компонентов 6 или 10 соответственно.

В большинстве случаев, как показано на схеме, галид C4 более реактивен по отношению к электронно-донорным веществам. Однако, как должно быть понятно специалистам, свойства заместителя R⁵ могут изменить эту реактивность. Например, если R⁵ представляет собой трифторметил, то в результате реакции образуется смесь 50:50 4N-замещенного-4-пиримидинамина 8 и соответствующего 2N-замещенного-2-пиримидинамина. Независимо от того, что собой представляет заместитель R⁵, региоселективность реакции можно регулировать с помощью подбора растворителя и других условий синтеза (таких как температура), что хорошо известно из практики.

Реакции, иллюстрированные на схеме (I), могут протекать быстрее в случае микроволнового нагрева реакционной смеси. В этом случае можно использовать следующие условия: нагрев до 175°C в этаноле в течение 5-20 мин. в реакторе Смита (производства компании Personal Chemistry) в герметичной трубке (при давлении 20 бар).

Исходные материалы урацил или тиоурацил 2 можно приобрести на коммерческой основе или получить, используя стандартную методику, применяемую в органической химии. В качестве примера коммерческих урацилов и тиоурацилов, которые можно использовать как исходные материалы для реакций по схеме (I), можно использовать урацил, поставляемый компанией Aldrich (№ по каталогу 13,078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-тио-урацил (Aldrich, №11,558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4-дитиоурацил (Aldrich, №15,846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-ацетоурацил (Chem. Sources Int’l 2000, Registry CAS 6214-65-9); 5-азидоурацил; 5-аминоурацил (Aldrich №85,528-6; Registry CAS 932-52-5); 5-бромурацил (Aldrich №85,247-3; Registry CAS 51-20-7); 5-(транс-2-бромвинил)-урацил (Aldrich №45,744-2; Registry CAS 69304-49-0); 5-(транс-2-хлорвинил)-урацил (Registry CAS 81751-48-2); 5-(транс-2-карбоксивинил)-урацил; урацил-5-карбоновая кислота (гидрат 2,4-дигидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты; Aldrich №27,770-3; Registry CAS 23945-44-0); 5-хлорурацил (Aldrich №22,458-8; Registry CAS 1820-81-1); 5-цианоурацил (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 4425-56-3); 5-этилурацил (Aldrich №23,044-8; Registry CAS 4212-49-1); 5-этенилурацил (Registry CAS 37107-81-6); 5-фторурацсил (Aldrich №85,847-1; Registry CAS 51-21-8); 5-иодурацил (Aldrich №85,785-8; Registry CAS 696-07-1); 5-метилурацил (тимин; Aldrich №13,199-7; Registry CAS 65-71-4); 5-нитроурацил (Aldrich №85,276-7; Registry CAS 611-08-5); урацил-5-сульфаминовая кислота (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 5435-16-5); 5-трифторметилурацил (Aldrich №22,327-1; Registry CAS 54-20-6); 5-(2,2,2-трифторэтил)-урацил (Registry CAS 155143-31-6); 5-(пентафторэтил)-урацил (CAS Registry 60007-38-3); 6-аминоурацил (Aldrich №A5060-6; Registry CAS 873-83-6) урацил-6-карбоновая кислота (оротовая кислота; Aldrich №0-840-2; Registry CAS 50887-69-9); 6-метилурацил (Aldrich №D11,520-7; Registry CAS 626-48-2); урацил-5-амино-6-карбоновая кислота (5-аминооротовая кислота; Aldrich №19,121-3; Registry CAS #7164-43-4); 6-амино-5-нитрозоурацил (6-амино-2,4-дигидрокси-5-нитрозопиримидин; Aldrich №27,689-8; Registry CAS 5442-24-0); урацил-5-фтор-6-карбоновая кислота (5-фтороротовая кислота; Aldrich №42,513-3; Registry CAS 00000-00-0); и урацил-5-нитро-6-карбоновая кислота (5-нитрооротовая кислота; Aldrich №18,528-0; Registry CAS 600779-49-9). Дополнительные 5-, 6- и 5,6-замещенные урацилы и/или тиоурацилы можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), производящих химические реактивы, или могут быть получены, используя стандартную методику. Ниже представлено большое количество ссылок на учебники, в которых изложены подходящие синтетические способы.

Амины 6 и 10 можно приобрести в коммерческих источниках или, альтернативно, можно синтезировать, используя стандартную технику. Например, необходимые амины можно синтезировать из нитро-прекурсоров, используя стандартные химические способы. Примеры конкретных реакций приведены в разделе «Примеры». См. также Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.

Из практики известно, что в некоторых случаях амины 6 и 10 и/или заместители R⁵ и/или R⁶ на урациле или тиоурациле 2 могут включать функциональные группы, требующие защиты при синтезировании. Конкретные особенности любой используемой защитной группы (групп) будет зависеть от особенностей функциональной группы, которую необходимо защитить, и это будет учтено специалистами в данной области. Руководство по отбору подходящих защитных групп, а также синтетических стратегий для их присоединения и удаления, можно найти, например, в работе: Грин и Ватс, Защитные группы в органическом синтезе, 3-е издание, изд-во: Джон Уайли энд Санс, Нью-Йорк, 1999 г. (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)) и в ссылках, упоминаемых далее в тексте (далее – «Грин и Ватс»).

Конкретный пример реализации реакции по Схеме (I), в которой в качестве исходного материала используется 5-фторурацил (Aldrich, №32,937-1), представлена ниже на Схеме (Ia):

Схема (Ia)

На схеме (Ia) R², R⁴, L¹ и L² соответствуют их предыдущему определению для схемы (I). Согласно схеме (Ia), 5-фторурацил 3 галогенизирован с помощью POCl₃ для получения 2,4-дихлор-5-фторпиридимина 5, который затем реагирует с избыточным амином 6 или 10 для получения N2,N4-бис замещенного 5-фтор-2,4-пиримидиндиамина 11 или 13 соответственно. Альтернативно, асиммметричный 2N,4N-двузамещенный-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 9 может быть получен в результате реакции 2,4-дихлоро-5-фторпиридимина 5 с одним эквивалентом амина 10 (с образованием 2-хлор-N4-замещенного-5-фтор-4-пиримидинамина 7), а затем – с одним или более эквивалентами амина 6.

В другом примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных цитозинов, представленных ниже на схемах (IIa) и (IIb):

Схема (IIa)

Схема (IIb)

На схемах (IIa) и (IIb) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют прежнему их определению для схемы (I), а PG представляет защитную группу. Исходя из схемы (IIa), экзоциклический амин C4 цитозина 20 сначала защищается подходящей защитной группой PG с образованием N4-защищенного цитозина 22. Для конкретного руководства относительно защитных групп, используемых в данном контексте, см. Vorbruggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631). Защищенный цитозин 22 галогенизирует в положении C2 в стандартных условиях с помощью стандартного реагента галогенизации с образованием 2-хлор-4N-защищенного-4-пиримидинамина 24. Реакция с амином 6, сопровождаемая снятием защиты с экзоциклического амина C4 и реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I).

В альтернативном случае, исходя из схемы (IIb), цитозин 20 может вступать в реакцию с амином 10 или защищенным амином 21, с получением N4-замещенного цитозина 23 или 27, соответственно. Эти замещенные цитозины затем могут быть, как описано выше, галогенизированы, выведены из защиты (в случае N4-замещенного цитозина 27) и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I).

Коммерчески доступные цитозины, которые могут быть использованы как исходные материалы в схемах (IIa) и (IIb), включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, цитозин (Aldrich №14,201-8; Registry CAS 71-30-7); N⁴-ацетилцитозин (Aldrich №37,791-0; Registry CAS 14631-20-0); 5-фторцитозин (Aldrich №27,159-4; Registry CAS 2022-85-7); и 5-(трифторметил)-цитозин. Другие подходящие цитозины, применимые как исходные материалы в схемах (IIa), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

Еще в одном примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина рассматриваемого изобретения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 2-амино-4-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (III):

Схема (III)

На схеме (III) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют их описанию на схеме (I), а Z – замещаемая группа, ниже подробнее рассматриваемая в связи со схемой IV. Исходя из схемы (III), 2-амино-4-пиримидинол 30 вступает в реакцию с амином 6 (или по выбору – с защищенным амином 21) для получения N2-замещенного-4-пиримидинола 32, который затем подвергается гологенизации, как описано выше, для получения N2-замещенного-4-галоген-2-пиримидинамина 34. Дополнительное снятие защиты (например, если защищенный амин 21 был использован на первом этапе), сопровождаемое реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). В альтернативном случае, пиримидинол 30 может вступить в реакцию с ацилирующим веществом 31.

Подходящие и коммерчески доступные 2-амино-4-пиримидинолы 30, которые можно использовать как исходные материалы в схеме (III), включают в себя, не ограничиваясь ими, 2-амино-6-хлор-4-пиримидинол гидрат (Aldrich, №A4702-8; Registry CAS 00000-00-0) и 2-амино-6-гидрокси-4-пиримидинол (Aldrich, №A5040-1; Registry CAS 56-09-7). Другие 2-амино-4-пиримидинолы 30, применимые как исходные материалы в схеме (III), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В альтернативном случае, соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 4-амино-2-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (IV):

Схема (IV)

На схеме (IV) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² соответствуют их обозначениям на схеме (I), а Z представляет замещаемую группу. Исходя из схемы (IV), C2-гидроксил 4-амино-2-пиримидинол 40 более реактивен по отношению нуклеофилам, чем C4-амин настолько, что реакция с амином 6 приводит к образованию N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Последующая реакция с компонентом 44, который включает в себя хорошую замещаемую группу Z или амин 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). Компонент 44 может включать в себя практически любую замещаемую группу, которая может быть заменена C4-амином N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Подходящие замещаемые группы Z включают в себя, не ограничиваясь ими, галогены, метансульфонилокси-группу (мезилокси; «OM»), трифторметанесульфонелокси-группу («OTf») и п-толуолсульфонилокси-группу (тозилокси; «OT»), бензол сульфонилокси-группу («безилат») и метанитробензол сульфонилокси-группу («нозилат»). Другие подходящие замещаемые группы хорошо известны специалистам в данной области.

Замещенный 4-амино-2-пиримидирол, используемый в качестве исходного материала, может быть получен на коммерческой основе или синтезирован с использованием стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В еще одном примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть получены из 2-хлор -4-аминопиримидина или 2-амино-4-хлорпиримидинов, как ниже показано на схеме (V):

Схема (V)

На схеме (V) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют ранее описанным на схеме (I), а Z соответствует его обозначению на схеме (IV). Исходя из схемы (V), 2-амино-4-хлорпиримидин 50 вступает в реакцию с амином 10 с образованием 4N-замещенного-2-пиримидиндиамина 52, который, следуя реакции с компонентом 31 или амином 6, образует 2,4-пиримидинамин, соответствующий структурной формуле (I). В альтернативном случае, 2-хлор-4-аминопиримидин 54 может вступать в реакцию с компонентом 44, а затем - с амином для получения соединения, соответствующего структурной формуле (I).

Примеры коммерчески доступных исходных материалов для использования в схеме (V) включают в себя, но не ограничиваются разновидностями пиримидинов 50 и 54 включая 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (Aldrich №A4860-1; Registry CAS 56-05-3); 2-амино-4-хлор-6-метоксипиримидин (Aldrich №51,864-6; Registry CAS 5734-64-5); 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (Aldrich №12,288-2; Registry CAS 5600-21-5); и 2-амино-4-хлоо-6-метилтиопиримидин (Aldrich №A4600-5; Registry CAS 1005-38-5). Дополнительный исходный материал на основе пиримидина можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В альтернативном случае, 4-хлор-2-пиримидинамины 50 можно получить, как показано ниже на схеме (Va):

Схема (Va)

На схеме (Va) R⁵ и R⁶ соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). На схеме (Va) дикарбонил 53 вступает в реакцию с гуанидином для получения 2-пиримидинамина 51. Реакция с надкислотами типа м-хлорпербензойной кислоты, трифторперуксусной кислоты или комплекса перекиси водорода с мочевиной приводит к образованию N-оксида 55, который затем галогенизируется, с получением 4-хлор-2-пиримидинамина 50. Соответствующие 4-галоген-2-пиримидинамины можно получить с помощью подходящих галогенирующих веществ.

В еще одном примере реализации изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть получены из замещенных или незамещенных уридинов, как показано ниже на схеме (VI):

Схема (VI)

На схеме (VI) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет собой защитную группу, рассмотренную в связи со схемой (IIb). Согласно схеме (VI), уридин 60 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64 соответственно. Снятие защиты с N4-замещенных 62 или 64 с помощью кислотного катализатора (когда «PG» представляет собой кислотно-неустойчивую защитную группу) дает N4-замещенный цитозин 28, который затем может быть галогенизирован в С2-положении и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинадиамина, соответствующего структурной формуле (I).

Аналогичным образом в качестве исходного материала также можно использовать цитидины, как показано ниже на схеме (VII):

Схема (VII)

На схеме (VII) R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет защитную группу, как указывалось выше. Исходя из схемы (VII), подобно иридину 60, цитидин 70 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64, соответственно. Эти цитидины 62 и 64 затем обрабатываются, как изложено выше для схемы (VI), чтобы получить 2,4-пиримидиндиамин, соответствующий структурной формуле (I).

Несмотря на то, что схемы (VI) и (VII) приведены в качестве примера с рибозилнуклеозидами, опытному специалисту в этой области ясно, что можно использовать соответствующие 2’-дезоксириб- и 2’,3’-дидезоксирибонуклеозиды, а также нуклеозиды, включающие в себя сахара или аналоги сахаров, отличающиеся от рибозы.

Многочисленные уридины и цитидины, пригодные для использования в качестве исходного материала в схемах (VI) и (VII), известны специалистам и включают в себя, например, 5-трифторметил-2’-дезоксицитидин (Chem. Sources, №ABCR F07669; Registry CAS 66,384-66-5); 5-бромуридин (Chem. Sources Int’l 2000, Registry CAS 957-75-5); 5-йодо-2’-дезоксиуридин (Aldrich, №1-775-6; Registry CAS 54-42-2); 5-фторуридин (Aldrich, №32,937-1; Registry CAS 316-46-1); 5-йодуридин (Aldrich, №85,259-7; Registry CAS 1024-99-3); 5-(трифторметил)уридин (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 70-00-8); 5-трифторметил-2’-дезоксиуридин (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 70-00-8). Дополнительные уридины и цитидины, которые могут быть использованы в качестве исходного материала в Схемах (VI) и (VII), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по способам их искусственного получения.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть синтезированы из замещенных пиримидинов, таких как хлоро-замещенные пиримидиины, как показано ниже на схемах (VIII) и (IX):

Схема (VIII)

Схема (IX)

На схемах (VIII) и (IX) R², R⁴, L¹, L² и R^a соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I), а «Ar» представляет собой группу арилов. Исходя из схемы (VIII), реакция 2,4,6-трихлорпиримидина 80 (Aldrich №T5,620-0; CAS №3764-01-0) с амином 6 приводит к образованию трех соединений: замещенного пиримидина моно-, ди- и триаминов 81, 82 и 83, которые могут быть разделены и изолированы с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) или другой обычной методики. Моно- и диамины 81 и 82 могут в дальнейшем вступать в реакцию с аминами 6 и/или 10 с образованием N2,N4,N6-тризамещенных-2,4,6-пиримидинтриаминов 84 и 85, соответственно.

N2,N4-бис-замещенные-2,4-пиримидиндиамины можно получить способом, аналогичным показанному на схеме (VIII), используя в качестве исходных материалов 2,4-дихлор-5-метилпиримидин или 2,4-дихлорпиримидин. В этом случае однозамещенный пиримидинамин, соответствующий соединению 81, не образуется. Вместо этого протекает реакция непосредственного образования N2,N4-бис-замещенный-2,4-пиримидиндиамина.

Исходя из схемы (IX), 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин 90 (Aldrich №24,671-9; CAS №1780-40-1) взаимодействует с избыточным амином 6, с получением смеси трех компонентов: 91, 92, и 93, которые могут быть разделены и изолированы с помощью ВЭЖХ или стандартной методики. Как показано, N2,N4-бис-замещенный -5,6,-дихлор-2,4-пиримидиндиамин 92 затем при наличии галида C6 может реагировать, например, с нуклеофильным веществом 94, с получением соединения 95. В альтернативном случае соединение 92 может быть превращено в N2,N4-бис-замещенный -5-хлор-6-арил-2,4-пиримидиндиамин 97 с помощью реакции Сузуки (Suzuki). 2,4-пиримидиндиамин 95 можно превратить в 2,4-пиримидиндиамин 99 с помощью реакции с Bn₃SnH.

Специалистам в данной области понятно, что 2,4-пиримидиндиамины согласно настоящему изобретению, синтезированные с помощью способов, описанных выше, или с помощью других хорошо известных способов, также могут быть использованы как исходные материалы и/или промежуточные продукты для синтезирования дополнительных компонентов 2,4-пиримидиндиамина согласно изобретению. Конкретный пример показан ниже на схеме (X):

Схема (X)

На схеме (X) R⁴, R⁵, R⁶, L² и R^a соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Каждый R^a' независимо представляет собой R^a и может быть таким же или отличаться от представленного R^a. Исходя из схемы (X), карбоновая кислота или сложный эфир 100 могут быть преобразованы в амид 104 с помощью реакции с амином 102. В амине 102 R^a' может быть таким же или может отличаться от R^a кислоты или эфира 100. Аналогичным образом, эфир углекислой соли 106 может быть преобразован в карбамат 108.

Второй конкретный пример показан ниже на схеме (XI):

Схема (XI)

На Схеме (XI) R⁴, R⁵, R⁶, L² и R^c соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Исходя из Схемы (XI), амид 110 или 116 может быть преобразован в амин 114 или 118, соответственно, благодаря сокращению содержания бора с помощью комплекса метилсульфида бора 112. Другие подходящие реакции для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина из исходного материала 2,4-пиримидиндиамина понятны специалистам в этой области.

Несмотря на то, что многие из синтетических схем, рассмотренных выше, не отражают использование защитных групп, ясно, что в некоторых случаях заместители R², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и/или L² могут включать в себя функциональные группы, требующие защиты. Точные свойства используемой защитной группы будут зависеть, среди прочего, от свойств функциональной группы, которую необходимо защищать, и от условий используемой реакции в конкретной синтетической схеме, что очевидно для специалистов в данной области. Руководство по выбору защитных групп и механизмов для присоединения и удаления, удобных для конкретного применения можно найти, например, в Greene & Wuts.

Пролекарства, соответствующие структурной формуле (II), можно получить с помощью обычной модификации вышеописанных способов. В противном случае такие пролекарства можно получить с помощью реакции надлежащим образом защищенного 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I), с подходящей прогруппой. Условия для осуществления таких реакций и для снятия защиты с продукта реакции для получения пролекарства, соответствующего формуле (II), хорошо известны.

В литературе известно большое количество обучающих способов, в основном применимых для синтеза как пиримидинов, так и исходных материалов, описанных на Схемах (I)-(IX). За конкретным руководством читатель может обратиться к следующим источникам: Brown, D. J., "The Pyrimidines", в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York (“Brown I”); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (Brown II”); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York (“Brown III”); Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 (Brown IV”); Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (Pyrimidines); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1–401 (синтез урацила – стр. 313, 315; синтез пиримидина - стр. 313-316; синтез пиримидинамина - стр. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3^rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1 – 516; Vorbruggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (защита пиримидинов ацелированием - стр. 90-91; силилирование пиримидинов – стр. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4^th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1 – 589; and Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.

6.4. Ингибирование сигнальных каскадов Fc- рецептора

Активные соединения 2,4-пиримидиндиамиина согласно настоящему изобретению подавляют сигнальные каскады рецептора Fc, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции клеток. В качестве конкретного примера может служить подавление этими соединениями каскадов сигналов FcεRI и/или FcγRI, в результате чего происходит дегрануляция иммунных клеток, таких как нейтрофильные, эозинофильные клетки, мастоциты и/или базофильные клетки. И мастоциты, и базофильные клетки играют центральную роль в расстройствах, вызванных аллергенами, включая, например, аллергические риниты и астму. Исходя из фиг.1, под воздействием аллергенов, которыми, в числе прочего, могут быть пыльца или паразиты, аллерген-специфические антитела IgE синтезируются В-клетками, которые активируются с помощью IL-4 (или IL-13) и других мессенджеров, для того, чтобы перейти к синтезу конкретного антитела класса IgE . Эти аллерген-специфические антитела IgE связываются с FcεRI, имеющим высокое сродство. После связывания антигена, связанные с FcεR1 антитела IgE сшиваются, и активируется путь передачи сигнала рецептора IgE, который приводит к дегрануляции клеток и последующему выделению и/или синтезу множества химических медиаторов, включая гистамин, протеазы (например, триптаза и химаза), липидные посредники, такие как лейкотриены (например, LTC4), факторы активации тромбоцитов (PAF) и простагландины (например, PGD2), а также серии цитокинов, включая TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF и TGF-β. Выделение и/или синтез этих посредников из мастоцитов и/или базофильных клеток является причиной ранних или поздних ответов, вызванных аллергенами, и непосредственно связано с процессами, протекающими в прямом направлении, которые ведут к продолжительному воспалительному состоянию.

Молекулярные процессы в пути передачи сигнала рецептора FcεRI, которые вызывают выделение преформированных медиаторов посредством дегрануляции и выделения и/или синтеза других химических медиаторов, хорошо известны и проиллюстрированы на фиг.2. Исходя из фиг.2, FcεRI представляет собой гетеротетрамерный рецептор, составленный из IgE-связывающих альфа-субъединиц, бэта-субъединиц и двух гамма-субъединиц (гамма-гомодимер). Перекрестное связывание FcεRI-связанного IgE с помощью многовалентных связывающих веществ (включая, например, IgE-специфические аллергены, или анти-IgE-антитела, или фрагменты) вызывает быструю ассоциацию и активацию Src-зависимой Lyn-киназы. Lyn фосфорилирует мотивы активации иммунорецептора, вызванные тирозином (“ITAM”), на межклеточных бэта- и гамма-субъединицах, что приводит к рекрутингу дополнительной Lyn-киназы к бэта-субблоку и Syk-киназы - к гамма-гомодимеру. Эти связанные с рецептором киназы, которые активируются посредством внутри- и межмолекулярного фосфорилирования, фосфорилируют другие компоненты пути, такие как Btk-киназа, LAT и C-гамма (PLC-гамма) фосфолипазы. Активированная PLC-гамма инициирует путь, который ведет к активации C-киназы протеина и мобилизации Ca²⁺, что необходимо для дегрануляции. Перекрестное связывание FcεR1 также активирует три основных класса киназ протеина, активированного митогеном (MAP), то есть ERK1/2, JNK1/2 и p38. Активация этих путей важна при транскрипционном регулировании провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α и IL-6, а также лейкотриена CA (LTC4) медиатора липида.

Хоть это и не показано на рисунке, считается, что сигнальный каскад рецептора FcγRI имеет несколько общих элементов с сигнальным каскадом рецептора FcεRI. Существенно то, что, подобно FcεRI, рецептор FcγRI включает гамма-гомодимер, который фосфорилирован и рекрутирует Syk-киназу, как и в случае FcεRI, и активация сигнального каскада рецептора FcγRI ведет, кроме прочего, к дегрануляции. Другие рецепторы Fc, которые участвуют в гамма-гомодимере и могут регулироваться активными соединениями 2,4-пиримидиндиамина, включают, помимо прочего, FcαRI и FcγRIII.

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать сигнальные каскады рецептора Fc можно легко определить или подтвердить в результате in vitro анализа. Пробы, удобные для подтверждения ингибирования дегрануляции, опосредованной FcεRI, описаны в разделе «Примеры». В одной типичной пробе клетки, способные претерпевать дегрануляцию, опосредованную FcεRI, как, например, мастоциты или блазофилы, сначала выращивают в присутствии IL-4, фактора стволовых клеток (SCF), IL-6 и IgE для увеличения экспрессии FcεRI, подверженного воздействию тестового соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению и стимулированного с помощью анти-IgE-антител (или, в альтернативном случае, IgE-зависимого аллергена). Вслед за инкубацией количество химического медиатора или другого химического реагента, выделенного и/или синтезированного в результате активации сигнального каскада FcεRI, может быть определено с использованием стандартной методики и может быть приравнено к количеству медиатора или реагента, выделенного из контрольных клеток (то есть клеток, которые стимулируются, но не подвергаются воздействию испытуемого соединения). Концентрация испытуемого соединения, которая приводит к 50%-ному сокращению количества медиатора или реагента, измеренного относительно контрольных клеток, равна IC₅₀ испытываемого соединения. Происхождение мастоцитов или базофильных клеток, используемых в пробе, будет зависеть, в частности, от предпочтительного применения соединений, что очевидно для специалистов в данной области. Например, если соединения будут использоваться для лечения или профилактики конкретного заболевания, свойственного человеку, удобным источником мастоцитиов или базофильных клеток является человек или другое животное, которое принято считать приемлемой или известной клинической моделью для конкретной болезни. Таким образом, в зависимости от конкретного применения, мастоциты или базофильные клетки могут быть получены из различных животных источников, от низших млекопитающих, таких как мыши и крысы, до собак, овец и других млекопитающих, обычно используемых при клинических испытаниях, и высших млекопитающих, таких как мартышки, шимпанзе, человекообразные обезьяны и даже человек. Конкретные примеры клеток, удобных для получения проб in vitro, включают в себя, в том числе, базофильные клетки грызунов или человека, линии базофильных клеток лейкемии крыс, основные мастоциты мышей (такие как костномозговые мастоциты мышей (“BMMC”)) и основные культивированные из пуповинной крови мастоциты человека (“CHMC”), или другие ткани, например, ткани легких. Способы изоляции и культивирования клеток этих типов хорошо известны или представлены в разделе «Примеры» (см., например, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 и одну из нескольких заявок, находящихся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, регистрационный номер 10/053,355, дата подачи – 8 ноября 2001 г., изложение которой включено в ссылки к настоящей работе). Конечно, иммунные клетки других типов, которые дегранулируют после активации сигнального каскада FcεRI, также могут быть использованы, включая, например, эозинофилы.

Специалисты в данной области согласятся, что квантифицированный медиатор или реагент не является обязательным. Единственное требование состоит в том, чтобы медиатор или реагент был выделен и/или синтезирован в результате инициации или активации сигнального каскада рецептора Fc. Например, исходя из фиг.1, активация сигнального каскада FcεRI в мастоцитах и/или базофильных клетках приводит к многочисленным явлениям, протекающим в прямом направлении. Например, в результате активации сигнального каскада FcεRI мгновенно (то есть в течение 1–3 мин. после активации рецептора) с помощью дегрануляции выделяются разнообразные преформированные химические медиаторы и реагенты. Таким образом, в одном из примеров реализации изобретения, квантифицированный медиатор или реагент может быть характерным для гранул (то есть обычно присутствовать в гранулах, а не в цитоплазме клетки). Примеры грануло-специфических медиаторов или реагентов, которые могут быть количественно оценены для определения и/или подтверждения активности соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, включают в себя, в том числе, грануло-специфические ферменты, такие как гексозаминидаза и триптаза, и грануло-специфические компоненты, такие как гистамин и серотонин. Пробы для количественной оценки таких факторов хорошо известны и во многих случаях коммерчески доступны. Например, выделение триптазы и/или гексозаминидазы может быть количественно оценено путем выращивания клеток с расщепляемыми субстратами, которые флуоресцируют после расщепления, с определением количества полученной флуоресценции общепринятыми способами. Такие расщепляемые флуорогенные субстраты коммерчески доступны. Например, флуорогенные субстраты Z-Gly-Pro-Arg-AMC (где Z=бензилоксикарбонил и AMC=7-амино-4-метилкумарин, производятся компанией BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catalog No. P-142) и Z-Ala-Lys-Arg-AMC (производится Enzyme Systems Products, a Division of ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, Catalog No. AMC-246) можно использовать для оценки количества выделенной триптазы. Флуорогеный субстрат 4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозаминид (компания-поставщик: Sigma, St. Louis, MO, Catalog #69585) может быть использован для определения количества выделенной гексозаминидазы. Выделение гистамина можно количественно оценить, используя коммерчески доступный твердофазный иммуноферментный анализ ELISA, как, например, ELISA-анализ Immunotech гистамина №IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Конкретные способы количественной оценки выделения триптазы, гексозаминидазы и гистамина представлены в разделе «Примеры». Каждая из этих проб может быть использована для определения или подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению.

Исходя из фиг.1, дегрануляция представляет собой только одну из нескольких реакций, инициируемых сигнальным каскадом FcεRI. Кроме того, активация этого сигнального пути ведет к de novo синтезу и выделению цитокинов и хемокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 и MIP1-α, и выделению липидных медиаторов, таких как лейкотриены (например, LTC4), факторов активации тромбоцитов (ФАТ) и простагландинов. Следовательно, соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть оценены в отношении их активности с помощью оценки количества одного или нескольких из этих выделенных медиаторов и/или синтезированы с помощью активированных клеток.

В отличие от выше рассмотренных грануло-специфических компонентов, эти медиаторы «поздней фазы» не выделяются сразу же после активации сигнального каскада FcεRI. Таким образом, при оценке количества этих медиаторов поздней стадии следует принять меры, гарантирующие, что культура активированной клетки выращена в течение времени, достаточного для осуществления синтеза (если необходимо) и выделения оцениваемого медиатора. Обычно ФАТ и липидные медиаторы, такие как лейкотриен C4, выделяются через 3-30 мин. после активации FcεRI. Цитокины и другие медиаторы поздней фазы выделяются примерно через 4-8 час. после активации FcεRI. Времена выращивания, соответствующие конкретным медиаторам, известны специалистам в данной области. Конкретное руководство и пробы представлены в разделе «Примеры».

Количество конкретного выделенного медиатора поздней фазы можно определить, используя любые стандартные способы. В одном из примеров реализации настоящего изобретения, это количество (количества) можно оценить, используя анализ ELISA. Комплект проб ELISA, удобный для количественной оценки выделенного TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 и/или IL-13, можно приобрести, например, в компании Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (см., например, номера по каталогу №№ KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 и KHC0132). Комплект проб ELISA, удобный для количественной оценки выделенного из клеток лейкотриена C4 (LTC4), можно приобрести в компании Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (см., например, номер по каталогу № 520211).

Как правило, соединения активных 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению будут иметь концентрацию IC₅₀ по отношению к дегрануляции, опосредованной рецептором FcεRI, и/или уровень выделения или синтеза медиатора примерно 20 мкм или меньше, в соответствии с результатами измерения in vitro, такой как одна из in vitro проб, рассмотренных выше или в разделе «Примеры». Конечно, специалистам в данной области понятно, что соединения, которые проявляют низкие величины IC₅₀, например, порядка 10 мкм, 1 мкм, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже ниже, оказываются особенно полезными.

Специалисты в данной области также согласятся с тем фактом, что различные медиаторы, рассмотренные выше, могут вызывать разные отрицательные воздействия или разные уровни одного и того же отрицательного воздействия. Например, липидный медиатор LTC4 представляет собой сильное сосудосуживающее средство: его сильнодействие в плане сужения кровеносных сосудов примерно в 1000 раз превышает сильнодействие гистамина. В качестве другого примера, в дополнение к опосредующим атопическим реакциям или реакциям гиперчувствительности типа I, можно привести цитокины, которые также способны вызвать трансформацию ткани и пролиферацию клеток. Таким образом, несмотря на возможность использования соединений, которые ингибируют выделение и/или синтез одного из ранее рассмотренных химических медиаторов, специалисты в данной области согласятся, что соединения, которые ингибируют выделение и/или синтез большинства, или даже всех из рассмотренных выше медиаторов, несомненно, найдут более широкое применение ввиду их способности улучшать или полностью подавлять большинство или даже все неблагоприятные воздействия, вызванные отдельными медиаторами. Например, соединения, которые ингибируют выделение медиаторов всех трех типов — грануло-специфических медиаторов, липидов и циклотинов — эффективны при лечении или профилактике реакции гиперчувствительности немедленного типа I, а также связанных с ними хронических симптомов.

Соединения согласно настоящему изобретению, способные ингибировать выделение медиатора более чем одного типа (например, грануло-специфического медиатора или медиатора поздней фазы), могут быть идентифицированы с помощью определения IC₅₀ относительно образцового медиатора каждого класса, с использованием различных in vitro проб, рассмотренных выше (или других эквивалентных in vitro проб). Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут подавлять медиаторы более чем одного типа, будут, как правило, проявлять значения IC₅₀ менее 20 мкм для медиаторов каждого испытанного типа. Например, соединение со значением IC₅₀ 1 мкм относительно выделения гистамина (IC₅₀^{гистамин}) и со значением IC₅₀ 1 нМ относительно синтеза лейкотриена LTC4 и/или выделения (IC₅₀^LTC4), характеризуется как немедленным выделением медиаторов (присущим гранулам), так и выделением медиаторов поздней фазы. В качестве другого конкретного примера можно привести соединение со значениями IC₅₀^{триптаза} 10 мкм, IC₅₀^LTC4 - 1 мкм и IC₅₀^IL-4 - 1 мкм, которое ингибирует мгновенное выделение медиаторов (характерное для гранул), а также выделение липидного и цитокинового медиаторов. Несмотря на то, что в вышеприведенных конкретных примерах используются IC₅₀ одного медиатора - представителя каждого класса, специалисты в данной области согласятся, что значения IC₅₀ большинства или даже всех медиаторов, составляющих один или несколько классов, могут также быть получены. Для специалистов в данной области будет очевидным количество (количества) и разновидность (разновидности) медиаторов, для которых данные о IC₅₀ должны быть установлены в случае конкретного соединения и применения.

Подобные пробы могут быть использованы для проверки ингибирования каскадов передачи сигналов, инициированных другими сигнальными рецепторами Fc, такими как FcαRI, FcγRI и/или FcγRIII с обычной модификацией. Например, способность соединений ингибировать передачу сигнала FcγRI можно проверить с помощью проб, аналогичных рассмотренным выше, за исключением того, что сигнальный каскад FcγRI активируется, например, благодаря выращиванию клеток с IgG и аллерген-специфическими IgG или антителом вместо IgE и аллерген-специфического IgE или антитела. Специалистам в данной области известны подходящие типы клеток, активирующие реагенты и реагенты для количественной оценки, необходимой для проверки ингибирования других рецепторов Fc, как, например, рецепторы Fc, входящие в состав гамма-гомодимера.

Но наиболее полезный класс соединений включает в себя соединения 2,4-пиримидиндиаминов, которые ингибируют выделение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов поздней фазы с примерно эквивалентными значениями IC₅₀. «Примерно эквивалентные» означает, что значения IC₅₀ для медиатора каждого типа отличаются друг от друга не более, чем в 10 раз. Другой особенно полезный класс соединений включает в себя соединения 2,4-пиримидиндиаминов, которые ингибируют выделение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов цитокина с примерно эквивалентными значениями IC₅₀. В конкретных примерах реализации настоящего изобретения такие соединения ингибируют выделение нижеследующих медиаторов с примерно эквивалентными значениями IC₅₀: гистамина, триптазы, гексозаминидазы, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFα и LTC4. Такие соединения особенно эффективны, помимо прочего, для улучшения или полного исключения как ранних, так и поздних ответов, связанных с атопическими реакциями или реакциями гиперчувствительности немедленного типа I.

В идеале способность ингибировать выделение медиаторов всех желательных типов будет присуща одному соединению. Однако можно сформулировать смеси соединений, обеспечивающих такой же результат. Например, первое соединение, которое ингибирует выделение гранулоспецифических медиаторов, может быть использовано в комбинации со вторым соединением, которое ингибирует выделение и/или синтез медиаторов цитокина.

В дополнение к путям дегрануляции FcεRI или FcγRI, рассмотренным выше, дегрануляция мастоцитов и/или блазофильных клеток может быть вызвана другими реагентами. Например, иономицин, представляющий собой ионофор кальция, который минует механизм передачи ранних сигналов FcεRI или FcγRI клетки, непосредственно вызывает поток кальция, который иициирует дегрануляцию. Как следует из фиг.2, активированный PLCγ инициирует пути, ведущие, помимо прочего, к мобилизации ионов кальция и последующей дегрануляции. Как показано на этом рисунке, такая мобилизация Ca²⁺ вызывается на более поздней стадии пути передачи сигнала FcεRI. Как было отмечено выше и показано на фиг.3, иономицин непосредственно вызывает мобилизацию Ca²⁺ и поток Ca²⁺, что приводит к дегрануляции. Другие ионофоры, которые вызывают дегрануляцию таким способом, включают в себя A23187. Способность ионофоров, таких как иономицин, вызывать дегрануляцию, чтобы обходить ранние стадии сигнальных каскадов FcεRI и/или FcγRI, позволяет использовать их как экран счетчика для выявления активных соединений согласно настоящему изобретению, которые особенно влияют на их активность в дегрануляции и ингибировании с помощью блокирования или подавления ранних сигнальных каскадов FcεRI или FcγRI, как было рассмотрено выше. Соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI или FcγRI-рецепторами, ингибируют не только дегрануляцию и последующее быстрое выделение гистамина, триптазы и других компонентов, содержащих гранулы, но также и пути активации провоспаления, вызывающие выделение TNFα, IL-4, IL-13 и липидных медиаторов, таких как LTC4. Таким образом, соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI или FcγRI-рецепторами, блокируют или ингибируют не только острые атопические реакции или реакции гиперчувствительности типа I, но также и поздние ответы, вовлекающие многочисленные медиаторы воспаления.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые в наибольшей мере подавляют раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI и/или FcγRI-рецепторами, представляют собой соединения, ингибирующие дегрануляцию, опосредованную FcεRI и/или FcγRI-рецепторами (имеющие, например, значения IC₅₀ менее 20 мкм относительно выделения гранул-специфического медиатора или компонента по результатам измерения in vitro в пробе с клетками, которые стимулируются связывающим реагентом IgE или IgG), но незначительно ингибируют дегрануляцию, обусловленную ионофором. В одном из примеров реализации настоящего изобретения соединения рассматриваются как незначительно ингибирующие дегрануляцию, обусловленную ионофором, если определенная in vitro величина IC₅₀ дегрануляции, вызванной ионофором, не превышает 20 мкм. Конечно, активные соединения, которые проявляют даже более высокие значения IC₅₀ обусловленной ионофором дегрануляции или совсем не подавляют обусловленную ионофором дегрануляцию, особенно эффективны. В другом примере реализации настоящего изобретения соединения считаются незначительно ингибирующими дегрануляцию, обусловленную ионофором, если они демонстрируют более чем 10-кратное отличие величины значений IC₅₀ дегрануляции, опосредованной FcεRI и/или FcγRI и обусловленной ионофором дегрануляции, измеренной in vitro в пробе. Пробы, удобные для определения величины IC₅₀ обусловленной ионофором дегрануляции, включают в себя любую из ранее рассмотренных проб дегрануляции, при условии, что клетки стимулируются или активируются ионофором кальция, таким как иономицин или А23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), вызывающим дегрануляцию, вместо анти-IgE-антител или аллерген-специфического IgE. Конкретные пробы для оценки способности определенного соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать обусловленную ионофором дегрануляцию, представлены в разделе «Примеры».

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения, которые проявляют высокую степень избирательности к дегрануляции, опосредованной FcεRI, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад FcεRI и не оказывают влияния на другие механизмы дегрануляции. Подобным образом, соединения, которые проявляют высокую степень селективности по отношению к дегрануляции, опосредованной FcγRI-рецепторами, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад FcγRI и не оказывают влияние на другие механизмы дегрануляции. Соединения, которые проявляют высокую степень селективности, в целом в 10 и более раз более селективны по отношению к опосредованной FcεRI- или FcγRI-рецепторами, чем к дегрануляции, обусловленной ионофором как, например, дегрануляция, обусловленная иономицином.

Биохимические и другие данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидиндиамина, описанные в настоящей работе, являются эффективными ингибиторами активности Syk-киназы. Например, в экспериментах с изолированной Syk-киназой, из двадцати четырех протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина все, за исключением двух, ингибировали фосфорилирование пептидного субстрата, катализируемое Syk-киназой, в субмикромолярном диапазоне значений IC₅₀. Остальные соединения ингибировали фосфорилирование в микромолярном диапазоне. Кроме того, все из шестнадцати протестированных in vitro проб с мастоцитами ингибировали фосфорилирование субстратов Syk-киназы (например, PLC-гамма1, LAT) и протеины в прямом направлении Syk-киназы (например, JNK, p38, Erk1/2 и PKB, после их тестирования), но не протеины в обратном направлении потока Syk-киназы в каскаде (например, Lyn). Фосфорилирование Lyn-субстратов не ингибировалось с помощью протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина. Однако для следующих соединений наблюдалась высокая корреляция между их способностью ингибировать активность Syk-киназы в биохимических пробах (величина IC₅₀ находилась в диапазоне от 3 до 1850 нМ) и способностью ингибировать FcεR1-опосредованную дегрануляцию в мастоцитах (величина IC₅₀ находилась в диапазоне от 30 до 1650 нМ): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945144, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.

Соответственно, активность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также может быть подтверждена с помощью биохимических или клеточных проб активности Syk-киназы. Исходя из фиг.2, в сигнальном каскаде FcεRI в мастоцитах и/или базофильных клетках, Syk-киназа фосфорилирует LAT и PLC-гамма1, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции. Любая из этих активностей может быть использована для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению. В одном из примеров реализации настоящего изобретения, эта активность подтверждается путем соединения изолированной Syk-киназы или ее активного фрагмента с соединением 2,4-пиримидиндиамина в присутствии субстрата Syk-киназы (например, синтетический пептид или протеин, если известно, что он должен быть фосфорилирован с помощью Syk в сигнальном каскаде) в результате оценки фосфорилирования субстрата Syk-киназой. В альтернативном случае проба может быть получена с помощью клеток, которые экспрессируют Syk-киназу. Клетки могут экспрессировать Syk-киназу эндогенно, или они могут быть сконструированы так, чтобы экспрессировать рекомбинантную Syk-киназу. Клетки также могут дополнительно экспрессировать субстрат Syk-киназы. Клетки, пригодные для получения таких контрольных проб, также как и способы создания пригодных клеток, очевидны для специалистов в данной области. Конкретные примеры биохимических или клеточных проб, удобных для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина, представлены в разделе «Примеры».

В целом ингибиторы Syk-киназы будут иметь значения IC₅₀ по отношению к активности Syk-киназы, как, например, способность Syk-киназы фосфорилировать синтетическую или эндогенную подложку in vitro или в клеточной пробе, порядка 20 мкМ или менее. Специалисты в данной области согласятся с тем, что соединения с меньшими величинами IC₅₀, например, порядка 10 мкМ, 1мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже меньше, особенно эффективны.

6.5 Применение и композиции

Как было отмечено ранее, активные соединения согласно настоящему изобретению ингибируют сигнальные каскады рецептора Fc и, в частности, рецепторы Fc, включая гамма-гомодимер, такие как сигнальные каскады FcεRI и/или FcγRI, которые ведут, помимо прочего, к выделению и/или синтезу химических медиаторов из клеток посредством дегрануляции либо других процессов. Также уже обсуждалось, что активные соединения тоже являются эффективными ингибиторами Syk-киназы. Поэтому активные соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в различных in vitro, in vivo и ex vivo условиях для регуляции или ингибирования Syk-киназы, сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль сигнальных каскадов рецепторов Fc, и биологических реакций, вызванных такими сигнальными каскадами. Например, в одном из примеров реализации настоящего изобретения соединения могут быть использованы для подавления Syk-киназы in vitro или in vivo фактически в клетке любого типа, экспрессирующей Syk-киназу. Они также могут использоваться для регуляции каскадов передачи сигнала, в которых Syk-киназа играет роль. Такие Syk-зависимые каскады передачи сигнала включают в себя, в том числе, каскады передачи сигналов FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR и интегрина. Соединения также можно использовать in vitro или in vivo для регуляции и, в частности, подавления клеточных или биологических реакций, вызванных такими Syk-зависимыми каскадами передачи сигналов. Такие клеточные или биологические реакции включают в себя, в том числе респираторные всплески, клеточную адгезию, клеточную дегрануляцию, распластывание клетки, миграцию клетки, агрегацию клетки, фагоцитоз, синтез и выделение цитокина, созревание клетки и поток ионов Ca²⁺. Существенно то, что указанные соединения можно использовать для ингибирования Syk-киназы in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, полностью или частично опосредованных активностью Syk-киназы. Некоторые примеры заболеваний, опосредованных Syk-киназой, которые можно лечить или предупреждать с помощью таких соединений, более подробно рассмотрены ниже.

В другом примере реализации настоящего изобретения, активные соединения можно использовать для регуляции или ингибирования сигнальных каскадов рецептора Fc и/или FcεRI- и/или FcγRI-опосредованной дегрануляции в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризуемых, вызываемых и/или связанных с выделением или синтезом химических медиаторов таких сигнальных каскадов или дегрануляции рецепторов Fc. Такое лечение может быть назначено животным в ветеринарных условиях или людям. В качестве примера болезней, которые характеризуются, вызваны им или связаны с ним, таким выделением, синтезом или дегрануляцией медиатора, и, следовательно, поддающихся лечению или профилактике с помощью активных соединений, включают в себя, не ограничиваясь ими, наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям, анафилактическую гиперчувствительность или аллергические реакции, аллергии (например, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит и пищевая аллергия), слабо выраженное рубцевание (например, склеродерма, повышенный фиброз, образование келоидов, постоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и постинфарктный период), болезни, связанные с разрушением тканей (например, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кардиобронхит и постинфарктный период), болезни, связанные с воспалением тканей (например, синдром раздраженной толстой кишки, спастическая толстая кишка и воспалительная болезнь кишечника, воспаление и рубцевание.

В дополнение к многочисленным упомянутым выше болезням, полученные в результате клеточного анализа и испытаний на животных данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов, описанные в настоящем изобретении, также являются полезными при лечении и профилактике аутоиммунных заболеваний, а также различных симптомов, связанных с такими заболеваниями. Типы аутоиммунных заболеваний, лечение или профилактика которых возможны с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов, в общей сложности включают в себя нарушения, связанные с повреждением тканей, которые возникают в результате гуморальной и/или опосредованной клеткой реакции на иммуногены или антигены эндогенной и/или экзогенной природы. Такие болезни зачастую характеризуют как заболевания, связанные с неанафилактическими реакциями гиперчувствительности (например, II, III и/или IV типа).

В соответствии с обсуждением, приведенным выше, реакции гиперчувствительности I типа в основном возникают в результате выделения фармакологически активных веществ, например, гистамина, мастоцитами и/или базофилами в результате контакта со специфическим экзогенным антигеном. Как отмечено выше, такие реакции I типа играют роль в большом количестве заболеваний, которые включают в себя аллергическую астму, аллергический ринит и т.д.

Реакции гиперчувствительности II типа (также известные как цитотоксические, цитолитические, обусловленные комплементом или стимулируемые клеткой реакции гиперчувствительности) возникают при реакции иммуноглобулинов с антигенными компонентами клеток или тканей, либо с антигеном или гаптеном, которые неразрывно связаны с клетками или тканями. Болезни, которые, как правило, связаны с реакциями гиперчувствительности II типа, включают в себя, не ограничиваясь ими, аутоиммунную гемолитическую анемию, врожденную анемию новорожденных и синдром Гудпасчера.

Реакции гиперчувствительности III типа (также известные как реакции гиперчувствительности, обусловленные токсичными, растворимыми, либо иммунными комплексами) возникают в результате отложения в сосудах или тканях растворимых циркулирующих комплексов антиген-иммуноглобулин, которое сопровождается острыми воспалительными реакциями в местах отложения иммунных комплексов. Неограниченные примеры прототипов заболеваний, являющихся результатом реакций III типа, включают в себя реакцию Артюса, ревматоидный артрит, сывороточную болезнь, системную красную волчанку, определенные виды гломерулонефрита, рассеяный склероз и буллезный пемфигоид.

Реакции гиперчувствительности IV типа (часто именуемые как клеточные, клеточно-опосредованные, замедленные либо туберкулиновые реакции гиперчувствительности) вызваны сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые образуются в результате контакта со специфическим антигеном. Неограниченные примеры заболеваний, при которых вовлечены реакции IV типа, включают в себя контактный дерматит и отторжение аллотрансплантата.

Аутоиммунные заболевания, связанные с любыми из вышеперечисленных неанафилактических реакций гиперчувствительности, можно лечить или предупреждать с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению. В частности, указанные способы могут использоваться для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, часто характеризуемых как аутоиммунные расстройства единого органа или единого типа клеток, которые включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит при пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, метастатическую офтальмию, бульбоспинальный паралич, базедову болезнь, билиарный первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранную гломерулопатию, а также аутоиммунные заболевания, часто характеризуемые наличием системных аутоиммунных расстройств, которые включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.

Специалисты в данной области согласятся, что многие из вышеперечисленных аутоиммунных заболеваний связаны с серьезными симптомами, ослабление проявления которых представляет значительный прогресс в лечении даже в случаях, когда не удается улучшить состояние основного заболевания. Многие из этих симптомов, а также стадии основного заболевания являются результатом активации сигнального каскада FcγR в моноцитах. Поскольку соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению являются потенциальными ингибиторами таких сигнальных каскадов FcγR в моноцитах и других клетках, описанные способы могут быть использованы при лечении и/или профилактике множества нежелательных симптомов, связанных с вышеперечисленными аутоиммунного заболевания.

В качестве примера, ревматоидный артрит (RA) обычно вызывает отеки, боль, потерю подвижности и повышенную чувствительность поврежденных суставов всего тела. Для RA характерно наличие хронически воспаленной синовиальной оболочки, густо населенной лимфоцитами. Мембрана синовиальной оболочки, которая обычно имеет толщину в один клеточный слой, становится насыщенной клетками и принимает форму, подобную лимфоидным тканям, включая в себя дендритные клетки, Т-, В- и NK-клетки, макрофаги и кластеры плазмацитов. Этот процесс в сочетании с изобилием иммунопатологоческих механизмов, которые включают в себя формирование антиген-иммуноглобулиновых комплексов, в конечном итоге приводит к нарушению целостности сустава, что ведет к деформации, окончательной потере функционирования и/или эрозии кости сустава или в непосредственной близости от сустава. Описанные способы могут быть использованы для лечения или облегчения состояния любого конкретного, нескольких или всех симптомов RA. Таким образом, в рамках контекста RA, рассмотрены способы лечения (описанные в более общих чертах ниже), способствующие ослаблению проявления или улучшению состояния симптомов, зачастую ассоциируемых с RA, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основного заболевания (RA) и/или снижения количества циркулирующего ревматоидного фактора (RF).

В качестве другого конкретного примера можно привести системную красную волчанку (SLE), которая зачастую связана с такими симптомами как жар, боль в суставах (артралгия), артрит и серозит (плеврит или перикардит). В рамках контекста SLE, рассмотрены способы лечения, способствующие ослаблению проявления или улучшению состояния симптомов, зачастую ассоциируемых с SLE, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основной болезни (SLE).

В качестве еще одного конкретного примера можно привести рассеянный склероз (РС), ущерб от которого включает в себя нарушение остроты зрения пациента; развитие двойного зрения; нарушение функции подвижности, что влияет на способность ходить и действовать руками; недержание желудка и мочевого пузыря; спастичность; а также ограниченную чувствительность (на прикосновение, боль и температуру). В рамках контекста РС, рассмотрены способы лечения, способствующие улучшению состояния или замедлению в развитии какого-либо конкретного или нескольких поражающих факторов, зачастую ассоциируемых с РС, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основной болезни (РС).

При использовании для лечения или профилактики таких заболеваний активные соединения могут быть назначены отдельно, в виде смесей одного или нескольких активных соединений или в виде смеси или комбинации с другими веществами, эффективными при лечении таких расстройств или заболеваний. Эти активные соединения также назначают в смеси или комбинации с веществами, которые применяются для лечения других расстройств или заболеваний, такими как стероиды, мембранные стабилизаторы, ингибиторы 5LO, ингибиторы синтеза и рецептора лейкотриена, ингибиторы переключения изотипа IgE или синтеза IgE, включения изотипа IgG или синтеза IgG, β-агонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы COX, метотрексат, анти-TNF лекарства, ритуксан, ингибиторы PD4, ингибиторы p38, ингибиторы PDE4, антигистамины и др. Эти активные соединения можно назначать per se (самостоятельно) в виде пролекарств или как лекарственные препараты, образующие активное соединение или пролекарство.

Лекарственные препараты, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению (или их пролекарства), можно изготавливать с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, драже-образующего отмучивания, эмульгирования, капсулирования, процессов захватывания или лиофилизации. Эти композиции могут быть получены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, разжижителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают переработку активных соединений в лекарства, которые можно использовать в фармацевтических целях.

Активное соединение или пролекарство можно получить в виде фармацевтических композиций per se или в виде гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как описано выше. Обычно такие соли более растворимы в водных растворах, чем соответствующие свободные кислоты и основания, в то время как можно сформировать соли, менее растворимые, чем соответствующие свободные кислоты и основания.

Лекарственные препараты согласно настоящему изобретению могут принимать форму, удобную фактически для любого вида применения, включая, например, наружное, глазное, внутреннее, трансбуккальное, системное, носовое, инъекционное, трансдермальное, прямокишечное, влагалищное и т.д., или форму, удобную для назначения в виде ингаляции или вдувания.

Для наружного применения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть приготовлено в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., что хорошо известно в литературе.

Системные введения таких соединений включает те их них, которые предназначены для использования в виде инъекций, например, подкожных, внутривенных, внутримышечных, интратекальных или внутрибрюшинных инъекций, а также те, которые предназначены для трансдермального введения, введения через слизистую оболочку, внутреннего или легочного назначения.

Эффективные инъекционные формы лекарственных средств включают в себя стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (соединений) в водных или масляных растворителях. Композиции также могут содержать формирующие вещества, такие как суспендирующий агент, стабилизирующий агент и/или диспергатор. Получение лекарственных форм для инъекций можно представить в форме отдельных доз, например, в ампулах или в контейнерах с мультидозами, и могут содержать добавленные консерванты.

В альтернативном варианте, инъекционное лекарство можно назначать в виде порошка, в который для восстановления первоначальной консистенции перед употреблением добавляется удобный растворитель, включающий, в том числе, стерильную, не содержащую пироген воду, буфер, раствор декстрозы и т.д. С этой целью активное соединение (соединения) можно высушить с помощью любой известной технологии, такой как лиофилизация, а перед употреблением вернуть в прежнюю форму.

Для применения через слизистую оболочку в лекарственном средстве используют смачивающие реагенты, соответствующие существующему биологическому барьеру. Такие вещества известны в литературе.

Для внутреннего применения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, лепешек (пастилок), таблеток или капсул, полученных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связующие вещества (например, предварительно желатинизированнный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазочные вещества (например, стеарат магния, тальк или кварц); дезинтегрирующие вещества (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или увлажняющие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с помощью хорошо известных способов такими веществами как, например, сахара, пленки или кишечно-растворимые покрытия. Соединения, которые особенно удобны для внутреннего применения, включают в себя соединения R940350, R935372, R935193, R927050 и R935391.

Жидкие лекарственные средства для внутреннего применения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий или могут поставляться как сухой продукт, который перед употреблением растворяется в воде или в другом удобном растворителе. Такие жидкие лекарственные средства могут быть получены обычными способами с применением фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); безводные растворители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, кремофор^TM или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). При необходимости лекарственные средства также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие, красящие и подслащивающие вещества.

Как хорошо известно, лекарственные средства для внутреннего применения могут быть для удобства приготовлены для получения контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства.

Для трансбуккального применения, композициям можно придавать форму таблеток или пастилок, полученных традиционным способом.

Для ректального или вагинального применения активное соединение (соединения) может быть получено в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев (свечей) или мазей, содержащих суппозиторную основу, такую как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или применения с помощью ингаляции или вдувания активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) могут удобно поставляться в виде аэрозолей для распыления из баллончиков под избыточным давлением или распылителя с использованием удобной сжатой жидкости, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, двуокиси углерода или другого пригодного газа. В случае использования аэрозолей под давлением дозировка может определяться с помощью клапана для выдачи мерного количества лекарства. Капсулы и баллончики, используемые в ингаляторе или в аппарате для вдувания (например, капсулы и баллончики, состоящие из желатина), могут быть получены так, чтобы содержать порошковую смесь лекарственного соединения и удобной порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Конкретный пример лекарственного средства в виде водной суспензии, удобной для интраназального введения, с использованием коммерчески доступных аэрозольныхе интраназальных устройств, включает в себя следующие ингридиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); бензальконийхлорид (0,1-0,2 мг/мл); эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлозу натрия или микрокристаллическую целлюллозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). pH окончательной суспензии можно отрегулировать в диапазоне примерно от pH5 до pH7 обычно при pH 5,5.

Другой конкретный пример водной суспензии, удобной для приема соединений посредством ингаляции, и, в частности, для такого приема соединения R921218, содержит 1-20 мг/мл соединения или пролекарства, 0,1-1% (объемных) эфира полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN®80), 50 ммоль - соль лимонной кислоты и/или 0,9% хлорида натрия.

Для глазного применения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть получено в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д., пригодных для глазного применения. В литературе известны многие растворители, удобные для применения с соединениями, используемыми в качестве глазного средства. Некоторые конкретные примеры описаны в патентах США №№ 6 261 547; 6 197 934; 6 056 950; 5 800 807; 5 776 445; 5 698 219; 5 521 222; 5 403 841; 5 077 033; 4 882 150; и 4 738 851.

Для пролонгированной доставки активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть получено в виде препарата замедленного всасывания, принимаемого путем имплантационной или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может быть получен с использованием пригодных полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионнообменных смол, или труднорастворимых производных, например, труднорастворимой соли. В альтернативном варианте могут быть использованы производимые трансдермальные системы доставки, такие как адгезивный диск или наклейка, которые медленно выделяют активное соединение (соединения) для подкожного поглощения. С этой целью могут использоваться стимуляторы проникновения для улучшения подкожного поглощения активного соединения (соединений). Удобные трансдермальные участки описаны, например, в патентах США №№ 5 407 713; 5 352 456; 5 332 213; 5 336 168; 5 290 561; 5 254 346; 5 164 189; 5 163 899; 5 088 977; 5 087 240; 5 008 110; и 4 921 475.

В альтернативном варианте могут использоваться другие системы доставки лекарственного средства. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами растворителей-переносчиков, которые можно использовать для доставки активного соединения (соединений) или пролекарства (пролекарств). Также могут быть использованы определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO), хоть обычно это приводит к более высокой токсичности.

Лекарственные препараты при необходимости можно представить в виде упаковки или раздаточного устройства, которое может содержать одну или несколько дозированных форм с активным соединением (соединениями). В этой упаковке может находиться, например, металлическая или пластиковая фольга в качестве блистерной упаковки. Упаковка или раздаточное устройство может содержать инструкцию к примнению данного лекарства.

6.6 Эффективные дозировки

Активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) согласно настоящему изобретению, или их смеси в основном будут использоваться в количествах, эффективных для достижения намеченных результатов, например, в количестве, достаточном для лечения или профилактики конкретного заболевания. Соединение (соединения) могут назначаться терапевтически для достижения терапевтического результата или профилактически для достижения профилактического результата. Под терапевтическим результатом подразумевается устранение или уменьшение основного расстройства, по поводу которого ведется лечение, и/или устранение или ослабление одного или нескольких симптомов, связанных с основным расстройством в такой степени, чтобы пациент почувствовал улучшение самочувствия или состояния, даже если он продолжает страдать этим расстройством. Например, назначение активного соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтический результат не только тогда, когда основная аллергическая реакция устранена или ослаблена, но и тогда, когда пациент испытывает ослабление остроты или продолжительности симптомов аллергии в результате воздействия аллергена. В качестве другого примера, терапевтический результат в случае астмы включает в себя улучшение дыхания после астматического приступа или уменьшение частоты или остроты астматических эпизодов. Терапевтический результат также включает в себя приостановку или замедление развития болезни, независимо от того, произошло ли улучшение.

Для профилактического назначения соединение может быть прописано пациенту с риском развития одной из ранее описанных заболеваний. Например, если неизвестно, склонен ли пациент к аллергической реакции на конкретное лекарство, соединение может быть назначено до назначения лекарства, чтобы избежать или уменьшить аллергическую реакцию на это лекарство. В альтернативном случае, профилактическое назначение можно применять, чтобы избежать появления у пациента симптомов, связанных с основным расстройством. Например, соединение может быть назначено страдающему аллергией до ожидаемого воздействия аллергеном. Соединения также могут быть профилактически назначены здоровым людям, которые неоднократно подвергаются воздействию агентов, связанных с одним из вышеописанных заболеваний, чтобы избежать появления расстройства. Например, соединение может быть назначено здоровому человеку, который неоднократно подвергается воздействию аллергена, известного своей способностью вызывать аллергии, как, например, латекс, с намерением предотвратить развитие аллергии у этого человека. В альтернативном случае, соединение может быть назначено пациенту, страдающему от астмы, до начала деятельности, которая вызывает астматические приступы, чтобы уменьшить их остроту или вовсе избежать проявления астматических эпизодов.

Количество назначаемого соединения зависит от множества факторов, включая, например, конкретные показатели, способ применения, то является ли лечение профилактическим или терапевтическим, остроту протекания болезни, а также возраст и вес пациента, биоаккумулирование конкретного активного соединения и т.д. Точность определения эффективной дозы с легкостью определяется специалистом.

Эффективные дозы первоначально можно оценить с помощью проб in vitro. Например, начальная доза для животных может быть сформулирована таким образом, чтобы концентрация циркулирующего в крови или сыворотке активного соединения была такой же или превышала бы величину IC₅₀ для конкретного соединения, в соответствии с результатами измерения в пробе in vitro, как, например, in vitro CHMC или BMMC, а также в других пробах in vitro, описанных в разделе «Примеры». Точность расчета дозировки для достижения таких циркулирующих в крови или сыворотке концентраций с учетом биоаккумулирования конкретного соединения легко определяется опытным врачем. За дополнительной информацией читатель может обратиться к публикации: Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Раздел 1, стр. 1-46, последнее издание, Pagamonon Press, а также к ссылкам, приведенным в указанной книге.

Начальные дозы также можно оценить по данным анализа in vivo, используя, например, экспериментальные модели на животных. Экспериментальные модели на животных, используемые для тестирования действия соединений для лечения или профилактики различных вышеописанных заболеваний, хорошо известны в литературе. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гиперчувствительности или аллергических реакций описаны в публикациях: Foster, 1995, Allergy 50 (21 Suppl): 6-9, discussion 34-38 и Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического ринита описаны в следующих источниках: Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42); Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244) и Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического конъюнктивита описаны в следующих источниках: Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; и Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования системного мастоцитоза описаны у O’Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 и Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гипер-IgE-синдрома описаны у Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования B-клеточной лимфомы описаны у Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 и Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования атопических расстройств, таких как атопический дерматит, атопическая экзема и атопическая астма, описаны у Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 и Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Специалисты с обычным уровнем квалификации могут легко использовать эту информацию для определения дозировки, подходящей для назначения человеку. Дополнительные полезные экспериментальные модели на животных описаны в разделе «Примеры».

Размеры дозы обычно могут быть в диапазоне примерно от 0,0001 или 0,001 или 0,01 мг/кг/день до 100 мг/кг/день, но они могут быть больше или меньше, в зависимости, помимо прочих факторов, и от активности соединения, его биоаккумуляции, способа назначения и различных факторов, описанных выше. Размер дозы и интервалы приема могут быть скорректированы индивидуально, с тем, чтобы обеспечить уровни соединения (соединений) в плазме, достаточные для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Например, соединения могут быть назначены для приема один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через день), один раз в день или несколько раз в день, в зависимости, помимо прочего, и от способа применения, конкретных показаний лечения и решения лечащего врача. В случаях местного введения или селективного приема, как, например, наружное применение, эффективная местная концентрация активного соединения (соединений) может не быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области смогут оптимизировать эффективные местные дозы, не прибегая к экспериментальной проверке.

Предпочтительно, чтобы соединение (соединения) оказывало терапевтический или профилактический эффект не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения (соединений) можно определить, используя стандартные фармацевтические процедуры. Соотношение между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами дозы представляет собой терапевтический показатель лекарственного средства. Предпочтение следует отдавать соединению (соединениям) с высокими терапевтическими показателями.

В дополнение к описанию изобретения, ниже предлагаются следующие примеры, иллюстрирующие его действие, но не ограничивающие его применение.

7. ПРИМЕРЫ

7.1. Синтез исходных материалов и промежуточных соединений, полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина в соответствии со схемами (I)–(V)

Большое число исходных материалов и N4-однозамещенных-2-пиримидинаминов и N2-однозамещенных-4-пиримидиндиаминов [продукты реакции ароматического нуклеофильного замещения (РАНЗ)], полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами (I)-(V) было получено, как описано ниже. Условия, подходящие для синтезирования продуктов моно-SNAR, демонстрируются с помощью 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087).

Номер раздела Наименование соединения и номер для ссылки Способ получения 7.1 Синтез исходных материалов и промежуточных соединений, полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина в соответствии со схемами (I)–(V) Большое число исходных материалов и N4-однозамещенных-2-пиримидинаминов и N2-однозамещенных-4-пиримидиндиаминов [продукты реакции ароматического нуклеофильного замещения (РАНЗ)], полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами (I)-(V) было получено, как описано ниже. Условия, подходящие для синтезирования продуктов моно-SNAR, продемонстрированы на примере 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087). 7.1.1 2,4-дихлор-5-фторпиримидин 0,65 г (5 ммоль) 5-фторурацила и затем 1,53 г (10 ммоль) оксихлорида фосфора (POCl₃) помещали в сухой реактор с мешалкой и оросительным конденсатором. Результирующую смесь подогревали и держали при температуре 110°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Затем реагирующую среду охлаждали до комнатной температуры, после чего к ней добавляли пентахлорид фосфора (PCl₅) (3,12 г, 15 ммоль) и нагревали смесь до 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь вливали в ледяную воду, насыщали хлоридом натрия и оставляли на 1 час при температуре 0°C для завершения разложения POCl₃ и PCl₅. Твердую часть 2,4-дихлор-5-фторпиримидина затем собирали с помощью быстрой фильтрации, осушили с помощью промокательной бумаги и хранили при низкой температуре. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,47 (с, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 155,42, 151,87, 147,43 и 147,13; ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 38149. 7.1.2 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (Aldrich D6, 930-0) Суспензию 5-нитроурацила (10 г, 63 ммоль) в POCl₃ (100 мл) кипятили и конденсировали в течение 5 часов в присутствии N,N-диметиланилина (10 мл), после чего охлаждали до комнатной температуры и при тщательном перемешивании выливали на дробленый лед. Слой образовавшейся воды удаляли с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои осушали над MgSO₄, и при пониженном давлении растворитель испарялся. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат; 1/1 по объему), с образованием искомого 2,4-дихлор-5-нитропиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин.; чистота: 95%; ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,16 (1H, с). 7.1.3 2,4-дихлор-5-цианопиримидин Аналогично получению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина, реакция 5-цианурацила с POCl₃ и N,N-диметиланилином приводила к образованию 2,4-дихлор-5-цианопиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,75 мин.; чистота: 95%. 7.1.4 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин Аналогично получению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина, получали 2,4-дихлор-5-цианопиримидин в результате реакции 5-цианурацила с POCl₃ и N,N-диметиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 9,07; ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин. (быстрый способ); чистота: 70%.

7.1.5 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926087) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и подводом N₂ были заполнены 3,4-этилендиоксианилином (34 г, 225 ммоль), MeOH (100 мл), H₂O (300 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (25 г, 150 ммоль). Реагирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (1,5 л), подкислили с помощью 2N HCl (200 мл) и продиспергировали с помощью ультразвука. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения 33 г (78%) конечного продукта, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (1H, д, J=3 Гц), 7,25 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,85 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,27 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44570; ЖХ/МС: время удерживания: 26,70 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 283 (MH⁺). 7.1.6 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940094) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,79 мин.; чистота: 90%; MS (m/e): 308 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,07 (1H, с), 9,15 (1H, с), 7,02-6,88 (3H, м), 4,29 (4H, с). 7.1.7 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940097) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин.; чистота: 93%; MS (m/e): 267 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,20 (1H, с), 9,19 (1H, сек, 7,32 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,4 и 2,4 Гц), 5,20 (1H, с). 7.1.8 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926111) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,06 (ушир.д, 1H), 7,26 (ушир.д, 1H), 7,20-7,00 (м, 2H), 6,57 (д, 1H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 44374; ЖХ/МС: время удерживания: 22,02; чистота: 100%, MS (m/e): 240 (M⁺). 7.1.9 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин (R926073) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,89 (ушир.с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44593; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 285 (MH⁺).

7.1.10 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926066) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,49 (ушир.дд, 2H, J=8,7 Гц), 6,92 (ушир.дд, 2H, J=9,6 Гц), 4,03 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44627; ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин.; чистота: 99%, MS (m/e): 268 (MH⁺). 7.1.11 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926207) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,1 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.дд, 2H), 8,36 (ушир.дд, 2H), 6,90 (ушир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44407; ЖХ/МС: время удерживания: 31,63 мин.; чистота: 85%; MS (m/e): 258 (MH⁺). 7.1.12 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-4-пиримидинамин (R926393) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,86 (с, 2H), 3,81 (с, 3H). 7.1.13 N4-(4-трет-бутоксикарбонилметилен-оксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926573) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 354 (MH⁺). 7.1.14 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин (R926581) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 9,45 (ушир.с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,82 (ушир.д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,38-7,10 (м, 3H), 6,40 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,85 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 263 (MH⁺). 7.1.15 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметил-кумарин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926618) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметил-кумарин-7-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксиметил-7-аминокумарина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,05 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,49 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,38 мин.; чистота: 87%; MS (m/e): 336 (MH⁺).

7.1.16 2-хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926619) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,31 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 268 (MH⁺). 7.1.17 2-хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926061) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-хлор-2-аминопиридина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,28 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,17 (д, 1H, J=2,1 и 9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,58 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 259 (MH⁺). 7.1.18 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил)-4-пиримидинамин (R926062) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил)-5-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-хлор-2-аминопиридина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,20 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 2,43 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 239 (MH⁺). 7.1.19 N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина (в метаноле или метаноле:воде). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,8 мин.; чистота: 95%; MS (m/e): 295 (MH⁺). 7.1.20 N2-хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,15 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,35 мин.; чистота: 90%; MS (m/e): 266 (MH⁺). 7.1.21 2-хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940050) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-карбокси-4-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин.; чистота: 98%; ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,64 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,7 и 2,7 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,7 и J=0,9 Гц).

7.1.22 N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-метиловый эфир L-тирозина (R940108) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-метиловый эфир L-тирозина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и метиловый эфир L-тирозина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин.; чистота: 83%; MS (m/e): 325 (M+); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,95 (1H, с), 5,72 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,05 (1H, дт, J=7,5 и 5,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,16 (2H, м). 7.1.23 2-хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940141) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин.; чистота: 84%; MS (m/e): 386 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,19 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,1 и J=2,4 Гц), 7,82 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, с), 2,79 (3H, с), 2,69 (3H, с). 7.1.24 N4-[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945154) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,81 (м, 4H), 3,37 (м, 6H), 6,85 (ушир., 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (м, 5H), 7,50 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,02 (д, J=2,7 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин., чистота: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH+). 7.1.25 2-хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R945069) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (110 мг, 66%)синтезировали в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (178 мг, 0,6 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,17 мл, 1,2 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,84 ммоль). 1H ЯМР (ацетон –d₆): δ 5,22 (с, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (ацетон –d₆): - 137,60; ЖХ/МС: время удерживания: 26,19 мин., чистота: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MH+). 7.1.26 N4-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940210) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,97 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 281 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (1H, с), 2,31 (3H, с).

7.1.27 2-хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (R940211) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,10 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 240 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,94 (1H, с). 7.1.28 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940213) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,29 мин.; чистота: 93%; MS (m/e): 268 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,61 (1H, с), 4,87 (1H, с), 2,21 (3H, с), 2,16 (3H, с). 7.1.29 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940230) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,26 мин.; чистота: 90%; ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,94 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,37 (1H, д, 3,6 Гц), 7,68 (1H, с), 7,41 (1H, с), 2,30 (3H, с). 7.1.30 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]-оксифенил]-4-пиримидинамин (R940247) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[3-(N-морфолин)пропил]оксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,15 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 367 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,73 (4H, т, J=4,6 Гц), 2,53 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,47 (4H, м), 1,98 (2H, м). 7.1.31 N4-[2-[4-(N-бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940259) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[2-[4-(N-бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-[4-(N-бензилпиперазин)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,11 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 349 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,31-7,17 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,10 (1H, с), 3,76 (2H, м), 3,24 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,34 (2H, м), 1,76 (4H, м). 7.1.32 N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидиамин (R940268) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(3-трет- бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трет-бутиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 33,96 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 279 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (1H, д, J=3 Гц), 7,62 (1H, т, J=1,3 Гц), 7,50 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, м), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, с).

7.1.33 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925756) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,45 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,52 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -44394 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 20,29 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 254 (MH⁺). 7.1.34 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925759) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,99 (ушир.с, 1H), 4,70 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -44570 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 19,57 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 254 (MH⁺). 7.1.35 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин R940279 Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-дигидроизобензофуран-1-она. ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин.; чистота: 94,7%; MS (m/e): 280 (MH⁺). 7.1.36 2-хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1С)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925762) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1С)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2С)-(-)-норэфедрина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,38 (м, 5H), 5,56 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,00 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,54 (м, 1H), 2,87 (ушир.с, 1H), 1,10 (д, 1H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44408. 7.1.37 N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил)этиловый эфир глицина (R925850) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил) этиловый эфир глицина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и гидрохлоридной соли этилового эфира глицина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,87 (ушир.с, 1H), 4,48 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,39 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,27 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 332 (M⁺). 7.1.38 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925763) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,41-7,32 (м, 5H), 5,71 (ушир.с, 1H), 4,97 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,98 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,57 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 45149; ЖХ/МС: время удерживания: 22,27 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 263 (M⁺).

7.1.39 2-хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидиамин (R925764) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,91 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,39 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,35 (м, 2H), 5,50 (ушир.с, 1H), 4,69 (д, 2H, J=5,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 45163; ЖХ/МС: время удерживания: 24,52 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 228 (M⁺). 7.1.40 935010: (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4-пиримидиамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-гидроксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,50-7,47 (дд, 2H, J=1,7 и 8,7 Гц), 7,26-7,23 (дд, J=8,7 и 1,7 Гц), 5,35-5,28 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц). 7.1.41 R935011: (+)-N4-[1-(4-бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, (+)-N4-[1-(4-бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-бромфенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,45-5,26 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц). 7.1.42 R935007: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-фенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-фенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1С)-фенилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,7 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,40-5,32 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,5 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 252 (MH⁺). 7.1.43 R935008: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1R)-фенилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,1 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,38-5,31 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц). 7.1.44 R935012: 2-хлор-N4-[[ди (3,5-ди(трифторметил)-фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[[ди(3,5-ди(трифторметил)фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с ди[3,5-ди(трифторметил)фенил]метиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,74 (с, 4H), 6,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,0 Гц).

7.1.45 R935014: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,39-5,26 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=6,4 Гц). 7.1.46 R935015: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (С)-(-)-1-(4-метоксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,38-5,29 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=7,7 Гц). 7.1.47 R935013: 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 9-аминфлуорен гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с добавлением диизопропилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,73 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,59(д, 2H, J=7,6 Гц), 7,44 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,32 (доп. т, 2H, J=7,6 Гц), 6,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,45 (д, 1H, J=8,4 Гц). 7.1.48 R935210: 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилином. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,17 (с, 1H), 8,33 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,31 (с, 2H), 3,66 (с, 3H). 7.1.49 R935200: 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амин-1-метил-индазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,02 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 278 (MH⁺). 7.1.50 R935017: N-(5-бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, N-(5-бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин синтезировали в результате реакции 4-фтор-α-метилбензиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (с, 1H), 7,35-7,25 (дд, 2H, J=3,5 и 8,7 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,63 (д, 1H, J=6,4 Гц), 5,36 (дкв., 1H, 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 1,60 (д, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,73 мин.; чистота: 94%; MS (m/e): 331 (MH⁺).

7.1.51 R935009: (+)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, (+)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин синтезировали в результате реакции 4-фтор-α-метилбензиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,37-7,33 (дд, 2H, J=5,4 и 8,4 Гц), 7,04 (т, 2H, J=8,4 Гц), 5,35-5,31 (м, 2H), 1,60 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,90 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 270 (MH⁺). 7.1.52 R935022: 5-бром-2-хлор-N4-[4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-илl)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, 5-бром-2-хлор-N-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и N-метил-2-каарбометокси-4-аминпиррол гидрохлорида с добавлением диизопропилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (ушир.с, 1H), 6,84 (д, 1H, J=1,8 Гц), 3,95 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,96 мин.; чистота: 91%; MS (m/e): 346 (MH⁺). 7.1.53 R935234: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метиленоксифенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминфеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,92 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02-7,99 (м, 2H), 7,60-7,56 (м, 5H), 7,11 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,58 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,09 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 398 (MH⁺). 7.1.54 R935235: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метиленоксифенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминфеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,91 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,46 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,05 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 336 (MH⁺). 7.1.55 R935236: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,99 (с, 1H), 8,30 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,60 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,04 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 338 (MH⁺).

7.1.56 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидин Сухой реактор с мешалкой и орошаемым конденсатором заправлялся 5-этоксикарбонилурацилом (1,84 г, 10 ммоль), POCl₃ (10 мл) и N,N-диметиланилином (1 мл) и подогревался при 90°C в течение 2 час. Избыточный POCl₃ удалялся при пониженном давлении и быстро охлаждался ледяной водой (100 г). Водный раствор выводился с помощью этилового спирта (3 x 100 мл), промывался насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой (по 100 мл каждый). После просушивания над сульфатом натрия этиловый эфир удалялся, и остаток просушивался в глубоком вакууме для получения 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина.¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,00 (с, 1H), 4,45 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц). 7.1.57 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926518) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-фениланина (R926519) Смесь этилового эфира L-аланина, гидрохлорида (0,137 г, 0,6 ммоль) 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (0,112 г, 0,5 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 0,6 ммоль) в ТГФ (4 мл) подогревалась в герметичной трубке при 100°C в течение 3 час. Прореагировавшая смесь растворялась в H₂O (20 мл), выводилась с помощью CH₂Cl₂ (3 x 50 мл), промывалась с помощью 2N HCl (10 мл), вода (10 мл) и растворитель выпаривались. Полученный остаток очищали с помощью препаративного ТСХ, используя 15%-ный EtOAc в гексане для получения, главным образом, двух продуктов, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фениланина (R926518). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (д, 1H, J=6,92 Гц), 8,66 (с, 1H), 7,32-7,17 (м, 5H), 5,05 (дкв., 1H, J=1,2 и 5,7 Гц), 4,34 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,20 (кв., 2H, J=5,1 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=5,4 Гц), 3,16 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 1,35 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 37,15 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 378 (MH⁺) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этилового эфира L-аланина (R926519). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,83 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 6,00 (ушир.т, 1H), 4,99 (ушир.дкв., 1H), 4,36 (кв., 2H, J=7,8 Гц), 4,19 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,20 (т, 2H, J=6,9 Гц). 1,38 (т, 3H, J=4,5 Гц), 1,24 (т, 3H, J=6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 34,80 мин.; чистота: 88%; MS (m/e): 378 (M⁺). 7.1.58 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926520) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926521) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926520) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,68 (с, 1H), 4,77 (дд, 1H, J=4,8 Гц), 4,36 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,24 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 2,38 (м, 1H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,03 (д, 3H, J=3 Гц), 1,00 (д, 3H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,54 мин.; чистота: 89%; MS (m/e): 330 (MH⁺). Также синтезировали N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926521). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,82 (с, 1H), 6,02 (м, 1H), 4,69 (дд, 1H, J=4,8 и 4,5 Гц), 4,33 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,23 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 2,28 (септ., 1H), 1,34 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,28 (т, 3H, J=7 Гц), 1,00 (д, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,53 мин.; чистота: 91%; MS (m/e): 330 (M⁺).

7.1.59 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-лейцина (R926522) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-лейцина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-лейцина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,69 (с, 1H), 8,64 (д, 1H, 7,8 Гц), 4,84 (с, 1H), 4,38 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,75 (с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 0,97 (д, 3H, J=4,2 Гц), 0,95 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,09 мин.; чистота: 92%; MS (m/e): 330 (MH⁺). 7.1.60 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926523) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-аланинэтиловый эфир (R926524) Аналогично получению N-(2-хлор-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-аланина (R926523) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,80 (ушир.д, 1H), 8,68 (с, 1H), 4,79 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,4 (м, 2H), 1,53 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,89 мин.; чистота: 94%; MS (m/e): 303 (MH⁺). Также синтезировали N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926524). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,80 (с, 1H), 6,01 (ушир.с, 1H), 4,65 (ушир.кв., 1H), 4,35 (кв., 2H), 4,20 (кв., 2H), 1,55, т, 3H), 1,40 (т, 3H), 1,25 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,78 мин.; чистота: 84%; MS (m/e): 302 (M⁺). 7.1.61 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин В раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,5 г, 3,0 ммоль) и 4-n-бутоксианилина (0,49 г, 3 ммоль) в ацетоне /H₂O (1:9 мл) при комнатной температуре добавлялась концентрированная соляная кислота HCl (0,1 мл). Смесь нагревалась в условиях испарения и конденсации в течение 1 часа, охлаждалась до комнатной температуры и превращалась в основной раствор путем добавления 2N-раствора NaOH (2 мл). Водный слой выводился с помощью EtOAc (2 x 50 мл) и комбинированные органические экстракты высушивались (Na₂SO₄), отфильтровывались и концентрировались in vacuo. Необработанный черный твердый остаток очищали с помощью хроматографии (4:1 гексан/EtOAc) для получения 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,71 г, 80%) в виде масла коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 2H), 6,83 (ушир.с, 1H), 3,99-3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,82-1,57 (м, 2H), 1,53-1,43 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).

7.1.62 2-хлор-N4-(4-n-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, реакция 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-n-гексилоксианилином давала 2-хлор-N4-(4-n-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин. Сырой продукт очищался с помощью хроматографии (4:1 CHCl₃/EtOAc) для получения (14) (0,74 г, 76%) в виде масла красно-коричневого цвета, которое со временем застывало: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 3,96 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,48-1,41 (м, 2H), 1,36-1,34 (м, 4H), 0,93-0,89 (м, 3H). 7.1.63 N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамин Смесь 2,6-дихлорпиримидидина (2,00 г, 13,4 ммоль), 3-бензилоксоанилина (2,07 г, 13,4 ммоль) и триэтиламина (2,72 г, 26,8 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл) перемешивалась при 50 °C в течение 17 час. Реакционная смесь концентрировалась для удаления большей части 1-бутанола, сырой продукт преадсорбировался на силикагеле, используя хлороформ, и очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол) для получения N4-(3-бензилохуфенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (1,70 г, 40%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,2 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,48-7,24 (м, 7H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,78 (м, 2H), 5,11 (с, 2H); ESI MS m/z 312 [C₁₇H₁₄ClN₃O + H]⁺. 7.1.64 N4-[4-(трет-бутоксикарбонилметилен-окси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин (R926578) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N4-[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 5-карбоксиэтокси-2,4-дихлорпиримидина и трет-бутил 4-аминфеноксиацетата. ЖХ/МС: MS (m/e): 407 (MH⁺). 7.1.65 N4-(4-этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин (R926059) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фенилаланина, N4-(4-этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 4-хлор-5-этоксикарбонил-2-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,39 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 7,59 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 6,91 (дд, 2H, J=1,8 и 6,6 Гц), 4,44 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,06 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,44 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 38,49 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 356 (MH⁺). 7.1.66 N2-(4-этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин (R926060) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N2-(2-этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-метоксикарбонил-4-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. для ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,98 (с, 1H), 7,47 (м, 3H), 6,91 (дд, 2H, J=2,1 и 6,9 Гц), 4,05 (кв., 2H, 6,9 Гц), 1,42 (т, 3H, J=6,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -19105; ЖХ/МС: время удерживания: 33,87 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 342 (MH⁺).

7.1.67 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853) Реакционная смесь, содержащая 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдин (1,2 эквивалента) и 3-(тетразол-5-ил)анилин (1 эквивалент) в растворе метанол:вода (1:1 по объему), подогревалась при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления, образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эта реакция могла быть осуществлена путем обработки 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол:вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 час. для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 292 (MH⁺). 7.1.68 2-хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926858) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2,5-диметокси-4-хлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) и 320 (M+2H). 7.1.69 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926861) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-метоксикарбонил-5-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,60 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3 Гц), 7,99 (с, 1H), 3,96 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -18332, - 18374; и - 44259; ЖХ/МС: чистота: 91%; MS (m/e): 350 (MH⁺). 7.1.70 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин (R926869) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,28 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,11 (м, 2H), 7,98 (ушир.д, 1H, J=6,9 Гц), 7,88 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,65 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 76%; MS (m/e): 76%. 7.1.71 2-хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926873) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,19 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,99 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,82 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,58 (т, 1H, J=9 Гц), 4,24 (кв., 2H, J=3,9 Гц), 4,17 (с, 2H), 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; MS (m/e): 379 (MH⁺).

7.1.72 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R926875) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,68 (дд, 2H, J=2,4 и 7,6 Гц), 7,26 (дд, 2H, J=3 и 8,7 Гц), 7,0 (ушир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): δ –16517 и –44523; ЖХ/МС: чистота: 94%; MS (m/e): 308 (MH⁺). 7.1.73 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926876) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,15 (д, 2,1 Гц), 7,80 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=9 Гц), 7,10 (ушир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -17682 и - 44362; ЖХ/МС: чистота: 91% и MS (m/z): 292 (MH⁺). 7.1.74 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926877) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,15 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,96 (д, 1H, J=3 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,7 Гц и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,06 (ушир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 17892 и - 44402; ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 326 (M⁺). 7.1.75 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин (R926878) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, реакция 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-метоксипиридином давала 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,39 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,10 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 8,30 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 44737; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 255 (M⁺). 7.1.76 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926882) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторанилином . ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,10 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,72 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,95 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 260 (M⁺). 7.1.77 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926884) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дихлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H).

7.1.78 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R926888) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-6-метилпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,69 (т, 1H, J=7,4 Гц), 9,35 (д, 1H, J=7,5 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 44073; ЖХ/МС: чистота: 96%; MS (m/e): 239 (M⁺). 7.1.79 2-Хлор-N4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926889) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-2.6-диметоксипиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,57 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,03 (с, 3H), 3,98 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44640; ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 285 (M⁺). 7.1.80 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920400) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-хлорпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,53 (д, 1H, J=3 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,00 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 98%; MS (m/e): 259 (M⁺). 7.1.81 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R920401) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-4-метилпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,42 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 87%; MS (m/e): 239 (MH⁺). 7.1.82 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R920402) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,53 (дд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (ушир.дт, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -16430 и - 44463; ЖХ/МС: чистота: 89%; MS (m/e): 308 (MH⁺). 7.1.83 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920403) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторметилендиоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (д, 1H, J=3 Гц), 7,70 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,97 (ушир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 14175 и - 44562; ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 304 (MH⁺).

7.1.84 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R920409) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминхинолином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (дд, 1H, J=2,7 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,73 (д, 1H, J=9 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,28 (т, 1H, J=10,5 Гц), 6,42 (д, 1H, J=9,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44344; ЖХ/МС: чистота: 91%; MS (m/e): 292 (M⁺). 7.1.85 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,15 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,61 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,98 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H). 7.1.86 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-аминпиримидин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-метоксианилином. ЖХ/МС: чистота: 88%; MS (m/e): 288 (MH⁺). 7.1.87 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)-пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2- гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амин-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,08 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H), 6,87 (ушир.д, 1H), 4,47 (м, 2H), 3,97 (м, 2H). 7.1.88 2-хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R926910) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,08 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,95 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,96-6,90 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,04 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,99 (т, 2H, J=5,7 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -42555, -44573; ЖХ/МС: чистота: 98%; MS (m/e): 410(MH⁺). 7.1.89 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин (R926911) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.1H ЯМР (CDCl3): δ 8,03 (с, 1H), 7,50-7,26 (м, 2H), 7,19-7,11 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 3,64 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,80 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,48 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 89%; MS (m/e): 379(M⁺).

7.1.90 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926912) Раствор 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамина в 40%-ной трифторуксусной кислоте /дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителя, остававшийся маслянистый остаток, который находился во взвешенном состоянии в воде, подщелочили NaHCO₃ и выводили c этилацетатом. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикагелем приводила к образованию 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,04 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,92 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,15 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -44648; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 279(MH⁺). 7.1.91 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926920) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-трифторметиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,10 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,96 (ушир.с, 1H), 2,48 (д, 3H, J=1,2 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -17641, -44541; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 306(MH⁺). 7.1.92 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин (R926921) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-метиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,39 (дд, 1H, J=2,7 и 6,3 Гц), 7,03 (т, 1H, J=9,0 Гц), 6,84 (ушир.с, 1H), 2,30 (д, 1H, J=1,8 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -34285, -44676; ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 257(MH⁺). 7.1.93 N4-[3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926924) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метиланилина.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,45 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96-6,89 (м, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 2,31 (с, 2H), 1,46 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 311 (M – (т-бутил) ⁺). 7.1.94 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)-пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 1-(3-аминбензил)пиперидин-4-карбоксилата. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 394(MH⁺).

7.1.95 2-хлор-N4-[3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинкарбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]анилин вступали в реакцию для получения 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина. ЖХ/МС: чистота: 96%; MS (m/e): 407(M⁺). 7.1.96 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин восстанавливали с помощью диизобутилалюминийгидрида (Dibal-H) для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,93 (ушир.с, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,08-1,74 (м, 5H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -44661; ЖХ/МС: чистота: 94%; MS (m/e): 294(MH⁺). 7.1.97 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин. Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1-тетралона. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 2,91 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,07-1,98 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 294(MH⁺). 7.1.98 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(трифторметилтио)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,13 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,89-7,84 (м, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,04 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 325(MH⁺). 7.1.99 2-хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминбензолборной кислоты. 7.1.100 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амининдола. ЖХ/МС: чистота: 92%; MS (m/e): 263(MH⁺). 7.1.101 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 255(MH⁺).

7.1.102 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 6-амин-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол вступали в реакцию для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамина, который использовался без дальнейшей очистки. ЖХ/МС: чистота: 65%; MS (m/e): 322(MH⁺). 7.1.103 N4-[3-(4-(2-хлор-5-фторпиримидин)-N-аминметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940298) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и подводом N₂ заполнялся 3-аминбензиламином (0,22 г, 1,79 ммоль), MeOH (1 мл), H₂O (3 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,3 г, 1,79 ммоль). Прореагировавшая смесь перемешивалась при 80^oC в течение 30 мин., охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась водой (30 мл). После насыщения хлоридом натрия она выводилась с помощью этилацетата (3 x 20 мл), высушивалась над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся. Результирующий остаток фильтровался через силикагелевую прокладку (200-400 меш – число ячеек на линейный дюйм –перев.), используя от 1 до 3% MeOH в CH₂Cl₂ для получения N4-[3-(4-(2-хлор-5-фторпиримидин)-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (R940298). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,09 (1H, с), 8,88 (1H, т, J=5,85 Гц), 8,40 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,74 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,7 Гц; чистота 92%. 7.1.104 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940302) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и N₂ подвод заполнялся 3-метилоксикарбонил-4-метоксианилином (0,88 г, 4,86 ммоль), MeOH (3 мл), H₂O (7 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,81 г, 4,86 ммоль). Прореагировавшая смесь перемешивалась при 60^oC в течение 30 мин., разбавлялась водой (50 мл), подкислялась с помощью 2N HCl (6 мл) и диспергировалась с помощью ультразвука. Полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина (R940302). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,98-7,93 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 3,92 (3H, с), 3,89 (3H, м); чистота 96%; MS (m/e): 312 (MH+). 7.1.105 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминфталимида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,38 (1H, с), 10,60 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц); чистота 90%; MS (m/e): 293 (MH+).

7.1.106 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинкарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинкарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метиламинкарбонил-4-метоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,59 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=9 Гц), 3,90 (3H, с), 2,96 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота 93%. 7.1.107 N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-морфолинметилен)-4-метоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,00 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=3 Гц), 7,58 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,8-3,5 (6H, м), 2,58 (4H, м); чистота 96%; MS (m/e): 352 (М). 7.1.108 N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,13 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,69 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,45 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,48 (2H, с), 2,90 (3H, с), 1,49 (9H, м); чистота 92%; MS (m/e): 367 (MH+). 7.1.109 N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метокси-анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,52 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,33 (3H, м), 3,90 (3H, с), 1,50-1,30 (9H, м), 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц); чистота 95%. 7.1.110 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940322) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина (R940322) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,89 (1H, с), 10,04 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 1,50 (6H, с); чистота 91,4%; MS (m/e): 322 (М).

7.1.111 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)-бензо [1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(6-амин-3-дигидро-2,2-диметил-бензо [1,4]оксазин-4-ил)пиридин 1-оксида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (1H, с), 8,39 (1H, дд, J=6,3 Гц, J=1,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, тд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,64 (2H, с), 1,41 (6H, с); чистота 95.8%; MS (m/e): 402 (MH+). 7.1.112 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амин-3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,95 (1H, с), 8,38 (1H, дд, J=4,8 Гц, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,79 (1H, ддд, J=15,6 Гц, J=7,2 Гц, J=2,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,01-6,95 (2H, м), 3,96 (2H, с), 1,32 (6H, с); чистота 99,3%; MS (m/e): 386 (MH+). 7.1.113 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,24 (1H, с), 10,23 (1H, с), 8,45 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=0,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=4,2 Гц, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, дт, J=9 Гц, J=2,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=9 Гц+); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21582, -43415; чистота 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+). 7.1.114 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо- [1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо-[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амин-2,2-диметил-4H-5-пиридо [1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,32 (1H, с), 10,20 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 1,54 (6H, с); чистота 90,8%; MS (m/e): 324 (MH+). 7.1.115 N4-(4-аминкарбонилметилен-оксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945028) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(4-аминкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (250 мг, 1,50 ммоль) и 4-аминкарбонилметиленоксианилина (540 мг, 3,25 ммоль). ЖХ/МС: время удерживания: 18,34 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH⁺).

7.1.116 2-хлор-5-фтор-N4-[2H-пиридо [3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин (R945298) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2H-пирид-[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-2H-пиридо-[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,63 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=3,3 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H, NH), 11,19 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 152,35; ЖХ/МС: время удерживания: 26,74 мин.; чистота: 85,90%; MS (m/e): 296,13 (MH⁺). 7.1.117 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) чистота 95% MS (m/e): 281(MH⁺). 7.1.118 N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) чистота 94% MS (m/e):281(MH⁺). 7.1.119 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,73 (с, 2H) чистота 96% MS (m/e): 295 (MH⁺). 7.1.120 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,6 (м,1H), 4,68 (с, 2H) чистота 93% MS (m/e): 295 (MH⁺). 7.1.121 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 95% MS (m/e): 295 (MH⁺). 7.1.122 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 94% MS (m/e): 295 (MH⁺).

7.1.123 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,73 (с, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 96% MS (m/e): 309 (MH⁺). 7.1.124 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,68 (с, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 93% MS (m/e): 309 (MH⁺). 7.1.125 N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин (R909258) Аналогично получению 2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил-6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d6) 8,42 (с, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц), чистота 90% MS (m/e): 390 (MH⁺). 7.1.126 N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин Аналогично получению 2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,18 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,67 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,05 (с, 6H) чистота 99% MS (m/e): 309 (MH⁺). 7.1.127 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамин (R935241) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолином. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,04 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H, J=1,2 и 4,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58-7,54 (м, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,66 (с, 3H). 7.1.128 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин (R935257) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин, 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 8-амино-4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазином. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,08 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,14 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,29 (с, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 318 (MH⁺).

7.1.129 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R935260) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминоиндазолом. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 13,03 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,71 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 263 (MH⁺). 7.1.130 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин (R935265) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин вступал в реакцию с 5-амининдазолом. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,99 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,53 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,03 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 264 (MH⁺). 7.1.131 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин (R935275) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-аминопирролом. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 11.39 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,83 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,07 (т, 2H, J=2,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18.95 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 213 (MH⁺). 7.1.132 2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853) Реактор с 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдином (эвкиваленты 1,2), 3-(тетразол-5-ил)анилином (1 эквивалент) и раствором метанол: вода (1:1 по объему) подогревался при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась на предмет получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эту реакцию можно осуществить, обработав 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол: вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 часов. Продукт реакции - 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 292 (MH⁺). 7.1.133 2-хлор-N4-(4-гидроху-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950297) Раствор 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,3%; MS (m/e): 296.1 (MH⁺). 7.1.134 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950375) Раствор 3-(п-аминфенил)-пропионовой кислоты и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M^-).

7.1.135 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950298) Раствор 3-карбокси-4-гидроксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH⁺). 7.1.136 2-хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950390) Раствор 4-трифторметил-3-метоксикарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 96,4%; MS (m/e): 366,34 (MH⁺). 7.1.137 2-Хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950369) Раствор 3-метилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,1%; MS (m/e): 266,12 (MH⁺). 7.1.138 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950370) Раствор 3-фенилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH⁺). 7.1.139 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин Раствор 3-нитроанилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,34 (с, 1H), 8,73 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,66-8,29 (м, 4H). 7.1.140 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950384) Раствор 3-гидроксиметилен-4-метоксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминпиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (MH^-). 7.1.141 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950387) Раствор 3-амино-4-этоксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH^-). 7.2 Синтез аминов и предшественников аминов

7.2.1 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси) пиридин Метанольный раствор (50 мл) 2-(2-гидроксиэтиленокси)-5-нитропиридин (0,5 г) гидрогенизировался в течение 2 час. в присутствии Pd/C (10%; 0,05 г), используя заполненный водородом баллон. После фильтрации через прокладку из целита и промывания метанолом раствор концентрировался, чтобы получить 5-амино-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,58 (д, 1H, J=3 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,7 и 8,1 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,36 (м, 2H), 3,89 (м, 2H). 7.2.2 4-хлор-3-метоксианилин Аналогично получению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина, гидрогенизация 4-хлор-3-метоксинитробензола давала 4-хлор-3-метоксианилин. ЖХ/МС: чистота: 98%; MS: 199 (M+ ацетонитрил). 7.2.3 2-[5-амин-2-оксо-1,3-безоксазол-3(2H)-ил]ацетамид Аналогично получению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина, гидрогенизация 2-[1,3-бензоксазол-2-оксо-5-нитро-3(2H)-ил)ацетамида давала 2-[5-амино-2-оксо-1,3-безоксазол-3(2H)-ил]ацетамид. ЖХ/МС: чистота: 96%; MS: 208 (MH⁺). 7.2.4 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин готовили с помощью нитрования 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в соответствии с способикой, изложенной в: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005. 7.2.5 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Смесь 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,55 г, 3,1 ммоль), ди-т-бутилдикарбоната (0,70 г, 3,2 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 час. Смесь реакции разбавлялась водой (50 мл) и перемешивалась в течение 1 час. Органическая фаза сепарировалась и промывалась рассолом. Концентрация органической фазы давала 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,03-7,95 (м, 2H), 7,28 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,68 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,49 (с, 9H). 7.2.6 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензипиранон 3-(п-нитрофенил)-пропионовая кислота растворялась в концентрированной серной кислоте и обрабатывалась с помощью P₂O₅. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выливали на лед. В результате фильтрации получали 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензилпиранон в виде твердой фазы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 8,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,2 Гц, 1H). 7.2.7 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопиран Смесь 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензопиранона и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировалась при 22^oC в течение 3 часов (40 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровалась и концентрировалась до сухого состояния с получением 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана в виде масла коричневого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 6,40-6,56 (м, 3H), 5,05 (ушир.с, 1H), 4,45 (ушир.с, 1H), 3,94-4,09 (м, 2H), 1,76-1,98 (м, 2H).

7.2.8 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287) Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидинамина в EtOH обрабатывался с помощью 25%-ного водного раствора NH₃. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. при 100^oC и очищалась флэш-хроматографией на силикагеле для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фазы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH⁺, 100). 7.2.9 3-(N-морфолинокарбонил)анилин В раствор 3-нитробензоилхлорида (0,50 г, 2,7 ммоль) и пиридина (0,27 мл, 3,2 ммоль) в водном растворе дихлорметана (15 мл) при 0°C добавлялся морфолин (0,28 мл, 3,2 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 20 час. В вакууме удалялись растворители, и остаток вводился в этилацетат и промывался с помощью 1N HCl. Органический слой промывался насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Удаление растворителей в вакууме приводило к образованию 1-(N-морфолинкарбонил)-3-нитробензола, который использовался без дальнейшей очистки.
Смесь 1-(N-морфолинкарбонил)-3-нитробензола (0,64 г) и 10%-ного Pd на активированном угле (60 мг) размешивалась в среде дегазированного метанола (65 мл) в баллоне с H₂ в течение 2 час. Реакционная смесь фильтровалась через вспомогательный фильтрующий материал Целит (Celite®) и затем концентрировалась при пониженном давлении с образованием 3-(N-морфолинкарбонил)анилина в количественном выходе. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,19-7,14 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 3H), 3,58-3,71 (м, 10H). 7.2.10 3-(N-пропилкарбонил)анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-(N-пропилкарбонил)анилин получался в результате гидрирования 1-[(N-пропиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и н-пропиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,05-7,01 (м, 1H), 6,78 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 7,5 Гц), 6,10 (ушир.с, 1H), 3,58-3,53 (ушир.с, 2H), 3,43-3,34 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H), 0,97 (т, 3H, J=7,2 Гц). 7.2.11 3-[4-(этоксикарбонил) пиперидинокарбонил]анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]анилин получался в результате гидрирования 1-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и этилизонипекотата. 7.2.12 3-(N-метилкарбонил)анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-(N-метилкарбонил)анилин получался в результате гидрирования 1-[(N-метиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и метиламино гидрохлорида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,81-6,75 (м, 1H), 6,05 (ушир.с, 1H), 3,84 (ушир.с, 2H), 2,99 (д, 3H, J=4,8 Гц).

7.2.13 7-амино-тетралон Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-1-тетралон получался в результате гидрирования 7-нитро-1-тетралона. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,61 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,14-2,04 (м, 2H). 7.2.14 7-амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получался в результате гидрирования 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,44 (ушир.с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,63-3,48 (м, 2H), 2,71 (т, 2H, J=5,1 Гц), 1,45 (с, 9H). 7.2.15 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получался в результате гидрирования 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.с, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,78 (т, 2H, J=6,6 Гц). 7.2.16 2-(3-аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-(3-аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид получался в результате гидрирования N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,03 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,71 (ушир.с, 1H), 6,39 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц), 6,29 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 6,25-6,22 (м, 1H), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 1,50 (с, 6H). 7.2.17 Этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат получался в результате гидрирования этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,99 (т, 2H, J=8,7 Гц), 6,32 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,24-6,18 (м, 2H), 4,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,58 (с, 6H), 1,24 (т, 3H, J=6,9 Гц). 7.2.18 N-метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, N-метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид получался в результате гидрирования N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамида. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 6,86 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,32-6,25 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,14 (с, 3H). 7.2.19 6-амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол 6-Амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол готовили по способу, описанному в следующих источниках:
1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681.
2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621

7.2.20 Получение 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилина и 3,5-бис(метоксикарбонил-метиленокси)анилина Бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат
К смеси 5-аминобензол-1,3-диола (0,60 г, 3,7 ммоль) и гидрогенкарбоната натрия (1,4 г, 16 ммоль) в THF/воде (15 мл, 1:1 по объему) каплями добавлялся бензилхлорформат (1,6 мл, 11 ммоль). После выдержки в течение 3 часов при комнатной температуре ТГФ удалялся в вакууме, а остающийся водный слой выводился с помощью этилацетата. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикалегем позволяла получить бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,42-7,25 (м, 5H), 6,46 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,97-5,94 (м, 1H), 5,14 (с, 2H). Бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси) фенил]карбамат и бензил N-[3,5-бис (метоксикарбонил метиленокси)фенил]карбамат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, в результате реакции бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамата и метилбромацетата образовывалась смесь бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 7,42-7,31 (м, 5H), 6,63 (с, 1H), 6,50 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,93 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,10 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,67 (с, 3H),
и бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата: 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,38-7,32 (м, 5H), 6,86 (с, 1H), 6,67 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,19 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,16 (с, 2H), 4,57 (с, 4H), 3,78 (с, 6H), которые были отсепарированы с помощью колоночной хроматографии над силикалегем.
3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин получался в результате гидрирования бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 5,87-5,80 (м, 2H), 5,78-5,72 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин получался в результате гидрирования бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 5,92 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,83 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,58 (с, 4H), 3,78 (с, 6H). 7.2.21 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287) Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидинамина в EtOH обрабатывался 25%-ным водным раствором NH₃. Полученная смесь перемешивалась в течение 30 мин. при температуре 100^oC и очищалась с помощью флэш-хроматографии над силикалегем с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; MC (масса/заряд): 317,28 (MH⁺, 100).

7.2.22 Этил 6-нитро-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин Готовили в соответствии с J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205, (1989) 7.2.23 Этил 6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин Этил 6-нитро-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин восстанавливали при встряхивании в течение 1 часа в MeOH под давлением H₂, равным 40 фунт/кв. дюйм, при 20 весовых процентах 10%-ного Pd/C (Degussa), затем фильтровался и выпаривался растворитель. Соединение очищалось непосредственно с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/гексан) с образованием этил 6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина ¹H (ДМСО-d6) 8,41 (с, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,23 (кв., 2H, J=6,2 Гц), 1,27 (т, 2H, J=6,2 Гц) чистота 92%; MC (масса/заряд): 232 (MH⁺).

7.2.24 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазин Смесь 15 г 2-амино-4-нитрофенола и 40 г Boc₂O после фильтрации дефлегмировалась до следующего дня в 300 мл CHCl₃ и фильтрат выпаривался почти досуха. Остаток растирался в порошок с гексаном, собирался с помощью всасывающего фильтра и высушивался с образованием 2-N-Boc-амино-4-нитрофенола. До следующего дня 2-N-Boc-амино-4-нитрофенол дефлегмировался в ацетоне с 15,6 мл 1-хлор-2-метилпропена и 25 г карбонат калия. Прореагировавшая смесь вливалась в ледяную кашу, твердая фракция собиралась с помощью всасывающего фильтра и промывалась водой. Твердая фракция растворялась в EtOAc и органическая составляющая промывалась 10%-ным раствором NaOH, а затем – солевым раствором и высушивалась над MgSO₄. Органическая составляющая фильтровалась для удаления сухого вещества и выпаривалась с образованием 18 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. 7,8 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена до следующего дня перемешивались в метанольном HCl в круглодонной колбе и с установленной на нем мембраной, а затем нагревались в оросительном конденсаторе, подключаемом при 80°C в течение 10 мин. Температура реакции снижалась, и метанол удалялся с помощью выпаривания с одновременным вращением. Остаток растворялся в 30 мл 4N HCl, переливался в новый сосуд, чтобы избавиться от нерастворенных твердых частиц, и охлаждался до 0°C. Раствор 1,83 г NaNO₂ в 5 мл воды добавлялся каплями в образовавшийся в этом сосуде раствор и нейтрализовался с помощью твердого бикарбоната натрия. Туда медленно каплями добавлялся раствор 1,64 г NaN₃ в 17 мл воды и результат реакции перемешивался в течение 30 мин. Осадок собирался с помощью всасывающего фильтра, тщательно промывался водой и высушивался в воронке с образованием 5,7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. До следующего дня 7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена дефлегмировались в 300 мл бензола, затем охлаждались и выпаривались. Сырой продукт рекристаллизировался из EtOAc/гексана с образованием двух порций 3-метил-6-нитро-азирин- [2,1-c]-1,4-бензоксазина общей массой 5,1, из которого 1 г растворяли в 500 мл MeOH/5% THF, затем добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C (Degussa) и результирующая смесь встряхивали в атмосфере H₂ при давлении 30 фунт/кв. дюйм в течение 8 час. Полученная в результате реакции смесь фильтровалась через прокладку из целлита, а растворитель выпаривался. Остаток растворялся в минимальном количестве ДХМ/ТГФ/MeOH и загружался в колонну размером в 5 х 20 см с 3%-ным MeOH/DCM SiO₂, а образовавшееся соединение изократически элюировало при невысоком избыточном давлении. Образовавшиеся фракции объединялись и выпаривались с образованием 590 мг 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d6) 6,30 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,58 (с, 2H), 1,08 (с, 6H) чистота 99% MC (масса/заряд): 179 (MH⁺).

7.2.25 Этил 4-аминофеноксиацетат Этил 4-нитрофеноксиацетат
В сухой реактор с оросительным конденсатором, с подачей на вход N₂ и с магнитной мешалкой, помещались 3-нитрофенол (76,45 г, 550 ммоль), K₂CO₃ (76,45 г, 550 ммоль) и сухой ацетон (500 мл) в атмосфере N₂. При комнатной температуре добавлялся этилбромацетат (55,44 мл, 500 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционная смесь дефлегмировалась в течение 16 час., охлаждалась и выливалась в ледяную воду (4 кг). Полученный таким образом водный раствор отводился с помощью CH₂Cl₂ (3 x 500 мл), высушивался над обезвоженным Na₂SO₄, а растворитель удалялся, чтобы получить 103 г (92%) необходимого этил 4-нитрофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,20 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H), 1,23 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,07 мин.; чистота: 100%; MS: 267 (M+ ацетонитрил).
Этил 4-аминофеноксиацетат
Раствор этил 4-нитрофеноксиацетата (15 г) в EtOH (400 мл) гидрогенизировался при давлении 40 фунт/кв. дюйм в течение 40 мин. в присутствии 10%-ного Pd/C (1.5 г, 10% по весу). После фильтрации через целит растворитель удалялся при сниженном давлении с образованием этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,77 (д, 2H, 8,1 Гц), 6,60 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,24 (кв., 2H), 1,24 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,00 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 196 (MH⁺). 7.2.26 Трет-бутил 4-аминофеноксиацетат Трет-бутил 4-нитрофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, трет-бутил 4-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 4-нитрофенола и трет-бутилбромацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,2 Гц), 4,60 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Этил 3-аминофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, трет-бутил 4-аминофеноксиацетат получался в результате гидрирования трет-бутил 4-нитрофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,74 (д, 2H, J=9 Гц), 6,62 (д, 2H, J=9 Гц), 4,42 (с, 2H), 1,42 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,35 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 224 (MH⁺).

7.2.27 Этил 3-аминофеноксиацетат Этил 3-нитрофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, этил 3-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и этилбромацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (дт, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,27 (дт, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,29 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,28 мин.; чистота: 96%.
Этил 3-аминофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил 3-аминофеноксиацетат получался в результате гидрирования этил 3-нитрофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,05 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,30 (м, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 10,69 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 196 (MH⁺). 7.2.28 (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионат Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, (+) этил 2-(4-аминофенокси)пропионат получался в результате гидрирования этил (+)-2-(4-нитрофенокси)пропионата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,70 (д, 2H), 6,58 (д, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,20 (кв., 2H), 3,2 (ушир.с, 2H), 1,45 (д, 3H), 1,22 (т, 3H). 7.2.29 N-метил 3-аминофеноксиацетамид N-метил 3-нитрофеноксиацетамид
Смесь этил 3-нитрофеноксиацетата (9,12 г, 40 ммоль), метиламино-гидрохлорида (26,8 г, 400 ммоль) и диизопропилэтиламиноа (35,5 мл, 200 мл) перемешивалась в MeOH (100 мл) в сосуде высокого давления при 90°C в течение 6 час. Продукты реакции охлаждались до комнатной тепературы, растворялись в воде (1 л), образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась с образованием необходимого количества N-метил 3-нитрофеноксиацетамида (8 г, 95%). ¹H ЯМР CDCl₃): δ 7,91 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,50 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 6,50 (ушир.с, 2H), 4,57 (с, 2H), 2,95 и 2,93 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,54 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 211 (MH⁺).
N-метил 3-аминофеноксиацетамид
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, нужное количество N-метил 3-аминофеноксиацетамида (6 г, 86%) получалось в результате гидрирования N-метил 3-нитрофеноксиацетамид (8 г, 39 ммоль). ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,37-6,25 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 2,80 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,80 мин.; чистота: 100%.

7.2.30 2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610) 2-метоксикарбонил-5-нитробензофуран (R926609)
К суспензии 5-нитро-2-бензофуранкарбоновой кислоты (5 г, 24,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл) при 0°C добавлялся ДМФ (0,100 мл), а затем - (COCl)₂ (2M в CH₂Cl₂, 36,23 мл, 72,46 мл) на время продолжительностью 10 мин. Реакция сопровождалась перемешиванием при 0°C в течение 1 часа, а затем – при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель, принимавший участие в реакции, удалялся при пониженном давлении, высушивался в глубоком вакууме и снова вводился с образованием взвеси в CH₂Cl₂ (250 мл). Продукты реакции охлаждались до 0°C , добавлялся пиридин (4,8 мл, 48,03 ммоль), затем - MeOH (10 мл, избыточный) и все перемешивалось до следующего дня. Извлечение CH₂Cl₂ приводило к получению ожидаемого 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (R926609). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,94 мин.
2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610)
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран получался в результате гидрирования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2 г) в MeOH. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (ушир.т, 2H), 6,90 (ушир.д, 1H), 6,85 (ушир.дд, 1H), 3,98 (с, 3H). 7.2.31 Метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат синтезировали в результате реакции 2-метил-5-нитрофенола и метилбромацетата. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,90 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,36 (с, 3H). 7.2.32 Этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат Смесь 3-нитрофенола (0,50 г, 3,6 ммоль), этилбромдиметилацетата (0,64 г, 3,3 ммоль), K₂CO₃ (1,3 г, 9,4 ммоль) и иодида калия (каталитического) нагревалась в абсолютном спирте (8 мл) при 70°C в течение 18 час. Полученная в результате реакции смесь охлаждалась, выливалась в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировалась с помощью дихлорметана. Продукт реакции, этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат, получался после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,68 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,13 (м, 1H), 4,26 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,64 (с, 6H), 1,26 (т, 3H, J=7,21). 7.2.33 N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид Аналогично получению N-метил 3-нитрофеноксиацетамида, N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид синтезировали в результате реакции метил 2-метил-5-нитрофеноксиацетата и метиламино гидрохлорида. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66 (с, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).

7.2.34 N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид Аналогично получению этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната, N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и N,2-диметил-2-бромпропанамида (полученного в соответствии с способами, описанными в Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6). 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,94 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц), 6,61 (ушир.с, 1H), 2,89 (д, 3H, J=5,1 Гц), 1,55 (с, 6H). 7.2.35 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил) метиленокси]бензол 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол
Смесь 2-цианометокси-4-нитрофенила (5,8 г, 32,6 ммоль), азида натрия (6,3 г, 98,0 ммоль) и нашатыря (8,5 г, 163,3 ммоль) вводилась в виде взвеси в ДМФ (100 мл), содержащий уксусную кислоту (1 мл), и смесь нагревалась при 70°C. После 17 час. продукты реакции охлаждались до комнатной температуры и добавлялся 2 N водный раствор соляной кислоты (100 мл). Твердая фракция, которая осаждалась в результате реакции, собиралась с помощью фильтрации, промывалась водой (2 x 20 мл), а затем - гексаном (30 мл), давая тем самым соединение 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 99%) в виде твердой фракции оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,68 (с, 2H); ESI MS m/z 220 [C₈H₇N₅O₃ - H]^-.
4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензол
Смесь 4-нитро-[(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 30,4 ммоль) и 5%-ного (по весу) палладия на углероде (700 мл) во взвешенном состоянии гидрировалась в этаноле/концентрированной соляной кислоте (14:1, 150 мл) в запечатанном сосуде при давлении 50 фунт/кв. дюйм. Смесь встряхивалась до тех пор, пока не прекращалось выделение водорода, после чего продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю с помощью хлороформа, и фильтрат концентрировался для образования сырого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии (7:2,5:0,5 CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH) приводила к образованию 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси)]бензола в виде твердой фракции коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,07 (с, 2H); ESI MS m/z 190 [C₈H₉N₅O - H]^-.

7.2.36 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол 4-Нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензол и 4-нитро-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол
Смесь 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (10,00 г, 45,2 ммоль), карбоната цезия (22,09 г, 67,8 ммоль) и метилйодида (7,70 г, 54,3 ммоль) перемешивалась в ДМФ (200 мл) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь продуктов реакции концентрировалась для удаления большей части ДМФ, и сырой остаток разделялся между хлороформом (100 мл) и водой (50 мл). Органическая фаза отделялась, промывалась солевым раствором, высушивалась (Na₂SO₄) и концентрировалась для образования сырого продукта в виде твердой фракции оранжевого цвета. Очистка с помощью флэш-хроматографии (хлороформ) приводила к образованию 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 4,15 (с, 3H); и 4-нитро-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 4,41 (с, 3H).
4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензол
Смесь 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивалась в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 4 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю, твердые фракции промывались раствором 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака, и фильтрат концентрировался с образованием промежуточного 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,48 (ушир.с, 2H), 6,79 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,55 (д, J=6,9 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,10 (с, 3H). 7.2.37 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол Смесь 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивалась в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 3 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю, твердые фракции промывались раствором с соотношением 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака и фильтрат концентрировался с образованием промежуточного 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,80 (ушир.с, 2H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,37 (с, 3H).

7.2.38 2-этоксикарбонил-5-аминоиндол (R926611) Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-этоксикарбонил-5-аминоиндол получался в результате гидрирования 2-этоксикарбонил-5-нитроиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 13,44 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 205 (MH⁺). 7.2.39 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол Получение 5-[4-(нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола
4-нитрофенол (0,36 г, 2,56 ммоль), 5-(хлорметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 2,56 ммоль) и обезвоженный K₂CO₃ (0,39 г, 2,82 ммоль) растворялись в обезвоженном ацетоне (20 мл) и нагревались для дефлегмации до следующего дня. Смесь продуктов реакции охлаждалась, и растворитель удалялся в условиях вакуума. Образовавшаяся промежуточная твердая фракция собиралась с помощью фильтрации, промывалась водой и высушивалась в вакууме с образованием 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,70 г, 92%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,08 (дд, 2H, J=8,2 Гц), 7,52-7,49 (м, 3H), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,45 (с, 2H). Получение 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола
5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 1,68 ммоль) растворялся в метаноле:метиленхлориде (1:1) (120 мл). В течение 10 мин в атмосфере азота по каплям добавлялись водный раствор (15 мл) гидросульфита натрия (0,88 г, 5,05 ммоль) и K₂CO₃ (0,70 г, 5,06 ммоль). Содержимое перемешивалось при комнатной температуре. После израсходования исходного материала смесь продуктов реакции концентрировалась и растворялась в воде до образования однородного слоя. Водный слой несколько раз экстрагировался с помощью этилацетата и метиленхлорида. Плотные органические слои объединялись, высушивались с помощью обезвоженного Na₂SO₄ и концентрировались. Очистка твердого концентрата с помощью силикагельной хроматографии приводила к образованию 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,23 г, 51%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,11 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 3H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 2H).
Получение 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола
Смесь 4-нитрофеноксиуксусной кислоты (2,25 г, 11,4 ммоль), ацетамидоксима, триэтиламиногидрохлорида (3,85 г, 27,62 ммоль), EDCI.HCl (1-этил-3-(3’-диметиламиноопропил)карбодиимид гидрохлорида (4,37 г, 22,79 ммоль) и диизопропилэтиламиноа (7,42 г, 57,40 ммоль) в обезвоженном THF (250 мл) дефлегмировалась в течение 18 час. Неоднородная смесь продуктов реакции коричневого цвета резко охлаждалась водой и экстрагировалась с помощью EtOAc (3 × 300 мл). Объединенные органические слои последовательно промывались водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, а затем высушивались на обезвоженном Na₂SO₄. Удаление растворителя и очистка с помощью хроматографии давали 5-[(4-нитрофенокси) метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол (1,62 г, 60%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,36 (с, 2H), 2,44 (с, 3H).

Получение 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола
Аналогично получению 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола, 5-[(4-аминофенокси) метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол синтезировали в результате реакции 5-(4-нитрофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола с водным раствором гидросульфита натрия и K₂CO₃. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,38 (ушир.с, 2H), 2,41 (с, 3H). 7.2.40 Этил 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат Этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионат
Сухой реактор, загруженный этил 4-нитрофенилацетатом (5,0 г, 23,89 ммоль), йодометаном (8,48 г, 3,72 мл, 59,74 ммоль), 18-краун-6 (1,57 г, 5,93 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл), охлаждался до –78°C в атмосфере азота. При перемешивании содержимого порционно добавлялся т-BuOK (5,90 г, 52,57 ммоль). Появлявшийся в результате осадок фиолетового цвета перемешивался при температуре –78°C в течение 2 час. и затем содержимое нагревалось до комнатной температуры. При комнатной температуре продукты реакции перемешивались в течение 6 час. В это время, как только содержимое еще раз охлаждалось до –78°C, другая порция иодометана, т-BuOK и 18-краун-6 последовательно добавлялись и затем перемешивались при той же температуре в течение 2 час. Продукты реакции свободно нагревались до комнатной температуры и перемешивались до следующего дня. Продукты реакции резко охлаждались насыщенным водным раствором NH₄Cl (75 мл), а образовывшаяся однородная смесь экстрагировалась простым эфиром (4 x 200 мл), высушивалась над обезвоженным Na₂SO₄ и концентрировалась. Концентрат очищался с помощью силикагелевой колоночной хроматографии с 1%-ным EtOAc/гексаном с образованием этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата в виде масла светло-желтого цвета (2,38, 42%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,12 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,60 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат получался в результате гидрирования этил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,62 (ушир.с, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц). 7.2.41 Анилины, замещенные компонентами 1,3,4-оксадиазола [2-(этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол
Аналогично получению [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола, [2-(этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол синтезировали в результате реакции POCl3 и N’1-(этоксикарбонилметиленкабонил)-3-нитробензол-1-карбогидразида. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,88 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,42 (м, 2H), 7,74 (т, 1H, J=7,5 Гц), 4,27 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,08 (с, 2H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; MC (масса/заряд): 278 (MH⁺).

7.2.42 Синтез (+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)-бензофурана 2-метоксикарбонил-5-нитробензофуран
Смесь 2-карбокси-5-нитробензофурана (2,0 г), MeOH (10 мл) и концентрированной H₂SO₄ (2,1 мл) подогревалась в герметичной трубке при температуре 60°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры она быстро охлаждалась ледяной водой и осторожно восстанавливалась путем добавления NaHCO₃. Полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась для образования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MC (масса/заряд): 222 (MH⁺).
(+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофуран
Суспензия 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2,0 г), 10%-ного Pd/C (2,0 г) и Na₂SO₄ (2,0 г) в MeOH (500 мл) гидрировалась при давлении 55 фунт/кв. дюйм в течение 3 дней. Результирующий раствор фильтровался через прокладку из целита, концентрировался и хроматогрфировался с использованием н-гексанов, а затем 10%-ного, 20%-ного EtOAc/н-гексанов с образованием (+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,56 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 5,14 (дд, 1H, J=6,6 и 7,2 Гц), 3,79 (с, 3H), 3,47 (дд, 1H, J=10,5 и 10,8 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=7,2 и 6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 194 (MH⁺).

7.2.43 3-[1-бис(этоксикарбонил)-этокси]анилин Получение диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси) малоната
Диэтил-2-бром-2-метилмалонат (1,0 г, 3,95 ммоль) добавлялся к перемешанной суспензии фторида натрия (0,57 г, 9,8 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин. при комнатной температуре добавлялся 3-нитрофенол (0,55 г, 3,95 ммоль). Полученная смесь перемешивалась при температуре 60°C в течение 6 часов, охлаждалась при комнатной температуре, разбавлялась водой (30 мл) и экстрагировалась с помощью этилацетата (3 X 200 мл). Органический слой промывался водным раствором 1N NaOH (2 X 75 мл), высушивался над обезвоженным Na₂SO₄, фильтровался и выпаривался in vacuo с образованием диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната (0,89 г, 80%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,82 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 4,28 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,81 (с, 3H), 1,26 (т, 6H, J=7,0 Гц).
Получение 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина
Диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (0,75 г, 2,40 ммоль) растворялся в толуоле: этаноле (1:1, 100 мл), переносимом с помощью шейкера, содержащего Pd/C (0,15 г) и обезвоженный Na₂SO₄ (5,0 г) в атмосфере азота. Полученная смесь обрабатывалась водородом (при давлении 30 фунт/кв. дюйм) до тех пор, пока не исчезал диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (2 часа). Смесь фильтровалась через целит, покрытый обезвоженным Na₂SO₄, затем целитовая прокладка промывалась с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировался и высушивался в вакууме с образованием 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина в нужном количестве. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,98 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,37-6,28 (м, 3H), 4,26 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 3,65 (ушир.с, 2H), 1,72 (с, 3H), 1,24 (т, 6H, J=7,0 Гц). 7.2.44 Получение 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фуран Получение 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана
3-нитрофенол (1,0 г, 7,19 ммоль), метил 5-(хлорметил)-2-фуроат (1,38 г, 7,90 ммоль) и обезвоженный K₂CO₃ (1,19 г, 8,60 ммоль) в ацетоне (30 мл) дефлегмировались в течение 8 час. Смесь, полученная в результате реакции, охлаждалась и разбавлялась водой. Полученная при этом твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и проходила естественную сушку до следующего дня, чтобы получить 1,81 г (90%) нужного продукта. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,80 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,58 (д, 1H, J=3,5 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).
Получение 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фуран восстанавливали с образованием 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,50 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,37-6,27 (м, 3H), 5,01 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).

7.2.45 Получение 6-амино-1-(метоксикарбонил) метилиндазолина Получение 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина
К раствору 6-нитроиндазолина (2,0 г, 12,25 ммоль) в сухом ДМФ добавлялся K₂CO₃ (1,84 г, 13,31 ммоль) и метил-2-бромацетат (2,04 г, 13,33 ммоль). Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение в течение 12 час. Смесь, полученная в результате реакции, быстро охлаждалась водой, и полученная твердая фракция собиралась с помощью фильтрации, промывалась большим количеством воды и сушилась на воздухе. Собранная твердая фракция желтого цвета очищалась с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, используя градиентную смесь растворителей с образованием двух продуктов. Нужный продукт (1,12 г, 41%) с высоким значением R_f на ТСХ получали с помощью смеси 30% EtOAc: гексаны.
Подобно тому, как и при восстановлении диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитро-индазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,73 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,34 (ушир.с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,64 (с, 3H).
Получение 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина, 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с метил-2-бромацетатом в присутствии K₂CO₃. Нужный продукт (1,34 г, 46%) с высоким значением R_f на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,75 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 8,26 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,22 (с, 2H), 3,78 (с, 3H).
Получение 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитро-индазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,09 (с, 2H), 3,73 (с, 3H).

Получение 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина, 1-(этоксикарбонил)этил-6-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 6-нитроиндазолина с этил 3-бромпропионатом в присутствии K₂CO₃. Нужный продукт (58%) с высоким значением R_f на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,74 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,03 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,60 (кажущийся с, 1H), 6,55 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 4,11 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,52 (ушир.с, 2H), 2,91 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина, 1-(этоксикарбонил)этил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с этил-3-бромпропионатом в присутствии K₂CO₃. Нужный продукт (43%) с высоким значением Rf на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,70 (д, 1H, J=1,7 Гц), 8,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,70 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,01 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,78 (с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,02 (ушир.с, 2H), 2,92 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 5-амино-2-метилиндазолина
Аналогично получению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, коммерчески доступный 2-метил-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-2-метилиндазолин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,61 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 4,13 (с, 3H), 3,85 (ушир.с, 2H).

7.2.46 Получение метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-1-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,45 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,50 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (ушир.с, 2H).
Получение метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,78 (с, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,81 (кажущийся с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 5,53 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H). 7.2.47 Получение 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфо-намидокарбокси)бензил] индазолина Получение 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o- толуилсульфонамидокарбокси) бензил]индазолина
Сложноэфирный гидролиз метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата в присутствии LiOH:H₂O приводил к образованию соответствующей кислоты. Полученная таким образом кислота (1,65 г, 5,04 ммоль) преобразовывалась в кислый хлорид благодаря реакции с SOCl₂ (3,68 мл, 50,45 ммоль) при температуре дефлегмирования в течение 5 час. Смесь, полученная в результате реакции, охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась в вакууме. К концентрату кислого хлорида, растворенному в сухом CH₂Cl₂ (75 мл), поочередно добавлялись o-толуилбензолсульфонамид (0,95 г, 5,54 ммоль) и 4-(диметиламино)-пиридин (0,67 г, 5,54 ммоль) при комнатной температуре, и они перемешивались в течение 12 час. Смесь, полученная в результате реакции, концентрировалась, растворялась в EtOAc (700 мл) и последовательно обрабатывалась с помощью 2 N HCl (2 x 100 мл), воды (150 мл) и солевого раствора (100 мл). Обычная обработка и очистка с помощью силикагелевой колоночной хроматографии позволяли получить конечный продукт (1,57 г, 64%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,75 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,95-7,91 (м, 2H), 7,50 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,46-7,27 (м, 4H), 6,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,76 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Получение 6-амино-1-[2-метокси-4-(o- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,51 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,49-7,44 (м, 1H), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,51-6,47 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
Получение метил 3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата
Аналогично получению метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата, метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина метил-(4-бромметил)-3-метоксибензоатом в присутствии K₂CO₃. Нужный продукт (47%) с высоким значением R_f на ТСХ в 30%-ном EtOAc: гексане как элюэнте получили при очистке с помощью силикагелевой колоночной хроматографии. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,73 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,26-8,22 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 7,49 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,66 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H). Низкое значение R_f: метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат.
Получение 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина
Аналогично получению 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина, 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили из метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,81 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,39 (с, 1H), 8,21 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 7,87 (дд, 2H, J=3,6 и 8,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,33-7,15 (м, 3H), 6,85 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,65 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).
Получение 5-амино-1-[2-метокси-4-(о- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин
Аналогично получению 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина, 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили путем восстановления 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина . ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,87 (дд, 1H, J=1,2 и 7,7 Гц), 7,73 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35-7,14 (м, 5H), 6,78 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,44 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

7.2.48 Получение 8-амино-4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазина 7.3 Синтез 2,4-пиримидиндиаминов Большое число 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению было синтезировано из вышеприведенных исходных материалов и промежуточных соединений, а также других приобретаемых реагентов. Условия, подходящие для синтезирования соединений N2,N4-бис-замещенного-2,4-пиримидиндиамина (условия “общей SNAr” – ароматическая нуклеофильная реакция замещения), показаны на примере N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069) и N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Условия, подходящие для синтезирования асимметричных N2,N4-двузамещенных -2,4-пиримидиндиаминов, показаны на примере N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926210). 7.3.1 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926069) К раствору 2,4-дихлорпиримидина (0,015 г, 0,1 ммоль) в EtOH (1 мл) добавлялся 4-этоксианилин (0,034 г, 0,025 ммоль) и подогревался в герметично закрытой трубке при температуре 70-80°C в течение 24 час. После охлаждения продукты реакции разбавлялись водой (10 мл), подкислялись с помощью 2N HCl, полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась с образованием N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069). ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), J=9 Гц), 7,32 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,95 (д, 2H, J=6,9 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,23 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,04 (м, 4H), 1,38 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,91 мин.; чистота: 99,5%; MC (масса/заряд): 351 (MH⁺).

7.3.2 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921218) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0, 0167 г, 0,1 ммоль) и 3-аминофенола (0,033 г, 0,3 ммоль) в MeOH: H₂O (1,8:0,2 мл по объему) встряхивалась в герметично закрытой трубке при температуре 100^oC в течение 24 час. (или при температуре 80^oC в течение 3 дней), охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась водой (15 мл) и подкислялась с помощью 2N HCl (pH >2). После насыщения хлоридом натрия смесь экстрагировалась с помощью этилацетата (3 × 20 мл) и высушивалась над обезвоженным сульфатом натрия, а сольвент удалялся. Образовавшийся осадок фильтровался через силикагелевую прокладку (плотность ячеек - 200-400 меш), используя CH₂Cl₂ - >1 >10%-ный MeOH в CH₂Cl₂ с образованием необходимого N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Если масштаб реакции достаточно велик, твердую фракцию полученного продукта можно отделить с помощью фильтрации. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,73 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,12-6,90 (м, 6H), 6,64 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,12 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 313 (MH⁺). 7.3.3 N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926017) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,43 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,81(с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,53 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 341 (MH⁺). 7.3.4 N2,N4-бис(3-фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926018) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-трифторметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,77 (м, 3H), 7,61 (дт, 1H, J=4,2 и 3 Гц), 7,20 (т, 1H, 8,7 Гц), 7,12 (т, 1H, J=9,3 Гц), 6,95 (с, 1H), 6,82 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ –17505 (с, 3F), -17517 (с, 3F), -17525 (с, F), -17537 (с, F), -46835 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 32,39 мин.; чистота: 95%, MC (масса/заряд): 453 (MH⁺). 7.3.5 N2,N4-бис(3,4-тетрафторэтилендиокси-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926037) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-тетрафторэтилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (дд, 2H, J=2,4 и 6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=1,8 Гц), 7,00 (1H, ушир.с), 6,81 (д, 1H, J=2,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -26029 (септ., 8F), -46791 (с, C5-F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,20 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 541 (MH⁺).

7.3.6 N2,N4-бис(3-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926038) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трифторметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,03 (ушир.д, 1H), 7,62 (ушир.с, 2H), 7,48 (ушир.д, 1H), 7,39 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,34 (м, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (м, 2H), 6,88 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -16447 (с, 3F), –16459 (с, 3F), -46738 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 33,77 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 449 (MH⁺). 7.3.7 N2,N4-бис(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926039) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-трифторметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.д, 1H), 7,77 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,49 (д, J=8,1 Гц), 7,40 (д, 1H, J=6,2 Гц), 7,03 (с, 1H), 6,91 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ
–17864 (с, 3F), -17894 (с, 3F), -46550 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,81 мин.; чистота: 75%; MC (масса/заряд): 485 (MH⁺). 7.3.8 N2,N4-бис(3-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926064) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-этоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,22 (м, 6H), 7,07 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,95 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,77 (м, 2H), 3,88 (кв., 4H, J=6,3 Гц), 1,33 (2т, 6H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 46175; ЖХ/МС: время удерживания: 26,86 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺). 7.3.9 N2,N4-бис(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926339) Аналогично получению to N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор--2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,82 (д, 1H J=4 Гц), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,83 (м, 2H) 3,93 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,63 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 373 (MH⁺). 7.3.10 N2,N4-бис(4-этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926340) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(4-этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксикарбониламино-3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (д, 1H J=4 Гц), 7,67 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, J=8 Гц, J=4,1 Гц), 7,13 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 4,2 (м, 4H), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,92 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 487 (MH⁺).

7.3.11 N2,N4-бис(-3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R926341) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(-3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (д, 1H J=4 Гц), 7,11 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 2,19 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,69 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 341 (MH⁺). 7.3.12 N2,N4-бис[4-(2-метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор--2,4-пиримидиндиамин (R926342) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(2-метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-(2-метоксиэтилокси)анилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,89 (д, 1H J=4 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 7,38 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,87 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,82 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц) 4,6 (м, 4H), 4,11 (м, 4H), 3,35 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 429 (MH⁺). 7.3.13 N2,N4-бис(дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R909237) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H J=4 Гц), 7,22 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 4,55 (м, 4H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,80 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 438 (MH⁺). 7.3.14 N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926065) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,24 (м, 6H), 7,06 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дт, 1H, J=1,2 Гц), 6,79 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,70 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): δ - 46112; ЖХ/МС: время удерживания: 23,46 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 341 (MH⁺). 7.3.15 N2,N4-бис[4-(N,N-диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926086) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис[4-(N,N-диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N,N-диметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (с, 1H), 6,73 (м, 4H), 6,55 (с, 1H), 2,95 (с, 6H), 2,90 (с, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47770; ЖХ/МС: время удерживания: 12,48 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 367 (MH⁺).

7.3.16 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926109) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=3 и 8,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=3 и 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,7(с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,23 (м, 4H), 4,24(м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ - 47445; ЖХ/МС: время удерживания: 21,81 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 397 (MH⁺). 7.3.17 N2,N4-бис(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926110) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,94 (д, 2H, J=10,5 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,70 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ - 47433; ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 401 (MH⁺). 7.3.18 N2,N4-бис[4-(N-морфолин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926114) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-N-морфолинил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N-морфолиниланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (с, 1H), 7,78 (с, 1H, частично замененный), 7,76 (ушир.с, 1H, частично замененный), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 2H, J=9 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (ушир.д, 2H), 3,84 (м, 8H), 3,11 (м, 8H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): δ - 47697; ЖХ/МС: время удерживания: 18,15 мин.; чистота: 99,55%; MC (масса/заряд): 451 (MH⁺). 7.3.19 N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926206) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,84 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 349 (MH⁺). 7.3.20 N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926209) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлоранилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,08 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,70 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,57 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,54 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,28 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,22 (т, 1H, J=1,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 43631; ЖХ/МС: время удерживания: 28,99 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 349 (M⁺).

7.3.21 N2,N4-бис(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926222) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,77 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,47 (д, 2H, J=9Гц), 7,38 (м, 4H), 7,30 (д, 2H, J=8,7 Гц), 1,34 (с, 9H), 1,32 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 34,09 мин.; чистота: 93%; MS: 393 (MH⁺). 7.3.22 N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926223) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,81 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,0 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,98 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 385 (M⁺). 7.3.23 N2,N4-бис(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926224) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,79 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,90 (м, 4H); ¹⁹ЯМР (CDCl₃): - 32425 (с, 1F), -32940 (с, 1F), -45525 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 23,53 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 317 (MH⁺). 7.3.24 N2,N4-бис(4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926225) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,73 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,10 (д, 2H, J=8,1 Гц), 2,39 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,81 мин.; чистота: 99,65%; MC (масса/заряд): 309 (MH⁺). 7.3.25 N2,N4-бис[(4-метоксикарбо-нилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926240) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,8 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,41 Гц), 6,88 (м, 4H), 4,72 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,78 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47570; ЖХ/МС: время удерживания: 21,17 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 457 (MH⁺). 7.3.26 (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(α-метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926254) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(α-метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (ушир.с, 1H), 7,48 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=1,8 и 6,9 Гц), 6,85 (м, 4H), 6,76 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,75 (гекс, 2H, J=6,3 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 1,62 (т, 6H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 485 (MH+).

7.3.27 N2,N4-бис[(3-метоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926255) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(3-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 3-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,44 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 6,86 (д, 1H, J=3 Гц), 6,53 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 3,79 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 457 (MH⁺). 7.3.28 N2,N4-бис(3-ацетилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926387) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-ацетоксианилина. В альтернативном случае N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин может быть получен с помощью ацетилирования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина ацетилхлоридом в присутствии пиридина в CH₂Cl₂. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (ушир.с, 1H), 7,51-7,25 (м, 8H), 2,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,14 мин; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 397 (MH⁺). 7.3.29 N2,N4-бис(3-бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926394) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-бензилоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (ушир.с, 1H), 7,42-6,99 (м, 16H), 6,75 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,71 (м, 1H), 6,60 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,32 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,94 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,56 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 493 (MH⁺). 7.3.30 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926398) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-фенилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фениланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,35 (м, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,45-7,00 (м, 18H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,29 мин.; чистота: 68%; MC (масса/заряд): 433 (MH⁺). 7.3.31 (R926404) N2, N4-бис(2-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(2-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-аминобифенила и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,47 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 429 (MH⁺). 7.3.32 N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926399) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метокси-3-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,57 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47-7,22 (м, 12H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, 9,3 Гц), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,97 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 493 (MH⁺).

7.3.33 N2,N4-бис[(2-метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926400) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[(2-метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 13H), 7,07 (д, 1H, J=9 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,86 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,58 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): MH⁺). 7.3.34 N2,N4-бис[(2-метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926401) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-метил-4-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,00 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,73 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,43-7,24 (м, 9H), 6,91 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,99 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,98 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 521 (MH⁺). 7.3.35 N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926402) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метил-5-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,84 (ушир.д, 1H), 7,51-7,20 (м, 16H), 2,30 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,57 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 461 (MH⁺). 7.3.36 N2,N4-бис[(3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926403) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[(3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,82 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,67 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 7,42-7,24 (м, 15H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,06 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 433 (MH⁺). 7.3.37 N2,N4-бис(4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926405) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-гидроксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. После завершения реакции было замечено, что ацетокси-группа гидрировалась, что привело к образованию N2,N4-бис(4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина вместо соответствующего производного соединения ацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,74 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=2,1 и 6,6 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,74 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,66 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 48116 (д, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 16,15 мин; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 313 (MH⁺).

7.3.38 N2,N4’-бис(4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926469) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-гидрокси-3-метилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-метиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,64 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11 (т, 2H, J=9 Гц), 6,70-6,45 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 46278; ЖХ/МС: время удерживания: 15,53; чистота: 84%; MC (масса/заряд): 341 (MH⁺). 7.3.39 N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926574) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,48 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,48 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 541 (MH⁺) 7.3.40 N2,N4-бис(индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926582) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,26 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 359 (MH⁺) 7.3.41 N2,N4-бис(4-цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926319) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-цианметиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,72 (с, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,32 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,21 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 3,97 (с, 2H,), 3,89 (с, 2H), 1,32 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,83 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 413 (MH⁺). 7.3.42 N2,N4-бис(3-индазол-6-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926320) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(6-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,76 (с, 1H), 7,73(д, 2H J=8,8), 7,54 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J=9,5 Гц), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,34 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,59 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 415 (MH⁺). 7.3.43 N2,N4-бис(3-индазол-7-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926321) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(7-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 7-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,70 (с, 1H), 7,54 (д, 2H J=8,4 Гц), 7,37 (м, 6H), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,61 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 415 (MH⁺).

7.3.44 N2,N4-бис[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926325) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (с, 1H), 7,21 (дд, 2H J=8,8 и J=2,2 Гц), 6,89 (д, 2H J=8,4 Гц), 4,54 (с, 2H) 4,49 (с, 2H) 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин.; чистота: 88%; MC (масса/заряд): 477 (MH⁺). 7.3.45 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926331) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксикарбониламинофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-этоксикарбонилметиленаминоанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (с, 1H), 7,70 (д, 2H J=8,8 Гц), 7,28 (д, 2H J=8,4 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,4 Гц) 6,82 (д, 2H J=8,4 Гц) 4,5 (м, 4H), 4,23 (м, 6H) 1,53 (м, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,08 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 537 (MH⁺). 7.3.46 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926058) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-метоксикарбонилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,42 (ушир.с, 1H), 7,35 (ушир.д, 4H), 6,85 (ушир.с, 1H), 6,75 (ушир.д, 4H), 3,97 (кв., 4H, J=4,8 Гц), 3,92 (с, 3H), 1,36 (т, 6H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,47 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 409 (MH⁺). 7.3.47 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926068) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (с, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,21 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (дд, 4H, J=8,7 Гц), 4,04 (кв., 4H, J=6,6 Гц), 2,17 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,51 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 365 (MH⁺). 7.3.48 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926072) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4,6-трихлорпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=6,3 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 4,02 (м, 4H), 1,43 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 83,21 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 385 (MH⁺). 7.3.49 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926242) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,75 (ушир.с, 1H), 7,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,94 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,85-6,77 (м, 2H), 6,70 (д, 1H, J=9 Гц), 4,23 (с, 4H), 4,19 (с, 4H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,01 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 393 (MH⁺).

7.3.50 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926243) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,95 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 7,84 (ушир.д, 2H), 7,24 (ушир.д, 2H), 6,79 (ушир.д, 2H), 6,40 (ушир.д, 2H), 4,24 (с, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,68 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 379 (MH⁺). 7.3.51 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926248) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,76 мин.; чистота: 100%, MC (масса/заряд): 309 (MH⁺). 7.3.52 N2, N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926249) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 295 (MH⁺). 7.3.53 N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926256) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и метил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,7 (ушир.с, 1H), 10,28 (ушир.с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,48 (ушир.д, 2H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,35 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,81 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,68 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,27 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 439 (MH⁺). 7.3.54 (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926257) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксиоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и (+)-метил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ЖХ/МС: время удерживания: 24,09 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 467 (MH⁺). 7.3.55 N2,N4-бис(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926258) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,42 (дд, 2H), J=2,7 и 8,7 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=8,1 Гц), 6,94 (д, 2H, J=8,47 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,82 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 2,12 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 453 (MH⁺).

7.3.56 (+)-N2,N4-бис[4-этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926259) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,9 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,43 (дд, 2H, J=3,6 и 8,7 Гц), 7,32 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,86 (д, 2H, J=9 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,95 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,90 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,12 (2кв., 4H, J=5,7 Гц), 2,10 (с, 3H), 1,51 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,47 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,16 (2т, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,41 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 509 (MH⁺). 7.3.57 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926397) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 2-(4-гидроксифенил)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,94 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 365 (MH⁺). 7.3.58 N2,N4-бис-(3,4-диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940089) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,4-диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,30 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 428 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,30 (1H, с), 9,14 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,08 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,90 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,60 (3H, с). 7.3.59 N2,N4-бис-(4-этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940090) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(4-этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,91 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 396 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,25 (1H, с), 9,11 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,37 (2H, д, J=9Гц), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц). 7.3.60 N2,N4-бис-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940095) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,78 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 424 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,21 (1H, с), 9,10 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,11-6,71 (6H, м), 4,29 (4H, с), 4,25 (4H, с).

7.3.61 N2,N4-бис-[(4-этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940096) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-[(4-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 32,48 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 512 (MH⁺); 1H ЯМР (CDCl₃): δ 10,22 (1H, с), 9,13 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,67 (2H, с), 4,63 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,2 Гц, 4,28 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц). 7.3.62 N2,N4-бис-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940100) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 2,2-дифтор-5-амино-1,3-бензодиоксола. ЖХ/МС: время удерживания: 38,15 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 467 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,76 (1H, с), 10,49 (1H, с), 9,20 (1H, с), 7,74 (2H, с), 7,56 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,33 (2H, м), 7,20 (1H, м). 7.3.63 N2,N4-бис-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940215) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин.; чистота: 88%; MC (масса/заряд): 450 (M⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,96 (1H, с), 9,59 (1H, с), 9,47 (1H, с), 9,37 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,79 (2H, с), 7,74 (2H, с). 7.3.64 N2,N4-бис-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940216) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,55 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 410 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (1H, с), 9,07 (1H, с), 8,99 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,59 (2H, т, J=3,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 2,27 (3H, с), 2,18 (3H, с). 7.3.65 N2,N4-бис-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940217) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,07 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,21 (1H, с), 8,99 (1H, с), 8,63 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 2,12 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,02 (3H, с), 1,94 (3H, с).

7.3.66 N2,N4-бис-(4-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940222) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(4-ацетамидфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетамиданилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,82 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 395 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,33 (1H, с), 10,14 (1H, с), 10,07 (2H, с), 8,39 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,64 (8H, м), 2,15 (3H, с), 2,13 (3H, с). 7.3.67 N2,N4-бис(3-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940297 Аналогично получению N2,N4-бис-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-изопропиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 29,58 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 365 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,5 (1H, с), 10,34 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, м), 7,29 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,88 (2H, м), 1,25 (6H, д, J=7,2 Гц), 1,201 (6H, д, J=7,2 Гц). 7.3.68 N2,N4-бис(3,4,5-триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926688) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4,5-триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4,5-триметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 461 (MH⁺). 7.3.69 N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин R925800 Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-толуидина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,54 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 422 (MH⁺). 7.3.70 N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925801) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил-орто-анизидина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,99 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 583 (MH⁺). 7.3.71 N2,N4-бис(индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926594) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис(индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 22,39 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 359 (MH⁺). 7.3.72 N2,N4-бис(2-метоксикарбонил бензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926604) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метоксикарбонил бензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,3 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77-7,49 (м, 5H), 7,36 (ушир.с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).

7.3.73 N2,N4-бис[4-(метокси-карбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926605) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(метоксикарбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. Наблюдалась реакция перекрестной эстерификации этилового эфира с получением метилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,62 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,4 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,63 (с, 2H). 7.3.74 N2,N4-бис(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926616) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-этоксикарбонил-5-индоламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,83 (с, 1H), 11,63 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49-7,22 (м, 4H), 6,92 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,29 (кв., 4H, J=7,2 Гц), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,74 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 503 (MH⁺). 7.3.75 N2,N4-бис(кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926617) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминокумарина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,17 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,97-7,74 (м, 5H), 7,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 1H, J=9Гц), 6,50 (д, 1H, J=10,2 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,05 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 417 (MH⁺). 7.3.76 N2,N4-бис(4-метоксиметил) кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926620) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-метоксиметилкумарина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,38 (с, 1H), 8,42 (д, 1H, J=3 Гц), 8,28 (м, 1H), 8,05-7,93 (м, 2H), 7,77-7,50 (м, 4H), 6,31 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,41 (с, 3H); ЖХ/МС: MC (масса/заряд): 505 (MH⁺). 7.3.77 N2,N4-бис(3-(гидроксиметил) фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925757) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-(гидроксиметил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,71 (м, 1H), 7,61 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,50 (д, 1H, J=6,0), 7,47 (с, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,22 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,9), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,63 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 342 (MH⁺).

7.3.78 N2,N4-бис[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925767) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2S)-(-)- норэфедрина. ¹H ЯМР (ацетон-d₆): δ 7,67 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,38-7,19 (м, 6H), 6,09 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,73 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,61 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 4,97 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,74 (ушир.с, 1H), 4,48 (ушир.с, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 1,09 (д, 1H, J=6,9 Гц), 1,03 (д, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,56 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 397(MH⁺). 7.3.79 N2,N4-бис(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925768) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. ¹H ЯМР (ацетон-d₆): δ 8,15 (с, 1H), 7,46-7,22 (м, 10H), 5,01 (дд, 1H), 4,91 (дд, 1H), 4,78 (дд, 1H), 3,86-3,18 (м, 5H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин.; чистота: 89%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺). 7.3.80 N2,N4-бис(фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925769) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,72 (ушир.с, 1H), 7,38 (дд, 2H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,34-6,30 (м, 2H), 6,22 (дд, 2H, J=2,4 и 9,9 Гц), 5,163 (ушир.с, 2H), 4,63 (д, 2H, J=6,0), 4,54 (д, 2H, J=6,0).; ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 48621; ЖХ/МС: время удерживания: 97,27 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 289 (MH⁺). 7.3.81 N2,N4-бис(пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R925770) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и пиперониламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,60 (ушир.с, 1Н), 6,78-6,69 (м, 6H), 5,93 (с, 2H), 5,91 (с, 2H), 4,51 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,43 (д, 2H, J=5,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 45257; ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 397 (MH⁺). 7.3.82 N2,N4-дибензил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925772) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(бензил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и бензиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,69 (ушир.с, 1H), 7,35-7,24 (м, 10H), 5,63 (ушир.с, 1H), 5,27 (ушир.с, 1H), 4,61 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,55 (д, 2H, J=6,0 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 48580; ЖХ/МС: время удерживания: 23,73 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 309 (MH⁺).

7.3.83 N2,N4-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925776) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-метилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (ушир.с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,89 (дд, 2H, J=2,1 и 8,1 Гц), 6,80 (дд, 2H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,73 (т, 2H, J=8,1 Гц), 5,97 (с, 2H), 5,92 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47591; ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺). 7.3.84 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925791) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (ушир.с, 1H), 8,22 (ушир.с, 1H), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,48-3,43 (м, 4H), 2,72 (т, 4H, J=7,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,19 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺). 7.3.85 N2,N4-бис(4-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945057) Аналогично получению N2,N-4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2,N4-бис(4-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 4- аминобензонитрила и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,26 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,9 (ушир., 1H, NH), 9,51 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 161,48; LC: 27,15 мин.; 100%; MC (масса/заряд): 331,00 (MH⁺). 7.3.86 N2,N4-бис(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926234) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,83 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, 1H. J=3,9 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,7 Гц), 2,68-2,61 (м, 4H), 1,28-1,21 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,17 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 337(MH⁺). 7.3.87 N2,N4-бис(3-хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926675) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,53 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47862; ЖХ/МС: время удерживания: 17,89 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 382 (MH⁺).

7.3.88 N2,N4-бис[3-хлор-4-(этоксикарбонилметилен-окси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926676) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (ушир.с, 1H), 7,67-7,65 (м, 2H), 7,41 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 6,92-6,85 (м, 3H), 6,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 4,71 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,32-4,23 (м, 4H), 1,33-1,27 (м, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47274; ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 553 (M⁺). 7.3.89 N2,N4-бис(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926681) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,22 (дкв., 1H), 7,03 (дкв., 1H), 6,89 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,78 (д, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 390060, - 39165, - 47835; ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 349 (MH⁺). 7.3.90 N2,N4-бис(3-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926682) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминоацетанилида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,24 (ушир.с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,91 (ушир.с, 1H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,1 Гц), 2,03 (с, 3H), 2,01 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,10 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 395 (MH⁺). 7.3.91 N2,N4-бис(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926683) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,25-7,18 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H, J=2,4 и 12,3 Гц), 6,56-6,47 (м, 2H), 6,39 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,52 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 349 (MH⁺). 7.3.92 N2,N4-бис(4-изопропоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926701) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-изопропокси)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (ушир.с, 1H), 7,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,38 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 397 (MH⁺).

7.3.93 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925771) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (ушир.с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,98-6,93 (м, 2H), 6,90-6,75 (м, 3H), 4,28-4,21 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,61 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 458 (MH⁺). 7.3.94 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925778) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,34 (ушир.с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,06-6,97 (м, 2H), 6,94-6,92 (м, 2H), 6,80 (ушир.с, 1H), 6,62 (с, 1H, J=8,1 Гц), 6,43 (д, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 18,48 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 374 (MH⁺). 7.3.95 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925779) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,42 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,71 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,66 (c, 2H), 4,20-4,10 (м, 4H), 1,23-1,16 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,82 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 546 (MH⁺). 7.3.96 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925792) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,83 (с, 1H), 6,96 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,63 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,54-3,42 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 4H); время удерживания: 20,10 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 430 (MH⁺). 7.3.97 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925798) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,51-7,18 (м, 17H), 6,95 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,87 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 495 (MH⁺). 7.3.98 N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925799) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-анизидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,26 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,39-7,21 (м, 12H), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 554 (MH⁺).

7.3.99 N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925802) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил-пара-анизидингидрохлорида с добавлением триэтиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,26 (м, 2H), 8,06 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 12H), 7,18 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, 8,7 Гц), 3,89 (с, 3H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,77 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 554 (MH⁺). 7.3.100 N2,N4-бис(3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925803) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминобифенила. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,86 (ушир.с, 1H), 9,20 (ушир.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,48-7,23 (м, 11H), 7,17-7,04 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин.; чистота: 80%; MC (масса/заряд): 494 (MH⁺). 7.3.101 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925773) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (ушир.с, 1H), 9,28 (ушир.с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,16-6,89 (м, 4H), 6,79 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,22 (с, 4H), 4,16 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,42 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 404 (MH⁺). 7.3.102 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925774) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,73 (ушир.с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,33 (ушир.с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 3H), 6,54 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,71 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 320 (MH⁺). 7.3.103 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925775) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (с, 1H), 7,40 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,90 (4H, J=9,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 2H). 4,60 (ушир.с, 4H), 4,29-4,25 (м, 4H), 1,32-1,26 (м, 5H), ЖХ/МС: время удерживания: 28,50 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 493 (MH⁺).

7.3.104 R935192: N2, N4-бис(1-метил-индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(1-метил-индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фторпиримидина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, 2H, J=9,4 Гц), 7,69-7,54 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=1,7 и 9,4 Гц), 4,03 (с, 3H), 4,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,86 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 389 (MH⁺). 7.3.105 R935205: N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,17 (с, 2H), 4,88 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,58 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 505 (MH⁺). 7.3.106 R935211: N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 3H), 7,94 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,46 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,64 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,06 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 505 (MH⁺). 7.3.107 R935188: N2,N4-бис(индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению 5-фтор-N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания:15,17 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 361 (MH⁺). 7.3.108 R935189: N2, N4-бис(индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,52-7,52 (м, 2H), 7,44 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,33 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 361 (MH⁺).

7.3.109 N2,N4-бис(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925814) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и валинэтилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,15 (с, 1H), 6,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,67 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66-4,62 (м, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,25-4,13 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 6H), 1,00-0,94 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,41 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 392 (MH⁺). 7.3.110 N2,N4-бис(1-метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925815) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(1-метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и лейцинметилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃): смесь ротамеров δ 8,15 (с, 1H), 6,10 и 5,49 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 5,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,80-4,67 (м, 1H), 4,57-4,48 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 1,78-1,60 (м, 6H), 0,97-0,89 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,33 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 392 (MH⁺). 7.3.111 N2,N4-бис(метоксикарбонил-бензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925819) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(метоксикарбонилбензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и фенилглицинметилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃): смесь ротамеров δ 8,15 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 10H), 6,20 и 5,73 (2д, 1H, J=6,6 Гц), 6,14 и 5,65 (2д, 1H, J=6,3 Гц), 5,55 (д, 1H, J=6,3 Гц), 5,39 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,79 и 3,78 (2с, 3H), 3,67 и 3,65 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,22 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 432 (MH⁺). 7.3.112 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)-фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R926662) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,29 (ушир.с, 1H), 7,46 (2д, 4H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,1 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,16 (2кв., 4H, J=6,3 Гц), 3,64 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 1,30-1,23 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,29 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 461 (MH⁺). 7.3.113 R935000: N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,02-6,85 (м, 8H), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,72 (д, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,53 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 489 (MH⁺).

7.3.114 R935001: N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фенил-2-толуидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,59-7,55 (м, 1H), 7,45 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,26-7,17 (м, 6H), 7,09-6,98 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,21(с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,44 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 457 (MH⁺). 7.3.115 R935002: N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-фенил-4-анизидин гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина с добавленным диизопропилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,16 –7,03 (м, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 2,21 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,01 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 489 (MH⁺). 7.3.116 R935003: N2,N4-бис[(4-фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-метил-4-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,25 (ушир.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,77 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,66 (с, 2H), 7,43-7,25 (м, 10H), 6,79 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,02 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,10 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 517 (MH⁺). 7.3.117 R935004: N2,N4-бис[[ди-(4-метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[[ди-(4-метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1,1-ди(4-анизил)метиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,85 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,39 (д, 1H, J=7,1 Гц), 3,81 (с, 6H), 3,78 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,76 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 581 (MH⁺). 7.3.118 R935005: N2,N4-бис(дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1,1-дифенилметиламин и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,39-7,25 (м, 20H), 6,51 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,46 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 461 (MH⁺). 7.3.119 R935006: N2,N4-бис[ди-(4-хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[ди-(4-хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции бензгидриламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,94 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,40-7,20 (м, 16H), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,69 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,83 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 599 (MH⁺).

7.3.120 R935016: N2,N4-бис[1(R)-4-метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидинамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[1(R)-4-метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (с, 1H), 7,25 (д, 4H, J=8,4 Гц), 6,86 (кажущийся т, 4H, J=8,4 и 8,7 Гц), 5,27-5,20 (м, 2H), 5,09 (дкв., 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 4,89 (дкв., 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 1,40 (д, 6H, J=7,0 Гц). 7.3.121 R935075: N2, N4-бис[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(3-аминофенокси)этанола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,44 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,26-7,19 (м, 4H), 7,10 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,65 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,0 (ушир.с, 2H), 3,91 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,85 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,68 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц), 3,66 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 401 (MH⁺). 7.3.122 R935076: N2,N4-бис[3-(2-метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[3-(2-метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(2-метоксиэтокси)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,36 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,28 (т, 1H J=1,7 Гц), 7,25-7,06 (м, 4H), 6,98 (ушир.с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,08-4,03 (м, 4H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,01 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 429 (MH⁺). 7.3.123 R935077: N2,N4-бис(5-гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-амино-4-изопропилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 6,57 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 2,96 (м, 2H), 1,25 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,13 (дд, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,27 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 397 (MH⁺).

7.3.124 R935114: N2,N4-бис(3-метоксикарбонилметилен-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-метоксикарбонилметиленфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции заданного 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(метоксикарбонилметилен)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,20 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,06 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,63 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 425 (MH⁺). 7.3.125 R935162: N2, N4-бис(3,4-пропилендиоксифенил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-пропилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (3,4-пропилендиокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,11-3,98 (м, 8H), 2,09-2,01 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,40 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 425 (MH⁺). 7.3.126 R935163: N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,58 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,94-7,90 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,38 (т, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (т, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,83 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 386 (MH⁺). 7.3.127 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925849) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (ушир.с, 1H), 10,32 (ушир.с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,32 (ушир.с, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,35 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,01 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 412 (MH⁺). 7.3.128 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925852) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,52 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,90-6,84 (м, 2H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,33 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,24 (с, 4H), 4,17 (с, 4H), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,40 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 496 (MH⁺).

7.3.129 N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925864) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и глицинэтилового эфира гидрохлорида после добавления триэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): смесь ротамеров δ 8,99 и 8,80 (2 ушир.с, 1H), 6,22 и 6,00 (2 ушир.с, 1H), 4,45 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,31-4,21 (м, 6H), 4,14 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,39 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,34-1,28 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,06 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 400 (MH⁺). 7.3.130 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R925790) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,56 (ушир.с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,89 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,00 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,59-3,42 (м, 4H), 2,76-2,67 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,93 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 351 (MH⁺). 7.3.131 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925804) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,21 (м, 15H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,91 (ушир.с, 1H), 6,38 (ушир.с, 1H), 6,07 (д, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,94 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 415 (MH⁺). 7.3.132 N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925805) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-анизидина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,88-7,84 (м, 2H), 7,82 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,30-7,14 (м, 14H), 7,10 (дд, 2H, J=3,0 и 8,1 Гц), 6,48 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,92 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,09 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 476 (MH⁺). 7.3.133 N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945041) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (235 мг, 98%) синтезировали в результате реакции 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (458 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H, NH), 9,28 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ -165,79; LC (жидкостная хроматография): 16,02 мин., 86,82%; MS (m/z): 400,94 (MH⁺).

7.3.134 N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925806) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил-пара-анизидингидрохлорида после добавления триэтиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,93 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,26-7,18 (м, 13H), 7,10 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,46 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,92 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,99 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 476 (MH⁺). 7.3.135 N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925807) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-толуидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,45 (ушир.с, 1H), 10,01 (ушир.с, 1H), 7,86 (ушир.с, 1H), 7,69-7,22 (м, 17H), 2,28 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,69 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 443 (MH⁺). 7.3.136 N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925808) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил-орто-анизидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,46-7,29 (м, 10H), 6,92 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,49 (д, 1H, J=5,4 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,69 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 503 (MH⁺). 7.3.137 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметилен-окси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925862) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,64 (ушир.с, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,36 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,70 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,80 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,18 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,15 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,19 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): -16932; ЖХ/МС: время удерживания: 26,33 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 535 (MH⁺). 7.3.138 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925863) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (ушир.с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,96 (м, 4H), 6,63 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,38 (д, 1H, J=8,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): -16979; ЖХ/МС: время удерживания: 19,04 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 363 (MH⁺).

7.3.139 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)-фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R926663) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофенилацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,31 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,16 (ушир.с, 1H), 6,82 (ушир.с, 1H), 4,16 (2кв., 4H, J=7,8 Гц), 3,64 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,8 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -17223; ЖХ/МС: время удерживания: 28,07 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 504 (MH⁺). 7.3.140 N2,N4-бис(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926623) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,05 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,64 (1H), 6,54 (с, 1H), 2,12 (с, 6H), 2,06 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,03 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -48488; ЖХ/МС: время удерживания: 18,28; чистота; 94%; MC (масса/заряд): 369 (MH⁺). 7.3.141 N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926461) N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2 эквивалентов метилата натрия в метаноле с удалением растворителя. ¹H ЯМР (D₂O): δ 7,65 (ушир.д, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=1,2 и 6,3 Гц), 6,31 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,23 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (D₂O): -47016; ЖХ/МС: время удерживания: 15,68 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 313 (MH⁺). 7.3.142 N2,N4-бис(3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945051) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) синтезировали в результате реакции 3-аминобензонитрила (177 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 7,33 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=0,9, 2,1 и 8,4 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=1,2, 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,98 (ушир., 1H, NH), 9,02 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ -165,80; ЖХ/МС: 24,64 мин.; чистота: 98,02%; MC (масса/заряд): 331,01 (MH⁺).

7.3.143 N2,N4-бис(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945145) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,82 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 4,86 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 5,14 (ушир., 2H), 7,31-7,40 (м, 6H), 7,75-7,89 (м, 5H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ -172,12; ЖХ/МС: 27,79 мин.; чистота: 96,47%; MC (масса/заряд): 420,92 (MH⁺). 7.3.144 N2,N4-бис[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945152) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (120 мг, 64%) синтезировали в результате реакции 4-(N-бензилпиперазин)анилина (400 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,63 (п, J=2,4 Гц, 8H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,19 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (с, 4H), 6,58 (д, 1H, NH), 6,67 (ушир., 1H, NH), 6,87 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33-7,39 (м, 12H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ -169,06; ЖХ/МС: 16,82 мин.; чистота: 96,88%; MC (масса/заряд): 629,12 (MH⁺). 7.3.145 N2,N4-бис(3-гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945038) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 88%) синтезировали в результате реакции 3-гидрокси-2-метиланилина (369 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,14 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 6,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=3,9, 8,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,32 (ушир., 1H, NH), 8,57 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,51 мин.; чистота: 90,47%; MC (масса/заряд): 341,07 (MH⁺). 7.3.146 N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950160) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (4,7 г, 28,1 ммоль) растворялся в смеси MeOH (150 мл) и H₂O (15 мл). 3-нитроанилин (15,5 г, 112 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 100^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC и фильтровалась. Остаток осторожно промывался в 200 мл раствора MeOH–H₂O (1:1 по объему) и высушивался в вакууме. В результате образовывались 7,89 г (76%) N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде кристаллов желтого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + D₂O): δ 8,63 (м, 2H), 8,21 (м, 1H), 8,08 (д, 1H, J=8,41 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,70 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 371,30 (M⁺, 100).

7.3.147 N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921302) N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (4,0 г, 10,8 ммоль) и Pd/C 10%-ный (1,2 г, содержание воды - 50%) помещались в виде взвеси в 300 мл EtOH–10%-ного водного раствора HCl (1:1) и гидрировались в аппарате Парра в течение 6 часов (22°C, 50 фунт/кв. дюйм). Образующаяся суспензия фильтровалась через целит и осторожно промывалась в 20 мл раствора ДМФ –H₂O (1:1 по объему), а затем в 50 мл H₂O. Собранные фильтраты концентрировались при пониженном давлении до образования масла бледно-желтого цвета, которое растиралось с MeOH для получения продукта в виде тонких белых иголок. Осадок фильтровался и промывался сначала раствором MeOH, а затем - раствором Et₂O. Остающиеся кристаллы высушивались в вакууме с образованием 4,00 г чистого материала (100%) согласно результату анализа в ЖХ/МС. Свободный амин получался при добавлении 10 мл 1 N NaOH к раствору 1г соли HCl в 5 мл H₂O. Образующийся осадок фильтровался, промывался водой и высушивался в вакууме в течение 24 часов с получением N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (770 мг) в виде твердой фракции белого цвета. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,31 (т, 1H, J=2,1 Гц), 7,21 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,08, (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,88 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,34 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,07 (M⁺, 100). 7.3.148 N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950122) Аналогично получению N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1,4-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,09 (MH⁺). 7.3.149 N2,N4-бис[3-(диметиламино) фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950182) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (0,3 мл) и H₂O (0,03 мл). N,N-3-диметилдиаминанилин (163 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис[3-(диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС чистота: 99,0%; MC (масса/заряд): 367,13 (M⁺, 100). 7.3.150 N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950130) 2,4-дихлорпиримидин (45 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 6,95 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,82 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,60 (дд, 2H, J=1,8, 7,5 Гц), 6,17 (с, 1H), 2,12 (с, 6H); ЖХ/МС чистота: 97,3%; MC (масса/заряд): 321,09 (M⁺, 100).

7.3.151 N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950129) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,11 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,98 (ушир.с, 1H) (7,68 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 7,40-7,55 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,42 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95,0%; MC (масса/заряд): 338,66 (M⁺, 70). 7.3.152 N2,N4-бис[(4-метилсульфониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950083) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 4-метилсульфониламиноанилин (335 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 100^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC. Остаток осторожно промывался раствором MeOH–H₂O (1:1) и высушивался в вакууме для получения N2,N4-бис[(4-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,86 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 8,39 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,8%; MC (масса/заряд): 466,94 (M⁺, 100). 7.3.153 N2,N4-бис(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 4-бензилокси-3-трифторметиланилин (481 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,51 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,38-7,64 (м, 5H), 6,94-7,14 (м, 11H), 6,44-6,73 (м, 4H), 4,84 (с, 2H), 4,79 (с, 2H); ЖХ/МС чистота: 94,7%; MC (масса/заряд): 628,93 (M⁺, 100). 7.3.154 N2,N4-бис(3-циан-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950092) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-циан-4-гидроксианилин (241 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-гидрокси-3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,82 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=3,0, 8,8 Гц), 7,54 (дд, J=3,0, 8,8 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 362,98 (M⁺, 100).

7.3.155 N2,N4-бис[3-метилсульфониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950100) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-метилсульфониламинанилин (300 мг, 1,5 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,46-7,68 (м, 4H), 7,49 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=2,4, 8,2 Гц), 6,72 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,91 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 466,89 (M⁺, 100). 7.3.156 N2,N4-бис[3-(трет-бутоксикарбониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950108) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворялся в смеси MeOH (2 мл) и H₂O (0,2 мл). 3-трет-бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 40 часов (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,83 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,06 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,2 Гц), 1,43 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 93,2%; MC (масса/заряд): 511,06 (M⁺, 100). 7.3.157 N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950120) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворялся в смеси MeOH (2 мл) и H₂O (0,2 мл). 4-трет-бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 1,45 (с, 9H), 1,43 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; MC (масса/заряд): 511,04 (M⁺, 100).

7.3.158 N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленамино-карбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950170) N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 0,02 ммоль) растворялся в EtOH. К нему добавлялся N-метил-1,2-аминоэтан (0,1 мл: 0,1 мл), и смесь дефлегмировалась в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70^oC). Затем она охлаждалась до 22^oC, разбавлялась водой и фильтровалась. Остаток подвергался колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминоокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,14 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,35-7,68 (м, 5H), 7,17 (с, 1H), 3,41 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 84,2%; MC (масса/заряд): 561,08 (M⁺, 100). 7.3.159 N2,N4-бис[2-(2-гидроксиэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950167) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-гидроксиэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-аминоэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 14,22 мин.; чистота: 95,7%; MC (масса/заряд): 535,01 (MH⁺). 7.3.160 N2,N4-бис[2-(2-аминоэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950168) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-аминоэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин.; чистота: 95,8%; MC (масса/заряд): 532,99 (MH⁺). 7.3.161 N2,N4-бис[2-(2-(N-бензиламино)этиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950169) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-(N-бензиламино)этиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-бензил-1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин.; чистота: 95,8%; MC (масса/заряд): 713,10 (MH⁺). 7.3.162 N2,N4-бис[2-(N-морфолинокарбонил)бензо-фуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950172) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(N-морфолинкарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,13 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,09 (м, 4H), 3,65 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,04 мин.; чистота: 83,2%; MC (масса/заряд): 587,04 (MH⁺).

7.3.163 N2,N4-бис[2-(2-N-морфолинэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950173) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-N-морфолинэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-(2-аминоэтиленамино)морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03-8,05 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H, J=1,8, 8,8 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,16 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,28 (т, 2H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,85 мин.; чистота: 93,8%; MC (масса/заряд): 673,35 (MH⁺). 7.3.164 N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950135) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-амино-4-нитроанилин (184 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь и она дефлегмировалась в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,21 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,89 (м, 3H), 7,56 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,01 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H, J=2,3; 9,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91,1%; MC (масса/заряд): 401,00 (M⁺, 100). 7.3.165 N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950138) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин.; чистота: 91,7%; MC (масса/заряд): 382,97 (MH⁺). 7.3.166 N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950139) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,29 мин.; чистота: 93,4%; MC (масса/заряд): 399,09 (MH⁺). 7.3.167 N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950134) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,72 мин.; чистота: 93,8%; MC (масса/заряд): 427,02 (MH⁺). 7.3.168 N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950140) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,35 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 446,92 (MH⁺).

7.3.169 N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950141) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,25 мин.; чистота: 99,3%; MC (масса/заряд): 378,91 (MH⁺). 7.3.170 N2,N4-бис(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950093) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 448,88 (MH⁺). 7.3.171 N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородная соль (R950107) N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывался 2-мя эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удалялись при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 9,74 мин.; чистота: 91,3%; MC (масса/заряд): 311,06 (MH⁺). 7.3.172 N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородная соль (R950121) N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывалась 2 эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удалялись при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,09 (MH⁺). 7.3.173 N2,N4-бис(3-аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950109) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-аминоанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 8,90 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 293,06 (MH⁺). 7.3.174 N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950131) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин.; чистота: 96,7%; MC (масса/заряд): 364,99 (MH⁺). 7.3.175 N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950142) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин.; чистота: 99,7%; MC (масса/заряд): 381,07 (MH⁺). 7.3.176 N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950132) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина ЖХ/МС: время удерживания: 15,25 мин.; чистота: 93,6%; MC (масса/заряд): 409,02 (MH⁺).

7.3.177 N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950143) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамиа, N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,23 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 428,95 (MH⁺). 7.3.178 N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950133) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,45 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 360,93 (MH⁺). 7.3.179 N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950125) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,67 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 476,36 (MH⁺). 7.3.180 N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950123) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,77 мин.; чистота: 77,8%; MC (масса/заряд): 475,04 (MH⁺). 7.3.181 N2,N4-бис(5-амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950157) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 10,61 мин.; чистота: 83,4%; MC (масса/заряд): 339,13 (MH⁺). 7.3.182 N2,N4-бис(5-амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950158) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,48 мин.; чистота: 95,6%; MC (масса/заряд): 347,04 (MH⁺). 7.3.183 N2,N4-бис(3-амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950159) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин.; чистота: 95,6%; MC (масса/заряд): 347,29 (MH⁺).

7.3.184 N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950146) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (33 мг, 0,2 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 2-метил-5-нитроанилин (122 мг, 0,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70^oC). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 8,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,20 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,3; 8,2 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,9; 8,8 Гц), 7,41 (м, 1H), 7,28 (д, 1H, J=8,2 Гц), 2,28 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); ЖХ/МС чистота: 87,4%; MC (масса/заряд): 399,20 (M⁺, 100). 7.3.185 N2,N4-бис(2-фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950147) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин.; чистота: 93,6%; MC (масса/заряд): 407,14 (MH⁺). 7.3.186 N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950148) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,17 мин.; чистота: 94,3%; MC (масса/заряд): 406,96 (MH⁺). 7.3.187 N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950144) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,40 мин.; чистота: 96,6%; MC (масса/заряд): 399,00 (MH⁺). 7.3.188 N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950149) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,63 мин.; чистота: 98,9%; MC (масса/заряд): 439,09 (MH⁺). 7.3.189 N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950150) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,90 мин.; чистота: 97,8%; MC (масса/заряд): 489,19 (MH⁺). 7.3.190 N2,N4-бис(2-метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950151) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,46 мин.; чистота: 95,9%; MC (масса/заряд): 431,22 (MH⁺).

7.3.191 N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950152) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,92 мин.; чистота: 94,4%; MC (масса/заряд): 389,31 (MH⁺). 7.3.192 N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950153) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,22 мин.; чистота: 99,6%; MC (масса/заряд): 381,35 (MH⁺). 7.3.193 N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950154) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 37,24 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 421,30 (MH⁺). 7.3.194 N2,N4-бис(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950155) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидрокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 385,33 (MH⁺). 7.3.195 N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950156) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,87 мин.; чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 470,99 (MH⁺). 7.3.196 N2,N4-бис[3-(N-изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950166) N2,N4-бис[3-(N-изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, ацетона и цианоборогидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 14,07 мин.; чистота: 90,3%; MC (масса/заряд): 395,14 (MH⁺). 7.3.197 N2,N4-бис[3-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950171) N2,N4-бис[3-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 1-гидроксиацетона и цианоборогидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 11,97 мин.; чистота: 79,01%; MC (масса/заряд): 427,12 (MH⁺). 7.3.198 N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950177) N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 29,34 мин.; чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 427,07 (MH⁺).

7.3.199 N4-(3-аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор- 2,4-пиримидиндиамин (R950178) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и трет-бутилбромацетат вступали в совместную реакцию с образованием N4-(3-аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 94,5%; MC (масса/заряд): 369,09 (MH⁺). 7.3.200 N2-(3-аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950179) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 18,82 мин.; чистота: 85,8%; MC (масса/заряд): 369,11 (MH⁺). 7.3.201 N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950184) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 23,41 мин.; чистота: 96,3%; МС (м/з): 483,08 (MH⁺). 7.3.202 N2,N4-бис(3-этоксикарбонил-метиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950183) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этил бромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 25,65 мин.; чистота: 92,5%; МС (м/з): 569,08 (MH⁺). 7.3.203 N2-(3-аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950180) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, неразделимую смесь N2-(3-аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 9,84 мин.; чистота: 89,5%; МС (м/з): 355,10 (MH⁺). 7.3.204 N2,N4-бис(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950181) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 11,46 мин.; чистота: 83,3%; МС (м/з): 399,12 (MH⁺).

7.3.205 N2,N4-бис[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950174) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 32,92 мин.; МС (м/з): 579,17 (MH⁺). 7.3.206 N2-(3-аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950175) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,79 мин.; МС (м/з): 445,11 (MH⁺). 7.3.207 N4-(3-аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950176) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,64 мин.; МС (м/з): 445,13 (MH⁺). 7.3.208 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926210) К раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинаминоа (0,028 г, 0,1 ммоль) в MeOH: H₂O (1,8: 0,2 мл) добавлялся 3-гидроксианилин (0,033 г, 0,3 ммоль), и смесь подогревалась в запаянной трубке при температуре 100^oC в течение 24 час. Реакционная смесь разбавли водой (10 мл), подкисляли с помощью 2N HCl (pH >2), насыщали, и образовавшаяся твердая фракция фильтровалась для получения нужного продукта - N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926210). Очистка может быть выполнена с помощью фильтрации через силикагелиевую прокладку с использованием 1-5%-ного раствора MeOH в CH₂Cl₂ или путем кристаллизации, используя соответствующую сольвентную систему. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,76 (ушир.с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,89 (дд, 2H, J=2,4 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 4,22 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): - 47196; ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 355 (MH⁺).
Примечание: если субстрат имеет свойства этилового, бутилового, бензилового и им подобного эфира, и реакция проходит в метаноле, играющем роль растворителя, то наблюдается перекрестная эстерификация, ведущая к образованию метилового эфира.

7.3.209 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925758) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,41-7,31 (м, 3H), 7,12 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,81-6,75 (м, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,25 (с, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47438; ЖХ/МС: время удерживания: 17,73 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.210 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925760) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,1), 6,87 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц); 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,68 (с, 2H), 4,28-4,23 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 4,7466; ЖХ/МС: время удерживания: 17,86 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.211 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925765) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,79 (с, 1H), 7,48 (м, 5H), 6,89-6,71 (м, 3H), 5,41-5,38, 4,97 (дд, 1H, J=3,6 и 7,5 Гц), 4,28-4,22 (м, 4H), 3,88 (ддд, 1H, J=4,2; 7,2, и 14,1), 3,64-3,55 (м, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47910; ЖХ/МС: время удерживания: 20,47 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.3.212 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925766) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,80 (ушир.с, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,36-7,23 (м, 6H), 6,91 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,56-4,50 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 1,10 (д, 3H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47840; ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 397 (MH⁺).

7.3.213 N4-циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925794) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-циклогексил-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,16 (м, 4H), 3,99-3,89 (м, 1H), 2,03 (дд, 2H, J=2,1 и 12,3 Гц), 1,80 (дт, 2H, J=3,0 и 13,5 Гц), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,49-1,20 (м, 5H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 48332; ЖХ/МС: время удерживания: 24,54 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 345 (MH⁺). 7.3.214 N4-(4-карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925795) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-карбоксициклогексил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,70 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 3,99-4,08 (м, 1H), 2,59 (т, 1H, J=3,9 Гц), 2,16-2,09 (м, 2H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 48152; ЖХ/МС: время удерживания: 19,31 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 389 (MH⁺). 7.3.215 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925796) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,12 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,12 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,67 (д, 1H, J=9,0), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,18-4,12 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46594; ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 355 (MH⁺). 7.3.216 N2-аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925823) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и аллиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,71 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,98-5,85 (м, 1H), 5,19 (дкв., 1H, J=1,8 и 16,8 Гц), 5,06 (дкв., 1H, J=1,8 и 10,5 Гц), 4,24-4,18 (м, 4H), 3,92-3,68 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 48552; ЖХ/МС: время удерживания: 19,36 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 303 (MH⁺).

7.3.217 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926237) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (ушир.с, 1H), 7,42 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,26 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,13-7,08 (м, 3H), 6,95 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,60 (ушир.с, 1H), 4,23 (с, 4H), 2,59 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47549; ЖХ/МС: время удерживания: 25,31 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 367 (MH⁺). 7.3.218 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926690) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (ушир.с, 1H), 8,13-8,10 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,21 (с, 4H), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,22 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.219 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин (R926704) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(изопропокси)фенил]-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,04 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,14 (ушир.с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,70 (ушир.с, 1H), 4,56 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 3,98 (с, 3H), 1,37 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,52 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.220 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926376) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтилокси)анилина. ¹H ЯМР (D₂O): δ 8,40 (д, 1H J=4 Гц), 7,57 (м, 6H), 7,12 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 4,40 (м, 4H) 2,2 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 13,61 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.3.221 N2-[4-(2-N,N-диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909236) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2-N,N-диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-N,N-диметиламино)этоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=6,8 Гц, 2,7 Гц), 7,44 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,78 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,55 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,74 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 384 (MH⁺).

7.3.222 N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)- 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909238) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-она. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (д, 1H J=4 Гц), 7,17 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,58 (м, 1H) 4,52 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,18 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 368 (MH⁺). 7.3.223 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909241) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)] пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7.82 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 3H), 6,68 (м, 2H), 6,52 (м, 2H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,37 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,42 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 354 (MH⁺). 7.3.224 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксиокарбонилметилен-оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909242) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксиокарбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 4H), 6,84 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,15 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H. J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,6 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.225 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4- пиримидиндиамин (R909243) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамиоа и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,83 (д, 1H, J=4 Гц), 7,18 (м, 3H), 6,68 (м, 2H), 6,45 (м, 2H), 6,52 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,31 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,24; чистота: 96%; МС (м/з): 354 (MH⁺). 7.3.226 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909245) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,12 (д, 1H, J=4 Гц), 6,80 (м, 4H), 6,60 (м, 1H), 6,05 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,65 (с, 6H), 3,31 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,38 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 398 (MH⁺).

7.3.227 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909246) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,03 (д, 1H, J=4 Гц), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 1,2 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,64 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 508 (MH⁺). 7.3.228 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909248) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтил)оксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,98 (д, 1H, J=4 Гц), 7,52 (м, 1H), 7,4 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,31 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,67 мин.; чистота: 93%; MS(m/e): 399 (MH⁺). 7.3.229 N2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909250) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹HЯМР (ДМСО-d6): δ 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,49 (м, 2H), 3,15 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин.; МС (м/з): 338 (MH⁺). 7.3.230 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909255) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,89 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,20 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,05 мин.; чистота: 99%; MS(m/e): 402 (MH⁺). 7.3.231 5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензо-фуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926706) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,21 (дд, 1H, J=6,3 и 10,5 Гц), 4,53 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 и 15,9 Гц), 3,35 (дд, 1H, J=6,3 и 15,9 Гц), 1,34 (д, 6H, J=5,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47664; ЖХ/МС: время удерживания: 23,78 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 439 (MH⁺).

7.3.232 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[2-(N-морфолин) этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926699) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[2-(N-морфолин)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[2-(N-морфолино)этиленокси]анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,17 (ушир.с, 1H), 8,95 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,53 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H, 6,79 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц), 4,00 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,56 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,64 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,44 (т, 4H, J=4,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46715; ЖХ/МС: время удерживания: 12,66 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.233 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-[2-(N-морфолин)этиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926709) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[2-(N-морфолино)этиленокси]анилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,62 (ушир.с, 1H), 7,41 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,24 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,24 (ушир.с, 4H), 4,11 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,74-3,69 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=5,4 Гц), 2,62-2,58 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47912; ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 468 (MH⁺). 7.3.234 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-[2-(N-морфолино) этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926710) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,84 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,60 (д, 1H. J=9,3 Гц), 7,09 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,04-6,96 (м, 2H), 6,93 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,40 (дт, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 4,15 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,75-3,70 (м, 4H), 2,81 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,63-2,59 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,16 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.235 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926711) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,67 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 4,14 (т, 3H, J=5,4 Гц), 3,74-3,70 (м, 4H), 2,82 (т, 3H, J=5,4 Гц), 2,64-2,59 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47914; ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 468 (MH⁺).

7.3.236 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926716) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,11 (ушир.с, 1H), 9,76 (ушир.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 3,10-3,06 (м, 4H), 1,64-1,58 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,68 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 472 (MH⁺). 7.3.237 N2-[3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]-пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926717) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинаминоа и 3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропиламиоа. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 2H), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=2,7 Гц), 5,48 (ушир.с, 1H), 4,27-4,21 (м, 4H), 3,70 (д, 2H, J=1,8 Гц), 3,36 (кв., 2H, J=6,3 Гц), 2,68-2,35 (м, 10H), 1,75 (кв., 2H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 31693, - 48483; ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 532 (MH⁺). 7.3.238 N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926719) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]- 2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет -бутилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,16 (ушир.с, 1H), 9,84 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,6 и 10,5 Гц), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=6,6 и 16,5 Гц), 1,27 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,52 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.239 N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926721) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,08 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,42 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 7,07 (ушир.с, 1H), 6,85 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,77 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,14 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,89 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 444 (MH⁺).

7.3.240 N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926722) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (ушир.с, 1H), 9,33 (ушир.с, 1H), 8,78 (ушир.с, 1), 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=J=8,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=1,8; 8,1 Гц), 7,07 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,34 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,80 (с, 1H), 4,78 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 402 (MH⁺). 7.3.241 N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926723) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 1,4-бензодиоксан-6-амина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,01 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,11 (с, 4H), 3,83 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,63-3,56 (м, 2H), 2,74 (т, 2H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,17 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 466 (MH⁺). 7.3.242 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945168) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинаминоа, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметиламина. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,24 (с, 4H), 4,45 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,84 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,86 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -170,44; ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 96,75%; МС (м/з): 369,03 (MH⁺). 7.3.243 N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926724) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (сульфлоксид метила -d₆): δ 9,76 (ушир.с, 1H), 9,42 (ушир.с, 1H), 8,70 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,42 (д, 1H, J=4,6 Гц), 3,82 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,68-3,61 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,00 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 424 (MH⁺).

7.3.244 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926743) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-метил-3-фенил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,90 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.3.245 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926744) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 358 (MH⁺). 7.3.246 N2-[2-(этоксикарбонил-метилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926727) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(этоксикарбонилметилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметилентио)пиридина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,62 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,06-8,01 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,22 (ушир.с, 4H), 4,07 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,95 (с, 2H), 1,14 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,60 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 458(MH⁺). 7.3.247 N2-[2-(этоксикарбонил-метиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926740) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,54 (ушир.с, 1H), 9,14 (ушир.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=2,7 и 10,2 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,55 (с, 2H), 4,20 (ушир.с, 4H), 4,10 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,18 (т, 2H, J=7,2 Гц). 7.3.248 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925797) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,33 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,13-7,06-(м, 4H), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,54-6,50 (м, 1H), 4,17-4,13 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,01 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 416 (MH⁺).

7.3.249 N2-аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925822) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и аллиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,08 (с, 1H), 7,21 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 5,91-5,77 (м, 1H), 5,19-5,09 (м, 2H), 3,94-3,89 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 322 (MH⁺). 7.3.250 5-циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925820) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (с, 1H), 7,41-7,32 (м, 5H), 7,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,86-6,71 (м, 3H), 6,54 (ушир.с, 1H), 5,48 (д, 1H, J=6,3 Гц), 4,31 (ушир.с, 4H), 3,68 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,53 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 418 (MH⁺). 7.3.251 (R935172): N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,31 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,19-4,15 (м, 4H), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,48 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,51 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.252 (R935173): N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-пиримидин-2,4-диамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин получали путем восстановления N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с помощью диизобутилалюминийгидрида DIBALH. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,23 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31-7,27 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,17-4,16 (м, 4H), 3,39 (д, 2H, J=5,2 Гц), 1,20 (с, 6H). 8,9 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 411 (MH⁺).

7.3.253 R935182: 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,12-4,05 (кажущийся кв.т, 4H, J=5,3 Гц), 3,68 (с, 3H), 2,07 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.254 R935185: 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,22 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,65 (с, 2H), 4,11-4,04 (кажущийся кв., 4H, J=5,3 Гц), 3,67 (с, 3H), 2,06 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,57 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.255 R935187: N4-[3-(1-бис(этоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[3-(1-бис(этилоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,51 (дд, 1H, J=1,7 и 8,3 Гц), 4,56 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 4,19 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,61 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,14 (т, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,23 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 527 (MH⁺). 7.3.256 R935190: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(индазолин-6-ил)- 2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,24 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,79 (д, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,66 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 379 (MH⁺)

7.3.257 R935191: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, реакции 5-фтор N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,74 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 2H), 6,52 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 337 (MH⁺) 7.3.258 R935193: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,42 (с, 2H), 8,25 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,86 (кажущийся с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,3 и 9,3Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц). 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H), 4,02 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,09 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 393 (MH⁺). 7.3.259 R935194: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,10 (ушир.м, 3H), 6,66 (тд, 1H, J=1,7 и 7,0 Гц), 4,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 351 (MH⁺). 7.3.260 R935197: 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,96 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=9,8 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 9,8 Гц), 6,83 (д, 2H, J=9,8 Гц), 4,55 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 1,24 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,96 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 379 (MH⁺).

7.3.261 R935198: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (кажущийся с, 2H), 7,47 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13(дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,17 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 379 (MH⁺). 7.3.262 R935199: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,49 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,57 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,79 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 337 (MH⁺). 7.3.263 R935203: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,57 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,55 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,4 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,53 (кв., 1H, J=6,4 Гц), 4,02 (с, 3H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 393 (MH⁺). 7.3.264 R935204: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,55 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 351 (MH⁺). 7.3.265 R935207: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор- N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,37-7,10 (м, 6H), 6,74 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,00 (с, 2H), 4,19 (ушир.с, 4H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 22,85 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 493 (MH⁺).

7.3.266 R935208: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина м 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,9 и 8,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,06 (с, 2H), 4,21 (с, 4H), 3,61 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.267 R935209: 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,50 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,73 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,69 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,60 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.268 R935214: 5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 6,89 (д, 2H, J=1,7 Гц), 6,02 (т, 1H, J=2,3 Гц), 4,02 (с, 3H), 3,54 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,81 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.3.269 R935215: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,08 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 408 (MH⁺).

7.3.270 R935218: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,46 (м, 3H), 6,74 (д, 2H, 8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 4,47 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 3,62 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.271 R935219: N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,27 (с, 2H), 4,15 (с, 4H), 3,62 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,99 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.272 R935220: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинаминоа и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,51 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,95 (кажущийся т, 1H, J=7,6 и 8,2 Гц), 6,31 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 5,29 (с, 2H), 3,62 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,16 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.3.273 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950203) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминометиленфурана. ЖХ/МС: время удерживания: 19,99 мин.; чистота: 88,4%; МС (м/з): 343,07 (MH⁺). 7.3.274 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R950204) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(4-метоксифенилокси)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,74 мин.; чистота: 91,9%; МС (м/з): 413,05 (MH⁺).

7.3.275 N2-[2,3-дигидробензо [b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950205) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин.; чистота: 97,5%; МС (м/з): 395,05 (MH⁺). 7.3.276 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950206) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,49 мин.; чистота: 87,6%; МС (м/з): 411,01 (MH⁺). 7.3.277 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950201) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,67 мин.; чистота: 76,9%; МС (м/з): 441,91 (MH⁺). 7.3.278 N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950213) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин.; чистота: 99,2%; МС (м/з): 353,08 (MH⁺). 7.3.279 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950214) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,26 мин.; чистота: 96,2%; МС (м/з): 369,08 (MH⁺). 7.3.280 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950212) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин.; чистота: 98,9%; МС (м/з): 399,98 (MH⁺).

7.3.281 N2-(3-аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950227) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1,3-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,89 мин.; чистота: 97,6%; МС (м/з): 312,05 (MH⁺). 7.3.282 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950253) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин.; чистота: 99,5%; МС (м/з): 382,93 (MH⁺). 7.3.283 N2-(этоксикарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950215) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,90 мин.; чистота: 83,4%; МС (м/з): 398,06 (MH⁺). 7.3.284 N2-(этоксикарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950229) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,37 мин.; чистота: 78,3%; МС (м/з): 441,03 (MH⁺). 7.3.285 5-циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925821) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамиоа и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,27 (с, 1H), 7,38-7,28 (м, 5H), 7,19-7,07 (м, 2H), 6,98-6,91 (м, 2H), 6,64 (д, 1H, J=6,6 Гц), 3,55 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,18 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 376 (MH⁺). 7.3.286 5-фтор-N4-[2-фтор-4-(метоксиметиленокси)-фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926680) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. 7.3.287 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926748) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,37 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 378 (MH⁺).

7.3.288 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926749) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 17,31 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 366 (MH⁺). 7.3.289 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926750) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,80 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 378 (MH⁺). 7.3.290 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926751) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинаминоа и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 18,13 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 336 (MH⁺). 7.3.291 N4-[4-(аминокарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945063) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) синтезировали в результате реакции 3-гидроксианилина (110 мг, 1 ммоль) и N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 4,51 (с, 2H), 6,64 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 5H), 7,70 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 2H), 8,27 (д, J=6,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 164,00; ЖХ/МС: время удерживания: 14,66 мин.; чистота: 88,63%; МС (м/з): 370,00 (MH⁺). 7.3.292 N4-[4-(цианометиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945071) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (65 мг, 64%) в виде твердой фракции грязно-белого цвета синтезировали в результате реакции 3-гидроксианилина (94 мг, 0,86 ммоль) и 2-хлор-N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,29 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 5,16 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=1,8; 2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H, NH), 11,33 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 163,52; ЖХ/МС: время удерживания: 17,08 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 352,13 (MH⁺).

7.3.293 N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945109) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-аминобензонитрил (142 мг, 1,2 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (100 мг, 0,6 ммоль) давали 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (128 мг, 86%) в виде твердой фракции белого цвета. N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианофенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 3-аминофенола (66 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 6,48 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,33 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,45 (дт, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,14 (ддд, J=1,5; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H, NH), 8,84 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 167,41; ЖХ/МС: время удерживания: 17,75 мин.; чистота: 92,39%; МС (м/з): 322,59 (MH⁺). 7.3.294 N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945110) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-цианфенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 38%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (109 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,74 (с, 3H), 4,72 (с, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (дт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=1,8 и 9,0 Гц, 2H), 8,03-8,07 (м, 2H), 8,43 (м, 1H), 8,48 (ушир., 1H, NH), 8,80 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ -168,2; ЖХ/МС: время удерживания: 20,24 мин.; чистота: 94,79%; МС (м/з): 393,98 (MH⁺). 7.3.295 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R945117) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и триптамина (100 мг, 0,62 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,51 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,96 (тд, J=0,9 и 7,2 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=4,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 171,72; ЖХ/МС: время удерживания: 20,17 мин.; 95,66%; МС (м/з): 364,05 (MH⁺).

7.3.296 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945118) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (130 мг) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,33 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (180 мг, 0,99 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,74 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,71 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 6H), 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,37 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 384,70 (MH⁺). 7.3.297 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945124) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (90 мг, 74%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 3,80 (с, 3H), 4,27 (кв., J=0,9 Гц, 4H), 4,58 (с, 2H), 6,54 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,98 (ушир., 1H), 7,09 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8, Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,52; ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин.; чистота: 98,07%; МС (м/з): 426,99 (MH⁺). 7.3.298 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945125) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (80 мг, 66%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и метил 3-аминофеноксиацетата (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,33 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,52 (п, J=6,0 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 6,53 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,64; ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 427,00 (MH⁺).

7.3.299 N2-[4-(аминокарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945064) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (60 мг, 41%) синтезировали в результате реакции 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (198 мг, 1,2 ммоль) и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (95 мг, 0,4 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,55 (с, 2H), 6,75 (дм, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,09 (д, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 370,00 (MH⁺). 7.3.300 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945132) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (490 мг, 2,4 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинаминоа (40 мг, 0,12 ммоль) и 3-аминофенола (40 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,61 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 6,50 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=0,6; 2,4 и 9,0 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 3H), 7,12 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,52 (м, 2H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,19; ЖХ/МС: время удерживания: 18,88 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 408,97 (MH⁺). 7.3.301 N2-[4-(аминокарбонилметокси)-фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945133) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 24%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (30 мг, 0,09 ммоль) и 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (45 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,62 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,77 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=0,9; 1,8; 9,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,45 (ушир., 1H, NH), 8,57 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 168,20; ЖХ/МС: время удерживания: 16,80 мин.; чистота: 84,91%; МС (м/з): 466,05 (MH⁺).

7.3.302 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945128) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 47%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,62 (с, 3H), 4,26 (кв., J=2,1 Гц, 4H), 5,09 (с, 2H), 6,63-6,67 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,09 (дт, J=0,9 и 6,9 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,47; ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин.; чистота: 96,72%; МС (м/з): 451,01 (MH⁺). 7.3.303 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945129) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,52 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=1,2; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07-7,11 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,55; ЖХ/МС: время удерживания: 24,49 мин.; 96,15%; МС (м/з): 451,08 (MH⁺). 7.3.304 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945137) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,60 (с, 3H), 4,24 (кв., J=2,7 Гц, 4H), 5,21 (с, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (ушир., 1H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ - 168,23; ЖХ/МС: время удерживания: 21,20 мин.; чистота: 91,09%; МС (м/з): 450,99 (MH⁺).

7.3.305 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945138) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-изопропоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,31 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 4,48 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,94 (д, J=3,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,46; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин.; чистота: 73,74%; МС (м/з): 451,06 (MH⁺). 7.3.306 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945139) Используя общие условия гидрирования, 2,6-диметил-4-нитрофенол восстанавливали до 4-амино-2,6-диметилфенола. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамино синтезировали в результате реакции 4-амино-2,6-диметилфенола (823 мг, 6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (500 мг, 3 ммоль). Затем N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (500 мг, 65%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (500 мг, 1,87 ммоль) и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (500 мг, 2,76 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,16 (с, 6H), 3,76 (с, 3H), 4,51 (с, 2H), 6,79 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=5,7 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 163,31; ЖХ/МС: время удерживания: 20,44 мин.; чистота: 84,25%; МС (м/з): 413,03 (MH⁺).

7.3.307 N4-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945146) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина (244 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 36%) синтезировали в результате реакции N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,45 (ушир., 1H), 4,95 (дд, J=1,2 и 5,4 Гц, 2H), 5,33 (ушир., 1H), 6,40 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,91 (ушир., 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,81 (дд, J=1,2 и 5,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,89; ЖХ/МС: время удерживания: 21,91 мин.; чистота: 99,34%; МС (м/з): 366,96 (MH⁺). 7.3.308 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945147) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3-пиридилметиламина (162 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 43%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,71 (с, 2H), 6,38 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=4,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=2,1 и 7,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 170,99; ЖХ/МС: время удерживания: 8,82 мин.; чистота: 92,90%; МС (м/з): 312,05 (MH⁺). 7.3.309 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945148) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 4-амино-2-хлор-6-метилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. Затем N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (850 мг, 55%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-метоксикарбонилметиленоксианилином (1,95г, 11 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,22 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 6,50 (дт, J=2,7 и 6,3 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,24 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,70; ЖХ/МС: время удерживания: 20,63 мин.; чистота: 98,56%; МС (м/з): 432,96 (MH⁺).

7.3.310 N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945151) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции (2,5-диметил-3-фурил)метиламина (188 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 51%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,22 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 4,39 (д, J=5,1 Гц, 2H), 5,24 (ушир., 1H), 5,90 (с, 1H), 6,52 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,71 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,84; ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин.; чистота: 96,32%; МС (м/з): 329,05 (MH⁺). 7.3.311 N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945153) Аналогично получению N2,N4-бис[3-метокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензол синтезировали в результате реакции 2,6-диметил-4-нитрофенола (1,67 г, 10 ммоль), карбонат калия (13 г, 0,1 моль) и иодометана (2,5 мл, 50 ммоль). Затем в результате гидрирования 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензола получали 3,5-диметил-4-метоксианилин.
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3,5-диметил-4-метоксианилина (400 мг, 2,6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 35%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (650 мг, 3,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,20 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 6,76 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 162,92; ЖХ/МС: время удерживания: 23,13 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 427,04 (MH⁺).

7.3.312 N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945155) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил)]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) синтезировали в результате реакции N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (0,045 мл, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,64 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,20 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,59 (с, 2H), 4,24 (м, 4H), 6,61 (д, 1H, NH), 6,68 (ушир., 1H, NH), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 5H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,66; ЖХ/МС: время удерживания: 18,05 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 513,10 (MH⁺). 7.3.313 N2-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945162) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 59%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и (2,5-диметил-3-фурил)метиламиоа (80 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,14 (с, 6H), 4,37 (д, J=4,2 Гц, 2H), 5,96 (с, 1H), 6,77 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 8,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,05 (ушир., 1H), 9,75 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 165,77; ЖХ/МС: время удерживания: 19,23 мин.; чистота: 94,89%; МС (м/з): 329,08 (MH⁺). 7.3.314 N2-[4-(N-бензилпиперазино) фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945163) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 33%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,18 ммоль) и 4-(4-бензилпиперазино)анилина (142 мг, 0,53 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,63 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (с, 2H), 4,27 (м, 4H), 6,56 (д, 1H, NH), 6,70 (ушир., 1H, NH), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (дд, J=2,7 и 8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 5H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,94; ЖХ/МС: время удерживания: 18,12 мин.; чистота: 98,42%; МС (м/з): 512,95 (MH⁺).

7.3.315 N2-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945164) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и бензотиофен-3-илметиламина (100 мг, 0,61 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,02; ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин.; чистота: 92,97%; МС (м/з): 367,03 (MH⁺). 7.3.316 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945165) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,40 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,60 (ушир., 1H), 6,62-6,70 (м, 3H), 7,05 (ушир., 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,1 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 169,52; ЖХ/МС: время удерживания: 9,41 мин.; чистота: 99,25%; МС (м/з): 312,01 (MH⁺). 7.3.317 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945166) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 2-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,73 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,85 (т, J=6,0 Гц, 1H, NH), 6,48 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5,1 и 7,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=1,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (ушир., 1H), 8,56 (дд, J=1,2 и 3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,49; ЖХ/МС: время удерживания: 10,10 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 312,08 (MH⁺). 7.3.318 N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926802) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин образовался в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,98 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 357 (MH⁺).

7.3.319 N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926803) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.3.320 N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926108) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (д, 1H, J=3 Гц), 7,45 (ушир.д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96-6,77 (м, 5H), 6,63 (ушир.с, 1H), 4,03 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,86 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47473. 7.3.321 N4-(4-этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926146) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,79 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,87 (дд, 2H, J=2,4 и 4,2 Гц), 6,41 (м, 1H), 4,02 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 1,38 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47444; ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 341 (MH⁺). 7.3.322 N4-(4-этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926213) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=3Гц), 7,47 (дд, 2H, J=2,4 и 5,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91-6,85 (м, 3H), 6,79-6,73 (м, 2H), 6,64 (ушир.с, 1H), 4,25 (ушир.с, 4H), 4,05 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,43 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47467; ЖХ/МС: время удерживания: 24,32 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.3.323 N4-(3,4-диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926145) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (ушир.с, 1H), 7,37 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,00 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,89 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47501; ЖХ/МС: время удерживания: 22,69 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 385 (MH⁺).

7.3.324 N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926147) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,77 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,00-6,90 (м, 4H), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,40 (м, 1H), 4,05 (кв., 2H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,20 (т, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47223; ЖХ/МС: время удерживания: 17,94 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.3.325 N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926113) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,00-6,75 (м, 4H), 6,59 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47229; ЖХ/МС: время удерживания: 17,77 мин.; чистота: 78%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.3.326 N2-(4-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926395) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамиоа и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,35 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,96 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 6,67 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 21885; ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.327 5-бром-N2-(4-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926396) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 459 (MH⁺). 7.3.328 N2-(4-этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926211) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (ушир.с, 1H), 7,40 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (ушир.д, 2H, J=6,3 Гц), 6,95 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 6,86-6,77 (м, 3H), 6,58 (с, 1H), 4,28 (ушир.с, 4H), 4,01 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,46 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 383 (MH⁺).

7.3.329 N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926212) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,98 мин.; чистота: 74%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.330 N2-(3-хлор-4-фторфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926218) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-хлор-4-фторфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,75 (ушир.д, 1H), 7,70 (ушир.д, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,90 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 4,20 (ушир.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,04 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 392 (MH⁺). 7.3.331 N2-(4-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926219) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,44 (ушир.дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,35-7,31 (м, 3H), 6,93 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,80 (ушир.с, 1H), 4,23 (с, 4H), 1,28 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,67 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.3.332 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926220) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (ушир.с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,60 (ушир.д, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,80 (ушир.с, 1H), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,25 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,87 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.3.333 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926221) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,76 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,39 (м, 2H), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,94-6,85 (м, 3H), 6,75 (д, 1H, J=9 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,60 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 357 (MH⁺).

7.3.334 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R926229) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)--5-фтор -N2-(2-метоксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции.2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксиэтиламина ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (ушир.с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=2,4 Гц и 9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=9 Гц), 6,53 (с, 1H), 4,25 (ушир.с, 2H), 3,54 (ушир.с, 2H), 3,36 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,01 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 321 (MH⁺). 7.3.335 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксибензил)-2,4-пиримидиндиамин (R926230) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксибензил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-метоксибензиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,27 (м, 3H), 6,86 (м, 3H), 6,52 (с, 1H). 5,14 (с, 1H), 4,46 (д, 2H, J=5,4 Гц), 4,24 (с, 4H), 3,78 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,06 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.3.336 N2-(2,2-дифторбензодиоксол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926386) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,2-дифторбензодиоксол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,2-дифтор-5-аминобензодиоксола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,39 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,87 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,27-7,19 (м, 3H), 7,08 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9Гц), 4,21 (ушир.с, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -14012 и - 46487; ЖХ/МС: время удерживания: 25,32 мин,; чистота:100%; МС (м/з): 419 (MH⁺). 7.3.337 N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926476) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,76 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9 Гц), 7,23-7,15 (м, 3H), 7,03 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,38 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,22 (с, 4H), 1,41 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,58 мин; чистота: 100%; МС (м/з): 451 (MH⁺).

7.3.338 N2-(4-цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926480) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-цианометиленоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96-6,86 (м, 3H), 6,65 (ушир.д, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,29 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47416; ЖХ/МС: время удерживания: 20,49 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 394 (MH⁺). 7.3.339 N2-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926482) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,53 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,19-7,02 (м, 5H), 6,86 (д, 1H, 9Гц), 6,71 (дд, 1H, J=1,8 и 9 Гц), 4,51 (с, 2H), 4,25 (м, 6H), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 45640; ЖХ/МС: время удерживания: 22,71 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.340 N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925745) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбониланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,04 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,90 (ушир.д, 1H), 7,68 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (с, 1H), 6,93 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,64 (ушир.с, 1H), 4,36 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,26 (с, 4H), 1,35 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47247; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.341 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидроксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925746) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидроксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,7 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,9 Гц), 4,21 (с, 4H), 3,67 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,38 (т, 2H, J=5,4 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 48518; LCMD: время удерживания: 15,54 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 307 (MH⁺).

7.3.342 N2-(4-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925747) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (ушир.с, 1H), 7,42 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,28 (д, 1H, J=3 Гц), 6,95-6,81 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 4,59 (с, 4H), 4,28 (кв., 2H, J=6,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47570; ЖХ/МС: время удерживания: 22,74 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.343 N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940233) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,20 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 360 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,30 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,21 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,02 (3H, м), 6,78 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=7,9 Гц, J=2,1 Гц), 2,26 (3H, с). 7.3.344 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940235) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 360 (M⁺); 1Η ΝΜΡ (ДМСО-d6): δ 9,26 (1H, с), 9,23 (1H, с), 9,16 (1H, с), 8,89 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, с), 7,06 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 2,30 (3H, с). 7.3.345 N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940250) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания время удерживания: 14,72 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 484 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,93-6,76 (5H, м), 6,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,01 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,86 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,71 (4H, м), 2,58-2,44 (6H, м), 1,97 (2H, м).

7.3.346 N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор- N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940251) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамина и 2-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,19 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 488 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,44 (2H, д, 8,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,91 (2H, д, 9 Гц), 6,71 (1H, с), 6,64 (1H, 2,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,03 Гц), 3,74 (4H, т, J=4,65 Гц), 2,60-2,43 (6H, м), 2,23 (3H, с), 1,49 (2H, м). 7.3.347 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этокси-карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940253) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,79 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 427 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,37-7,17 (5H, м), 6,66 (1H, д, J=9 Гц), 4,73 (2H, с), 4,25 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,23 (6H, с), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц). 7.3.348 N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-фтор-4-пиримидиндиамин (R940266) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,17 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 439 (M⁺), 440 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (1H, с), 9,19 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,5 Гц) 7,60 (2H, м), 7,48 (1H, т, J=2 Гц), 7,31 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,70 (1H, дд, J=8,5 и 2 Гц), 4,79 (2H, с), 4,26 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,33 (9H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц).

7.3.349 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и 5-фтор-N2-(2-этоксикарбонилбензофур-5-ил)-N4 -(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин R940284 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, смесь 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 5-фтор-N2-(2-этоксикарбонилбензофур-5-ил)-N4 -(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. (R = CO₂Me). ЖХ/МС: время удерживания: 25,41 мин.; чистота: 60,61%; МС (м/з): 411 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,43-7,33 (3H, м), 7,18 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 4,72 (2H, с), 3,79 (3H, с), 2,95 (1H, квинтуплет J=7,2 Гц), 1,26 (6H, д, J=7,2 Гц) (R = CO₂Et) ЖХ/МС: время удерживания: 26,99 мин.; чистота: 39%; МС (м/з): 425 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,43-7,33 (3H, м), 7,18 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 4,71 (2H, с), 4,25 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,95 (1H, квинтуплет, J=7,2 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,26 (6H, д, J=7,2 Гц). 7.3.350 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940281 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 26,76 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 435 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,41 (2H, sl), 8,27 (1H, с), 8,21 (1H, д, J 3,9 Гц), 7,98 (1H, м), 7,77-7,60 (3H, м), 7,37 (1H, т, J 8,1 Гц), 7,22 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,98 (3H, с), 1,34 (9H, с). 7.3.351 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940283 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 26,05 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 420 (M⁺), 422 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,00 (1H, с), 9,95 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,11 (1H, с), 7,74 (3H, м), 7,35 (1H, с), 7,35 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,2 Гц), 3,99 (3H, с), 2,83 (1H, sept, J=6,9 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц).

7.3.352 N2-(1,1-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926786) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,1-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-амино-1,1-дигидроизобензофуран-1-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,20 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,10 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,34 (с, 2H), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,40 мин.; чистота: 83%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.3.353 N2-[3-(3-ацетамидфенокси)пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926787) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(3-ацетамидфенокси)пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-N-ацетамидфенокси-3-пропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,45 (ушир.с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=3 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,53 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,18 (с, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6 Гц), 2,48 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,96 (т, 3H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,58 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 454 (MH⁺). 7.3.354 N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926788) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4,5-дихлор-1H-имидазоламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 1H, J=9 Гц), 7,25 (д, 1H, J=3 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,59 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 474 (MH⁺). 7.3.355 N2-(2,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926789) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,35 (с, 1H), 8,14 (ушир.д, 1H), 7,38 (д, 1H, J=9 Гц), 7,23 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,77 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,93 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 399 (MH⁺).

7.3.356 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926790) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,30 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,4 Гц). 7,37 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 1H, J=3 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=3,3 и 8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 2,85 (септуплет, 1H, J=7,2 Гц), 1,17 (д, 6H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,91 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 381 (MH⁺). 7.3.357 N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926791) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=9 Гц), 6,72 (с, 1H), 6,20 (д, 1H, J=1,8 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,19 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.358 N2-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926792) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,69 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,02 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,66 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,19 (с, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,10 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,80 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.3.359 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метил-3-фенил-4-оксазолил)-2,4-пиримидиндиамин (R926793) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метил-3-фенил-4-оксазолил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-метил-3-фенил-4-оксазолиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80-7,65 (м, 2H), 7,45 (ушир.д, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,65 (ушир.д, 1H), 4,20 (с, 4H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,61 мин.; чистота: 78%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.3.360 N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926795) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,02 мин.; чистота: 84%; МС (м/з): 429 (MH⁺).

7.3.361 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926797) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 27,60 мин.; чистота: 82%; МС (м/з): 495 (MH⁺). 7.3.362 N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926798) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 24,78 мин.; чистота: 85%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.363 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926614) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 9,42 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,59 (м, 3H), 7,13 (м, 3H), 6,53 (д, 1H, J=7,5 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,87 (с, 3H). 7.3.364 N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926615) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,95 (д, 1H), 7,84 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,11-7,05 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,38 (кв., 1H, J=6,9 Гц), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц). 7.3.365 N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926777) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и (4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)-4-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,09 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 431 (MH⁺). 7.3.366 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926778) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-изопропиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 439 (MH⁺).

7.3.367 5-фтор N4-(3-гидроксифенил)-N2-(5-метил-4-оксазолил-2-фенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926779) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор N4-(3-гидроксифенил)-N2-(5-метил-4-оксазолилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-метил-4-оксазолил-2-фенил-1-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 439 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 19,17 мин.; чистота: 81%; МС (м/з): 378 (MH⁺). 7.3.368 N2-(3.5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926780) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3.5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,61 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.3.369 N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метокси-карбонилметиленоксифенил-2,4-пиримидиндиамин (R926572) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,68 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 499 (MH⁺). 7.3.370 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонил-бензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926487) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-4-пиримидиндиаминамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,96 (д, 1H, J=3 Гц), 7,52 (с, 1H), 7,48 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 7,24 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 6,97 (ушир.с, 1H), 6,74 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=2,1 и 6,9 Гц), 4,49 (септ., 1H, J=5,7 Гц), 3,98 (с, 3H), 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,86 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.371 N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926474) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(трет-бутилкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминолиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,85 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,58 (д, 2H, J=9 Гц), 7,36-7,10 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (ушир.д, 1H), 6,84 (дд, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,67 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 449 (MH⁺).

7.3.372 N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-бензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926477) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(трет-бутилкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,6 (с, 1H), 8,09)d, 1H, J=1,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,54-7,36 (м, 6H), 6,90 (м, 1H) 3,97 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47188; ЖХ/МС: время удерживания: 29,69 мин.; чистота: 84%; МС (м/з): 393 (M-41). 7.3.373 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926485) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,13 (м, 1H), 6,68 (м, 2H), 4,18 (с, 4H), 3,95 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,63 мин.; чистота:100%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.374 N4-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926774) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,80 (м, 2H), 6,68 (ушир.д, 1H, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,25 (м, 6H), 1,25 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,03 мин.; чистота: 84%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.375 N4-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926775) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,50 мин.; чистота: 84%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.376 N4-(4-аминокарбонил-метиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945171) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 4,24-4,31 (м, 4H), 4,51 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (дм, J=8,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,15 (м, 1H); ЖХ/МС: 15,23 мин, 97,05%; МС (м/з): 412,01 (MH⁺).

7.3.377 (R935019): 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[ди-(4-хлорфенил)метил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[ди-(4-хлорфенил)метил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-аминофенола и N-(2-хлор-5-фтор-пиримидинил)-1,1-ди(4-хлорфенил)метиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,59 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 421 (MH⁺-Cl). 7.3.378 (R935020): N4-(флуорен-9-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, N4-(флуорен-9-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,74 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,64 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,41-7,28 (м, 6H), 7,14-7,05 (м, 2H), 6,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,28 (д, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,27 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 385 (MH⁺). 7.3.379 (R935021): (+)-5-фтор-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, (+)-5-фтор- N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2, 4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-аминофенола и (+)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,79 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,38-7,34 (дд, 2H, J=5,2 и 8,5 Гц), 7,14 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,03 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,84 (ушир.с, 1H), 6,84-6,78 (ддд, 1H, J=0,8, 2,0, и 8,2 Гц), 6,46-6,42 (ддд, 1H, J=0,8; 2,0 и 8,2 Гц), 5,26 (перекрывающиеся дкв., 1H, J=7,1 и 7,9 Гц), 5,18 (д, 1H, J=7,1 Гц), 1,59 (д, 3H, J=7,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,52 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 343 (MH⁺). 7.3.380 (R935023): (+)-5-бром-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, (+)-5-бром- N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-аминофенола и (+)-5-бром-2-хлор-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 6,82 (дд, 1H, J=2,2 и 8,2 Гц), 6,46 (д, 1H, J=2,2 и 8,2 Гц), 5,50 (ушир.д, 1H, J=7,0), 5,27 (перекрывающиеся дкв., 1H, J=7,1 и 7,9 Гц), 1,58 (д, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,64 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 404 (MH⁺) 7.3.381 (R935025): 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-5-карбометоксипиррол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-аминофенола и 5-бром-2-хлор-N-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,92 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,04 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,90 (д, 1H, J=4,5 Гц), 6,81 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,5 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,75 (с, 3H): ЖХ/МС: время удерживания: 19,73 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 419 (MH⁺)

7.3.382 (R935029): 4-амино-5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина, 4-амино-5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 4-амино-5-бром-2-хлорпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,33 (ушир.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,14-6,06 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,54 (тд, 1H, J=1,7 Гц и 7,0 Гц). 7.3.383 R935134: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Реакция 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола при воздействии микроволн и при температуре 180°C в течение 10-20 мин. при давлении 20 бар. После концентрации и добавления 2N HCl образовывался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 9,91 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=5,2 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,46 (ушир.д, 2H, J=7,9 Гц), 7,14-7,01 (м, 5H), 6,54 (кажущийся д, 1H, J=7,96 Гц), 5,56 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,61 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 471 (MH⁺). 7.3.384 R935135: 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор- N4-(4-изопропилоксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=5,2 Гц), 8,02-7,98 (м, 2H), 7,60-7,49 (м, 5H), 7,42 (кажущийся д, 2H, J=7,0 Гц), 7,04 (д, 2H, J=9,4 Гц), 6,89 (кажущийся д, 2H, J=9,4 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,58 (сертет, 1H, J=6,4 Гц), 1,23 (кажущийся д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,90 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 513 (MH⁺). 7.3.385 R935136: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев (чешуек) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиокси)фенил-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,18 (ушир.с, 1H), 9,12 (ушир.с, 1H), 8,14 (д, 1H, 4,7 Гц), 8,02-7,97 (м, 2H), 7,65-7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,24-4,20 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,90 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 513 (MH⁺).

7.3.386 R935137: 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 9,79 (ушир.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,09 (ушир.с, 1H), 7,99 (дд, 2H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,76-7,67 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 4H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,55 (с, 2H), 3,85 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,61 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 553 (MH⁺). 7.3.387 R935138: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,12 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,69 (дд, 2H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,06 (д, 2H, J=9,9 Гц), 6,98 (м, 3H), 6,38 (ушир.с, 1H), 5,58 (с, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 24,83 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 471 (MH⁺). 7.3.388 R935139: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор- N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 9,78 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02-7,98 (м, 2H), 7,65-7,53 (м, 5H), 7,34 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,59 (с, 2H), 4,54 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,64 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 513 (MH⁺). 7.3.389 R935140: N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,31 (ушир.с, 1H), 9,59 (ушир.с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,68-7,49 (м, 5H), 7,14-7,08 (м, 1H), 7,06 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,59 (с, 2H), 4,22-4,17 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,35 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 513 (MH⁺).

7.3.390 R935141: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,91 (ушир.с, 1H), 9,91 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,15-7,04 (м, 3H), 6,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,58 (кажущийся д, 1H, J=7,6 Гц), 5,43 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,68 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.3.391 R935142: 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,52 (дд, 2H, J=3,5 Гц и 9,3 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 2H, J=9,3 Гц), 5,44 (с, 2H), 4,58 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 2,34 (с, 3H), 1,24 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,47 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.392 R935143: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиокси)фенил-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,12 (ушир.с, 1H), 9,04 (ушир.с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,55 (д, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,17 (тд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,88 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,38 (с, 2H), 4,24-4,20 (м, 4H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 451 (MH⁺).

7.3.393 R935144: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор- N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,11 (ушир.с, 1H), 9,72 (ушир.с, 1H), 8,12 (с, 1H, J=5,3 Гц), 7,61 (дд, 2H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,01 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,47 (с, 2H), 4,54 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 2,34 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,31 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.394 R935145: N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил] -2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,81 (ушир.с, 1H), 9,67 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,63 (дд, 2H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,07 (м, 1H), 7,00 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,46 (с, 2H), 4,22-4,18 (м, 4H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,54 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.395 R935146: 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,63-7,56 (м, 5H), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,47 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,46 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 491 (MH⁺). 7.3.396 R935147: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких хлопьев продукта синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,66 (д, 2H, J=5,8 Гц), 7,06-6,97 (м, 5H), 6,42-6,40 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,00 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 409 (MH⁺).

7.3.397 R935148: N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор--[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, 8,2 Гц); 4,19-4,15 (м, 4H), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,48 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,51 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.398 R935150: N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (или аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина), N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-[этоксикарбонил(диметил)метил]анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,18 (ушир.с, 1H), 9,11 (ушир.с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,54 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,56 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 4,02 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,43 (с, 6H), 1,26 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,09 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,49 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.399 R935179: N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]- N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,77 (дд, 3H, J=8,8 Гц), 4,90 (д, 1H, J=5,3 Гц), 4,64 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,23-4,19 (м, 4H), 3,91-3,89 (м, 1H), 3,80-3,73 (м, 2H), 3,41 (т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,04 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 429 (MH⁺).

7.3.400 R935180: N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,12 (дд, 2H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,91 (д, 1H, J=5,3 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,79-3,74 (м, 2H), 3,44 (т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,79 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 387 (MH⁺). 7.3.401 R935175: N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина: ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,12 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,97 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,8 Гц); 4,89 (д, 1H, J=4,7 Гц), 4,63 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,56 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 3,90-3,89 (м, 1H), 3,76-3,73 (м, 2H), 3,41 (т, 2H, J=5,3 Гц), 1,25 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,48 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 429 (MH⁺). 7.3.402 R935169: N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,87 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,08 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,13 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,58 (с, 6H), 1,19 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,97 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.403 R935164: 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[(N-метил-2-метоксикарбонил)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, нужный продукт - 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и N-метил-2-метоксикарбонил-4-аминопирролгидрохлорида с добавленным диизопропилэтиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (ушир.с, 1H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,08 (ушир.с, 1H), 6,99-6,85 (м, 3H), 6,70 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,63 (д, 1H, J=1,7 Гц), 4,52 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 1,34 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,89 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 400 (MH⁺).

7.3.404 R935165: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[(N-метил-5-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,1 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,84 (с, 1H), 6,77 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,61 (ушир.с, 1H), 4,49 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 3,82 (д, 3H), 3,81 (с, 3H), 1,33 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,36 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 400 (MH⁺). 7.3.405 R935166: N2-(3,4-этилендиоксифенил)- 5-фтор-N4-[(N-метил-2-метоксикарбонил)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)- N4-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-2-метоксикарбонилпиррол-2-ил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,58 (с, 1H), 4,27-4,18 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,02 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 400 (MH⁺). 7.3.406 R935167: N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,48 (септуплет, 1H, J=5,8 Гц), 4,04 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (с, 6H), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,11 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.407 R935159: 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-гидроксифенил]-пиримидин-2,4-диаминоа, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8Гц), 7,42 (д, 2H, J=88 Гц), 6,88 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,85 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,78 (ушир.с, 1H), 6,63 (ушир.д, 1H, J=2,3 Гц), 4,61 (с, 2H), 4,53 (септуплет, 1H, J=6,4 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,35 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,19 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 427 (MH⁺).

7.3.408 R935157: N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-гидроксифенил]-пиримидин-2,4-диамина, N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (с, 1H), 7,55 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,79 (с, 1H), 6,73 (д, 1H, J=2,3 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,13 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,59 (с, 6H), 1,20 (т, 3H, 7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,20 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 483 (MH⁺). 7.3.409 R935152: N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,24-7,10 (м, 5H), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,68 (д, 2H, J=8,2 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,52 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,15 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.410 N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940257) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,82 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 353 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (1H, д, J=3 Гц), 7,61 (1H, ддд, J=7,5; 2,2 и 0,9 Гц), 7,49 (1H, т, J=2,5 Гц), 7,27 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,99 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,91 (1H, дд, J=7,5 и 2,5 Гц), 6,80 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,72 (2H, м), 6,58 (1H, ддд, J=7,5; 2,5 и 0,9 Гц), 6,52 (1H, ддд, J=7,5; 2,5 и 0,9 Гц), 1,28 (9H, с). 7.3.411 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940258) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, смесь N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 20,34 мин. (CO₂Me); чистота: 17%; МС (м/з): 432 (M⁺); ЖХ/МС: время удерживания: 21,83 мин.; чистота 78%; МС (м/з): 446 (M⁺).

7.3.412 N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940260) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и этил-3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,87 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 397 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=8 Гц), 7,18 (1H, м), 7,08-7,01 (2H, м), 6,99 (1H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,65 (1H, с), 3,89 (3H, с), 3,72 (3H, с), 1,26 (9H, с). 7.3.413 N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940261) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(N-бензилпиперазино)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,15 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 422 (M⁺), 423 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,42 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,32-7,08 (6H, м), 6,73 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=8,1 и 2,1 Гц), 6,51 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,18 (1H, с), 3,59 (2H, м), 3,02 (2H, м), 2,71-2,41 (3H, м), 2,10-1,16 (5H, м). 7.3.414 N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940262) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(N-бензилпиперазино)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,48 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 466 (M⁺), 467 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,44 (1H, с), 7,33-7,10 (6H, м), 7,04 (1H, дд, J=8,9 и 2,5 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,58 (1H, с), 5,40 (1H, с), 3,91 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,41 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,51 (3H, м), 1,80 (2H, м), 1,60 (4H, м), 1,30 (1H, м). 7.3.415 N2-[4-(N-бензилпиперидино)]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940263) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(N-бензилпиперидино)]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и N-бензил-4-аминопиперидина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,52 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 438 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (1H, д, 3,3 Гц), 7,35-7,18 (5H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,7 и 2,6 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,56 (1H, с), 4,73 (1H, д, J=6,9 Гц), 3,89 (6H, с), 3,75 (1H, м), 3,51 (2H, м), 2,81 (2H, м), 2,15 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,66-1,44 (4H, м).

7.3.416 N2-[4-(N-бензилпиперидин-)]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940264) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(N-бензилпиперидин-)]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и N-бензил-4-аминопиперидина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,00 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 394 (M⁺), 395 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40-7,28 (5H, м), 7,21-7,4 (2H, м), 6,69 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,59 (1H, м), 5,20 (1H, с), 3,65 (2H, с), 3,50 (1H, с), 3,03 (1H, м), 2,83 (1H, м), 2,13 (1H, м), 1,95-1,70 (1H, м), 1,58 (4H, м). 7.3.417 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940270) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 27,30 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 439 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50 (1H, с), 9,33 (1H, с), 8,11 (1H, дд, J=4,2 и 1,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,49 (1H, т, 2,4 Гц), 7,30-7,28 (3H, м), 7,14-7,03 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,57 (2H, с), 4,13 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,23 (9H, с), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц). 7.3.418 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940271) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,46 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 400 (M⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,63 (1H, с), 9,30 (1H, с), 8,82 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (2H, м), 7,40-7,20 (3H, м) 2,22 (3H, с), 1,35 (9H, с). 7.3.419 N2-(3-трет-бутилкарбониламинофенил)-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940275) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-трет-бутилкарбониламинофенил)-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-бутилкарбониламиноанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,19 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 396 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,42 (1H, с), 9,28 (1H, с), 9,21 (1H, с), 9,18 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,90 (1H, с), 7,55 (1H, дт, J=6,9 и 2,1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=7,8 и 1,5 Гц), 7,26-7,13 (4H, м), 6,57 (1H, дд, J=7,5 и 1,5 Гц), 1,30 (9H, с).

7.3.420 N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940294 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4- (3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 434 (M⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,90 (1H, с), 9,61 (1H, с), 8,4-8,12 (4H, м), 7,35-7,67 (4H, м), 5,50 (2H, с), 3,98 (3H, с). 7.3.421 N2-[3-этоксикарбонил-метиленоксифенил]-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940285 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 20,55 мин.; чистота: 76%; МС (м/з): 438 (M⁺), 440 (MH⁺); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (1H, с), 9,30 (1H, с), 8,23-8,06 (1H, м), 8,05 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,30 (1H, с), 7,22 (1H, м), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,37 (1H, с), 5,37 (2H, с), 4,60 (2H, с), 4,13 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц). 7.3.422 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926804) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,12 мин.; чистота: 86%; МС (м/з): 443 (MH⁺). 7.3.423 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-трифторметилфенил)]-2,4-пиримидиндиамин (R926805) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,88 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 407 (MH⁺). 7.3.424 N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин (R926808) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 24,11 мин.; чистота: 88%, МС (м/з): 450 (MH⁺).

7.3.425 N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N2-(3-этокси-карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926809) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N-4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминфеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 25,22 мин, чистота: 77%; МС (м/з): 519 (MH⁺). 7.3.426 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926813) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,25 мин.; чистота: 81%, МС (м/з): 406 (MH⁺). 7.3.427 N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиридиндиамин (R926814) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиридинедиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 25,4 мин.; чистота: 91%. 7.3.428 N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950207) N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг, 0,18 ммоль) растворялся в сухом MeOH (1 мл), в полученный раствор добавлялся 3-аминоанилин (163 мг, 1,2 ммоль), и смесь дефлегмировалась в течение 4 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22^oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 9:1) для образования N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,66 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,09 (т, 1H, J=2,1 Гц), 6,80-6,90, (м, 1H), 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,57 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,10 (м, 4H); ЖХ/МС чистота: 90,7%; МС (м/з): 354,13 (M⁺, 100). 7.3.429 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950186) Аналогично получению N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,29 мин.; чистота: 95,7%; МС (м/з): 440,41 (MH⁺). 7.3.430 N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950185) Аналогично получению N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-дихлорфенил-4-гидрокси)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 22,51 мин.; чистота: 96,1%; МС (м/з): 466,88 (MH⁺).

7.3.431 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950162) Смесь N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (10 мг, 0,06 ммоль) и 2-метоксикарбонил-5-аминбензофурана (36 мг, 0,18 ммоль) дефлегмировалась в сухом MeOH (0,5 мл) в течение 2 дней (температура масляной ванны - 100°C). Затем смесь охлаждалась до 22°C, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 9:1) для образования N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,24 (с, 1H), 7,96 (дд, 1H, J=1,7; 3,5 Гц), 7,46-7,59 (м, 3H), 6,93-6,99 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,35 (м, 1H), 3,84 (с, 3H); ЖХ/МС чистота: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M⁺, 70). 7.3.432 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950163) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,94 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,20 (м, 2H), 6,89-7,00 (м, 4H), 6,30 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 11,92 мин.; чистота: 95,0%; МС (м/з): 312,09 (MH⁺). 7.3.433 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950164) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-изопропоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,52 мин.; чистота: 98,9%; МС (м/з): 354,13 (MH⁺). 7.3.434 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950165) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуране-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-D6–MeOD, 300 МГц): δ 7,90 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,47 (м, 2H), 7,03 (т, 1H, J=1,7 Гц), 6,60-6,95 (м, 5H), 6,29 (м, 1H), 4,43 (септет т, 1H, J=6,0 Гц), 1,18 (д, 6H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,11 мин.; чистота: 88,4%; МС (м/з): 354,09 (MH⁺). 7.3.435 N2-(3-фурилметилен)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950210) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-фурилметилен)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-фурилметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,03 мин.; чистота: 93,5%; МС (м/з): 301,10 (MH⁺). 7.3.436 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метоксифенил-оксиэтиленамино)-2,4-пиримидиндиамин (R950211) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метоксифенилоксиэтиленамино)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-(4-метоксифенил)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,88 мин.; чистота: 97,6%; МС (м/з): 371,09 (MH⁺).

7.3.437 N4-(3-аминофенил)-N2-[[N3-[N4-(3-аминофенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин]-аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950137) N4-(3-аминофенил)-N2-[[N3-[N4-(3-аминофенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин]аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминоанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,10 мин.; чистота: 96,4%; МС (м/з): 513,01 (MH⁺). 7.3.438 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(гидроксиэтил-енамино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950208) N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(гидроксиэтиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-бромэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,44 мин.; чистота: 98,6%; МС (м/з): 398,05 (MH⁺). 7.3.439 N2-[3-бис(гидроксиэтил) аминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950209) N2-[3-бис(гидроксиэтил)аминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-бромэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,64 мин.; чистота: 97,8%; МС (м/з): 442,06 (MH⁺). 7.3.440 6-этоксикарбонил-N4-(этоксикарбонилметил)-N2-(4-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925858) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 6-этоксикарбонил-N4-(этоксикарбонилметил)-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидинил)глицинэтилового эфира и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,00 (ушир.с, 1H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,41 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,46 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,31-4,19 (м, 6H), 1,40 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,25 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,00 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 492 (MH⁺). 7.3.441 N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925837) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-бензилокси-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и 1,4-бензодиоксан-6-амина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,55 (с, 1H), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,39-7,34 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,98 (с, 2H), 4,23-4,17 (м, 6H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,4 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.442 N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925824) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-бензилокси-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,28 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 381 (MH⁺).

7.3.443 N2,N4-бис[4-(аминокарбонилметил-енокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945025) Смесь 4-нитрофенола (7,65 г, 55 ммоль), 2-бромацетамида (6,90 г, 50 ммоль) и K2CO3 (13,8 г, 0,1 моль) перемешивалась в ацетоне (50 мл) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь, полученная в результате реакции, разбавлялась водой, а ацетон удалялся при пониженном давлении. Образовавшийся осадок светло-желтого цвета собирался с помощью фильтрации, промывался водой и высушивался для получения 1-аминокарбонилметиленокси-4-нитробензола (8,28 г, 84%).
Гидрирование 1-аминокарбонилметиленокси-4-нитробензола (3 г, 15 ммоль) в метаноле (50 мл), катализированном с помощью 10%-ного раствора Pd-C (500 мг) и Na2SO4 (500 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 2 часов, приводило к образованию 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (2,59 г, количественный выход).
4-(аминокарбонилметиленокси)анилин (500 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (200 мг, 1,2 ммоль) растворялись в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) и перемешивались при температуре 70°C в течение 24 час. Затем метанол удалялся при пониженном давлении. Оставшийся родный раствор подкислялся с помощью 1N HCl (80 мл). Образовывашийся осадок белого цвета собирался путем фильтрации для получения N2,N4-бис[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (370 мг, 72%). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 4,46 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 6,81 (ушир., NH, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (ушир., 2H, NH), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,27 (ушир., 1H, NH), 8,44 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 13,91 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 427,02 (MH⁺). 7.3.444 N2,N4-бис[4-(цианметиленокси) фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945032) К раствору N2,N4-бис[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (200 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавлись трифторуксусный ангидрит (0,33 мл, 2,35 ммоль) и пиридин (0,38 мл, 4,7 ммоль,) и затем при комнатной температуре перемешивались до следующего дня. Полученная смесь разбавлялась этилацетатом (80 мл) и 1N HCl (80 мл). Органический слой промывался с помощью 1N HCl (2 x 60 мл), воды (2 x 60 мл) и рассола (60 мл). Слой этилацетата высушивался и выпаривался. Остаток снова выкристаллизовывался из этилацетата и гексана для образования N2,N4-бис[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (159 мг, 87%) в ивде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 5,09 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,55 (ушир., 1H, NH), 11,00 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: 21,47 мин.; 96,11%; МС (м/з): 391,20 (MH⁺).

7.3.445 N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945033) К раствору N2,N4-бис[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавлялись NH4Cl (136 мг, 2,54 ммоль), азид натрия (100 мг, 1,54 ммоль) и одна капля уксусной кислоты и полученный раствор перемешивался при температуре 70°C до следующего дня. Затем он титровался с помощью этилацетата (80 мл) для образования осадка. Этот осадок собирался путем фильтрации, промывался с помощью 1N HCl и воды для получения N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (66 мг, 54%) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD): δ 5,31 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=4,2 Гц, 1H); ЖХ/МС: 16,54 мин.; чистота: 88,34%; МС (м/з): 477,02 (MH⁺). 7.3.446 N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945034) Смесь 4-аминобензойной кислоты (410 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль) перемешивалась в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) при температуре 100°C в течение 24 часов для получения N2,N4-бис(4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, а затем метанол удалялся. Этот остаток снова растворялся в ДМФ (10 мл) и к нему довалялись карбонат калия (1,65 г, 12 ммоль) и иодометан (0,37 мл, 6 ммоль), и полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре до следующего дня, а затем разбавлялась с помощью 1N HCl (80 мл) и этилацетата (80 мл). Слой этилацетата промывался с помощью 1N HCl (60 мл) и воды (60 мл). Органический слой сепарировался, высушивался, выпаривался и образовывавшийся остаток рекристаллизовывался из этилацетата/гексана для образования N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (150 мг, 63%). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,85 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 7,88-7,97 (м, 4H), 7,98-8,05 (м, 4H), 8,18 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,00 (ушир., 1H, NH), 9,04 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 27,07 мин.; чистота: 95,54%; МС (м/з): 397,04 (MH⁺). 7.3.447 N2,N4-бис(3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945035) Аналогично получению N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 76%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции 3-аминобензойной кислоты (410 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,81 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (д, J=11,4 Гц, 2H), 8,74 (ушир., 1H, NH), 8,82 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 22,77 мин.; чистота: 91,04%; МС (м/з): 397,00 (MH⁺).

7.3.448 N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945036) Раствор N2,N4-бис(3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,25 ммоль) и NaOH (140 мг, 3,5 ммоль) перемешивался в ТГФ:H₂O (по 5 мл каждого растворителя) при комнатной температуре до следующего дня. Смесь, полученная в результате реакции, разбавлялась водой (60 мл) и этилацетатом (60 мл). Водный слой сепарировался, подкислялся с помощью раствора 1N HCl до pH 3. Образовывавшийся осадок собирался с помощью фильтрации и рекристаллизовался из метанола для получения N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (54 мг, 58%) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (дм, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (дм, J=7,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,37 (м, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,77 мин.; чистота: 98,84%; МС (м/з): 369,03 (MH⁺). 7.3.449 N2,N4-бис(4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945037) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (55 мг, 59%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,25 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,34 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 368,87 (MH⁺). 7.3.450 N2,N4-бис(3-изопропиламино-карбонилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926412) N2,N4-бис(3-изопропиламинокарбонилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1 эквивалента N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3 эквивалентов изопропилизоцианата в присутствии пиридина в CH₂Cl₂ при комнатной температуре в течение 24 часов с последующей экстракцией, используя CH₂Cl₂. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 7,82 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,66 (ушир.д, 1H), 7,48 (ушир.д, 1H), 7,15-7,02 (м, 2H), 6,76-6,76 (м, 2H), 6,56 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,70 (м, 2H), 1,05 (д, 12H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): - 47206; ЖХ/МС: время удерживания: 15,40 мин.; чистота: 90%.

7.3.451 N2,N4-бис[4-(этиламинокарбониламин)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945040) Смесь 1,4-диаминбензола (4 г, 37 ммоль), этилизоцианата (1 мл, 12,6 ммоль) и карбоната калия (8,72 г, 63 ммоль) перемешивалась в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре до следующего дня. Полученная в результате реакции смесь разделялась в растворе 1N HCl (80 мл) и этилацетате (80 мл). Водный слой экстригировался с помощью этилацетата (4 x 80 мл). Объединенные органические слои высушивались, выпаривались, рекристаллизовались из MeOH/CH2Cl2/гексана для образования 4-(этиламинокарбониламино)анилина (1,4 г, 62%) в виде твердой фракции серовато-желтого цвета.
Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) синтезировали в результате реакции 4-(этиламинокарбониламино)анилина (537 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 1,16 (т, J=7,2 Гц, 6H), 3,24 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (т, J=9,0 Гц, 4H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H, NH), 7,89 (с, 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,93 мин.; чистота: 93,43%; МС (м/з): 453,03 (MH⁺). 7.3.452 N2,N4-бис[3-(этиламино-карбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945045) Аналогично получению N2,N4-бис[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 3-(этиламинокарбониламино)анилин (940 мг, 83%) синтезировали в результате реакции 1,3-диаминобензола (2 г, 18,5 ммоль), этил- изоцианата (0,5 мл, 6,3 ммоль) и карбоната калия (4,36 г, 31,5 ммоль). N2,N4-бис[3-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции 3-(этиламинокарбониламино)анилина (537 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,21 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,22 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 7,06 (ддд, J=0,9, 2,1, 7,8 Гц, 1H), 7,10-7,28 (м, 5H), 7,53 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,92 (д, J=5,7 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин.; чистота: 89,63%; МС (м/з): 453,38 (MH⁺).

7.3.453 N2,N4-бис(4-гидрокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945043) Раствор N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (70 мг, 0,17 ммоль) и тионилхлорида (0,04 мл, 0,55 ммоль) дефлегмировался в MeOH (10 мл) до следующего дня. Метанол удалялся in vacuo. Остаток разбавлялся с помощью EtOAc (60 мл) и раствора гидрокарбоната натрия (60 мл). Слой EtOAc промывался с помощью водного раствора NaHCO3 (60 мл) и воды (60 мл). Органический слой высушивался, выпаривался и кристаллизовался из MeOH/Et2O для получения N2,N4-бис(4-гидрокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (58 мг, 77%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,69 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 6,81 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,7; 9,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,1 и 8,4 Гц, 1H), 8,03-8,07 (м, 3H), 9,14 (с, 1H, NH), 9,34 (с, 1H, NH), 10,16 (с, 1H, OH), 10,29 (с, 1H, OH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 165,60; ЖХ/МС: время удерживания: 22,24 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 428,98 (MH⁺).

7.3.454 N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидин-диамин(R945046)
5-Фтор-N2,N4-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил],[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945047)
N2,N4-бис[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945048) Соединение N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 0,063 ммоль), иодометана (0,024 мл, 0,38 ммоль) и K2CO3 (88 мг, 0,64 ммоль) перемешивалось в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре до следующего дня. Затем это соединение разбавлялось этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывался водой (50 мл) и рассолом (50 мл). после сепарирования слой этилацетата высушивался, выпаривался и очищался с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гексан = 2/1, 1/1, EtOAc) для получения смеси следующих соединений: N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R945046 (6 мг, 19%), 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,37 (с, 3H), 4,38 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,90 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,52; ЖХ/МС: время удерживания: 20,44 мин.; чистота: 94,92%; МС (м/з): 505,02 (MH⁺); 5-фтор-N2,N4-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил],[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R945047 (8 мг, 25%), 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,18 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,36 (с, 3H), 4,37 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 6,69 (ушир., 2H), 6,80 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (ушир., 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,39, - 168,16; ЖХ/МС: время удерживания: 19,42 мин.; чистота: 91,18%; МС (м/з): 504,99 (MH⁺); и N2,N4-бис[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R945048 (6 мг, 19%), 1H ЯМР (CD3OD + CDCl3): δ 4,20 (с, 3H), 4,22 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 5,55 (с, 2H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,84 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD+CDCl3): δ - 163,12; ЖХ/МС: время удерживания: 18,32 мин.; чистота: 83,41%; МС (м/з): 504,99 (MH⁺).

7.3.455 N4-(4-Аминокарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945052) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (270 мг, 76%) синтезировали в результате реакции 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (398 мг, 2,4 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (120 мг, 80%) синтезировали в результате реакции метил 4-аминофеноксиацетата (183 мг, 1 ммоль) и N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (100 мг, 0,34 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,25 (с, 3H), 3,98 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 6,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,49 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,46 (ушир., 1H, NH), 9,78 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,65 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 442,01 (MH⁺). 7.3.456 N4-(4-Цианометилен-оксифенил])5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945053) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (52 мг, 68%) в виде твердой фракции белого цвета реакция синтезировали в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен оксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (80 мг, 0,18 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,13 мл, 0,92 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,84 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,24 (с, 3H), 4,26 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,59 (ушир., 1H, NH), 8,85 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 166,26; ЖХ/МС: время удерживания: 21,37 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 424,01 (MH⁺).

7.3.457 N2,N4-бис[3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945056) Раствор 4-амино-2-гидроксибензойной кислоты (1г, 6,5 ммоль) в MeOH (15мл) и концентрированной сульфоновой кислоте (1 мл) дефлегмировался до следующего дня. Полученная в результате реакции смесь быстро охлаждалась с помощью водного раствора NaHCO3 (60 мл) и EtOAc (60 мл). Органический слой сепарировался, высушивался и выпаривался для получения 3-гидрокси-4-метоксикарбониланилина.
Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-[3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (105 мг, 41%) синтезировали в результате реакции 3-гидрокси-4-метоксикарбониланилина (500 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,90 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 7,31 (дд, J=2,4; 9,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,1; 8,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,72 (с, 1H, NH), 9,82 (с, 1H, NH), 10,77 (с, 1H, OH), 10,80 (с, 1H, OH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 161,74; ЖХ/МС: время удерживания: 31,47 мин.; чистота: 96,03%; МС (м/з): 428,99 (MH⁺). 7.3.458 N2-(4-аминокарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945060) Аналогично получению N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен оксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметилен оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (145 мг, 68%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидинамина (150 мг, 0,48 ммоль) и 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (240 мг, 1,44 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,70 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 10,13 (ушир., 1H, NH), 10,39 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,26; ЖХ/МС: время удерживания: 15,37 мин.; чистота: 78,49%; МС (м/з): 442,07 (MH⁺). 7.3.459 N2,N4-бис(3-гидрокси-4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945061) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(3-гидрокси-4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 77%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (70 мг, 0,16 ммоль) и NaOH (100 мг, 2,5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,21 (дд, J=1,5 и 8,7 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H, NH), 9,79 (с, 1H, NH), 11,34 (ушир., 2H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 161,10; ЖХ/МС: время удерживания: 20,76 мин.; чистота: 84,65%; МС (м/з): 400,95 (MH⁺).

7.3.460 N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945062) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (66 мг, 69%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции N2-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,23 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,16 мл, 1,13 ммоль) и пиридина (0,18 мл, 2,21 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,75 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=4,2 Гц, 1H), 9,17 (ушир., 1H, NH), 10,59 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 164,65; ЖХ/МС: время удерживания: 20,69 мин.; чистота: 94,35%; МС (м/з): 424,02 (MH⁺). 7.3.461 N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945065) Аналогично получению N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, метил-2-метокси-4-нитробензоат (820 мг, 77%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции 2-метокси-4-нитробензойной кислоты (1 г, 5 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и иодометана (0,47 мл, 7,5 ммоль).
Метил 4-амино-2-метоксибензоат (600 мг, количественно) в виде твердой фракции белого цвета образовывался в результате гидрирования метил-2-метокси-4-нитробензоата (700 мг, 3,3 ммоль) в метаноле (10 мл), катализированном с помощью 5%-ного Pd-C (100 мг) и Na2SO4 (100 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 1 часа.
Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции метил-4-амино-2-метоксибензоата (542 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,81 (с, 6H), 7,36 (дд, J=1,8; 8,7 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,58 (дд, J=2,1 и 7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,89 (с, 2H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 165,18; ЖХ/МС: время удерживания: 23,17 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 456,96 (MH⁺).

7.3.462 N2,N4-бис(4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945066) Аналогично получению N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, метил-2-гидрокси-5-нитробензоат (880 мг, 77%) синтезировали в результате реакции 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты (1 г, 5,5 ммоль), карбонат калия (3 г, 22 ммоль) и иодометана (1 мл, 16 ммоль).
Гидрирование метил-2-гидрокси-5-нитробензоата (700 мг, 3,3 ммоль) с использованием 10%-ного Pd-C (100 мг) и Na2SO4 (100 мг) в MeOH при давлении 50 фунт/кв. дюйм приводило к образованию метил-5-амино-2-метоксибензоата (600 мг).
Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (170 мг, 62%) в виде твердой фракции розового цвета синтезировали в результате реакции метил-5-амино-2-метоксибензоата (542 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 7,08 (дд, J=0,8; 9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=1,5 и 3,0 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2,7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 163,88; ЖХ/МС: время удерживания: 19,07 мин.; чистота: 98,17%; МС (м/з): 456,94 (MH⁺). 7.3.463 N2,N4-бис(3-карбокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945067) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-карбокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (80 мг) синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (80 мг, 0,18 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,75 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 6,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,78-7,80 (м, 3H), 7,94 (дд, J=9,3 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H, NH), 9,30 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 165,56; ЖХ/МС: время удерживания: 14,65 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 428,83 (MH⁺). 7.3.464 N2,N4-бис(4-карбокси-3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945068) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(4-карбокси-3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (18 мг, 64%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 0,06 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,66 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,61-7,71 (м, 3H), 8,25 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H, NH), 9,70 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,11; ЖХ/МС: время удерживания: 17,25 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 429,04 (MH⁺).

7.3.465 N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945070) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 53%) синтезировали в результате реакции N2-(4-(аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (60 мг, 0,16 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,11 мл, 0,8 ммоль) и пиридина (0,13 мл, 1,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 5,04 (с, 2H), 6,60 (ддд, J=0,9, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (ддд, J=1,2, 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H, NH), 8,42 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 168,06; ЖХ/МС: время удерживания: 18,17 мин.; чистота: 97,47%; МС (м/з): 352,05 (MH⁺). 7.3.466 N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945172) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, трифторуксусного ангидрида и пиридина в ТГФ. 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,27 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 6,70 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,64 (д, J=1,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 135,58; ЖХ/МС: время удерживания: 19,92 мин.; чистота: 98,02%; МС (м/з): 393,98 (MH⁺). 7.3.467 N2,N4-бис[4-[2-метоксиимин(амино)этиленокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945096) N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 0,13 ммоль), метоксиаминовая соль HCl (54 мг, 0,65 ммоль) и бикарбонат натрия (54 мг, 0,65 ммоль) растворялись в метаноле (5 мл). Раствор, полученный в результате реакции, перемешивался при температуре 70°C в течение 7 дней. Затем метанол удалялся при пониженном давлении. Остаток разделялся в EtOAc (60 мл) и воде (60 мл). Слой этилацетата промывался водой (2 x 60 мл), высушивался, выпаривался и очищался с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гексан; 1:1; EtOAc) для получения N2,N4-бис[4-[2-метоксиимин(амино)этиленокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 48%). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,70 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,44 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 5,43 (ушир., 2H), 5,47 (ушир., 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,26 (ушир., 1H, NH), 8,40 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 169,08; ЖХ/МС: время удерживания: 14,41 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 484,97 (MH⁺).

7.3.468 N2-(4-карбоксиметилен-оксифенил)-N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945097) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (5 мг, 52%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (10 мг, 0,024 ммоль) и LiOH (2 мг, 0,048 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,60 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,81; ЖХ/МС: время удерживания: 17,95 мин.; чистота: 86,04%; МС (м/з): 409,99 (MH⁺).

7.3.469 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945127) Смесь 3-нитрофенола (4 г, 29 ммоль), бромацетонитрила (2,5 мл, 36 ммоль) и K2CO3 (8 г, 58 ммоль) перемешивалась в ацетоне (20 мл) при комнатной температуре до следующего дня. Образованная в результате реакции смесь разбавлялась водой (80 мл) и ацетоном при пониженном давлении. Осадок бледно-желтого цвета собирался с помощью фильтрации, промывался водой и высушивался для получения 1-цианометиленокси-3-нитробензола.
1-цианометиленокси-3-нитробензол (2 г, 11 ммоль) растворялся в метаноле (20 мл) и к полученному раствору добавлялись гидроксиаминовая соль HCl (1 г, 14 ммоль) и триэтиламин (3 мл, 22 ммоль). Образованная в результате реакции смесь дефлегмировалась в течение 2 часов, и затем растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток заново растворялся в ТГФ (30 мл). К полученному раствору добавлись ацетилхлорид (4 мл, 56 ммоль) и пиридин (9 мл, 0,11 моль). Образованная в результате реакции смесь перемешивалась при комнатной температуре до следующего дня, затем добавлялись ТГФ (10 мл), вода (10 мл) и NaOH (3 г, 75 ммоль). Раствор реакции дефлегмировался до следующего дня, разбавлялся водой (80 мл). Водный раствор экстрагировался с помощью EtOAc (3 x 60 мл). После сепарирования связанные слои EtOAc высушивались и выпаривались для получения 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленокси-3-нитробензола.
1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленокси-3-нитробензол растворялся в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл), и к нему добавлялись бисульфит натрия (1 г, 5,7 ммоль) и бикарбонат натрия (1 г, 12 ммоль). Полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин., затем разбавлялась с помощью EtOAc (80 мл) и воды (80 мл). Водный раствор экстрагировался с помощью EtOAc (80 мл). Органические слои обединялись, высушивались и выпаривались для получения 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (500 мг, 22% в четыре этапа).
5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (35 мг, 51%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (40 мг, 0,17 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (102 мг, 0,50 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,61 (с, 3H), 5,09 (с, 2H), 6,58-6,62 (м, 2H), 6,76 (дт, J=1,2, 8,1 Гц, 1H), 6,84 (дт, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,139 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,145 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,54 (дт, J=2,1; 8,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -166,52; ЖХ/МС: время удерживания: 19,33 мин.; чистота: 84,80%; МС (м/з): 409,35 (MH⁺). 7.3.470 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5- 1-метоксикарбонилметиленокси-3-нитробензол (2 г, 9,5 ммоль) растворялся в ТТГФ (10 мл) и воде (10 мл). К полученному раствору добавлялся NaOH (1 г, 25 ммоль). Полученная в результате реакции смесь перемешивалась при комнатной

ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945130) температуре до следующего дня. Затем этот раствор разбавлялся водой (60 мл) и EtOAc (60 мл). После экстрагирования водный слой сепарировался и подкислялся с помощью 1N HCl до pH 3. Образовавшийся осадок белого цвета собирался с помощью фильтрации, промывался водой и высушивался для получения 1-карбоксиметиленокси-3-нитробензола.
Ацетонитрил (2,25 мл, 43 ммоль) растворялся в метаноле (10 мл) и к полученному раствору добавлялись гидроксиаминовая соль HCl (2 г, 29 ммоль) и триэтиламин (8 мл, 57 ммоль). Полученная в результате реакции смесь дефлегмировалась в течение 2 дней и затем растворитель удалялся при пониженном давлении для получения ацетамидоксима в виде твердой фракции белого цвета.
Ацетамидоксим (0,75 г, 10 ммоль), 1-карбоксиметиленокси-3-нитробензол (1 г, 5 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимидгидрохлорид EDC HCl (1,45 г, 7,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,65 мл, 15 ммоль) растворялись в ТГФ (15 мл) и дефлегмировались в течение 4 час. Полученная в результате реакции смесь разбавлялась с помощью EtOAc (60 мл) и воды (60 мл). Слой EtOAc промывался водным раствором бикарбоната натрия (2 x 60 мл), 1N HCl (2 x 60 мл) и водой (60 мл). После сепарирования слой EtOAc высушивался и выпаривался для получения 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленокси-3-нитробензола.
Бисульфит натрия (1,5 г, 8,6 ммоль), бикарбонат натрия (1,5 г, 18 ммоль) и 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленокси-3-нитробензол (1 г, 4 ммоль) растворялись в ТГФ (15 мл) и воде (15 мл). Полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 20 мин., разбавлялся EtOAc (60 мл) и водой (60 мл). Водный раствор экстрагировался с помощью EtOAc (2 x 60 мл). Органические слои связывались, высушивались и выпаривались для образования 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксианилина.
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксианилина (369 мг, 1,8 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (150 мг, 0,9 ммоль). 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 42%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (20 мг, 0,06 ммоль) и 3-гидроксианилина (20 мг, 0,18 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,42 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 6,49 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 6,73 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 6,88 (ддд, J=0,6; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (ушир., 1H), 7,49 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,94-7,97 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,11; ЖХ/МС: время удерживания: 18,80 мин.; чистота: 92,01%; МС (м/з): 409,01 (MH⁺).

7.3.471 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945131) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,16 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (100 мг, 0,49 ммоль).
Аналогично получению N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 50%) синтезировали в результате реакции N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, карбоната калия (100мг, 0,7 ммоль) и иодометана (0,03 мл, 0,5 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,63 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,65 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (ддд, J=1,2; 1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,1 и 9,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,47 (ушир., 1H, NH), 8,71 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 167,73; ЖХ/МС: время удерживания: 22,55 мин.; чистота: 85,43%; МС (м/з): 490,97 (MH⁺). 7.3.472 N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945134) Аналогично получению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,04 ммоль) и NaOH (10 мг, 0,25 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,63 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,86 (дд, J=1,8 и 9,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,48 (ушир., 1H, NH), 8,71 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 18,00 мин.; чистота: 75,13%; МС (м/з): 476,70 (MH⁺).

7.3.473 N4-(2-аминокарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945135) Смесь 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,04 ммоль) и крнцентрированного NH4OH (5 мл) перемешивалась в метаноле (5 мл) при комнатной температуре до следующего дня. Растворитель выпаривался для получения N4-[2-(аминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,61 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=0,9, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=0,9, 1,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=0,6 и 8,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,4 (д, J=2, Гц, 1H), 8,48 (ушир., 1H, NH), 8,68 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 167,80; ЖХ/МС: время удерживания: 17,43 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 475,62 (MH⁺). 7.3.474 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метоксиимино- (амино)этиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945167) Аналогично получению N2,N4-бис[4-(2-метоксиимино- (амино)этиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метоксиимино- (амино)этиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 70%) синтезировали в результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (50 мг, 0,14 ммоль), метоксиаминовой соли HCl (0,71 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,4 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 3,82 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 4,87 (ушир., 2H, NH), 6,60 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,79-6,84 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,67; ЖХ/МС: время удерживания: 13,69 мин.; чистота: 92,51%; МС (м/з): 399,01 (MH⁺). 7.3.475 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-метоксиимино-(амино)этиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945175) Аналогично получению N2,N4-бис[4-(2-метоксиимино- (амино)этиленоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-метоксиимино(амино)этиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, соли метоксиаминогидрохлорида и триэтиламина. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,70 (с, 3H), 4,21-4,28 (м, 4H), 4,48 (с, 2H), 5,46 (ушир., 2H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,22 (ушир., 1H, NH), 8,40 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 169,05; ЖХ/МС: время удерживания: 16,49 мин.; чистота: 96,47%; МС (м/з): 440,96 (MH⁺).

7.3.476 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926495) Смесь N2-(3-этокси/или метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (19,8 г, 45 ммоль), метиламингидрохлорида (30,63 г, 450 ммоль) и диизопропилэтиламина (78,07 мл, 450 ммоль) перемешивалась в MeOH (450 мл) в толстостенной бутылке при температуре 100^oC в течение 8 час. (с последующей тонкослойной хроматографией). Продукты реакции охлаждались до комнатной температуры, разбавлялись водой (6 л), твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась для получения 18 г N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленоксифенил)]-2,4-пиримидиндиамина. В альтернативном случае N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламин)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции эквимолярного количества 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-аминпиридина с 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилином в MeOH в толстостенной трубке при температуре 110°C в течение 24 часов и/или в EtOH при воздействии микроволн при температуре 175°C в течение 10-20 мин. с последующей промывкой водным раствором. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (с, 1H), 7,89 (ушир.с, 1H), 7,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,17-7,09 (м, 2H), 6,79 (д, 1H, J=9 Гц), 6,57 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,24 (с, 4H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.477 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R921219) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,8 (д, 1H), 7, (м, 1H), 7,5 (м, 2H), 7, (с, 1H), 6,8 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,56 (дд, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,8 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,0 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 425 (MH⁺). 7.3.478 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-2-гидроксиэтиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909239) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламионо)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (D₂O): δ 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,05 (м, 5H), 4,83 (с, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 4,03(м, 2H), 3,87 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 456 (MH⁺).

7.3.479 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-[4-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909240) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламион)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (D₂O): δ 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,05 (м, 5H), 4,83 (с, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 3,87 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.480 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909251) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7.99 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,45 (м, 1H) 4,36 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 1,00 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,33 мин.; чистота: 97%; MS(m/e): 469 (MH⁺). 7.3.481 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909252) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксиокарбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7.99 (д, 1H, J=4 Гц), 7,39 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 1,50 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,11 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 469 (MH⁺). 7.3.482 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-(N-изопропиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909254) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор -N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамина и изопропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7.79 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,63 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,38 (м, 2H), 1,20 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 453 (MH⁺).

7.3.483 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-пирролидино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926703) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-пирролидино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,42 (ушир.с, 1H), 7,39 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,52 (2кв., 1H, J=6,0 Гц), 3,92 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,67 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,05-1,90 (м, 4H), 1,32 (д, 6H, J=6,6 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 24000; ЖХ/МС: время удерживания: 23,49 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 476 (MH⁺). 7.3.484 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926708) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир.с, 1H), 9,88 (ушир.с, 1H), 8,15 (т, 1H, J=4,5 Гц), 8,05 (ушир.с, 1H), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,42 (с, 2H), 4,23 (с, 4H), 2,64 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,60 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.485 N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926494) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, 4,2 Гц), 7,58-7,30 (м, 7H), 2,94 (с, 3H), 1,33 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,86 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.3.486 N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926712) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-[4-(трет-бутил)фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,35 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 46174; ЖХ/МС: время удерживания: 23,34 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 424 (MH⁺).

7.3.487 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R940295 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет- бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 453 (M⁺); 454 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,34 (1H, с), 7,76 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,4-7,1 (5H, м), 6,98 (1H, м), 6,7 (1H, м), 4,36 (2H, с), 3,77 (2H, т, J 5 Гц), 3,51 (2H, м), 1,27 (9H, с). 7.3.488 N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)- карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926562) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил) -5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,17 (с, 1H), 8,73 (ушир.с, 1H), 7,50 (ушир.д, 2H, J=9,0 Гц), 7,43 (д, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 6,91 (м, 4H), 4,64 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,34 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,53 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,86 (м, 4H), 1,38 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,54 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 590 (MH⁺). 7.3.489 N2,N4-бис(4-N-пирролидинкарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926563) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (с, 1H), 7,50 (ушир.д, 2H, J=7,8 Гц), 7,41 (ушир.д, 2H, J=7,2 Гц), 6,93 (м, 4H), 6,73 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,54 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,87 (м, 4H). 7.3.490 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-1,3-дигидроксипропил-2-амино)карбонилметилен-оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940296) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламин)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет- бутилфенил)-N2-[-3-(1,3-дигидроксипропил-2-амино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,26 мин.; чистота: 97,67%; МС (м/з): 484 (M⁺); 485 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,75 (1H, с), 9,57 (1H, с), 8,25 (1H, м), 7,92 (1H, м), 7,62 (2H, м), 7,37 (3H, м), 7,23 (1H, м), 6,66 (1H, м), 4,46 (2H, с), 3,87 (1H, м), 3,55 (4H, м), 1,36 (9H, с).

7.3.491 N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин R940290 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,04 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 470 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,54 (1H, с), 9,41 (1H, с), 8,22 (1H, м), 7,95 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=10 Гц), 7,58 (1H, с), 7,43-7,32 (3H, м), 7,25 (1H, т, J=7,75 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,75 Гц), 6,64 (1H, д, J=10 Гц), 4,47 (2H, с), 3,38 (4H, м), 3,16 (1H, м), 2,96 (1H, м), 1,28 (6H, д, J=6,9 Гц). 7.3.492 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R940288 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[3-(N-метиламин)карбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 23,43 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 409 (M⁺), 411 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,90 (1H, с), 9,74 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,06 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,58 (1H, с), 7,4-7,3 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,25 Гц), 6,70 (1H, д, J=7,25 Гц), 4,44 (2H, с), 2,93 (1H, септ, J=6,9 Гц), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц), 1,27 (6H, д, J=6,9 Гц). 7.3.493 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-диметиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926718) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-диметиламино)карбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и диметиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,57 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,37 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,19 (т, 1H, J=7,8), 7,06 (с, 1H), 6,82-6,76 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H, J=2,4 и 7,8 Гц), 3,31 (с, 3H), 3,09 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47292; ЖХ/МС: время удерживания: 17,29 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 408 (MH⁺).

7.3.494 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945149) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (520 мг, 66%) синтезировали в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (700 мг, 1,6 ммоль) и пиперазина (4 г, 46 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,22 (с, 3H), 2,75 (т, J=5,4 Гц, 4H), 3,40 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,54 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,57 (ддд, J=1,5; 2,7 и 7,5 Гц, 1H), 7,09 (дт, J=1,5 и 8,1 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=0,9 и 2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,63; ЖХ/МС: время удерживания: 14,99 мин.; 93,88%; МС (м/з): 486,96 (MH⁺). 7.3.495 N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино) карбонилбензофуран-5-ил]- 2,4-пиримидиндиамин (R926713) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,34-7,31 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 1,33 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47682; ЖХ/МС: время удерживания: 23,02 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.3.496 N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926796) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,12 (м, 2H), 6,91 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,59 (м, 1H), 6,22 (т, 1H, J=1,8 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,69 (с, 6H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,35 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 428 (MH⁺).

7.3.497 5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926800) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-этоксикарбонил-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиридиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 7,25 (ушир.с, 2H), 7,13 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,00 (ушир.д, 1H, J=9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (дд, 1H, J=1,5 и 8,4 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,30 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,21 (с, 4H), 2,63 и 2,62 (2с, 3H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,12 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 481 (MH⁺). 7.3.498 N4-(3,5-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926801) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино-карбонилметиленоксифенил)]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,20 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,90 (ушир.с, 1H), 7,36 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,28 (ушир.с, 1H), 7,12 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,84 (с, 2H), 6,59 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,25 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,31 (м, 4H), 3,67 (с, 6H), 2,63 и 2,62 (2с, 3H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,50 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 482 (MH⁺). 7.3.499 N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926714) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,62-6,57 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,31 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47514; ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 424 (MH⁺). 7.3.500 N4-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926742) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 19,11 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 434 (MH⁺).

7.3.501 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926745) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,41 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 407(MH⁺). 7.3.502 N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945156) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен оксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,23 (с, 6H), 3,24 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 3,72-3,81 (м, 4H), 4,75 (с, 2H), 6,81 (дт, J=1,2 и 8,1 Гц, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,98 (д, J=4,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 163,88; ЖХ/МС: время удерживания: 15,94 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 481,12 (MH⁺). 7.3.503 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино) карбонилбензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940291 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 23,05 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 434 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,6 (1H, с), 9,57 (1H, с), 8,75 (1H, м), 8,25 (1H, с), 8,15 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (3H, м), 7,44 (1H, с), 7,36 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,5 Гц), 2,89 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,33 (9H, с). 7.3.504 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926505) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленокси) фенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,37 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 6,77 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,22 (с, 3H), 3,63 (т, 2H), 3,40 (т, 2H, J=6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,72 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 456 (MH⁺).

7.3.505 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидрокси-пропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926746) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 12,84 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 444 (MH⁺). 7.3.506 5-фтор-N2-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино-карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926715) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-2-метилпропанола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,41 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,18 (т, 1H, J=2,4, Гц), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,32 (с, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,13- 7,07 (м, 2H), 6,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,05 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,46 (д, 2H, J=5,7 Гц), 1,32 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,93 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.3.507 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926730) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,47 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,17 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (ушир.с, 1H), 7,00 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 6,50 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 4,51 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 4,44 (с, 2H), 2,88 (д, 3H, J=4,5 Гц), 1,33 (д, 6H, J=5,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47198; ЖХ/МС: время удерживания: 19,66 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 426 (MH⁺).

7.3.508 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945170) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,91 (д, J=5,1 Гц, 3H), 4,48 (с, 2H), 6,61 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,63 (ушир., 1H), 6,76 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,84-6,89 (м, 4H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ -167,70; ЖХ/МС: время удерживания: 14,32 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 383,98 (MH⁺). 7.3.509 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-морфолино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926489) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидинамина и морфолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,25-7,11 (м, 4H), 6,97 (ушир.с, 1H), 6,73 (м, 1H), 6,67 (ушир.дд, 1H), 4,48 (септ., 1H, J=5,7 Гц), 3,87 (м, 4H), 3,79 (м, 4H), 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 22,12 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 492 (MH⁺). 7.3.510 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926772) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,42 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,20-7,07 (м, 5H), 6,55 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,54 (т, 2H, J=6 Гц), 3,40 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,76 (т, 4H, J=5,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,98 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.511 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926506) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,95 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 414 (MH⁺).

7.3.512 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926508) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-этокси или метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,64 (ушир.с, 1H), 9,58 (ушир.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (ушир.д, 1H), 7,25 (ушир.д, 2H, J=6,6 Гц), 7,16-7,07 (м, 4H), 6,53 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,64 и 2,62 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,66 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 384 (MH⁺). 7.3.513 5-фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926732) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-4-пиримидинамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,65 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,41 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,51 (дд, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 25765 (пент, 2F), - 25830 (pent, 2F), - 46309; ЖХ/МС: время удерживания: 24,85 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 497 (MH⁺). 7.3.514 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940254) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(N-морфолинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,38 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 468 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20 (1H, с), 9,10 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (3H, м), 7,14 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,54 (1H, дд, J=8,1 и 2,0 Гц), 4,77 (2H, с), 3,64 (4H, м), 3,54-3,45 (4H, м), 2,24 (6H, с).

7.3.515 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940276) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 22,90 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 424 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (1H, с), 9,34 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,90 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,46 (1H, м), 7,26 (1H, м), 7,20 (2H, м), 7,10-7,03 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,26 (2H, с), 2,59 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,20 (9H, с). 7.3.516 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940277) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,46 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 484 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,60 (1H, м), 7,47 (1H, м), 7,41-7,17 (4H, м), 6,59 (1H, дд, J=8,3 и 2 Гц), 3,43 (2H, с), 3,39 (4H, м), 3,16 (1H, м), 1,36 (9H, с). 7.3.517 N4-(3,3-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940293 Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,3-дигидроизобензофуран-1-одн-6-ил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-[3-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,3-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 13,92 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 483 (M⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (1H, с), 9,46 (1H, с), 8,37-8,27 (2H, м), 8,21 (1H, с), 7,96 (1H, т, J=4,6Гц), 7,24 (1H, д, J=9Гц), 7,44 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 6,60 (1H, дд, J=7 и 3,75 Гц) 5,49 (2H, с), 4,46 (2H, с), 3,38 (4H, м), 3,2-3,1 (1H, м).

7.3.518 N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926733) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламин)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,95 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,45 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,21-7,17 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,87 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,72 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,67-6,58 (м, 1H), 6,52 (дд, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 4,39 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,90 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,09 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 428 (MH⁺). 7.3.519 N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926734) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,05 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,07 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,36 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,32-3,24 (м, 3H), 3,03 (дд, 1H, J=6,9 и 13,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46574; ЖХ/МС: время удерживания: 14,85 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 488 (MH⁺). 7.3.520 5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926738) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,40 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 398 (MH⁺). 7.3.521 N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926739) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 16,66 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 458 (MH⁺).

7.3.522 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945140) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,18 (с, 6H), 2,72 (кв., J=5,1 Гц, 4H), 3,32 (т, 2H), 3,52 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,56 (ддд, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,03 (ддд, J=1,2, 1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,78; ЖХ/МС: время удерживания: 14,32 мин.; чистота: 88,37%; МС (м/з): 467,06 (MH⁺). 7.3.523 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-морфолино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926488) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-морфолин)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,19 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,44 (д, 2H, J=0,9 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,21 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,08 (м, 1H), 7,61 (ушир.д, 1H, J=6,9 Гц), 3,8 (м, 4H), 3,65 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,21 мин.; чистота: 83%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.524 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-метиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926493) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,71 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 6,69 (ушир.дд, 1H), 2,96 и 2,94 (2с, 3H). 7.3.525 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926497) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,34-7,16 (м, 3H), 7,10 (т, 1H, 8,4 Гц), 6,85 (ушир.дд, 1H), 6,62 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 3,70 (т, 2H, J=4,8 Гц), 3,52 (т, 2H, J=4,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,49 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 424 (MH⁺).

7.3.526 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926500) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,19 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=1,2 Гц), 7,25-7,06 (м, 4H), 6,59 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 2,95 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,97 мин.; чистота: 79%; МС (м/з): 449 (MH⁺). 7.3.527 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925844) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-N-метиламинокарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,83 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 391 (MH⁺). 7.3.528 5-циан- N4-[4-(N-циклопропилметиламино)-карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925845) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-циано-N4-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,47 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 431 (MH⁺). 7.3.529 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925846) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,84 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.530 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)]-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидинамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 21,98 мин., чистота: 86%, МС (м/з): 436 (MH⁺).

7.3.531 N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926812) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор N2-(3-[N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N-4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламионгидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 21,02 мин., чистота: 100%, МС (м/з): 502 (MH⁺). 7.3.532 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилиндол-7-ил)-2,4-пиридиндиамин (R926815) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилиндол-7-ил)-2,4-пиридиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидинамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 17,97 мин., чистота: 97%, МС (м/з): 435 (MH⁺). 7.3.533 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926484) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,94 (ушир.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,19 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (ушир.дд, 1H, J=6,9 Гц), 6,95 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 2,8 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,62 (м, 4H), 3,55 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,45 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 482 (MH⁺). 7.3.534 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926492) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофурон-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофурон-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,27 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,05 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,58-7,46 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,80 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 3,80-3,45 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,97 мин.; чистота: 76%; МС (м/з): 492 (MH⁺).

7.3.535 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)-карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926496) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,06 (с, 1H), 7,85 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,42 (д, 2H, J=1,2 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (дд, 1H, J=3,3 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 2,94 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,05 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 436 (MH⁺). 7.3.536 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)-карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926498) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,07 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,38 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 3,72 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 466 (MH⁺). 7.3.537 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926499) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,49 (д, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,15 (ушир.дд, 1H, J=3 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,61 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 491 (MH⁺). 7.3.538 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926503) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 9,14 (ушир.с, 2H), 8,04 (д, 3,6 Гц), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,79 (д, д, 1H, J=9 Гц), 6,43 (ушир.д, 1H, J=9,9 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,20 (ушир.с, 4H), 3,29 (м, 4H), 2,59 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,92 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 481 (MH⁺).

7.3.539 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926764) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбоксиметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-2-метилпропанола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,95 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=3 и 8,2 Гц), 6,93 (с, 1H), 6,84 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,66 (д, 1H, J=3 Гц), 6,57 (ушир.с, 1H), 6,53 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,63 (д, 2H, J=5,7 Гц), 1,31 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,19 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 484 (MH⁺). 7.3.540 N2-[3-(N-циклогексиламино) карбонилметиленоксифенил] -N4-(3,4-этилендиоксифенил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926765) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-циклогексиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклогексиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,41 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,95 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,45 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,43 (с, 2H), 4,24 (с, 4H), 3,85 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,75-1,55 (м, 2H), 1,45-1,05 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 494 (MH⁺). 7.3.541 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино]карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926766) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино] карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N-метил-N-2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (д, 1H, J=3 Гц), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,18 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,97 (т, 1H, J=2,4 Гц), 6,94 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,70 (ушир.д, 1H), 6,59 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,66 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,79 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,56 (т, 3H, J=5,4 Гц), 3,10 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,64 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 470 (MH⁺).

7.3.542 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926767) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гомопиперазинокарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и гомопиперазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,27 (с, 1H), 9,17 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,79 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46687; ЖХ/МС: время удерживания: 14,99 мин.; чистота: 77%; МС (м/з): 505 (MH⁺). 7.3.543 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N,N-диметиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925755) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N,N-диметиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (д, 1H, J=1,2 Гц), 9,15 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), J=5,6 Гц), 7,30-7,21 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=9Гц), 6,78 (д, 1H, J=9Гц), 6,43 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,21 (с, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,82 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,70 мин.; чистота: 83%; МС (м/з): 440 (MH⁺). 7.3.544 N2-[3-[N,N-бис-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926781) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-[N,N-бис-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N,N-бис(гидроксиэтил)амина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,17-7,03 (м, 3H), 6,78 (д, 1H, J=9Гц), 6,58 (ушир.д, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,23 (с, 4H), 3,71 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6Гц), 3,49 (т, 3H, J=5,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,25 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 500 (MH⁺).

7.3.545 N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926782) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,37 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (м, 2H), 7,09 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,73 (м, 1H), 3,48 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47575; ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.3.546 N2-[2-(N-2,3-дигидроксипропиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926783) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,35 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,24 (д, 1H, J=3 Гц), 7,15 (м, 2H), 7,07 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,23 (с, 4H), 4,03 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,67 (д, 2H, 3,6 Гц), 3,65 (д, 2H, J=4,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -47578; ЖХ/МС: время удерживания: 15,72 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.3.547 N2-[3-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926784) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,08 (ушир.д, 1H), 7,86 (ушир.с, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 3,84 (м, 1H), 3,56 (м, 2H), 3,44 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,63 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 496 (MH⁺).

7.3.548 N2-[2-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)-карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926785) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,08 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,45 (с, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 4,19 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,75 (д, 4H, J=5,4 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47745; ЖХ/МС: время удерживания: 15,09 мин., чистота: 97%; МС (м/з): 496 (MH⁺). 7.3.549 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940265) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,66 мин,; чистота: 92%; МС (м/з): 487 (M⁺), 489 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,28 (2H, с), 9,01 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,5 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,29 (1H, с), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,57 (1H, дд, J=6,6 и 2,2 Гц), 4,79 (2H, с), 3,67 (4H, м), 3,52 (4H, м), 2,29 (3H, с). 7.3.550 N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950187) N4-(3,5-дихлорфенил-4-гидрокси)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (0,5 г, 1,1 ммоль) растворялся в EtOH:морфолине (4 мл: 4мл) и затем смесь дефлегмировалась в течение 1 дня (температура масляной ванны - 100^oC). Смесь охлаждалась до 22^oC, разбавлялась водой и рассолом, фильтровалась и высушивалась при пониженном давлении для получения N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,12 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,44 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,39 (м, 4H), 2,68 (м, 4H); ЖХ/МС чистота: 92,6%; МС (м/з): 507,89 (M⁺, 100). 7.3.551 N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950188) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,26 мин.; чистота: 88,5%; МС (м/з): 506,89 (MH⁺).

7.3.552 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926776) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 16,94 мин.; чистота: 73%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.3.553 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метиламино-карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945173) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и соли метиламиногидрохлорида. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,80 (д, 3H), 4,21-4,28 (м, 4H), 4,47 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,20 (ушир., 1H, NH), 8,41 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 169,05; ЖХ/МС: время удерживания: 17,47 мин.; чистота: 98,99%; МС (м/з): 425,89 (MH⁺). 7.3.554 N2-[4-(2-N,N-диметиламинэтил)оксифенил]-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909253) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2-N,N-диметиламиноэтил) оксифенил]-5-фтор-N4-[3-(N-метиламин)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-(2-N,N-диметиламиноэтил)оксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,0 (д, 1H J=4 Гц), 7,42 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,30 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,04 (с, 6H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,0 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 455 (MH⁺). 7.3.555 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909247) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d6): δ 8,0 (д, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,13 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,67 мин.; МС (м/з): 425 (MH⁺).

7.3.556 N2-(4-дигидробензофуранил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909249) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-дигидробензофуранил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,70 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,24 мин.; МС (м/з): 410 (MH⁺). 7.3.557 N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940267) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 22,22 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 424 (MH⁺); ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (2H, м), 7,76 (2H, м), 7,56 (1H, т, J=1,3 Гц), 7,28-7,22 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=9 Гц, J=1,3 Гц), 6,80 (1H, 2,6 Гц), 6,66 (1H, дд, J=9 и 2,6 Гц), 6,46 (1H, с), 4,53 (2H, с), 2,88 (3H, д, J=5,1 Гц), 1,31 (9H, с). 7.3.558 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926491) Аналогично получению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,10 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,59 (с, 2H), 7,44 (с, 1H), 6,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (дд, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 4,22 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 2,95 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,76 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 436 (MH⁺). 7.3.559 N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926810) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,93 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,72 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,88 (д, 2H, J=2,4 Гц), 6,72 (м, 1H), 6,01 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,44 (с, 2H), 3,67 (с, 6H), 2,80 (с, 3H).

7.3.560 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925851) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,01 (с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,09 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=8,7 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 4,20 (ушир.с, 4H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,13 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 487 (MH⁺). 7.3.561 N2-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926741) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-(3-N-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.3.562 N2,N4-бис[4-(N-н-бутиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925860) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-н-бутиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил) -5-циано-2,4-пиримидиндиамина и н-бутиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,77 (ушир.с, 1H), 9,38 (ушир.с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,09 (т, 1H, J=5,4 Гц), 8,02 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,48-7,34 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82-6,72 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,14-3,06 (м, 4H), 1,42-1,33 (м, 4H), 1,28-1,18 (м, 4H), 0,83 (т, 6H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,40 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 546 (MH⁺). 7.3.563 N2,N4-бис[4-(N-изопропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925861) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-изопропиламино)карбонилметилен оксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и изопропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,41 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,81 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,36 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84-6,75 (м, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,99-3,87 (м, 2H), 1,08 (д, 6H, J=3,0 Гц), 1,06 (д, 6H, J=2,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,45 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 518 (MH⁺).

7.3.564 N2,N4-бис[4-(N-н-пропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925853) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-н-пропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и н-пропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (ушир.с, 1H), 9,38 (ушир.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,07 (дт, 2H, J=6,0 и 22,5 Гц), 7,48-7,36 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,48 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,07 (2кв., 4H, J=7,2 Гц), 1,47-1,38 (м, 4H), 0,90-0,77 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,67 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 519 (MH⁺). 7.3.565 N2,N4-бис[4-(N-морфолино)-карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925854) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил) -5-циано-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (ушир.с, 1H), 9,31 (ушир.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,43 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,84 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 3,76 (т, 4H, J=5,1 Гц), 3,62-3,50 (м, 4H), 3,49-3,38 (м, 4H), 3,08-3,01 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,25 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 574 MH⁺). 7.3.566 N2,N4-бис[4-(N-пиперидино) карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925855) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[4-(N-пиперидино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил) -5-циано-2,4-пиримидиндиамина и пиперидина. ¹H ЯМР (ацетон-d₆): δ 8,86 (ушир.с, 1H), 8,48 (ушир.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,61-7,50 (м, 4H), 6,98 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,84 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 3,59-3,48 (м, 8H), 1,68-1,44 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,76 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 571 (MH⁺). 7.3.567 N2,N4-бис[4-(N-циклопропилметиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925859) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (ушир.с, 1H), 9,36 (ушир.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,18 (т, 1H, J=5,1 Гц), 8,10 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 6,94 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84-6,76 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,00 (кв., 4H, J=6,3 Гц), 0,97-0,88 (м, 2H), 0,40-0,33 (м, 4H), 0,18-0,03 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): ЖХ/МС: время удерживания: 24,58 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 543 (MH⁺).

7.3.568 N4-(3-аминофенил)-N2-(1,4- бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950254) N4-(3-Нитрофенил)-N2-[(2H)1,4-бензоксазин-3(4H)-он-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (940 мг, 2,5 ммоль) и Pd/C 10% (300 мг, содержание воды 50%) суспендировали в EtOH (7 мл) и 10% водном растворе HCl (5 мл) и гидрогенизовали в установке Парра на протяжении 3 часов (22°C, 4 атм). Суспензию отфильтровывали через целит и нейтрализовали добавлением K₂CO_3, Растворители удаляли и полученный сажевый шлам суспендировали в MeOH. После добавления силикагеля (4 г) летучие вещества удаляли под сниженным давлением. Осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃–ацетон, 2:1) с образованием 186 мг N4-(3-аминофенил)-N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде коричневатого сухого остатка. ¹H ЯМР (ДМСО -d6): δ 8,92 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11 (с, 1H), 6,84-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,46 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,62 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,31 (м, 2H); чистота по ЖХ/МС: 98,4%; МС (м/з): 352,7 (M⁺, 100). 7.3.569 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950200) N2-(3-Этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4- этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 0,11 ммоль) был растворен в EtOH:4-(2-аминоэтил)морфолине (0,5 мл: 0,5 мл) и смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником на протяжении 3 часов (при температуре масляной бани 100°C). Смесь охлаждали до 22°C, разводили водой и промывали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO₄, выпаривали при сниженном давлении и осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2- морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6 + CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,7, 8,8 Гц), 6,87-6,99 (м, 2H), 6,74 (д, 1H, J=8,8Гц), 6,09 (м, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,16 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,28 (т, 2H, J=6,3 Гц); чистота по ЖХ/МС: 99,2%; МС (м/з): 524,01 (M⁺, 100). 7.3.570 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-N-метиламино) карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950191) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N- морфолинэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,32 мин.; чистота: 99,3%; МС (м/з): 425,04 (MH⁺).

7.3.571 N2-[3-(N-амино) карбонилметиленамино-фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950192) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N- морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и водным раствором аммиака с образованием N2-[3-(N-амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,59 мин.; чистота: 98,8%; МС (м/з): 411,02 (MH⁺). 7.3.572 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино) карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950193) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N- морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,70 мин.; чистота: 85,8%; МС (м/з): 481,05 (MH⁺). 7.3.573 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-(N-метил)-пиперазино)карбонил-метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950194) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-(N-метил)пиперазино)карбонил метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,75 мин.; чистота: 99,1%; МС (м/з): 494,06 (MH⁺). 7.3.574 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950195) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и 2-аминоэтанолом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,23 мин.; чистота: 97,3%; МС (м/з): 455,02 (MH⁺). 7.3.575 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) этиленаминокарбонил-метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950196) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-метил-этилен-1,2-диамином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)этиленаминокарбонил метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,34 мин.; чистота: 98,2%; МС (м/з): 468,06 (MH⁺).

7.3.576 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950197) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,38 мин.; чистота: 93,2%; МС (м/з): 479,99 (MH⁺). 7.3.577 N2-[3-(N-бензиламино) этиленаминокарбонил-метиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950198) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-бензил-этилен-1,2-диамином с образованием N2-[3-(N-бензиламино)этиленаминокарбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,70 мин.; чистота: 92,5%; МС (м/з): 544,04 (MH⁺). 7.3.578 N2-[3-(N,N’-бис(2-N-гидроксиэтил)амино)-карбонилметиленамино-фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950199) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N,N’-бис(2-гидроксиэтилен)амином с образованием N2-[3-(N,N’-бис(2-N-гидроксиэтил)амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,81 мин.; чистота: 99,4%; МС (м/з): 499,01 (MH⁺). 7.3.579 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950217) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,41 мин.; чистота: 93,0%; МС (м/з): 383,02 (MH⁺). 7.3.580 N2-(3-аминокарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950219) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и водным раствором аммиака с образованием N2-(3-аминокарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,23 мин.; чистота: 95,0%; МС (м/з): 369,03 (MH⁺).

7.3.581 N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонил-метиленаминофенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950220) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и диметиламином с образованием N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,59 мин.; чистота: 96,5%; МС (м/з): 397,06 (MH⁺). 7.3.582 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N- морфолино)карбонил-метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950221) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,29 мин.; чистота: 91,5%; МС (м/з): 439,03 (MH⁺). 7.3.583 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонил-метиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950222) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,04 мин.; чистота: 89,9%; МС (м/з): 438,06 (MH⁺). 7.3.584 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[N-(N-метил)пиперазино] карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950223) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[N-(N-метил)пиперазино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,06 мин.; чистота: 98,7%; МС (м/з): 452,06 (MH⁺). 7.3.585 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)-карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950224) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-аминоэтанолом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,28 мин.; чистота: 97,3%; МС (м/з): 413,04 (MH⁺).

7.3.586 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)этиламино]-карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950225) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-метил-этилен-1,2-диамином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,31 мин.; чистота: 94,7%; МС (м/з): 426,01 (MH⁺). 7.3.587 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-2-морфолиноэтиламино)-карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950226) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-морфолинилэтиламином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-морфолиноэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,66 мин.; МС (м/з): 482,39 (MH⁺). 7.3.588 R935184: 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me2NH.HCl и i-Pr2NEt в метаноле с образованием 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 6,91 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 440 (MH⁺). 7.3.589 R935196: N2-[3-(1-бис(N-метиламинокарбонил)-этокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидинамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-[3-(1-бис(этилоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и i-Pr₂NEt в присутствии метанола с образованием N2-[3-(1-бис(N-метиламинокарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,07 (кажущийся кв.т, 2H, J=4,7 Гц), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,65-7,62 (м, 2H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,35 (дд, 1H, J=1,1 и 8,8 Гц), 4,54 (кв., 1H, J=6,4 Гц), 2,62 (д, 6H, J=4,7 Гц), 1,49 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 19,40 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 497 (MH⁺).

7.3.590 R935202: 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,94 (кв., 1H, J=3,5 Гц), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,30 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,11-4,03 (м, 4H), 2,63 (д, 3H, J=4,7 Гц), 2,08-2,03 (м, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,33 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 440 (MH⁺). 7.3.591 R935206: N2, N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2, N4-Бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и i-PrN₂Et в присутствии метанола с образованием N2, N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,56 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,90 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 2,56 (д, 6H, J=4,11 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,85 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 503 (MH⁺). 7.3.592 R935212: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66 (кв., 1H, J=4,7 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35-7,24 (м, 3H), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,77 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 2,57 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,82 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 450 (MH⁺).

7.3.593 R935213: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-(N-метиламино)карбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и i-Pr₂NEt. с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-(N-метиламино)карбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 2H), 8,30 (кв., 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,02 (д, 1H, J=2,9 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,67 (д, 1H, J=2,9 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,94 (с, 2H), 4,21-4,18 (м, 4H), 2,70 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,85 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 492 (MH⁺). 7.3.594 R935216: 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,52 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 14,81 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 422 (MH⁺). 7.3.595 R935217: N2, N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N2, N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,09-8,06 (м, 2H), 7,97-7,96 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,7 Гц), 2,61 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,54 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 503 (MH⁺).

7.3.596 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино) этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926486) В сосуд с резиновой мембраной для проведения сухой реакции были помещены N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (0,019 г, 0,04 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл). К этому был добавлен боранметил сернистый (0,044 мл, 0,088 ммоль) после чего состав перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 часов. Боранметил сернистый выпаривали, реакцию гасили MeOH (ОСТОРОЖНО: при добавлении MeOH происходит бурное выделение газообразного водорода), затем нагревали в течение 30 мин. Растворитель удаляли, а осадок вновь суспендировали в MeOH, экстрагировали EtOAc; EtOAc выпаривали, а осадок очищали препаративной ТСХ для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,20 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=6 Гц), 7,26-7,05 (м, 3H), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,82 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,44 (т, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,14 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,22 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,05 (м, 2H), 2,88 (м, 2H). 7.3.597 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино-метилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926490) В результате реакции, проведенной между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и боранметиловым сернистым комплексом, по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,65 (д, 2H, J=2,1 Гц), 8,30 (дд, 2H, J=2,1 и 9,6 Гц), 7,73 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,49 (ушир.с, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,78 (м, 4H), 3,56 (м, 4H). 7.3.598 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)-этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926510) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и боранметила сернистого получили N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,00 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,50-7,30 (м, 2H), 7,16- 6,80 (м, 5H), 4,28 (м, 1H), 4,27 (ушир.с, 4H), 4,22 (м, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,79 (д, 3H, J=3Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,64 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 412 (MH⁺). 7.3.599 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино-метилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926770) Реакция, проведенная между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и боранметиловым сернистым комплексом по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 12,06 мин.; чистота: 75%; МС (м/з): 435 (MH⁺).

7.3.600 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940255) Реакция, проведенная между N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и боранметиловым сернистым комплексом по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 15,94 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 454 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (1H, с), 9,07 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,40-7,30 (4H, м), 7,13 (1H, т, 8,1 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,1 Гц, 3,2 Гц), 4,01 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,65 (4H, т, J=4,2 Гц), 2,72 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,515 (4H, т, J=4,5 Гц), 2,24 (6H, с). 7.3.601 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина бис гидрохлорид (R945142) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин был обработан боранметиловым сернистым комплексом с образованием N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который после этого был обработан 4N HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина бис гидрохлорида. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,17 (с, 6H), 3,66 (м, 10H), 4,26 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=1,5, 7,2 Гц, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,17 (с, 2H), 7,31 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 162,93; ЖХ/МС: время удерживания: 13,25 мин.; чистота: 96,08%; МС (м/з): 453,09 (MH⁺). 7.3.602 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945144) Реакция, проведенная между N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и боранметиловым сернистым комплексом по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,86 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,28 (м, 4H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,29 (ушир., 1H, NH), 8,31 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 169,18; ЖХ/МС: время удерживания: 17,41 мин.; чистота: 98,36%; МС (м/з): 399,01 (MH⁺).

7.3.603 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина дигидрохлорид (R945150) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин был обработан боранметиловым сернистым комплексом с образованием N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который после этого был обработан 4N HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина бис гидрохлорида. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,21 (с, 3H), 3,72 (м, 10H), 4,35 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,95 (дт, J=1,5 и 9,0 Гц, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (дд, J=0,9 и 2,7 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 162,74; ЖХ/МС: время удерживания: 14,50 мин.; чистота: 94,75%; МС (м/з): 472,98 (MH⁺) 7.3.604 N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина дигидрохлорид (R945157) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин был обработан боранметиловым сернистым комплексом с образованием N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который затем был обработан 4N HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина бис гидрохлорида. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,23 (с, 6H), 3,66 (м, 10H), 3,72 (с, 3H), 4,31 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,95 (дд, J=1,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,27 (с, 2H), 7,32 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 162,71; ЖХ/МС: время удерживания: 16,41 мин.; чистота: 97,50%; МС (м/з): 467,12 (MH⁺). 7.3.605 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926501) В результате реакции равных частей N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода 4M, диоксан) в метаноле при температуре 0°C с последующим разведением сухим простым этиловым эфиром либо этилацетатом образовался осадок. Полученный осадок был изолирован фильтрованием (и/или в центрифуге) с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,92 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,48 (с, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=J=2,4 и 8,7 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,13 (м, 4H), 4,22 (с, 4H), 3,38 (т, 4H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,12 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 491 (MH⁺).

7.3.606 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926504) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,6 (ушир.с, 1H), 9,04 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,25-7,00 (м, 5H), 7,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,74 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,64 (м, 4H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,34 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 481 (MH⁺). 7.3.607 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-N-метиламиноэтил)фенил] -2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926509) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода (4M, диоксан), образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 412 (MH⁺). 7.3.608 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926511) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин гидрохлорида, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,34 (т, 1H, 8,4 Гц), 7,16-6,81 (м, 6H), 4,42 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,25 (м, 5H), 4,10 (м, 2H), 3,90 (ушир.с, 2H), 3,60 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,39 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 468 (MH⁺). 7.3.609 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонил-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926768) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,98 (ушир.с, 1H), 9,05 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,50 (ушир.д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 4,20-3,60 (м, 8H), 3,20 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,91 мин.; чистота: 86%; МС (м/з): 505 (MH⁺).

7.3.610 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино) карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид R926502) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате обработки 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина соляной кислотой (4M, диоксан) образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (CDC₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,45 (м, 3H), 7,16 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,13 (м, 4H), 3,37 (т, 4H, J=5,4 Гц), 3,38 (т, 4H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 13,40 мин.; чистота: 79%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.611 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен) бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин дигидрохлорид (R926769) Реакция, проведенная между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и соляной кислотой (4M, диоксан) по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, дала 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина дигидрохлорид. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,00 (д, 1H), 7,85 (ушир.д, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,60 (м, 2H), 7,40-7,15 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 7,00-6,800 (м, 3H), 4,65 (дд, 2H), 3,60 (м, 8H). 7.3.612 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926773) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода (4M, диоксан) образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,29 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,21-7,05 (м, 5H), 6,83 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,77 (ушир.д, 1H), 4,79 (с, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,25 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,27 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.613 N2-[3-[2-(N, N-диметиламино)этилокси]фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926771) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид, в результате обработки N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-[2-(N, N-диметиламино)этилокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина равным количеством хлороводорода (4M, диоксан) образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-[2-(N, N-диметиламино)этилокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ЖХ/МС: время удерживания: 15,37 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 426 (MH⁺).

7.3.614 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R940256) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина с соляной кислотой (4M, диоксан) образовался N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ЖХ/МС: время удерживания: 15,78 мин.; чистота: 98%; МС (М/з): 454 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,60 (1H, с), 9,58 (1H, с), 8,29 (1H, с), 8,20 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=9Гц), 7,38-7,30 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=9 Гц), 6,70 (1H, д, J=9 Гц), 4,35 (2H, м), 4,05 (2H, м), 3,84 (4H, м), 3,65-3,50 (2H, м), 3,26 (2H, м), 2,25 (6H, с). 7.3.615 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор- N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R940269) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода (4M, диоксан) образовался N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ЖХ/МС: время удерживания: 14,74 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 474 (M⁺), 475 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,03 (1H, с), 9,35 (2H, с), 9,06 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,67 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, с), 7,24 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,33 (1H, м), 4,07 (1H, д, J=13 Гц), 3,79 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,56 (4H, м), 3,49 (4H, м), 3,29 (1H, т, J=12,5 Гц), 2,29 (3H, с). 7.3.616 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R926816) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате обработки N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина равным количеством хлороводорода (4M, диоксан) образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ЖХ/МС: время удерживания: 17,04 мин., чистота: 96%, МС (м/з): 426 (MH+). 7.3.617 N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926696) В сосуд для сухой реакции был помещен N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и проведена его реакция с диизобутилгидридом алюминия (5 эквивалентов) в CH₂Cl₂ при –78°C (наблюдение и контроль за реакцией осуществлялись с помощью ТСХ) с последующей обработкой сегнетовой солью для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,96 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,19 (дт, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (с, 1H), 4,52 (д, 2H, J=5,1 Гц), 4,22 (с, 4H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46802; ЖХ/МС: время удерживания: 19,14 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 409 (MH⁺).

7.3.618 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(гидроксиметил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926700) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(гидроксиметил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,81 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,19 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,07 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,52 (ддд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,30 (с, 1H), 4,71 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47971; ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 366 (MH⁺). 7.3.619 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-[4-(изопропокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926705) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,50 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,29 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=1,2 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,56 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 1,31 (д, 6H, J=6,0 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47926; ЖХ/МС: время удерживания: 21,03 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.3.620 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926707) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил) бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,01 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,11-7,05 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 6,51 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 5,41 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,51 (д, 2H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 367 (MH⁺). 7.3.621 N4-(4-трет -бутил)фенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтилен-окси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926728) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси) фенил]- 2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,94 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,54 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 7,06 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,57 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,04-4,00 (м, 2H), 3,93-3,89 (м, 2H), 1,33 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47214; ЖХ/МС: время удерживания: 22,39 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 397 (MH⁺).

7.3.622 5-(гидроксиметил)-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926735) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-гидроксифенил)-5-метоксикарбонил-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-(гидроксиметил)-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,87 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,15-7,08 (м, 5H), 6,57-6,50 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,84-3,79 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,11 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.623 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин R940289 Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,03 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 382 (M⁺), 384 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,36 (1H, с), 9,24 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1H, с), 7,41 (1H, с), 7,33 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,5 Гц, J=2 Гц) 4,94 (1H, т, J=12 Гц), 3,94 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,76 (2H, м), 2,95 (1H, септ, J=6,9 Гц), 1,28 (6H, дд, J=6,9 Гц, J=0,6Гц). 7.3.624 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[(2-гидроксиметилен) бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940287 Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметилен)бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерж.: 23,15 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 407 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (1H, с), 9,22 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,04 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,47 (2H, м), 7,34 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,69 (1H, с), 5,54 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,63 (2H, д, J=5,8 Гц), 1,35 (9H, с).

7.3.625 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[(2-гидроксиметилен] бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940286 Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[(2-гидроксиметилен)бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,93 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 393 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,33 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,03 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,57 (1H, с), 7,49 (2H, м), 7,33 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,69 (1H, с), 5,54 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,63 (2H, д, J=5,7 Гц), 2,90 (1H, септ, J=6,9 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,9 Гц). 7.3.626 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси) фенил]-2,4-пиримидиндиамин R940282 Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин, была проведена реакция N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина.
ЖХ/МС: время удерживания: 21,63 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 396 (M⁺). 7.3.627 N4-[3,4-бис(гидроксиметил) фенил]-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940292) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-[6-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерж.: 13,06 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 400 (M⁺). 7.3.628 (R935149): N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 2-Хлор-5-фтор-N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин восстановили 10 экв. диизобутилгидрида алюминия (1,0 M в толуоле) при 0°C в дихлорметане. Реакцию гасили метанолом, реакционную смесь разбавляли этилацетатом с последующим добавлением водного раствора сегнетовой соли при помешивании при комнатной температуре на протяжении 30 минут с последующим добавлением безводного сульфата натрия. Раствор отфильтровывали через целит, выпаривали и концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (ушир.с, 1H), 9,6 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,21-4,19 (м, 4H), 3,56 (ушир.с, 2H), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,34 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 411 (MH⁺).

7.3.629 (R935151): 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,46 (д, 3H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,68-6,65 (м, 1H), 4,53 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,57 (с, 2H), 1,36 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,31 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,43 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.630 (R935153): 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,41 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,16 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80-6,55 (м, 2H), 5,58 (с, 2H), 1,30 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,01 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.631 (R935154): N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,14 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,01-6,97 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 4,26 (с, 4H), 3,98 (т, 2H, J=4,1 Гц), 3,89 (т, 2H, J=4,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 18,36 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.632 (R935155): 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен до 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина диизобутилгидридом алюминия. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,73 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,15 (ушир.с, 1H), 7,04 (кажущийся т, 2H, J=8,2 и 7,6 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,95 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,80 (т, 2H, J=4,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,49 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 357 (MH⁺).

7.3.633 (R935156): 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,90 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (м, 3H), 7,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 4,52 (септет, 1H, J=5,7 Гц), 3,95-3,85 (м, 4H), 1,34 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,17 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.634 (R935158): 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[1-этоксикарбонил1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,03 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,89 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,56 (с, 2H), 1,30 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,86 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.635 (R935160): 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,12 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,59 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=4,9 Гц), 4,55 (септет, 1H, J=6,4 Гц), 3,89 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (кажущийся кв., 2H, J=5,3 и 4,9 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,56 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 399 (MH⁺).

7.3.636 (R935161): 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,27 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,38-7,24 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=8,2 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,66 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,88 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,66 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.637 (R935168): 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор- N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,47 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,97 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.638 (R935170): 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор- N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,51 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 7,30 (кажущийся т, 1H, J=2,3 и 1,7 Гц), 7,19 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,96 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,61 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,28 (дд, 1H, J=2,3 Гц и 8,2 Гц), 4,84 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,92 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,68 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,71 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 357 (MH⁺).

7.3.639 (R935171): 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-пиримидин-2,4-диамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,94 (т, 1H, 8,8 Гц), 6,30 (м, 1H), 4,64 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,36 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.640 (R935174): 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,1H), 7,99 (с, 1H), 7,52-7,45 (м, 4H), 6,72 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,66 (с, 1H), 5,46 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,8 Гц), 3,89 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,97 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.641 (R935176): N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,22 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц), 7,27 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,61 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,85 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,18-4,14 (м, 4H), 3,91 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,68 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,35 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.642 (R935177): 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-N2-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор- N2-[4-(2-гидрокси-1,1,диметилэтил)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,17 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 423 (MH⁺).

7.3.643 (R935178): 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,93 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,01 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,29 (ушир.с, 1H), 7,23 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,68 (с, 1H), 6,44 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,47 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,80 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,3 Гц), 3,81 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 3,63 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,41 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 411 (MH⁺). 7.3.644 (R935181): N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидинамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина: ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,05 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,3 Гц, 8,2 Гц), 6,20 (т, 1H, J=2,3 Гц), 4,80 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,83 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (с, 6H), 3,66-3,60 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,78 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 400 (MH⁺). 7.3.645 (R935183): 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,49 (д, 2H; J=8,8 Гц), 7,40-7,31 (м, 2H), 6,88 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,12-4,04 (м, 4H), 3,90 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,70-3,65 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 2,07 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,05 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺).

7.3.646 (R935186): 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Способом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,07 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,12-4,04 (кажущийся кв., 2H, J=5,3 Гц), 3,86 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 2,07 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания:17,95 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.647 N4-(4-трет–бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]- 2,4-пиримидиндиамин (R926720) В результате реакции N2-(4-трет–бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксида лития (LiOH) в тетрагидрофуране:H₂O при комнатной температуре образовался N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]- 2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (ушир.с, 1H), 9,69 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,50 (с, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,21 (дд, 1H, J=6,3 и 10,5 Гц), 3,49 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,17 (дд, 1H, J=6,6 и 16,5 Гц), 1,27 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,53 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.648 N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926726) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития, в результате которой образовался N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,88 (ушир.с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,35-7,31 (м, 3H), 7,26 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,06 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,41 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,54 (с, 2H), 1,27 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 46463; ЖХ/МС: время удерживания: 22,94 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 411 (MH⁺).

7.3.649 5-фтор-N2-[3-(карбоксиметиленокси)фенил]- N4-[4-(изопропокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926731) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития, в результате которой образовался 5-фтор-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,19 (ушир.с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,63 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,19-7,14 (м, 2H), 6,96 (т, 1H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,28 (дд, 1H, J=2,45 и 9,0 Гц), 4,56 (2кв., 1H, J=6,6 Гц), 3,94 (с, 2H), 1,24 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,13 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 413 (MH+). 7.3.650 N2,N4-бис(4-карбоксиметилен-окси)фенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926560) В результате гидролиза N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил) -5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития, проведенного по способу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2,N4-бис(4-карбоксиметиленокси)фенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,32 (ушир.д, 2H, J=9,3 Гц), 6,95 (м, 4H), 4,66 (с, 2H), ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 21852; ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин.; чистота: 77%; МС (м/з): 429 (MH⁺). 7.3.651 N2-(3-карбоксиметилен-оксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926483) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин с гидроксидом лития, в результате которой образовался N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,90 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 8,05 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,32-7,21 (м, 3H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,40 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,26 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.652 N2-(3-карбоксиметилен-оксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945126) Реакция 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с LiOH, проведенная по способу, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,55 (с, 2H), 6,43 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=2,1 и 7,2 Гц, 1H), 7,06-7,13 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 3H), 8,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,22 (ушир., 1H), 9,28 (ушир., 1H), 9,34 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,85; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 370,63 (MH⁺).

7.3.653 N2-(4-карбоксиметилен -оксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926238) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и LiOH, и в результате образовался N2-(карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37 (ушир.д, 2H, J=9 Гц), 7,25 (д, 1H, J=3Гц), 7,08 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,23 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,15 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.654 N2-(4-карбоксиметилен-оксифенил)-5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926564) В результате обработки 5-фтор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития по способу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался 5-фтор-N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,89 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,34 (дд, 2H, J=2,1 и 9,3 Гц), 7,19-7,08 (м, 2H), 6,98 (дд, 2H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,69 (м, 1H), 4,68 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 21860; ЖХ/МС: время удерживания: 15,69 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 371 (MH⁺). 7.3.655 N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926478) В результате обработки 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития по способу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,97 (ушир.д, 2H), 7,60-7,44 (м, 4H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,69 (ушир.д, 1H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 21844; ЖХ/МС: время удерживания: 16,77 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 381 (MH⁺). 7.3.656 N2-(2-карбоксииндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926479) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, после обработки N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития (LiOH) образовался N2-(2-карбоксииндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,50 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,30-7,11 (м, 5H), 6,68 (ушир.д, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,50 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 380 (MH⁺).

7.3.657 N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926481) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции гидроксида лития и N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина образовался N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 9,3 (ушир.д, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,65-7,30 (м, 5H), 1,25 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 21844; ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 421 (MH⁺). 7.3.658 N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940280 Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Гидроксида лития, в результате которой образовался N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 23,61 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 410 (M⁺), 412 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,45 (1H, с), 9,33 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,98 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,60 (1H, т, J=2 Гц), 7,44-7,34 (3H, м), 7,24-7,15 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,68 (2H, с), 1,36 (9H, с). 7.3.659 N2-(3-карбоксиметиленамино-фенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950190) В результате реакции между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином (0,1 г) и гидроксидом лития (10 эквивалентов) в MeOH:H₂O (1:1, по объему), проводившейся на протяжении 1 часа при комнатной температуре, с последующей обработкой водным раствором HCl, образовался сухой остаток. Полученный остаток был отфильтрован, промыт водой и высушен, в результате чего образовался N2-(3-карбоксиметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин.; чистота: 87,6%; МС (м/з): 412,01 (MH⁺). 7.3.660 N2-(карбоксиметиленамино-фенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950230) Способом, подобным использованному для получения N2-(3-карбоксиметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате гидролиза N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития образовался N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 12,15 мин.; чистота: 78,3%; МС (м/з): 413,01 (MH⁺).

7.3.661 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]-карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950231) Смесь N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (10 мг), 2-аминоэтанола (10 эквив.) и БПФ (2 эквив.) помешивали в 0,5 мл ДМФ на протяжении 24 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу сушили над MgSO_4, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметилен аминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,98 мин.; чистота: 92,6%; МС (м/з): 455,97 (MH⁺). 7.3.662 N2-[3-(N-2-аминоэтиламино)карбонил-метилен аминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950232) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 1,2-этилендиамином с образованием N2-[3-(N-2-аминоэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,31 мин.; чистота: 93,6%; МС (м/з): 454,94 (MH⁺). 7.3.663 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950233) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,93 мин.; чистота: 92,9%; МС (м/з): 426,27 (MH⁺). 7.3.664 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-метиламино) этиламино]карбонилметиленаминофенил]- 2,4-пиримидиндиамин (R950234) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-метилэтилендиамином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,39 мин.; чистота: 97,7%; МС (м/з): 468,96 (MH⁺). 7.3.665 N2-[3-[N-(2-N-бензиламино)этиламино]-карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950235) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-бензилэтилендиамином с образованием N2-[3-[N-(2-N-бензиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,39 мин.; чистота: 97,3%; МС (м/з): 545,01 (MH⁺).

7.3.666 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолино) карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950236) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолино) карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 15,24 мин.; чистота: 94,6xx%; МС (м/з): 482,40 (MH⁺). 7.3.667 N2-[3-(3-N,N-диметиламинопропил) аминокарбонилметилен-аминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950237) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N,N-диметилпропандиамином с образованием N2-[3-(3-N,N-диметиламинопропил) аминокарбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,33 мин.; чистота: 91,4%; МС (м/з): 497,47 (MH⁺). 7.3.668 N2-[3-[N-(2,3-дигидроксипропил)амино]-карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950238) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 1-амино-2,3-пропандиолом с образованием N2-[3-[N-(2,3-дигидроксипропил)амино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,86 мин.; чистота: 90,0%; МС (м/з): 486,40 (MH⁺). 7.3.669 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино) карбонилметиленамино-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950239) Способом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)] карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 4-(2-аминоэтил)морфолином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,52 мин.; чистота: 92,4%; МС (м/з): 525,47 (MH⁺).

7.3.670 2,4-бис[N-(L)-N-метиловый эфир L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926514) и
5-этоксикарбонил-2-метокси-4-[N-метиловый эфир L-тирозина]пиримидин (R926513) Смесь метилового эфира тирозина (58 мг, 0,3 ммоль), 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (44 мг, 0,1 ммоль) в MeOH (2 мл) нагревали в запаянной трубке при температуре 100°C на протяжении около половины суток, разбавляли водой (20 мл), подкислили 2N HCl и экстрагировали этилацетатом (3 x 25 мл). Растворитель выпаривали, а остаток очищали препаративной ТСХ с применением 30% EtOAc/гексанов с образованием смеси 2,4-бис[N-метиловый эфир L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина (R926514). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,60 (1H, J=6,6 Гц), 8,36 (с, 1H), 7,05 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,74 (д, 2H, J=9 Гц), 6,54 (д, 2H, J=9 Гц), 4,82 (т, 2H, J=6 Гц), 4,25 (кв., 2H, J=6,3 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц) и 5-этоксикарбонил-2-метокси-4-[N-метиловый эфир L-тирозина]пиримидина (R926513): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,78 (с, 1H), 8,65 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,02 (дд, 2H, J=2,1 и 6,3 Гц), 6,77 (дд, 2H, J=2,4 и 6,6 Гц), 4,93 (кв., 1H, J=1,5 и 6,9 Гц), 4,30 (кв., 2H, J=8,1 Гц), 3,90 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,17 (дд, 1H, J=5,4 Гц), 3,06 (дд, 1H, J=7,5 и 7,8 Гц), 1,33 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,58 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 376 (M⁺). 7.3.671 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926252) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[N-метиловый эфир L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (с, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,18 (ушир.с, 2H), 7,04 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,28 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,25 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.672 N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926253) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[N-метиловый эфир L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и этил 4-аминофеноксиацетатом с образованием N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина (R926253). ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,60 (ушир.с, 1H), 7,4 (ушир.с, 1H), 7,33 (д, 4H, J=9Гц), 6,94 (ушир.д, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,44 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,79 (с, 3H), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,83 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 511 (MH⁺).

7.3.673 2,4-бис[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926526) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[N-метиловый эфир L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и (L)-этиловым эфиром фенилаланина в MeOH или EtOAc с образованием 2,4-бис[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-5-этоксикарбонилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,55 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,51 (с, 1H), 7,35-7,10 (м, 10H), 5,88 (д, 1H, J=J=6 Гц), 4,88 (ддд, 1H, J=6,3 Гц), 4,80 (ддд, 1H, J=6,3 Гц), 4,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,12 (кв., 4H, J=7,2 Гц), 3,65 (т, 2H, J=6 Гц), 3,56 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,30 (т, 2H, J=6 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,20 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,22 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 535 (MH⁺). 7.3.674 2,4-бис[N-этиловый эфир L-валина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926527) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[N-(L)-метил эфир тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, проведели реакцию между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и N-этиловым эфиром L-валина в MeOH или EtOAc с образованием 2,4-бис[N-этиловый эфир L-валина]-5-этоксикарбонилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,59 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,56 (с, 1H), 5,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,62 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,25 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,20 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,34 (т, 3H, J=7,8 Гц), 1,27 (т, 6H, J=7,5 Гц), 1,00 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,27 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.675 5-этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-4-[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-2-пиримидинамин (R926528) В результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонилпиримидинамина с 3 эквивалентами N-этилового эфира (L)-фенилаланина в метаноле при 80-100°C на протяжении 24 часов с последующим разбавлением водой и подкисливанием 2N HCl образовался кислый раствор. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с образованием 4-[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,4 (ушир.с, 1H), 9,13 (д, 1H, J=6 Гц), 8,45 (ушир.с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,34-7,25 (м, 5H), 7,15 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,73 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 4,86 (дт, 1H, J=3 и 5,1 Гц), 4,32 (кв., 2H, J=6,3 Гц), 4,19 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=4,8 и 8,7 Гц), 3,18 (дд, 1H, J=5,1 и 8,7 Гц), 1,36 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,65 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,49 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.676 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[ N-этиловый эфир L-фенилглицина)-2-пиримидинамин (R926536) Способом, подобным использованному для получения 4-[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-этоксикарбонил-4-[N-этиловый эфир L-фенилглицина)пиримидином и 3,4-этилендиоксианилином в MeOH или EtOAc образовался N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[ N-этиловый эфир L-фенилглицина]-2-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,15 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,16 (ушир.с, 1H), 6,80 (м, 2H), 5,75 (д, 1H), 4,24 (м, 6H), 3,66 (с, 3H), 1,35 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,16 мин.; чистота: 85%; МС (м/з): 465 (MH⁺).

7.3.677 N4-(4-трет-бутоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926579) Способом, подобным использованному для получения 4-[N-этиловый эфир L- фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и метил 4-аминофеноксиацетата образовался N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,17 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,45 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (ушир.с, 1H), 6,87 (д, 2H, J=6 Гц), 6,84 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,33 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,39 (т, 3H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,93 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 553 (MH⁺). 7.3.678 N4-(4-трет-бутоксикарбонилметилен-оксифенил)-N2-(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926580) Способом, подобным использованному для получения 4-[N-этиловый эфир L-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамин, в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и метил 4-аминофеноксиацетата образовался N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. 5-метиловый эфир образовался в результате реакции перекрестной этерификации в MeOH. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 10,13 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,45 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (ушир.с, 1H), 6,87 (м, 4H), 4,63 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,33 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,43 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 539 (MH⁺). 7.3.679 N4-(4-карбоксиметил-еноксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926583) В результате обработки N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина трифторуксусной кислотой в тетрагидрофуране:H₂O при комнатной температуре образовался N4-(4-карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,03 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,49 (ушир.д, 4H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,81 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,33 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,39 (т, 3H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,28 мин.; чистота: 73%; МС (м/з): 497 (MH⁺). 7.3.680 N2-(4-карбоксиметиленокси-фенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926584) В результате обработки N2-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина трифторуксусной кислотой в тетрагидрофуране:H₂O при комнатной температуре образовался N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин.¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,45 (ушир.д, 4H, J=7,2 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,80 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,26 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (с, 3H), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,37 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 497 (MH⁺).

7.3.681 5-карбокси-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[N-(L)-фенилглицин)-2-пиримидинамин (R926535) В результате гидролиза N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[N-(L)-фенил этил эфира глицина]-2-пиримидинамина гидроксидом лития образовался 5-карбокси-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[N-(L)-фенилглицин)-2-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 5,71 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,75 мин.; чистота: 73%; МС (м/з): 382 (MH⁺). 7.3.682 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925856) Приготовили суспензию 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина и 10% Pd/C (10% по весу) в этаноле и проведена ее реакция в колбе Парра в атмосфере газообразного водорода (под давлением 1,4 атм) на протяжении 1 часа. Реакционную смесь проотфильтровывали через целит. В результате очистки колоночной хроматографией образовался 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (ушир.с, 1H), 7,18-7,10 (м, 3H), 7,00 (т, 2H, J=8,1 Гц), 6,59-6,54 (м, 1H), 6,33 (дд, 1H, J=2,1 и 11,1 Гц), 4,39 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,43 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,24 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 382 (MH⁺). 7.3.683 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925857) Способом, подобным использованному для получения 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина, водорода, и 10% Pd/C с образованием 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,84-6,79 (м, 2H), 6,70 (д, 1H, J=9,0), 4,43 (кв., 2H, J=7,8 Гц), 4,25 (с, 4H), 4,21 (ушир.с, 4H), 1,43 (т, 3H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 466 (MH⁺). 7.3.684 5-амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R925865) Способом, подобным использованному для получения 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина, водорода и 10% Pd/C с образованием 5-амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,25 (ушир.с, 2H), 4,38 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,23-4,14 (м, 6H), 4,05 (ушир.с, 2H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,30-1,22 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,67 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 370 (MH⁺).

7.3.685 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926567) В результате гидрогенизации N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина с применением Pd/C в MeOH при давлении 2,7 атм образовался 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,88 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,41 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,29 (м, 4H), 1,44 (т, 3H), 1,31 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,15 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 554 (MH⁺). 7.3.686 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилен-окси-фенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926571) В сосуд для проведения сухой реакции с резиновой мембраной и трубкой для подачи N₂ были помещены 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин, равномолярное количество пиридина и фенил изоцианата при комнатной температуре. Реакция протекала при комнатной температуре при помешивании до следующего дня, и полученную смесь пропустили через н-гексан для осаждения искомого вещества, N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,35 (ушир.т, 5H, J=8,4 Гц), 7,25 (ушир.т, 2H, J=7,5 Гц), 7,03 (м, 2H), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,29 (м, 6H), 1,45 (м, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,75 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 673 (MH⁺). 7.3.687 5-аллиламинокарбониламино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-6-этоксикарбонил)-2,4-пиримидиндиамин (R926585) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилен оксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом аллила дл я получения 5-аллиламинокарбониламино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,60 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 637 (MH⁺). 7.3.688 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбониламино-карбониламино)-2,4-5-пиримидинтриамин (R926586) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилен оксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом этоксикарбонила с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбониламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,79 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 669 (MH⁺).

7.3.689 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбонилметилен аминокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926587) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом этилацетила дл я получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбонилметиленаминокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,76 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 683 (MH⁺). 7.3.690 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-6-этоксикарбонил-5-(циклопентиламино-карбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926588) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом циклопентила с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(циклопентиламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,36 мин.; чистота: 83%; МС (м/з): 665 (MH⁺). 7.3.691 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-6-этоксикарбонил-5-(хлорацетиламино-карбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926589) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(N-фенилформил-амино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N5-амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом хлорацетилформила для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(хлорацетиламино карбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,60 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 580 (MH⁺).

7.3.692 (R920669): N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-трифтор-2,4-пиридиндиамин Смесь 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (416 мг, 1,9 ммоль), 3,4-этилендиоксианилина (0,5 мл, 4,1 ммоль), и концентрированной HCl (0,1 мл) в 1:9 ацетон/H₂O (10 мл) нагревали с обратным холодильником. По истечении одного часа реакция завершилась, что было установлено ТСХ. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 30 мл EtOAc. Органический слой промывали 2 N HCl (2 x 15 мл), водой (15 мл), и высушивали (Na₂SO₄). Органический слой отфильтровывали через силикагель, а фильтрационный осадок промывали EtOAc и выпаривали. Полученный материал очищали хроматографией (силикагель, 95:5 дихлорметан/этилацетат), в результате образовался N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-трифтор-2,4-пиридиндиамин (380 мг, 44%): R_f 0,27 (силикагель, 9,5:0,5 дихлорметан/этилацетат); mp 141-143°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,99 (ушир.с, 1H), 6,93-6,84 (м, 3H), 6,77-6,74 (м, 1H), 6,67 (ушир.с, 1H), 4,29-4,24 (м, 8H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 161,2, 157,9, 155,8, 143,7, 132,6, 131,1, 117,5, 117,3, 114,4, 113,2, 110,3, 64,7, 64,5; ИК (НПВО) 3446 см^-1; ESI МС m/z 447 [C₂₁H₁₇F₃N₄O₄ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ C) >99% (AUC), t_R = 8,5 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₁H₁₇F₃N₄O₄: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55, Обнаружено: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57,

7.3.693 (R920668): N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин Смесь 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (280 мг, 1 ммоль), 3-аминопиридина (113 мг, 1,2 ммоль), натрия т-бутилата (134 мг, 1,4 ммоль), бинап (38 мг, 0,06 ммоль), и палладий (II)ацетата (14 мг, 0,06 ммоль) в 9 мл толуола продували азотом (3 цикла попеременной подачи азота и вакуума). Смесь нагревали до 80^oC (температура масляной бани). По прошествии 24 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней были добавлены EtOAc (30 мл) и вода (10 мл). После помешивания в течение 15 минут, осадок собирали фильтрованием. Состав сухого остатка (150 мг) определили посреством ¹H ЯМР и масс спектрами ионизации электрораспылением (анализ органического слоя фильтрата ТСХ показал только исходные материалы). Сырой продукт довели до кашицеобразного состояния в 2 N HCl и эту смесь отфильтровывали. Фильтрат нейтрализовали 10% водным раствором NaOH и выпаривали. Полученный материал суспендировали метанолом и удаляли твердые частицы фильтрованием. Выпаренный остаток размешали до кашицеобразного состояния в CH₃CN и также добавляли трифторуксусную кислоту с образованием раствора. К раствору добавляли N,N-диизопропилэтиламин, сухой осадок отделяли фильтрованием с промывкой CH₃CN а затем Et₂O с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин (55 мг, 14%): R_f 0,42 (силикагель, 4:1:0,1:0,1 дихлорметан/этилацетат/метанол/концентрированный гидроксид аммония); mp 251-253°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,38 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 8,09-8,08 (м, 2H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 6,83-6,80 (м, 1H), 4,24 (м, 4H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 155,2, 149,8, 142,9, 141,6, 140,5, 140,0, 139,8, 139,7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116,4, 115,1, 110,9, 64,1, 64,0; ИК (НПВО) 3264, 3195 см^-1; ХИАД МС m/z 340 [C₁₇H₁₄FN₅O₂ + H]⁺. Аналогичным образом рассчитано для C₁₇H₁₄FN₅O₂·0,5H₂O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13, Обнаружено: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51

7.3.694 (R920664): N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-н-гексилоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин К размешиваему магнитным способом раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,89 ммоль) в этиленгликоле (3,0 мл) в азотной атмосфере при комнатной температуре был добавлен N,N-диизопропилэтиламин (0,12 г, 0,89 ммоль), а затем 4-гексилоксианилин (0,27 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 170°C на протяжении 5,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и секционировали между водой (20 мл) и хлороформом (20 мл). Водный слой извлекли хлороформом (20 мл) и смесь органических слоев была высушена (Na₂SO₄), отфильтрована и выпарена в вакууме. Полученный неочищалиный сухой остаток бурого цвета очищали хроматографией (силикагель, 2:1 гексаны/этилацетат) с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-н-гексилоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (0,09 г, 23%) в виде белого сухого остатка: R_f 0,53 (силикагель, 4:1 хлороформ/этилацетат); mp 115-117°C; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,88-6,82 (м, 3H), 6,61 (с, 1H), 4,29 (д, J=3,1 Гц, 4H), 3,94 (т, J=6,6, 6,7 Гц, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,35 (м, 4H), 0,92 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,3, 155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; ИК (НПВО) 3357 см^-1; ESI МС m/z 439 [C₂₄H₂₇FN₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ B) 98,5% (AUC), t_R = 7,9 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₄H₂₇FN₄O₃: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78, Обнаружено: C, 65,34; H, 6,19; N, 12,96

7.3.695 (R920666): N2-(4-н-бутилоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин К размешиваему магнитным способом раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,89 ммоль) в этиленгликоле (3,0 мл) в азотной атмосфере при комнатной температуре был добавлен N,N-диизопропилэтиламин (0,12 г, 0,89 ммоль), а затем 4-бутоксианилин (0,18 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 185°C на протяжении 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и секционировали между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой извлекали этилацетатом (20 мл), смесь органических слоев высушивали (Na₂SO₄), отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Образовавшийся неочищенный сухой остаток бурого цвета очищали хроматографией (силикагель, 2:1 гексаны/этилацетат) с образованием N2-(4-н-бутилоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина (0,18 г, 49%) в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета: R_f 0,66 (силикагель, 4:1 хлороформ/этилацетат); mp 133-135°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H) 6,90-6,81 (м, 4H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,27 (с, 4H), 3,94 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,3, 155,1, 150,4, 143,6, 142,7, 140,3, 140,0, 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,2, 64,7, 64,5, 31,6, 19,4, 14,0; ИК (НПВО) 3356 см^-1; ESI МС m/z 411 [C₂₂H₂₃FN₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) >99% (AUC), t_R = 17,3 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₂H₂₃FN₄O₃: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65, Обнаружено: C, 62,64; H, 5,59; N, 13,15

7.3.696 (R920670): N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин К раствору 2-хлор-N4-(4-этилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,93 ммоль) в этиленгликоле (3 мл) в азотной атмосфере при комнатной температуре был добавлен i-Pr₂EtN (0,93 ммоль), а затем 3,4-этилендиоксианилин (0,17 г, 1,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 200°C на протяжении 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь была секционирована между H₂O (20 мл) и EtOAc (20 мл) и водный слой извлекли EtOAc (20 мл). Смесь органических слоев была высушена (Na₂SO₄), отфильтрована и выпарена в вакууме. Образовавшийся неочищенный сухой остаток бурого цвета очищали хроматографией (2:1 CHCl₃/EtOAc) с образованием N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (0,21 г, 60%) в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета: R_f 0,42 (4:1 CHCl₃/EtOAc); mp 163,8-167,2°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92-6,86 (м, 3H), 6,80-6,75 (м, 2H), 6,64 (ушир.с, 1H), 4,26-4,21 (м, 4H), 4,03 (кв., J=7,0, 2H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,1,150,6, 143,6, 142,8, 140,3, 140,0, 139,5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2, 117,2, 115,1, 113,6, 109,4, 64,6, 64,0, 15,1; ИК (НПВО) 3403 см^-1; ESI МС m/z 383 [C₂₀H₁₉FN₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 98,1% (AUC), t_R = 12,0 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₀H₁₉FN₄O₃: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65, Обнаружено: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35, 7.3.697 (R920671): N4-(4-н-бутилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 2-хлор-N4-(4-н-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N4-(4-н-бутилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина. Сырой продукт очищали хроматографией (2:1 CHCl₃/EtOAc); (0,17 г, 52%) в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета: R_f 0,51 (4:1 CHCl₃/EtOAc); mp 149,6-151,4°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91-6,86 (м, 3H), 6,78-6,75 (м, 2H), 6,62 (ушир.с, 1H), 4,26-4,22 (м, 4H), 3,96 (т, J=6,5, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,56-1,44 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,1,150,8, 143,6, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; ИК (НПВО) 3365 см^-1; ESI МС m/z 411 [C₂₂H₂₃FN₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 99,0% (AUC), t_R = 13,2 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₂H₂₃FN₄O₃: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65, Обнаружено: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38

7.3.698 (R920672): N4-(4-н-гексилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин Способом, подобным использованному для получения N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 2-хлор-N4-(4-н-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N4-(4-н-гексилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин. Сырой продукт очищали хроматографией (2:1 CHCl₃/EtOAc) (0,22 г, 69%) в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета: R_f 0,54 (4:1 CHCl₃/EtOAc); mp 124,0-125,2°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91-6,86 (м, 3H), 6,78-6,74 (м, 2H), 6,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,26-4,22 (м, 4H), 3,96 (т, J=6,5, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,51-1,42 (м, 2H), 1,36-1,32 (м, 4H), 0,93-0,89 (т, J=6,7 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; ИК (НПВО) 3378 см^-1; ESI МС m/z 439 [C₂₄H₂₇FN₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) >99% (AUC), t_R = 14,6 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₄H₂₇FN₄O₃: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78, Обнаружено: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66 7.3.699 (R920818): 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин К смеси 4-амино-[(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол (1,2 г, 6,2 ммоль), 1-пропанола (40 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл) был добавлен 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиридинамин (1,5 г, 6,2 ммоль). Смесь нагревали до 110°C на протяжении 17 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок собирали фильтрацией, с промывкой 1-пропанолом (30 мл) с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (1,6 г, 65%) в виде грязно-белого сухого остатка: R_f 0,55 (6:3:1 CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH); mp (DSC) 191,2-193,7°C, 257,2-260,0°C, 344,7-345,2°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,39 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,04 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,50 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 157,3, 155,3, 153,5, 151,9, 149,8, 149,7, 141,0 (д, J_C-F = 150,0 Гц), 139,7, 138,7, 135,0, 128,9, 120,2, 114,8, 110,3, 108,7, 59,6; ИК (НПВО) 3338, 2923, 2581, 1724, 1661, 1580, 1557 см^-1; ESI МС m/z 395 [C₁₈H₁₅FN₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 96,5% (AUC), t_R = 6,9 мин

7.3.700 (R920819): N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин К смеси 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (0,1 г, 0,5 ммоль), 1-пропанола (2 мл) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) был добавлен 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (0,1 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали до 110°C на протяжении 17 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок был собран фильтрацией, с промывкой 1-пропанолом (5 мл) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (59,4 мг, 30%) в виде грязно-белого сухого остатка: R_f 0,51 (6:3:1 CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH); mp 292-295°C разл.; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,34 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 7,95 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,43 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 6,20 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 160,4, 158,5, 157,5, 154,0, 153,7, 152,2, 140,6, 134,4, 129,1, 120,9, 114,7, 111,0, 109,5, 107,2, 98,4, 59,6; ИК (НПВО) 3321, 2920, 2581, 1649, 1605, 1487 см^-1; ESI МС m/z 377 [C₁₈H₁₆N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 97,6% (AUC), t_R = 7,6 мин 7.3.701 (R920820): N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1H, 1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин К смеси 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (0,2 г, 0,9 ммоль), 1-пропанол (4 мл) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) был добавлен 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамин (0,2 г, 0,9 ммоль). Смесь нагревали до 110°C на протяжении 17 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок собирали фильтрацией, промывали 1-пропанолом (10 мл) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (0,3 г, 89%) в виде грязно-белого сухого остатка: R_f 0,44 (6:3:1 CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH); mp (DSC) 255,3-262,4°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,32 (с, 1H), 9,65 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,38 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (д, J=10,5 Гц, 2H), 6,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 2,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 161,6, 157,9, 154,5, 153,7, 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4, 123,3, 115,9, 115,4, 113,5, 112,4, 107,5, 59,8, 13,7; ИК (НПВО) 3214, 3051, 2157, 1632, 1596, 1547 см^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H₁₈N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) >99% (AUC), t_R = 7,9 мин

7.3.702 N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,82 ммоль), 4-амино-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (0,17 г, 0,82 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (10 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола, сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан /метанол) с образованием N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета (0,20 г, 52%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (ушир.с, 1H), 7,86 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,53-7,20 (м, 13H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,93 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,13 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,04 (с, 3H); ESI МС m/z 481 [C₂₆H₂₄N₈O₂ + H]⁺ 7.3.703 (R920917): N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,20 г, 0,42 ммоль) и 5% Pd/C (0,10 г) в растворе 14:1 этанола/концентрированной хлороводорода (40 мл) при комнатной температуре встряхивалась в водородной атмосфере под давлением 3,4 атм. По прошествии 3 часов поглощение водорода прекратилось. Реакционную смесь п роотфильтровывали через диатомовую землю, сухие остатки промывали раствором 95:5 дихлорметана/метанола, а фильтрат выпаривали с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,16 г, 95%) в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета: R_f 0,23 (95:5 дихлорметан/метанол); mp (DSC) 207,1-212,8, 287,4-295,7°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,87 (ушир.с, 1H), 10,81 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,08-8,06 (м, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,20-7,00 (м, 3H), 6,61 (м, 2H), 6,46, (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,40 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 161,3, 160,1, 157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 137,6, 129,1, 128,6, 123,4, 114,4, 111,9, 111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; ИК (НПВО) 2975, 1639, 1602, 1521 см^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H₁₈N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 94,9% (AUC), t_R =8,19 мин 7.3.704 N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (0,52 г, 1,69 ммоль), 4-амино-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,34 г, 1,69 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,4 мл) в 1-пропаноле (10 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан /метанол) с образованием искомого вещества, N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил)-2,4-пиримидинамина, в виде сухого остатка желтовато-коричневого цвета. (0,41 г, 51%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,85 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,49-7,04 (м, 14H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,60-6,72 (м, 1H), 6,11 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,34 (с, 3H); ESI МС m/z 481 [C₂₆H₂₄N₈O₂ + H]⁺

7.3.705 (R920910): N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,40 г, 0,42 ммоль) и 5% Pd/C (0,10 г) в растворе 14:1 этанола/ концентрированной хлороводорода (40 мл) при комнатной температуре встряхивалась в водородной атмосфере под давлением 3,4 атм. По прошествии 3 часов поглощение водорода прекратилось. Реакционную смесь проотфильтровывали через диатомовую землю, сухие остатки промывали раствором 95:5 дихлорметана/метанола, а фильтрат выпаривали с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,29 мг, 89%) в виде сухого остатка бежевого цвета: R_f 0,43 (95:5 дихлорметан/метанол); mp 140-152°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,24 (ушир.с, 1H), 9,98 (ушир.с, 1H), 9,52 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,18-7,01 (м, 3H), 6,53, (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37, (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,13 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 160,2, 157,2, 154,5, 153,0, 151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7, 122,3, 114,7, 111,4, 110,5, 107,5, 99,5, 59,5, 33,3; ИК (НПВО) 3042, 1578, 1504, 1459 см^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H₁₈N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 95,8% (AUC), t_R =8,82 мин 7.3.706 (R920861): 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (0,22 г, 0,93 ммоль), 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (0,19 г, 0,93 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан /метанол) с образованием искомого вещества, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина, в виде фиолетового сухого остатка (0,18 г, 49%): R_f 0,47 (95:5 метилен хлорид/метанол); mp 219-224°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,36 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,11 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 157,4, 155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149,5, 142,0, 142,0, 139,3 (д, J_C-F = 127,5 Гц), 135,3, 128,9, 120,1, 114,9, 112,3, 110,3, 108,5, 58,5, 33,9; ИК (НПВО) 3278, 1586, 1542, 1508 см^-1; ESI МС m/z 409 [C₁₉H₁₇FN₈O₂+H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 98,2% (AUC), t_R =7,69 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₁₉H₁₇FN₈O₂· 0,5 H₂O: C, 54,74; H, 4,23; N, 26,88, Обнаружено: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62

7.3.707 (R920860): 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (0,31 г, 1,28 ммоль), 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (0,26 г, 1,28 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового сухого остатка (0,20 г, 37%): R_f 0,63 (95:5 дихлорметан /метанол); mp 220-224°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,36 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дт, J=2,8, 8,0 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,39 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 162,2, 157,4, 155,5, 152,1, 149,6, 149,5, 140,9 (д, J_C-F = 142,0 Гц), 140,5, 140,2, 138,7, 134,8, 128,9, 120,2, 114,5, 112,2, 110,2, 108,5, 60,5, 38,5; ИК (НПВО) 3274, 1587, 1507 см^-1; ESI МС m/z 409 [C₁₉H₁₇FN₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 97,2% (AUC), t_R =8,04 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₁₉H₁₇FN₈O_2,: C, 55,88; H, 4,20; N, 27,44, Обнаружено: C, 55,56; H, 4,10; N, 27,17 7.3.708 (R920894): N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамина (0,20 г, 0,85 ммоль, 4-амино-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (0,17 г, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового сухого остатка (0,18 г, 52%): R_f 0,61 (95:5 дихлорметан/метанол); mp 209-211°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18-7,05 (м, 3H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,48 (т, J=7,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,39 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 161,7, 158,6, 157,5, 156,7, 154,7, 151,2, 140,2, 134,6, 134,6, 128,1, 119,3, 114,0, 112,6, 109,4, 108,9, 104,7, 59,8, 38,0, 12,9; ИК (НПВО) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 см^-1; ESI МС m/z 405 [C₂₀H₂₀N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 96,8% (AUC), t_R =8,23 мин.

7.3.709 (R920893): N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин Смесь 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамина (0,20 г, 0,85 ммоль), 4-амино-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (0,17 г, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C на протяжении 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового сухого остатка (0,14 г, 42%): R_f 0,44 (95:5 дихлорметан/метанол); mp 219-221°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,32 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20-7,07 (м, 3H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,50 (дд, J =8,0, 1,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 158,0, 157,0, 156,1, 154,3, 150,6, 150,0, 139,6, 134,6, 127,5, 118,6, 113,7, 112,0, 108,8, 108,2, 104,2, 57,4, 32,7, 12,3; ИК (НПВО) 3428, 1595, 1567, 1509 см^-1; ESI МС m/z 405 [C₂₀H₂₀N₈O₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Способ A) 98,5% (AUC), t_R =7,89 мин. Аналогичным образом рассчитано для C₂₀H₂₀N₈O_2, H₂O: C, 57,00; H, 5,02; N, 26,59, Обнаружено: C, 56,86; H, 4,92; N, 26,50 7.3.710 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-5-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R925810) Способом, подобным использованному при проведении эксперимента #, была проведена реакция между N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамином и азидом натрия с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,8 мин.; чистота: 95%; МС: 535 (MH⁺). 7.3.711 N2-[4-(N-циклопропилметиламино) карбонилметилен-оксифенил]-5-этоксикарбонил- N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925838) В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина с циклопропилметиламином, проведенной по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]- 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (м/з): 478 (MH⁺). 7.3.712 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925839) В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина с гидрохлоридом метиламина, проведенной по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (м/з): 438 (MH⁺).

7.3.713 N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4- (3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925840) В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина с 3-амино-1,2-пропандиолом, проведенной по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (м/з): 498 (MH⁺). 7.3.714 N2,N4-бис[4-[N-(3-метоксибензиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925841) В результате реакции N2,N4-бис[4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамина с 3-метоксибензиламином, проведенной по способу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2,N4-бис[4-[N-(3-метоксибензиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 25,94 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 727 (MH⁺). 7.3.715 5-бром-N4-[4-[(N-циклопропилметиламино) карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925842) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-бром-N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина образовался 5-бром-N4-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 20,63 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 485 (MH⁺). 7.3.716 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(N-3-метоксибензиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925843) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-бром-N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-метоксибензиламина образовался 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(N-3-метоксибензиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 22,34 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 551 (MH⁺). 7.3.717 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926698) Способом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина.

7.3.718 N2,N4-бис(4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926016) Способом, подобным использованному для получения N2-N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметиланилином образовался N2,N4-бис(4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,75 (д, 2H, J=9 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9Гц), 7,63 (д, 2H, J=9Гц), 7,54 (д, 2H, J=9 Гц), 7,19 (ушир.с, 1H), 6,96 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ –17598 (с, 3F), -17676 (с, 3F), -46549 (с, 1F); чистота по ВЭЖХ: 85%. 7.3.719 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3,4-метилендиокси-фенилгидразинил)-5-фтор-2-пиримидинамин (R926406) Способом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин, в результате реакции 2-хлор-5-фтор N4-(3,4-метилендиоксифенилгидразинил)-4-пиримидинамина с 3,4-этилендиоксианилином образовался N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3,4-метилендиоксифенилгидразинил)-2-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,82 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,52 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 7,40 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,85 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,45 (д, 1H, J=9Гц), 6,06 (с, 2H), 4,10 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,14 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 426 (MH+) 7.3.720 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R926566) К раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,264 г, 1 ммоль) в EtOAc (10 мл) при температуре 0°C добавляли диизопропилэтиламин (0,200 мл), затем этил 4-аминофенокси ацетата (0,585 г, 3 ммоль), после чего встряхивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакция была погашена водой и экстрагирована EtOAc. Экстракт EtOAc был промыт 2N HCl и водой. Растворитель был выпарен, а остаток очищали кристаллизацией с применением EtOAc/гексанов с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина (R926566). ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,32 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,47 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,30 (м, 4H), 1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,31 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,10 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 584 (MH⁺). 7.3.721 N2,N4-бис[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950202) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амином с образованием N2,N4-бис[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,98 мин.; чистота: 84,6%; МС (м/з): 486,80 (MH⁺). 7.3.722 N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино) фенил]-N2-[3-(N-(N-метил)-пиперазино)-карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950240) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N2-[3-(N-(N-метил)-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,36 мин.; чистота: 97,6%; МС (м/з): 495,42 (MH⁺).

7.3.723 N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино) фенил]-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленамино-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950241) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино)фенил]-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,21 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 481,40 (MH⁺). 7.3.724 (+)-N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)-пропиленкарбониламинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950251) Была проведена реакция между N2,N4-Бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-фталоил-DL-ангидридом глутаминовой кислоты в ДМФ с образованием N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)пропиленкарбониламинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,41 мин.; чистота: 95,7%; МС (м/з): 569,98 (MH⁺). 7.3.725 (+)-N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-амино)пропиленкарбонил-аминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950255) В результате реакции (+)-N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)пропиленкарбониламинофенил]-2,4-пиримидиндиамина с гидразином образовался N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-амино)пропиленкарбониламинофенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 11,98 мин.; чистота: 90,1%; МС (м/з): 440,3 (MH⁺). 7.3.726 5-метоксикарбонил-N2,N4-бис[4-(N-пирролидино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926559) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-этоксикарбонил-N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и пирролидином, результате которой образовался 5-метоксикарбонил-N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. Сложный этиловый эфир в 5-позиции был замещен сложным метиловым эфиром в метаноле как растворителе. МС (м/з): 575 (MH⁺). 7.3.727 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин (R925565) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и этил 4-аминофеноксиацетатом с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина. МС (м/з): 485 (MH⁺). 7.3.728 N2-(3-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилен-диоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926799) Способом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин, в результате реакции между этил 3-аминофеноксиацетатом и 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-4-пиримидинамином образовался N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. МС (м/з): 567 (MH⁺).

7.3.729 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-биотинилэтиламино]-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926811) К раствору D-(+)-биотина и N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ при температуре –20°C был добавлен диизопропилэтиламин и смесь встряхивали на протяжении 10 минут. К этой смеси добавляли бензотриазол-1-ил-окси-трис (диметиламино)-фосфонийгексафторфосфат, после чего смесь встряхивали при комнатной температуре на протяжении 24 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт этилацетата промывали водным раствором NaHCO3, а затем водой. Остаток, полученный после удаления растворителя, очищали препаративной ТСХ с образованием искомого вещества, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-биотинилэтиламино] карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,29 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 682 (M⁺). 7.3.730 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)карбонил-бензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926725) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, была проведена реакция между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-(N-метил)этаноламином и в результате образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)карбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 14,87 мин.; чистота: 98%; МС: 438 (MH⁺). 7.3.731 N2,N4-бис(3-этоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926228) Способом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, в результате реакции между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-этоксикарбониланилином образовался N2,N4-бис(3-этоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 26,55 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 425 (MH⁺). 7.3.732 N2-(3-хлор-4-метилбензил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908696) Способом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин, в результате реакции 2-хлор-N4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метилбензиламином образовался N2-(3-хлор-4-метилбензил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 401 (MH⁺). 7.3.733 (+)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R908697) Способом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин, в результате реакции 2-хлор-N4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с (+)-2-аминоэтилбензолом образовался (+)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 23,48 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 367 (MH⁺).

7.3.734 N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925745) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, реакция 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбониланилина дала N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,04 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,90 (ушир.д, 1H), 7,68 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (с, 1H), 6,93 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,64 (ушир.с, 1H), 4,36 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,26 (с, 4H), 1,35 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 47247; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88,; чистота: 100%; МС (м/з): 411 (MH⁺). N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920394) 7.3.735 N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920394) Раствор N-метил 3-аминофеноксиацетамида (1 эквивалент) и 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (1,2 эквивалента) в MeOH подвергался встряхиванию в герметично закрытой пробирке при температуре 100°C на протяжении 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры он был разбавлен этилацетатом. полученный сухой остаток был отфильтрован и промыт смесью этилацетата: н-гексанов (1:1; по объему) с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (ушир.с, 1H), 9,83 (ушир.с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,98 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 6,60 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 404 (MH⁺). 7.3.736 N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920396) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,00 (ушир.д, 1H, J=4,2 Гц), 7,77 (дд, 2H, J=2,1 и 7,6 Гц), 7,37 (дд, 2H, J=2,1 и 7,6 Гц), 7,17 (м, 3H), 8,63 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,37 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, 4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 402 (MH⁺) 7.3.737 N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920397) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин реакция N-метил 3-аминофеноксиацетамид с 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина давала N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,02 (ушир.с, 1H), 9,76 (ушир.с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,08 (м, 1H), 7,97 (ушир.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,77 (м, 1H), 7,55 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,18 (м, 3H), 6,58 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 2,63 (д, 1H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС: 434 (MH⁺).

7.3.738 5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920399) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,00 (ушир.с, 1H), 9,60 (ушир.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,95 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (м, 3H), 6,55 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,40 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=3,6 Гц), 2,45 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.3.739 N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920405) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином, образовался N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,04 (ушир.с, 1H), 9,53 (ушир.с, 1H), 8,40 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,22 (м, 2H), 7,88 (ушир.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,40 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,51 (ушир.дд, 1H, J=1,2 и 9 Гц), 4,38 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 403 (MH⁺). 7.3.740 N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920406) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,72 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,93 (т, 1H, J=3,0 Гц), 8,28 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,95 (м, 1H), 7,45 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,39 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,14 (т, 1H, J=4,8 Гц), 6,50 (ушир.дд, 1H, J=7,8 Гц), 4,4 (с, 2H, 2,63 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 403 (MH⁺). 7.3.741 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927016) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 383 (MH⁺).

7.3.742 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920407) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]- N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,835 (ушир.с, 1H), 9,54 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (м, 2H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,15 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,03 (ушир.д, 1H, J=9,3 Гц), 6,55 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.3.743 N4-(3,4-дифторметилендиокси-фенил)-5-фтор- N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920408) Способом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (ушир.с, 1H), 9,64 (ушир.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,96 (ушир.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,57 (ушир.дд, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (с, 1H), 2,62 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 448 (MH+). 7.3.744 N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920410) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,08 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,99 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,40 (м, 3H), 7,06 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,44 (с, 2H), 2,80 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 16973 и - 45983; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.3.745 N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926827) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС: 412 (MH⁺).

7.3.746 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926828) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-амино-6-метоксифеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,30 (д, 1H, 2,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (м, 2H), 6,90 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=5,2 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,86 (с, 3H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 455 (MH⁺). 7.3.747 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926829) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-амино-4-метоксифеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19 (м, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,93 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,82 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 47650; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС: 414 (MH⁺). 7.3.748 N4-(3-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926832) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3 N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин образовался N4-(3-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,12 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,98 (д, 1H, J=4,9 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19 (м, 3H), 6,62 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС: 402 (MH⁺). 7.3.749 5-фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926833) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин образовался 5-фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 466 (MH⁺).

7.3.750 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926834) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (ушир.с, 2H), 8,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,96 (м, 1H), 7,12 (м, 5H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,57 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 414 (MH⁺). 7.3.751 5-фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926835) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,9 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,04 (ушир.дд, 1H, J=7,2 Гц), 7,82 (т, 1H, 2,7 Гц), 7,18 (м, 3H), 7,11 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,55 (ушир.д, 1H, J=6,9 Гц); 4,33 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,61 (д, 3H, J=4,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС: 466 (MH⁺). 7.3.752 5-фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926838) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,47 (т, 1H, J=9,6 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,51 (ушир.д, 1H, J=9,9 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 88%; МС: 454 (MH⁺). 7.3.753 N4-(3-хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926839) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, реакция N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метилфенил)-4-пиримидинамина позволила получить N4-(3-хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,96 (ушир.с, 1H), 7,81 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,67 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,15 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,54 (ушир.д, 1H, J=7,2 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 415 (M⁺).

7.3.754 N4-(2-хлор-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926840) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(2-хлор-5-метилфенил)-4-пиримидинамина, образовался N4-(2-хлор-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (ушир.с, 2H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,53 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,30 (с, 1H), 2,18 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 416 (MH⁺). 7.3.755 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926830) В результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с изопропиламином (5 эквивалентов), проводившейся в присутствии диизопропилэтиламина (5 эквивалентов) в MeOH в запечатанной трубке при 80°C на протяжении 24 часов, образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,77 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,28 (м, 4H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 4,30 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 3,92 (м, 1H), 1,06 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 454 (MH⁺). 7.3.756 N2-[3-(N-циклопропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926848 Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропиламина образовался 5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (ушир.с, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,27 (м, 4H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,3 (с, 2H), 4,2 (ушир.с, 4H), 2,65 (м, 1H), 0,6 (м, 2H), 0,45 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.3.757 N4-(4-циано-3-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926851) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(4-циано-3-метилфенил)-4-пиримидинамином, образовался N4-(4-циано-3-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,7 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,00-7,50 (м, 3H), 7,40-7,00 (м, 3H), 6,50 (ушир.м, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 407 (MH⁺).

7.3.758 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926855) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,04 (ушир.с, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (ушир.д, 1H, J=6,6 Гц), 7,91 (ушир.д, J=3,6 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,57 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,23 (м, 2H), 6,95 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,46 (ушир.дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,22 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, 4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 83%; МС (м/з): 436 (MH⁺). 7.3.759 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926856) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-4-пиримидинамином, образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,95 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,88 (ушир.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,75 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,22 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 4,28 (с, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.760 N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926859) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,05 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,24 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,02 (т, 1H, J=2,1 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,83 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,29 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 460 (MH)-; 462 (MH⁼). 7.3.761 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926862) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,95 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3 Гц), 7,83 (с и д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,02(т, 1H, J=8,7 Гц), 6,48 (1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,27 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): - 17446; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/z): 494 (MH⁺).

7.3.762 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926870) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (м/з): 512 (MH+). 7.3.763 N4-[3-(2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926871) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамином, образовался N4-[3-(2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 546 (MH⁺). 7.3.764 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926879) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (ушир.с, 1H), 9,74 (ушир.д, 1H, J=1,5 Гц), 8,22 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,99 (ушир.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,86 (м, 2H), 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,65 (ушир.д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.3.765 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[4-трифторметилфенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926880) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметилфенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир.с, 1H), 9,72 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,26 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,00 (м, 3H), 7,65 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,17 (д, 2H, J=5,4 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 436 (MH⁺).

7.3.766 N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926881) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,20 (ушир.с, 1H), 9,81 (ушир.с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,23 (ушир.дд, 1H, J=8,7 Гц), 8,11 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,98 (ушир.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,17 (м, 3H), 6,59 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 470 (MH⁺). 7.3.767 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926883) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 3 N-метил 3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,17 (ушир.с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 7,39 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,50 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,32 (с, 2H), 2,60 (д, 3H, J=3,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 436 (MH⁺). 7.3.768 5-фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926886) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,36 (ушир.с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,59 (д, 1H, J=3 Гц), 8,05 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,24 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=2,4 и 7,8 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.3.769 5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)-пиридин-5-ил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927023) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор- N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил] -2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,65 (ушир.с, 1H), 9,45 (ушир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,99 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,23 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,69 (т, 2H, J=4,5 Гц), 2,63 (д, 3H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 429 (MH⁺).

7.3.770 N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920404) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,05 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,62 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,91 (ушир.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,77 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,96 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,29 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (м/з): 429 (MH⁺). 7.3.771 N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927042) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,89 (ушир.с, 1H), 9,66 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (ушир.д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,57 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,62 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 432 (MH⁺). 7.3.772 N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920411) Раствор 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (1,1 эквивалента) и 3-гидроксианилин (1 эквивалент) нагревали в герметично запаянной трубке до 100°C на протяжении 24 часов. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, а сухой остаток отфильтровывали, промывали смесью EtOAc:н-гексанов (1:1; по объему), высушивали, проанализировали и получили N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,98 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,2 и 9,0 Гц), 7,22 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,85 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 16967 и - 46027; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 415 (MH⁺). 7.3.773 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926866) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,72 (ушир.с, 1H), 7,96 (ушир.д, 3H), 7,85 (м, 2H), 7,56 (м, 4H), 7,14 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,91 (м, 2H), 6,28 (дд, 1H, J=1,8 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 441 (MH⁺).

7.3.774 N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926794) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (м/з): 377 (MH⁺). 7.3.775 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926885) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,61 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,93 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,03 (м, 4H), 6,43 (м, 1H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): -16097; ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (м/з): 381 (MH⁺). 7.3.776 N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926887) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,98 (ушир.с, 2H), 8,20 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,72 (м, 1H), 6,90 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,81 (м, 2H), 6,42 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,86 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 358 (MH⁺). 7.3.777 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927017) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,39 (ушир.с, 1H), 10,59 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,41 (д, 1H, J=3 Гц), 8,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=9 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (дд, 1H, 1,2 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 312 (MH⁺). 7.3.778 N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927018) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир.с, 1H), 9,64 (ушир.с, 1H), 8,85 (м, 1H), 8,30 (м, 2H), 8,22 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,01 (м, 3H), 6,42 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 332 (MH⁺).

7.3.779 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927019) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,50 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,14 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,96 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,04 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,93 (м, 2H), 6,52 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 365 (MH⁺). 7.3.780 N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927020) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,80 (ушир.с, 1H), 9,77 (ушир.с, 1H), 8,45 (ушир.д, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,85 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (м, 3H), 6,43 (ушир.д, 1H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 332 (MH⁺). 7.3.781 N4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4- пиримидинамин (R926860) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамин, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-N4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4- пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,66 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,07 (т, 1H, J=8,7 Гц), 8,86 (м, 2H), 6,57 (дд, 1H, J=3,2 и 8,1 Гц), 3,48 (с, 3H), 3,66 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): - 46968 7.3.782 N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927026) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 5-амино-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,28 (ушир.с, 1H), 10,18 (ушир.с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,96 (ушир.с, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,67 (м, 3H), 7,57 (м, 1H), 7,37 (ушир.д, 2H, J=9,0 Гц), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.783 N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927027) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции 5-амино-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (ушир.с, 1H), 9,50 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,09 (м, 1H), 7,80 (м, 3H), 7,62 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 448 (MH+).

7.3.784 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926863) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-метоксикарбонил-5-трифторметиланилином образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,98 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,05 (т, 1H, 7,8 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 3,80 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 82%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.785 N2-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926857) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 4-хлор-2,5-диметоксианилином образовался N2-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,04 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 3,85 (с, 3H), 3,52 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 390 (MH⁺). 7.3.786 N2-(3-бром-5-трифторфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926846) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-бром-5-трифторметиланилином образовался N2-(3-бром-5-трифторфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,28 (ушир.д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,02 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 442 (MH⁺). 7.3.787 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926841) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(1H-пиразол-3-ил)анилином образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 84%; МС 363 (MH⁺) 7.3.788 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926842) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(тетразол-5-ил)анилином образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (ушир.с, 1H), 9,80 (ушир.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,1 Гц) 7,65 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,44 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (м/з): 364 (MH⁺).

7.3.789 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926831) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилином образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 76%; МС (м/з): 364 (MH⁺). 7.3.790 N2-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926844) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-хлор-4-трифторметоксианилином образовался N2-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (ушир.с, 1H), 9,48 (ушир.с, 1H), 8,15 (ушир.д, 1H, J=3,6 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,37 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,53 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 414 (MH⁺). 7.3.791 5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926843) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(тетразол-5-ил)анилином образовался 5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,76 (ушир.дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,46 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,29 (м, 1H), 7,13 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,11 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 407 (MH⁺). 7.3.792 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926845) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 4-метокси-2-метиланилином образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,30 (ушир.с, 1H), 9,10 (ушир.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,55 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,82 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (ушир.с, 4H), 3,80 (с, 3H), 2,15 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 383 (MH⁺).

7.3.793 N2-[5-(N-аминокарбонилметилен-2-оксо-1,3-оксазол-3(2H)-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R926847) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 2-[5-амино-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)ацетамидом образовался N2-[5-(N-аминокарбонилметилен-2-оксо-1,3-оксазол-3(2H)-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,95 (дд, 1H, J=2,7 и 9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9 Гц), 4,51 (с, 2H), 4,21 (м, 4H). 7.3.794 N2-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926874) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином образовался N2-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,30 (м, 1H), 7,12 (ушир.с, 1H), 7,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 4,15 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.795 N2,N4-бис(3-боронилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926836) Смесь 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина (1 эквивалент) и 3-аминофенилбороновой кислоты (3 эквивалента) в MeOH нагревали до 100°C на протяжении 24 часов в герметически запаянной трубке. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкислили 2N HCl, а полученный сухой остаток отфильтровывали, промывали водой, высушивали и проанализировали, что установило образование N2,N4-бис(3-боронилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,40 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,25 (д, 8,4 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,63 (ушир.т, 3H), 7,48 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,12 (т, 1H, J=2,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (м/з): 368 (MH⁺). 7.3.796 N2-(3-боронилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926837) Способом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенилбороновой кислотой образовался N2-(3-боронилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 383 (MH⁺).

7.3.797 (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927030) Смесь равного количества 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофурана в MeOH встряхивали в герметически запаянной трубке при температуре 80°C на протяжении 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью н-гексаны:EtOAc (1:1; по объему). Образовавшийся сухой остаток отфильтровывали, промывали смесью н-гексаны:EtOAc (1:1; по объему), высушивали и проанализировали, что позволило установить образование (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (ушир.с, 1H), 9,80 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,15 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,0 и 6,3 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5), 3,22 (дд, 1H, J=9,0 и 6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 417 (MH⁺). 7.3.798 (+)-N4-(4-хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927024) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался (+)-N4-(4-хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,29 (ушир.с, 1H), 9,89 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,69 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,13 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,36 (дд, 1H, J=6,3 и 5,7 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=5,4 и 5,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 415 (MH⁺). 7.3.799 (+)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927031) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался (+)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,13 (ушир.с, 1H), 9,70 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,68 (м, 1H), 7,54 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,53 (дд, 1H, J=10,5 и 11,1 Гц), 3,21 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 450 (MH⁺).

7.3.800 (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927032) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,03 (ушир.с, 2H), 8,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,68 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,27 (ушир.с, 1H), 6,98 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,44 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=5,7 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,42 (дд, 1H, J=10,8 и 11,1 Гц), 3,10 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 442 (MH⁺). 7.3.801 (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)-пиридин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927025) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидинамином образовался (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир.с, 1H), 9,70 (ушир.с, 1H), 8,46 (м, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (м, 1H), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,12 (ушир.дд, 1H, J=8,4 Гц), 6,79 (м, 2H), 5,35 (дд, 1H, J=5,7 и 6,0 Гц), 4,24 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,69 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,52 (дд, 1H, J=11,1 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 442 (MH⁺). 7.3.802 (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927028) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-4-пиримидинамином образовался (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,32 (ушир.с, 1H), 9,90 (ушир.с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,80 (ушир.д, 1H, J=6,9 Гц), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,79 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=6,0 и 6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,51 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 465 (MH⁺).

7.3.803 (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(3,4-дифторметилен-диоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927029) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (+)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,36 (ушир.с, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,91 (ушир.с, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,15 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,50 (дд, 1H, J=10,5 и 10,8 Гц), 3,22 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 461 (MH⁺).
Сложные эфиры преобразовались в амиды по приведенной ниже схеме:

7.3.804 (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)-карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927035) Смесь (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, гидрохлорида метиламина (5 эквивалентов) и диизопропилэтиламина (5 эквивалентов) в MeOH встряхивали в герметически запаянной трубке при температуре 80°C на протяжении 24 ч. Полученный раствор разбавляли водой, а выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали, проанализировали и получили (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,6 и 6,3 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 416 (MH⁺). 7.3.805 (+)-N4-(4-хлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927036) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N4-(4-хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином образовался (+)-N4-(4-хлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,84 (дд, 2H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,32 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 7,23 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,0 и 6,3 Гц), 3,39 (дд, 1H), 3,17 (дд, 1H), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 414 (MH⁺).

7.3.806 (+)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927037) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином образовался (+)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,08 (м, 3H), 7,76 (ушир.д, 1H, J=9,3 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,24 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.807 (+)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927038) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил бензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином образовался (+)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,81 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,39 (ушир.д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 3,96 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,46 (дд, 1H, J=7,8 и 10,5 Гц), 3,19 (дд, 1H, J=5,7 и 6,3 Гц), 2,77 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.808 (+)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)-пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927039) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина образовался (+)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,50 (ушир.д, 1H, J=3,0 Гц), 8,02 (ушир.д, 2H, J=3,6 Гц), 7,94 (дд, 2H, J=2,7 и 5,1 Гц), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,20 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,05 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 4,80 (т, 1H), 4,23 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,69(кв., 2H, J=5,4 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 и 9,9 Гц), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (м/з): 441 (MH⁺).

7.3.809 (+)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927040 Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина образовался (+)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 464 (MH⁺). 7.3.810 (+)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонил-бензофуран-5-ил]-N4-(3,4-дифторметиленокси-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927041) Способом, подобным использованному для образования (+)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (+)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином образовался (+)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-дифторметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,43 (м, 2H), 7,31 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,23 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 6,70 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,04 (дд, 1H, J=6,6 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,14 (дд, 1H, J=5,7 и 6,6 Гц), 2,60 (д, 3H, J=3,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 460 (MH⁺). 7.3.811 N2-(4-карбоксиметилен-оксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926238) В результате реакции N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития в тетрагидрофуране:H₂O при комнатной температуре образовался N2-(карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37 (ушир.д, 2H, J=9 Гц), 7,25 (д, 1H, J=3Гц), 7,08 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,23 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,15 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.3.812 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R920395) К раствору N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (1 эквивалент) в MeOH при температуре 0°C добавляли каплями HCl (4M, диоксан, 1,1 эквивалента) и встряхивали на протяжении 5 минут. Полученный раствор разбавляли EtOAc, а полученный осадок отфильтровывали, промывали EtOAc, высушивали, проанализировали и получили N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (ушир.с, 2H), 8,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,89 (ушир.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,18 (м, 3H), 8,24 (м, 2H), 6,60 (ушир.д, 2H, J=8,1 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,10 (т, 2H, J=3,9 Гц), 3,27 (т, 2H, J=3,9 Гц), 2,62 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%, МС (м/з): 425 (MH⁺).

7.3.813 Соль трифторуксусной кислоты N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926826) Способом, подобным использованному для образования N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и трифторуксусной кислотой образовалась соль трифторуксусной кислоты N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (ушир.с, 1H), 9,36 (ушир.с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,94 (ушир.д, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,51 (ушир.д, 1H, J=7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,21 (ушир.с, 4H), 2,63 (д, 3H, 3,3 Гц). 7.3.814 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926752) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси] фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,73 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,20 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,41 (д, 1H, J=4,2 Гц), 4,09 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,76 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 437(MH⁺). 7.3.815 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926753) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,95 (ушир.с, 1H), 9,83 (ушир.с, 1H), 9,38 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 7,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,08 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 398(MH⁺). 7.3.816 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)- N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926754) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином образовался 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)- N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,06-7,81 (м, 4H), 7,51 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,33-7,28 (м, 3H), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 412(MH⁺).

7.3.817 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926755) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,54 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,98-6,93 (м, 2H), 6,35 (д, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 341(MH⁺). 7.3.818 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксиборилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926756) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином, и в результате образовался N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксиборилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (ушир.с, 1H), 9,11 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,52 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,29 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (с, 1H), 7,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,40 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 383(MH⁺). 7.3.819 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926757) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,32 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,76 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,32 (тд, 2H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,13-7,04 (м, 3H), 6,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,31 (с, 2H), 2,65 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,14 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 398(MH⁺). 7.3.820 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926758) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,13 (ушир.с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,76 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,13 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,95 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,28 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 2,65 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,15 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 440(MH⁺).

7.3.821 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926759) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,09 (ушир.с, 1H), 9,96 (ушир.с, 1H), 9,44 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,81 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,13-6,94 (м, 6H), 4,29 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,17 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 412(MH⁺). 7.3.822 5-фтор-N2,N4-бис[4-метил-3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926760) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином образовался 5-фтор-N2,N4-бис[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина.
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,31-7,22 (м, 3H), 7,05 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,41 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 2,66 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 483(MH⁺). 7.3.823 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926761) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4,5-триметоксианилина с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,33 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,27 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,08-7,02 (м, 4H), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 3,60 (с, 6H), 3,57 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 387(MH⁺). 7.3.824 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926762) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4,5-триметоксианилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,08 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,20 (с, 4H), 3,61 (с, 6H), 3,59 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 429(MH⁺).

7.3.825 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926763) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,5-дихлор-4-гидроксианилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50 (ушир.с, 1H), 9,26 (ушир.д, 2H, J=7,5 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,65 (с, 2H), 7,18-7,13 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 424(MH+). 7.3.826 5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926890) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3,5-дихлор-4-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 2H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,70 (с, 2H), 7,31 (дд, 1H, J=1,2 и 9,3 Гц), 7,10 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,00 (ушир.с, 1H), 6,48 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 382(MH⁺). 7.3.827 N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926891) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,85 (ушир.с, 1H), 9,70 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,98 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,79 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,24-7,09 (м, 4H), 6,57 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 433(MH⁺). 7.3.828 5-фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926892) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметилен окси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (ушир.с, 1H), 9,53 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,76 (дд, 1H, J=2,4 и 13,5 Гц), 7,47 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,27-7,08 (м, 4H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 416(MH⁺).

7.3.829 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидрокси-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926893) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, 4-амино-м-крезол гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидрокси-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина.
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,06 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,59 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=3,0 и 8,1 Гц), 4,17 (с, 4H), 2,05 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 369(MH⁺). 7.3.830 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926894) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-амино-5-фторбензотрифторидом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина.1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,75 (с, 1H), 9,32 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,99 (д, 1H, J=12,3 Гц), 7,77 (с, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,03 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 425(MH⁺). 7.3.831 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926895) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-амино-5-метилбензотрифторидом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,57 (ушир.с, 1H), 9,39 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,77 (с, 2H), 7,25-7,13 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,79 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,20 (с, 4H), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 421(MH⁺). 7.3.832 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926896) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-метокси-2-метиланилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,91 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,17 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,05 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=3,0 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,68-6,60 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 4,26 (с, 4H), 3,70 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -47450; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 383(MH⁺).

7.3.833 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фтор-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926897) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 2-фтор-5-метиланилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фтор-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,11 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,94 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,08-6,84 (м, 4H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,64-6,59 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 2,28 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -38659, -47267; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 371(MH⁺). 7.3.834 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926898) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,5-дифторанилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,20-7,11 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,92-6,90 (м, 2H), 6,65 (с, 1H), 6,39 (тт, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 4,31 (с, 4H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -31142, -47002; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 375(MH⁺). 7.3.835 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926899) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-(трифторметилтио)анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,73 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,79 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,51 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H); 19F ЯМР (282 МГц ДМСО-d6): -12306; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 439(MH⁺). 7.3.836 N4-[3-(бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926900) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию N4-[3-(бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси] анилином с образованием N4-[3-(бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,77 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,49 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0), 8,21-8,16 (м, 2H), 8,06 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,63-7,48 (м, 3H), 7,30 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,.95 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,32 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 4,29 (с, 2H), 2,62 (д, 1H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 536(MH⁺).

7.3.837 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926902) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-метокси-4-метиланилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (ушир.с, 1H), 9,63 (ушир.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 7,25-7,04 (м, 5H), 6,57 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,31 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,62 (д, 1H, J=4,8 Гц), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 412(MH⁺). 7.3.838 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-2,4-пиримидиндиамин (R926903) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индолом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,53 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 9,18 (д, 2H, J=9,9 Гц), 8,08 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,96 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,39-7,35 (м, 2H), 7,16 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,04 (м, 2H), 6,48 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 394(MH⁺). 7.3.839 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926904) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,05 (ушир.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,27-7,17 (м, 3H), 7,01-6,90 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,40 (ушир.с, 1H). 4,49 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,75 (д, 3H, J=5,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (м/з): 465(MH⁺).

7.3.840 N4-[3-[[4-(этоксикарбонил) пиперидино]метил]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил-2,4-пиримидиндиамин (R926905) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]метил]фенил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]метил]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,02 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,39 (с, 2H), 2,73 (ушир.д, 2H, J=11,1 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,30-2,20 (м, 1H), 1,94 (т, 2H, J=11,1 Гц), 1,74 (д, 2H, J=9,9 Гц), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,14 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 537(M - CH₂⁺). 7.3.841 N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926906) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,20-7,03 (м, 6H), 6,67 (тд, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 6,57-6,53 (м, 1H), 4,19 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,53 (с, 6H), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46120; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 427(MH⁺). 7.3.842 N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926907) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,21-7,08 (м, 4H), 7,00 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,93 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,45 (ддд, 1H, J=1,2, 1,2, и 7,8 Гц), 4,27 (с, 4H), 4,23 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,60 (с, 6H), 1,23 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -47216; ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (м/з): 469(MH⁺).

7.3.843 N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926908) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,86 (ушир.с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,16-6,86 (м, 4H), 6,54 (д, 2H, J=7,5 Гц), 4,21 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,48 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,60 (с, 6H), 1,22 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -46808; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 441(MH⁺). 7.3.844 N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926909) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином, образовался N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,43 (ушир.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,66 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,19 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,80 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,77 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,49-6,46 (м, 1H), 4,32 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,57 (с, 6H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -47190; ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 450(MH⁺). 7.3.845 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926913) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,93 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,40-7,29 (м, 3H), 7,13-7,02 (м, 3H), 6,47 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,33 (д, 1H, J=7,5 Гц), 2,60 (с, 3H), 1,37 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 412(MH⁺).

7.3.846 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926914) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,16 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,10-7,04 (м, 2H), 6,50 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 4,26 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,12 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,84-2,76 (м, 5H),; 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47489; ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 423(MH⁺). 7.3.847 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамин (R926915) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,26 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,19 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,04-7,03 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,75 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,25 (с, 4H), 2,76 (с, 3H), 1,43 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 454(MH⁺). 7.3.848 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]-фенил]-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]- 2,4-пиримидиндиамин (R926917) Смесь 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,052 ммоль), изоцианата аллила (13 мг, 0,16 ммоль), и 2-(N,N-диметиламино)пиридина (18 мг, 0,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) нагревали до 60°C в герметично закрытом сосуде на протяжении двух дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1N HCl и рассолом. Выпариванием получили маслянистый остаток, который очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с образованием 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,62-7,55 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,30 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,19-7,15 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,61 (м, 1H), 5,96-5,82 (м, 1H), 5,24 (дд, 1H, J=1,8 и 16,8 Гц), 5,13 (дд, 1H, J=1,8 и 11,7 Гц), 4,41 (с, 2H), 3,79 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,80 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47357; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 468(MH⁺).

7.3.849 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси] фенил]-N4-[3-[[(N-изопропиламино)карбонил]-N-изопропиламино) карбонилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926916) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамин и изопропила изоцианат с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[3-[[(N-изопропиламино)карбонил]-N-изопропиламино)карбонилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (ушир.с, 1H), 9,27 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 3H), 7,12 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 5,43 (д, 1H, J=3,9 Гц), 4,36 (с, 2H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=3,9 Гц), 1,10 (д, 6H, J=7,2 Гц), 0,97 (д, 6H, J=6,6 Гц). 7.3.850 N4-[3-[[N-(этоксикарбонилметил) амино]карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси] фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926918) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси] фенил]-2,4-пиримидиндиамин и этиловый изоцианатоацетат образовали N4-[3-[[N-(этоксикарбонилметил)амино]карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,69 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,56 (ддд, 1H, J=1,2, 1,2, и 8,1 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,17 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,63-6,58 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,20 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,93 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47371; ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (м/з): 513(MH⁺). 7.3.851 N4-[3-[(N-(этиламино) карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926919) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]- 2,4-пиримидиндиамин и этиловый изоцианат образовали N4-[3-[(N-(этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 6,84-6,79 (м, 2H), 7,61-7,55 (м, 2H), 6,62-6,56 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 2,80 (с, 3H), 1,17 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47378; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 455(MH⁺).

7.3.852 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926922) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,79 (ушир.с, 1H), 9,48 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,10 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,89 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,38 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,39 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 450(MH⁺). 7.3.853 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926923) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,67 (ушир.с, 1H), 9,51 (ушир.с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,95 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,64 (дд, 1H, J=2,7 и 6,9 Гц), 7,57-7,50 (м, 1H), 7,23-7,06 (м, 4H), 6,55 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,19 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 400(MH⁺). 7.3.854 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-N4-(3-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926925) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифтормтиофенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-трифтор метилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,83 (ушир.с, 1H), 9,49 (ушир.с, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,49 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,22 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,14 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,54 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 468(MH⁺). 7.3.855 N2-[3,5-бис(метоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926926) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина с 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N2-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,20-7,10 (м, 3H), 6,92 (д, 2H, J=2,4 Гц), 6,52 (ддд, 1H, J=1,8, 1,8, и 7,5 Гц), 6,12 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,55 (с, 4H), 3,77 (с, 6H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47342; ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 473(MH⁺).

7.3.856 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926927) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 1H), 6,73-6,65 (м, 2H), 6,51 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 5,97 (с, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,67 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 401(MH⁺). 7.3.857 N2-[3-[(N-этиламино) карбонилокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926928) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-этиламино)карбонилокси]анилином с образованием N2-[3-[(N-этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,67-7,55 (м, 2H), 7,24 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,07-6,98 (м, 2H), 6,84-6,79 (м, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,60 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,22-5,14 (м, 1H), 3,36-3,27 (м, 2H), 2,95 (с, 1H), 2,88 (с, 1H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -47012; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 384(MH⁺). 7.3.858 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926929) Раствор 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (56 мг, 0,13 ммоль), гидрохлорида метиламина (90 мг, 1,3 ммоль), и диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,70 ммоль) в метаноле (2 мл) нагревали до 100°C на протяжении 8 часов. Охлажденную реакционную смесь вливали в 1N HCl (20 мл) с последующим насыщением NaCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Очистка препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) показала образование 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (ушир.с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,87 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,89-6,81 (м, 2H), 6,45 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 5,92 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,28 (с, 2H), 3,30(ушир.с, 1H), 2,63 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 400(MH⁺).

7.3.859 N2-[3,5-бис[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926930) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином, гидрохлоридом метиламина, и диизопропилэтиламином с образованием N2-[3,5-бис[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (ушир.с, 1H), 7,25 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,14-7,11 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,55-6,50 (м, 1H), 6,26-6,23 (м, 1H), 4,39 (с, 4H), 2,81 (с, 6H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47307; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 471=(MH⁺). 7.3.860 5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926931) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,09 (ушир.с, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H), 9,67 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,81 Гц), 7,94-7,82 (м, 2H), 7,37-7,22 (м, 4H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,07 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,58 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,37 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 407(MH⁺). 7.3.861 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926932) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина.
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,13 (с, 1H), 10,25 (ушир.с, 1H), 9,87 (ушир.с, 1H), 9,43 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,89 (д, 1H, J=0,09 Гц), 7,39-7,27 (м, 3H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,48 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,40 (т, 1H, J=2,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 336(MH⁺). 7.3.862 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-[(N-метиламино) карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926933) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,99 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,89 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,70 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,4 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,31 (тд, 1H, J=1,2 и 7,5 Гц), 7,23-7,17 (м, 3H), 6,43 (дд, 1H, J=1,2 и 3,6 Гц), 2,73 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47513; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 377(MH⁺).

7.3.863 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926934) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-(N-морфолинокарбонил)анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,73 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,66 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,49 (ддд, 1H, J=0,09, 2,1, и 8,1 Гц), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 7,12-7,06 (м, 1H), 6,45 (дд, 1H, J=1,3 и 3,0 Гц), 3,62-3,15 (м, 8H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46545; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 433(MH⁺). 7.3.864 N2-[3-[[4-(этоксикарбонил) пиперидино]карбонил]-фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926935) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-[4-(этоксикарбонил)пиперидино]анилином с образованием N2-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,46 (дд, 1H, J=1,2 и 4,2 Гц), 4,40-4,27 (м, 1H), 4,13 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,56-3,41 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 2H), 2,58-2,47 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,75-7,60 (м, 1H), 1,58-1,39 (м, 2H), 1,24 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46101; ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (м/з): 503(MH⁺). 7.3.865 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино) карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926936) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 8,01 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,68 (тд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 2,90 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 354(MH⁺). 7.3.866 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-пропиламино) карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926937) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-пропиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-пропиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 8,00 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,44 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16-7,05 (м, 3H), 6,67 (тд, 1H, J=2,4 и 7,2 Гц), 3,34-3,29 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H), 0,96 (т, 3H, J=7,5 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46049; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 382(MH⁺).

7.3.867 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926938) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(N-морфолинокарбонил)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,62 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 7,32 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,10 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 6,56 (ддд, 1H, J=1,2, 3,0, и 6,9 Гц), 3,78-3,34 (м, 8H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47323; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 410(MH⁺). 7.3.868 N2-[3-[[4-(этоксикарбонил)-пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926939) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил] анилином с образованием N2-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,62 (тд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,09 (м, 3H), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,55 (тд, 1H, J=1,2 и 7,5 Гц), 4,43 (ушир.д, 1H, J=12,3 Гц), 4,13 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,7 (ушир.д, 1H, J=11,7 Гц), 3,10-2,92 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,06-1,50 (м, 4H), 1,24 (т, H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47299; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 480(MH+). 7.3.869 N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)-пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926940) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино] карбонил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,89 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,83 (тд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,11-6,95 (м, 4H), 6,41 (тд, 1H, J=1,8 и 7,2 Гц), 4,44 (ушир.д, 1H, J=12,9 Гц), 4,10 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,73 (ушир.д, 1H, J=12,3 Гц), 3,18-2,98 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,05-1,53 (м, 4H), 1,23 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47483; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 480(MH+).

7.3.870 N4-[3-[[4-(этоксикарбонил) пиперидино]карбонил]-фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926941) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,95 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,90 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (ддд, 1H, J=0,09, 2,1, 8,1 Гц), 7,39 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,31 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,17-7,06 (м, 3H), 6,60-6,54 (м, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,10 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,78-3,65 (м, 1H), 3,17-2,95 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,01-1,52 (м, 4H), 1,22 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47309; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 551(MH+). 7.3.871 Реакция между 3-гидроксианилином и 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием двух продуктов, R926942 и R926943. 7.3.872 N4-(1-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926942) 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (ушир.с, 1H), 9,14 (ушир.с, 1H), 8,97 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 7,56 (ушир.с, 1H), 7,14-6,98 (м, 3H), 6,93 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,29 (ушир.д, 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (ушир.с, 1H), 3,59-3,36 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,08 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 395(MH⁺). 7.3.873 5-фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926943) 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,19 (ушир.с, 2H), 9,01 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,94 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,46 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,03 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,09-6,01 (м, 1H), 2,69 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,28-2,20 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): -46541; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 349(MH⁺). 7.3.874 5-фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926944) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,07 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,32-7,29 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,49-6,40 (м, 2H), 6,08-6,00 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,69 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 420(MH+).

7.3.875 N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926945) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,91 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,92 (тд, 1H, J=1,8 и 9,9 Гц), 6,88 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,61 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 3,89 (с, 3H),; 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46612; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 362(MH⁺). 7.3.876 N2,N4-бис(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926946) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-хлор-4-метоксианилином с образованием N2,N4-бис(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,90 (ушир.с, 1H), 9,68 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,72 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 410(MH⁺). 7.3.877 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1- оксонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926947) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-нафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-нафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметилен окси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,89 (ушир.с, 1H), 9,55 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,04-7,93 (м, 3H), 7,32 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,28 (с, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,02 (т, 2H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 436(MH⁺).

7.3.878 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксииминонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926948) Раствор 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-нафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (42 мг, 0,095 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (8,5 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали до 60°C на протяжении 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в рассол (20 мл). С помощью фильтрации получили коричневый сухой остаток, который подвергали дальнейшей очистке хроматографией с обращенной фазой с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксииминонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,13-8,05 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 2H), 7,14 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,30 (с, 2H), 2,90 (т, 1H, J=6,0 Гц), 2,70-2,40 (м, 6H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,74 (т, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 451(MH⁺). 7.3.879 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926949) К суспензии раствора 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-нафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (50 мг, 0,11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид лития (5 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 8 часов, а затем погасили реакцию метанолом. Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Очистка с помощью препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) обеспечила образование 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 438(MH⁺). 7.3.880 N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил) бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926950) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2-(метоксикарбонил)бензофураном с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (ушир.с, 2H), 8,10-8,07 (м, 2H), 7,78 (т, 1H, J=2,7 Гц), 7,66-7,53 (м, 4H), 7,12 (д, 1H, J=9,3 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 443(MH⁺).

7.3.881 N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2- (метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926951) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофураном был образован N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,31 (ушир.с, 1H), 10,04 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,75 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,54 (тд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,38-5,31 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,49 (дд, 1H, J=11,1 и 16,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 446(MH⁺). 7.3.882 N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926953) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофураном с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,49 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,08 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,36 (м, 1H), 3,80-3,47 (м, 4H), 3,20 (дд, 1H, J=6,0 и 16,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 500(MH⁺). 7.3.883 N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926954) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил] бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,13-8,10 (м, 1H), 8,08-7,98 (м, 1H), 7,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,06 (дд, 1H, J=5,4 и 9,3 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=10,5 и 15,6 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 и 15,9 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 499(MH⁺).

7.3.884 N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926955) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 8,02 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,80-7,75 (м, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,05 (дд, 1H, J=2,1 и 9,9 Гц), 3,37 (дд, 1H, J=10,5 и 15,9 Гц), 3,13 (дд, 1H, J=6,0 и 15,9 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 445(MH⁺). 7.3.885 5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]-бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926956) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом, и диизопропилэтиламином с образованием 5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,06-7,98 (м, 1H), 7,97 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,04 (дд, 1H, J=5,7 и 9,9 Гц), 4,56 (квинтет, 1H, J=6,6 Гц), 3,36 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,10 (дд, 1H, J=5,7 и 15,3 Гц), 2,59 (д, 1H, J=4,5 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 438(MH⁺). 7.3.886 N2,N4-бис(3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925809) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-аминобифенилом с образованием N2,N4-бис(3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 415(MH⁺). 7.3.887 2-диметиламин-5-фтор-N4-(метиловый эфир L-тирозина) пиримидин (R940110) Раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,03 г, 0,18 ммоль) метилового эфира L-тирозина (0,14 г, 0,7 ммоль) в ДМФ нагревали до 100^oC на протяжении 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). После насыщения хлористым натрием экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель. Получившийся остаток отфильтровывали через силикагелевый фильтр (размер ячейки 200-400, гексаны/EtOAc 2/8) с образованием 2-диметиламин-5-фтор-N4-(метиловый эфир L-тирозина)пиримидина R940110, ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,76 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,00 (2H, д, J=7,5 Гц), 6,76 (2H, д, J=7,5 Гц), 5,20 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,90 (1H, кв., J=5,0 Гц), 3,71 (3H, с), 3,14 (2H, м), 3,08 (6H, с); чистота: 98%; МС (м/з): 335 (M+H).

7.3.888 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метилен-окси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940299) К раствору 2-хлор-5-фтор-N4-(3-аминокарбонилфенил)-4-пиримидинамина (0,050 г, 0,18 ммоль) в (2 мл) добавляли 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (0,1 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 100°C на протяжении 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл),подкислили 2N HCl (pH >2), насыщали хлористым натрием и отфильтровывали образовавшийся сухой остаток искомого вещества, 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина R940299, для очищения можно отфильтровать через силикагелевый фильтр с 1-5% MeOH в CH₂Cl₂ или выкристаллизовать, применив соответствующий комплекс растворителей. Альтернативный способ: в результате реакции равномолярного количества 2-хлор-5-фтор-N4-(3-аминокарбонилфенил)-4-пиримидинамина и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C на протяжении 24 ч., либо в EtOH с нагревом в микроволновой печи до температуры 175°C на протяжении 30-60 мин., с последующей водной обработкой, также образовалось искомое вещество. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,79 (1H, с), 9,49 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,15 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,10-8,02 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,51 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,48 (1H, с), 7,38 (2H, м), 7,20 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,45 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц); чистота: 95%; МС (м/з): 411 (MH+). 7.3.889 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940300) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940300, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δδ ,66 (1H, с), 9,45 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,06 (2H, м), 8,01 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,35 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=9Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,45 (2H, с), 3,91 (3H, с), 3,84 (3H, с), 2,74 (3H, д, J=3,6 Гц); чистота: 93%; МС (м/з): 456 (MH+). 7.3.890 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940301) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-метилоксикарбонил-4-метоксианилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940301, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,93 (1H, с), 9,79 (1H, с), 9,54 (1H, с), 8,26 (1H, с, J=4,5 Гц), 7,92 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=9,3 Гц, J=2,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,20-7,13 (3H, м), 6,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,89 (3H, с), 3,84 (3H, с); чистота: 97%; МС (м/з): 385 (MH+).

7.3.891 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамин (R940304) Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина (0,15 г, 0,4 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,324 г, 48 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,84 мл, 48 ммоль) в MeOH (2 мл) нагревали в запаянной трубке до 100°C на протяжении 24 ч. (после чего провели ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Сухой остаток отфильтровывали, промывали водой и высушивали с образованием 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина R940304, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (1H, с), 8,48 (1H, с), 8,29 (2H, м), 7,93 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=9 Гц), 4,00 (3H, с), 2,94 (3H, с), 2,90 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота: 90%; МС (м/з): 306 (MH+); 7.3.892 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940306) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940306, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=9,3 Гц, J=2,7 Гц), 7,52 (1H, кв., J=4,9 Гц), 7,41 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,10 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,83 (1H, д, J=9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=1,8 Гц), 4,40 (2H, с), 3,82 (3H, с), 2,96 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,73 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота: 93%; МС (м/з): 455 (MH+). 7.3.893 (R)-N2-[3-(дигидроксипропиламино-карбонилметиленокси)-фенил]-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940307) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и (R)-3-амино-1,2-пропандиолом с образованием (R)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина R940307, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,96 (1H, с), 9,80 (1H, с), 8,29 (1H. д, J=4,5 Гц), 7,98 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,57 (1H, с), 7,37 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,22 (3H, м), 7,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,70 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,47 (2H, с), 3,62 (1H, м), 3,38 (3H, м), 3,15 (1H, м), 2,94 (1H, квинтет, J=6,9 Гц), 1,27 (6H, д, 6,9 Гц); чистота: 99%; МС (м/з): 469 (М), 470 (MH+).

7.3.894 N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(1,1-диметил-2-гидроксиэтиламино-карбонилметиленокси)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940308) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и 2-амино-2-метил-1-пропанолом с образованием N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(1,1-диметил-2-гидроксиэтиламинокарбонил-метиленокси)-фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940308, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (1H, с), 9,28 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,46 (1H, с), 7,37 (2H, т, J=7,9 Гц), 7,30 (1H, с), 7,19 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц), 5,06 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,37 (2H, с), 3,40 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,32 (6H, с); чистота: 93%; МС (м/з): 482 (MH+). 7.3.895 N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940309) Смесь N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-аминометилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилина в MeOH нагревали в запаянной трубке до 100°C на протяжении 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Образовавшийся остаток отфильтровывали через силикагелевый фильтр (200-400 меш, EtOAc/MeOH (2M NH₃) 95:5) с образованием искомого N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940309, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,41 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,00 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,42-7,33 (2H, м), 7,21 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=2,4 Гц), 4,42 (2H, с), 3,79 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц); чистота: 98%; МС (м/з): 397 (MH+). 7.3.896 N4-[3-(2-(N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин)-N-метиламинометилен)-фенил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидинамин (R940311) Смесь N4-[3-(N-метиламинометилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (0,05 г, 0,18 ммоль) и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилина (0,04 г, 0,22 ммоль) в EtOH (0,5 мл), нагревали до 175°C на протяжении 35 мин в микроволновой печи. После водной обработки образовался искомый N4-[3-(2-(N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин)-N-метиламинометилен)-фенил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидинамин R940311, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (1H, с), 9,31 (1H, с), 9,26 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,10-8,05 (4H, м), 7,62 (1H, с), 7,49 (2H, м), 7,41 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, м), 7,22 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 6,54 (1H, дд, J=7,8 Гц, J=2,4 Гц), 4,93 (2H, с), 4,46 (2H, с), 4,45 (2H, с), 3,28 (3H, д, J=3Гц), 2,73 (6H, м); чистота: 98%; МС (м/з): 684 (М), 685 (MH+).

7.3.897 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-N4-(3-изо-пропиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940312) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3- N-изо-пропиламинометилен-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-изо-пропиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940312, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,09 (1H, с), 9,88 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,05 (1H, м), 7,81 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,63 (1H, с), 7,25 (2H, м), 7,17 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,91 (1H, д, J=9 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,42 (2H, с), 3,85 (1H, м), 3,81 (3H, с), 2,72 (3H, д, J=4,2 Гц), 1,30 (6H, д, J=6 Гц); чистота: 97%; МС (м/з): 483 (MH+). 7.3.898 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940314) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940314, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,33 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,57 (1H, д, J=3 Гц), 7,47 (1H, т, J=1,95 Гц), 7,34 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 4,40 (2H, с), 3,86 (3H, с), 3,63 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,53 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,46 (4H, м); чистота: 97%; МС (м/з): 497 (MH+). 7.3.899 N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940316) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940316, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (1H, с), 9,01 (1H, с), 8,65 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,76 (1H, дд, J=9 Гц, J=3 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,87 (3H, с), 3,63 (4H, т, J=4,3 Гц), 3,52 (2H, с), 2,45 (4H, м), 2,17 (3H, с); чистота: 97%; МС (м/з): 474 (MH+).

7.3.900 N4-(3-N-метиламинометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940317) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинометилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-N-метиламинометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940317, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,41 (1H, с), 9,31 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3 Гц), 8,05 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,45-7,35 (3H, м), 7,21 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,59 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,43 (2H, с), 3,71 (2H, с), 2,75 (3H, д, J=4,2 Гц), 2,35 (3H, с); чистота: 83,9%; МС (м/з): 411 (MH+). 7.3.901 N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940318) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940318, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,27 (1H, с), 9,00 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, д, J=9 Гц), 3,86 (3H, с), 3,49 (2H, с), 2,75 (4H, т, J=4,65 Гц), 2,39 (4H, м), 2,17 (3H, с); чистота: 95%; МС (м/з): 473 (MH+). 7.3.902 N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940319) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940319, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,06 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,74 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,37 (1H, м), 7,20 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,44 (2H, с), 4,42 (1H, м), 4,33 (2H, с), 3,89 (3H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц), 1,52-1,30 (9H, м), 1,16 (6H, д, J=6,9 Гц); чистота: 98%; МС (м/з): 569 (MH+).

7.3.903 N4-(3-N,N-диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940321) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-N,N-диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-N,N-диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940321.
¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,32 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,05 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,45 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,2 Гц, J=1,5 Гц), 4,41 (2H, с), 3,86 (3H, с), 2,73 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,24 (6H, с); чистота: 91,8%; МС (м/з): 455 (MH+). 7.3.904 N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940323) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940323.
¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,70 (1H, с), 9,45 (1H, с), 9,19 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,05 (1H, м), 7,43-7,34 (4H, м), 7,17 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,8 Гц, J=2,1 Гц), 4,25 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,5 (6H, с); чистота: 98,7%; МС (м/з): 467 (MH+). 7.3.905 N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940337) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940337, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (1H, с), 9,20 (1H, с), 8,34 (1H, дд, J=4,8 Гц, J=1,2 Гц), 8,14 (1H, д, J=3,8 Гц), 8,03 (1H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,51-7,46 (3H, м), 7,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,94-6,91 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=3Гц), 4,42 (2H, с), 3,93 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,32 (6H, с); чистота: 98,2%; МС (м/з): 530 (MH+)

7.3.906 N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940338) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-метил-1-индазолом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940338. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,73 (1H, с), 9,39 (1H, с), 9,17 (1H, с), 8,21 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,87 (1H, с), 7,56 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,32 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,07 (3H, с), 1,51 (6H, с); чистота: 99,2%; МС (м/з): 434 (MH+). 7.3.907 N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R921303) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R921303, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,05 (1H, с), 9,67 (1H, с), 9,27 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,05 (1H, м), 7,73-7,68 (1H, м), 7,56 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,50 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 4,34 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21643, -46385; чистота: 100%; МС (м/з): 475 (MH+). 7.3.908 N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940345) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940345, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,23 (1H, с), 9,69 (1H, с), 9,54 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,06 (1H, м), 7,96 (1H, т, J=2,5 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,34 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,47 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=3,3 Гц), 1,53 (6H, с); чистота: 98,4%; МС (м/з): 468 (MH+).

7.3.909 N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940346) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940346, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,75 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,42-7,37 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,10 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, м), 1,50 (6H, с); чистота: 97,5%; МС (м/з): 396 (MH+). 7.3.910 N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонил-метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940347) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940347, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,20 (1H, с), 9,46 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,06 (1H, с), 7,71 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=9 Гц), 7,21 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,47 (2H, с), 2,74 (3H, с), 1,52 (6H, с); чистота: 100%; МС (м/з): 468 (MH+). 7.3.911 N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940348) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940348, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (1H, с), 9,23 (1H, с), 9,02 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,62 (2H, м), 7,52 (2H, м), 7,22 (1H, с), 7,19 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,93 (2H, м), 6,38 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,93 (2H, с), 1,32 (6H, с); чистота: 96,5%. 7.3.912 N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940349) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940349, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,03 (1H, с), 9,63 (1H, с), 9,26 (1H, с), 9,09 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,26 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,41 (1H, д, J=10,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21646, -46516; чистота: 95,8%; МС (м/з): 404 (MH+);

7.3.913 N2,N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940350) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2,N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940350, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,68 (1H, с), 10,62 (1H, с), 9,38 (1H, с), 9,04 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=1,8 Гц), 7,33-7,26 (3H, м), 6,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 1,49 (6H, с), 1,45 (6H, с); чистота: 95,4%; МС (м/з): 479 (MH+). 7.3.914 N2-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940351) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940351, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,99 (1H, с), 10,74 (1H, с), 9,64 (1H, с), 9,50 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,50 (2H, м), 7,43 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=1,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,20 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 1,49 (6H, с); чистота: 94,77%; МС (м/з): 487 (MH+). 7.3.915 N2,N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940352) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2,N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940352, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,08 (1H, с), 12,00 (1H, с), 9,72 (1H, с), 9,44 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=11,1 Гц, J=1,5 Гц), 7,6 (1H, с), 7,56 (1H, с), 7,51 (1H, дд, J=9,6 Гц, J=2,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=9 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21670, -21722, -4651; чистота: 100%; МС (м/з): 495 (MH+).

7.3.916 N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940353) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и метил 5-аминобензофуран-2-карбоксилатом с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940353, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,05 (1H, с), 9,69 (1H, с), 9,43 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40-7,64 (4H, м), 7,54 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=9 Гц), 3,97 (3H, с); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21707, -46489; чистота: 97,77%; МС (м/з): 486 (MH+). 7.3.917 N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940354) Способом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и метил 5-аминобензофуран-2-карбоксилатом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940354, ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,75 (1H, с), 9,67 (1H, с), 9,53 (1H, с), 8,25 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,66 (2H, с), 7,59 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,26 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,97 (3H, с), 1,52 (6H, с); чистота: 95,58%; МС (м/з): 478 (MH+). 7.3.918 N2,N4-бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950244) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N2,N4-бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,15-7,58 (м, 8H), 2,24 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,03 мин.; чистота: 87,0%; МС (м/з): 478,89 (MH⁺). 7.3.919 N4-(3-N,N-диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950245) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридине (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N4-(3-N,N-диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,03-7,66 (м, 8H), 2,21 (с, 6H), 2,14 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,27 мин.; чистота: 92,6%; МС (м/з): 521,01 (MH⁺).

7.3.920 N4-(3-N-ацетиламинофенил)-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950246) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине на протяжении 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и подвергали остаток колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N4-[3-N-ацетиламинофенил]-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,88-7,57 (м, 8H), 2,22 (с, 6H), 2,11 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин.; чистота: 83,0%; МС (м/з): 520,97 (MH⁺). 7.3.921 N2,N4-бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950247) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине на протяжении 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и подвергали остаток колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,58 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,75-7,53 (м, 8H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 1,99 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,51 мин.; чистота: 91,8%; МС (м/з): 563,00 (MH⁺). 7.3.922 N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950261) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при нагреве до 110^oC на протяжении 24 ч., либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовала N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (м/з): 412,94 (MH⁺). 7.3.923 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина хлорводородная соль (R950262) Приготовили суспензию N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C 10% (с 50% содержанием воды) в EtOH–10% соляной кислоты (1:1) и гидрогенизировали в установке Парра на протяжении 2 часов (22°C, 50 фунт/кв. дюйм). Суспензию отфильтровывали через целит и тщательно промывали MeOH. Смесь фильтратов выпаривали при пониженном давлении с образованием белого осадка хлорводородной соли N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (м/з): 383,07 (M-Cl⁺, 100). 7.3.924 N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950263) Соль соляной кислоты N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина нейтрализовали водным раствором углекислого натрия и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали и выпаривали с образованием бледно-желтого сухого остатка N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,00 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (ушир.с, 2H), 7,91-8,07 (м, 3H), 7,08-7,21 (м, 5H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,32 (с, 2H), 2,72 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (м/з): 383,17 (MH⁺, 100).

7.3.925 N4-(3-бис-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950264) Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами MeI и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение полутора часов при 70^oC ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(3-бис-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,2%; МС (м/з): 411,04 (MH⁺, 100). 7.3.926 N4-(3-N-гидроксиэтиламинофенил) -5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950265) Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами 2-бромэтанола и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение 16 часов при 70^oC ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием N4-(3-N-гидроксиэтиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,2%; МС (м/з): 427,33 (MH⁺, 100). 7.3.927 N4-(3-бис(N-гидроксиэтил)аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950266) Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами 2-бромэтанола и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение 16 часов при 70^oC ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(3-бис(N-гидроксиэтил)аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,2%; МС (м/з): 471,46 (MH⁺, 100). 7.3.928 N4-(3-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950267 Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами MeI и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение полутора часов при 70^oC ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(3-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (м/з): 397,02 (MH⁺, 100). 7.3.929 N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950290) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (м/з): 443,20 (MH⁺).

7.3.930 N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950291) В результате реакции N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (0,1 г) и гидроксида лития (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, по объему) на протяжении 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался сухой остаток, который отфильтровывали, промывали водой и высушивали с образованием N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,5%; МС (м/з): 415,16 (MH⁺). 7.3.931 N4-(3-метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950293) Раствор N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствором HCl в диоксане. После перемешивания смеси в течение 1 часа при температуре 22^oC ее выпаривали до сухого остатка и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(3-метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 96,8%; МС (м/з): 457,25 (MH⁺). 7.3.932 N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950294) Раствор эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилин в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на протяжении 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовал N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 469,26 (MH⁺). 7.3.933 N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950295) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления нагревали до 110^oC на протяжении 24 часов с последующей водной обработкой с образованием N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,6%; МС (м/з): 455,26 (MH⁺). 7.3.934 N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950296) Раствор N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обрабатывали HCl солью метиламина. После перемешивания смеси на протяжении 4 часов при температуре 100^oC ее выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; МС (м/з): 468,29 (MH⁺).

7.3.935 N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950344) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-карбоксилэтиленоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 ч либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на протяжении 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовала N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (м/з): 456,32 (MH⁺). 7.3.936 N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950345) Раствор N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в TfOH нагревали до 100^oC на протяжении 2 часов. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (м/з): 435,95 (MH⁺). 7.3.937 N4-(4-метоксикарбонил-этиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950346) Раствор N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствором хлорводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении 1 часа при температуре 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,2%; МС (м/з): 468,01 (MH⁺). 7.3.938 N4-(4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950347) В результате реакции N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и LiOH (10
эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, по объему) на протяжении 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался бледно-желтый сухой остаток. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с образованием N4-(4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (м/з): 382,03 (MH⁺). 7.3.939 N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950348) Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,5%; МС (м/з): 451,00 (MH⁺).

7.3.940 N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950349) Раствор N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали цианборгидридом натрия. Смесь перемешивали на протяжении одного часа при температуре 22^oC, затем выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого сухого остатка N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,19 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,93 (м, 5H), 7,07 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,6, 7,2 Гц), 5,31 (д, 1H, J=5,1 Гц), 4,14-4,59 (м, 3H), 4,30 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 1,82-2,03 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (м/з): 440,15 (MH⁺). 7.3.941 N4-(2,3-дигидро-4-O-метилоксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950356) Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и метоксиамина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,5%; МС (м/з): 465,10 (MH⁺). 7.3.942 N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950368) Смесь N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при 22^oC на протяжении 6 часов (2,7 атм). Смесь отфильтовали и выпаривали досуха с образованием белого сухого остатка N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (ушир.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,6%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.943 N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950371) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридине и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилин в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 часов, либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,16 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (с, 1H), 7,91-8,07 (м, 2H), 7,70 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,49 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08-7,21 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,8%; МС (м/з): 410,50 (MH⁺).

7.3.944 N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950372) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 часов, либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,0%; МС (м/з): 472,50 (MH⁺). 7.3.945 N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950373) Смесь N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (м/з): 425,28 (MH⁺). 7.3.946 N4-(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950374) Смесь N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,63 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,44-8,43 (м, 14H), 4,42 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (м/з): 487,31 (MH⁺). 7.3.947 N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950376) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-ацетофенона в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 часов, или в EtOH с микроволновым нагревом до 175^oC на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,1%; МС (м/з): 365,19 (MH⁺). 7.3.948 N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950377) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-бензофенона в MeOH в трубке высокого давления при 110^oC на протяжении 24 часов или в EtOH с микроволновым нагревом до 175^oC на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,7%; МС (м/з): 489,29 (MH⁺). 7.3.949 N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950378) Раствор N2,N4-бис(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в TfOH нагревали до 100^oC на протяжении двух часов, затем подвергали водной обработке и флэш-хроматографии на силикагеле с образованием белого сухого остатка N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,36 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,99 (м, 3H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42-4,52 (м, 4H), 2,70-2,78 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (м/з): 484,50 (MH⁺).

7.3.950 N2,N4-бис(3-метилкарбонил-оксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950379) Смесь N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06 (M-H^-). 7.3.951 N2,N4-бис(3-фенилкарбонил-оксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950380) Смесь N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (м/з): 486,05 (M-H^-). 7.3.952 N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950381) Смесь N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (м/з): 449,03 (M-H^-). 7.3.953 N4-(4-ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950382) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в пиридине обрабатывали ангидридом уксусной кислоты при 22^oC на протяжении 16 часов. Водная обработка образовывала белый сухой остаток N4-(4-ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметилен оксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,43 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,83 (м, 7H), 6,83 (д, 1H, J=7,4 Гц), 6,52 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,01 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06
(M-H^-). 7.3.954 N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950383) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом тетрагидрофуране обрабатывали двумя эквивалентами дифенилфосфорилазида (ДФФА) и диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Смесь перемешивали на протяжении 3 часов при 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого сухого остатка N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,09 (ушир.с, 1H), 9,83 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (м, 1H), 7,11-7,61 (м, 6H), 6,82 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,62 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,03-4,33 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 463,07 (MH⁺).

7.3.955 N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950385) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в тетрагидрофуране обрабатывали эфиратом трехфтористого бора при 80^oC на протяжении 8 часов. После водной обработки образовывался белый сухой остаток N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (ушир.с, 1H), 5,86-7,48 (м, 9H) 4,73-4,74 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,5%; МС (м/з): 420,07 (M-H^-). 7.3.956 N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950386) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметилен оксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (м/з): 410,5 (MH⁺). 7.3.957 N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950388) Смесь 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3 эквивалентов 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обрабоктой образовывала белый сухой остаток N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,1%; МС (м/з): 427,18 (MH⁺). 7.3.958 N4-(4-этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950389) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в HOAc обрабатывали азотнокислым натрием с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты и двуххлористой меди. Смесь перемешивали на протяжении 2 часов при температуре 22^oC на протяжении 8 часов и после очистки водной обработкой с последующей флэш-хроматографией на силикагеле получили N4-(4-этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 82,3%; МС (м/з): 474,09 (MH^-). 7.3.959 N2,N4-бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950391) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-метоксикарбонил-4-трифторметоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,96 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,16-8,26 (м, 4H), 7,91 (дд, 1H, J=3,0, 7,2 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,0%; МС (м/з): 565,37 (MH⁺).

7.3.960 N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950392) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов, либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,8%; МС (м/з): 510,41 (MH⁺). 7.3.961 N4-(4-ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950393) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeCN обрабатывали концентрированной серной кислотой. После перемешивания при 22^oC на протяжении 3 часов, смесь выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого сухого остатка N4-(4-ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,46 (ушир.с, 1H), 9,52 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,73 (м, 7H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,143 (с, 3H), 1,90-2,11 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06 (M-H^-). ЖХ/МС: чистота: 96,2%; МС (м/з): 479,13 (M-H^-). 7.3.962 N4-[2,4-дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945236) N4-[2H-1,4-Бензоксазин-3(4H)-он-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (800 мг, 2,18 ммоль) и пентасульфид фосфора (800 мг, 1,80 ммоль) перемешивали в пиридине (5 мл) 70°C на протяжении 2 часов. Реакционный раствор обрабатывали раствором 1N HCl до достижения pH 5, осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали для получения N4-[2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина.
N4-[2H-1,4-Бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (400 мг, 1,04 ммоль), глицин (500 мг) и триэтиламин (0,5 мл) перемешивали в метаноле (10 мл) при 70°C на протяжении около половины суток. Нерастворившуюся соль отфильтровывали, промывали метанолом. Фильтрат выпаривали и вновь растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и ДМФ (5 мл). К раствору добавляли этиленхлорид (200 мг), HOAt (200 мг) и диизопропилэтиламин (0,2 мл). Реакционный раствор перемешивали при 70 °C в течение получаса. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (2 x 60 мл). Органическую фазу отделили, высушивали, выпаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексаны = 1:1, EtOAc) для получения белого сухого остатка N4-[2,4-дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 4,35 (т, J=2,1 Гц, 2H), 4,92 (т, J=2,1 Гц, 2H), 6,44 (дд, J=1,5 и 8,1 Гц, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,4 Гц,1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,46; ЖХ/МС: время удерживания: 13,71 мин.; чистота: 93,18%; МС (м/з): 407,10 (MH+).

7.3.963 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидо[2,1-c][1,4]бензоксазин-9-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945237) Способом, аналогичным использованному для образования N4-[2,4-дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N4-[2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином (400 мг, 1,04 ммоль) и β-аланином (500 мг) получили белый сухой остаток 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидо[2,1-c][1,4]бензоксазин-9-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,68 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,62 (т, J=1,2 Гц, 2H), 6,42 (ддд, J=1,2 и 2,4 и 7,5 Гц, 1H), 6,98-7,08 (м, 3H), 7,38 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,52 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 168,04 7.3.964 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945242) 2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (500 мг) обрабатывали азотной кислотой (5 мл) и серной кислотой (5 мл). Реакционную смесь нагрели до 70°C на 30 минут, после чего выливали в ледяную воду. Раствор нейтрализовали бикарбонатом натрия до pH 6, желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения смеси нитратных веществ (региоизомеров).
Нитрированную смесь восстановили в условиях гидрогенолиза с применением 10% Pd-C в метаноле под давлением 40 фунт/кв. дюйм на протяжении 30 мин. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали и обрабатывали 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (200 мг) в метаноле (5 мл), воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C до следующего утра и затем выпаривали. Остаток подвергали реакции с 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (300 мг) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) при температуре 100°C в течение около половины суток. Реакционную смесь разбавляли раствором 1N HCl (60 мл). Коричневый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали для получения 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,62 (д, J=4,8 Гц, 3H), 4,33 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,48 (дд, J=2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц,1H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 8,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,18 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,49; ЖХ/МС: время удерживания: 13,16 мин.; чистота: 79,30%; МС (м/з): 440,16 (MH+).

7.3.965 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонил-метиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-7-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945263) 2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (1g, 6,66 ммоль) нагревали с обратным холодильником с комплексом боргидрид метил сульфида (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) на протяжении 30 минут для образования 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина. Способом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин нитрировали, восстановили и подвергали реакции с 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (400 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования серого сухого остатка 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,91 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,55 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,24 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,90 (ушир., 1H), 6,51 (дд, J=2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,64 (с,1H), 6,90 (дд, J=2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,14 (ушир., 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 11,91 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 426,12 (MH⁺). 7.3.966 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R921304) 2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (2,5 г) растворяли в уксусной кислоте (6 мл) и уксусном ангидриде (30 мл). К реакционному раствору, помещенному в ледяную баню, добавляли каплями дымящую азотную кислоту (3 мл). Реакционный раствор перемешивали в ледяной бане на протяжении около половины суток. Раствор вливали в колотый лед. Светло-желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения нитрированной смеси веществ (региоизомеров). Смесь выкристаллизовали из дихлорметана для получения светло-желтого сухого остатка 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она (1 г).
6-Нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (1 г) веществ восстановили в условиях гидрогенолиза с применением 10% Pd-C в метаноле (50 мл) и раствора 1N HCl (10 мл) под давлением 50 фунт/кв. Дюйм на протяжении 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, затем произвели промывку метанолом и раствором 1N HCl. Фильтрат выпрарили для получения 6-амино-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она.

Способом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 6-амино-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-оном и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (500 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования бежевого сухого остатка 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,63 (д, J=4,5 Гц, 3H), 4,35 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,47 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,1 Гц,1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,20; ЖХ/МС: время удерживания: 25,22 мин.; чистота: 97,55%; МС (м/з): 440,25 (MH⁺). 8.3.967 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945299) 6-Нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (500 мг) нагревали в колбе с обратным холодильником с комплексом боргидрид метил сульфида (1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) на протяжении 30 минут для получения 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина. Способом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин восстановили и подвергали реакции с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (500 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования серого сухого остатка 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,81 (с, 3H), 3,48 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,14 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 6,60 (ддд, J=1,5 и 2,7 и 7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,20; ЖХ/МС: время удерживания: 25,49 мин.; чистота: 97,56%; МС (м/з): 426,23 (MH⁺). 7.3.968 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908698) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,30 (м, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,5 (м, 1H), 4,6 (с, 2H) чистота 95%; МС (м/з): 368 (MH+)

7.3.969 N2-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)- 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908699) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)] пиримидинамином и 7-амино-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием N2-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)- 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,10 (м, 5H), 6,65 (м, 1H), 4,54 (с, 2H) чистота 95% МС (м/з): 368 (MH+) 7.3.970 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-((N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси)-2,4-пиримидиндиамин (R908700) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-((N-метилацетамидо-2)-3-фенокси)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H) чистота 95% МС (м/з):439 (MH+) 7.3.971 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-[(N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси)]-2,4-пиримидиндиамин (R908701) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]фенилпиримидинамином и 3-(N- метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H (ДМСО-d6) 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H) чистота 96% МС (м/з): 439 (MH+) 7.3.972 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)- 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908702) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)фенилпиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)- 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,22 (м, 2H), 7,03 (м, 4H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H) чистота 98%МС (м/з): 368 (MH+) 7.3.973 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)- N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908703) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил] -N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)]пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,23 (м, 6H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,18 (с, 3H) чистота 96%; МС (м/з): 382(MH+)

7.3.974 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил) -N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908704) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N- метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,8,13 (д, 1H, J=4 Гц), 7,13 (м, 3H), 6,72 (м, 3H), 6,59 (м, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,83 (м, 3H) чистота 93%; МС (м/з): 367 (MH+) 7.3.975 5-фтор-N2-[ (N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси]- N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)- 2,4-пиримидиндиамин (R908705) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[(N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси]- N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)- 2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,13 (м, 5H), 6,75 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,27 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,63 (м, 3H) чистота 96%; МС (м/з): 439 (MH+) 7.3.976 N2-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908706) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]пиримидинамином и 7-амино-1,4-бензоксазином с образованием N2-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 7,95 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,02 (м, 4H), 6,42 (м, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,33 (м, 2H) чистота 96%; МС (м/з): 353 (MH+)] 7.3.977 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908707) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,10 (м, 5H), 6,65 (м, 1H), 4,54 (с, 2H) чистота 95% МС (м/з): 368 (MH+) 7.3.978 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил) N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908708) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил) N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,23 (м, 1H), 7,15 (м, 5H), 6,62 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H) чистота 95%; МС (м/з): 380 (MH+)]

7.3.979 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908709) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]пиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазином с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 2H), 7,19 (м, 4H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,25 (с, 3H) чистота 95%; МС (м/з): 382 (MH+) 7.3.980 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908710) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазином с образованием 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (MeOD-d4) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,85 (ушир.с, 1H) чистота 96%; МС (м/з): 382 (MH+) 7.3.981 N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил) -пиримидиндиамин (R908711) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 3-этоксиокарбонилметиленоксианилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-пиримидиндиамина ¹H ЯМР (MeOD-d4): δ 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 4H), 6,84 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,15 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7 Гц) чистота 94%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.982 (+/-)-5-фтор-N2-[(N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси]- N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908712) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между (+/-)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием (+/-)-5-фтор-N2-[(N-метил ацетамидо-2)-3-фенокси]-N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 8,13 (м, 1H), 7,1 (м, 5H), 6,96 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,40 (с, 3H), 2,63 (м, 3H), 1,25 (м, 3H) чистота 93%; МС (м/з): 453 (MH+) 7.3.983 N2-(N-этилкарбонилметиленокси-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил) фенил]пиримидиндиамин (R908734) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-N-карбометокси-1,4-бензоксазином с образованием N2-(N-этилкарбонилметиленокси-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)фенил]пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,14 (м, 4H), 6,95(м, 1H), 6,76 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,25 (кв., 2H J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц), чистота 95% МС (м/з): 454(MH⁺).

7.3.984 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фторпиримидиндиамин (R909255) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фторпиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,89 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,20 (с, 3H) чистота 99%; МС (м/з): 402 (MH+) 7.3.985 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил] -N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидиндиамин (R909259) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазинил)]фенил пиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,01 (д, 1H, J=4 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,22 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,78 (с, 3H) 2,63 (м, 3H) чистота 98%; МС (м/з): 439 (MH+) 7.3.986 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]пиримидиндиамин (R909260) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,01 (д, 1H, J=4 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,78 (с, 3H) 2,63 (м, 3H) чистота 88%; МС (м/з): 453 (MH+) 7.3.987 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]-2,4-пиримидиндиамин (R909261) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,08 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H) МС (м/з): 453 (MH+) 7.3.988 (+/-)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил]-N2-(2-метил-1,4-бензотиазин-3-он-6-ил)пиримидиндиамин (R909263) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-2-метил-1,4-бензотиазин-3-оном с образованием (+/-)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил]-N2-(2-метил-1,4-бензотиазин-3-он-6-ил)пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (MeOD-d4): δ 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,30 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,52 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 1,25 (м, 3H) чистота 92%; МС (м/з): 398 (MH+).

7.3.989 5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909264) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,08 (д, 1H, J=4 Гц), 7,53 (м, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,42 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,27 (с, 3H) чистота 95% МС (м/з): 382 (MH+) 7.3.990 N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонил-метиленокси) фенил]пиримидиндиамин (R909265) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (м, 2H), 8,08 (д, J=4 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,38(м, 2H), 7,18 (м, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,41 (м, 1H), 5,43 (с, 2H) чистота 92%; МС (м/з): 534 (MH+). 7.3.991 N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметилен-окси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909266) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-2-хлор-5-фтор- пиримидинамином и 3-(этоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 6,68 (м, 2H), 4,7 (с, 2H) 4,17 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,13 (м, 2H) 1,87 (м, 3H) чистота 89%; МС (м/з): 439 (MH+) 7.3.992 N2-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил) пиримидиндиамин (R909267) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 3 этил 6-амино-(3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазином с образованием N2-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (м, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц), чистота 92% МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.3.993 N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909268) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинин)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(6-(1,4-бензоксазинин)]-)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (д, 1H J=4 Гц), 7,17 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,58 (м, 1H) 4,52 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,33 (м, 2H) чистота: 97%; МС (м/з): 409 (MH+).

7.3.994 N2-[3-(N,N-диметиламинокарбонилметиленокси) фенил]-N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор--2,4-пиримидиндиамин (R909290) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамином и гидрохлоридом диметиламина с образованием N2-[3-(N,N-диметиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор--2,4-пиримидиндиамина ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,8 (д, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,0 (с, 1H), 6,8 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,56 (дд, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,8 (с, 6H); чистота: 95%; МС (м/з): 439 (MH+) 7.3.995 N4-(4N-карбоксамидино-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил] -2,4-пиримидиндиамин (R909292) К раствору 2 мл тетрагидрофурана при 0°C, содержащему 250 мг (0,59 ммоль) N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 1,4 экв, 115 мл триэтаноламина и катализатор ДМАП добавляли 0,4 экв. (70 мг) трифосгена, затем, через 30 минут - 15 мл водного раствора аммиака, после чего перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 минут. Тетрагидрофуран выпаривали, реакцию разбавляли водой, и собирали полученный остаток вакуумным фильтрованием. Сырой осадок очищали препаративной ТСХ (5% MeOH/EtOAc) для получения N4-(4N-карбоксамидино-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,83 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,66 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,82 (с, 3H); чистота: 87%; МС (м/з): 468 (MH⁺). 7.3.996 N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[ 3-этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909308) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[ 3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,00 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,18 (кв., 2H), 3,74 (с, 2H), 1,03 (т, 3H), 1,00 (с, 6H) чистота 99%; МС (м/з): 467 (MH+) 7.3.997 N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909309) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламина гидрохлоридом с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,04 (д, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,62 (д, 3H), 1,07 (с, 6H) чистота 99%; МС (м/з): 453 (MH+)

7.3.998 N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909309) Способом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[ 3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламина гидрохлоридом с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонил метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d6) 8,04 (д, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,62 (д, 3H), 1,07 (с, 6H) чистота 99%; МС (м/з): 453 (MH+) 7.3.999 N4-(2,4-дийодо-3-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-йодо-1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935221) К 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамину (34,4 мг, 0,098 ммоль) в этаноле (2,0 мл) и водному раствору NH₄OH (2,0 мл), добавляли I₂ (0,126 г, 0,99 ммоль атом.) и перемешивали при комнатной температуре до следующего утра. Реакционную смесь выпаривали, растворяли в EtOAc и обрабатывали водным раствором гипосульфита. Органический слой отделили, высушивали безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Сырье очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения N4-(2,4-дийодо-3-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-йодо-1-метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,86 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 9,12(с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,92 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 20,88 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 729 (MH⁺). 7.3.1000 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935222) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ9,17 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (с, 2H), 6,87 (с, 2H, J=8,8 Гц), 5,31 (с, 2H), 4,57 (сеп, 1H, J=5,8Гц), 3,65 (с, 3H), 1,25 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,33 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.1001 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил) метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935223) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор- 4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолин для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,16 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,32 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,33 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 451 (MH⁺).

7.3.1002 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(N-метиламинокарбонил) метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935224) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,46 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,98 (с, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (кажущийся с, 1H), 6,74 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,96 (с, 2H), 4,46 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 2,58 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,22 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.1003 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935225) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,47 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,1 и 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,95 (с, 2H), 4,14 (с, 4H), 2,57 (д, 3H, J=4,1 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,55 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.1004 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935237) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолином для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,40 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,25 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,11 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,31 (с, 2H), 3,64 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,82 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 409 (MH⁺).

7.3.1005 N2,N4-бис[1-(2-гидроксиэтил) индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935238) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом для образования N2,N4-бис[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,56 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,75 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,68 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,81-3,74 (м, 2H), 3,63-3,60 (м, 2H), 3,56-3,52 (м, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,73 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 449 (MH⁺). 7.3.1006 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(N-метиламинокарбонил) метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935239) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,27 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,44 (с, 2H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,98 (с, 2H), 4,57 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,1 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,74 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.3.1007 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935240) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,36 (ушир.с, 2H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,99 (кв.т, 1H, J=4,7Гц), 7,87 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,99 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 2,59 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,06 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 450 (MH⁺).

7.3.1008 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935242) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамином и 4-изопропоксианилином для образования 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,58 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,02 (с, 1H, J=5,8 Гц), 7,68 –7,63 (м, 1H), 7,58-7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,41 (с, 2H), 4,53 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 3,66 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 19,30 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.1009 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935248) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,42 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.1010 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935249) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиридинамином и 3,4-этилендиоксианилином для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,32 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,23 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=1,9 и 8,8 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,38 (с, 2H), 4,14 (с, 4H), 3,66 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,94 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.3.1011 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935250) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом для образования 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,34 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,10 (д, 2H, J=5,8 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,28 (кажущийся д, 1H, J=8,8 Гц), 5,37 (с, 2H), 3,66 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,87 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 409 (MH⁺)

7.3.1012 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935251) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,93 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 7,97 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,70 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,02 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 4,48 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,44 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 328 (MH⁺). 7.3.1013 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935252) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,95 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,16-7,12 (м, 2H), 6,69 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,99 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 4,12-4,15 (м, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 19,86 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 328 (MH⁺). 7.3.1014 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935253) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,95 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,22 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,89 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,70 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,38 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,99 (т, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 286 (MH⁺). 7.3.1015 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935255) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,16 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (с, 1H, J=4,0 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,57 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 4,35 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,75 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,8 Гц), 1,26 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,90 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 423 (MH⁺).

7.3.1016 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935256) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,12-7,06 (м, 2H), 6,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,35 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,75 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 381 (MH⁺). 7.3.1017 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935258) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,20 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,23 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=1,0 и 8,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,86 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,40 (т, 2H, J=5,8 Гц), 4,15 (с, 4H), 3,78 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,3 и 5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,07 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 423 (MH⁺). 7.3.1018 5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935259) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиаминои и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,31 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,10 (кажущийся с, 2H), 6,92 (т, 1H, J=8,8 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,86 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,40 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,79 (кажущийся кв.т, 2H, J=5,3 и 5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,09 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 381 (MH⁺).

7.3.1019 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935261) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,85 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,64 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,14 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,90 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 379 (MH⁺). 7.3.1020 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935262) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,80 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,99-6,97 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,52-6,48 (м, 1H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,78 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 379 (MH⁺). 7.3.1021 N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935263) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,40 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,98 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,07 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 1,98 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,36 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.1022 N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935264) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,62 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,61 (с, 1H,), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 1,98 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,78 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 385 (MH⁺).

7.3.1023 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(4-изопропоксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин (R935266) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 4-изопопроксианилином для получения 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,30 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,51 (с, 2H), 7,32 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,79 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,51 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,65 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 379 (MH⁺). 7.3.1024 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935267) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксифениланилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,20 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,90 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,17 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 379 (MH⁺). 7.3.1025 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935268) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинаминои и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,64 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,55 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,85 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,80 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 337 (MH⁺). 7.3.1026 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(метоксикарбонил метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935269) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,64 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,13-7,6 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,60 (с, 2H), 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 409 (MH⁺).

7.3.1027 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935270) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,60 (дд, 2H, J=1,7 и 8,9 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,45 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 361 (MH⁺). 7.3.1028 5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-N2-[3-(N-метиламинокарбонил метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935271) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,44 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,03 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,47 –7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,97 (т, 1H, J=8,2H), 6,40 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,25 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,6 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,45 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 462 (MH⁺). 7.3.1029 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935276) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин и 4-изопропоксианилином с образованием 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,69 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,58 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,11 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,41 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,18 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,21 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 328 (MH⁺). 7.3.1030 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935277) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11,63 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=4,7 Гц), 6,86 (м, 4H), 6,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,12 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,15 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,36 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 328 (MH⁺).

7.3.1031 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935278) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,68 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=4,11 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,84-6,75 (м, 4H), 6,22 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 6,08 (т, 2H, J=2,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,24 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 286 (MH⁺). 7.3.1032 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламинокарбонил метиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935279) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,98 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,59 (дд, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,31 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,92 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 408 (MH⁺). 7.3.1033 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонил метиленокси)фенил]- N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935280) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11,45(с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,94 (с, 1H), 6,85 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,12 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,64 (с, 2H), 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,24 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 358 (MH⁺). 7.3.1034 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино-карбонилметиленокси)-фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935281) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-[3-(-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси) фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,73 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,89 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,14 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,09 (с, 1H), 6,93 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,84 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,40 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,09 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,29 (с, 2H), 2,63 (с, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,16 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 357 (MH⁺).

7.3.1035 N2-[1-(2-этоксикарбонил-этил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935286) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,37 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,21 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,19 (с, 4H), 3,93 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,04 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 479 (MH⁺). 7.3.1036 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил) индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935287) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,32-7,20 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H), 3,27 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,27 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 479 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 22,09 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.1037 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935288) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34-7,22 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,19 (с, 4H), 2,57 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,10 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 464 (MH⁺).

7.3.1038 N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил) индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935289) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,74 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=1,2 и 8,8 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,55 (септ., 1H, J=6,4 Гц), 4,31 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,93 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,22 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,02 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 26,84 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 479 (MH⁺). 7.3.1039 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил) индазолин-6-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935290) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H- диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,31 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,62 (дд, 2H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,55 (септ., 1H, J=7,0 Гц), 4,49 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,14 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,26 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв., 2H, J=6,4 Гц), 1,24 (д, 6H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,13 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.1040 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламино) карбонил]этил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935291) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламино)карбонил]этил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,32(с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,80 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,54 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 4,30 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,55 (т, 2H, 7,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6H). ЖХ/МС: время удерживания: 23,68 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 464 (MH⁺).

7.3.1041 N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил) индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935292) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,35 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,20-7,06 (м, 4H), 6,58 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,94 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 22,73 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.1042 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935293) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,38 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,12 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,15 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,26 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,85 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 479 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 20,37 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.3.1043 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-(N-метиламинокарбонил) этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935294) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтилиндазолин-6-ил]- 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,36 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,78 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,11 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,07 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,47 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,32 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,57 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 422 (MH⁺).

7.3.1044 N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил) индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935295) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. После очистки сырого продукта получили два вещества.
N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935295):
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,54 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,21 (кажущийся д, 1H, J=1,7 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,12 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,91 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,88 (с, 3H), 2,72 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,02 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 25,67 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 519 (MH⁺) и
N4-[1-(2-карбоксиэтил)индазолин-6-ил]- 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935296):
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,23 (кажущийся д, 1H, J=1,7 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,13 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,88 (с, 3H), 2,67 (т, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,28 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 491 (MH⁺). 7.3.1045 5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)-бензофуран-5-ил]-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935297) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)бензофуран-5-ил]-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,00 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,70 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 8,24 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,12 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,911 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,71 (д, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,57 (дд, 1H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=3,5 и 8,8 Гц), 4,19 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,53 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,47 (д, 6H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 503 (MH⁺).

7.3.1046 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935298) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,15 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,03-8,00 (м, 3H), 7,60 (дд, 2H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,31 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,57 (септ., 1H, J=6,4 Гц), 4,08 (с, 3H), 1,26 (д, 6H, J=6,4 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 23,89 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 393 (MH⁺). 7.3.1047 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935299) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,35 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=1,7 и 9,3 Гц), 7,08 (д, 2H, J=5,3 Гц), 7,03 (с, 1H), 6,64-6,60 (м, 1H), 4,09 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 20,01 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 351 (MH⁺). 7.3.1048 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935300) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,64 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,21 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,23-7,19 (м, 2H), 7,10 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,21 (с, 3H), 4,15 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,77 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 393 (MH⁺). 7.3.1049 N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил) индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935301) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,15 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10, (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,55 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 25,19 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 479 (MH⁺).

7.3.1050 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил) индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935302) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,14 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 22,33 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.1051 N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил) индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935303) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]- 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,50 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,96 (с, 2H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,15-7,08 (м, 3H), 6,67-6,64 (м, 1H), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,68 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.3.1052 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935304) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,24 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 1H, J=4,7 Гц), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,92 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 479 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 20,89 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 395 (MH⁺).

7.3.1053 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)-этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935305) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,82 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,46 (т, 2H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,53 (т, 1H, J=8,2 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,61 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,66 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 422 (MH⁺). 7.3.1054 N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935306) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,48 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,57 (септ., 1H, J=7,0 Гц), 3,96 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,23 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 27,39 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 479 (MH⁺). 7.3.1055 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935307) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,16 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (т, 2H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,60-4,52 (м, 2H), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв., 2H, J=6,4 Гц), 1,24 (д, 6H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,71 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 437 (MH⁺).

7.3.1056 5-фтор-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935308) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,35 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,55-7,49 (м, 3H), 7,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,62 (с, 1H), 5,46 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,8 Гц), 4,45 (т, 1H, J=4,7 Гц), 3,96 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,20 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,76 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,86 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 449 (MH⁺). 7.3.1057 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935309) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,12 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,82 (с, 2H), 7,47 (с, 2H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 4,22 (с, 4H), 2,62 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,67 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 464 (MH⁺). 7.3.1058 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)-этил]-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935310) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,18 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,82 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,57 (кв., 2H, J=5,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,61 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,47 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,26 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,14 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 464 (MH⁺).

7.3.1059 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935320) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,36 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,45 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,30 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,39 (с, 2H), 4,16 (с, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 29,92 мин.; чистота: 80%; МС (м/з): 557 (MH⁺). 7.3.1060 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935321) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,37 (с, 1H), 9,31(с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (т, 1H, J=1,7 ГЦ), 7,03 (т, 2H, J=8,2 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,37 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 28,80 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 515 (MH⁺). 7.3.1061 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидо-карбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935322) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,60 (с, 2H), 8,11 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00-7,92 (м, 3H), 7,61-7,53 (м, 4H), 7,47-7,24 (м, 5H), 6,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,34 (с, 2H), 4,48 (септ., 1H, J=5,9 Гц), 3,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,9 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 30,57 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 696 (MH⁺).

7.3.1062 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидо-карбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935323) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,53 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,96-7,90 (м, 3H), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=7,6 Гц), 7,42-7,20 (м, 6H), 7,14-7,10 (м, 1H), 6,69 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,33 (с, 2H), 4,10 (с, 4H), 3,77 (с, 3H), 2,50 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 32,11 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 696 (MH⁺). 7.3.1063 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидо-карбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935324) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси) бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,64 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,97 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=1,2 и 8,8 Гц), 7,47-7,23 (м, 6H), 7,11 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,36 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 29,79 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 654 (MH⁺). 7.3.1064 N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935336) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,16 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,51 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,7 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,58 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,91 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 557 (MH⁺).

7.3.1065 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометокси бензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935337) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином для получения 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,31 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=5,8 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,52 (кажущийся т, 3H, J=7,6 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,08 (кажущийся с,1H), 7,03 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,43 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,57 (с,2H), 3,90 (с, 3H), 3,82 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,51 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 515 (MH⁺). 7.3.1066 5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометокси-бензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935338) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,20 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,52-7,48 (м, 3H), 7,15 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,46 (септ., 1H, J=5,9 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 1,17 (д, 6H, J=5,9 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,94 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 557 (MH⁺). 7.3.1067 N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидо-карбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935339) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,57 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,59-7,32 (м, 3H), 7,45-7,32 (м, 4H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 6,74 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,58 (с, 2H), 4,15 (с, 4H), 3,88 (с, 3H), 2,56 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 11,33 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 696 (MH⁺).

7.3.1068 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидо-карбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935340) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси) бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,57 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,13 (кажущийся с, 2H), 8,00 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,59-7,32 (м, 7H), 7,18 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,06 (кажущийся т, 3H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,57 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,56 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,16 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 654 (MH⁺). 7.3.1069 N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935351) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,86 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,00 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,64 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.3.1070 N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935352) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,18 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,80 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 355 (MH⁺). 7.3.1071 N4-(4-Хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935353) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,37 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,33-7,66 (м, 3H), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,61 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,91 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,85 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 455 (MH⁺).

7.3.1072 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонил этил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935354) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-трифторметокси-фенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметокси-фенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,63 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,10 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,47 (т, 2H, J=10,0 Гц), 4,56 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 14,4 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 539 (MH⁺). 7.3.1073 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935355) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,63 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,2 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,30 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 404 (MH⁺). 7.3.1074 5-Фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935356) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,37 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,84 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,38 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,13 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 419 (MH⁺). 7.3.1075 N4-(3,4-Дифторметилен-диоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935357) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,84 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,55-7,32 (м, 4H), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 11,26 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 415 (MH⁺).

7.3.1076 N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935358) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,50 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,08 (кажущийся с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,50 (кажущийся с, 3H), 7,37 (кв., 1H, J=9,4 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,42 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 371 (MH⁺). 7.3.1077 N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935359) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,79 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,09 (т, 1H, J=2,8 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,44 (м, 2H), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,14 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.3.1078 N2-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935360) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,55 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,58 (дд, 1H, J=8,8 и 7,4 Гц), 7,39 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,97 (кв., 4H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,22 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 505 (MH⁺). 7.3.1079 5-Фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935361) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-N4- (3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,55 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,83 (кв.т, 1H, J=4,9 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,49 (дд, 2H, J=8,2 и 9,4 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,00 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 490 (MH⁺).

7.3.1080 5-Фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935362) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]- 5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,55 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=2,9 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,39 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,6 Гц), 4,56 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,38 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,35 (дд, 2H, J=5,2 и 7,0 Гц), 1,84 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,42 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 463 (MH⁺). 7.3.1081 5-Фтор-N2-(индазолин-6-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935363) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,72(с, 1H), 9,60 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (ушир.с, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,17 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 405 (MH⁺). 7.3.1082 5-Фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935364) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,85 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,93 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,01 (д, 1H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,44 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 405 (MH⁺). 7.3.1083 N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935365) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,85 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,82 (дд, 2H, J=3,0 и 8,8 Гц), 7,42 (дд, 2H, J=3,0 и 8,8 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,07 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 355 (MH⁺).

7.3.1084 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935366) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,90 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (т, 1H, J=3,0 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,65 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.1085 5-Фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935367) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамином и 3, 4,5-триметоксианилином при микроволновом нагреве до 180°C. После выпаривания этанола и добавления 2N HCl образовались мелкие хлопья сухого остатка 5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,59 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (дд, 2H, J=5,3 и 1,2 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=3,1 и 8,8 Гц), 7,60-7,54 (м, 3H), 7,03 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,94 (д, 2H, J=3,1 Гц), 5,57 (с, 2H), 3,59 (с, 6H), 3,57 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,00 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 547 (MH⁺). 7.3.1086 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935368) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,73 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,17 (кажущийся д, 1H, J=8,8 Гц), 8,04 (ушир.с, 1H), 7,97 (дт, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,08 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.3.1087 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил) этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935369) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,62 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (т, 1H, J=2,4 Гц), 8,02 (кажущийся с, 1H), 7,88-7,82 (м, 3H), 7,53 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,48 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,51 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 524 (MH⁺).

7.3.1088 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935370) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и DIBAL-H (диизобутилалюминийгидридом) с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,62 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,53 (т, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (т, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,38 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,35 (дд, 2H, J=5,8 и 6,4 Гц), 1,93 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,33 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 497 (MH⁺). 7.3.1089 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935371) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,90 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,06 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51-7,40 (м, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,83 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 390 (MH⁺). 7.3.1090 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935372) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,82 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,3 Гц), 8,15 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,92-7,90 (м, 2H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,73 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 390 (MH⁺). 7.3.1091 N4-(3,4-Дифторметилен-диоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935373) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,40 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,89 (кажущийся с, 2H), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,37 (кажущийся д, 3H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,56 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 401 (MH⁺).

7.3.1092 N4-(3,4-Дифторметилен-диоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935374) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,53 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48 (дт, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,29 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 401 (MH⁺). 7.3.1093 N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935375) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-метилиндазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,96 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,25 (дт, 1H, J=3,9 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,00 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,95 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 370 (MH⁺). 7.3.1094 N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935376) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,78 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,18 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,42 (кажущийся с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,87 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 356 (MH⁺). 7.3.1095 N4-(6-Хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935377) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,37 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,20 (дт, 1H, J=2,8 и 8,8 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,87 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 456 (MH⁺).

7.3.1096 N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил) этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935378) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(6-хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,67 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,27 (дт, 1H, J=3,0 и 8,8 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,83 (кв., 1H, J=5,3 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,53 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=5,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 7,62 мин.; чистота: 89%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.3.1097 N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)-индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935379) Способом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(6-хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и DIBAL-H (диизобутилалюминийгидридом) с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆):. ЖХ/МС: время удерживания: 8,02 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 414 (MH⁺). 7.3.1098 N4-(2,6-Диметокси-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935380) Способом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(2,6-диметокси-3-пиридил)-6-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(2,6-диметокси-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,08 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,83 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,57 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 396 (MH⁺). 7.3.1099 Дополнительные виды 2,4-пиримидиндиамина Соединения R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 и R070790 (структура приведена ниже) были приобретены у компании "Contact Services”.
Дополнительные вещества, структура которых показана ниже, синтезировали по способам, подобным описанным в вышеприведенных примерах. 7.3.1100 Синтез промежуточных соединений 2,4-пиримидиндиаминов и 2,4,6-пиримидинтриаминов, по схемам VIII и IX Ряд промежуточных соединений и соединений 2,4-пиримидиндиамина синтезировали в соответствии со схемами VIII и IX. Пример схемы VIII представлен реакцией 2,4,6-трихлорпиримидина с 3-гидроксианилином для образования смеси трех соединений, разделение и ичистка которых проводят хроматографией. Пример схемы IX представлен реакцией 2,4,5,6-тетрахлоридпиримидина с 3,4-этилендиоксианилином для образования смеси трех соединений, отделяемых и очищаемых хроматографией.

7.3.1101 Реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3-гидроксианилином с образованием:
4,6-Дихлор-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамина (R926407),
N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926408) и
N2,N4,N6-Трис(3-гидроксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926409) Смесь 2,4,6-трихлоранилина (0,183 г, 1 ммоль) и 3-гидроксианилина (0,327 г, 3 ммоль) в 5 мл MeOH нагревали до 100°C в запаянной трубке на протяжении 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкислили 2N HCl и экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr, 4,6-дихлор-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамина (R926407),: ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,58 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,08 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 256 (M⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926408), ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,21 (м, 1H), 7,14-7,03 (м, 5H), 6,50 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,16 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,14 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 329 (M⁺); и трис-SNAr соединения, N2,N4,N6-трис(3-гидроксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926409), ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,29 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 5H), 7,02 (м, 2H), 6,88 (дд, 2H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 6,41 (дт, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,49 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 402 (MH⁺). 7.3.1102 N2,N4-Бис(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926411) Способом, подобным использованному для реакции 2,4,6-трихлорпиримидина и 3-гидроксианилина, реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и метил 4-аминофеноксиацетатом образовала N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,65 (ушир.с, 1H), 7,40 (ушир.д, 4H), 6,82 (ушир.д, 4H), 6,00 (с, 1H), 6,62 (ушир.с, 4H), 3,78 (ушир.с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,87 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 473 (MH⁺). 7.3.1103 Реакция 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,4-этилендиоксианилином с образованием:
4,6-Дихлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2-пиримидинамина (R926515),
N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926245) и
N2,N4,N6-Трис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926516) Смесь 2,4,6-трихлоранилина (1 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (3 ммоль) в 5 мл MeOH нагревали до температуры 100°C в запаянной трубке на протяжении 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкислили 2N HCl и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr вещества, 4,6-дихлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2-пиримидинамина (R926515). ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,05 (с, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,45 (ушир.с, 1H), 4,20 (ушир.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,75 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 298 (M⁺); Бис-SNAr вещества, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926245):
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,23 (д, 1H, J=3 Гц), 6,90-6,70 (м, 6H), 6,02 (с, 1H), 4,26 (ушир.с, 4H), 4,23 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,34 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 413 (MH⁺) и трис-SNAr вещества, N2,N4,N6-трис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926516)
¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,16 (д, 1H, J=3Гц), 7,05 (ушир.д, 1H), 6,99-6,90 (м, 3H), 6,80-6,70 (м, 4H), 6,03 (с, 1H), 4,22 (с, 4H), 4,20 (с, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,72 мин.; чистота: 61%; МС (м/з): 528 (M⁺).

7.3.1104 Реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и этил-4-аминофеноксиацетатом с образованием:
4,6-Дихлор-N2-(4-этоксикарбонилметил)-4,6-дихлор-2-пиримидинамина (R926549) и
2,6-Дихлор-N4-(этоксикарбонилметил)-4-пиримидинамина (R926550) Смесь 2,4,6-трихлоранилина (1 ммоль) и этил 2-аминоацетата (3 ммоль) в 5 мл MeOH в 5 мл MeOH нагревали до температуры 100°C в запаянной трубке на протяжении 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкислили 2N HCl и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr вещества, 4,6-дихлор-N2-(4-этоксикарбонилметил)-4,6-дихлор-2-пиримидинамина (R926549). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,67 (с, 1H), 5,85 (ушир.с, 1H), 4,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,19 (с, 2H), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,18 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 250 (MH⁺); и моно-SNAr вещества, 2,6-дихлор-N4-(этоксикарбонилметил)-4-пиримидинамина (R926550): ¹H ЯМР (CDCl₃): d 6,37 (ушир.с, 1H), 4,28 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,19 (ушир.с, 2H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц) 7.3.1105 6-Хлор-N2-(4-этоксикарбонилметилен-оксифенил)-N4-(метоксикарбонилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R926555) Способом, подобным использованному для образования 4-[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции между этил 4-аминофеноксиацетатом и метил 2-аминоацетатом образовался 6-хлор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(метоксикарбонилметил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (д, 2H, J=9,3 Гц), 5,97 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,26 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,14 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,05 9s, 2H), 1,25 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,21 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.3.1106 Реакция 3,4-этилендиоксианилина с 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином с образованием:
N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926466),
N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926467) и
N4,N6-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926468) Смесь 3,4-этилендиоксианилина (0,775 г, 5 ммоль) и 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина (0,434 г, 2 ммоль) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (1,043 мл, 6 ммоль) в EtOAc (10 мл) нагревали до 80°C на протяжении трех дней. Реакцию разбавляли водой (50 мл), подкисляли (2N HCl) и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). Полученный после удаления растворителя осадок подвергали хроматографии с применением 5-30% EtOAc/гексанов для получения трех соединений, а именно: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926466): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,87 (д, 1H, J=9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,53 мин.; чистота: 100%; МС(м/з): 292 (MH⁺); N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926467): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,11 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,04 (с, 1H0, 6,94 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,76 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 4,27 (ушир.с, 4H), 4,24 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,54 мин.; чистота: 87%; МС(м/з): 364 (MH⁺); и N4,N6-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926468): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,07 (т, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (с, 2H), 6,83 (дд, 2H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,75 (дд, 2H, J=1,8 и 9 Гц), 4,19 (ушир.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 34,70 мин.; чистота: 99%; МС(м/з): 365 (MH⁺).

7.3.1107 Реакция между 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином и этил-4-аминофеноксиацетатом с образованием:
N4-(4-Этоксикарбонилметиленокси-фенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926568),
N2,N4-Бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926569)
N2,N5-Бис(4-этоксикарбонилметиленокси-фенил)-2,5-пиримидиндиамина (R926570) Способом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с этил 4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926568): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,46 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,3 (с, 1H), 6,95 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,28 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,62 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 378 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис((4-этоксикарбонилметилен оксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926569): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=9Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,28 (2кв., 4H, J=4,8 Гц), 1,31 (2т, 6H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,09 мин.; чистота: 85%; МС (м/з): 537 (MH⁺) и бис-SNAr соединения, N2,N5-бис((4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-пиримидиндиамина (R926570): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,45 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,92 (д, 4H, J=9Гц), 6,85 (с, 1H), 4,61 (с, 4H), 4,26 (кв., 4H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,66 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 535 (MH⁺). 7.3.1108 Реакция между 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином и трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом с образованием:
N4-(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926575),
N2,N4-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонил-метиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926576) и
N4,N6-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926577) Способом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926575): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,45 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 6,93 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 4,52 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,56 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 402 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926576): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,35 (д, 2H, 9,3 Гц), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,04 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 591 (MH⁺) и бис-SNAr соединения, N4,N6-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926577): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,43 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,90 (дд, 4H, J=9,3 Гц), 4,50 (с, 2H), 1,49 (с, 18H); ЖХ/МС: время удерживания: 35,31 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 591 (MH⁺).

7.3.1109 Реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с 3-гидроксианилин с образованием:
N4-(3-Гидроксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926590),
N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926591) и
N4,N6-Бис(3-гидроксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926592) Способом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(3-гидроксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926590): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (ушир.с, 1H), 7,32 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,09 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 292 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926591): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,45 (с, 1H), 7,30 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,18 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (т, 1H, J=6,6 Гц), 6,98 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,75 (м, 2H), 6,54 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,54 мин.; чистота: 87%; МС (м/з): 364 (MH⁺); и бис-SNAr соединения, N4,N6-бис(3-гидроксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926592): ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,34 (т, 2H, J=2,4 Гц), 7,21 (т, 2H, J=7,5 Гц), 6,98 (м, 4H), 6,60 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин.; чистота: 73%; МС (м/з): 364 (MH⁺). 7.3.1110 N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин (R926595) Реакцию N2 N4-бис(3-гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (18 мг, 0,05 ммоль) с тиометоксидом натрия (10 мг, 0,15 ммоль) в абсолютном EtOH (1 мл) нагревали до 80°C на протяжении 3 дней, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3 x 10 мл), а затем выпаривали растворитель для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамина (R926595). ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,40-7,2 (м, 2H), 7,20-6,80 (м, 3H), 6,67 (м, 1H), 6,45-6,30 (м, 2H), 2,4 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,78 мин.; чистота: 80%; МС (м/з): 376 (MH⁺). 7.3.1111 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин (R926475) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамина (R926595), реакция N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина образовала N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,10 (ушир.д, 2H), 7,00-6,00 (м, 4H), 4,23 (с, 4H), 4,10 (с, 4H), 2,60 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,14 мин; чистота: 100%; МС (м/з): 459 (MH⁺). 7.3.1112 6-Хлор N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (R926530) В результате реакции 4,6-дихлорпиримидина с избыточным 3-гидроксианилином в MeOH при температуре 80°C на протяжении 24 ч. с последующим разбавлением водой и подкисливанием, образовался промежуточный продукт. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения 6-хлор N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,36 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,93 (дд, 1,2 и 8,1 Гц), 6,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,55 (дд, 1,8 и 8,1 Гц); ЖХ/МС (м/з): время удерживания: 19,75 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 222 (MH⁺).

7.3.1113 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925784) Смесь N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (20 мг, 0,044 ммоль) и фенилборной кислоты (6,9 мг, 0,057 ммоль) в ДМЭ (1 мл) подготовили в герметично закрытой трубке и продули азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (0,002 ммоль), запаивали трубку с реакционной смесью и нагревали до 80°C на протяжении около половины суток. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 1N NaOH и рассолом, высушивали (MgSO₄), и выпаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ (40% EtOAc/гексаны) для получения N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,77 (с, 1H), 7,52-7,36 (м, 5H), 7,10 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,20 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 455 (MH⁺). 7.3.1114 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(2-фуранил)-2,4-пиримидиндиамин (R925785) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и фуран-2-борной кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(2-фуранил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,12 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (тд, 2H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,58 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=1,8 и 3,6), 4,24 (с, 4H), 4,20 (ушир.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,03 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 445 (MH⁺). 7.3.1115 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925786) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамин, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 4-хлорфенилборноЙ кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 8,05 (ушир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,50-7,42 (м, 4H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,10 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,00-6,94 (м, 1H), 6,73 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,12 мин.; чистота: 86%; МС (м/з): 490 (MH⁺). 7.3.1116 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925787) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 3-хлорфенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,77 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,09 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,01 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,21 (с, 4H), 4,19 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,18 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 490 (MH⁺).

7.3.1117 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925813) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и (4-метоксикарбонилфенил)борной кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,35 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 514 (MH⁺). 7.3.1118 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925816) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 4-гидроксифенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,53 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,22 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,12-7,09 (м, 2H), 6,97 (дт, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,62 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,19 (с, 4H), 4,17 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,51 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 471 (MH⁺). 7.3.1119 N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925783) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и фенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,85 (ушир.с, 1H), 7,54-7,38 (м, 5H), 7,13-7,11 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 3H), 6,97 (дт, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,54 (ддд, 1H, J=1,9, 2,4, и 7,2 Гц), 6,44 (дт, 1H, J=1,8 и 6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,66 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 371 (MH⁺). 7.3.1120 N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925788) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 3,4-метилендиоксифенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,82 (с, 1H), 7,13-7,06 (м, 3H), 7,04-7,01 (м, 2H), 6,97 (дт, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,94-6,88 (м, 3H), 6,52 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 6,9 Гц), 6,42 (дт, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 6,01 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,11 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 415 (MH⁺).

7.3.1121 N2,N4-Бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925811) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамином и фенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,97-7,92 (м, 2H), 7,46-7,43 (м, 3H), 7,35 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,75 (т, 2H, J=8,7 Гц), 6,50 (с, 1H), 4,24-4,19 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,68 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 455 (MH⁺). 7.3.1122 N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925812) Способом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамином и фенилборной кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,13 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 371 (MH⁺). 7.3.1123 N2-(3-Аминокарбонил-метиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926747) В результате гидролиза N2-(3-цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина образовался N2-(3-аминокарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 16,76 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 412 (MH⁺). 7.3.1124 N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926461) В результате реакции N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с двумя эквивалентами метоксида натрия в метаноле образовалось искомое соединение, N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (D₂O): δ 7,65 (ушир.д, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=1,2 и 6,3 Гц), 6,31 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,23 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (D₂O): - 47016; ЖХ/МС: время удерживания: 15,68 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 313 (MH⁺). 7.3.1125 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидил)метиленокси-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945169) В результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и HCl с этаноле, а затем 1,3-диаминопропана в метаноле при 100°C, образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,05 (п, J=5,7 Гц, 2H), 3,49 (т, J=5,7 Гц, 4H), 4,84 (с, 2H), 6,56 (ддд, J=2,1, 3,6 и 5,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11-7,13 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,66; ЖХ/МС: время удерживания: 12,77 мин.; чистота: 97,61%; МС (м/з): 409,08 (MH⁺).

7.3.1126 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[(4,4-диметил-3-оксазолин-2-ил)метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926702) В результате реакции между N2-[4-(цианометиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-амино-2-метилпропанолом образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[(4,4-диметил-3-оксазолин-2-ил)метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,37 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,34 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,14 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,78 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,74 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,62 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,4 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 1,25 (с, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47399; ЖХ/МС: время удерживания: 13,82 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 425 (M+2H). 7.3.1127 N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950290) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов, либо в EtOH с микроволновым нагревом до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовала N4-(3-гидроксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (м/з): 443,20 (MH⁺). 7.3.1128 N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950291) В результате реакции между N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином (0,1 г) и LiOH (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, об/об) на протяжении одного часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался сухой остаток. Полученный остаток отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,5%; МС (м/з): 415,16 (MH⁺). 7.3.1129 N4-(3-Метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонил метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950293) Раствор N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствора HCl в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении одного часа при 22^oC, затем выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения сухого белого остатка N4-(3-метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,30 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,95-7,11 (м, 4H), 6,51 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,09 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 1,14 (j, J=7,2 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,8%; МС (м/з): 457,25 (MH⁺). 7.3.1130 N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950294) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовала N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 469,26 (MH⁺).

7.3.1131 N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950295) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов с последующей водной обработкой образовала N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 87,6%; МС (м/з): 455,26 (MH⁺). 7.3.1132 N4-(4-Этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950296) Раствор N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обрабатывали гидрохлоридом метиламина. Смесь перемешивали на протяжении 4 часов при температуре 100^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для образования белого сухого остатка N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; МС (м/з): 468,29 (MH⁺). 7.3.1133 N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950344) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110^oC на протяжении 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (м/з): 456,32 (MH⁺). 7.3.1134 N4-(2,3-Дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950345) Раствор N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ТФМСК (трифторметансульфокислота) нагревали до 100^oC на протяжении 2 часов. Водная обработка с последующейч флэш-хроматографией на силикагеле образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (м/з): 435,95 (MH⁺). 7.3.1135 N4-(4-Метоксикарбонил-этиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950346) Раствор N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствора HCl в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении часа при 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого сухого остатка N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,2%; МС (м/з): 468,01 (MH⁺).

7.3.1136 N4-(4-Гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950347) В результате реакции N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и LiOH (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, об/об) на протяжении 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался бледно-желтый остаток. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения N4-(4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (м/з): 382,03 (MH⁺). 7.3.1137 N4-(2,3-Дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950348) Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при температуре 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,5%; МС (м/з): 451,00 (MH⁺). 7.3.1138 N4-(4-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950349) Раствор N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали цианборгидридом натрия. Смесь перемешивали на протяжении часа при 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого сухого остатка N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,19 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,93 (м, 5H), 7,07 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,6, 7,2 Гц), 5,31 (д, 1H, J=5,1 Гц), 4,14-4,59 (м, 3H), 4,30 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 1,82-2,03 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (м/з): 440,15 (MH⁺). 7.3.1139 N4-(2,3-Дигидро-4-O-метилоксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950356) Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и метоксиамина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,5%; МС (м/з): 465,10 (MH⁺).

7.3.1140 N4-(4-Амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)
карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950368) Смесь N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при температуре 22^oC на протяжении 6 часов под давлением 2,7 атм. Смесь отфильтровывали и выпаривали досуха для получения белого сухого остатка N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (ушир.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,6%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.1141 N4-(3-Метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950371) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,16 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (с, 1H), 7,91-8,07 (м, 2H), 7,70 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,49 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08-7,21 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,8%; МС (м/з): 410,50 (MH⁺). 7.3.1142 N4-(3-Фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950372) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,0%; МС (м/з): 472,50 (MH⁺). 7.3.1143 N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950373) Смесь N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (м/з): 425,28 (MH⁺).

7.3.1144 N4-(3-Фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950374) Смесь N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,63 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,44-8,43 (м, 14H), 4,42 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (м/з): 487,31 (MH⁺). 7.3.1145 N2,N4-Бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950376) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-ацетофенона в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,1%; МС (м/з): 365,19 (MH⁺). 7.3.1146 N2,N4-Бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950377) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-бензофенона в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,7%; МС (м/з): 489,29 (MH⁺). 7.3.1147 N2,N4-Бис(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950378) Раствор N2,N4-бис(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в ТФМСК нагревали до 100^oC на протяжении 2 часов. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле позволила получить белый сухой остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,36 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,99 (м, 3H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42-4,52 (м, 4H), 2,70-2,78 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (м/з): 484,50 (MH⁺). 7.3.1148 N2,N4-Бис(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950379) Смесь N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06 (M-H^-). 7.3.1149 N2,N4-Бис(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950380) Смесь N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (м/з): 486,05 (M-H^-).

7.3.1150 N2,N4-Бис(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950381) Смесь N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22^oC на протяжении 16 часов с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (м/з): 449,03 (M-H^-). 7.3.1151 N4-(4-Ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950382) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в пиридине обрабатывали уксусным ангидридом при температуре 22^oC на протяжении 16 часов. После водной обработки образовывался белый сухой остаток N4-(4-ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметилен оксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,43 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,83 (м, 7H), 6,83 (д, 1H, J=7,4 Гц), 6,52 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,01 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06 (M-H^-). 7.3.1152 N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950383) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в сухом тетрагидрофуране обрабатывали 2 эквивалентами ДФФА и ДБУ. Смесь перемешивали на протяжении 3 часов при 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для образования белого сухого остатка N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,09 (ушир.с, 1H), 9,83 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (м, 1H), 7,11-7,61 (м, 6H), 6,82 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,62 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,03-4,33 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 463,07 (MH⁺). 7.3.1153 N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950385) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в тетрагидрофуране обрабатывали эфиратом трехфтористого бора при 80^oC на протяжении 8 часов. После водной обработки образовывался белый сухой остаток N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (ушир.с, 1H), 5,86-7,48 (м, 9H) 4,73-4,74 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,5%; МС (м/з): 420,07 (M-H^-). 7.3.1154 N4-(3-Гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950386) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметилен оксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (м/з): 410,5 (MH⁺).

7.3.1155 N4-(3-Амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950388) Смесь 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3 эквивалентов 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,1%; МС (м/з): 427,18 (MH⁺). 7.3.1156 N4-(4-Этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметилен-оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950389) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в HOAc обрабатывали нитратом натрия, затем добавляли концентрированную соляную кислоту и двуххлористую медь. Состав перемешивли на протяжении 2 часов при 22^oC на протяжении 8 часов и очищали водной обработкой с последующей колоночной хроматографией на силикагеле для получения N4-(4-этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 82,3%; МС (м/з): 474,09 (M-H^-). 7.3.1157 N2,N4-Бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950391) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-метоксикарбонил-4-трифторметоксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при температуре 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N2,N4-бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 9,96 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,16-8,26 (м, 4H), 7,91 (дд, 1H, J=3,0, 7,2 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,0%; МС (м/з): 565,37 (MH⁺). 7.3.1158 N4-(3-Метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950392) Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления, при нагреве до 110^oC в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175^oC на 10-20 мин. с последующей водной обработкой образовывала белый сухой остаток N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,8%; МС (м/з): 510,41 (MH⁺).

7.3.1159 N4-(4-Ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950393) Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в сухом MeCN обрабатывали концентрированной серной кислотой. Смесь перемешивали на протяжении 3 часов при 22^oC, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого сухого остатка N4-(4-ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): δ 10,46 (ушир.с, 1H), 9,52 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,73 (м, 7H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,143 (с, 3H), 1,90-2,11 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 393,06 (M-H^-). ЖХ/МС: чистота: 96,2%; МС (м/з): 479,13 (M-H^-). 7.3.1160 Гидрохлорид N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950399) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в MeOH обрабатывали одним эквивалентом 1 N водного раствора HCl. Прозрачный раствор выпаривали досуха и промывали полученный сухой остаток безводным ацетоном для получения белого сухого остатка гидрохлорида N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,2%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.1161 Соль янтарной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950400) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом янтарной кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный сухой остаток из сухого ацетона для получения белого сухого остатка соли янтарной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.1162 Соль малеиновой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950401) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом малеиновой кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный сухой остаток из сухого ацетона для получения белого сухого остатка соли малеиновой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺).

7.3.1163 Соль фумаровой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950402) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный сухой остаток из сухого ацетона для получения белого сухого остатка соли фумаровой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.1164 Соль лимонной кислоты N4-(4-Амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950403) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом лимонной кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный сухой остаток из сухого ацетона для получения белого сухого остатка соли лимонной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.3.1165 Соль HNO₃ N4-(4-Амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950404) Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в MeOH обрабатывали одним эквивалентом 1 N водного раствора HNO_3, прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный сухой остаток из сухого ацетона для получения белого сухого остатка соли азотной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,2%; МС (м/з): 438,98 (MH⁺). 7.4 Получение пролекарств Приведенные в качестве примеров пролекарства со структурной формулой (II) синтезировались в соответствии с описанием, приведенным ниже. 7.4.1 N-2(4)-Ацетил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926233) Смесь N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, ацетил хлорида (4 эквивалента) и пиридина (4 эквивалента) в CH₂Cl₂ перемешивали при комнатной температуре на протяжении 48 часов. После промывки водой, остаток обрабатывали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N-2(4)-ацетил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,90-7,80 (м, 3H), 6,76 (м, 2H), 4,28 (ушир.с, 4H), 2,10 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -42125; ЖХ/МС: время удерживания: 27,94 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.4.2 N2,N4-Бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950244) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты кипятили в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток обрабатывали с помощью колонной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:Ацетон, 2:1) с получением N2,N4-бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,03 мин.; чистота: 87,0%; МС (м/з): 478,89 (MH⁺).

7.4.3 N4-(3-N,N-Диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950245) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид кипятили в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток обрабатывали с помощью колонной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:Ацетон, 2:1) с получением N4-(3-N,N-диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,27 мин.; чистота: 92,6%; МС (м/з): 521,01 (MH⁺). 7.4.4 N4-(3-N-Ацетиламинофенил)-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950246) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид кипятили в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и остаток обрабатывали с помощью колонной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:Ацетон, 2:1) с получением N4-[3-N-ацетиламинофенил]-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин.; чистота: 83,0%; МС (м/з): 520,97 (MH⁺). 7.4.5 N2,N4-Бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950247) N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид кипятили в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток обрабатывали с помощью колонной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:Ацетон, 2:1) с получением N2,N4-бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,51 мин.; чистота: 91,8%; МС (м/з): 563,00 (MH⁺). Синтез анилинов 7.4.6 3-Хлор-4-(метоксикарбонилметилен-окси)нитробензол Сухую реакционную колбу с магнитной мешалкой, оросительным конденсатором и вводом для N2 заполняли промышленным 2-хлор-4-нитрофенолом (3,48 г, 20 ммоль), K₂CO₃ (3,03 г, 21,81 ммоль) и сухим ацетоном (100 мл) в атмосфере N₂. К этому добавляли метил бромацетат (1,72 мл, 18,18 ммоль) и кипятили в течение 6 часов. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли ледяной водой (1 литр), полученную твердую фазу отфильтровывали, промывали водой (2 x 50 мл), и сушили с получением 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)нитробензола. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,33 (д, 1H, J=3 Гц), 8,13 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 6,87 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,84 (с, 2H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 287 (M+ ацетонитрил). 7.4.7 3-Хлор-4-(метоксикарбонилметилен-окси)анилин К раствору 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)нитробензола (1,00 г) в MeOH (50 мл) добавляли 0,050 г 10% Pd/C, подвергали дегазации и гидрогенизации с помощью шара, заполненного водородом (1 атм) в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целитную прокладку, концентрировали, после чего обрабатывали полученный остаток ультразвуком в присутствии этилацетата и отфильтровывали. После концентрирования и сушки в условиях глубокого вакуума фильтрат преврашался в 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)анилин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,79 (д, 1H, J=9 Гц), 6,73 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 4,60 (с, 2H), 3,80 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 216 (MH⁺).

7.4.8 3-Хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)-нитробензол Сухую реакционную колбу с магнитной мешалкой, вводом для N2 и резиновой мембраной заполняли 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)нитробензолом (1,23 г, 5 ммоль) и CH₂Cl₂ (50 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор охлаждали до
–78^oC и к нему добавляли гидрид диизобутил-литий-алюминия (1,0 M в толуоле, 15 мл, 15 ммоль) на протяжении 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при –78^oC в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали быстрым погружением в насыщенный раствор соли Рошеля и снова перемешивали в течение 2 часов. После экстрагирования с помощью CH₂Cl₂, сушки на обезвоженном Na₂SO₄ и выпаривания растворителя получали 3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)нитробензол. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,30 (д, 1H, J=3 Гц), 8,15 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 7,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,25 (т, 2H, J=4,8 Гц), 4,07 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92%. 7.4.9 3-Хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)анилин Аналогично получению 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина, в результате гидрогенизации 3-хлор-4(2-гидроксиэтиленокси)нитробензола с помощью шара, заполненного водородом (1 атм) в присутствии 10% Pd/C в качестве катализатора получали 3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)анилин. ЖХ/МС: МС (м/з): 187 (M⁺) 7.4.10 2-(N-Метиламинокарбонил)-5-нитробензофуран Сухую реакционную колбу с магнитной мешалкой, резиновой мембраной и вводом для N2 заполняли 2-карбокси-5-нитробензофураном (2,07 г, 10 ммоль), N,N-диметилформамидом (ДМФ) (0,100 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 0^oC и к ней добавляли оксалил хлорид [(COCl)₂] (2,65 мл, 30 ммоль) на протяжении 10 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, пока температура не поднималась от 0^oC до комнатной температуры и раствор не становился прозрачным. Затем раствор концентрировали и сушили при условии глубокого вакуума до получения промежуточного хлорида кислоты. Полученный кислотный хлорид охлаждали до 0^oC и к нему добавляли CH₂Cl₂ (50 мл), пиридин (2,96 мл, 30 ммоль) и затем гидрохлорид метиламина (1,34 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток помещали в воду (200 мл). Полученную твердую фазу отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили с получением 2-(N-метиламинокарбонил)-5-нитробензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,63 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,33 (дд, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,60 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,59 (с, 1H), 3,07 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 221 (MH⁺).

7.4.11 (+)-5-Амино-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидро]бензофуран Взвесь 2-(N-метиламинокарбонил)-5-нитробензофурана (1,5 г), 10% Pd/C (1,5 г), Na₂SO₄ (1,5 г) в MeOH (200 мл) гидрогенизировали при 3,7 атм на протяжении 3 дней. Полученный раствор отфильтровывали через целитную прокладку и концентрировали с получением (+)-5-амино-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидро]бензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,65 (м, 2H), 6,53 (м, 1H), 5,01 (дд, 1H, J=6,0 и 6,6 Гц), 3,46 (дд, 1H, J=9,9 и 10,2 Гц), 3,18 (дд, 1H, J=6,0 и 4,2 Гц), 2,75 (д, 3H). 7.4.12 2-(N,N-Диметиламинокарбонил)-5-нитробензофуран Аналогично получению 2-(N-метиламинокарбонил)-5-нитробензофурана, реакция 2-карбокси-5-нитробензофурана с оксалил хлоридом и затем диметиламин гидрохлоридом приводила к получению 2-(N,N-диметиламинокарбонил)-5-нитробензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,61 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,31 (дд, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,63 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,40 (с, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,17 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 235 (MH⁺). 7.4.13 (+)-5-Амино-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидро]бензофуран Аналогично получению (+)-5-амино-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидро]бензофурана, гидрогенизация 2-(N,N-диметиламинокарбонил)-5-нитробензофурана приводила к образованию (+)-5-амино-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидро]бензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,44 (м, 2H), 6,27 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 5,42 (дд, 1H, J=6,5 и 7,5 Гц), 4,54 (ушир.д, J=5,4 Гц), 3,23 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 70%; МС (м/з): 207 (MH⁺). 7.4.14 2-[(1R,2S,5R)-Ментилоксикарбонил)-5-нитробензофуран Аналогично получению 2-(N-метиламинокарбонил)-5-нитробензофурана, реакция 2-карбокси-5-нитробензофурана с оксалил хлоридом с последующей обработкой (1R,2S,5R)-(-)-ментолом приводила к получению 2-[(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил)-5-нитробензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,63 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,35 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,69 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,62 (с, 1H), 5,00 (дт, 1H, J=4,8 и 10,5 Гц), 2,14 (ушир.д, 1H, J=9,3 Гц), 1,95 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 3H), 1,11 (м, 2H), 0,94 (д, 3H), 0,93 (д, 3H), 0,82 (д, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99,67%.

7.4.15 5-Амино-[2(R)-(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил-2,3-дигидро]бензофуран Аналогично получению (+)-5-амино-[2-(N-метиламино)карбонил]-2,3-дигидробензофурана, гидрогенизация 2-[(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил)-5-нитробензофурана приводила к образованию диастереомерной смеси 5-амино-[2-(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил-2,3-дигидро]бензофурана, из которой изолировали 5-амино-[2(R)-(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил-2,3-дигидро]бензофуран в виде кристаллического диастереоизомера с помощью способа диффузии растворителя ^* (CH₂Cl₂:н-н-гексаны) кристаллизации. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,77 (ушир.д, (1H), 6,73 (ушир.с, 1H), 6,68 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 5,11 (дд, 1H, J=6,9 и 7,5 Гц), 4,76 (дт, 4,5 и 11,1 Гц), 3,49 (дд, 1H, J=9,9 и 10,5 Гц), 3,25 (дд, 1H, J=7,2 и 7,8 Гц), 1,99 (ушир.д, 1H), 1,86 (дпент 1H, J=3,0 и 6,9 Гц), 1,70 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,46 (м, 2H), 1,02 (м, 1H), 0,90 (д, 3H, 7,2 Гц), 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,75 (д, 3H, J=6,9 Гц); МС (м/з): 318 (MH⁺). ^* Способ диффузии растворителя: Органическую молекулу растворяли в минимальном количестве CH₂Cl₂ и помещали контейнер в сосуд, содержащий анти-растворитель (н-гексаны), закрывали крышкой во избежание потери растворителя, и оставляли до наступления равновесия, при котором наблюдалась кристаллизация. Полученные кристаллы выделяли путем декантации растворителя. 7.4.16 3,5-Дихлор-4-метоксианилин К промышленному раствору 3,5-дихлор-4-метоксинитробензола (1,00 г, 4,5 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли 10% Pd/C (0,100 г), подвергали дегазации и гидрогенизации с помощью шара, заполненного водородом (1 атм) в течение 2 часов. После фильтрации через целит и концентрирования получали 3,5-дихлор-4-метоксианилин, котороый выделяли в виде 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлорида путем закисления эквивалентным количеством HCl (4M, диоксан). В альтернативном варианте, аналогичного превращения достигали за счет перемешивания 3,5-дихлор-4-метоксинитробензола (1,00 г, 4,5 ммоль) с раствором Na₂S₂O₄ (3,91 г, 22,5 ммоль) и K₂CO₃ (3,12 г, 22,5 ммоль) в MeOH:H₂O (50 мл, каждого) при комнатной температуре в течение 24 часов. В результате экстрагирования с помощью этил ацетата и последующего удаления растворителя получали 3,5-дихлор-4-метоксианилин. ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 233 (M+ ацетонитрил).

7.4.17 4-Хлор-3-метоксианилин К промышленному раствору 3,5-дихлор-4-метоксинитробензола (1,00 г, 4,5 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли 10% Pd/C (0,100 г), подвергали дегазации и гидрогенизации с помощью шара, заполненного водородом (ca. 1 атм) в течение 2 часов. После фильтрации через целит и концентрирования получали 3,5-дихлор-4-метоксианилин, который выделяли в виде 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлорида путем закисления эквивалентным количеством HCl (4M, диоксан). В альтернативном варианте, аналогичного превращения достигали за счет перемешивания 3,5-дихлор-4-метоксинитробензола (1,00 г, 4,5 ммоль) с Na₂S₂O₄ (3,91 г, 22,5 ммоль) и K₂CO₃ (3,12 г, 22,5 ммоль) в MeOH:H₂O (50 мл, каждого) при комнатной температуре в течение 24 часов. Экстрагирование с помощью этилацетата с последующим удалением растворителя приводило к получению 3,5-дихлор-4-метоксианилина. ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (м/з): 233 (M+ ацетонитрил). 7.4.18 4-Хлор-3,5-диметиланилин Ко взвеси коммерчески доступного 4-хлор-3,5-диметилнитробензола (0,185 г, 1 ммоль) в EtOH: H₂O (5 мл, каждый) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (0,265 г, 5 ммоль) и порошок железа (0,280 г, 5 ммоль), перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и затем 10 минут при 60^oC. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь отфильтровывали через целитную прокладку, промывали этанолом и фильтрат концентрировали. Полученный остаток разбавляли водой, насыщенной с хлоридом натрия и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием требуемого 4-хлор-3,5-диметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,34 (с, 2H), 3,42 (ушир.с, 2H), 2,20 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 82%; MS: 156 (MH⁺). 7.4.19 3,4,5-Триметиланилин Аналогично гидрогенизации 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина, 3,4,5-триметиланилин получали гидрогенизацией серийно выпускаемого 3,4,5-триметилнитробензола. ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 136 (MH⁺). Синтез продуктов моно-SNAr 7.4.20 N2-Хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,305 г, 1,8 ммоль) и 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (0,332 г, 1,2 ммоль) перемешивали в растворе MeOH:H₂O (4 мл, каждого) при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут, оставляли при комнатной температуре на 30 минут с целью сублимации остаточного 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и полученную твердую фазу отфильтровывали с целью получения N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (д, 1H, J=3 Гц), 7,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,53 (дд, 1H, J=2,1 и 9,3 Гц), 6,90 (м, 2H), 4,72 (с, 2H), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 346 (MH⁺).

7.4.21 N2-Хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4(2-гидроксиэтиленокси)анилином получали N2-хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин. ЖХ/МС: чистота: 84%; МС (м/з): 318 (MH⁺). 7.4.22 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,305 г, 1,8 ммоль) и 3-хлор-4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (0,332 г, 1,2 ммоль) перемешивали в растворе MeOH:H₂O (4 мл, каждого) при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут, оставляли при комнатной температуре на 30 минут с целью сублимации остаточного 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и полученную твердую фазу отфильтровывали для получения N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (д, 1H, J=3 Гц), 7,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,53 (дд, 1H, J=2,1 и 9,3 Гц), 6,90 (м, 2H), 4,72 (с, 2H), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 346 (MH⁺). 7.4.23 N2-Хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4(2-гидроксиэтиленокси)анилином получали N2-хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин. ЖХ/МС: чистота: 84%; МС (м/з): 318 (MH⁺). 7.4.24 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4(2-гидроксиэтиленокси)анилином получали N2-хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин. ЖХ/МС: чистота: 84%; МС (м/з): 318 (MH⁺). 7.4.25 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-метоксианилином получали 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиримидин. ЖХ/МС: чистота: 88%; МС (м/з): 288 (MH⁺). 7.4.26 2-Хлор-N4-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с гидрохлоридом 3,5-дихлор-4-метоксианилина получали 2-хлор-N4-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,15 (с, 1H), 8,38 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,86 (д, 2H, J=3,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 321 (MH⁺).

7.4.27 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Смесь 2,6-диаминпиридина (0,109 г, 1 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,167 г, 1 ммоль) в MeOH (2 мл) встряхивали в герметично закрытой пробирке при 60^oC в течении 48 часов. После концентрирования остаток подвергали абсорбции на силикагеле и обработке хроматографией (силикагель; CH₂Cl₂ затем 1% 2N NH₃/MeOH в CH₂Cl₂), после чего получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,46 (м, 2H), 6,32 (дд, 1H, J=3,9 и 5,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 240 (MH⁺). 7.4.28 N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Сухую реакционную колбу с магнитной мешалкой, резиновой мембраной и вводом N₂ заполняли N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином (0,120 г, 0,5 ммоль) и CH₂Cl₂. Затем охлаждали до 0 ^oC и добавляли пиридин (0,100 мл, 1,0 ммоль) и затем ацетил хлорид (0,042 мл, 0,6 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали быстрым погружением в воду, экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, осушали на обезвоженном Na₂SO₄ и выпаривали растворитель с образованием N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина. ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 282 (MH⁺). 7.4.29 2-Хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)-аминопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамин Ко взвеси N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (0,06 г, 0,25 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 ^oC добавляли триэтиламин (0,050 мл, 0,35 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридин (0,5 мг) и затем трифосген (0,037 г, 0,125 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали быстрым погружением в водный раствор метиламина (40%, 2 мл), встряхивали в течение 5 минут и разводили водой. Водный раствор экстрагировали с помощью этил ацетата, выпаривали растворитель и подвергали остаток обработке хроматографией (силикагель; CH₂Cl₂ затем 2-5% 2M NH₃/MeOH в CH₂Cl₂) с образованием 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)аминопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,34 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,45 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,68 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,52 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,1 Гц), 2,77 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 88%; МС (м/з): 297 (MH⁺).

Синтез продуктов Бис-SNAr 7.4.30 N4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927042) Герметично закрытую пробирку заполняли 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином (0,109 г, 0,38 ммоль), 3-[N-(метиламино)карбонилметиленокси]анилином (0,068 г, 0,38 ммоль) и MeOH (2 мл) и нагревали при 100 ^oC в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой, закисляли и полученную твердую фазу отфильтровывали, сушили и очищали с помощью колонной хроматографии (силикагель, CH₂Cl₂ затем 2N NH₃/MeOH до концентрации 2-5% в CH₂Cl₂) с получением N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. В альтернативном варианте, полученную реакционную смесь разбавляли этил ацетатом, выделяли твердую фазу с помощью центрифуги и подвергали очистке как описано выше. При подобной обработке, основная часть непрореагировавшего моно-SNAr продукта и второй анилин уходят в этил ацетат, способствуя поддержанию желаемого бис-SNAr продукта в твердом виде. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,89 (ушир.с, 1H), 9,66 (ушир.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,95 (ушир.д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,57 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,66 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 432 (MH⁺). 7.4.31 N4-(3-Хлор-4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[N-(метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 81%; МС (м/з): 490 (MH⁺).

7.4.32 N4-[3-Хлор-4-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927043) Герметично закрытую пробирку заполняли N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином (0,123 г, 0,25 ммоль), метиламин гидрохлоридом (0,084 г, 1,25 ммоль), диизопропилэтил амином (0,217 мл, 1,25 ммоль) и MeOH (4 мл) и нагревали при 100 ^oC в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью этил ацетата (3 x 25 мл) и выпаривали органический растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колонной хроматографии (силикагель, CH₂Cl₂ затем 2N NH₃/MeOH до 2% в CH₂Cl₂) с получением N4-[3-хлор-4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.с, 1H), 9,24 (ушир.с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (ушир.д, 1H), 7,87 (ушир.д, 1H, J=4,2 Гц), 7,83 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,72 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=1,8 и 10,5 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,66 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 489 (MH⁺). 7.4.33 N4-[3-Хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927047) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N2-хлор-N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[N-(метиламино) карбонилметиленокси]анилином получали N4-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,10 (м, 2H), 6,46 (м, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,04 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,71 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (м/з): 462 (MH⁺) 7.4.34 N4-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927057) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[N-(метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали N4-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 9,60 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,98 (ушир.д, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,20 (м, 3H), 6,56 (ушир.д, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 394 (MH⁺).

7.4.35 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927080) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[N-(метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,27 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 4,47 (с, 2H), 2,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 384 (MH⁺). 7.4.36 N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927093) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[N-(метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали N4-[2-(N-ацетиламино)пирид-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,22 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,96 (м, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,29 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,49 (ушир.дд, 1H, J=8,4 Гц), 4,37 (с, 2H), 2,65 (д, 3H), 2,18 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 426 (MH⁺) 7.4.37 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927044) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-гидроксианилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (с, 1H), 9,34 (с, 1), 9,22 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,66 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,10 (д, 1H, J=9,3 Гц), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 430 (MH⁺). 7.4.38 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927046) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-гидроксианилином получили N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,70 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,01 (т, 1H, J=3 Гц), 7,85 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,46 (ушир.дд, 1H, J=8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 484 (MH⁺).

7.4.39 N2-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927048) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-гидроксианилином получали N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,96 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,65 (с, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, J=9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 472 (MH⁺). 7.4.40 N2-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927051) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-оксо-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-гидроксианилином получали N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,61 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,07 (ушир.с, 1H), 7,66 (ушир.с, 2H), 7,23 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,12 (с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 1,39 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 464 (MH⁺). 7.4.41 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927054) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлоридом получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,46 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,73 (с, 2H), 7,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,73 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 443 (MH⁺). 7.4.42 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927055) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлоридом получали N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,77 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,84 (дд, 1H, J=2,7 и 9,0 Гц), 7,75 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,50 (ушир.д, 1H, J=9,3 Гц), 3,74 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 75%; МС (м/з): 499 (MH⁺). 7.4.43 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927058) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлоридом получали N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 449 (MH⁺).

7.4.44 N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927056) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлоридом получали N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 478 (MH⁺). 7.4.45 N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927061) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлор-4-метоксианилин гидрохлоридом получали N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,95 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,74 (с, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 3,71 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.4.46 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927050) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,53 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,26 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,03 (т, 1H, J=2,4 Гц), 3,61 (с, 6H), 1,39 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 440 (MH⁺). 7.4.47 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927060) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,60 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,08 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,85 (м, 1H), 7,51 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,89 (т, 2H, J=2,4 Гц), 6,08 (т, 1H, J=2,4 Гц), 3,64 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 409 (MH⁺). 7.4.48 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927066) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,74 (м, 2H), 7,08 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=2,1 Гц) 6,05 (т, 1H, J=2,4 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,63 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 405 (MH⁺).

7.4.49 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927067) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,67 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,09 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,7 и 9,0 Гц), 7,45 (ушир.д, 1H, J=9,0 Гц), 6,89 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,08 (с, 1H), 3,64 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 459 (MH⁺). 7.4.50 N4-[2-Аминопирид-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927077) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-[2-аминопирид-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (ушир.с, 1H), 7,75 (ушир.д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,30 (ушир.с, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,05 (ушир.с, 1H), 6,80 (ушир.с, 2H), 6,20 (м, 2H), 4,35 (ушир.с, 2H), 3,75 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.4.51 N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927089) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,60 (ушир.с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (м, 2H), 6,95 (ушир.д, 1H), 6,88 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,52 (ушир.т, 1H), 6,25 (т, 1H, J=1,8 Гц), 3,74 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 380 (MH⁺). 7.4.52 N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927096) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 82%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.4.53 N2-(3,5-Дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927064) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлоранилином получали N2-(3,5-дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,61 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,74 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, 1H, J=8,7 Гц), 1,38 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 448 (MH⁺).

7.4.54 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927065) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-метокси-5-трифторметиланилином получали N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,57 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 1,39 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 478 (MH⁺). 7.4.55 N2-(2,6-Диметоксипирид-3-ил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927068) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-амино-2,6-диметоксипиридином получали N2-(2,6-диметоксипирид-3-ил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,16 (дд, 1H, J=2,1 и 8,4 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,26 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 1,39 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.4.56 N2-(2,6-Диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927069) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N2-(2,6-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,74 (с, 1H), 10,40 (ушир.с, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 8,25 (ушир.д, 1H), 7,24 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,09 (ушир.с, 2H), 6,92 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,68 (ушир.с, 1H), 2,16 (с, 6H), 1,40 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 408 (MH⁺). 7.4.57 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-N2-(2,6-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927078) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-N2-(2,6-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,33 (ушир.с, 1H), 7,78 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (ушир.с, 2H), 6,77 (ушир.д, 1H, J=5,4 Гц), 6,61 (ушир.с, 1H), 6,47 (д, 1H, J=8,7 Гц), 2,22 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 325 (MH⁺).

7.4.58 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(2,6-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927079) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,6-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,57 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,04 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,22 (с, 2H), 6,54 (д, 1H, J=1,2 Гц), 2,17 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 377 (M⁺). 7.4.59 N2-(2,6-Диметилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927086) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N2-(2,6-диметилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,18 (м, 1H), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,49 (ушир.с, 1H), 4,21 (с, 4H), 2,16 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 367 (MH⁺). 7.4.60 N2-(2,6-Диметилфенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927088) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N2-(2,6-диметилфенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (ушир.с, 1H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,60 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,19 (т, 1H, J=2,7 Гц), 7,15 (с, 2H), 7,07 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 6,93 (с, 1H), 6,86 (ушир.с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,54 (м, 1H), 2,19 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 348 (MH⁺). 7.4.61 N4-[2-(N-Ацетиламино)пирид-6-ил]-N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927092) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-[2-(N-ацетиламино)пирид-6-ил]-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N4-[2-(N-ацетиламино)пирид-6-ил]-N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,99 (ушир.с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,55 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (м/з): 367 (MH⁺).

7.4.62 N2-(3,5-Диметилфенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбониламино-пирид-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927098) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбониламинопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбониламинопирид-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,73 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,79 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,57 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,27 (с, 2H), 6,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,55 (с, 1H), 2,74 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,20 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 382 (MH⁺). 7.4.63 N2-(3,5-Диметилфенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламино)карбонилиндол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927099) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбониламинопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамина, в результате реакции N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина с трифосгеном получали N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 405 (MH⁺). 7.4.64 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-N2-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927081) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-трифторметоксианилином получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-N2-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,66 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,12 (ушир.д, 1H), 7,65 (ушир.д, 1H, J=9,0 Гц), 7,39 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 6,20 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,84 (ушир.с, 2H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 415 (MH⁺). 7.4.65 N2-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927085) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-трифторметоксианилином получали N2-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): d 9,56 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=2,7 и 9,0 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,2 и 9,0 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,22 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (м/з): 457 (MH⁺). 7.4.66 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927082) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метоксианилином получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,86 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,46 (ушир.д, 1H, J=9,6 Гц), 7,34 (м, 2H), 7,02 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,17 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,80 (м, 2H), 3,78 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 361 (MH⁺).

7.4.67 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927084) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метоксианилином получали N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=2,4 и 6,3 Гц), 7,26 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (ушир.с, 4H), 3,78 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 403 (MH⁺). 7.4.68 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927091) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метоксианилином получали N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (ушир.с, 1H), 8,03 (ушир.с, 1H), 7,89 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,82 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,02 (ушир.с, 1H), 6,96 (дд, 1H, J=2,1 и 8,4 Гц), 6,92 (м, 1H), 6,84 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (м, 1H), 3,89 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 380 (MH⁺). 7.4.69 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927100) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)аминопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамина, в результате реакции N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина с трифосгеном и последующим быстрым охлаждением в метиламине получали N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-[N1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 88%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.4.70 N4-(2-Аминопирид-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927083) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(2-аминопирид-6-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-гидроксианилином получали N4-(2-аминопирид-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,42 (м, 1H), 7,35 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,14 (ушир.д, 1H, J=7,2 Гц), 6,98 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,31 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц), 6,17 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,77 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 313 (MH⁺).

7.4.71 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927094) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)аминопирид-6-ил]-2,4-пиримидинамина, в результате реакции N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина с трифосгеном и последующим быстрым охлаждением в метиламине получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): d 11,09 (с, 1H), 9,70 (д, 1H, 4,2 Гц), 9,49 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=2,7 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,15 (с, 1H), 6,81 (дд, 1H, J=2,7 и 9,0 Гц), 6,72 (дд, 1H), J=1,8 и 8,1 Гц), 6,54 (с, 1H), 5,74 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,62 (с, 3H), 2,77 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.4.72 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927097) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метоксианилином получали N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,60 (с, 1H), 9,31 (с, 1H0, 9,08 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,81 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,76 (с, 3H), 1,40 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 444 (MH⁺). 7.4.73 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927059) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 6-амино-2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазином получали N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,64 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,10 (ушир.с, 1H), 7,74 (ушир.д, 1H, J=9,0 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (м/з): 448 (MH⁺). 7.4.74 N2-(4-Хлор-3,5-диметилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927117) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 4-хлор-3,5-диметиланилином получали N2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 2H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,45 (с, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,21 (ушир.с, 4H), 2,22 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 401 (MH⁺).

7.4.75 N2-(4-Хлор-3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927118) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 4-хлор-3,5-диметиланилином получали N2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,62 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,46 (с, 2H), 7,26 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,18 (м, 1H), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 2,20 (с, 6H), 1,40 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 441 (M⁺). 7.4.76 (+)-N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927049) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с (+)-5-амино-2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофураном получали (+)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,96 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,01 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,56 (м, 1H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,04 (дд, 1H, J=5,7 и 6,6 Гц), 3,58 (дд, 1H), 3,11 (дд, 1H, J=5,7 и 6,6 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 487 (MH⁺). 7.4.77 (+)-N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927052) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с (+)-5-амино-2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофураном получали (+)-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,74 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,64 (дд, 1H, J=2,1 и 9,0 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, 8,7 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,54 (дд, 1H, J=8,7 и 7,8 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,86 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 458 (MH+). 7.4.78 (+)-N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927053) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с (+)-5-амино-2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофураном получали (+)-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,09 (с, 1H), 7,83 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (м, 2H), 7,20 (ушир.д, 1H, J=J=8,4 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,58 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,30 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,86 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 512 (MH⁺).

7.4.79 (+)-N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N-метиламинометилен)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927045) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате восстановления (+)-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N-метиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина смесью боран:метил сульфид получали (+)-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N-метиламинометилен)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,22 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,78 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,64 (м, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,16 (дд, 1H, J=2,4 и 10,5 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,57 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,77 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,11 (дд, 1H, J=9,3 и 8,7 Гц), 2,85 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 2,66 (м, 2H), 2,30 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 429 (M⁺); 430 (MH⁺). 7.4.80 5-Фтор-N2-[2(R)-{(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил}-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927062) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина с 5-амино-[2(R)-{(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил}]-2,3-дигидробензофураном получали 5-фтор-N2-[2(R)-{(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил}-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 563 (MH⁺). 7.4.81 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2(R)-{(1R,2S, R)-ментилоксикарбонил}-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927063) Аналогично получению N4-(3-хлор-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина с 5-амино-[2(R)-{(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил}-2,3-дигидро]бензофураном получали N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2(R)-{(1R,2S,5R)-ментилоксикарбонил}-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 612 (MH⁺).

Формулировка солей с использованием Бис-SNAr продуктов 7.4.82 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуол-сульфоновой кислоты (R927070) Сухую реакционную колбу с магнитной мешалкой, резиновой мембраной и вводом N₂ заполняли N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином (0,220 г, 0,5 ммоль) и MeOH (15 мл). К этой суспензии добавляли моногидрат п-толуол-сульфоновой кислоты (0,095 г, 0,5 ммоль) при 0 ^oC на протяжении 2-3 минут. По завершении добавления моногидрата п-толуол-сульфоновой кислоты, суспензия превращалась в прозрачный раствор. Ее дополнительно перемешивали в течение 5 минут, концентрировали с использованием ротационного испарителя и производили рекристаллизацию остатка из раствора EtOH:EtOAc:н-гексанов (1:1:5 мл; объем/объем) с получением N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты. В альтернативном варианте, остаток помещали в EtOH и осаждали с помощью н-гексанов или этилового эфира с получением N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты в виде аморфной твердой массы. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,60 (с, 1H), 10,07 (ушир.с, 1H), 9,60 (ушир.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=1,2 и 6,0 Гц), 7,28 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,10 (дд, 2H, J=1,2 и 6,0 Гц), 6,85 (, д, 1H, J=8,4 Гц), 6,74 (т, 2H, 2,8 Гц), 6,19 (т, 1H, J=2,8 Гц), 3,64 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 1,41 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 440 (MH⁺ для исходной базы). 7.4.83 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль метан-сульфоновой кислоты (R927071) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с метан-сульфоновой кислотой получали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовую соль метан-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 440 (MH⁺; для исходной базы).

7.4.84 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль бензол-сульфоновой кислоты (R927072) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с бензол-сульфоновой кислотой получали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовую соль бензол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,61 (с, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 9,57 (ушир.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,57 (м, 2H), 7,28 (м, 3H), 7,16 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,76 (ушир.с, 1H), 6,17 (д, 1H, J=2,1 Гц), 3,64 (с, 6H), 1,41 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 440 (MH⁺; для исходной базы). 7.4.85 Гидрохлорид N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R927073) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с соляной кислотой (4M, диоксан) получали гидрохлорид N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 440 (MH⁺; для исходной базы). 7.4.86 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль DL-камфор-сульфоновой кислоты (R927074) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с DL-камфор-сульфоновой кислотой получали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовую соль DL-камфор-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,59 (с, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,27 (м, 1H), 7,15 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, 1H, J=8,4H), 6,74 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,19 (м, 1H), 3,64 (с, 6H), 2,89 (д, 1H, J=11,7 Гц), 2,66 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,40 (д, 1H, J=14,7 Гц), 2,23 (дт, 1H, J=3,3 и 18,3 Гц), 1,94 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,25 (м, 2H), 1,05 (с, 3H), 0,75 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 440 (MH⁺; для исходной базы).

7.4.87 N2-(3,5-Диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуол-сульфоновой кислоты (R927075) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с п-толуол-сульфоновой кислотой получали N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовую соль п-толуол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (с, 1H), 9,95 (ушир.с, 1H), 9,40 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,45 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,26 (м, 1H), 7,14 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,63 (ушир.с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,16 (с, 6H), 1,40 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 408 (MH⁺; для исходной базы). 7.4.88 N2-(3,5-Диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовая соль бензол-сульфоновой кислоты (R927076) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с бензол-сульфоновой кислотой получали N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовую соль бензол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,67 (с, 1H), 10,12 (ушир.с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,57 (м, 2H), 7,28 (м, 4H), 7,11 (ушир.с, 3H), 6,90 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,66 (ушир.с, 1H), 1,40 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 408 (MH⁺; для исходной базы). 7.4.89 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуол-сульфоновой кислоты (R927087) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-4H-бенз[1,4-оксазин-3-оксо-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина с п-толуол-сульфоновой кислотой получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовую соль п-толуол-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 384 (MH⁺; для исходной базы). 7.4.90 N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуол-сульфоновой кислоты (R927090) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-4H-бенз[1,4-оксазин-3-оксо-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина с п-толуол-сульфоновой кислотой получали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиаминовую соль п-толуол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,79 (ушир.с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,97 (ушир.д, 1H, J=5,1 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 5H), 6,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,64 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 2,64 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,28 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 426 (MH⁺; для исходной базы).

Синтез анилинов и моно SNAr продуктов 7.4.91 2-Изопропокси-5-нитропиридин Раствор 2-бром-5-нитропиридина (1,0 г, 4,9 ммоль), т-бутоксида калия (6,9 мл, 6,9 ммоль, 1N раствор в ТГФ), и изопропилового спирта (75 мл) нагревали при 75°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток размешивали в воде и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение нескольких минут. Продукт реакции получали в виде желто-коричневой твердой массы путем фильтрации. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,06 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=3,0 и 9,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,43 (квинтет, J=5,7 Гц, 1H), и 1,37 (д, J=6,3 Гц, 1H). 7.4.92 5-Амино-2-изопропоксипиридин Аналогично получению этил-4-аминофеноксиацетата, проводили гидрогенизацию 2-изопропокси-5-нитропиридина с целью получения 5-амино-2-изопропоксипиридина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,13 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), 3,20 (ушир.с, 2H), и 1,32 (д, J=6,6 Гц, 6H). 7.4.93 2-Хлор-5-фтор-N4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 5-амино-2-изопропоксипиридин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-5-фтор-N4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,30 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,81 (ушир.с, 1H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,27 (квинтет, J=6,6 Гц, 1H), и 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6H). 7.4.94 3-Хлор-4-(N-морфолино)нитробензол Смесь 2-хлор-4-фторнитробензола (1,36 г, 7,72 ммоль) и морфолина (8,0 мл, 90 ммоль) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и после фильтрации получали продукт в виде желтой твердой массы. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,26 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=3,0 ad 9,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,91-3,87 (м, 4H), и 3,23-3,19 (м, 4H).

7.4.95 3-Хлор-4-(N-морфолино)анилин К раствору 3-хлор-4-(N-морфолино)нитробензола (1,0 г, 4,1 ммоль) в смеси этанол/вода (70 мл, 2:1) добавляли порошок железа (1,4 г, 25 ммоль) и затем NH₄Cl (0,46 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 10 минут и нагревали при 70°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь отфильтровывали через целит и фильтровальный пакет промывали метанолом. В результате концентрирования фильтрата в вакууме получали твердую массу белого цвета, которую затем растворяли в этил ацетате и промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой затем высушивали (MgSO₄), отфильтровывали, и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде твердой массы белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,98-6,91 (м, H), 6,82 (ушир.с, 1H), 6,67-6,61 (м, 1H), 3,90-3,82 (м, 4H), и 3,02-2,90 (м, 4H). 7.4.96 2-Хлор-N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-хлор-4-(N-морфолино)анилин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,7 и 8,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92 (ушир.с, 1H), 3,99-3,92 (м, 4H), и 3,21-3,14 (м, 4H). 7.4.97 3-Хлор-4-изопропоксинитробензол Аналогично получению 2-изопропокси-5-нитропиридина, 3-хлор-4-фторнитробензол вступал в реакцию с изопропанолом и т-бутоксидом калия с образованием 3-хлор-4-изопропоксинитробензола. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,26 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,71 (квинтет, J=6,0 Гц, 1H), и 1,43 (д, J=6,0 Гц, 6H). 7.4.98 3-Хлор-4-изопропоксианилин Аналогично получению 3-хлор-4-(N-морфолино)анилина, 3-хлор-4-изопропоксинитробензол восстанавливали с образованием 3-хлор-4-изопропоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 4,92 (ушир.с, 2H), 4,24 (квинтет, J=5,7 Гц, 1H), и 1,18 (д, J=5,7 Гц, 6H). 7.4.99 2-Хлор-N4-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-хлор-4-изопропоксианилин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,04 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 6,99-6,93 (м, 2H), 4,52 (квинтет, J=6,0 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -158,12; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 317 (MH⁺).

7.4.100 5-Амино-2-(N,N-диметиламинометил)-бензофуран Комплекс боран-метил сульфида (4,0 мл, 43 ммоль) добавляли ко взвеси 2-[(N,N-диметиламино)карбонил]-5-нитробензофурана (1,0 г, 43 ммоль) в обезвоженном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали в условиях кипения и конденсации в течение 3 ч. После охлаждения, растворитель удаляли в вакууме с получением гелевидной массы. Затем по каплям аккуратно добавляли охлажденный (0°C) метанол (50 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин с образованием прозрачного раствора желтого цвета. Растворитель удаляли в вакууме и полученную твердую массу помещали в метанол (50 мл) с добавлением HCl (1,5 мл, 4N в диоксане). После нагрева при 80 °C в течение 30 мин растворитель удаляли при пониженном давлении с получением аморфной твердой массы. Эту твердую массу растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли аммиак (2N в метаноле) для достижения щелочной среды. После разведения раствора дихлорметаном (50 мл) образовывался осадок, после фильтрования и концентрирования которого получали сырой 2-(N,N-диметиламинометил)-5-нитробензофуран в виде жидкого масла желтого цвета (1,0 г), которое использовали без дополнительной очистки. Ко взвеси сырого 2-(N,N-диметиламинометил)-5-нитробензофурана (1,0 г) в метаноле (после дегазации, 60 мл) добавляли Na₂S₂O₄ (0,50 г) и 10% Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 10 ч. Твердую массу удаляли путем фильтрации через целитный® фильтр, и фильтровальный пакет промывали несколько раз метанолом. В результате концентрирования получали маслянистую жидкость темно-желтого цвета. Продукт, 5-амино-2-(N,N-диметиламинометил)бензофуран, получали после очистки с помощью колонной хроматографии на силикагеле (мобильная фаза: от 0% до 5% метанол (с содержанием 2N NH₃)/дихлорметан). 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,76 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,65 (с, 1H), 3,87 (с, 2H), 2,48 (с, 6H). Бис-SNAr и последующие реакции 7.4.101 (+) N2-(2-Карбоксил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926957) Реакцию между N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития (LiOH) проводили в смеси ТГФ:H₂O при комнатной температуре, после чего закисляли водным раствором 2N HCl и получали N2-(2-карбоксил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,11 (дд, J=3,6 и 7,5 Гц, 2H), 7,81 (дд, J=3,0 и 9,3 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,22 (дд, J=2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,21-5,13 (м, 1H), 3,48 (дд, J=10,5 и 15,6 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=6,0 и 15,6 Гц, 1H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 486 (MH⁺).

7.4.102 (+) N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2,3-дигидроксипропиламино) карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926958) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, рацемический N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и рацемический 2,3-дигидроксипропил амин вступали в реакцию с образованием смеси двух рацематов N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=2,4 и 4,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=3,0 и 9,3 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,18-5,11 (м, 1H), 3,74-3,66 (м, 1H), 3,60-3,52 (м, 1H), 3,50-3,42 (м, 2H), 3,38-3,35 (м, 1H), 3,21 (дд, J=7,2 и 13,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -169,15, -60,23; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 559 (MH⁺). 7.4.103 (+) N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926959) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, рацемический N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и этаноламин вступали в реакцию с образованием (+) N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 8,65-8,05 (м, 1H), 7,94-7,90 (м, 1H), 7,68 (дд, J=3,0 и 9,3 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,31 (дд, J=1,2 и 8,7 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,18-5,10 (м, 1H), 3,64-3,21 (м, 7H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -169,19, -60,24; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 529 (MH⁺). 7.4.104 (+) N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтил-N-метиламино]карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926960) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, рацемический N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и N-метилэтаноламин вступали в реакцию с образованием (+) N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтил-N-метиламино]карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 543 (MH⁺). 7.4.105 N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-изопропиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926961) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, рацемический N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и изопропил амин вступали в реакцию с образованием (+) N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-изопропиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 526 (MH⁺).

7.4.106 5-Фтор-N4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926962) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-4-пиримидинамин с 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилин в изопропанол получали 5-фтор-N4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,60-8,56 (м, 1H), 8,07 (д, 3,6 Гц, 1H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,1 и 8,1 Гц, 1H), 5,17 (квинтет, J=6,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, J=3,9 Гц, 3H), 1,27 (д, J=6,6 Гц, 6H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 427 (MH⁺). 7.4.107 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926963) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и этаноламин вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,90 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,1 и 8,7 Гц, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,62-6,56 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,62 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,40 (т, J=5,7 Гц, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -168,65; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 462 (MH⁺). 7.4.108 (+) N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926964) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и рацемический 2,3-дигидроксипропил амин вступали в реакцию с образованием (+) N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,09 (д, J=4,2Гц, 1H), 7,87-7,78 (м, 2H), 7,70 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,15-7,08 (м, 2H), 6,48 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,55-3,21 (м, 5H), 3,08-2,98 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 493(MH⁺). 7.4.109 N2,N4-Бис(4-бензилокси-3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926965) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-хлор-4-бензилоксианилин вступали в реакцию с образованием N2,N4-бис(4-бензилокси-3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,43 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,09 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=2,1 и 5,4 Гц, 2H), 7,62 (дд, J=2,4 и 9,6 Гц, 1H), 7,48-7,29 (м, 11H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 5,12 (с, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 562 (MH⁺).

7.4.110 N4-(4-Бензилокси-3-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926966) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали N4-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,64 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,13 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,99-7,94 (м, 1H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=2,7 и 8,7 Гц, 1H), 7,48-7,07 (м, 9H), 6,52 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,62 (д, J=4,8 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 509(MH⁺). 7.4.111 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926967) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и циклопропиламин вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,88 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,79-7,76 (м, 1H), 7,65 (дд, J=2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,22-7,11 (м, 4H), 6,57-6,52 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,69-2,61 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2H), 0,47-0,43 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 459 (MH⁺). 7.4.112 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926968) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилином получали N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,49 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,07 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,71-7,62 (м, 2H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=9,0, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 410 (MH⁺). 7.4.113 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонил-метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926969) Аналогично получению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и циклобутиламин вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=2,4 и 9,6 Гц, 1H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 2H), 6,50 (дд, J=2,4 и 8,1 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,24 (кв., 8,1 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,18-2,05 (м, 2H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,64-1,53 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 473(MH⁺).

7.4.114 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926970) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметоксианилином получали N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,92 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,12 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,05 (т, J=2,4 Гц, 1H), 3,61 (с, 6H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): -164,56, -76,64; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 448 (MH⁺). 7.4.115 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926971) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилином получали N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,95 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,49-7,40 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 2,07 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): --165,46, -76,51; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.4.116 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926972) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метокси-5-метиланилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,4, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,14 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 424 (MH⁺). 7.4.117 N4-(3-Хлор-4-изопропоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926973) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилином получали N4-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,08 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 1H), 7,81-7,79 (м, 1H), 7,69 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,13-7,07 (м, 2H), 6,49-6,44 (м, 1H), 4,57 (квинтет, J=6,0 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, J=4,8 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 461 (MH⁺).

7.4.118 N4-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино) карбонилметиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926974) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилином получали N4-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 2H), 6,89-6,84 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 447(MH⁺). 7.4.119 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926975) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 6-аминоиндолом получали N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 7,99 (д, J=2,4, 1H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=1,8 Гц, 1H), 6,40 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -169,48; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 390 (MH⁺). 7.4.120 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)- 5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926976) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 6-аминоиндолом получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)- 5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,82 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,05 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,30 (ушир.с, 1H), 3,81 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 384(MH⁺). 7.4.121 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926977) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 6-аминоиндолом получали N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,91 (с, 1H), 10,83 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,84 (ушир.с, 1H), 7,68 (дд, J=3,0 и 9,3 Гц, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,32-6,28 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 427 (MH⁺).

7.4.122 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926978) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(N,N-диметиламинометил) бензофуран вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,27 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,79 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,35 (ушир.с, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 2,21 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 443 (MH⁺). 7.4.123 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил) бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926979) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(N,N-диметиламинометил)бензофуран вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 483 (MH^-). 7.4.124 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926980) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(N,N-диметиламинометил) бензофуран вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[2-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,99 (ушир.с, 1H), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,26 (дд, J=1,8 и 8,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,67 (с, 2H), 2,38 (с, 6H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -47438; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 445 (M-1). 7.4.125 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926981) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,07 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 8,20 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 453 (MH⁺).

7.4.126 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926982) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,81 (с, 1H), 10,54 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,03 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,34-7,31 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 419 (MH⁺). 7.4.127 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926983) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(N,N-диметиламинокарбонил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,09 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,15 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,52-7,39 (м, 3H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,64-5,57 (м, 1H), 3,43-3,27 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,85 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 501(MH⁺). 7.4.128 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926984) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-метокси-5-трифторметиланилин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,92 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,18 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (ушир.с, 1H), 3,70 (с, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): -163,55, -76,50, -61,83; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.4.129 N2-(3,5-Дихлорфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926985) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-дихлоранилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-дихлорфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,95 (ушир.с, 1H), 9,65 (д, J=3,3 Гц, 2H), 8,19 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,27 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,99 (т, J=1,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): -163,24, -76,23; ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 457 (MH⁺).

7.4.130 N4-[3-Хлор-4-(N-морфолино)фенил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926986) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (ушир.с, 1H), 9,53 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,78-7,71 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,81 (ушир.с, 2H),6,16-6,11 (м, 1H), 3,75-3,71 (м, 4H), 3,63 (с, 6H), 2,96-2,91 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 460 (MH⁺). 7.4.131 N4-[3-Хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926987) Аналогично получению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-метокси-5-трифторметиланилин вступали в реакцию с образованием N4-[3-хлор-4-(N-морфолино)фенил]-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,53 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,16 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (ушир.с, 1H), 3,76-3,70 (м, 7H), 2,95-2,91 (м, 4H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): -163,57, -61,62; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 498 (MH⁺). 7.4.132 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуол-сульфоновой кислоты (R926989) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-4H-бенз[1,4-оксазин-3-оксо-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с моногидратом п-толуол-сульфоновой кислоты с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (ушир.с, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,02-7,94 (м, 1H), 7,78 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,22-7,06 (м, 6H), 6,63-6,56 (м, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,63 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H). 7.4.133 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926990) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-дихлоранилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,16 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,13 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01 (т, J=2,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 415 (MH⁺).

7.4.134 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926991) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,5-диметиланилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир.с, 1H), 9,79 (ушир.с, 1H), 8,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (ушир.с, 2H), 6,65 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,16 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 374 (MH⁺). 7.4.135 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926992) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-метокси-5-трифторметиланилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,14 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 444 (MH⁺). 7.4.136 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926993) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,4,5-триметиланилином получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,78-7,66 (м, 2H), 7,22 (с, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,12 (с, 6H), 2,03 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 388 (MH⁺). 7.4.137 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926994) Аналогично получению N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3,4,5-триметиланилином получали N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,57 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1 и 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 3H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,11 (с, 6H), 2,02 (с, 3H), 1,40 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 422 (MH⁺).

7.4.138 5-Фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926995) Ко взвеси 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (0,045 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (0,75 мл) при 0^oC добавляли триэтиламин (0,025 мл, 0,12 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридин (0,5 мг) и затем дифосген (8,5 мкм, 0,071 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали быстрым погружением в водный раствор метиламина (40%, 1,5 мл), перемешивали в течение 5 минут и разводили водой. Водный раствор экстрагировали с помощью этил ацетата, выпаривали растворитель и обрабатывали остаток с помощью хроматографии (силикагель; CH₂Cl₂ затем 2-5% 2M NH₃/MeOH в CH₂Cl₂) с образованием 5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)индол-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,90 (ушир.с, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H), 9,49-9,42 (м, 1H), 8,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=1,5 и 8,7 Гц, 1H), 6,49 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,41-6,36 (м, 1H), 6,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,69 (с, 6H), 2,47 (д, J=4,2 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 437 (MH⁺). Синтез Анилинов 7.4.139 2-Хлор-6-метил-4-нитрофенол К суспензии серийно выпускаемого 6-метил-4-нитрофенола (5 г, 32,6 ммоль) в воде (300 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (8,7 г, 32,6 ммоль) и затем водный раствор гидроксида калия 5N (13 мл, 65,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную реакционную смесь закисляли 2N HCl (pH >2) и экстрагировали с помощью этил ацетата (3 x 200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, осушали (Na₂SO₄), концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc:н-гексаны 15: 85; объем/объем) с образованием 2-хлор-6-метил-4-нитрофенола (3,7 г, 60%). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,84 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,13 (1H, дт, J=2,7 Гц, J=0,6 Гц), 2,39 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 96,69%. 7.4.140 4-Амино-2-хлор-6-метилфенол 2-Хлор-6-метил-4-нитрофенол (2,5 г, 13,32 ммоль) растворяли в ледяном AcOH (22 мл), и добавляли порошок железа (2,23 г, 40 ммоль). Смесь нагревали до 90^oC при механическом перемешивании в течение 2 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и разводили EtOAc (200 мл). Смесь отфильтровывали через целитную прокладку. Фильтрат промывали рассолом, осушали (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в присутствии CH₂Cl₂ с получением 4-амино-2-хлор-6-метилфенола (1,03 г, 50%). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,02 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,74 (2H, с), 2,16 (3H, с).

7.4.141 3-Хлор-4-метокси-5-метилнитробензол К раствору 2-хлор-6-метил-4-нитрофенола (1,2 г, 6,5 ммоль) в ацетоне (10 мл), добавляли карбонат калия (1,34 г, 9,75 ммоль) и затем диметил сульфат (1,33 мл, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали в условиях кипения и конденсации в течение 2 часов. Затем добавляли гидроксид аммония (1 мл) и смесь нагревали при условиях кипения и конденсации на протяжении 30 минут. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток вливали в воду, насыщенную хлоридом натрия и полученную твердую массу отфильтровывали для получения требуемого 3-хлор-4-метокси-5-метилнитробензола (1,1 г, 84%). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,28 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,24 (1H, дт, J=2,7 Гц, J=0,75 Гц), 3,95 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,48 (3H, д, J=0,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%. 7.4.142 3-Хлор-4-метокси-5-метиланилин 3-Хлор-4-метокси-5-метилнитробензол (1,1 г, 5,4 ммоль) растворяли в ледяном AcOH (9 мл) и добавляли порошок железа (0,917 г, 16,4 ммоль). Смесь нагревали до 90^oC при механическом перемешивании в течение 2 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и разводили EtOAc (200 мл). Смесь отфильтровывали через целитную прокладку. Фильтрат промывали рассолом, осушали (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в присутствии CH₂Cl₂ и получали 3-хлор-4-метокси-5-метиланилин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,51 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,41 (1H, дд, J=1,8 Гц, J=0,9 Гц), 5,11 (2H, с), 3,68 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,21 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 95%. 7.4.143 (+) 2-Этоксикарбонил-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин Смесь фторида калия (KF) (1,8 г, 32,4 ммоль), ДМФ (10 мл), диэтил-2-бром-2-метилмалоната (3,2 г, 12,9 ммоль), и 4-нитро-2-аминофенола (2 г, 12,9 ммоль) перемешивали в течение 16 часов, после чего вливали в воду, и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракт промывали рассолом, осушали и концентрировали с получением требуемого (+) 2-этоксикарбонил-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина, который рекристаллизовывали из EtOH (2,2 г, 62%). ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,47 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,23 (2H, кв., J=7 Гц), 1,85 (3H, с), 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 281 (MH⁺). 7.4.144 (+) 6-Амино-2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин Раствор (+) 2-этоксикарбонил-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина (0,5 г, 1,78 ммоль) в метаноле гидрогенизировали при 2 атм в течение 1 часа в присутствии 10% Pd/C (0,05 г, 10% по весу). После фильтрации через целитную прокладку, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (+) 6-амино-2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,73 (1H, с), 6,76 (1H, д, J=12 Гц), 6,23-6,20 (2H, м), 5,0 (2H, с), 4,16 (2H, кв., J=6,9 Гц), 1,69 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 251 (MH⁺).

7.4.145 3,5-Диметил-4-метоксинитробензол К раствору 2,6-диметил-4-нитрофенола (1 г, 5,9 ммоль) в ацетоне (9 мл), добавляли карбонат калия (1,22 г, 8,85 ммоль) и затем диметил сульфат (0,68 мл, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали в условиях кипения и конденсации в течение 2 часов. Затем добавляли гидроксид аммония (1 мл) и нагревали смесь в условиях кипения и конденсации в течение дополнительных 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток вливали в воду, насыщенную хлоридом натрия и полученную твердую массу отфильтровывали с получением требуемого 3,5-диметил-4-метоксинитробензола. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (2H, с), 3,84 (3H, с), 2,42 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 91%. 7.4.146 3,5-Диметил-4-метоксианилин Раствор 3,5-диметил-4-метоксинитробензола (0,83 г, 4,5 ммоль) в метаноле гидрогенизировали при 2 атм в течение 1 часа в присутствии 10% Pd/C (0,1 г, 10% по весу). После фильтрации через целитную прокладку растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3,5-диметил-4-метоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,28 (2H, с), 4,69 (2H, ушир.с), 3,60 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,16 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%. 7.4.147 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940358 К раствору 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,1 г, 0,3 ммоль) в (2 мл) добавляли 4-амино-2-хлор-6-метилфенол (0,146 г, 0,9 ммоль). Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100 ^oC в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл), закисляли 2N HCl (pH >2), насыщали хлоридом натрия и полученную твердую массу отфильтровывали с получением требуемого N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. Очистку можно проводить путем фильтрации через силикагельную засыпку используя 1-5% раствор MeOH в CH₂Cl₂ или путем кристаллизации используя соответствующие растворители. В альтернативном варианте, N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин получали в результате реакции эквимолярного количества 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-3-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом в MeOH в сосуде давления при 110^oC в течение 24 часов, или в EtOH с использованием микроволнового нагрева при 175^oC в течение 30-60 мин и последующего удаления воды. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,78 (1H, с), 10,00 (1H, с), 9,58 (1H, с), 8,91 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,57 (1H, с), 7,37 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,1 Гц), 7,27 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 2,22 (3H, с), 1,50 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 444 (MH⁺).

7.4.148 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940361 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метокси-5-метиланилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,72 (1H, с), 9,55 (1H, с), 9,35 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,36 (1H, м), 7,28 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,76 (3H, с), 2,25 (3H, с), 1,50 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 98,99%; МС (м/з): 458 (MH⁺). 7.4.149 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940363 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,71 (1H, с), 9,64 (1H, с), 9,42 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,09 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=9 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 1,50 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 96,09%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.4.150 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940364 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,07 (1H, с), 9,73 (1H, с), 9,40 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,12 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,60 (1H, с), 7,36 (2H, м); ЖХ/МС: чистота: 94,39%; МС (м/з): 428 (MH⁺). 7.4.151 (+) 2-Хлор-N4-(2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Реакционную колбу с магнитной мешалкой, резиновой мембраной и вводом N₂ заполняли (+) 6-амино-2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазином (0,45 г, 1,8 ммоль), MeOH (4 мл), H₂O (2 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,36 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60^oC в течение 1 часа, разводили H₂O (50 мл), закисляли 2N раствором HCl (6 мл) и обрабатывали ультразвуком. Полученную твердую фазу отфильтровывали, промывали H₂O и осушали. Полученную массу подвергали рекристаллизации из смеси EtOAc:н-гексаны с целью образования (+) 2-хлор-N4-(2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,21 (1H, с), 10,05 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,41-7,34 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=9Гц), 4,20 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,78 (3H, с), 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 381 (MH⁺).

7.4.152 (+) N4-(2-Этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилин вступали в реакцию с образованием (+) N4-(2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 7.4.153 5-Фтор-N4-[2-метил-2-(N-метиламинокарбонил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R940365 Смесь N4-(2-этоксикарбонил-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (0,069 г, 1,3 ммоль), гидрохлорида метиламина (0,088 г, 1,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (230 мкл, 1,3 ммоль) в MeOH (2 мл) перемешивали в сосуде давления при 90 ^oC в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (20 мл), и полученную твердую фазу отфильтровывали, промывали водой и сушили. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂: MeOH; 95:5 объем/объем) с целью получения требуемого 5-фтор-N4-[2-метил-2-(N-метиламинокарбонил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,80 (1H, с), 9,44 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,22 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,06 (1H, м), 7,51-7,41 (3H, м), 7,31 (1H, м), 7,20 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=9 Гц), 5,57 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=2,7 Гц), 4,46 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,62 (3H, д, J=4,8 Гц), 1,72 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 510 (MH⁺). 7.4.154 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(N1-метилиндазолин-6-ил) -2,4-пиримидиндиамин R940366 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-N1-метилиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(N1-метилиндазолин-6-ил) -2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,74 (1H, с), 9,48 (1H, с), 9,42 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,16 (1H, с), 7,94 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,36-7,32 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=9 Гц), 3,86 (3H, с), 1,50 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 96,80%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.4.155 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940367 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-3-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,04 (1H, с), 10,64 (1H, с), 9,61 (1H, с), 9,12 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,54 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,32-7,26 (3H, м), 6,87 (1H, д, J=9,3 Гц), 1,46 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 92,68%; МС (м/з): 487 (MH⁺).

7.4.156 N4-(2,2-Дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940368 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-1-метилиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил) -2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,09 (1H, с), 9,71 (1H, с), 9,49 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,18 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,72-7,69 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,59 (1H, м), 7,36 (2H, т, J=8,7 Гц), 3,85 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 94,55%; МС (м/з): 442 (MH⁺). 7.4.157 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940371 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,20 (1H, с), 9,39 (1H, с), 9,34 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,90 (1H, с), 7,62-7,54 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=9 Гц), 3,87 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 97,92%; МС (м/з): 445 (MH⁺). 7.4.158 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940372 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,15 (1H, с), 9,34 (1H, с), 9,30 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=3,9 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,02 (2H, с), 6,16 (1H, с), 3,75 (6H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 441 (MH⁺). 7.4.159 N2-(3,4-Дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940373 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,4-дихлоранилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,4-дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,20 (1H, с), 9,68 (1H, с), 9,54 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,1 Гц), 7,53-7,47 (3H, м), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 449 (M⁺).

7.4.160 N4-[(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940380 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,48 (1H, с), 9,28 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,17 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,84 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 421 (MH⁺). 7.4.161 N2-(3-трет-Бутилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940381 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-трет-бутиланилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,27 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,74 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,205 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц), 1,53 (6H, с), 1,33 (9H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 437 (MH⁺). 7.4.162 N4-[(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин R940382 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-аминофенол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,29 (1H, с), 9,25 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,23 (1H, т, J=1,25 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,40 (1H, дд, J=6,9 Гц, J=1,2 Гц), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 397 (MH⁺). 7.4.163 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940384 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-фтор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,20 (1H, с), 9,42 (1H, с), 9,35 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,75 (1H, дд, J=14,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,08 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,85 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 429 (MH⁺).

7.4.164 N2-(3-Хлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940386 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлоранилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,10 (1H, с), 9,50 (1H, с), 9,43 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,85 (1H, т, J=1,95 Гц), 7,47 (2H, д, J =8,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,89 (1H, ддд, J=7,8 Гц, J=2,1 Гц, J=1,2 Гц), 1,43 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 415 (MH⁺). 7.4.165 N2-(3,5-Дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940387 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-дихлоранилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-дихлорфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,10 (1H, с), 9,66 (1H, с), 9,49 (1H, с), 8,19 (1H, м), 7,70 (2H, м), 7,39 (2H, м), 6,99 (1H, т, J=1,95 Гц), 1,42 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 450 (MH⁺). 7.4.166 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил) -2,4-пиримидиндиамин R940389 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-1-метилиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,22 (1H, с), 9,60 (1H, с), 9,43 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,13 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=1,8 Гц), 3,19 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 435 (MH⁺). 7.4.167 N2-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940390 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-трифторметоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-[3-хлор-4-трифторметоксифенил]-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,24 (1H, с), 9,76 (1H, с), 9,60 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,54-7,43 (3H, м), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 94,6%; МС (м/з): 499 (MH⁺).

7.4.168 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940391 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метокси-5-метиланилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,20 (1H, с), 9,24 (1H, с), 9,40 (1H, с), 8,23 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=0,9 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,76 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,27 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 459 (MH⁺). 7.4.169 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин R940392 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,36 (1H, с), 9,34 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,42 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 4,78 (2H, с), 3,79 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 94,69%; МС (м/з): 469 (MH⁺). 7.4.170 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940393 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 4-амино-2-хлор-6-метилфенол вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,19 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,05 (1H, с), 8,64 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,31 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,31 (4H, с), 2,22 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 96,98%; МС (м/з): 403 (MH⁺). 7.4.171 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940394 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 4-амино-2-хлор-6-метилфенол вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,27 (1H, с), 9,15 (1H, с), 8,67 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,64 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,7 Гц), 2,22 (3H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 97,69%; МС (м/з): 444 (M⁺).

7.4.172 N2-(3,5-Диметил-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940395 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметил-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,16 (1H, с), 9,23 (1H, с), 9,11 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, с), 3,68 (3H, с), 2,23 (6H, с), 1,53 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (м/з): 439 (MH⁺). 7.4.173 N2-(3,5-Диметил-4-метоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940396 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметил-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,06 (1H, с), 9,85 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,24 (2H, с), 7,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,32 (4H, с), 3,71 (3H, с), 2,25 (6H, с); ЖХ/МС: чистота: 96,69%; МС (м/з): 397 (MH⁺). 7.4.174 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940397 Аналогично получению N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-5-метил-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,88 (2H, ушир.с), 8,26 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,64 (1H, с), 7,41 (1H, с), 7,30-7,28 (1H, м), 7,25-7,20 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,32 (4H, с), 3,79 (3H, с), 2,29 (3H, с); ЖХ/МС: чистота: 94,81%; МС (м/з): 417 (MH⁺). 7.4.175 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[3-(N-морфолино)карбонил-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950411) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ обрабатывали БПФ (бромо-трис-пиролидин-фосфоний-гексафторфосфат) и морфолином. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(N-морфолино)карбонил-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 7,77-8,17 (м, 7H), 7,12 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,48 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,02-4,36 (м, 8H), 2,64 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,9%; МС (м/з): 565,34 (MH⁺).

7.4.176 N4-[3-(N-2-Аминоэтиламино)карбонил-3-трифторметоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950406) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ обрабатывали БПФ (бромо-трис-пиролидин-фосфоний-гексафторфосфат) и 1,2-диаминэтаном. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22 ^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением N4-[3-(N-2-аминоэтиламино)карбонил-3-трифторметоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 538,5 (MH⁺). 7.4.177 5-Фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонил-4-трифторметоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950407) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ обрабатывали БПФ и N-метиламином. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22 ^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонил-4-трифторметоксифенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (м/з): 496,27 (MH⁺). 7.4.178 5-Фтор-N4-(3-[N-(2-(N-метиламино)этиленамино)карбонил-4-трифторметоксифенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950408) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ обрабатывали БПФ и N1-метиламино-2-аминэтаном. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22 ^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-N4-(3-[N-(2-(N-метиламино)этиленамино) карбонил-4-трифторметоксифенил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 81,6%; МС (м/з): 552,37 (MH⁺). 7.4.179 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[3-(N-пиперидинкарбонил-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950409) 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[3-(N-пиперидинкарбонил-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950409) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ обрабатывали БПФ и пиперидином. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22 ^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(N-пиперидинкарбонил-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 90,4%; МС (м/з): 563,36 (MH⁺).

7.4.180 (R)-N4-(3-[N-(1,2-Дигидроксипропиламино)-карбонил-4-трифторметоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950410) Раствор N4-(3-карбокси-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в ДМФ обрабатывали БПФ и (R)-1,2-дигидроксипропиламином. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22 ^oC и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением (R)-N4-(3-[N-(1,2-дигидроксипропиламино)карбонил-4-трифторметоксифенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 82,6%; МС (м/з): 569,34 (MH⁺). 7.4.181 (+) 4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-6-нитро-1-бензопиран Раствор 4-амино-6-нитро-1-бензопирана в смеси диоксан-вода обрабатывали ди-трет-бутил карбонатом и бикарбонатом натрия. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0 ^oC и разводили гексаном. Смесь отфильтровывали, и оставшуюся твердую массу тщательно промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с целью получения (+) 4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-6-нитро-1-бензопирана в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,04 (дд, 1H, J=2,7, 9,6 Гц), 6,88 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,89 (ушир.с, 1H), 4,81 (ушир.с, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 2,03-2,26 (м, 2H). 7.4.182 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамин Смесь (+) 4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-6-нитро-1-бензопирана и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при 22 ^oC в течение 3 часов (2,7 атм). Смесь отфильтровывали и концентрировали до сухого состояния с образованием 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопирана в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. Проводили реакцию полученной жидкости 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопирана с 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидином в MeOH при 70 ^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали с целью получения (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,85 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,38 (м, 3H), 6,75 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,15-4,72 (м, 3H), 1,88-2,01 (м, 2H), 1,42 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (м/з): 397,02 (MH⁺). 7.4.183 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950405) Раствор эквимолярного количества (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH нагревали в герметично закрытой пробирке при 110 ^oC в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и твердую массу изолировали с помощью фильтрации с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,93 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,60 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,07 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,69 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,56 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,17 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,88-2,08 (м, 2H), 1,40 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 93,7%; МС (м/з): 537,28 (M^-).

7.4.184 (+) 4-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метил)амино-6-нитро-1-бензопиран Раствор 4-амино-6-нитро-1-бензопирана в ТГФ обрабатывали гидридом натрия и затем иодидом метила. Смесь перемешивали в течение 24 часов при 0 ^oC. Смесь разбавляли водой и экстрагировали в присутствии дихлорметана. Органическую фазу осушали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением (+) 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-6-нитро-1-бензопирана в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (дд, 1H, J=3,4, 9,3 Гц), 7,90 (ушир.с, 1H), 6,82 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,65 (ушир.с, 1H), 4,18-4,44 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,55 (с, 3H). 7.4.185 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамин Смесь (+) 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-6-нитро-1-бензопирана и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при 22 ^oC в течение 3 часов (2,7 атм). Смесь отфильтровывали и концентрировали до сухого состояния с получением 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопирана в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. Полученный (+) 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран вступал в реакцию с 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидином в MeOH при 70 ^oC в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ЖХ/МС: чистота: 88,0%; МС (м/з): 408,14 (M^-). 7.4.186 (+) 5-Фтор-N4-[4-(N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950412) Раствор эквимолярного количества (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH нагревали в герметично закрытой пробирке в присутствии каталитического количества трифторуксусной кислоты при 110 ^oC в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и твердую массу изолировали путем фильтрации с получением (+) 5-фтор-N4-[(4-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,71 (ушир.с, 3H), 8,01-8,12 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,39(м, 1H), 7,27 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,86 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,20-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,64 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,55 (с, 3H), 2,05-2,19 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 94,8%; МС (м/з): 451,17 (M^-).

7.4.187 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950415) Раствор эквимолярного количества (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH нагревали в герметично закрытой пробирке при 80^oC в течение 7 дней. После удаления воды получали (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,22-10,34 (м, 2H), 8,23 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,99 (д, 1H, J=4,2 Гц), 6,98-7,56 (м, 3H), 6,74 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,65 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,41 (ушир.с, 1H), 5,18 (ушир.с, 1H), 4,15-4,36 (м, 5H), 2,63 (с, 3H), 1,90-2,20 (м, 2H), 1,44 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97,3%; МС (м/з): 551,25 (M^-). 7.4.188 (+) 4-(N-Ацетил)амино-6-нитро-1-бензопиран Раствор 4-гидрокси-6-нитро-1-бензопирана в обезвоженом ацетонитриле обрабатывали концентрированной серной кислотой. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 22^oC с получением (+) 4-(N-ацетил)амино-6-нитро-1-бензопирана в виде осадка бледно-коричневого цвета, который затем отфильтровывали и высушивали. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,13 (д, 1H, J=2,8 Гц), 8,04 (дд, 1H, J=2,8, 8,7 Гц), 6,88 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,87 (ушир.с, 1H), 5,17-5,24 (м, 1H), 4,25-4,39 (м, 2H), 2,04-2,26 (м, 2H), 2,08 (с, 3H). 7.4.189 (+) 4-Амино-6-нитро-1-бензопиран Раствор (+) 4-(N-Ацетил)амино-6-нитро-1-бензопирана кипятили в концентрированной HCl на протяжении 16 часов. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и переводили в щелочную смесь, добавляя карбонат калия. Добавляли воду, водную фазу экстрагировали с помощью метилен хлорида и сушили над сульфатом магния. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении получали (+) 4-амино-6-нитро-1-бензопиран в виде твердой массы желтого цвета, которую использовали в следующих операциях без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,96 (дд, 1H, J=3,0, 9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,04-4,41 (м, 3H), 1,78-2,14 (м, 2H). 7.4.190 (S)-4-Амино-6-нитро-1-бензопирановая (L)-(+)-соль винной кислоты Раствор (+)-4-амино-6-нитро-1-бензопирана в этаноле с водой обрабатывали L-(+)-винной кислотой и нагревали с получением прозрачного раствора. Смесь выдерживали на протяжении 3 дней при 22^oC, полученный осадок отфильтровывали и тщательно промывали этанолом с получением энантиомерно чистой (S)-4-амино-6-нитробензо-1-пирановой (L)-(+) соли винной кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,44 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=2,7, 9,3 Гц), 7,01 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,32-4,39 (м, 3H), 3,97 (с, 2H), 1,90-2,26 (м, 2H).

7.4.191 (R)-4-Амино-6-нитро-1-бензопирановая (D)-(-)-соль винной кислоты Раствор (+)-4-амино-6-нитробензопирана в этаноле с водой обрабатывали D-(-)-винной кислотой и нагревали до получения прозрачного раствора. Смесь выдерживали на протяжении 3 дней при 22 ^oC и полученный осадок отфильтровывали и тщательно промывали этанолом с получением энантиомерно чистой (R)-4-амино-6-нитро-1-бензопирановой (D)-(-)-соли винной кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,44 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=2,7, 9,3 Гц), 7,01 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,32-4,39 (м, 3H), 3,97 (с, 2H), 1,90-2,26 (м, 2H). 7.4.192 (S)-N4-[4-(N-Бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R950413) Раствор (S)-4-амино-6-нитро-1-бензопирана в диоксане с водой обрабатывали бензилхлорформатом и бикарбонатом натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0 ^oC и разводили гексаном. Далее смесь отфильтровывали, и тщательно промывали полученную твердую массу гексаном и сушили в вакууме с целью получения (S)-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-6-нитро-1-бензопирана в виде твердой массы бледно-желтого цвета. Полученный материал растворяли в EtOH и обрабатывали порошком железа и хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 85 ^oC и отфильтровывали с получением прозрачного раствора, который затем разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана и органическую фазу осушали над сульфатом магния. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении получали (S)-6-амино-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. Реакцию (S)-6-амино-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопирана с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином в MeOH вели в течение 2 часов при 70^oC с последующим добавлением воды и фильтрацией полученного остатка, в результате чего получали (S)-2-хлор-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,87 (с, 1H), 9,23 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,25-7,45 (м, 7H), 6,77 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,08 (с, 2H), 4,78 (ушир.с, 1H), 4,19 (с, 2H), 1,93-2,06 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; МС (м/з): 429,4 (MH⁺).

7.4.193 (R)-2-Хлор-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил) амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R950413) Раствор (R)-4-амино-6-нитро-1-бензопирана в диоксане с водой обрабатывали бензилхлорформатом и бикарбонатом натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0 ^oC и разводили гексаном. Смесь отфильтровывали, и полученную твердую массу тщательно промывали гексаном и сушили в вакууме с получением (R)-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-6-нитро-1-бензопирана в виде твердой массы бледно-желтого цвета. Полученный полуфабрикат растворяли в EtOH и обрабатывали порошком железа и хлоридом аммония. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 85 ^oC и отфильтровывали с получением прозрачного раствора, который затем разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана, и органическую фазу осушали над сульфатом магния. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении получали (R)-6-амино-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. Реакцию (R)-6-амино-4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопирана с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином в MeOH вели в течение 2 часов при 70 ^oC после чего разводили водой и отфильтровывали полученный остаток с целью образования (R)-2-хлор-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,87 (с, 1H), 9,23 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,25-7,45 (м, 7H), 6,77 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,08 (с, 2H), 4,78 (ушир.с, 1H), 4,19 (с, 2H), 1,93-2,06 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 96,1%; МС (м/з): 429,4 (MH⁺). 7.4.194 (S)-N4-[4-(N-Бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950417) (S)-2-хлор-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и эквимолярное количество 3-(N-метиламино) карбонилметиленоксианилина растворяли в MeOH и нагревали в герметично закрытой пробирке при 110 ^oC в течение 24 часов. После удаления воды получали (S)-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,83 (ушир.с, 1H), 9,58 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,56 (м, 1H), 7,11-7,36 (м, 8H), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,56 (м, 1H), 5,04 (м, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,17-4,30 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 1,91-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93,6%; МС (м/з): 571,26 (M^-).

7.4.195 (R)-N4-[4-(N-Бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950418) (R)-2-хлор-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и эквимолярное количество 3-(N-метиламино) карбонилметиленоксианилина растворяли в MeOH и нагревали в герметично закрытой пробирке при 110 ^oC в течение 24 часов. После удаления воды получали (R)-N4-[4-(N-бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,83 (ушир.с, 1H), 9,58 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,56 (м, 1H), 7,11-7,36 (м, 8H), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,56 (м, 1H), 5,04 (м, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,17-4,30 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 1,91-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,5%; МС (м/з): 571,26 (M^-). 7.4.196 (S)-N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950420) (S)-N4-[4-(N-Бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин и Pd/C 10% (содержание воды 50%) размешивали в виде суспензии в MeOH и гидрогенизировали в реакторе производства компании Парр (Parr) в течение 14 часов (22 ^oC, 2,7 атм). Суспензию отфильтровывали с помощью целита и промывали MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (ушир.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (м/з): 437,20 (M^-). 7.4.197 (R)-N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950421) (R)-N4-[4-(N-Бензилоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин и Pd/C 10% (содержание воды 50%) размешивали в виде суспензии в MeOH и гидрогенизировали в реакторе производства компании Парр (Parr) в течение 14 часов (22 ^oC, 2,7 атм). Суспензию отфильтровывали с помощью целита и промывали MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (ушир.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 98,6%; МС (м/з): 437,20 (M^-).

7.4.198 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950422) Смесь эквимолярных количеств (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндазола в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (м/з): 490,23 (M^-). 7.4.199 (+) N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950423) (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (+) N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 89,0%; МС (м/з): 390,21 (M^-). 7.4.200 (+) N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950424) Смесь эквимолярных количеств (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-дихлор-4-метоксианилиновой соли соляной кислоты в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,42 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,76 (с, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=2,7, 8,4 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,72-4,23 (м, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,85-2,18 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,3%; МС (м/з): 448,12 (M^-). 7.4.201 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950425) Смесь эквимолярных количеств (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,61 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,91 (с, 2H), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,03 (м, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 1,80-2,05 (м, 2H), 1,41 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 93,9%; МС (м/з): 510,24 (M^-).

7.4.202 (+) N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950426) (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,1%; МС (м/з): 410,23 (M^-). 7.4.203 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950427) Смесь эквимолярных количеств (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-метоксианилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,7%; МС (м/з): 514,21 (M^-). 7.4.204 (+) N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950428) (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (+) N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,4%; МС (м/з): 414,13 (M^-). 7.4.205 (+) N4-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор 2,4-пиримидиндиамин (R950429) Смесь эквимолярных количеств (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-дихлоранилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор 2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 86,7%; МС (м/з): 518,17 (M^-). 7.4.206 (+) N4-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950430) (+) N4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (+) N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 88,3%; МС (м/з): 418,16 (M^-).

7.4.207 (+) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950432) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и (+) 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопирана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N2-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 97,2%; МС (м/з): 510,3 (M^-). 7.4.208 (+) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950433) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и (+) 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопирана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+) N2-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,51 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,82 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,32 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,25 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,12-4,65 (м, 3H), 1,84-1,99 (м, 2H), 1,40 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; МС (м/з): 518,3 (M^-). 7.4.209 N2-[4(R,S)-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N4-[2-(S)-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950434) Смесь эквимолярных количеств (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамина и (+) 6-амино-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопирана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(R,S)-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N4-[2-(S)-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 89,3%; МС (м/з): 537,42 (MH⁺). 7.4.210 (+) N2-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950436) (+) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (+) N2-(4-амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (м/з): 410,17 (M^-).

7.4.211 (+) N2-(4-Амино-1-бензопиран-6-ил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор 2,4-пиримидиндиамин (R950437) (+) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (+) N2-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор 2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,51 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,07 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,45-7,81 (м, 2H), 7,30 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,78-4,20 (м, 3H), 1,73-2,05 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 420,29 (M^-, 100). 7.4.213 N2-[4(R,S)-Амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N4-(2(S)-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950438) N2-[4 (R,S)-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]5-фтор-N4-(2 (S)-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N2-[4(R,S)-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N4-(2(S)-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (м/з): 435,37 (M^-). 7.4.214 N2-[(1R,2R)-2-Аминоциклогекс-1-ил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950439) Смесь 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5 эквивалентов (R,R)-1,2-диаминциклогексана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[(1R,2R)-2-аминоциклогекс-1-ил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 94,6%; МС (м/з): 360,20 (M^-). 7.4.215 N2-[(1R,2R)-2-Аминоциклогекс-1-ил)-N4-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950440) Смесь N4-(3,4-дихлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 5 эквивалентов (R,R)-1,2-диаминциклогексана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[(1R,2R)-2-аминоциклогекс-1-ил)-N4-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,49 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,02, 7,44-7,54 (м, 3H), 6,81 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,31 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 1,15-1,98 (м, 8H); ЖХ/МС: чистота: 98,3%; МС (м/з): 368,07 (M^-, 100).

7.4.216 N2-((1R,2R)-2-Аминоциклогекс-1-ил)-5-фтор-N4-[(2S)-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950441) Смесь (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамина и 5 эквивалентов (R,R)-1,2-диаминциклогексана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-((1R,2R)-2-аминоциклогекс-1-ил)-5-фтор-N4-[(2S)-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,8%; МС (м/з): 385,15 (M^-). 7.4.217 (R,R)-N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-(2-аминоциклогексан-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950442) Смесь N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 5 эквивалентов (R,R)-1,2-диаминциклогексана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (R,R)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-(2-аминоциклогексан-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (м/з): 411,14 (M^-). 7.4.218 N2-((1R,2R)-2-Аминоциклогекс-1-ил)-5-фтор-N4-[(2R,S)-2-(2-гидрокси)этил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950443) Смесь (+)-2-хлор-N4-[2-(2-гидрокси)этил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамина и 5 эквивалентов (R,R)-1,2-диаминциклогексана в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-((1R,2R)-2-аминоциклогекс-1-ил)-5-фтор-N4-[(2R,S)-2-(2-гидрокси)этил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,1%; МС (м/з): 415,17 (M^-). 7.4.219 N4-(3,5-Диметоксифенил)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950444) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонил]анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-5-фтор- 2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,1%; МС (м/з): 481,19 (M^-). 7.4.220 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950445) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонил]анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,2%; МС (м/з): 489,12 (M^-).

7.4.221 (S)-N2-[4-(2-N,N-Диэтиламиноэтиленамино) карбонилфенил]-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950446) Смесь эквимолярных количеств (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамина и 4-[(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино) карбонил]анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (S)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,9%; МС (м/з): 506,15 (M^-). 7.4.222 N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-[4-(N,N-диэтиламиноэтиленамино-карбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950447) Смесь эквимолярных количеств N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 1-амино-4-(N,N-диэтиламиноэтиленаминокарбонил)бензола в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-[4-(N,N-диэтиламиноэтиленаминокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,32 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,66 (м, 1H), 7,67-8,24 (м, 7H), 3,59 (м, 2H), 3,17 (м, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,22 (т, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (м/з): 532,21 (M^-). 7.4.223 (+)-N2-[4-(2-N,N-Диэтиламиноэтиленамино)-карбонилфенил]-5-фтор-N4-[(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950448) Смесь эквимолярных количеств (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамина и 4-[(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонил]анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+)-N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино) карбонилфенил]-5-фтор-N4-[(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,7%; МС (м/з): 536,17 (M^-). 7.4.224 N2-[4-(2-N,N-Диэтиламиноэтиленамино)-карбонилфенил]-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950449) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 4-[(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино) карбонил]анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(2-N,N-диэтиламиноэтиленамино)карбонилфенил]-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,8%; МС (м/з): 528,18 (M^-).

7.4.225 N2-(4-Аминокарбонилфенил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950450) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-аминокарбониланилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-(4-аминокарбонилфенил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,34 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,75 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25-7,35 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,35 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,70 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (м/з): 382,16 (M^-). 7.4.226 N2-(4-Аминокарбонилфенил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950451) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-аминокарбониланилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-(4-аминокарбонилфенил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,9%; МС (м/з): 390,09 (M^-). 7.4.227 (S)-N2-(4-Аминокарбонилфенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950452) Смесь эквимолярных количеств (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамина и 4-аминокарбониланилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (S)-N2-(4-аминокарбонилфенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (м/з): 407,18 (M^-). 7.4.228 N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-(4-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950453) Смесь эквимолярных количеств N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 1-амино-4-аминокарбонилбензола в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-(4-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (м/з): 433,17 (M^-). 7.4.229 (+)-N2-(4-Аминокарбонилфенил)-5-фтор-N4-[(2-гидроксиэтилен)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950454) Смесь эквимолярных количеств (+)-2-хлор-N4-[(2-гидроксиэтилен)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамина и 4-аминокарбониланилина в MeOH перемешивали в в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (+)-N2-(4-аминокарбонилфенил)-5-фтор-N4-[(2-гидроксиэтилен)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,4%; МС (м/з): 437,14 (M^-).

7.4.230 N2-(4-Аминокарбонилфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950455) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-аминокарбониланилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-(4-аминокарбонилфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,8%; МС (м/з): 429,14 (M^-). 7.4.231 N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино) метиленфенил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950456) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(трет-бутоксикарбониламинометилен)анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламино)метиленфенил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 84,3%; МС (м/з): 468,26 (M^-). 7.4.232 N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино) метиленфенил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950458) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(трет-бутоксикарбониламинометилен)анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламино)метиленфенил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,3%; МС (м/з): 476,13 (M^-). 7.4.233 (S)-N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино) метиленфенил]-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950460) Смесь эквимолярных количеств (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамина и 4-(трет-бутоксикарбониламинометилен)анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (S)-N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламино)метиленфенил]-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,5%; МС (м/з): 493,22 (M^-). 7.4.234 N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино) метиленфенил]-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950462) Смесь эквимолярных количеств N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-амино-N-трет-бутоксикарбонилбензиламина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламино)метиленфенил]-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (м/з): 519,21 (M^-, 100).

7.4.235 N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино-метилен)фенил]-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950464) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(трет-бутоксикарбониламинометилен)анилина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламинометилен)фенил]-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (м/з): 515,18 (M^-). 7.4.236 N2-(4-Аминометиленфенил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950457) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино)метиленфенил]-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N2-(4-аминометиленфенил)-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (м/з): 368,20 (M^-). 7.4.237 N2-(4-Аминометиленфенил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950459) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино)метиленфенил]-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N2-(4-аминометиленфенил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,0%; МС (м/з): 376,06 (M^-). 7.4.238 (S)-N2-(4-Аминометиленфенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950461) (S)-N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламино)метиленфенил]-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением (S)-N2-(4-аминометиленфенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (м/з): 393,15 (M^-). 7.4.239 N2-(4-Аминометиленфенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950463) N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-[4-(N-трет-бутоксикарбониламинометилен)фенил]-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N2-(4-аминометиленфенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (м/з): 419,49 (M^-).

7.4.240 N2-(4-Аминометиленфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950465) N2-[4-(N-трет-Бутоксикарбониламинометилен)фенил]-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин помещали в дихлорметан и обрабатывали трифторуксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22 ^oC и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и и кристаллизовали из смеси MeOH-вода с получением N2-(4-аминометиленфенил)-N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,9%; МС (м/з): 415,3 (M^-). 7.4.241 N4-(3,5-Диметоксифенил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950469) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-N,N-диэтиламинопропиламина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (м/з): 378,33 (MH⁺). 7.4.242 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950470) Смесь эквимолярных количеств 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-N,N-диэтиламинопропиламина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 386,18 (MH⁺). 7.4.243 (S)-N2-(3-N,N-Диэтиламинопропил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950471) Смесь эквимолярных количеств (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидинамина и 3-N,N-диэтиламинопропиламина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением (S)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,3%; МС (м/з): 403,34 (MH⁺). 7.4.244 N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950472) Смесь эквимолярных количеств N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-N,N-диэтиламинопропиламина в MeOH перемешивали в герметично закрытой пробирке на протяжении 3 дней при 100 ^oC. После удаления воды получали твердую массу коричневого цвета, которую затем очищали с помощью колонной хроматографии на силикагеле с получением N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-N2-(3-N,N-диэтиламинопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,9%; МС (м/з): 429,51 (MH⁺).

7.4.245 (+)-5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-N4-[4-(N-п-толуолсульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950493) Раствор (+)-N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ТГФ:ДМФ обрабатывали п-толуолсульфонил хлоридом и триэтиламином. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0^oC и разводили гексаном. Реакционную смесь отфильтровывали, и полученную твердую массу осушали и обрабатывали с помощью колонной хроматографии для получения (+)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-(N-п-толуолсульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,16 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,63-8,05 (м, 4H), 7,21-7,37 (м, 5H), 7,08 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,46 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,40 (м, 1H), 4,29 (с, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 1,88-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 94,0%; МС (м/з): 591,16 (M^-). 7.4.246 (+)-2-Хлор-5-фтор-N4-[4-(N-метансульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-4-пиримидинамин Раствор (+)-4-амино-6-нитро-1-бензопирана в ДМФ обрабатывали триэтиламином и метансульфонил хлоридом. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0^oC и разводили дихлорметаном. После удаления воды получали ожидаемый (+)-4-(N-метансульфонил)амино-6-нитро-1-бензопиран в виде твердой массы желтого цвета. Эту твердую массу и Pd/C (10%) размешивали в виде суспензии в MeOH и гидрогенизировали смесь при 22^oC в течение 3 часов (2,7 атм). Смесь отфильтровывали и концентрировали до сухого состояния с получением (+)-4-(N-метансульфонил)амино-6-амино-1-бензопирана в виде маслянистой жидкости коричневого цвета, который затем реагировал с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином в MeOH в течение 2 часов при 70^oC. Смесь разбавляли водой и полученный осадок отфильтровывали с получением (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[4-(N-метансульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-4-пиримидинамина в виде твердой массы бледно-желтого цвета. ЖХ/МС: чистота: 91,3%; МС (м/з): 373,02 (MH⁺). 7.4.247 (+)-5-Фтор N4-[4-(N-метансульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950494) Раствор эквимолярных количеств (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[4-(N-метансульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина растворяли в MeOH и нагревали в герметично закрытой пробирке при 110^oC в течение 24 часов. После удаления воды получали (+)-5-фтор N4-[4-(N-метансульфонил)амино-1-бензопиран-6-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,33 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,22-7,62 (м, 3H), 7,09 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,45 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 1,75-2,16 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 95,6%; МС (м/з): 515,05 (M^-).

7.4.248 (+)-N4-[4-N-(N,N-Диметиламинометилен-карбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950416) Раствор (+)-N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и N,N-диаминглицина в ДМФ обрабатывали БПФ и затем диизопропилэтиламином. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22^oC и разводили гексаном. Смесь отфильтровывали, и полученную твердую массу осушали и обрабатывали с помощью колонной хроматографии с получением (+)-N4-[4-N-(N,N-диметиламинометиленкарбонил)амино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 95,6%; МС (м/з): 522,26 (M^-). 7.4.249 (+)-N4-[4-N-(N,N-Диметиламинометилен-карбонил)-N-метиламино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950419) Раствор (+)-N4-(4-амино-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и N,N-диаминглицина в ДМФ обрабатывали БПФ и затем диизопропилэтиламином. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 22^oC и разводили гексаном. Смесь отфильтровывали, и полученную твердую массу осушали и обрабатывали с помощью колонной хроматографии с получением (+)-N4-[4-N-(N,N-диметиламинометиленкарбонил)-N-метиламино-1-бензопиран-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой массы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d6, 2 ротамера): δ 9,28 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,01-8,04 (14H), 6,74 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,45 (м, 2H), 5,80 (м, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,08-4,31 (м, 8H), 3,15-3,39 (м, 4H), 3,32 (с, 6H), 3,30 (с, 3H), 3,27 (м, 3H), 2,64 (с, 6H), 1,90-2,12 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (м/з): 536,30 (M^-). 7.4.250 N4-Циклопропил-5-фтор-N2-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945356) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (100 мг, 0,6 ммоль) и циклопропиламин (50 мг) вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-морфолиноанилин (150 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-5-фтор-N2-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,63 (м, 2H), 0,88 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 3,10 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 5,16 (с, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,74 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 169,88; ЖХ/МС: время удерживания: 7,13 мин.; чистота: 91,61%; МС (м/з): 330,26 (MH⁺).

7.4.251 N2-Циклопропил-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945357) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (300 мг, 1,8 ммоль) и 4-морфолиноанилин (200 мг) вступали в реакцию при комнатной температуре с образованием 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклопропиламин(200 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-циклопропил-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,52 (м, 2H), 0,77 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 3,12 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 5,16 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,72; ЖХ/МС: время удерживания: 6,77 мин.; чистота: 88,87%; МС (м/з): 330,22 (MH⁺). 7.4.252 N2-Циклобутил-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945358) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклобутиламин (200 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-циклобутил-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,68-1,90 (м, 4H), 2,34-2,43 (м, 2H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,87 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,32 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,18 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 171,07; ЖХ/МС: время удерживания: 8,05 мин.; чистота: 79,69%; МС (м/з): 344,22 (MH⁺).

7.4.253 N2-[3-(N-Циклопропиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945360) 3-(Метоксикарбонилметиленокси)нитробензол (2 г), циклопропиламин (1 г) и триэтиламин (1 мл) растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°C на протяжении ночи. Реакционный раствор затем разводили водным раствором 1N HCl (80 мл). Белый остаток собирали с помощью фильтрации, промывали водой и осушали с получением 3-(N-циклопропиламинокарбонил-метиленокси)нитробензола. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,60 (м, 2H), 0,85 (м, 2H), 2,80 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 6,61 (ушир., 1H, NH), 7,23 (ддд, J=0,6 и 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=0,9 и 2,1 и 8,1 Гц, 1H). 3-(N-Циклопропиламинокарбонилметиленокси)нитробензол восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 2,7 атм в течение 2 часов. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,38 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 2,56 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 2H), 6,08 (м, 2H), 6,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,83 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (ушир., 1H, NH). Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,55 (м, 2H), 0,81 (м, 2H), 2,77 (м, J=3,6 Гц, 1H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,87 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,40 (с, 2H), 6,52 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,61 (ушир., 1H, NH), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (дт, J=0,9 и 8,1 Гц, 1H), 7,11 (ушир., 1H, NH), 7,18 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 166,86; ЖХ/МС: время удерживания: 8,57 мин,; чистота: 88,55%; МС (м/з): 479,31 (MH⁺).

7.4.254 5-Фтор-N2-(3-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945361) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-[(4-морфолинофенил)аминокарбонилметиленокси]анилин (200 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию в метаноле с получением 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 3,15 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,88 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,55 (с, 2H), 6,55 (ддд, J=0,9 и 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,76 (ушир., 1H, NH), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (ддд, J=0,9 и 2,1 и 8,4 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (ушир., 1H, NH), 7,33 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,90 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,19; ЖХ/МС: время удерживания: 9,32 мин.; чистота: 97,10%; МС (м/з): 454,27 (MH⁺). 7.4.255 N2-[3-(N-Циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945362) Аналогично получению 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)нитробензола, 3-(метоксикарбонилметиленокси)нитробензол (2 г) и циклобутиламин (1 г) вступали в реакцию с получением 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси) нитробензола. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,69-1,80 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 2,34-2,44 (м, 2H), 4,50 (м, J=8,7 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 6,62 (ушир., 1H, NH), 7,26 (ддд, J=0,9 и 3,6 и 9,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=0,9 и 2,1 и 8,4 Гц, 1H).
3-(N-Циклобутиламинокарбонилметиленокси)нитробензол восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 2,7 атм в течение 2 часов. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,60-1,70 (м, 2H), 1,80-1,93 (м, 2H), 2,62 (м, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,36 (м, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (ушир., 1H, NH), 6,99 (т, J=8,1 Гц, 1H).
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,65-1,76 (м, 2H), 1,84-1,97 (м, 2H), 2,29-2,39 (м, 2H), 3,12 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,37 (с, 2H), 4,46 (кв., J=8,1 Гц, 1H), 6,54 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=3,0 и 5,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,16 (ушир., 1H, NH), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,01; ЖХ/МС: время удерживания: 9,54 мин.; чистота: 88,80%; МС (м/з): 493,34 (MH⁺).

7.4.256 N4-Циклопропил-N2-[3-(N-циклопропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945363) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 0,55 (м, 2H), 0,72-0,79 (м, 4H), 0,89-0,96 (м, 2H), 2,72 (м, J=3,6 Гц, 1H), 3,03 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 6,82 (ддд, J=0,9 и 2,1 и 8,4 Гц, 1H), 7,17 (ддд, J=1,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,80 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,20 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): δ - 164,97; ЖХ/МС: время удерживания: 7,47 мин.; чистота: 97,25%; МС (м/з): 358,23 (MH⁺). 7.4.257 N2-[3-(N-Циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945364) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): δ 0,72 (м, 2H), 0,87-0,94 (м, 2H), 1,68-1,79 (м, 2H), 1,97-2,11 (м, 2H), 2,23-2,33 (м, 2H), 2,99 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,39 (м, J=8,1 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 6,77 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,18 (ддд, J=0,9 и 1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,19 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): δ - 166,31; ЖХ/МС: время удерживания: 8,72 мин.; чистота: 97,16%; МС (м/з): 372,24 (MH⁺).

7.4.258 N4-Циклопропил-5-фтор-N2-[3-(4-морфолинофенил)амино-карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945365) 3-(Метоксикарбонилметиленокси)нитробензол (2 г), 4-морфолиноанилин (1 г) и триэтиламин (1 мл) растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали при 100°C на протяжении 3 дней. Реакционный раствор затем разводили 1N водным раствором HCl (80 мл) и этил ацетатом (60 мл). Белый остаток собирали с помощью фильтрации, промывали водой и осушали с получением 3-[(4-морфолинофенил)аминокарбонилметиленокси] нитробензола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,24 (с, 4H), 3,85 (с, 4H), 4,85 (с, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,48 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,57-7,63 (м, 3H), 7,80-7,86 (м, 2H), 10,22 (ушир., 1H, NH). 3-[(4-Морфолинофенил)аминокарбонилметиленокси]нитробензол восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 2,7 атм в течение 2 часов. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 3-[(4-морфолинофенил)аминокарбонилметиленокси]анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 3,12 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,54 (с, 2H), 6,31-6,38 (м, 3H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,19 (ушир., 1H, NH).
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-[(4-морфолинофенил)аминокарбонилметиленокси]анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-5-фтор-N2-[3-(4-морфолинофенил)аминокарбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,88-0,96 (м, 2H), 2,87 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,12 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,61 (с, 2H), 6,60 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,75 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,16 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,10; ЖХ/МС: время удерживания: 9,03 мин.; чистота: 99,97%; МС (м/з): 479 (MH⁺). 7.4.259 N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945366) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,17 (с, 3H), 2,62 (д, J=4,8 Гц, 3H), 4,35 (с, 2H), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,94 (ушир., 1H), 8,12 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,98 (ушир., 1H), 9,55 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 167,17; ЖХ/МС: время удерживания: 8,56 мин.; чистота: 95,27%; МС (м/з): 432,15 (MH⁺).

7.4.260 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945367) Аналогично получению 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)нитробензола, 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг) и метиламин (30 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,63 (д, J=4,5 Гц, 3H), 3,04 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,72 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,32 (с, 2H), 6,46 (дд, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,60 (дд, J=3,3 и 8,7 Гц, 2H), 7,94 (ушир., 1H), 8,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,12 (ушир., 1H), 9,15 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 167,17; ЖХ/МС: время удерживания: 7,88 мин.; чистота: 99,47%; МС (м/з): 453,21 (MH⁺). 7.4.261 5-Фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945368) 1-(4-Нитрофенил)пиперазин (1 г), метил хлорформат (1 мл) и триэтиламин (1 мл) вступали в реакцию при комнатной температуре в дихлорметане (10 мл) на протяжении ночи. После экстракции между этил ацетатом и водой, органический слой выпаривали и рекристаллизовали из смеси дихлорметана и гексанов с получением 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)нитробензола в виде твердой массы желтого цвета. Эту массу восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 4 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,94 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,59 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,70 (с, 3H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 2H).
Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (300 мг, 1,8 ммоль) и 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилин (300 мг) вступали в реакцию с образованием 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-4-пиримидинамина.
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (150 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,63 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,04 (т, J=5,1Гц, 4H), 3,50 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,61 (с, 3H), 4,32 (с, 2H), 6,46 (дд, J=2,1 и 7,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (т, J=5,1 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=0,9 и 8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,95 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H, NH), 9,17 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,93; ЖХ/МС: время удерживания: 8,50 мин.; чистота: 94,49%; МС (м/з): 510,28 (MH⁺).

7.4.262 N2-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945369) Аналогично получению 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)нитробензола, N-метил-4-нитроанилин (1 г) и ацетил хлорид (1 мл) вступали в реакцию с образованием N-ацетил-N-метил-4-нитроанилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,03 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,28 (д, J=9,0 Гц, 2H). N-Ацетил-N-метил-4-нитроанилин восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 4 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,80 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 6,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H). Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,67 (м, 2H), 0,83-0,97 (м, 2H), 1,88 (с, 3H), 2,85 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 5,31 (ушир., 1H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (ушир., 1H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,13; ЖХ/МС: время удерживания: 6,65 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 316,22 (MH⁺).

7.4.263 N2-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-N4-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945370) Аналогично получению 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)нитробензола, 1-(4-нитрофенил)пиперазин (1 г) и ацетил хлорид (1 мл) вступали в реакцию с образованием 4-(4-Ацетилпиперазин)нитробензола. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,16 (с, 3H), 3,46 (ушир., 4H), 3,68 (ушир., 2H), 3,80 (ушир., 2H), 6,84 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,15 (д, J=9,6 Гц, 2H). 4-(4-Ацетилпиперазин)нитробензол восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 4 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-(4-ацетилпиперазин)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,10 (с, 3H), 2,97 (п, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 2H). Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-ацетилпиперазин)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-N4-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,66 (м, 2H), 0,90 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,84 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,10 (п, J=5,1 Гц, 4H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,33 (ушир., 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,43 (ушир., 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,95; ЖХ/МС: время удерживания: 6,79 мин.; чистота: 93,14%; МС (м/з): 371,50 (MH⁺). 7.4.264 N4-Циклопропил-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945371) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,65 (м, 2H), 0,88 (м, 2H), 2,84 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,07 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,63 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,73 (с, 3H), 5,29 (ушир., 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (ушир., 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 169,13; ЖХ/МС: время удерживания: 7,86 мин.; чистота: 91,63%; МС (м/з): 387,20 (MH⁺).

7.4.265 N4-Циклопропил-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945372) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (200 мг) и 2-хлор-N4-циклопропил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклопропил-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,66 (м, 2H), 0,91 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 2,90 (д, J=5,1 Гц, 3H), 4,50 (с, 2H), 5,32 (ушир., 1H), 6,52 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 6,60 (ушир., 1H), 7,13 (ддд, J=1,2 и 8,1 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (ушир., 1H), 7,61 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,24; ЖХ/МС: время удерживания: 6,78 мин.; чистота: 89,65%; МС (м/з): 332,19 (MH⁺). 7.4.266 N2-Циклопропил-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945373) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклопропиламин (150 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-циклопропил-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,60 (м, 2H), 0,81 (м, 2H), 2,72 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,13 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,73 (с, 3H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,76 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,70; ЖХ/МС: время удерживания: 7,59 мин.; чистота: 92,07%; МС (м/з): 387,27 (MH⁺). 7.4.267 N2-Циклобутил-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945374) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклобутиламин (150 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-циклобутил-5-фтор-N4-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,68-1,78 (м, 2H), 1,82-1,92 (м, 2H), 2,33-2,43 (м, 2H), 3,12 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,31 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,42 (ушир., 1H), 6,69 (ушир., 1H), 6,93 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,76 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,64; ЖХ/МС: время удерживания: 8,34 мин.; чистота: 82,53%; МС (м/з): 401,28 (MH⁺).

7.4.268 N4-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945375) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (300 мг, 1,8 ммоль) и 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилин (300 мг) вступали в реакцию с образованием N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклопропиламин (150 мг) и N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,66 (м, 2H), 0,85 (м, 2H), 1,90 (с, 3H), 2,74 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 7,22 (д, 2H), 7,84 (д, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 5,91 мин.; чистота: 79,74%; МС (м/з): 316,23 (MH⁺). 7.4.269 N2,N4-Бис(циклопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945376) В процессе получения N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, наблюдалось образование сопутствующего продукта N2,N4-бис(циклопропил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,49-0,59 (м, 4H), 0,73-0,84 (м, 4H), 2,67-2,79 (м, 2H), 5,04 (ушир., 1H), 5,14 (ушир., 1H), 7,73 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 171,76; ЖХ/МС: время удерживания: 2,63 мин.; чистота: 96,91%; МС (м/з): 209,16 (MH⁺). 7.4.270 N4-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-5-фтор-N2-[3-N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945377) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилин (150 мг) и N4-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,89 (с, 3H), 2,89 (д, J=5,1 Гц, 3H), 3,26 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 6,59 (дд, J=2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,12-7,24 (м, 4H), 7,30 (ушир., 1H), 7,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 165,91; ЖХ/МС: время удерживания: 7,94 мин.; чистота: 89,78%; МС (м/з): 439,50 (MH⁺).

7.4.271 N2,N4-Бис(3-метиламинокарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945378) В процессе получения N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, наблюдалось образование сопутствующего продукта N2,N4-бис(3-метиламинокарбонилметиленокси-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,87 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,90 (д, J=4,8 Гц, 3H), 4,46 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 6,53 (ддд, J=0,9 и 2,4 и 7,8 Гц, 2H), 6,69 (ддд, J=0,9 и 2,7 и 8,1 Гц, 2H), 6,82 (дд, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,65 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,04 (ушир., 1H), 8,12 (т, J=2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,11; ЖХ/МС: время удерживания: 7,93 мин.; чистота: 96,85%; МС (м/з): 455,50 (MH⁺). 7.4.272 N4-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945379) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклобутиламин (150 мг) и N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,70-1,97 (м, 4H), 1,89 (с, 3H), 2,36-2,45 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 4,33 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (ушир., 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,61; ЖХ/МС: время удерживания: 7,03 мин.; чистота: 93,04%; МС (м/з): 330,16 (MH⁺). 7.4.273 N2,N4-Бис(циклобутил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945380) В процессе получения N4-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N2-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, наблюдалось образование сопутствующего продукта N2,N4-бис(циклобутил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,64-1,96 (м, 8H), 2,32-2,46 (м, 4H), 4,31 (м, J=7,8 Гц, 1H), 4,50 (м, J=7,8 Гц, 1H), 4,99 (ушир., 2H), 7,63 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 172,68; ЖХ/МС: время удерживания: 8,35 мин.; чистота: 96,68%; МС (м/з): 237,20 (MH⁺).

7.4.274 N4-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-N2-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945381) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (300 мг, 1,8 ммоль) и 4-(4-ацетилпиперазин)анилин (300 мг) вступали в реакцию с образованием N4-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклопропиламин (150 мг) и N4-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-N2-циклопропил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,73 (м, 2H), 0,84 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,76 (м, J=3,3 Гц, 1H), 3,23 (п, J=5,4 Гц, 4H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H), 9,70 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 166,00; ЖХ/МС: время удерживания: 6,50 мин.; чистота: 93,56%; МС (м/з): 371,24 (MH⁺). 7.4.275 N4-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-N2-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945382) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, циклобутиламин (150 мг) и N4-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-N2-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,69-1,88 (м, 2H), 2,07-2,37 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 3,25 (п, J=5,4 Гц, 4H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,83 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,27 (м, J=7,2 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,40 (ушир., 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,69 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 166,57; ЖХ/МС: время удерживания: 7,23 мин.; чистота: 89,04%; МС (м/з): 385,25 (MH⁺). 7.4.276 N2-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945383) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (400 мг, 2,4 ммоль) и циклобутиламин (200 мг) вступали в реакцию при комнатной температуре с образованием 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,75-2,02 (м, 4H), 1,88 (с, 3H), 2,41-2,51 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 4,53 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,17 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,06 (ушир., 1H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,52; ЖХ/МС: время удерживания: 7,41 мин.; чистота: 97,56%; МС (м/з): 330,19 (MH⁺).

7.4.277 цис/транс-N4-[4-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)-циклогексилокси]-3-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945384) цис/транс-4-аминоциклогексанол гидрохлорид (10 г), ди-трет-бутил дикарбонат (20 г) и бикарбонат натрия (20 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и воде (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Раствор экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл) и органический слой выпаривали с получением 4-трет-бутоксикарбониламино-циклогексанола. цис/транс-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанол (10 г) растворяли в дихлорметане (100 мл). п-Толуолсульфонил хлорид (10 г), ДМАП (5 г) и триэтиламин (10 мл) добавляли в раствор. Раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь промывали 1N водным раствором HCl (3 x 100 мл), осушали и выпаривали с получением цис/транс-О-п-толуолсульфонил-4-трет-бутоксикарбонил-аминоциклогексанола. цис/транс-О-п-толуолсульфонил-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанол (10 г), 2-хлор-4-нитрофенол (10 г) и карбонат калия (10 г) нагревали при 60°C в ДМФ (50 мл) в течение 4 ч. Раствор разбавляли этил ацетатом (100 мл) и промывали водой (3 x 100 мл). Органический слой осушали, выпаривали с получением 4-[4-(трет-бутоксикарбониламино) циклогексилокси]-3-хлорнитробензола, который восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 4 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлоранилина. Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлоранилин вступали в реакцию с образованием N4-[4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлорфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин и N4-[4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлорфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин вступали в реакцию с получением N4-[4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,83 мин.; чистота: 96,20%; МС (м/з): 615,32 (M⁺).

7.4.278 N2-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945385) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-ацетилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,72-1,99 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,39-2,49 (м, 2H), 3,09 (п, J=5,1 Гц, 4H), 3,61 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,51 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,10 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,85 (ушир., 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,01; ЖХ/МС: время удерживания: 7,26 мин.; чистота: 90,49%; МС (м/з): 385,25 (MH⁺). 7.4.279 N4-Циклобутил-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945386) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,72-1,85 (м, 2H), 1,88-1,99 (м, 2H), 2,38-2,48 (м, 2H), 3,06 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,72 (с, 3H), 4,51 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,09 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,91 (ушир., 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,12; ЖХ/МС: время удерживания: 8,48 мин.; чистота: 94,18%; МС (м/з): 401,21 (MH⁺). 7.4.280 N4-Циклобутил-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945387) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (100 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,71 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,64 (д, J=4,2 Гц, 3H), 4,45 (с, 2H), 4,51 (м, 1H), 6,70 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (т, 1H), 8,03 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,04 (ушир., 1H), 10,18 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,00; ЖХ/МС: время удерживания: 7,50 мин.; чистота: 95,47%; МС (м/з): 346,20 (MH⁺).

7.4.281 N2-[3-(N-Циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945389) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[3-(N-циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,53-1,65 (м, 2H), 1,90-2,03 (м, 2H), 2,07-2,17 (м, 2H), 4,25 (кв., J=8,1 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 6,46 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,1 Гц,1H), 7,23 (дд, J=0,9 и 8,4 Гц, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,26; ЖХ/МС: время удерживания: 9,98 мин.; чистота: 92,21%; МС (м/з): 480,25 (MH⁺). 7.4.282 N2-[3-(N-Циклопропиламино)-карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945390) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,47 (м, 2H), 0,61 (м, 2H), 2,66 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,44 (дд, J=2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=0,9 и 8,1 Гц, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,27; ЖХ/МС: время удерживания: 8,89 мин.; чистота: 83,29%; МС (м/з): 466,24 (MH⁺). 7.4.283 N2-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945391) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-ацетилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,02 (с, 3H), 2,96 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,02 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,55 (ушир., 4H), 4,62 (с, 2H), 6,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,14 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,84; ЖХ/МС: время удерживания: 7,29 мин.; чистота: 88,46%; МС (м/з): 479,27 (MH⁺).

7.4.284 5-Фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945392) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]-оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,98 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,48 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,60 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 6,83 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,84; ЖХ/МС: время удерживания: 8,61 мин.; чистота: 83,00%; МС (м/з): 495,25 (MH⁺). 7.4.285 N4-Циклобутил-N2-(3-циклопропиламинокарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945393) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклопропиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,58 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 2H), 1,78-1,89 (м, 2H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,43-2,53 (м, 2H), 2,78 (м, J=3,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,56 (м, J=7,8 Гц, 1H), 5,30 (ушир., 1H), 6,53 (ддд, J=0,9 и 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,66 (ушир., 1H), 7,01 (дд, J=1,2 и 8,1 Гц, 1H), 7,21 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (ушир., 1H), 7,55 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,10; ЖХ/МС: время удерживания: 8,29 мин.; чистота: 86,71%; МС (м/з): 372,24 (MH⁺). 7.4.286 N4-Циклобутил-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945394) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,4-дихлоранилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,77 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 2H), 2,24-2,33 (м, 2H), 4,42 (м, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,99 (ушир., 1H), 10,49 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,52; ЖХ/МС: время удерживания: 13,61 мин.; чистота: 89,20%; МС (м/з): 327,10 (MH⁺).

7.4.287 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945395) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-хлор-4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-циклобутил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,63-1,75 (м, 2H), 2,08-2,31 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 4,40 (м, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,17 (ушир., 1H), 10,32 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,93; ЖХ/МС: время удерживания: 9,87 мин.; чистота: 90,17%; МС (м/з): 323,15 (MH⁺). 7.4.288 N4-Циклобутил-N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонил-метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945396) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(N-циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-N2-[3-(N-циклобутиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,56-1,88 (м, 6H), 1,96-2,09 (м, 2H), 2,13-2,31 (м, 4H), 4,28 (м, J=8,1 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,40 (м, J=8,1 Гц, 1H), 6,62 (ддд, J=1,2 и 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,09-7,20 (м, 3H), 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 162,52; ЖХ/МС: время удерживания: 9,39 мин.; чистота: 94,65%; МС (м/з): 386,26 (MH⁺). 7.4.289 N4-Циклобутил-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945397) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,5-дихлор-4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-N4-циклобутил-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-циклобутил-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,63-1,76 (м, 2H), 2,07-2,33 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 4,41 (м, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 2H), 8,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,82 (ушир., 1H), 10,21 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,16; ЖХ/МС: время удерживания: 13,63 мин.; чистота: 92,88%; МС (м/з): 357,10 (MH⁺). 7.4.290 N2-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945398) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,4-дихлоранилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,63 (с, 2H), 7,39-7,42 (м, 3H), 7,52 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 11,17 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,48; ЖХ/МС: время удерживания: 13,30 мин.; чистота: 90,24%; МС (м/з): 421,07 (MH⁺).

7.4.291 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945399) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-хлор-4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,76 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 11,15 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,98; ЖХ/МС: время удерживания: 10,38 мин.; чистота: 91,61%; МС (м/з): 417,14 (MH⁺). 7.4.292 N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945400) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,5-дихлор-4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,72 (с, 3H), 4,55 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (с, 2H), 8,14 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,48 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,65. 7.4.293 N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945401) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,5-диметоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,64 (с, 6H), 4,62 (с, 2H), 6,06 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 11,11 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,28; ЖХ/МС: время удерживания: 10,41 мин.; чистота: 97,00%; МС (м/з): 413,19 (MH⁺). 7.4.294 5-Фтор-N2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945402) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-фтор-4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,75 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 6,99 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=2,7 и 14,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 11,15 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 163,98, - 134,90; ЖХ/МС: время удерживания: 9,84 мин.; чистота: 93,66%; МС (м/з): 401,18 (MH⁺).

7.4.295 цис/транс-N4-[4-(4-Аминоциклогексилокси)-3-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945403) цис/транс-N4-{4-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлорфенил}-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин обрабатывали в условиях кислотной среды (трифторуксусной кислотой) с получением цис/транс-N4-[4-(4-аминоциклогексилокси)-3-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 7,06 мин.; чистота: 92,49%; МС (м/з): 513,43 (M^-). 7.4.296 5-Фтор-N2-(4-метоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945404) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-метоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(4-метоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,69 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 175,00; ЖХ/МС: время удерживания: 8,85 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 383,25 (MH⁺). 7.4.297 N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945405) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,4-этилендиоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,16 (кв., J=2,1 Гц, 4H), 4,62 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 11,11 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 174,73; ЖХ/МС: время удерживания: 8,94 мин.; чистота: 97,69%; МС (м/з): 411,26 (MH⁺). 7.4.298 5-Фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(4-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945406) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-трифторметоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(4-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,64 (с, 2H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,14 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,38 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 11,18 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 173,29, - 68,81; ЖХ/МС: время удерживания: 12,95 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 437,25 (MH⁺).

7.4.299 N2-(4-Этоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945407) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-этоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H), 3,94 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 11,14 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 175,00; ЖХ/МС: время удерживания: 9,87 мин.; чистота: 90,82%; МС (м/з): 397,28 (MH⁺). 7.4.300 N2-(4-Бутоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945408) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-бутоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(4-бутоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,42 (герт, J=7,5 Гц, 2H), 1,66 (п, J=6,9 Гц, 2H), 3,89 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 11,14 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 175,02; ЖХ/МС: время удерживания: 12,12 мин.; чистота: 95,36%; МС (м/з): 425,31 (MH⁺). 7.4.301 5-Фтор-N2-(4-феноксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945409) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-феноксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(4-феноксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,60 (с, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,05 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,27 (с, 2H), 11,14 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 174,19; ЖХ/МС: время удерживания: 12,69 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 445,27 (MH⁺).

7.4.302 N2-(4-Бензилоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945410) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-бензилоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(4-бензилоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,62 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 6,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31-7,51 (м, 9H), 8,06 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 170,56; ЖХ/МС: время удерживания: 12,02 мин.; МС (м/з): 459,33 (MH⁺). 7.4.303 цис/транс-N4-[3-Хлор-4-[4-(N-этиламино)-циклогексилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945411) цис/транс-4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилокси]-3-хлорнитробензол (5 г) обрабатывали ТФА (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) с целью получения цис/транс-4-[4-(амино)циклогексилокси]-3-хлорнитробензола. На последний наносили ацетил хлорид в дихлорметане и триэтиламине с получением цис/транс-4-[4-(ацетиламино)циклогексилокси]-3-хлорнитробензола. Полученное соединение затем кипятили в присутствии гидрид бора-метил сульфидного комплекса в ТГФ в течение 1 ч с получением цис/транс-3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]нитробензола. Потом восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 4 атм в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением цис/транс-3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]анилина. Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и цис/транс-3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]анилин вступали в реакцию с образованием цис/транс-2-хлор-N4-[3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин и цис/транс-2-хлор-N4-[3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин вступали в реакцию с получением цис/транс-N4-{3-хлор-4-[4-(N-этиламино)циклогексилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 7,65 мин.; чистота: 78,88%; МС (м/з): 544 (MH⁺).

7.4.304 5-Фтор-N2-(4-морфолинофенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945412) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-морфолиноанилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(4-морфолинофенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,00 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,71 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,62 (с, 2H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 175,15; ЖХ/МС: время удерживания: 8,08 мин.; чистота: 92,97%; МС (м/з): 438,32 (MH⁺). 7.4.305 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945413) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-изопропоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,22 (д, J=6,3 Гц, 6H), 4,48 (п, J=6,0 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 175,03; ЖХ/МС: время удерживания: 10,52 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 411,32 (MH⁺). 7.4.306 N4-(2,2-Дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуолсульфоновой кислоты (R945414) N4-(2,2-Дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (118 мг, 0,25 ммоль) помещали в ацетонитрил (4 мл) и метанол (4 мл) при 0°C и добавляли водный раствор (4 мл) моногидрата п-толуол-сульфоновой кислоты (47,5 мг, 0,25 ммоль). Реакционный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 минут и подвергали лиофилизации до достижения сухого состояния. Полученную твердую массу рекристаллизовали из смеси метанола с этил ацетатом с получением N4-(2,2-дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты в виде твердой массы белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,28 (с, 3H), 2,63 (д, J=4,8 Гц, 3H), 4,33 (с, 2H), 6,58 (п, J=3,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=4,5 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 11,98 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,01, - 76,80; ЖХ/МС: время удерживания: 9,80 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 475,32 (MH⁺).

7.4.307 N4-(2,2-Дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1.4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль бензолсульфоновой кислоты (R945415) Аналогично получению N4-(2,2-дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, N4-[2,2-дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (118 мг, 0,25 ммоль) и бензолсульфоновая кислота (60 мг) вступали в реакцию с получением N4-(2,2-дифтор-2H-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли бензол-сульфоновой кислоты в виде твердой массы белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,63 (д, J=4,5 Гц, 3H), 4,33 (с, 2H), 6,56 (дт, J=2,4 и 6,9 Гц, 1H), 7,10-7,37 (м, 8H), 7,52-7,59 (м, 3H), 7,96 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=4,5 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 11,98 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,30, - 76,83; ЖХ/МС: время удерживания: 9,79 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 475,34 (MH⁺). 7.4.308 N4-(2,2-Диметил-2H-3-оксо-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945416) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[4-(4-метоксикарбонилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43 (с, 6H), 2,99 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,49 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,61 (с, 3H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 11,08 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,38; ЖХ/МС: время удерживания: 10,24 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 523,45 (MH⁺). 7.4.309 N2-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945417) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43 (с, 6H), 1,73 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,87; ЖХ/МС: время удерживания: 10,03 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 452,26 (MH⁺).

7.4.310 N2-[4-(N-Ацетил-N-этиламино)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945418) Аналогично получению 4-(4-метоксикарбонилпиперазин)нитробензола, N-этил-4-нитроанилин (1 г) и ацетил хлорид (1 мл) вступали в реакцию с образованием N-ацетил-N-этил-4-нитроанилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,94 (с, 3H), 3,81 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,30 (д, J=8,7 Гц, 2H). N-Ацетил-N-этил-4-нитроанилин восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 2,7 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-(N-ацетил-N-этиламино)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,82 (с, 3H), 3,68 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 2H). Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-этиламино)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-этиламино)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (с, 6H), 1,68 (с, 3H), 3,56 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,13 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,90; ЖХ/МС: время удерживания: 10,51 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 466,25 (MH⁺). 7.4.311 N2-[4-(4-Ацетилпиперазин)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945419) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-ацетилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(4-ацетилпиперазин)фенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43 (с, 6H), 2,03 (с, 3H), 2,96 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,03 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,56 (м, 4H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,08 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 164,40; ЖХ/МС: время удерживания: 8,70 мин.; чистота: 97,70%; МС (м/з): 507,55 (MH⁺).

7.4.312 N2-[4-(N-Ацетил-N-метиламино)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945420) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-метиламино)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,74 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,13 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 11,16 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 171,37; ЖХ/МС: время удерживания: 9,14 мин.; чистота: 91,43%; МС (м/з): 424,50 (MH⁺). 7.4.313 N2-[4-(N-Ацетил-N-этиламино)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945421) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(N-ацетил-N-этиламино)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[4-(N-ацетил-N-этиламино)фенил]-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,98 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,69 (с, 3H), 3,57 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 11,16 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 171,36; ЖХ/МС: время удерживания: 9,26 мин.; чистота: 91,13%; МС (м/з): 438,27 (MH⁺). 7.4.314 N2-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945422) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,4-диметоксианилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,64 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,45; ЖХ/МС: время удерживания: 8,35 мин.; чистота: 94,21%; МС (м/з): 413,30 (MH⁺).

7.4.315 N4-(2,2-Диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945423) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-морфолиноанилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(4-морфолинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43 (с, 6H), 2,99 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,72 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,09 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 173,16; ЖХ/МС: время удерживания: 9,59 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 466,28 (MH⁺). 7.4.316 N2-[3-(N-Циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945424) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-(циклобутиламинокарбонилметиленокси)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-[3-(N-циклобутиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (с, 6H), 1,57-1,66 (м, 2H), 1,90-2,04 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 4,25 (кв., J=8,4 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,46 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,1 Гц,1H), 7,25 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 11,06 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 171,41; ЖХ/МС: время удерживания: 11,46 мин.; чистота: 97,65%; МС (м/з): 508,45 (MH⁺).

7.4.317 5-Фтор-N2-[4-(4-метилпиперазин)фенил]-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945426) 1-(4-Нитрофенил)пиперазин (1 г), йодометан (0,3 мл) и гидрид натрия(500 мг) в ТГФ (10 мл) вступали в реакцию на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли водой. Желтый осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой с получением 4-(4-метилпиперазин)нитробензола в виде твердой массы желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,45 (с, 3H), 2,69 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,52 (т, J=5,1 Гц, 4H), 6,83 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,12 (д, J=9,3 Гц, 2H). 4-(4-Метилпиперазин)нитробензол восстанавливали при условии гидрогенолиза используя 10% Pd-C в метаноле при 2,7 атм в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением 4-(4-метилпиперазин)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,47 (с, 3H), 2,75 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,16 (т, J=5,1 Гц, 4H), 6,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 2H). Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-[4-(4-метилпиперазин)фенил]-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,85 (с, 3H), 3,16 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,69 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 11,16 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,68; ЖХ/МС: время удерживания: 5,67 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.4.318 N4-(2,2-Диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(4-метилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945427) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 4-(4-метилпиперазин)анилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(4-метилпиперазин)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43 (с, 6H), 2,71 (с, 3H), 3,16 (ушир., 8H), 6,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 11,10 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,96; ЖХ/МС: время удерживания: 7,08 мин.; чистота: 91,96%; МС (м/з): 479,25 (MH⁺).

7.4.319 N2-(3,5-Диметилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945432) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,5-диметиланилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,17 (с, 6H), 4,62 (с, 2H), 6,52 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 11,14 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,16; ЖХ/МС: время удерживания: 11,34 мин.; чистота: 90,04%; МС (м/з): 381,23 (MH⁺). 7.4.320 N2-(3,5-Диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945433) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, 3,5-диметиланилин (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,5-диметилфенил)-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (с, 6H), 2,16 (с, 6H), 6,51 (с, 1H), 7,23 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 11,08 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,19; ЖХ/МС: время удерживания: 13,05 мин.; чистота: 95,71%; МС (м/з): 409,30 (MH⁺). 7.4.321 5-Фтор-N2-(3-изопропилфенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945434) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-изопропиланилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(3-изопропилфенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,74 (п, J=6,9 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 11,15 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,02; ЖХ/МС: время удерживания: 12,40 мин.; чистота: 92,20%; МС (м/з): 395,28 (MH⁺).

7.4.322 N2-(3-Хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945439) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-хлор-4-метиланилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,22 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 171,47; ЖХ/МС: время удерживания: 12,66 мин.; чистота: 94,85%; МС (м/з): 401,13 (MH⁺). 7.4.323 5-Фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945440) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-метокси-5-трифторметиланилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,74 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 8,18 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 170,42; ЖХ/МС: время удерживания: 13,14 мин.; чистота: 86,65%; МС (м/з): 451,30 (MH⁺). 7.4.324 5-Фтор-N2-(индол-6-ил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945443) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 6-аминоиндол (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением 5-фтор-N2-(индол-6-ил)-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,62 (с, 2H), 6,30 (с, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,84 (с, 1H), 11,11 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,73; ЖХ/МС: время удерживания: 8,52 мин.; чистота: 81,74%; МС (м/з): 392,30 (MH⁺).

7.4.325 N4-(2,2-Диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945444) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 6-аминоиндол (100 мг) и 2-хлор-N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (с, 6H), 6,30 (с, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 10,84 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 172,86; ЖХ/МС: время удерживания: 9,91 мин.; чистота: 98,01%; МС (м/з): 420,18 (MH⁺). 7.4.326 N2-(3,5-Дихлорфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945454) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,5-дихлоранилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,5-дихлорфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,62 (с, 2H), 6,99 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,70 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,19 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 11,17 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 170,19; ЖХ/МС: время удерживания: 14,05 мин.; чистота: 85,53%; МС (м/з): 421,21 (MH⁺). 7.4.327 N2-(3-Бромфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945455) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-броманилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3-бромфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,63 (с, 2H), 7,02 (ддд, J=0,9 и 1,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=0,9 и 8,1 Гц, 1H), 7,99 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 11,17 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 170,91; ЖХ/МС: время удерживания: 12,31 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 431,20 (MH⁺).

7.4.328 N2-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945456) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-трет-бутиланилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,23 (с, 9H), 4,62 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,63 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 171,99; ЖХ/МС: время удерживания: 13,16 мин.; чистота: 93,03%; МС (м/з): 409,29 (MH⁺). 7.4.329 N2-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R945458) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3,4-дифторанилин (100 мг) и 2-хлор-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин (50 мг) вступали в реакцию с получением N2-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N4-(2H-3-оксо-4H-5-пирид[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,63 (с, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,88 (ддд, J=2,7 и 8,1 и 14,1 Гц, 1H), 8,15 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 11,17 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 162,44, - 148,50, - 138,13; ЖХ/МС: время удерживания: 11,63 мин.; чистота: 84,89%; МС (м/з): 389,25 (MH⁺). Синтез анилинов 7.4.330 (S)-2-Метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин В раствор 2-амино-4-нитрофенола (6,6 г) в ДМФ (100 мл) при 0 ^oC единоразово добавляли твердую массу 95% NaH (1 г). Раствор перемешивали при 0 ^oC в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем единоразово добавляли (S)-(-)-метил-2-хлорпропионат (5 г) и нагревали реакционную смесь с применением оросительного конденсатора при 85 ^oC на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали три раза водой и один раз рассолом, после чего осушали над MgSO₄, отфильтровывали и уменьшали объем до примерно 15 мл за счет выпаривания с помощью ротационного испарителя. Остаток обрабатывали с помощью хроматографии с EtOAc/гексанами в изократном отношении 1:4. Очищенные порции объединяли и выпаривали и полученный полуфабрикатный материал рекристаллизовали из смеси EtOAc/гексаны с образованием (S)-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,82 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,90 (кв., 1H), 1,42 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 209 (MH⁺).

7.4.331 (S)-6-Амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин К раствору (S)-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина (2,5 г) в 250 мл EtOH/EtOAc (1:1; объем/объем) добавляли 500 мг 10% Pd/C (производства компании Degussa) и гидрогенизировали реакционную смесь в реакторе компании Парр (Parr) при 3,4 атм в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывали через засыпку целита, выпаривали и сушили в вакууме с образованием 2,3 г (S)-6-Амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,60 (д, 1H), 6,12 (м, 2H), 4,40 (кв., 1H), 1,32 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 179 (MH⁺). 7.4.332 (R)-2-Метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин Аналогично получению (S)-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина, в результате реакции (R)-(+)-метил-2-хлорпропионата с 2-амино-4-нитрофенолом получали (R)-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,82 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,90 (кв., 1H), 1,42 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 209 (MH⁺). 7.4.333 (R)-6-Амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин Аналогично получению (S)-6-амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина, в результате гидрогенизации (R)-2-метил-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина получали (R)-6-амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,60 (д, 1H), 6,12 (м, 2H), 4,40 (кв., 1H), 1,32 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 179 (MH⁺). 7.4.334 7-Амино-4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин Соединение готовили в соответствии с процедурой, приведенной в публикации: J. Med Chem, 2002, 45(16), 3394-3405. 7.4.335 (+)-2-(2-Гидроксиэтил)-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин В раствор 2-Амино-4-нитрофенола (16,5 г) в ДМФ (100 мл) при 0 ^oC единоразово добавляли твердую массу 95% NaH (3 г). Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли 2-бромбутиролкетон (13,8 мл) и грели при 85^oC на протяжении ночи с использованием оросительного конденсатора. Реакционную смесь концентрировали до примерно 25 мл и разводили 25 мл MeOH. Перемешивая, добавляли 400 мл деионизированной воды и осаждали, а затем собирали продукт реакции с помощью фильтрации и сушили в воронке в течение 4 ч, в результате чего получали (+)-2-(2-гидроксиэтил)-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,82 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 3,8 (м, 2H), 1,96 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (м/з): 239 (MH⁺). 7.4.336 (+)-6-Амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин Раствор (+)-2-(2-гидроксиэтил)-6-нитро-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина (1 г) в EtOH/EtOAc (100 мл; 1:1 объем/объем) гидрогенизировали при 3,4 атм в присутствии 200 мг 10% Pd/C (производства компании Degussa), в результате чего получали (+)-6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,60 (д, 1H), 6,12 (м, 2H), 4,58 (т, 1H), 4,40 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 1,76 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 209 (MH⁺)

7.4.337 (S)-2-Хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (S)-6-амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина получали (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,2 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,62 (кв., 1H), 1,41 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 309 (MH⁺). 7.4.338 N2-хлор-5-фтор-N4-(2-(R)-метил -1,4-бензоксазин-3-on-6-ил)-пиримидинамин 7.4.339 (R)-2-Хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (R)-6-амино-2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина получали (R)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,2 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,62 (кв., 1H), 1,41 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 309 (MH⁺). 7.4.340 (+)-2-Хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (+)-6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазина получали (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,2 (д, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,56 (м, 2H), 1,87 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 339 (MH⁺). 7.4.341 2-Хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 7-амино-4,4-диметил-2H,4H-1,3-диоксо-изохинолин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,38 (д, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,78 (д, 1H), 1,47 (с, 6H;); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 335 (MH⁺). 7.4.342 (S)-5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметиленоксифенил]-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909317) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (S)-2-Хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилин вступали в реакцию с образованием (S)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,04 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,53 (дд, 1H), 4,61 (кв., 2H), 4,37 (с, 2H), 2,61 (д, 3H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 453 (MH⁺)

7.4.343 N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)-карбонилметилендиокси-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909318) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилин вступали в реакцию с образованием N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметилендиоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,30 (дд, 1H), 8,18 (м, 2H), 7,98 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,43 (дд, 1H), 4,24 (с, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,44 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 479 (MH⁺). 7.4.344 (R)-5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909317) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (R)-2-Хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилин вступали в реакцию с образованием (R)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,04 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,53 (дд, 1H), 4,61 (кв., 2H), 4,37 (с, 2H), 2,61 (д, 3H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (м/з): 453 (MH⁺). 7.4.345 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909320) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,62 (м, 3H), 1,50 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 456 (MH⁺). 7.4.346 (S)-N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909321) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием (S)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,12 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,97 (м, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,78 (с, 3H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 430 (MH⁺). 7.4.347 (R)-N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909322) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (R)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием (R)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,12 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,97 (м, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,78 (с, 3H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (м/з): 430 (MH⁺).

7.4.348 N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909323) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор- N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (д, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,75 (м, 3H), 3,30 (с, 6H), 1,52 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (м/з): 452 (MH⁺). 7.4.349 (S)-N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908946) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (S)-N2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3,5-дихлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием (S)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,07 (д, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,75 (с, 3H), 1,21 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 465 (MH⁺). 7.4.350 (R)-N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908947) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (R)-N2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3,5-дихлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием (R)-N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]-оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,07 (д, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,75 (с, 3H), 1,21 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 465 (MH⁺). 7.4.351 (+)-N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R908950) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием (+)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,95 (м, 3H), 6,02 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 3,60 (м, 7H), 1,90 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 456 (MH⁺). 7.4.352 (+)-N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R908951) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием (+)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,50 (м, 2H), 1,90 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 460 (MH⁺).

7.4.353 (с,S)-N2,N4-Бис-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908952) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (S)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и (S)-6-амино-2-метил-4H-бенз[1,4]оксазин вступали в реакцию с образованием (с,S)-N2,N4-бис-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,92 (м, 2H), 4,58 (м, 2H), 1,38 (м, 6H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 451 (MH⁺). 7.4.354 (S)-N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908953) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (S)-N2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием (S)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,95 (м, 3H), 6,05 (м, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,60 (с, 6H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.4.355 (R)-N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908954) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, (R)-N2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-4-пиримидинамин и 3,5-диметоксианилин вступали в реакцию с образованием (R)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,95 (м, 3H), 6,05 (м, 1H), 4,61 (кв., 1H), 3,60 (с, 6H), 1,40 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (м/з): 426 (MH⁺). 7.4.356 N2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908955) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-дихлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,62 (м, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,50 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 491 (MH⁺). 7.4.357 N4-(4,4-Диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-N2-(индазол-6-ил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908956) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(4,4-диметил-1,3-диоксо-2H,4H-изохинолин-7-ил)-N2-(индазол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,28 (м, 2H), 8,17 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 1,48 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 432 (MH⁺).

7.4.358 N4-(3,3-Диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметилфенил)--5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908586) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3,5-диметиланилин вступали в реакцию с образованием N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметилфенил)--5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,02 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,50 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 2,15 (с, 6H), 1,15 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (м/з): 394 (MH⁺). 7.4.359 N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N4-(3,3-диметил-4H-бензо[1,4]ксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908587) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 3-хлор-4-метоксианилин вступали в реакцию с образованием N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-(3,3-диметил-4H-бензо[1,4]ксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,01 (д, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 1,15 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (м/з): 430 (MH⁺). 7.4.360 N4-(3,3-Диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908591) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(индазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,19 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,64 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 1,15 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (м/з): 406 (MH⁺). 7.4.361 N4-(3,3-Диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(N1-метилиндазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908592) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-N1-метилиндазол вступали в реакцию с образованием N4-(3,3-диметил-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(N1-метилиндазол-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,64 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 1,15 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.4.362 (R)-N2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль толуол-сульфоновой кислоты (R908580) Аналогично получению N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты, в результате реакции (R)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина с моногидритом п-толуол-сульфоновой кислотой получали (R)-N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовую соль толуол-сульфоновой кислоты.

Получение Амининдазолинов 7.4.363 1-(2-Этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин и 2-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин готовили путем алкилирования 5-нитроиндазолина этил-3-бромпропионатом в присутствии K₂CO₃. 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин (43%) с высоким значением коэффициента запаздывания (R_f фактора) при тонкослойной хроматографии (ТСХ) со смесью 30% EtOAcн-гексаны получали с помощью очистки способом колонной хроматографии на силикагеле. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,70 (д, 1H, J=1,7 Гц), 8,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,70 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,01 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц). Побочный продукт с более низким значением R_f фактора, а именно 2-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин, также получали с помощью элюирования колонны 50% смесью EtOAcн-гексаны. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,32 (с, 1H), 8,08 (кажущийся дд, 1H, J=2,0 и 9,7 Гц), 7,73 (дд, 1H, J=0,8 и 9,7 Гц), 4,77 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,12 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,08 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,22 (т, 3H, J=7,0 Гц). 7.4.364 5-Амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин Аналогично восстановлению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,78 (с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,02 (ушир.с, 2H), 2,92 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц). 7.4.365 5-Амино-2-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин Аналогично восстановлению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, в результате восстановления 2-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолина получали 5-амино-2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,64 (с, 1H), 7,45 (дд, 1H, J=0,9 и 9,1 Гц), 6,74 (дд, 1H, J=2,0 и 9,1 Гц), 6,67(д, 1H, J=2,0 Гц), 4,57 (т, 2H, J=6,7 Гц), 4,05 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,28 (ушир.с, 2H), 2,93 (т, 2H, J=6,7 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц). 7.4.366 1-Метил-6-нитроиндазолин и 2-метил-6-нитроиндазолин Аналогично получению 1-(метоксикарбонилметил)-5-нитроиндазолина, 6-нитроиндазол алкилировали метил йодидом в присутствии K₂CO₃. По окончании реакции реакционную смесь разбавляли водой. Полученную твердую фазу отфильтровывали, осушали и подвергали обработке хроматографией с 15% смесью EtOAc и н-гексанов на силикагеле с образованием продукта 1-метил-6-нитроиндазолина с высоким значением R_f фактора. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,32 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H, J=2,7 и 8,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,18 (с, 3H). Побочный продукт с более низким значением R_f фактора, а именно 2-метил-6-нитроиндазолин, также получали с помощью элюирования колонны 30% смесью EtOAc и н-гексанов. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,69 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H, J=2,0 и 9,1 Гц), 7,75 (д, 1H, J=9,1 Гц), 4,31 (с, 13H).

7.4.367 6-Амино-1-метилиндазолин Аналогично восстановлению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-метил-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-метилиндазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,80 (с, 1H), 7,48 (дд, 1H, J=0,6 и 8,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 6,54 (д, 1H, J=0,6 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,5 (ушир.с, 2H). 7.4.368 6-Амино-2-метилиндазолин Аналогично восстановлению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 2-метил-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-2-метилиндазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,71 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,79 (кажущийся д, 1H, J=1,7 Гц), 6,58 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,11 (с, 3H), 3,31 (ушир.с, 2H). 7.4.369 2-Хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-фтор-3-метоксианилин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=8,2 Гц), 7,30-7,17 (м, 2H), 3,81 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,11 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 272 (MH⁺). 7.4.370 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 4-хлор-3-фторанилин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 8,39 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,87 (дд, 1H, J=1,8 и 11,4 Гц), 7,59 (м, 1H), 7,09-6,38 (м, 1H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,74 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 277 (MH⁺). 7.4.371 2-Хлор-N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-хлор-4-фторанилин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,12 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,93 (дд, 1H, J=2,6 и 7,6 Гц), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,43 (т, 1H, J=9,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,38 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 277 (MH⁺). 7.4.372 N4-(2,6-Диметоксипирид-3-ил)- N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935381) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,6-диметоксипирид-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(2,6-диметоксипирид-3-ил)- N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,08 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,42 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,34 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,96 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,91 (с, 1H), 3,83 (с, 1H), 2,85 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,94 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 482 (MH⁺).

7.4.373 N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламино)карбонилэтил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935382) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,85 (д, 2H, J=9,4 Гц), 7,82 (дд, 2H, J=2,9 и 8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,53 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,58 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 440 (MH⁺). 7.4.374 N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935383) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,85 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,82 (дд, 2H, J=2,9 и 8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,46 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,39 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,35 (кажущийся кв., 2H, J=6,4 Гц), 1,93 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,85 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.4.375 N4-(3,4-Дифторфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935384) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дифторфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,30 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47-7,32 (м, 3H), 4,60 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,45 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 457 (MH⁺). 7.4.376 N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935385) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дифторфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,49 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08-8,00 (кажущийся с, 2H), 2,87 (с, 1H), 7,83 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,56-7,49 (м, 3H), 7,36 (дд, 1H, J=8,8 и 20,1 Гц), 4,52 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,63 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,44 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 442 (MH⁺).

7.4.377 N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935386) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дифторфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,49 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07-8,03 (кажущийся с, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33 (дд, 1H, J=8,8 и 19,3 Гц), 4,56 (т, 1H, J=4,7 Гц), 4,39 (т, 2H, J=6,5 Гц), 3,35 (кв.т, 2H, J=6,5 Гц), 1,93 (кв., 2H, J=6,5 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,86 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 415 (MH⁺). 7.4.378 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935389) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,10 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 490 (MH⁺). 7.4.379 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935390) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,55 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,55-7,44 (м, 3H), 4,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,50 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,83 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 475 (MH⁺). 7.4.380 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935391) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,67 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,17 (кажущийся т, 1H, J=2,3 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,59 –7,53 (м, 2H), 4,47 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,44 (кажущийся т, 2H, J=6,4 Гц), 2,02 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,31 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 448 (MH⁺).

7.4.381 N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935392) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,40 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 2H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,24-4,15 (м, 4H), 3,81 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,19 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 393 (MH⁺). 7.4.382 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935393) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,13 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 3,77 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,48 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 404 (MH⁺). 7.4.383 2-Хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R935394) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 6-амино-1-метил-индазолин вступали в реакцию с образованием 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,15 (с, 1H), 8,34 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,98 (кажущийся с, 1H), 7,72 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,2 Гц), 3,81 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,45 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 278 (MH⁺). 7.4.384 N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935395) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с получением N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (с, 1H), 7,36 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,3 Гц), 3,87 (с, 3H), 1,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,13 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.4.385 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935396) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амино-2-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)индазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,80 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 568 (MH⁺).

7.4.386 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935398) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амино-2-(2-метокси-3-метоксикарбонилбензил)индазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил) индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,71 (д, 2H, J=3,5 Гц), 7,61 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,52 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,5 Гц), 5,59 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,77 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,16 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 563 (MH⁺). 7.4.387 N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2-метокси-4-(N-метиламинокарбонил) бензил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935399) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2-метокси-4-(N-метиламинокарбонил)бензил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (с, 1H), 8,42 (кв.т, 1H, J=3,5 Гц), 8,20 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (с, 1H), 7,34 (дд, 1H, J=1,2 и 7,6 Гц), 7,28-7,26 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,3 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,77 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,52 (с, 2H), 4,18 (с, 4H), 3,88 (с, 3H), 2,76 (д, 3H, J=3,5 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,03 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 556 (MH⁺). 7.4.388 N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935400) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор 4-пиримидинамин и 6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,66 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,16-8,05 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=19,9 и 8,8 Гц), 7,24 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,39 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 357 (MH⁺). 7.4.389 N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935401) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,15 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,37 (дд, 1H, J=8,3 и 19,4 Гц), 7,21 (д, 1H, J=8,3 Гц), 3,84 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 11,78 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 371 (MH⁺).

7.4.390 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935402) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,43 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (с, 1H), 7,83-7,81 (м, 2H), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=8,2Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,72 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,60 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.4.391 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935403) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,65 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (т, 1H, J=2,9 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,82 (кажущийся дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,94 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,83 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,04 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 14,36 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 490 (MH⁺). 7.4.392 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламино)карбонилэтил]-индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935404) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламино)карбонилэтил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,64 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,13 (т, 1H, J=2,9 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,60 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=3,5 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,09 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 475 (MH⁺). 7.4.393 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935405) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидрид диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,72 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J =3,5 Гц), 8,20 (т, 1H, J=2,9 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,58 (т, 1H, J=4,7 Гц), 4,26 (кажущийся т, 2H, J=6,4 Гц), 3,36 (кажущийся т, 2H, J=7,0 Гц), 1,94 (кв., 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,84 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 448 (MH⁺).

7.4.394 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935406) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,41 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,83 (т, 1H, J=2,9 Гц), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,28 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,93 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,82 (с, 3H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,77 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 486 (MH⁺). 7.4.395 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935407) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,38 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,84 (кажущийся т, 1H, J=2,9 Гц), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,48 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,13 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,26 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,83 (кажущийся кв., 2H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,34 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 443 (MH⁺). 7.4.396 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935408) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,64 (с, 1H), 9,27 (с, 2H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,73 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,04 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,78 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,46 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 385 (MH⁺). 7.4.397 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935409) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,83 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,79 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,28 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,30 (д, 3H, J=4,7 Гц), 2,56 (т, 2H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,98 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 471 (MH⁺).

7.4.398 5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935410) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин и 1-метил-5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,32 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,12-8,11 (м, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (кажущийся д, 1H, J=1,8 Гц), 7,51-7,47 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,13 (дд, 1H, J=8,8 и 11,1 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,18 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.4.399 N4-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935411) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,60 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,13-8,11 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,51-7,42 (м, 3H), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,87 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 387 (MH⁺). 7.4.400 N4-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935412) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, 2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамин и 1-метил-5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,23-7,17 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,00 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,57 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,80 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.4.401 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R93413) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 3-хлор-4-метокси-5-метиланилином с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,88 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,63 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,9 и 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=2,3 Гц), 3,63 (с, 3H), 2,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,87 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.4.402 N4-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935414) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор 4-пиримидинамин и 6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,71 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,20 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,22 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,16 (кажущийся д, 1H, J=2,3 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (т, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,02 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 373 (MH⁺).

7.4.403 N4-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935415) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор 4-пиримидинамин и 5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,36 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,87 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 387 (MH⁺). 7.4.404 5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935416) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,70 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,26 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=8,8 и 11,8 Гц), 3,72 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,34 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.4.405 5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935417) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин и 5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,84 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,49 (дд, 1H, J=2,3 и 8,3 Гц), 7,43 (дд, 1H, J=2,3 и 8,3 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,11 (дд, 1H, J=8,8 и 11,1 Гц), 3,67 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,09 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 369 (MH⁺). 7.4.406 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-{4H-имидазо[2,1-c]-бенз[1,4]оксазин-8-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935418) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-{4H-имидазо[2,1-c]-бенз[1,4]оксазин-8-ил}-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 3-хлор-4-метокси-5-метиланилином с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-{4H-имидазо[2,1-c]-бенз[1,4]оксазин-8-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,71 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 2,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,68 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 453 (MH⁺).

7.4.407 N2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935419) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 3-хлор-4-метокси-5-метиланилином с образованием N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,17 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=3,7 Гц), 7,99 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,58 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,37 –7,33 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 2,02 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,15 мин,; чистота: 98%; МС (м/з): 413 (MH⁺). 7.4.408 N2-(3, 5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935420) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 3,5-диметоксианилином с получением N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,67 (с, 1H), 10,44 (с, 1H), 8,36 (д, 1H, J=4,9 Гц), 8,01 (с, 2H), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,70 (с, 2H), 6,21 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,52 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,75 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 395 (MH⁺). 7.4.409 N2-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935421) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 4-хлор-2,5-диметоксианилин с образованием N2-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,56 (с, 2H), 8,13 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,81 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=5,0 и 8,8 Гц), 7,06 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,30 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,81 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 429 (MH⁺). 7.4.410 N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935423) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 3,5-диметоксианилином с образованием N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,52 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,30 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42-7,37 (м, 1H), 6,68 (д, 2H, J=2,3 Гц), 6,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 3,49 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,23 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 381 (MH⁺).

7.4.411 N2-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935424) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амин-2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазином с получением N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,13 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,00 (с, 1H), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,91 (с, 3H), 1,36 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,20 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.4.412 N4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935425) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,57 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=0,7 Гц), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=9,0 и 8,8 Гц), 7,24 (тд, 1H, J=1,4, 9,0 и 8,8 Гц), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,34 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 387 (MH⁺). 7.4.413 N4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935426) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01-7,98 (м, 2H), 7,84 (с,1H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,34 (кажущийся т, 1H, J=9,0 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,80 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 386 (MH⁺). 7.4.414 N4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935427) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,72 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08-8,04 (м, 2H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,26 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,26 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 373 (MH⁺).

7.4.415 N4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935428) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,14 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,9 Гц), 7,97-7,89 (м, 3H), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,40 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=10,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,42 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 373 (MH⁺). 7.4.416 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль бензолсульфоновой кислоты (R935429) N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазине-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (1,5 г, 3,57 ммоль) в MeOH (20 мл) охлаждали до 0 ^oC. Затем к содержимому по каплям в течение 5 мин добавляли бензолсульфоновую кислоту (0,594 г, 3,75 ммоль, 98%), растворенную в CH₃CN (20 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали (15 мин) при той же температуре и давали нагреться до комнатной температуры (60 мин). Из прозрачного раствора выпадал осадок. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH (4 мл) и растирали в порошок со смесью EtОACи н-гексанов. Полученную твердую фазу отфильтровывали и сушили при условии глубокого вакуума с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли бензол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,70 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,00 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,60-7,57 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 4H), 7,19 (дд, 1H, J=8,8 и 1,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,87 (д, 1H, J=8,0 Гц), 1,36 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,39 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.4.417 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуолсульфоновой кислоты (R935430) Аналогично получению N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли бензол-сульфоновой кислоты, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с моногидратом п-толуол-сульфоновой кислоты с получением N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,70 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,99 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,72 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=2,3 и 8,5 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=2,3 и 8,5 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,10 (д, 2H, J=8,0 Гц), 6,87 (д, 1H, J=8,5 Гц), 2,27 (с, 3H), 1,36 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,39 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 420 (MH⁺).

7.4.418 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935431) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазине-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,79 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,9 Гц), 7,91 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,19 (с, 1H), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,58 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,52 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 520 (MH⁺). 7.4.419 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935432) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия. После традиционной обработки и очистке на силикагеле с помощью колонной хроматографии с 2% смесью MeOH:EtOAc получали N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в виде твердой массы белого цвета. ЖХ/МС: время удерживания: 7,75 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 478 (MH⁺). 7.4.420 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил) этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935433) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил) этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,64 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,82 (кв.т, 1H, J=4,4 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,45 (кажущийся д, 2H, J=8,4 Гц), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,50 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,62 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,50 (д, 3H, J=4,4 Гц), 1,40 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,45 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 505 (MH⁺).

7.4.421 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935434) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,73 (с, 1H), 10,11 (ушир.с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,29-7,24 (м, 3H), 6,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,35 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,94 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,83 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,38 (с, 6H), 1,03 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,64 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 520 (MH⁺). 7.4.422 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил) этил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935435) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и Me₂NH.HCl вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,61 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,81 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,27-7,25 (кажущийся м, 1H), 6,86 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,8 Гц), 2,49 (д, 3H, J=3,8 Гц), 1,39 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,32 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 505 (MH⁺). 7.4.423 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935436) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолин вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,79 (с, 1H), 10,40 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,19 (с, 1H), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,36 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,36 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,58 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 492 (MH⁺).

7.4.424 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил) метилиндазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935437) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил) метилиндазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,64 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,98 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,80 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,22 (кажущийся с, 1H), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,96 (с, 2H), 2,59 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,40 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,44 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 491 (MH⁺). 7.4.425 N2-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935438) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амин-2,2-диметил-4H-бенз(1,4)оксазин-3-оном с образованием N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,97 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,59 (дд, 1H, J=2,0 и 8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,14 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=9,1 Гц), 1,35 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,46 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 420 (MH⁺). 7.4.426 N2-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935439) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амин-2,2-диметил-4H-бенз(1,4)оксазин-3-оном с получением N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,67 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,9 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,3 и 8,5 Гц), 6,95 (с, 1H), 6,81 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,01 (с, 3H), 1,34 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,45 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.4.427 N2-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935440) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амин-2,2-диметил-4H-бенз(1,4)оксазин-3-оном с образованием N2-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,57 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,99 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,50-7,47 (дд, 1H, J=2,5 и 8,5 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,5 и 8,5 Гц), 7,06 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,5 Гц), 1,34 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,26 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 420 (MH⁺).

7.4.428 N4-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935441) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,82 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,90 (д, 1H, J=8,5 Гц), 3,76 (с, 3H), 3,62 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,06 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 381 (MH⁺). 7.4.429 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)-индазолин-6-ил]- 2,4-пиримидиндиамин (R935442) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин вступал в реакцию с 6-амино-1-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил) индазолином с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)индазолин-6-ил]- 2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,72 (с, 1H), 10,19 (ушир.с, 2H), 8,24 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,00 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,44 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,7 и 8,0 Гц), 7,26 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,39 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 1,34 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,04 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 598 (MH⁺). 7.4.430 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовая соль п-толуолсульфоновой кислоты (R935443) Аналогично получению N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли бензол-сульфоновой кислоты, N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с п-толуол-сульфоновой кислотой с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли п-толуол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,12 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,09 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,46 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,5 Гц), 3,82 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,39 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 420 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 13,48 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 404 (MH⁺) 7.4.431 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935444) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 2-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3,8 Гц), 8,16 (с, 1H), 8,10 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,94 (дт, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=1,2 и 8,8 Гц), 4,08 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,08 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 404 (MH⁺).

7.4.432 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935445) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 2-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,77 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 10,65 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,31 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,40 (с, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,05 (дд, 1H, J=1,5 и 8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,12 (с, 3H), 1,40 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,93 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 434 (MH⁺). 7.4.433 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935446) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 2-метил-6-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,8 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,73 (т, 1H, J=2,5 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,15 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,06 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,88 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,29 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 399 (MH⁺). 7.4.434 N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935447) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,18 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,23 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=9,4 Гц), 4,63 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,03 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,00 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,12 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,53 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 490 (MH⁺). 7.4.435 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935448) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,80 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=5,0 Гц), 8,19 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,54 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,23 (д, 2H, J=9,1 Гц), 7,19 (с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9,1 Гц), 4,61 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,03 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,00 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,11 (т, 3H, = 7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,96 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 520 (MH⁺).

7.4.436 5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935449) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин и 1-метил-6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(1-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,61 (с, 1H), 10,52 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,46 (дд, 1H, J=2,3 и 8,0 Гц), 7,27-7,12 (м, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,86 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.4.437 5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935450) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-пиримидинамин и 2-метил-6-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,18 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=2,3 и 8,0 Гц), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,18-7,10 (м, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,23 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 383 (MH⁺). 7.4.438 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиаминовая соль бис(p)-толуолсульфоновой кислоты (R935451) Аналогично получению N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиаминовой соли бензол-сульфоновой кислоты, N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с 2 эквивалентами моногидрата п-толуол-сульфоновой кислоты. Прозрачную реакционную смесь концентрировали, растирали с эфиром и перемешивали на протяжении ночи в атмосфере N₂. Образовавшийся белый осадок собирали с помощью фильтрации с получением N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиаминовой соли бис п-толуол-сульфоновой кислоты. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,67 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=5,0 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,46 (д, 4H, J=8,2 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,4 и 8,8 Гц), 7,10 (д, 4H, J=8,2 Гц), 4,45 (т, 2H, J=6,7 Гц), 3,39 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,27 (с, 6H), 1,96 (кв., 2H, J=6,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,52 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 404 (MH⁺).

7.4.439 N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-{2-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935452) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-дихлоргофенил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-{2-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (т, 1H, J=2,6 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,83 (кв.т, 1H, J=4,4 Гц), 7,80-7,77 (м, 2H), 7,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,69 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,47 (д, 3H, J=4,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,50 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 475 (MH⁺). 7.4.440 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{2-[2(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935453) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-N2-[2-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(2,2-диметил-3-оксо-4H-бенз[1,4]оксазин-6-ил)-5-фтор-N2-{2-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,63 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,87 (т, 1H, J=4,4 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,25 (м, 3H), 6,88 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,53 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,73 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,53 (д, 3H, J=4,4 Гц), 1,41 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,19 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 505 (MH⁺). 7.4.441 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935458) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 1-метил-5-аминоиндазол вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,29 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,60 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=2,0 и 9,1 Гц), 7,09 (д, 1H, J=9,1 Гц), 4,00 (с, 3H), 3,83 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,92 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 401 (MH⁺). 7.4.442 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935459) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-аминоиндазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,42 (с, 2H), 7,08 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,84 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,84 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 388 (MH⁺).

7.4.443 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935460) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин вступали в реакцию с получением N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,41 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,55 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,83 (с, 3H), 2,90 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,20 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 488 (MH⁺). 7.4.444 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935461) Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин вступал в реакцию с гидридом диизобутил-литий-алюминия с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,8 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,48 (кажущийся д, 2H, J=8,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,58 (т, 1H, J=4,7 Гц), 4,37 (т, 2H, J=6,7 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,34 (т, 1H, J=6,7 Гц), 1,92 (кв., 2H, J=6,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,00 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 445 (MH⁺). 7.4.445 N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]-индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамин (R935462) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и метиламин гидрохлорид вступали в реакцию с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-{1-[2-(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил}-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,84 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=2,6 и 9,1 Гц), 7,49 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,46 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,11 (д, 1H, J=9,1 Гц), 4,51 (т, 2H, J=6,7 Гц), 3,85 (с, 3H), 2,63 (т, 2H, J=6,7 Гц), 2,50 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,60 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 472 (MH⁺).

7.5 Соединения 2,4-пиримидиндиаминов, представленные в изобретении, выступают ингибиторами дегрануляции, опосредованной рецепторами FcεRI

Способность соединений 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать IgE-индуцированную дегрануляцию была продемонстрирована на примере различных клеточных анализов на культивированных мастоцитах человека (CHMC) и/или клетках, полученных из костного мозга мыши (BMMC). Ингибирование дегрануляции измеряли как при низкой, так и при высокой плотности клеточной популяции с помощью количественного анализа выделения гранул-специфических факторов: триптазы, гистамина и гексозаминидазы. Ингибирование выделения и/или синтеза медиаторов липидов оценивали измерением выделения лейкотриена LTC4, а ингибирование выделения и/или синтеза цитокинов наблюдали с помощью количественного анализа TNF-α, IL-6 и IL-13; количественный анализ триптазы и гексозаминидазы проводили с применением флуорогенных субстратов в соответствии с описанием, приведенным в конкретных примерах. Количественный анализ гистамина, TNFα, IL-6, IL-13 и LTC4 проводили с использованием следующих коммерческих комплектов для обнаружения специфических антител или антигенов с помощью иммобилизованного на антигене или антителе фермента (ELISA):гистамин (компания-поставщик: «Immunotech», каталоговый № 2015, Beckman Coulter), TNFα (компания-поставщик: Biosource, каталоговый № KHC3011), IL-6 (компания-поставщик: Biosource, каталоговый № KMC0061), IL-13 (компания-поставщик: Biosource, каталоговый № KHC0132) и LTC4 (компания-поставщик: Cayman Chemical, каталоговый № 520211). Протоколы проведения различных анализов приводятся ниже.

7.5.1 Культивация мастоцитов и базофилов человека

Мастоциты и базофилы человека культивировали из CD34-негативных клеток-предшественников в соответствии с приведенным ниже описанием (см. также способы, изложенные в одновременно поданной заявке на патент США, серийный № 10/053,355, дата подачи 8 ноября 2001 г., описание которых включено в текст настоящего документа способом ссылки на первоисточник).

7.5.1.1 Подготовка полной питательной среды STEMPRO-34

Для подготовки полной питательной среды (CM) STEMPRO-34, 250 мл STEMPRO-34^TM бессывороточной среды (SFM) (компания-компания-поставщик: GibcoBRL, каталоговый № 10640) помещали в колбу для фильтрования. В эту же колбу добавляли 13 мл питательной добавки (NS) "STEMPRO-34 Nutrient Supplement" (компания-компания-поставщик: GibcoBRL, каталоговый № 10641) (процесс приготовления более подробно описан ниже). Сосуд из-под питательной добавки споласкивали примерно 10 мл бессывороточной среды (SFM) и добавляли в колбу для фильтрования. После добавления 5 мл L-глютамина (200 ммоль; компания-компания-поставщик: Mediatech, каталоговый № MT 25-005-CI) и 5 мл 100X пенициллина/стрептомицина (“пен-стреп”; компания-компания-поставщик: HyClone, каталоговый № SV30010), объем доводили до 500 мл за счет добавления бессывороточной среды (SFM) и фильтровали раствор.

Наибольшее количество переменных в приготовлении полной питательной среды (CM) содержит способ, с помощью которого размораживают и смешивают питательную добавку (NS) перед введением в бессывороточную среду (SFM). Размораживание питательной добавки (NS) необходимо производить на водяной бане при температуре 37° C с круговым перемешиванием без завихрения или встряхивания до полного растворения. При перемешивании необходимо следить, не осталось ли нерастворившихся липидов. Если таковые имеются, и раствор не однороден, необходимо вновь поместить добавку в водяную баню и продолжать процесс перемешивания до получения однородного раствора. Иногда этот компонент растворяется сразу, иногда - после одного-двух циклов перемешивания, а иногда и вовсе не растворяется. Если по прошествии одного-двух часов питательная добавка не переходит в форму однородного раствора, ее следует забраковать и разморозить новую. Не следует использовать питательную добавку (NS), которая имеет неоднородный вид после размораживания.

7.5.1.2 Увеличение популяции клеток CD34+

Начальную и достаточно малочисленную популяцию CD34-позитивных (или CD34+) клеток (1-5 x l0⁶ клеток) увеличивали до относительно высокой численности CD34-негативных клеток-предшественников (около 2-4 x l0⁹ клеток) с применением питательной среды и методологии, описанных ниже. Клетки CD34+ (от одного донора) были поставлены компанией "Allcells" (г.Беркли, шт. Калифорния). В виду определенной степени варьирования с точки зрения качества и количества клеток, обычно поставляемых этой компанией, полученные клеточные культуры помещали в коническую пробирку емкостью 15 мл и доводили до объема 10 мл в полной питательной среде перед использованием.

В день 0 был произведен подсчет жизнеспособных (рефрактильных) клеток, которые затем помещали в центрифугу и вращали при скорости 1200 об/мин с целью пеллетизации. После этого клетки повторно переводили в суспензию с плотностью 275 000 клеток/мл в полной питательной среде (CM), содержащей 200 нг/мл рекомбинантного фактора стволовых клеток человека (SCF) (компания-компания-поставщик: Peprotech, каталоговый № 300-07) и 20 нг/мл человеческого flt-3 лиганда (компания-компания-поставщик: Peprotech, каталоговый № 300-19) (“CM/SCF/flt-3 medium”). Примерно на четвертый или пятый день плотность культуры проверяли путем подсчета клеток и разбавляли культуру до плотности 275 000 клеток/мл свежей питательной средой "CM/SCF/flt-3 medium". Примерно на седьмой день культуру переносили в стерильную трубку и проводили подсчет клеток. Клетки обрабатывали на центрифуге при 1200 об/мин и повторно превращали в суспензию с плотностью 275 000 клеток/мл в свежей питательной среде "CM/SCF/flt-3 medium".

Этот цикл повторяли, начиная с дня № 0, в общей сложности от 3 до 5 раз на протяжении периода увеличения численности популяции.

При необходимости повторного перевода в состояние суспензии большого количества культур, содержащихся в нескольких колбах, содержимое всех колб объединяли в одном сосуде перед проведением подсчета клеток. Таким образом обеспечивали точность подсчета клеток, а также единый подход ко всей популяции. Перед объединением содержимого, колбу проверяли под микроскопом на наличие загрязнений с целью предотвращения возможного загрязнения всей популяции.

Между 17-м и 24-м днем возможно ухудшение состояния культуры, (т.e. гибнет от 5 до 10% от общего количества клеток) и рост популяции замедляется. В этот период наблюдение за клетками ведется ежедневно, поскольку всего лишь за сутки культура может полностью погибнуть. После начала ухудшения ее состояния, клетки подсчитывают, обрабатывают на центрифуге при 850 об/мин на протяжении 15 мин. и повторно превращают в суспензию с плотностью 350 000 клеток/мл в полной питательной среде CM/SCF/flt-3 medium с тем, чтобы получить еще одно или два деления культуры. За клетками ведут ежедневное наблюдение с тем, чтобы не допустить гибели культуры.

Когда процент гибели клеток культуры клеток-предшественников превышает 15% и в культуре отмечается присутствие некоторого количества продуктов разложения, CD34-негативные клетки-предшественники готовы к дифференциации.

7.5.1.3 Дифференциация CD34-негативных клеток-предшественников в мастоциты слизистых

Вторая фаза выполняется для преобразования выращенных CD34-негативных клеток-предшественников в дифференцированные мастоциты слизистых. Эти слизистые культивированные мастоциты человека получают из клеток CD34+, изолированных из пуповинной крови и обработанных для получения обширной популяции CD34-отрицательных клеток-предшественников, как описывается выше. Для получения CD43-отрицательных клеток-предшественников, цикл повторного перевода в состояние суспензии культуры был идентичен вышеприведенному, за исключением того, что культуру высевали с плотностью 425 000 клеток/мл и на четвертый или пятый день добавляли около 15% дополнительной питательной среды без подсчета клеток. Кроме того, цитокинный состав среды изменяли таким образом, что она содержала фактор стволовых клеток (200 нг/мл) и человеческий рекомбинант IL-6 (200 нг/мл; компания-компания-поставщик: Peprotech, каталоговый № 200-06), восстановленный до 100 мкм/мл в стерильной уксусной кислоте (10 ммоль) (“среда CM/SCF/IL-6”).

Фазы I и II по продолжительности занимают около 5 недель. Гибель клеток и наличие продуктов разложения в культуре видны на протяжении с первой по третью неделю; кроме того, со второй по пятую неделю существует период, в течение которого некоторая часть культуры уже находится не в суспензии, а прикрепляется к поверхности сосуда, в котором выращивается культура.

Как и во время I фазы, при необходимости повторного суспендирования культуры на седьмой день каждого цикла, содержимое всех колб объединяли в одном сосуде перед подсчетом клеток для обеспечения единообразия всей популяции. Каждую колбу предварительно проверяли под микроскопом с целью выявления загрязнений и недопущения загрязнения всей популяции.

При объединении содержимого колб, примерно 75% от объема колбы переливали в общий сосуд, оставляя при этом в колбе около 10 мл. Затем по колбе с оставшейся жидкостью резко постукивали в поперечном направлении с тем, чтобы высвободить прикрепившиеся к поверхности клетки. Повторное постукивание производили под прямым углом к первому с тем, чтобы окончательно сдвинуть с места клетки.

Перед переливом оставшейся жидкости в сосуд для подсчета колбу наклоняли под углом 45 градусов на несколько минут. Перед высеванием в объеме 35-50 мл на колбу (при плотности 425 000 клеток/мл), клетки обрабатывали на центрифуге при 950 об/мин на протяжении 15 мин.

7.5.1.4 Дифференциация CD34-отрицательных клеток-предшественников в мастоциты соединительной ткани

Увеличенную популяцию CD34-отрицательных клеток-предшественников подготовили по вышеизложенной методике и обработали для формирования триптазо/химазо-положительного фенотипа (соединительной ткани). При этом пользовались способами, аналогичными изложенным выше для мастоцитов слизистых оболочек, за исключением добавления IL-4 вместо IL-6 в питательную среду культуры. Полученные клетки - типичны для мастоцитов соединительной ткани.

7.5.1.5 Дифференциация CD34-отрицательных клеток-предшественников в базофилы

Размноженную популяцию CD34-отрицательных клеток-предшественников готовили по методике, описанной выше в разделе 7.5.1.3, и использовали для формирования увеличенной популяции базофилов. CD34-отрицательные клетки обработали по способу, аналогичному изложенному выше для мастоцитов слизистых оболочек, за исключением добавления IL-3 (20-50 нг/мл) вместо IL-6 в питательную среду культуры.

7.5.2 Активация CHMC (культивированные мастоциты человека) с помощью IgE при низкой плотности клеток: анализ триптазы и LTC4

В два 96-луночных круглодонных планшета (модель Costar 3799) следует добавить 65 мкл растворов приготовленных соединений либо контрольных проб, приготовленных в MT [137 ммоль NaCl, 2,7 ммоль KCl, 1,8 ммоль CaCl_2, 1,0 ммоль MgCl₂, 5,6 ммоль глюкозы, 20 ммоль N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (pH 7,4), 0,1% альбумина бычьей сыворотки, (Sigma A4503)] с содержанием 2% MeOH и 1% DMSO. Затем следует процесс пеллетизации клеток CHMC на центрифуге (980 об/мин, 10 мин) и повторного перевода в суспензию в предварительно подогретой среде MT. Далее, следует влить 65 мкл клеток в каждый 96-луночный круглодонный планшет. В зависимости от активности дегрануляции каждого из индивидуальных доноров CHMC, поместите 1 000-1 500 клеток в каждую лунку. Перемешайте четыре раза с последующей инкубацией на протяжении 1 часа при температуре 37°C. За час, необходимый для инкубации, приготовьте раствор 6X анти-IgE [анти-человеческий иммуноглобулин кролика IgE (1 мг/мл, компания-поставщик: Bethyl Laboratories, каталоговый № A80-109A), разбавленный в пропорции 1:167 в буферном растворе MT]. Стимулируйте клетки добавлением 25 мкл раствора 6X анти-IgE к соответствующим планшетам. К контрольным пробиркам, не подлежащим стимуляции, добавьте 25 мкл MT. После добавления анти-иммуноглобулина Е перемешайте дважды. Инкубируйте при 37°C на протяжении 30 минут. Во время 30-минутной инкубации разведите раствор 20 ммоль бульона с субстратом триптазы [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC^.2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 в буферном растворе для количественного анализа триптазы [0,1 M N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (pH 7,5), 10 % м/об глицерола, 10 мкмоль гепарина (Sigma H-4898) 0,01% NaN₃]. Обработайте планшеты на центрифуге при 1 000 об/мин на протяжении 10 мин для пеллетизации клеток. Перенесите 25 мкл супернатанта в 96-луночный чернодонный планшет и добавьте 100 мкл свежеразведенного раствора субстрата триптазы в каждую лунку. Инкубируйте 30 минут при комнатной температуре. С помощью спектрофотометра для прочтения планшетов определите оптическую плотность планшетов при 355нм/460нм.

Количественный анализ лейкотриена C4 (LTC4) также проводится с помощью комплектов ELISA на должным образом разбавленных образцах супернатанта (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

7.5.3 Активация CHMC с помощью IgE при высокой плотности клеток: анализы на дегрануляцию (триптаза, гистамин), лейкотриен (LTC4) и цитокин (TNFальфа, IL-13)

Культивированные мастоциты человека (CHMC) сенсибилизируют на протяжении 5 дней с помощью IL-4 (20 нг/мл), фактора стволовых клеток (200 нг/мл), IL-6 (200 нг/мл), и IgE человека CP 1035K (компания-компания-поставщик: Cortx Biochem, 100-500 нг/мл в зависимости от поколения) в кондиционированной среде. После сенсибилизации клетки подсчитывают, обрабатывают на центрифуге (1000 об/мин, 5-10 минут), и повторно превращают в суспензию с плотностью 1-2 x10⁶ клеток/мл в буферном растворе MT. Добавьте 100 мкл суспензии клеток в каждую лунку и 100 мкл растворов приготовленных композиций. Окончательная концентрация среды - 0,5% DMSO. Инкубируйте при 37°C (5% CO₂) на протяжении 1 часа. После часа обработки реагентами, стимулируйте клетки 6X анти-IgE. Перемешайте пробирки с клетками и оставьте планшеты для инкубации при 37°C (5% CO₂) на один час. После инкубации на протяжении часа, обработайте клетки на центрифуге (10 минут, 1000 об/мин) и отберите 200 мкл супернатанта из каждой пробирки, при этом действуйте осторожно, чтобы не задеть осадок. Поместите планшету с супернатантом на лед. При выполнении пункта, требующего 7 часов (см. ниже), определите активность триптазы супернатанта, разведенного 1:500, повторно суспендируйте клетки в 240 мкл кондиционированной среды, содержащей 0,5% DMSO и соответствующую концентрацию соединения. Инкубируйте клетки CHMC на протяжении 7 часов при 37°C (5% CO₂). После инкубации, центрифугируйте клетки 1 000 об/мин, 10 минут), отберите 225 мкл из каждой пробирки и храните при температуре –80°C до готовности к проведению ELISA-анализов. ELISA проводится на надлежащим образом разведенных пробах (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

7.5.4 Активация BMMC (клетки костного мозга мыши) с помощью IgE при высокой плотности клеток: анализы на дегрануляцию (гексосиминидаза, гистамин), лейкотриен (LTC4) и цитокин (TNFальфа, IL-6)

7.5.4.1 Приготовление среды, кондиционированной с помощью WEHI

Среду, кондиционированную с помощью WEHI, получали путем выращивания мышиных миеломоноцитарных клеток WEHI-3B (Коллекция американских типовых культур, г. Роквилль, шт. Мериленд) в модифицированной по способу Искова среде Eagles (компания-компания-поставщик: Mediatech, г. Гернандон, шт. Вирджиния) с добавлением 10% бычьей эмбриональной сыворотки, инактивированной тепловой обработкой (производства фирмы JRH Biosciences, г. Канзас-сити, шт. Миссури), 50 мкмоль 2-меркаптоэтанола (компания-компания-поставщик: Sigma, г. Сент-Льюис, шт. Миссури) и 100 IU/мл пенициллин-стрептомицина (компания-компания-поставщик: Mediatech) в инкубаторе при 37°C с увлажненной газовой смесью 5% CO₂/95% воздуха. Первоначальную суспензию клеток высевали примерно с плотностью 200 000 клеток/мл, а затем делили 1:4 каждые 3-4 дня на протяжении двух недель. Бесклеточные супернатанты собирали, аликвотировали и хранили при температуре –80°C до возникновения потребности в них.

7.5.4.2 Приготовление среды BMMC

Среда BMMC состоит из 20% среды, кондиционированной с помощью WEHI, 10% бычьей эмбриональной сыворотки, инактивированной тепловой обработкой (компания-поставщик: JHR Biosciences), 25 ммоль N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH7,4 (компания-поставщик: Sigma), 2 ммоль L-глютамина (компания-поставщик: Mediatech), 0,1 ммоль заменимых аминокислот (компания-компания-поставщик: Mediatech), 1 ммоль пирувата натрия (компания-компания-поставщик: Mediatech), 50 мкмоль 2-меркаптоэтанола (компания-компания-поставщик: Sigma) и 100 IU/мл пенициллин-стрептомицина (компания-компания-поставщик: Mediatech) в среде RPMI 1640 (компания-компания-поставщик: Mediatech). Для приготовления среды BMMC, все компоненты объединяют в стерильном сосуде для фильтрации IL и пропускают через фильтр 0,2 мкм перед использованием.

7.5.4.3 Протокол

Мастоциты, полученные из клеток костного мозга, (BMMC) сенсибилизируют на протяжении около половины суток мышиным фактором стволовых клеток (20 нг/мл) и моноклональным анти-ДНК-белковым комплексом (10 нг/мл, Clone SPE-7, компания-компания-поставщик: Sigma, каталоговый № D-8406) в среде BMMC при плотности клеток 666 × 10³ клеток/мл. После сенсибилизации клетки подсчитывают, обрабатывают на центрифуге (1 000 об/мин, 5-10 минут), и повторно превращают в суспензию с плотностью 1-3 × 10⁶ клеток/мл в буферном растворе MT-буфера. Добавьте 100 мкл суспензии клеток к каждой лунке и 100 мкл растворов соединения. Окончательная концентрация наполнителя - 0,5% DMSO. Инкубируйте при 37°C (5% CO₂) на протяжении 1 часа. После 1 часа обработки составом стимулируйте клетки стимулом 6X (60 нг/мл ДНК-белковый комплекс-альбумин бычьей сыворотки). Перемешайте лунки с клетками и инкубируйте планшеты при температуре 37°C (5% CO₂) на протяжении одного часа. После одного часа инкубации, центрифугируйте клетки (10 минут, 1 000 об/мин), отберите 200 мкл супернатанта из каждой пробирки; при этом действуйте осторожно, чтобы не задеть осадок, и переместите в чистую пробирку 96-луночного планшета. Поместите планшет с супернатантом на лед. Во время 4-5 часовой (см. ниже) процедуры выполните анализ гексосимидазы. Повторно приготовьте суспензию клеток в 240 мкл питательной среды, кондиционерной WEI и содержащей 0,5% DMSO и соответствующую концентрацию соединения. Инкубируйте клетки BMMC на протяжении 4-5 часов при температуре 37°C (5% CO₂). После инкубации обработайте клетки на центрифуге, (1 000 об/мин, 10 минут), отберите 225 мкл из каждой пробирки и поместите на хранение при температуре – 80°C до готовности к проведению ELISA. ELISA проводится на надлежащим образом разведенных пробах (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

Анализ гексозаминидазы: Влейте в каждую лунку черного 96-луночного планшета для анализа 50 мкл субстрата гексозаминидазы (4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозаминид; 2 ммоль). Добавьте 50 мкл супернатанта клеток BMMC (см. выше) к субстрату гексозаминидазы, выдержите при 37°C на протяжении 30 минут и анализируйте планшет через 5, 10, 15, и 30 минут на спектрофотометре.

7.5.5 Активация базофилов с помощью IgE или аллергена домового клеща: анализ выделения гистамина

Анализ активации базофилов проводили с использованием цельной периферической крови человека, полученной от доноров, страдающих аллергией на домовых клещей; большую часть красных кровяных телец крови удаляли осаждением декстраном. Периферическую кровь человека смешивали в пропорции 1:1 с 3% декстраном T500 и проводили осаждение эритроцитов на протяжении 20-25 мин. Верхнюю фракцию разбавляли тремя объемами физиологического раствора, забуференного фосфатом Дульбекко, после чего клетки обрабатывали на центрифуге на протяжении 10 мин при 1500 об/мин при комнатной температуре. Супернатант удаляли аспиратором и промывали клетки равным объемом MT-буфера. Наконец, клетки повторно переводили в состояние суспензии в MT-буфере, содержащем 0,5% DMSO в первоначальном объеме крови. 80 мкл клеток смешивали с 20 мкл соединения в присутствии 0,5% DMSO, в трех экземплярах, в глубокодонном 96-луночном планшете для культивации культур тканей. Ряд дозировок концентратов 8 соединений подвергли тестированию, в результате которого получили 10-точечную кривую реакции на дозировку, включая максимальную (стимулированную) и минимальную (не стимулированную) реакцию. Инкубацию клеток проводили после добавления соединений на протяжении 1 часа при температуре 37°C, с 5% CO_2,после чего добавляли 20 мкл 6x стимулятора [1 мкг/мл анти-IgE (компания-компания-поставщик: Bethyl Laboratories) 667 au/мл домового клеща (компания-компания-поставщик: Antigen Laboratories)]. Клетки стимулировали на протяжении 30 минут при 37°C, 5% CO_2, планшет обрабатывали на центрифуге 10 мин при 1 500 об/мин при комнатной температуре и собрали 80 мкл супернатанта для анализа на содержание гистамина, для которого воспользовались комплектом ELISA для гистамина (компания-компания-поставщик: Immunotech). ELISA проводили в соответствии с инструкцией компании-поставщика.

7.5.6 Результаты

Результаты анализа популяций CHMC низкой плотности (Раздел 7.5.2), популяций CHMC высокой плотности (Раздел 7.5.4) и анализа базофилов (Раздел 7.5.5) приведены в Таблице 1, результаты анализа популяций CHMC высокой плотности (Раздел 7.5.3) приведены в Таблице 2. Все величины в таблицах 1 и 2 выражены в IC₅₀ (в мкмоль). Показатель “9999” соответствует IC₅₀> 10 мкмоль при отсутствии измеримой активности при концентрации 10 мкмоль. Большая часть проанализированных соединений имела значения IC₅₀ менее 10мкмоль, и у многих величина IC₅₀ наблюдались в суб-микромолярном диапазоне.

7.6 Соединения 2,4-пиримидиндиаминов ингибируют дегрануляцию, опосредованную FcγRI рецепторами

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина, описанных в настоящем изобретении, подавлять FcγRI-опосредованную дегрануляцию была продемонстрирована на примере композиций R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 и R940352 при анализах, аналогичных описанным в разделе 7.5, за исключением того, что клетки не были предварительно обработаны иммуноглобулином IgE и были активированы фрагментом Fab кроличьего анти-человеческого иммуноглобулина IgG (компания-компания-поставщик: Bethyl Laboratories, каталоговый № A80-105).

Все проанализированные соединения имели значения IC₅₀, находящиеся в субмикромолярном диапазоне.

ТАБЛИЦА 1 Анализир. Соедин. Низкая плотность CHMC анти-IgE Гексоз. CHMC Иономицин Гексоз. Базофилы анти-IgE Гистамин Базофилы Иономицин Гистамин Базофилы Дом. клещ Гистамин Высокая плотность CHMC анти-IgE Триптаза CHMC Иономицин Триптаза CHMC анти-IgE LTC4 BMMC анти-IgE Гексоз BMMC Иономицин Гексоз. BMMC анти-IgE гистамин BMMC анти-IgE LTC4 BMMC анти-IgE TNF-альфа BMMC анти-IgE IL-6 R008951 R008952 R008953 R008955 R008956 R008958 R067934 R067963 R070153 R070790 1,665 9999   R070791 R081166 R088814 R088815 R091880 R092788 R908696 3,553     R908697 9999 9999                         R909236 0,996 9999                         R909237 9999 9999                         R909238 0,174 9999             <0,22   <0,22 0,521 0,432 <0,22 R909239 0,264 9999                         R909240 0,262 9999                         R909241 0,181 9999             <0,22   <0,22 1,021 0,253 <0,22 R909242 0,567 9999                         R909243 0,263 >10                         R909245 0,255 6,242                         R909246 0,169 9999                         R909247 2,393 9999 R909248 3,582 9999 R909249 9999 9999 R909250 8,025 9999 R909251 0,138 9999 R909252 0,248 9999 R909253 7,955 9999 R909254 0,136 9999 R920664 9999 9999                         R920665 1,1 9999                         R920666 2,53 9999                         R920668 3,2 9999                         R920669 0,42 9999                         R920670 2,18 9999                         R920671 9999 9999                         R920672 9999 9999                         R920818 9999 9999                         R920819 10 9999                         R920820 9999 9999                         R920846 9999 9999                         R920860 1,009 9999                         R920861 0,598 >10                         R920893 1,239 9999                         R920894 0,888 5,566                         R920910 0,751 7,922                         R920917 1,579 9,729                         R921218 0,499 9999 0,55 0,6 9999 0,24 9999 0,302 0,133 9999 0,203 0,766 0,274 0,100 R921219 0,059 9999       0,025 9999 0,020 0,069   0,058 0,040 0,039 0,009 R925734       9,2 >10       9999 9999         R925747 1,021 3,1             3,1           R925755 0,898 9999                         R925757 2,8 9999                         R925758 1,175 9999                         R925760 4,85 9999                         R925765 6,8 9999                         R925766 8,9 9999                         R925767 10                           R925768 9999                           R925769 9999                           R925770 9999                           R925771 0,5 2,8 0,22                       R925772 9999 9999                         R925773 0,673 9999                         R925774 0,435 9999                         R925775 0,225 9999 0,2                       R925776 2,1 9999                         R925778 0,225 9999 0,18                       R925779 0,265 9999 0,19                       R925783 2,9 9999                         R925784 3,2 9999                         R925785 2,5 9999                         R925786 1,85 9999                         R925787 9 9999                         R925788 2,4 9999                         R925790 9999 9999                         R925791 9999 9999                         R925792 6,25 9999                         R925794 9999 9999                         R925795 9999 9999                         R925796 2 9999                         R925797 0,85 9999 0,28                       R925798 9999 9999                         R925799 9999 9999                         R925800 9999 9999                         R925801 9999 9999                         R925802 9999 9999                         R925803 9999 9999                         R925804 9999 9999                         R925805 9999 9999                         R925806 9999 9999                         R925807 9999 9999                         R925808 9999 9999                         R925810 9999 9999                         R925811 3,3 9999                         R925812 5,8 9999                         R925813 9999 9999                         R925814 9999 9999                         R925815 9999 9999                         R925816 6 9999                         R925819 9999 9999                         R925820 9999 9999                         R925821 9999 9999                         R925822 9999 9999                         R925823 9999 9999                         R925824 9999 9999                         R925837 9999 9999                         R925838 9999 9999                         R925839 9999 9999                         R925840 9999 9999                         R925841 9999 9999                         R925842 7,3 9999                         R925843 9999 9999                         R925844 5,1 9999                         R925845 2,3 9999                         R925846 9999 9999                         R925849 8,2 9999                         R925851 0,925 9999                         R925852 3 9999                         R925853 9999 9999                         R925854 9999 9999                         R925855 4,2 9999                         R925856 9,85 9999                         R925857 5,95 9999                         R925858 8,05 7,3                         R925859 9999 9999                         R925860 9999 9999                         R925861 9999 9999                         R925862 0,7 9999                         R925863 0,274 9999                         R925864 9999 9999                         R925865 9999 9999                         R926016           9999 9999   9999 9999         R926017       1,43 9999 0,53 9999   1,4 9,6         R926018           9999 10   8,5 9999         R926037           9999 9999   9999 9999         R926038           9999 9999   9999 9999         R926039           9999 9999   9999 9999         R926058           9999 9999   9999 9999         R926064       6,2         5,9 7,3         R926065       3,5         9999 9999         R926068       >10         7,4 8,2         R926069       9,1         4,5 4,4         R926072       >10         9999 9999         R926086           2,5 9999   2,8 7,3         R926108     0,76 0,787 6,4 0,95 9999   0,9 9999         R926109 0,538 5,5 0,73 0,55 >10 0,15 9999   0,6 3,2         R926110 1,071 9999 1,42 1,2 >10 0,3 9999   1 4,5         R926113 0,413   0,49 0,413 9999 0,27 9999   0,65 9999         R926114       3,427 8,1 1,7 10   9999 9999         R926145       4,764 >10       2,4 8,8         R926146     1,59 0,761 6,7       1,35 5         R926147       1,899 >10       2 7,1         R926206           >10 >10   6,6 8,6         R926209           >10 9999   10 9,1         R926210 0,926 9999 0,8 700 9999 0,37 >10   0,6 >10         R926211 1,299 9,8   2,7 9999 1,55 >10   3,9 >10         R926212 0,654 9999 0,45     0,5 >10   0,5 5         R926213 1,639 5,5       1,75 >10               R926218       >10         9999 9999         R926219       1,102 6,7       2,5 3,2         R926220       >10         9999 9999         R926221       8,5         9,9 9999         R926222       >10         9999 9999         R926223       >10         9999 9999         R926224       >10         9999 9999         R926225       >10         9999 9999         R926228       >10         9999           R926229       >10                     R926230       >10                     R926234       >10         9999           R926237 1,207 6,2             1,9           R926240 0,381 1,7 0,145                       R926241 7 9999                         R926242 4,2 9999                         R926243 3,1 9999                         R926245 3,1 9,4                         R926248 0,9 9999 0,76                       R926249 0,5 9999 0,25                       R926252 2,8                           R926253 0,8   0,675                       R926254 1,3 4                        

R926255 1,4 4,5                         R926256 0,275 5,1 0,23                       R926257 1,5 7,5                         R926258 0,9 9999 0,59                       R926259 2,5 6,2                         R926319 9999 9999                         R926320 9999 9999                         R926321 9999 9999                         R926325 9999 9999                         R926331 9999 9999                         R926339 0,66 9999                         R926340 3,23 9999                         R926341 0,875 9999                         R926342 10 9999                         R926376 9999                           R926386 9999 9999                         R926387 0,65 9999 0,7                       R926394 9999 9999                         R926395 0,875 6,4 0,29                       R926396 0,7 2,6 0,16                       R926397 9999 9999                         R926398 9999 9999                         R926399 9999 9999                         R926400 9999 9999                         R926401 9999 9999                         R926402 9999 9999                         R926403 9999 9999                         R926404 9999 9999                         R926405 3,4 9999                         R926406 9999 9999                         R926408 9,6 9999                         R926409 3,15 9999                         R926411 0,69 2,5                         R926412 0,62 9999                         R926461 0,725 9999                         R926467 1,175 8,8                         R926469 9999                           R926474 2,5 9999                         R926475 2,15 >10                        

R926476 0,6 7,7                         R926477 0,27 9999                         R926478 9999                           R926479 9999                           R926480 1,9 9999                         R926481 1,445 9999                         R926482 1,037 >10                         R926483 9999                           R926484 1,523 9999                         R926485 4,012 9999                         R926486 0,647 7,403                         R926487 0,554 8,867 1,25                       R926488 0,331 >10 0,752                       R926489 1,414 >10                         R926490 1,571 9999                         R926491 1,158 >10                         R926492 0,645 9999                         R926493 0,25 9,181 0,078                       R926494 0,313 9999 0,078                       R926495 0,121 >10 0,078     0,04 9999 0,038 0,056   0,089 0,24 0,077 0,028 R926496 0,571 >10                         R926497 0,138 9999       0,27 9999 0,205             R926498 0,209 >10             <0,22   0,515 0,995 0,614 <0,22 R926499 0,29 >10                         R926500 0,418 >10                         R926501 0,298 >10       0,609 9999 0,645             R926502 0,483 >10       0,405 9999 0,491             R926503 0,452 >10                         R926504 0,569 >10                         R926505 0,145 9999             <0,22   <0,22 <0,22 <0,22 <0,22 R926506 0,343 9999                         R926508 0,127 9999       0,065 9999 0,054 0,086   0,107 0,162 0,054 0,026 R926509 1,16 9999                         R926510 0,44 >10                         R926511 0,786 >10                         R926514 9999 9999                         R926516 1 9999                         R926526 9999 9999                         R926527 9999 9999                         R926528 8,75 9999                         R926535 9999 9999                         R926536 9999 9999                         R926555 9999 9999                         R926559 7,7 9999                         R926560 9999 9999                         R926562 9999 9999                         R926563 9999 9999                         R926564 3,75 9999                         R926565 0,625 3,3                         R926566 2,73 9999                         R926567 9,3 9999                         R926569 0,61 3,07                         R926571 9999 9999                         R926572 1,8 6,08                         R926574 1,96 2,63                         R926576 9999 9999                         R926579 9999 9999                         R926580 10 9999                         R926582 1,3 9999                         R926583 9999 9999                         R926584 9999 9999                         R926585 9999 9999                         R926586 2,75 9999                         R926587 9999 9999                         R926588 7,85 9999                         R926589 0,325 10                         R926591 2,62 9999                         R926593 0,68 8,3 0,495                       R926594 9999 9999                         R926595 4,85 9999                         R926604 2,85 9999                         R926605 2,45 9999                         R926614 0,228 9999                         R926615 0,445 9999                         R926616 0,625 3,25                         R926617 9,45 9999                         R926620 8,35 9999                         R926623 9999 9999                         R926662 9999 9999                         R926663 9999 9999                         R926675 0,63 9999                         R926676 0,76 9999                         R926680 1,71 9999                         R926681 0,775 9999                         R926682 8,41 9999                         R926683 10 9999                         R926688 2,25 >10                         R926690 0,146 >10                         R926696 0,309 >10                         R926698 9999                           R926699 0,76 9999                         R926700 0,157 >10                         R926701 2,2 9999                         R926702 0,886 9999                         R926703 0,525 9999                         R926704 0,564 9999                         R926705 0,263 9999 0,533                       R926706 0,07 2,406 0,078                       R926707 0,214 9999             <0,056   <0,056 0,39 0,088 <0,056 R926708 0,472 9999                         R926709 0,858 9999                         R926710 1,763 9999                         R926711 1,245 9999                         R926712 1,084 9999                         R926713 0,446 8,741                         R926714 0,428 >10                         R926715 0,588 >10                         R926716 1,06 9999                         R926717 7,874 9999                         R926718 1,826 9999                         R926719 0,1335 4,024                         R926720 1,555 9999                         R926721 4,441 9999                         R926722 5,96 9999                         R926723 2,591 9999                         R926724 2,059 9999                         R926725 0,431 9999                         R926726 9999 9999                         R926727 0,387 9999                         R926728 0,482 >10                         R926730 0,251 9999                         R926731 9999 9999                         R926732 0,444 9999                         R926733 1,496 9999                         R926734 4,493 9999                         R926735 3,712 9999                         R926736 0,288 9999                         R926737 0,059 9999             0,075   0,073 0,046 0,068 0,017 R926738 0,342 9999                         R926739 0,508 9999                         R926740 4,422 9999                         R926741 2,908 9999             0,961   1,025 9999 0,772 0,537 R926742 0,127         0,043 9999 0,055 0,041   0,055 0,105 0,053 0,022 R926743 9999                           R926744 9999                           R926745 0,083 9999                         R926746 0,989 9999                         R926747 0,213 >10                         R926748 0,345 >10                         R926749 0,472 9999                         R926750 0,361 >10                         R926751 0,598 9999                         R926764 0,252 5,64                         R926765 0,324 4,39                         R926766 0,756 9999                         R926767 0,387 >10                         R926768 0,443 >10                         R926769 1,067 9999                         R926770 0,583 9999                         R926771 2,049 9999                         R926772 0,337 7,501                         R926773 0,548 7,849                         R926774 1,934 7,935                         R926775 3,47 >10                         R926776 0,81 9999                         R926777 0,378 9999                         R926778 0,414 9999                         R926779 9999 9999                         R926780 0,152 >10             <0,22   <0,22 0,461 <0,22 <0,22 R926781 0,573 9999                         R926782 0,173 >10             <0,22   <0,22 1,461 0,276 <0,22 R926783 0,304 >10                         R926784 0,252 9999                         R926785 0,222 >10             0,989   0,561 1,411 1,312 0,513 R926786 0,504 9999                         R926787 5,422 9999                         R926788 0,336 6,341                         R926789 2,315 9999                         R926790 0,462 7,412                         R926791 0,233 >10             0,064   <0,056 0,896 0,205 <0,056 R926792 3,197 9999                         R926793 3,073 9999                         R926795 2,041 >10                         R926796 0,914 9999                         R926797 2,235 9999                         R926798 2,347 5,87                         R926799 9999 9999                         R926800 4,581 9999                         R926801 10 9999                         R926802 1,251 >10                         R926803 1,541 >10                         R926804 1,578 7,109                         R926805 0,764 9999                         R926806 0,374 9999                         R926807 0,291 9999                         R926808 0,368 9999                         R926809 0,78 3,052                         R926810 1,221 9999                         R926811 3,662 9999                         R926812 0,185 >10                         R926813 0,152 9999                         R926814 1,101 9999                         R926815 1,181 9999                         R926816 0,084 9999                         R935000 9999 9999                         R935001 9999 9999                         R935002 9999 9999                         R935003 9999 9999                         R935004 9999 9999                         R935005 9999 9999                         R935006 10 9,8                         R935016 9999 9999                         R935019 8,8 9999                         R935020 9999 9999                         R935021 9999 9999                         R935023 9999 9999                         R935025 1,04 9999                         R935029 2,83 9999                         R935075 0,93 9999                         R935076 4,15 9999                         R935077 9999 9999                         R935114 1,725 9999                         R935117 9999                           R935134 0,909 1,799                         R935135 10 9999                         R935136 0,952 2,129                         R935137 10 9999                         R935138 0,096 0,552             <0,22   <0,22 0,373 0,409 <0,22 R935139 0,846 9999                         R935140 0,275 0,959                         R935141 0,727 >10                         R935142 0,873 >10                         R935143 0,573 >10                         R935144 0,63 9999                         R935145 0,548 >10                         R935146 3,802 9999                         R935147 1,404 9999                         R935148 2,218 9,423                         R935149 0,708 >10                         R935150 1,926 9,738                         R935151 0,479 >10                         R935152 0,505 9,316                         R935153 0,238 >10                         R935154 0,127 >10             0,104   0,085 0,547 0,131 0,041 R935155 0,401 9999                         R935156 0,149 >10             <0,22   <0,22 0,433 0,22 <0,22 R935157 0,256 4,656                         R935158 0,551 >10                         R935159 0,232 4,135                         R935160 0,202 >10             <0,22   0,317 0,876 0,484 <0,22 R935161 0,277 9999                         R935162 0,269 >10                         R935163 9999 9999                         R935164 0,204 9999                         R935165 4,988 9999                         R935166 0,568 9999                         R935167 2,132 >10                         R935168 0,488 9,484                         R935169 0,999 8,007                         R935170 0,673 9999                         R935171 0,536 9999                         R935172 1,385 6,808                         R935173 0,454 >10                         R935174 1,384 9999                         R935175 0,885 9999                         R935176 1,169 9999                         R935177 0,889 >10                         R935178 0,515 9999                         R935179 0,557 9999                         R935180 1,22 9999                         R935181 1,76 9999                         R935182 0,124 2,469                         R935183 0,729 9999                         R935184 0,605 9999                         R935185 0,351 6,642                         R935186 0,211 9999                         R935187 9,059 >10                         R935188 0,239 9999                         R935189 0,619 9999                         R935190 0,156 9999                         R935191 0,151 9999             0,068   0,043 0,213 0,071 0,027 R935192 0,337 9999                         R935193 0,136 9999             0,08   0,048 0,312 0,092 0,037 R935194 0,11 9999             0,125   0,054 0,493 0,118 0,034 R935196 0,117 9999                         R935197 0,174 >10                         R935198 0,126 >10                         R935199 0,45 >10                         R935202 0,181 9,765                         R935203 0,562 >10                         R935204 0,554 9999                         R935205 2,959 9999                         R935206 4,711 9999                         R935207 9999 9999                         R935208 1,274 9999                         R935209 0,526 1,035                         R935211 1,238 9999                         R935212 1,427 9999                         R935213 0,619 10 R935214 0,453 5,499 R935218 4,712 9999 R935219 5,409 9999 R935220 3,789 9999 R940089 9999 9999                         R940090 9999 9999                         R940095 9999 9999                         R940100 9999 9999                         R940215 0,845 9999                         R940216 0,2675 7,3                         R940217 9999 9999                         R940222 9999 9999                         R940233 0,132 >10                         R940235 0,8 >10                         R940250 R940251 R940253 1,006 >10                         R940254 0,986 9999                         R940255 1,033 9999                         R940256 1,104 9999                         R940257 0,667 9999                         R940258 0,473 5,72                         R940260 1,126 9999                         R940261 9999 9999                         R940262 9999 9999                         R940263 9999 9999                         R940264 10 9999                         R940265 0,239 >10             0,981   0,306 1,211 1,131 0,486 R940266 9999 9999                         R940267 3,151 9999                         R940269 1,654 9999                         R940270 2,144 8,739                         R940271 0,401 6,821                         R940275 0,862 9999                         R940276 0,211 9999             0,136   0,073 0,332 0,251 <0,056 R940277 0,141 9999             0,279   0,315 0,625 0,262 0,181 R940280 6,999 9999                         R940281 0,525 5,529                         R940282 0,401 3,015                         R940283 0,553 4,982                         R940284 0,465 3,744                         R940285 3,499 9999                         R940286 0,337 7,082                         R940287 0,288 7,684                         R940288 0,208 9999                         R940289 0,272 9999                         R940290 0,116 9999             0,255   0,545 0,59 0,246 0,1 R940291 0,396 9999                         R940292 0,683 9999                         R940293 9999 9999                         R940294 1,366 9999                         R940295 0,126 8,812                         R940296 0,41 >10                         R940297 3,465 10 R945025 9999 9999                         R945032 0,37 9999                         R945033 9999 9999                         R945034 1,85 9999                         R945035 9999 9999                         R945036 9999 9999                         R945037 9999 9999                         R945038 9999 9999                         R945040 9999 9999                         R945041 9999 9999                         R945042 9999 9999                         R945043 9999 9999                         R945045 9999 9999                         R945046 0,82 >10                         R945047 0,845 9999                         R945048 0,76 9999                         R945051 0,95 >10                         R945052 0,425 2,48                         R945053 0,1185 1,48                         R945056 10 9999                         R945057 10 9999                         R945060 0,9375 >10                         R945061 10 9999                         R945062 0,625 >10                         R945063 1,55 >10                         R945064 0,53 >10                         R945065 1,425 >10                         R945066 5,2 н/о                         R945067 9999 н/о                         R945068 9999 н/о                         R945070 0,45 >10                         R945071 0,205 >10                         R945096 1,75 >10                         R945097 10 9999                         R945109 1,025 >10                         R945110 0,602 9999                         R945117 4,077 9999                         R945118 0,668 9999                         R945124 0,69 7,852                         R945125 0,896 >10                         R945126 9999 9999                         R945127 0,704 8,955                         R945128 0,685 8,8                         R945129 1,003 >10                         R945130 1,874 9999                         R945131 0,77 9999                         R945132 0,571 8,77                         R945133 1,064 >10                         R945134 9999 9999                         R945135 0,986 8,245                         R945137 1,649 >10                         R945138 1,058 6,733                         R945139 1,016 >10                         R945140 0,573 >10                         R945142 1,049 >10                         R945144 0,244 9999                         R945145 9999 >10                         R945146 3,756 9999                         R945147 3,546 9999                         R945148 0,307 9999                         R945149 0,391 >10                         R945150 0,467 >10             >2   >2 9999 0,709 0,634 R945151 4,07 9999                         R945152 6,94 9999                         R945153 0,688 6,561                         R945155 1,878 >10                         R945156 0,787 9999                         R945157 1,477 9999                         R945162 9999 9999                         R945163 0,922 4,251                         R945164 10 9999                         R945165 9999 9999                         R945166 9999 9999                         R945167 0,761 9999                         R945168 10 9999                         R945169 10 9999                         R945170 0,661 >10                         R945171 1,327 9999                         R945172 1,179 9999                         R945173 1,419 9999                         R945175 1,648 9999                         R950082 9999 9999                         R950083 9999 9999                         R950090 9999 9999                         R921302 0,37 9999       0,19 9999 0,282             R950092 9999 9999                         R950093 0,64 5,55                         R950100 0,71 >10                         R950107 0,46 >10                         R950108 2,075 >10                         R950109 7,95                           R950120 3 9999                         R950121 4,25 >10                         R950122 3,025 9999                         R950123 3,25 8,45                         R950125 1,375 6,3                         R950129 0,665 >10                         R950130 4,9                           R950131 9999                           R950132 9                           R950133 2,2 >10                         R950134 1,875 9999                         R950135 0,85 >10                         R950137 2,23 9999                         R950138 9,5                           R950139 1,375 9999                         R950140 2,825 9999                         R950141 0,31 >10                         R950142 10                           R950143 8,23                           R950144 10                           R950145 9999                           R950146 9999                           R950147 9999                           R950148 2,275 9999                         R950149 10 9999                         R950150 9999 9999                         R950151 9999                           R950152 10                           R950153 9999                           R950154 2,075 9999                         R950155 9999                           R950156 9999                           R950157 9999                           R950158 9,98                           R950159 0,61 9999                         R950160 1 9999                         R950162 0,434 >10                         R950163 0,874 9999                         R950164 1,893 9999                         R950165 1,288 9999                         R950166 1,889 9999                         R950167 9999 9999                         R950168 6,496 8,653                         R950169 1,273 9,518                         R950170 9999 9999                         R950171 0,585 >10                         R950172 0,983 9999                         R950173 2,368 >10                         R950174 4,618 9999                         R950175 1,688 9999                         R950176 1,342 9999                         R950177 2,361 8,434                         R950178 0,688 >10                         R950179 0,955 >10                         R950180 0,278 9999                         R950181 0,254 9999                         R950182 0,627 9999                         R950183 4,797 9999                         R950184 2,222 9999                         R950185 1,03 8,81                         R950186 0,558 >10                         R950187 0,724 >10                         R950188 2,327 9999                         R950189 10 9999                         R950190 1,573 9999                         R950191 0,178 9999             <0,22   >2 0,401 <0,22 <0,22 R950192 0,244 9999                         R950193 0,61 9999                         R950194 2,04 9999                         R950195 0,473 9999                         R950196 2,2 9999                         R950197 0,531 9999                         R950198 0,406 >10                         R950199 0,408 9999                         R950200 0,245 9999                         R950201 0,261 9999                         R950202 3,218 9999                         R950203 9,035 9999                         R950204 6,285 9999                         R950205 8,997 9999                         R950206 3,66 >10                         R950207 0,164 9999             <0,22   <0,22 0,288 <0,22 <0,22 R950208 0,267 9999                         R950209 0,748 9999                         R950210 10 9999                         R950211 10 9999                         R950212 0,253 9999                         R950213 9999 9999                         R950214 10 9999                         R950215 0,409 9999                         R950216 0,327 9999                         R950217 0,34 9999                         R950218 0,292 9999                         R950219 0,439 9999                         R950220 0,489 9999                         R950221 0,636 9999                         R950222 0,865 9999                         R950223 0,763 9999                         R950224 0,687 9999                         R950225 5,283 9999                         R950226 1,374 9999                         R950227 1,029 9999                         R950229 0,98 9999                         R950230 7,91 9999                         R950231 1,968 9999                         R950232 10 9999                         R950233 0,98 9999                         R950234 10 9999                         R950235 4,095 9999                         R950236 0,955 9999                         R950237 9999 9999                         R950238 10 9999                         R950239 2,063 9999                         R950240 1,766 9999                         R950241 3,275 9999                         R950251 9999 9999                         R950253 0,697 9999                         R950254 0,496 9999                         R950255 10 9999 R908698 1,67 9999 R908699 0,217 9999 R908700 1,273 9999 R908701 0,099 7,643 R908702 0,104 7,395 R908703 0,63 9999 R908704 0,511 9999 R908705 0,801 9999                         R908706 0,445 9999 R908707 1,834 9999 R908709 2,414 R908710 1,838 99 R908711 1,761 R908712 0,075 99 R908734 1,379 R909255 0,244 9999 R909259 0,43 9999 R909260 1,041 9999 R909261 0,93 9999 R909263 0,289 9999 R909264 R909265 99 R909266 99 R909267 0,589 9999 R909268 0,071 9999 R909290 0,226 R909292 1,172 R909308 0,671 9999 R909309 0,083 9999 R920394 R920395 0,092 9999 R920396 R920397 R920398 R920399 R920404 R920405 R920406 R920407 R920408 R920410 0,125 9999 R920411 0,564 9999 R925745 1,766 9999 R926238 9999 R926752 0,338 9999 R926753 0,108 9999 R926754 0,388 9999 R926755 1,693 9999 R926756 1,365 9999 R926757 0,158 9999 R926759 0,688 9999 R926760 2,893 9999 R926761 0,245 9999 R926762 0,386 9999 R926763 0,195 9999 R926794 1,382 9999 R926826 0,613 9999 R926827 1,098 9999 R926828 0,306 9999 R926829 0,688 9999 R926830 0,569 10 R926831 0,133 10 R926832 0,365 9999 R926833 1,129 9999 R926834 0,145 9999 R926835 0,296 9999 R926836 10 9999 R926837 2,994 9999 R926838 0,583 9999 R926839 0,161 9999 R926840 1,1 9999 R926841 0,551 9999 R926842 7,733 9999 R926843 7,371 9999 R926844 1,1 9999 R926845 2,558 7,812 R926846 0,86 6,264 R926847 1,479 6,264 R926848 0,254 10 R926851 0,446 R926855 9999 9999 R926856 0,734 9999 R926857 1,209 9999 R926859 R926860 1,949 99 R926862 0,774 9999 R926863 R926866 R926870 3,294 R926871 2,146 R926874 0,638 9999 R926879 0,397 9999 R926880 R926881 R926883 R926885 R926886 R926887 1,747 R926890 0,361 9999 R926891 0,152 9999 R926892 0,685 9999 R926893 10 9999 R926894 9999 9999 R926895 0,339 9999 R926896 1,622 9999 R926897 1,727 9999 R926898 1,1 9999 R926899 1,1 9999 R926900 9999 9999 R926902 1,37 4,586 R926903 0,243 9999 R926904 0,538 R926905 99 R926906 0,794 R926907 0,764 R926908 0,585 R926909 0,379 R926913 0,548 9999 R926914 1,86 9999 R926915 1,713 9999 R926916 1,958 9999 R926917 1,169 9999 R926918 2,521 9999 R926919 1,413 9999 R926922 0,305 9999 R926923 0,346 9999 R926925 0,307 99 R926926 0,401 9999 R926927 0,348 9999 R926928 0,575 9999 R926929 1,916 9999 R926930 99 9999 R926931 R926932 0,31 9999 R926933 R926934 R926935 4,44 R926936 R926937 R926938 R926939 3,615 R926940 7,754 R926941 4,195 R926942 4,81 R926943 R926944 0,225 99 R926945 0,457 9999 R926946 R926947 0,354 9999 R926948 0,246 9999 R926949 0,089 9999 R926950 99 9999 R926951 0,183 9999 R926953 0,049 9999 R926954 0,284 9999 R926955 0,36 9999 R926956 0,211 9999 R927016 1,408 R927017 2,449 R927018 1,446 R927019 1,179 R927020 1,316 9999 R927023 0,918 9999 R935221 9999 9999 R935222 0,52 9999 R935223 0,469 9999 R935224 4,578 9999 R935225 6,495 9999 R935237 0,24 9999 R935238 1,854 9999 R935239 0,609 9999 R935240 0,606 9999 R935242 2,855 9999 R935248 1,1 9999 R935249 1,1 9999 R935250 1,1 9999 R935251 R935252 R935253 R935255 0,374 9999 R935256 0,324 9999 R935258 1,191 9999 R935259 1,777 9999 R935261 0,391 9999 R935262 0,516 9999 R935263 0,106 10 R935264 0,135 9999 R935266 2,97 R935267 2,463 R935268 1,059 R935269 1,715 R935271 R935276 2,33 R935277 22,883 8,9 R935278 4,753 9999 R935279 0,889 9999 R935280 99 R935281 1,399 9999 R935286 1,158 9999 R935287 0,403 9999 R935288 1,58 9999 R935289 1,688 9999 R935290 0,34 9999 R935291 1,364 9999 R935292 0,483 9999 R935293 0,141 9999 R935294 0,388 9999 R935295 1,943 9999 R935296 99 9999 R935297 7,328 9999 R935298 0,252 99 R935299 0,21 9999 R935300 0,243 9999 R935301 4,05 99 R935302 0,189 9999 R935303 0,244 99 R935304 0,188 9999 R935305 0,495 9999 R935306 0,345 99 R935307 0,139 99 R935308 0,275 9999 R935309 R935310 R935320 2,769 R935321 2,986 R935322 3,416 R935323 9999 R935324 9999 R935336 0,341 9999 R935337 9999 R935338 0,411 9999 R935339 9999 R935340 3,606 R935351 9999 9999 R935352 R935353 9999 9999 R935354 99 9999 R935355 9999 9999 R935356 99 R935357 99 9999 R935358 9999 9999 R935359 1,027 9999 R935360 0,903 9999 R935361 1,438 9999 R935362 0,409 9999 R935363 0,405 9999 R935364 0,563 9999 R935365 0,373 9999 R935366 0,216 9999 R935367 0,053 9999 R940079 9999 R940110 9999 9999 R940299 2,497 9999 R940300 10 9999 R940301 1,975 9999 R940304 9999 9999 R940306 1,1 9999 R940307 0,291 9999 R940308 0,612 4,168 R940309 1,132 9999 R940311 1,95 R940312 2,557 R940314 4,197 R940316 1,858 R940317 0,913 9999 R940318 3,792 R940319 9999 R940321 9999 R940323 0,048 9999 R940337 1,098 R940338 0,073 9999 R921303 0,033 99 R940345 1,712 R940346 0,142 99 R940347 0,063 99 R940348 2,189 R940349 0,044 7,4 R940350 0,092 4 R940351 0,12 2,7 R940352 0,101 9999 R940353 0,091 9999 R940354 0,115 99 R945236 0,562 9999 R945237 0,461 9999 R945242 0,247 9999 R945263 1,642 R921304 0,085 9999 R945299 R950244 9999 R950245 9999 R950246 9999 R950247 9999 R950261 0,611 9999 R950262 0,285 9999 R950263 0,284 3,299 R950264 0,198 9999 R950265 0,312 9999 R950266 0,645 9999 R950267 0,18 9999 R950290 9999 9999 R950291 9999 9999 R950293 3,689 8,155 R950294 2,005 8,005 R950295 2,041 8,795 R950296 0,495 9999 R950344 99 R950345 1,962 99 R950346 0,345 9999 R950347 0,548 R950348 0,066 R950349 0,078 9999 R950356 R950368 0,038 9999 R950371 R950372 1,348 9999 R950373 R950374 0,599 9999 R950376 2,539 R950377 99 R950378 R950379 0,545 9999 R950380 3 9999 R950381 0,11 99 R950382 R950383 0,114 9999 R950385 R950386 0,973 R950388 2,518 R950389 0,612 9999 R950391 999 9999 R950392 0,956 9999 R950393 0,404 9999 R945028 R935241 R940298 R940302 R940303 R940305 R935260 9999 R909258 R940313 9999 R940315 9999 R935275 9999 R940320 9999 R940322 9999 9999 R926910 9999 9999 R926911 9999 9999 R926912 9999 9999 R926853 9999 9999 R926852 9999 9999 R926854 9999 9999 R926920 9999 9999 R926921 99 9999 R926924 99 9999 R926858 R926861 9999 9999 R945298 9999 9999 R940328 9999 R926869 R926873 9999 R926875 9999 R926876 9999 R926877 9999 R940336 9999 R926878 9999 R926882 9999 R926884 9999 R926889 9999 R920400 9999 R920401 9999 R920402 9999 R920403 9999 R940342 99 R920409 9999 R940344 9999 R926888 9999 R926758 R927024 0,326 99 R927025 0,326 R927026 9999 9999 R927027 9999 9999 R927028 0,208 9999 R927029 R927030 0,26 9999 R927031 0,215 99 R927032 0,899 R927035 0,583 9999 R927036 R927037 0,233 9999 R927038 1,05 9999 R927039 1,23 9999 R927040 1,05 9999 R927041 0,788 9999 R927042 R935270 R935368 0,082 9999 R935369 0,255 9999 R935370 R935371 0,794 9999 R935372 0,06 9999 R935373 0,274 9999 R935374 0,356 9999 R935375 10 9999 R935376 R935377 R935378 0,566 9999 R935379 R935380 1,61 99

Таблица 1Б Соединение CHMC анти-IgE Триптаза CHMC Иономицин Триптаза BMMC анти-IgE Гексоза BMMC анти-IgE TNF-альфа BMMC
анти-IgE IL-6 R908580 R908586 9999 R908587 9999 R908591 0,075 R908592 0,05 R908946 0,51 9999 R908947 0,496 9999 R908950 0,074 47,5 R908951 0,085 5,48 R908952 0,08 6,07 R908953 0,084 R908954 0,084 9999 R908955 0,293 R908956 0,34 R909310 0,207 9999 R909312 1,759 9999 R909313 0,663 9999 R909314 0,293 9999 R909316 0,2 9999 R909317 0,0287 9999 0,002 0,007 0,006 R909318 1,02 9999 R909319 0,225 9999 R909320 0,29 9999 R909321 0,163 30 R909322 0,225 9999 0,24 0,14 0,1 R909323 9999 9999 R926957 1,519 9999 R926958 0,353 9999 R926959 0,3 9999 R926960 0,399 9999 R926961 1,2 9999 R926962 0,205 9999 R926963 0,155 9999 R926964 0,368 9999 R926965 9999 9999 9999 R926966 0,539 9999 R926967 0,259 9999 R926968 0,249 R926969 0,359 9999 R926970 0,06 9999 R926971 0,034 9999 R926972 5,29 9999 R926973 0,284 R926974 0,293 R926975 0,421 30,2 R926976 0,305 8,3 0,59 0,11 0,25 R926977 0,0359 9999 R926978 0,995 18 R926979 0,109 23,5 R926980 0,68 5,49 R926981 0,137 9999 R926982 0,12 9999 R926983 0,195 9999 R926984 0,167 9999 R926985 0,14 4,13 R926986 0,345 R926987 10 R926989 0,199 R926990 11,3 R926991 0,436 R926992 8888 R926993 0,689 R926994 0,061 R926995 9,565 9999 R927004 0,413 R927005 1,158 R927006 2,142 R927007 5,739 R927008 1,123 R927009 4,933 R927010 5,006 R927011 0,464 R927012 3,658 R927013 5,171 R927014 0,655 R927015 9999 9999 R927043 0,45 9999 R927044 9999 4,28 R927045 0,535 9999 R927046 9999 2,4 R927047 0,168 9999 R927048 0,05 9999 R927049 0,11 9999 R927050 0,073 3,29 0,103 0,019 0,011 R927051 0,024 12,6 R927052 0,678 R927053 0,671 R927054 9999 R927055 9999 R927056 0,144 1,58 R927057 0,37 R927058 12,2 R927059 0,291 R927060 0,222 5,17 R927061 0,126 4,72 R927062 15,4 9999 R927063 0,849 9999 R927064 0,212 7,24 0,005 1,92 0,819 R927065 0,235 9999 R927066 0,283 15,3 R927067 0,625 22,5 R927068 0,89 R927069 0,076 13 1,35 0,93 1,09 R927070 0,054 5,24 R927071 0,067 R927072 0,064 R927073 0,0668 R927074 0,072 1,38 R927075 0,057 15,2 R927076 0,071 R927077 0,284 8,8 R927078 0,245 R927079 0,599 R927080 0,204 R927081 2,27 9999 R927082 0,256 9999 R927083 0,316 19 R927084 0,466 9999 R927085 7,43 9999 R927086 0,286 9999 R927087 0,436 9999 R927088 0,117 9999 R927089 0,144 9999 R927090 0,102 9999 R927091 0,27 9999 R927092 0,377 9999 R927093 0,303 9999 R927094 9999 9999 R927096 0,402 9999 R927097 0,163 0,847 R927098 1,53 9999 R927099 9999 9999 R927100 6,199 9999 R927117 0,614 9999 R927118 0,065 3,49 R927119 1,162 R927120 1,018 R927121 0,389 R927122 0,328 R927123 0,087 R927124 0,415 R927125 0,255 R927126 5,167 R927127 9999 R927128 1,893 R927129 1,219 R927130 1,586 R927131 1,473 R927132 2,756 R927133 0,536 R927134 1,286 R927135 0,568 R927136 0,945 R927137 9999,000 R927138 0,463 R927139 9999,000 R927140 4,823 R927141 9999 R927142 5,000 R927143 3,998 R927144 2,273 R927145 5,022 R927146 1,309 R927147 5,088 R927148 0,097 R927149 0,355 R927150 0,708 R927151 0,408 R927152 4,864 R927153 9999,000 R927154 4,978 R927155 8888,000 R927156 2,779 R927157 0,072 R927158 2,284 R927159 4,830 R927160 8888,000 R927162 5,646 R927163 1,827 R931930 0,361 R931931 1,817 R931932 0,511 R931933 0,580 R931934 9999,000 R931935 4,706 R931936 0,957 R931936 9999 R931937 9999,000 R931938 0,542 R931939 0,415 R931940 1,069 R931941 0,494 R931942 5,665 R931943 9999,000 R931944 0,285 R931945 9999,000 R931946 5,594 9999 R931947 2,700 9999 R931948 0,197 R931949 0,033 R931950 1,243 R931951 0,017 R931952 0,166 R935381 9999 7,74 R935382 9999 0,2 R935383 0,146 9999 R935384 9999 9999 R935385 9999 0,217 R935386 0,291 R935389 0,877 R935390 0,544 R935391 0,212 9999 0,25 0,19 0,55 R935392 0,204 9999 R935393 8888 9999 2,44 1,47 0,52 R935394 9999 R935395 0,276 R935396 2,58 R935398 8888 R935399 0,909 R935400 0,502 R935401 0,51 R935402 0,216 R935403 0,821 R935404 0,581 R935405 0,389 R935406 1,17 R935407 0,393 R935408 0,137 9,94 R935409 1,17 R935410 0,417 R935411 9999 R935413 0,085 9999 R935412 0,696 R935414 0,204 R935415 0,237 R935416 0,166 R935417 0,417 R935418 0,228 9999 R935419 0,23 R935420 0,561 R935421 2,89 R935422 0,326 R935423 0,167 R935424 0,628 R935425 8888 R935426 9999 R935427 8888 R935428 1,272 R935429 0,036 9999 R935430 0,028 9,3 R935431 0,124 R935432 0,036 8,5 R935433 0,106 16,2 R935434 0,308 R935435 0,337 R935436 0,058 R935437 0,082 R935438 0,414 23 R935439 R935440 0,176 88 R935441 0,586 R935442 0,701 R935443 8888 R935444 0,429 9999 R935445 0,184 11 R935446 0,395 9999 R935447 0,511 4,7 R935448 0,111 4,3 R935449 0,372 7,8 R935450 0,494 9999 R935451 9999 9999 R935452 0,213 9999 R935453 0,15 9999 R935458 8888 9999 R935459 0,343 4,7 R935460 0,748 15,6 R935461 0,134 5,03 R935462 0,364 9999 R935463 0,176 9999 R935464 22,4 9999 R935465 0,019 4,22 R935466 0,284 R935467 0,352 R935468 0,705 5,37 R935469 0,039 3,79 R935469 0,056 R935470 0,804 4,90 R935471 0,481 R935472 1,056 R935473 0,057 R935474 0,474 R935475 0,516 R935476 0,639 R935477 0,097 R935478 1,700 R935479 1,355 R935480 4,576 R935481 0,114 R935482 0,743 R935483 0,601 R935484 1,252 R935485 0,231 R935486 1,845 R935487 3,224 R935488 4,443 R935489 0,185 R935490 1,474 R935491 6,873 R935492 26,130 R935493 0,385 R935494 3,063 R935495 1,112 R935496 1,952 R935497 0,097 R935498 1,016 R935499 1,207 R935500 1,588 R935501 0,305 R935502 1,466 R935503 0,400 R935504 2,777 R935505 0,038 R935506 0,375 R935507 0,473 R935508 0,967 R935509 0,086 R935510 0,897 R935511 1,165 R935512 2,098 R935513 0,106 R935514 1,662 R935515 2,661 R935516 2,800 R935517 0,548 R935518 2,963 R935519 0,074 R935520 0,001 R935521 0,186 R935522 1,236 R935523 0,001 R935524 0,249 R935525 1,564 R935526 9,126 R935527 0,557 R935528 3,332 R935529 0,245 R935529 9999 R935531 9999 R935531 0,871 R935532 9999 R935532 0,110 R935533 9999 R935533 0,219 R935534 0,398 5,218 R940355 99 9999 R940356 7,21 9999 R940358 0,03 4,3 R940361 0,047 2,2 0,06 0,07 0,1 R940363 0,048 9999 R940364 0,046 9999 R940365 8888 9999 R940366 0,037 40 0,03 0,005 0,01 R940367 0,117 14,1 R940368 0,025 1,58 R940369 0,023 9999 R940370 S 0,059 - R940371 0,316 R940372 0,094 R940373 8888 R940380 0,042 R940381 8888 R940382 0,104 R940383 0,064 R940384 1,32 R940385 0,033 R940386 3,42 R940387 1,19 R940388 0,049 R940389 0,06 R940390 9999 9999 R940391 0,261 R940392 0,145 R940393 5,26 R940394 16,5353 R940395 9999 R940396 22,7164 R940397 3,7 R940399 0,051 R940400 0,103 R940401 0,125 R940402 8888 R945356 1,17 9999 R945357 9999 9999 R945358 9999 9999 R945360 1,37 9999 R945361 2,36 9999 R945362 1,57 9999 R945363 0,687 9999 R945364 1,002 9999 R945365 0,257 9999 R945366 0,112 9999 R945367 9999 1,29 R945368 9999 1,71 R945369 9999 1,27 R945370 0,522 9999 R945371 0,713 9999 R945372 9999 0,923 R945373 9999 R945374 9999 R945375 9999 R945376 9999 R945377 1,12 R945378 0,754 R945379 9999 R945380 9999 R945381 9999 R945382 9999 R945383 0,985 R945384 0,913 R945385 1,1 R945386 1,39 R945387 1,12 R945389 0,0748 9999 R945390 0,118 9999 R945391 0,094 9999 R945392 0,085 9999 R945393 1,34 21,7 R945394 1,24 5,61 R945395 1,14 9999 R945396 2,24 R945397 0,928 R945398 7 R945399 0,163 9999 R945400 9999 R945401 8888 9999 R945402 0,112 R945403 1,7 R945404 0,103 R945405 0,131 R945406 8888 R945407 8888 R945408 9999 R945409 9999 R945410 9999 R945411 2,86 R945412 0,095 R945413 1,698 R945414 0,038 R945415 0,046 R945416 0,053 R945417 2,52082 9999 R945418 8888 9999 R945419 0,125 R945420 0,436 R945421 0,371 R945422 0,092 R945423 0,145 R945424 0,188 R945426 0,256 R945427 0,279 R945432 0,049 R945433 0,276 R945434 8888 R945439 8888 R945440 8888 R945443 0,081 9999 R945444 0,043 9999 R945454 20,6 9999 R945455 8888 9999 R945456 8888 R945457 0,188 R945458 8888 R945459 0,038 R945460 1,184 R945461 0,803 R945462 1,722 R945463 0,722 R945464 0,943 R945465 1,960 R945466 1,885 R945467 1,169 R945470 0,862 R945471 0,035 R945472 0,094 R945473 0,104 R945474 0,104 R945475 0,046 R945476 0,293 R945477 0,363 R945478 0,153 R945479 0,272 R945480 0,199 R945485 0,850 R945486 0,588 R945491 0,465 R945492 0,079 R945493 0,069 R945498 0,001 9999 R950405 1,36 9999 R950406 9999 9999 R950407 9999 9999 R950408 9999 4,82 R950409 9999 3,24 R950410 9999 9999 R950411 9999 4 R950412 0,301 R950413 9999 9999 R950414 9999 9999 R950415 5,19 16,3 R950416 2,27 R950417 2,16 9999 R950418 1,67 9,09 R950419 3,26 9999 R950420 0,114 9999 R950421 0,157 9999 R950422 0,475 6,53 R950423 0,05 9999 R950424 0,236 4,28 R950425 1,15 R950426 0,142 30 R950427 1,9 R950428 0,123 21 R950429 3,969 R950430 0,239 R950432 2,42 R950433 9999 R950434 1,16 R950436 5,53 R950437 0,811 R950438 0,888 R950439 9999 R950440 10,47 R950441 9999 R950442 9999 9999 R950443 9999 9999 R950444 1,73 R950445 0,379 R950446 0,148 R950447 1,41999 9999 R950448 1,08228 36 R950449 0,668 R950450 1,09 R950451 0,07 R950452 0,101 R950453 8888 9999 R950454 8,6351 9999 R950455 0,217 R950456 3,78374 4,4 R950457 3,08825 9999 R950458 1,32355 12 R950459 0,632 R950460 0,177 R950461 0,142 R950462 9999 R950463 2,46 R950464 0,244 R950465 0,351 R950469 9999 9999 R950470 16,1729 9999 R950471 50,5397 9999 R950472 6,95156 9999 R950493 1,89 R950494 9999 R950495 2,2 R950496 12,4 R950497 8888 R950498 9999 R950499 0,199 R950500 1,694 R950501 0,430 R950502 2,496 R950503 2,085 R950504 1,275 R950505 9999,000 R950506 9999,000 R950507 0,106 R950508 44,555 9999 R950509 0,112 R950510 0,093 R950511 9999,000 R950512 6,611 R950513 7,049 R950514 0,244 R950515 0,031 R950516 0,025 R950518 1,405 R950519 6,488 R950520 0,397 4,513 R950521 0,145 5,814 R950522 0,123 9999 R950523 0,084 7,728 R950524 0,224 5,963 R950525 0,292 14,819

Таблица 2 Высокая плотность CHMC выс. плотность гексоз. CHMC выс. плотность триптаза CHMC выс. плотность гистамин CHMC выс. плотность LTC4 CHMC выс. плотность TNF-альфа CHMC выс. плотность IL-13 Токсичность Jurkat Светорассеян. Токсичность Jurkat Свеч. титра кл. Токсичность BJAB Светорассеян. Токсичность BJAB Свеч. титра кл. R008951 R008952 R008953 R008955 R008956 R008958 R067934 R067963 R070153 R070791 R081166 R088814 R088815 R091880 R092788 9999 9999 R909241               3,736     R921219 0,124 0,121 0,162 0,034 0,190 0,175   >10   >10 R925775             9999   9999   R925778             9999   9999   R925779             >10   9999   R925797             >10   9999   R926108             >10   >10   R926109 0,783 0,906 1,827 0,808 1,504 1,664 >10   9999   R926110             >10   >10   R921218 0,464 0,647 0,463 0,695 1,752 2,0776 >10   >10   R926113 1,448 1,649 1,848 0,468 5,678 3,569 >10   >10   R926146             9999   9999   R926210             >10   9999   R926240 10 9999 R926248             >10   9999   R926249             >10   9999   R926253             9999   9999   R926256             >10   9999   R926258             9999   9999   R926387             >10   9999   R926395             >10   9999   R926396             >10   9999   R926411             8,5   >10   R926486 1,088 1,313 1,928 0,834 0,455           R926488 0,521 0,623 0,792 0,201 2,443 1,012         R926493 0,889 1,093 1,324 0,474 >2     >4,33     R926494 0,640 >2 9999 0,326 9999           R926495 0,100 0,235 0,066 0,241 0,362 0,449   >10   >10 R926496 0,429 0,533 0,809 0,414 0,622           R926497 1,106 1,234 1,333   1,876 9999         R926501 >2 >2 9999   9999 9999   >4,33   >4,33 R926502 >2 >2 >2   1,807 >2   1,513     R926505               4,199     R926508 0,170 0,434 0,105   0,505 0,763   >10   >10 R926510 0,921 1,115 1,667   0,417 0,686   2,77     R926511 1,183 1,474 1,73   1,307 >2   >4,33   >4,33 R926614 >10 >10     >10 6,442         R926696 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 1,773   >5,0     R926699 <1,1 <1,1 1,44 <1,1 <1,1 1,294         R926700 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 2,053         R926703 1,512 1,947 >2 0,724 >2           R926704 >2 9999 9999 9999 9999           R926705 1,007 1,256 0,641 0,494 9999           R926706 >2 9999 9999 1,491 9999           R926742 0,104 0,217 0,080   0,385 0,667   9   >10 R926745               >10   >10 R926780 >5,0 R926782 >4,33 >4,33 R935075 0,647 1,212 0,443 <0,22 >2     >4,33   >4,33 R935154               >4,33     R935156               4,054     R940216 <1,1 <1,1 1,176 <1,1 3,188 3,006         R940233 0,577 0,642 0,586 0,118 2,247 1,781   >4,33   >4,33 R945032 0,357 0,458 0,439 0,0929 1,082 0,291         R945033 8,151 8,868     >10 5,983         R945071 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1         R945128 1,279 1,749 0,547 0,729 >2 н/о         R945140 0,994 1,112 1,551   1,714 9999         R945142 >2 >2 9999   >2 9999         R945150               >4,33   >4,33 R921302 0,682 0,795 1,588 0,514 1,173 1,672 R950141 0,567 0,618 0,627 0,201 1,059 0,798         R950207               >4,33    

7.7 Избирательное ингибирование соединениями 2,4-пиримидиндиамина, представленными в изобретении, обратного каскада реакций с участием IgE-рецептора

Для подтверждения того, что многие соединения 2,4-пиримидиндиаминов, представленные в изобретении, проявляют свою ингибиторную способность за счет блокирования или ингибирования каскада передачи начальных сигналов IgE-рецепторов, некоторые из соединений проверяли способом клеточного анализа на дегрануляцию, индуцированную иономицином, как изложено ниже.

7.7.1 Активация CHMC низкой плотности иономицином, анализ триптазы

Анализ дегрануляции мастоцитов, индуцированной иономицином, проводили аналогично анализу активации CHMC низкой плотности IgE (Раздел 7.5.2, выше), за исключением того, что за время инкубации на протяжении 1 часа готовили раствор 6X иономицина [5 ммоль иономицина (Signma I-0634) в MeOH (базовый раствор), разбавленный в пропорции 1:416,7 в MT-буфере (окончательная концентрация 2 мкмоль)], и стимулировали клетки добавлением 25 мкл раствора 6X иономицина в соответствующие планшеты.

7.7.2 Активация базофилов иономицином: анализ выделения гистамина

Анализы на предмет вызванной иономицином дегрануляции базофилов проводили аналогично способу, описанному для анализа активации базофилов иммуноглобулином IgE или аллергеном домового клеща (Раздел 7.5.5, выше), за исключением того, что после инкубации с соединением клетки стимулировали 20 мкл раствора иономицина с концентрацией 2 мкмоль.

7.7.3 Результаты

Результаты анализов на дегрануляцию, индуцированную иономицином, представленные в виде показателей IC₅₀ (в мкмоль), приведены в Таблице 1, выше. Подавляющее большинство проанализированных активных соединений (т.е. ингибирующих дегрануляцию, индуцированную иммуноглобулином E), не ингибирует дегрануляцию, индуцированную иономицином, что подтверждает избирательное ингибирование данными активными соединениями каскада передачи ранних (или обратных) сигналов IgE-рецепторов.

Эти результаты были подтверждены для определенных соединений путем измерения потоков ионов кальция в CHMC, вызванных анти-иммуноглобулином IgE и иономицином. При тестировании потоков Ca²⁺ было установлено, что соединения R921218 (10 мкмоль) и R902420 (10 мкмоль) ингибируют поток Ca²⁺, вызванный анти-иммуноглобулином IgE, но при этом не оказывают воздействия на поток Ca²⁺, вызванный иономицином (см. Фиг.4).

7.8 Немедленное проявление эффекта ингибирования, производимого соединениями 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению

Для проверки незамедлительности эффекта ингибирования некоторые 2,4-пиримидиндиамины, представленные в изобретении, добавляли в вышеописанные составы для анализа активности клеток одновременно с активатором анти-IgE-антител. Все проанализированные соединения блокировали индуцированную IgE дегрануляцию CHMC в той же степени, какая наблюдалась при предварительной инкубации соединений CHMC на протяжении 10 или 30 мин до перекрестного связывания рецепторов.

7.9 Кинетика фармакологической активности in vitro

Соединения R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 и R926782 были проанализировали в экспериментах с промывкой. В ходе экспериментов клетки CHMC либо немедленно активировали антителом к анти-IgE в присутствии 1,25 мкмоля соединения (нулевой момент времени), либо вымывали соединение, с последующей активацией антителом к анти-IgE через 30, 60 или 120 мин. Активность ингибирования упомянутых составов резко падала через 30 мин. после удаления соединения, что указывает на необходимость постоянного воздействия этих соединений на мастоциты для максимального подавления дегрануляции. Испытания других составов дали схожие результаты.

7.10 Токсичность: T- и B-клетки

Способность представленных в изобретении соединений проявлять ингибиторную активность при отсутствии токсичности для клеток иммунной системы была продемонстрирована в процессе клеточных анализов с B- и T-клетками. Протоколы проведения анализов приводятся ниже.

7.10.1 Токсичность в отношении клетки "Jurkat" (T-клетка)

Клетки Jurkat разводили до концентрации 2x10⁵ клеток/мл в полной среде RPMI (10% фетальной бычьей сыворотки, инактивированной термообработкой) и инкубировали при 37°C в присутствии 5% CO₂ на протяжении 18 часов. Затем 65 мкл клеток с плотностью 7,7 x 10⁵ клеток/мл добавляли в 96-луночный планшет с глубокодонными лунками (обработанный TC (тканевой культурой), компания-поставщик: Costar), в котором содержалось 65 мкл соединения 2X (окончательная концентрация носителя: 0,5% DMSO, 1,5% MeOH). Смесь перемешивали и инкубировали на протяжении 18-24 часов при 37°C в атмосфере 5% CO₂. Токсичность оценивали проточным цитометрическим анализом светорассеяния клеток.

7.10.2 Токсичность в отношении клетки "BJAB" (B-клетка)

Линию B-клеток "BJAB" культивировали в лог-фазе в RPMI1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки, инактивированной термообработкой, 1x L-глутамина, 1x пенициллина, 1x стрептавидина и 1x бета-меркаптоэтанола при 37°C, 5% CO2. Сначала клетки BJAB собирали, центрифугировали и повторно суспендировали в питательной среде, с концентрацией 7,7×10⁵ клеток/мл. 65 мкл клеток перемешивали с 65 мкл соединения в двух повторах в присутствии 0,1% DMSO в 96-луночном планшете с глубокодонными лунками. Клетки инкубировали с соединением при различных концентрациях при 37°C в атмосфере 5% CO_2. Токсичность оценивали проточным цитометрическим анализом светорассеяния клеток.

7.10.3 Токсичность: анализ титра клетки Glo

50 мкл клеток (1×10⁶/мл) помещали в каждую лунку, содержащую 50мкл соединения. Окончательная концентрация носителя - 0,5% DMSO, 1,5% MeOH. Планшеты встряхивали в течение одной минуты для перемешивания клеток и соединения. Планшеты затем инкубировали при 37°C (5% CO₂) на протяжении 18 часов. На следующий день отбирали 50 мкл клеток из каждой лунки и вливали в 50 мкл реагента титра клетки Glo (компания-поставщик: фирма Invitrogen). Планшеты встряхивали в течение одной минуты, после чего считывали люминометром.

7.10.4 Результаты

Результаты анализов на токсичность в отношении T- и B-клеток, представленные в виде показателей IC₅₀ (в мкмоль), приведены в Таблице 2, выше. За несколькими исключениями (см. Таблицу 1), все проанализированные соединения не проявили токсичность в отношении T- и B-клеток при эффективной для ингибирования концентрации. Анализы, выполненные на эмбриональных B-клетках, дали аналогичные результаты.

7.11 Переносимость соединений 2,4-пиримидина животными

Способность соединений, представленных в изобретении, проявлять ингибиторную активность при дозах ниже токсичных для животных, продемонстрировали на примере соединений R921218, R921219 и R921302.

7.11.1 Соединение R921218

Соединение R921218 исследовали в рамках широкомасштабной программы неклинических исследований по безопасности, показавших, что данное соединение хорошо переносят как грызуны, так и иные животные. Краткий итог токсикологических/не клинических исследований по безопасности соединения R921218: этот химикат не вызывает токсичности, требующей ограничения дозы, ни при интраназальном применении на животных, не являющихся грызунами (кроликов и приматов), ни при оральном применении на грызунах (мыши и крысы) в ходе 14-дневных токсикологических исследований с многократным введением доз, во много раз превышающих предполагаемые эффективные дозы, достаточные для человека. Отрицательного воздействия на основные показатели функций сердечно-сосудистой, респираторной и (или) центральной нервной системы, изучаемых для определения фармакологической безопасности, не обнаружено. При генетических токсикологических анализах не найдено признаков ни мутагенного, ни кластогенного потенциала; не обнаружено и неблагоприятных последствий после воздействия на глаза и кожу. Приводится краткое описание основных токсикологических исследований.

14-дневное токсикологическое исследование с многократным введением доз внутриназально проводилось на обезьянах Cynomolgus с дозировками 2,1, 4,5 или 6,3 мг/кг/день. Параметры включали в себя клинические наблюдения, массу тела, потребляемую пищу, офтальмологические показатели, кровяное давление, электрокардиографию, гематологические показатели, клинические биохимические показатели, анализ мочи, иммунотоксикологическую оценку, общую аутопсию, массу органов, токсикокинетические оценки и гистопатологию (в т.ч. носовой полости). Ни по одному из параметров исследования не было выявлено отрицательных эффектов, связанных с применением R921218, и доза, при которой отсутствуют наблюдаемые отрицательные проявления, была установлена на уровне 6,3 мг/кг/день.

14-дневное токсикологическое исследование с многократным введением доз внутриназально проводилось на кроликах породы "Белая Новозеландская", с дозировками 1,7, 3,4 или 5,0 мг/кг/день. Элементы наблюдения включали в себя клинические наблюдения, массу тела, потребляемую пищу, офтальмологические показатели, гематологические показатели, клинические биохимические показатели, общую аутопсию, массу органов, токсикокинетические оценки и гистопатологию (в т.ч. носовой полости). Ни по одному из параметров исследования не было выявлено отрицательных эффектов, связанных с применением R921218, и доза, при которой отсутствовали наблюдаемые отрицательные проявления, была установлена на уровне 5,0 мг/кг/день.

7.11.2 Соединение R921219

В экспериментальных исследованиях по определению дозировки однократная пероральная доза 600 мг/кг была принята как доза, при которой отсутствуют наблюдаемые эффекты, тогда как многократные (на протяжении 7 дней) дозы в размере 200 мг/кг/день и выше не переносятся.

Анализ in vitro Salmonella-Escherichia coli/обратной мутации микросом млекопитающих (тест Эймса) показал положительный результат R921219 в линии-анализаторе TA1537, как с метаболической активацией, так и без нее, что подтверждает результаты проведенного ранее исследования. Отрицательного воздействия R921219 ни на одну из остальных четырех линий-анализаторов не выявлено. Установлено, что у R921219 отсутствует кластогенный потенциал при исследовании in vitro хромосомных аберраций.

7.11.3 Соединение R921302

Проведено несколько экспериментальных токсикологических исследований на грызунах неапробированным лабораторным способом. Для мышей выявлена переносимость пероральной дозы до 1 000 мг/кг на протяжении до 7 дней. Проведено 14-дневное токсикологическое исследование на мышах с применением пероральных доз 100, 300 и 1000 мг/кг. Доза 1 000 мг/кг не переносилась, а доза 300 мг/кг приводила к появлению гистопатологических изменений вульвы. Дозу 100 мг/кг сочли дозой отсутствия наблюдаемых отрицательных проявлений в исследовании. Проведено 28-дневное токсикологическое исследование с применением пероральных доз 100 мг/кг один раз в день, 100 мг/кг два раза в день, 300 мг/кг один раз в день и 300 мг/кг два раза в день. Непереносимость R921302 появилась при дозировках 300 мг/кг один раз в день и два раза в день. Более низкие дозы (100 мг/кг в день или два раза в день) переносились хорошо (результаты клинических и гистопатологических анализов еще не известны). Исследование на крысах с применением пероральных доз 50, 150 и 300 мг/кг на протяжении 32 дней показало хорошую переносимость (результаты клинических и гистопатологических анализов еще не известны).

Анализ in vitro Salmonella-Escherichia coli/обратной мутации микросом млекопитающих (тест Эймса) показал положительный результат R921302 в линии-анализаторе TA98 с S9 и TA1537, как с метаболической активацией, так и без нее. Отрицательного воздействия R921302 ни на одну из остальных трех линий-анализаторов не выявлено. При исследовании in vitro хромосомных аберраций установлено, что у R921302 отсутствует кластогенный потенциал.

7.12 Биодоступность соединений 2,4-пиримидиндиаминов при пероральном применении

Более 50 соединений 2,4-пиримидиндиаминов, представленных в настоящем изобретении, было проанализировано на предмет пероральной биодоступности. В ходе исследования препараты растворяли в различных растворителях (например, раствор PEG 400 и суспензия карбоксиметилцеллюлозы) для внутривенного и перорального введения крысам. После введения препарата отбирали и исследовали образцы плазмы. Концентрацию соединений в плазме определяли способами высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС). Фармакокинетические анализы проводили на основе данных о концентрации в плазме. Представляющие интерес фармакокинетические параметры включали в себя следующие: клиренс (CL), объем распределения при гомеостазе (Vss), терминальный период полувыведения (t _½) и пероральная биодоступность (%F).

Фармакокинетические исследования указывают на то, что многие соединения 2,4-пиримидиндиамина доступны перорально, при этом %F доходит примерно до 50% (в диапазоне 0-50%). Период полувыведения варьировался от 30 минут до 3 часов. В частности, соединения R940350, R935372, R935193, R927050 и R935391 показали хорошие результаты по пероральной биодоступности и периоду полувыведения при исследованиях на крысах. Таким образом, исследования подтверждают: эти препараты 2,4-пиримидиндиамина пригодны для перорального применения.

7.13 Эффективность соединений при лечении аллергии

Эффективность соединений R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 и R945150 in vivo при лечении аллергических явлений оценивали на мышиной модели пассивной кожной анафилаксии (PCA). Эта модель обеспечивает прямое измерение дегрануляции мастоцитов тканей, вызванной IgE. В этой модели животные, сенсибилизированные к IgE, подвергаются воздействию аллергена, и изменение проницаемости кожной сосудистой сети в результате выделения гистамина тучными клетками измеряется по изменению количества проникновения красителя в окружающие ткани. Подавление выброса медиатора соединениями, модулирующими дегрануляцию мастоцитов, легко измеряется путем извлечения красителя из ткани.

7.13.1 Протокол и результаты исследования

При анализе пассивной кожной анафилаксии мышей пассивно сенсибилизируют внутридермальной инъекцией анти-динитрофенола (DNP) IgE-антителами (день минус 1). В заранее определенный момент времени животные получают исследуемое вещество (День 0). Модулирующее воздействие препарата на дегрануляцию кожных мастоцитов измеряется после внутривенного введения ДНФ, сопряженного с человеческим сывороточным альбумином (HSA - DNP), вместе с голубым красителем Эванса. Возникающее в результате перекрестное связывание рецептора IgE и последующее повышение сосудистой проницаемости, вызванное дегрануляцией мастоцитов, определяется измерением объема транссудации красителя в прилегающие ткани. Краситель извлекают из ткани формамидом и считывают коэффициент поглощения экстракта при 620 нм. Ингибиторный эффект лечения препаратом выражается как процент ингибирования по сравнению с лечением нейтральным средством, т.е. как процент понижения A_620.

В качестве положительных контролей исследовали два препарата: антагонист гистамина дифенгидрамин и антагонист серотонина ципрогептадин. Оба медиатора (гистамин и серотонин) освобождаются из мастоцитов мыши после IgE-опосредованной дегрануляции. Оба контрольных препарата ингибируют реакцию пассивной кожной анафилаксии; в последующих экспериментах обычно использовали ципрогептадин. Ципрогептадин с воспроизводимым результатом ингибировал реакцию пассивной кожной анафилаксии на 61% +/- 4% (8 мг/кг, внутрибрюшинный, 30 минут - время премедикации, n=23 эксперимента).

7.13.1.1 Результаты

Зависимое от дозы ингибирование FcεR-опосредованной сосудистой проницаемости наблюдалось с увеличением дозы R921218, R926109, R921219 и RR921302. Эти препараты применяли либо в виде раствора (67% PEG/33% цитратный буфер) либо как водную суспензию (1,5% Avicel). Результаты показывают выраженную зависимость между уровнем содержания препарата в плазме, эффективностью in vivo, и активность in vitro. Наиболее сильнодействующий препарат, R921219, показывал активность при уровне воздействия на кровеносную систему около 10 мкг/мл (68% ингибирование при применении дозы 100 мг/кг) по сравнению с R921302, относительно менее активной молекулой, снижавшей транссудацию плазмы на 42% при применении дозы в 100 мг/кг. Более того, продолжительность воздействия препарата сказалась на продолжительности ингибиторной активности. R921302, который сочли наиболее метаболически стабильным препаратом в ходе фармакокинетических исследований, ингибировал сосудистую проницаемость на протяжении 1-2 часов, предшествующих возникновению сигналов рецептора, вызванных антигеном, после чего эффективность начала понижаться. Все эти данные приведены в таблице 3 и таблице 4.

ТАБЛИЦА 3
Эффективность R921218, R926109, R921219 и R921302 в анализе пассивной кожной анафилаксии Препарат Способ применения Наполнитель Время премедикации (мин) Доза (мг/кг) % Ингибирования Содерж. в плазме (мкг/мл) R921218 Перор. 67%PEG/33% цитратный буфер 10 50 7 3 100 11 4 200 50 18 R926109 Перор. 67%PEG/33% цитратный буфер 15 50 22 Н/О 100 32 200 48 R921219 Перор. 1,5% Авицел/вода 15 30 25 0,4 100 68 4 300 92 11 R921302 Перор. 1,5% Авицел/вода 60 50 35 25 100 42 38 150 56 64 200 93 105

ТАБЛИЦА 4
Продолжительность действия R921219 и R921302 в анализе пассивной кожной анафилаксии Препарат Способ применения Наполнитель Доза (мг/кг) Время премедикации (мин) % Ингибирования Содерж. в плазме (мкг/мл) RR921302 Перор. 1,5% Авицел/вода 200 30 89 88 60 83 53 120 82 61 240 37 8

Схожая активность in vivo наблюдалась у препаратов R926495, R926508, R926742, R926745 и R926150, которые обладали способностью к ингибированию реакции пассивной кожной анафилаксии при пероральном применении в формуле на основе PEG (данные не приводятся).

7.14 Эффективность соединений для лечения астмы

Эффективность соединений R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 и R921219 для лечения астмы продемонстрировали на модели аллергической астмы овец. В течение нескольких минут после воздействия вдыхаемого антигена (Ascaris suum) у овец развивается бронхостеноз, при этом максимальная обструкция дыхательных путей наблюдается во время начальной аллергической реакции. Скорее всего, эту начальную фазу обструкции дыхательных путей вызывает освобождение предварительно сформированных медиаторов мастоцитов. Помимо начальной аллергической реакции модель овец позволила нам оценить эффект от воздействия наших препаратов на позднюю астматическую реакцию и неспецифическую гиперчувствительность дыхательных путей, которая развивается в результате локального или местного воздействия аллергена на дыхательные пути. У овец неспецифическая гиперчувствительность дыхательных путей развивается в течение нескольких часов после воздействия антигена, и может длиться до двух недель. Изложенные ниже результаты демонстрируют потенциал проанализированных соединений по ингибированию каскада событий, которые могут развиваться в результате освобождения цитокинов из мастоцитов.

7.14.1 Протокол исследования

В модели аллергической астмы овец, животных подвергают воздействию испытываемого в аэрозольной форме через эндотрахеальную трубку с последующим воздействием, аэрозольного антигена, полученного из круглого червя, Ascaris suum, на которого у овец имеется естественная аллергия. Стимуляция аллергеном приводит к прямому бронхостенозу (как начальной аллергической реакции, так и поздней астматической реакции) и устойчивой неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. Эти три характеристики схожи с симптомами, проявляющимися у людей, страдающих аллергической астмой. Активность испытываемого препарата определяют по изменению сопротивления легкого (R_L), которое рассчитывают по измеренному чрезлегочному давлению, потоку воздуха и дыхательному объему. Контрольные данные за предшествующие периоды, полученные от тех же овец после лечения физиологическим раствором по сравнению с воздействием аллергена, показывают резкое повышение R_L во время начальной аллергической реакции, которое длится около 2-3 часов после раздражения аллергеном. Поздняя астматическая реакция дает менее значительное повышение R_L, возникающее около 5-6 часов спустя после воздействия аллергена и исчезающее в течение 8 часов после воздействия. Двадцать четыре часа спустя после воздействия измеряют реакцию на дозу карбахола для измерения неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. Это выражают как дозу карбахола, необходимую для повышения R_L на 400% по сравнению с базовой величиной. (Это измерение называют провокационной концентрацией карбахола, необходимой для повышения R_L на 400% по сравнению с базовой величиной (PC₄₀₀). Данные сравнивают с контрольными данными за предшествующие периоды для того же испытуемого при введении контрольного аэрозоля и воздействии Ascaris suum.

7.14.2 Результат

Все проанализированные препараты показали эффект ингибирования поздней астматической реакции и устойчивой неспецифической гиперчувствительности, а некоторые из этих препаратов ингибировали и начальную аллергическую реакцию. Оптимальные результаты по каждому из препаратов, полученные в результате ряда исследований для оценки активности в случае разной продолжительности премедикации и различных составов растворов и суспензий, приведены в Таблице 5. Эффективность воздействия R921218 на начальную аллергическую реакцию зависит от состава, при этом наибольший эффект наблюдали при дозировке 30 мг/овцу, введение способом аэрозоля раствора в 10% этаноле. R926495, R926742, R926508 и R921219, примененные на четырех различных овцах с дозировкой 45 мг/овца в водной суспензии за 60 минут до воздействия аллергена, показали блокирование поздней астматической реакции и неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. В дополнение к этим поздним проявлениям, начальная аллергическая реакция тоже была значительно снижена лечением препаратами R921219, R926508 или R926495. Эффективность препарата RR921302 исследовали с применением наполнителя 45%PEG400/55% цитратного буфера. При таких условиях, R921302, введенный в дозе 30 мг/овцу за 60 минут до воздействия, блокировал астматической реакции и неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей, но начальная аллергическая реакция осталась без изменений.

Эти данные четко продемонстрировали, что упомянутые препараты обладают способностью блокировать астматическую реакцию у овец, имеющих аллергию. Наблюдалось значительное ингибирование всеми препаратами неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей и поздней астматической реакции по сравнению с контрольными данными за предшествующие периоды. Начальную аллергическую реакцию в значительной мере ингибировали R921219, R926508 и R926495 (54%, 21% и 33% соответственно). В отличие от них, R921218, R921302 и R926742 не ингибировали начальную аллергическую реакцию при использовании препаратов в виде водной суспензии.

ТАБЛИЦА 5
Эффективность типичных препаратов в модели аллергической астмы овец Препарат Доза (мг/овцу) Время премедикации (мин) Наполнитель НАР
(% ингибирования) ПАР
(% ингибирования) НГДП
(% ингибирования) R921218 30 15 10% этанол 66 78 101 R926742 45 60 Водная суспензия -19 87 94 R926495 45 60 33 85 41 R926508 45 60 21 90 88 R921219 45 60 56 75 90 RR921302 30 60 45%PEG400/55% цитратный буфер -28 86 82

7.15 Эффективность препаратов при лечении астмы

Эффективность препаратов R921304 и R921219 при лечении астмы продемонстрировали также на модели аллергической астмы мышей.

7.15.1 Протокол исследования

Мышей сенсибилизируют к овальбумину (куриному белку) в присутствии адъюванта (квасцов) внутрибрюшинным способом в день 0 и день 7. Через неделю мышам внутриназально вводят овальбумин - в дни 14, 15 и 16 (более строгая модель) или в день 14 (менее строгая модель). Такие сенсибилизация и режим воздействия приводят к гиперчувствительности дыхательных путей и воспалительному процессу в легких, а это - две доминантные характеристики аллергической астмы человека. В мышиной модели реакцию дыхательных путей in vivo измеряют общим плетизмографом, который определяет PENH (enhanced Pause, Buxco Electronics). PENH - безразмерный показатель, состоящий из максимальной скорости вдоха, максимальной скорости выдоха, времени вдоха, времени выдоха, времени релаксации, и считающийся подтвержденным параметром чувствительности дыхательных путей. Реакцию на воздействие аллергена (OVA) сравнивают с животными, на которых воздействовали чистым физиологическим раствором. Через двадцать четыре часа после воздействия мышам вводят повышающиеся дозы метахолина (агонист мускариновых рецепторов), что вызывает сокращения гладкомышечной ткани. У мышей, подвергнутых воздействию овальбумина, наблюдается значительная гиперчувствительность дыхательных путей к метахолину по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. Кроме того, в дыхательных путях мышей, подвергнутых воздействию овальбумина, обнаружен клеточный инфильтрат, в отличие от мышей, которым вводили физиологический раствор. Инфильтрат состоит в основном из эозинофилов, но присутствует также и некоторое количество нейтрофилов и мононуклеарных клеток.

Использование этой модели для оценки мелкомолекулярных ингибиторов дегрануляции мастоцитов было обосновано несколькими способами. Во-первых, на мышах с дефицитом мастоцитов (W/W^v) было показано, что вызыванные овальбумином реакции зависят от присутствия мастоцитов. У мышей с дефицитом мастоцитов сенсибилизация и воздействие овальбумином не привели к гиперчувствительности дыхательных путей и выделению эозинофилов. Во-вторых, стабилизатором мастоцитов, кромолином, оказалось возможным блокировать вызванные овальбумином гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей (данные не приводятся). Применение этой модели для оценки препаратов для лечения астматических реакций, которые могут опосредоваться иными механизмами помимо стабилизации мастоцитов, обосновывается также ингибирующим эффектом применения стероидов, дексаметазона и будесонида, при бронхостенозе, вызванном метахолином.

7.15.2 Результаты

Эффективность R921304 оценивали при интраназальном применении в течение 10 дней подряд, с 7 по 16 день, при дозировке 20 мг/кг, при этом последние три дозы вводились за 30 минут перед воздействием либо физраствором, либо овальбумином. R921304 успешно ингибировал вызванную овальбумином гиперчувствительность дыхательных путей к метахолину, по сравнению с мышами, получавшими только наполнитель.

В рамках менее строгого протокола, при котором овальбумин вводили мышам однократно, в день 14, R921219, введенный подкожно в дозировке 70 мг/кг в 67%PEG400 /33% цитратного буфера за 30 минут до воздействия овальбумином или физраствором, доказал, что R921219 полностью блокирует гиперчувствительность дыхательных путей и клеточную инфильтрацию, вызываемые овальбумином.

Эти результаты ясно демонстрируют эффективность препаратов R921219 и R921304 в ингибировании реакции дыхательных путей в мышиной модели аллергической астмы.

7.16 Ингибирующее воздействие соединений 2,4-пиримидиндиамина на фосфорилирование белков в прямом направлении от Syk-киназы в активированных мастоцитах

Ингибирующее воздействие соединений 2,4-пиримидиндиамина на фосфорилирование белков в прямом направлении от Syk-киназы исследовали с помощью препаратов R921218, R218219 и R921304 в BMMC, активированных IgE- рецепторами.

Для проведения анализа клетки BMMC инкубировали в присутствии различных концентраций исследуемого препарата (0,08 мкмоль, 0,4 мкмоль, 2 мкмоль и 10 мкмоль) на протяжении 1 часа при температуре 37°C. Затем клетки стимулировали анти-IgE антителом изложенным выше способом. Через 10 минут клетки лизировали и клеточные белки выделили электрофорезом в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS PAGE). После электрофореза фосфорилизацию белков, показанных на фигурах. Фиг.7, 10 и 11A-D, определяли иммуноблотом. Антитела были приобретены в компании "Cell Signaling Technology", г. Беверли, шт. Массачусеттс.

Указанные на фиг.7, 10 и 11A-D исследуемые препараты ингибировали фосфорилизацию белков в прямом, но не в обратном направлении от Syk-киназы, в сигнальном каскаде IgE-рецепторов, что подтверждает как ингибирование препаратами обратной дегрануляции, вызванной IgE, так и реализацию ингибиторной активности препаратов путем ингибирования Syk-киназы.

7.17 Ингибирование Syk-киназы соединениями 2,4-пиримидиндиамина в процессе биохимических анализов

Несколько соединений 2,4-пиримидиндиамина проанализировали для выявления способности ингибировать катализируемую Syk-киназой фосфорилизацию субстрата пептида способом биохимического анализа флюоресцированной поляризации с изолированной Syk-киназой. В данном эксперименте соединения разбавили до 1% DMSO в буфере киназы (20 ммоль N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH 7,4, 5 ммоль MgCl2, 2 ммоль MnCl2, 1 ммоль дитиотреитола, 0,1 мг/мл ацетилированного бычьего гамма-глобулина). Препарат в 1% DMSO (0,2% DMSO - окончательно) перемешали с аденозинтрифосфат/ субстратным раствором при комнатной температуре. Syk-киназу (Upstate, Lake Placid NY) добавили к окончательному объему реакции, 20 мкл, и инкубировали реакцию на протяжении 30 минут при комнатной температуре. Окончательные условия ферментной реакции: 20 ммоль N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH 7,4, 5 ммоль MgCl₂, 2 ммоль MnCl2, 1 ммоль дитиотреитола, 0,1 мг/мл ацетилированного бычьего гамма-глобулина, 0,125 нг Syk-киназы, 4 мкммоль аденозинтрифосфата, 2,5 мкмоль пептидного субстрата (биотин-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, компания-поставщик: SynPep Corporation). EDTA (10 ммоль – конечная концентрация)/анти-фосфотирозинное антитело (1X - оконечный)/флюоресцентную метку фосфопептида (0,5X - конечный) добавили в буферный раствор фосфопептида для прекращения реакции и получения общего объема 40 мкл в соответствии с инструкцией изготовителя (фирма PanVera Corporation). Планшет инкубировали на протяжении 30 минут в темноте при комнатной температуре. Планшеты считывали на аппарате флюоресцентной поляризации для планшетов "Полярион" (Polarion) фирмы Tecan. Данные пересчитали в соотвтетствии с количеством имеющегося фосфопептида по калибровочной кривой, полученной конкуренцией с конкурентом фосфопептида, предоставленным в комплекте для анализа тирозинкиназы (зеленый) (компания-поставщик: PanVera Corporation),

Результаты анализа приведены ниже в Таблице 6:

Таблица 6 Соединение Значение IC50 SYK Киназы (в мкмоль) Соединение Значение IC50 SYK Киназы (в мкмоль) Соединение Значение IC50 SYK Киназы (в мкмоль) R908701 0,022 R927060 0,62 R940376 0,067 R908702 0,038 R927061 0,158 R940380 0,029 R908712 0,024 R927064 0,466 R940381 4999,846 R908952 0,041 R927069 0,111 R940382 0,144 R908953 0,017 R927077 0,602 R940384 9999 R908956 1,178 R927078 0,222 R940386 19,49 R909236 2,071 R927080 0,254 R940387 9999 R921219 0,041 R927082 0,312 R940388 0,268 R909268 0,125 R927083 0,449 R940389 0,053 R909309 0,09 R935138 0,229 R940390 9999 R909317 0,008 R935189 0,354 R945071 0,43 R909321 0,104 R935190 0,047 R945140 0,611 R909322 0,141 R935191 0,045 R945142 2,007 R920410 0,187 R935193 0,11 R945144 0,612 R921218 0,254 R935194 0,169 R945157 1,762 R926242 1,81 R935196 0,266 R921304 0,017 R926252 9999 R935198 0,2 R945299 0,022 R926321 5049 R935202 0,035 R945365 0,465 R926500 0,929 R935237 0,046 R945366 0,059 R926501 0,193 R935293 0,047 R945369 1,85 R926502 0,217 R935302 0,027 R945370 1,05 R926505 0,07 R935304 0,042 R945371 1,3 R926508 0,097 R935307 0,057 R945385 2,12 R926562 9999 R935309 0,098 R945389 0,035 R926594 0,771 R935310 0,206 R945390 0,009 R926715 0,534 R935366 0,38 R945391 0,01 R926742 0,076 R935372 0,205 R945392 0,014 R926745 0,093 R935375 2,8 R945398 0,182 R926753 0,108 R935391 0,223 R945399 0,166 R926757 0,51 R935393 0,45 R945400 17,925 R926763 0,024 R935413 0,195 R945401 0,007 R926780 0,107 R935414 0,152 R945402 0,418 R926782 0,117 R935416 0,196 R945402 0,418 R926791 0,207 R935418 0,558 R945404 9999 R926797 9999 R935431 0,132 R945405 0,168 R926798 9999 R935432 0,05 R945407 9999 R926813 0,405 R935433 0,07 R945412 0,308 R926816 0,062 R935436 0,064 R945413 9999 R926834 0,292 R935437 0,127 R945416 0,515 R926839 0,055 R940233 0,151 R945417 9999 R926891 0,116 R940255 0,771 R945418 9999 R926931 0,255 R940256 3,211 R945419 0,127 R926946 10,218 R940269 0,685 R945422 0,087 R926949 0,076 R940275 0,734 R945423 0,273 R926953 3,05 R940276 0,127 R945424 0,665 R926956 0,38 R940277 0,214 R945426 0,301 R926968 0,235 R940290 0,187 R945427 0,479 R926970 0,057 R940323 0,05 R945432 4444,247 R926971 0,008 R940338 0,028 R945433 0,431 R926975 0,767 R921303 0,003 R945434 9999 R926976 0,421 R940346 0,11 R921302 0,268 R926977 0,007 R940347 0,038 R950349 0,033 R926979 0,013 R940350 0,121 R950367 0,341 R926981 0,01 R940351 0,25 R950368 0,011 R926982 0,028 R940352 0,13 R950373 0,067 R926983 0,012 R940353 0,325 R950428 0,127 R926984 0,459 R940358 0,023 R950430 0,15 R926985 0,203 R940361 0,069 R950431 9999 R926989 0,228 R940363 0,006 R950440 9999 R927016 0,954 R940364 0,001 R950466 1,81 R927017 2,351 R940366 0,003 R950467 9999 R927020 9999 R940367 0,013 R950468 9999 R927042 0,051 R940368 0,001 R950473 19,49 R927048 0,002 R940369 0,043 R950474 9999 R927049 0,004 R940370 0,069 R950475 9999 R927050 0,114 R940371 3,643 R950476 9999 R927051 0,01 R940372 0,253 R940376 0,067 R927056 0,473 R940373 9999 R940380 0,029

Эти данные показывают, что все исследованные препараты, за исключением R945142 и R909236, ингибируют фосфорилизацию Syk-киназы IC₅₀s в субмикромолярном диапазоне. Все исследованные препараты ингибируют фосфорилизацию Syk-киназы IC₅₀s в микромолярном диапазоне

7.18 Эффективность соединений при лечении аутоимунитета

Оценка эффективности in vivo отдельных соединений 2,4-пиридиндиаминов по отношению к аутоиммунным болезням была получена на примере реверсивной пассивной реакции Артюса, которая является моделью тяжелого повреждения ткани, опосредованной парой антиген-антитело, а также на примере нескольких моделей болезней, связанных с аутоиммунитетом и воспалением. Эти модели аналогичны в том плане, что антитело к определенному антигену опосредует воспалительное заболевание, вызванное иммунным комплексом (ИК), и связанное с ним разрушение ткани. Отложение ИК в определенных анатомических участках (центральная нервная система (ЦНС) в случае экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) и синовиальная мембрана в случае индуцированного коллагеном артрита (CIA)) ведет к активации клеток, экспрессирующих поверхностные рецепторы FcγR и FcεR, преимущественно, мастоциты, макрофаги и нейтрофилы, что приводит к выделению цитокина и хемотаксису нейтрофилов. Активация воспалительной реакции несет ответственность за реакцию нервных окончаний в прямом направлении по потоку, включая отек, кровоизлияние, инфильтрацию нейтрофилов, а также выделение провоспалительных медиаторов. В случае аутоиммунных расстройств, последствия этих событий, спровоцированных IC, трудно установить; однако многие исследователи показали, что ингибирование сигнальных путей FcγR рецепторов в этих животных моделях привели к существенному ослаблению развития болезни и тяжести ее протекания.

7.18.1 Эффективность соединений при реакции Артюса у мышей

In vivo эффективность соединений R921302, R926891, R940323, R940347, и R921303 с точки зрения ингибирования воспалительных каскадов, спровоцированных IC, была продемонстрирована на примере реверсивной пассивной реакции Артюса у мышей (RPA).

7.18.1.1 Модель

Острая воспалительная травма ткани, опосредованная иммунным комплексом (ИК), является частью множества различных аутоиммунных болезней человека, включая васкулитный синдром, сывороточную болезнь, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, синдром Гудпасчера и гломерулонефрит. Классической экспериментальной моделью повреждения ткани, опосредованного IC, является реверсивная пассивная реакция Артюса. Модель этой реакции представляет собой удобный in vivo способ изучения локализованного воспаления, спровоцированного иммунными комплексами, при отсутствии системных эффектов. Подкожная инъекция антител (AT), специфических для альбумина куриного яйца, (анти-OVA иммуноглобулин IgG кролика), с последующей внутривенной инъекцией (IV) антигенов (АГ), а именно альбумина куриного яйца (яичный альбумин, OVA), обуславливает околососудистое отложение иммунных комплексов и немедленную воспалительную реакцию, характеризуемую отеком, инфильтрацией нейтрофилов и кровоизлиянием в местах инъекции. Некоторые аспекты модели RPA реакции на мышах сходны с воспалительной реакцией пациентов, страдающих ревматоидным артритом, SLE и гломерулонефритом.

7.18.1.2 Протокол исследования

В данной модели исследуемые соединения вводятся в определенные моменты времени перед введением антител и антигенов. Раствор анти-OVA иммуноглобулина IgG кролика (50мкг в 25 мкл/мышь) вводится подкожно, после чего следует внутривенная инъекция альбумина, полученного из куриного яйца ( 20 мг/кг веса), в растворе, содержащем 1% голубого красителя Эванса. Степень отечности и кровоизлияния измеряются в коже спины мышей C57BL/6 с использованием голубого красителя Эванса в качестве индикатора локального повреждения ткани. В качестве контрольного вещества использовали очищенный поликлональный иммуноглобулин кролика IgG.

Промежуток времени между введением исследуемых соединений и комплекса антитело/антиген зависит от фармако-кинетических (ФК) свойств каждого индивидуального соединения. Четыре часа спустя после индуцирования реакции Артюса, мышей усыпляли и брали пробу тканей с целью оценки отека. Такая модель позволяет оперативно проследить in vivo активность большинства ингибиторов.

7.18.1.3 Результаты

Все испытанные соединения были введены пероральным способом.

Препарат R921302 при введении в количестве 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг за 60 минут до введения антитела/антигена, при испытании на мышах C57Bl6, показал зависимость ингибирования образования отека от введенной дозы (49,9 %, 93,2 % и 99,1 % соответственно). Более того, препарат R921302 показал не только профилактическое ингибирование отека, но также и терапевтическую эффективность, состоящую в 77,5% ингибировании отечности при введении соединения 30 минут спустя после иммунизации при дозе 100 мг/кг.

Соединения R940323 и R926891 показали эффективное ингибирование развития отека на 32,4% и 54,9% соответственно при введении в количестве 200 мг/кг за 60 минут до воздействия антителом/антигеном. Эти соединения значительно менее биологически доступны при введении оральным способом, и системные уровни воздействия примерно в 50 раз меньше по сравнению с соединением R921302 (данные не приводятся). Соединение R940347 ингибировало отек на 89% при введении в количестве 100 мг/кг за 2 часа до воздействия антителом/антигеном.

Соединение R921303 показало 100%, 100% и 3,6%-ное ингибирование образования отека при дозе в 200 мг/кг при приеме за 30, 60 и 120 минут соответственно. Это соединение также продемонстрировало зависимость процента ингибирования (65,4%, 81,2% и 100%) от доз приема, которые составляли 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг соответственно. Результаты испытаний различных соединений представлены в Таблице 7.

Таблица 7 % ингибирования контрольного наполнителя Концентрация плазмы± СО (нг/мл) Название соединения Дозировка (мг/кг) Время премедикации (ч) Размер отека ± стандартная ошибка Выдержка = время премедикации + 4 часа R921302  100 0,5 89,44 ± 4,8 25200 ± 3910 100 1 82,1 ± 10,9 N/A 50 1 50,0 ± 6,4 1149 ± 172 100 1 92,3 ± 4,2 2072 ± 447 200 1 99,1 ± 0,9 4789 ± 1182 R940323  200 0,5 5,5 ± 9,3 2333 ± 618 1 32,4 ± 13,0 878 ± 235 2 26,9 ± 11,2 892 ± 434 R926891 200 0,5 44,8 ± 3,0 163 ± 70 1 46,2 ± 4,1 37,2 ± 8 1,5 28,1 ± 10,6 58,6 ± 19 R921303  200 0,5 100 ± 0 3703 ± 785 1 100 ± 0 2653 ± 833 2 93,3 ± 4,4 2678 ± 496 50 1 64,1 ± 13,3 430 ± 115 100 1 80,5 ± 9,8 983 ± 180 200 1 100 ± 0 2361 ± 1224 R935372  100 0,5 -0,6 ± 6,2 0,6 ± 1 1 23,5 ± 7,4 4,2 ± 4 2 -4,4 ± 17,7 52,65 ± 39 R920410 100 1 42,6 ± 15,1 1216 ± 239 R927050  100 0,5 -0,3 ± 6,6 619 ± 130 1 14,9 ± 20,5 837 ± 104 2 64,0 ± 8,9 557 ± 78 R940350  100 0,5 -15,6 ± 27,2 176 ± 58 1 53,2 ± 15,1 129 ± 55 2 38,9 ± 24,3 96 ± 28 R940347  100 0,5 36,7 ± 22,4 1596 ± 485 1 48,2 ± 5,7 3014 ± 590 2 88,9 ± 9,1 1992 ± 247 R940363  100 0,5 -16,4 ± 10,9 32 ± 10 1 67,6 ± 12,1 42 ± 5 2 52,3 ± 22,7 37 ± 18 R927050 100 1 7 ± 19 1018 ± 189 R927070 50 1 56 ± 15 1755 ± 310 100 1 61 ± 14 2851 ± 712 R940363 100 1 61 ± 8 625 ±60 R935429 100 1 85 ± 5 401 ± 96 R927070 50 1,5 31,1 ±17,29 1077 ± 296 100 1,5 55,5 ± 7,7 4095 ± 1187 R935429  50 1,5 -5,1 ± 14,9 164 ± 89 100 1,5 67,1 ± 13,8 206 ± 115 R935429  100 0 -2,8 ± 14,8 NA 100 1 34,08 ± 7,9 NA 100 2 55,5 ± 7,9 NA 100 4 35,0 ± 11,4 NA R927087 50 1,5 -10,4 ± 14,4 26,9 ± 8,0 100 1,5 28,7 ± 16,6 28,7 ± 10,8 R935451  50 1,5 74,9 ± 7,5 385,0 ± 149,4 100 1,5 77,1 ± 8,0 1459,0 ± 444,4 R935451  10 1,5 -14,4 ± 13,3 14,4 ± 1,8 30 1,5 -30,6 ± 15,4 78,0 ± 32,0 R940388 100 1,5 75,0 ± 6,2 44,2 ± 8,9 R921302  50 1 49,9 1,1 100 1 93,2 2,1 200 1 99,1 4,8 R940323 200 1 32,4 0,9 R926891 200 1 54,9 0,04 R940347  100 1 48 ну* 100 2 89 ну R921303  50 1 65,4 0,4 100 1 81,2 0,98 200 1 100 2,4 *ну=не установлено

7.18.2 Эффективность соединений при моделировании на мышах артрита, индуцированного антителами к коллагену

In vivo эффективность соединения R921302 по отношению к аутоиммунным болезням была продемонстрирована на модели артрита, индуцированного антителами к коллагену (CAIA) у мышей.

7.18.2.1 Модель

Индуцированный коллагеном артрит (CIA) у грызунов часто используется в качестве одной из экспериментальных моделей в случае повреждения ткани, опосредованного иммунным комплексом (ИК). Введение коллагена II типа мышам или крысам приводит к возникновению иммунной реакции, которая характеризуется наличием воспалительного поражения хрящей и костей периферических суставов, которое сопровождается опухолью окружающих тканей. CIA часто используется для оценки эффективности соединений, которые могут потенциально использоваться в качестве лекарств для лечения ревматоидного артрита и других хронических воспалительных состояний.

На протяжении последних лет, возникла новая технология моделирования CIA, основанная на использовании антител к анти-типу II коллагена с целью индуцирования CIA, опосредованного антителами. Преимущества этого способа заключаются в следующем: короткий промежуток времени, требуемый для индуцирования болезни (болезнь развивается в течение 24-48 часов после внутривенной (IV) инъекции антител); артрит может быть индуцирован как у CIA- восприимчивых, так и CIA – устойчивых породах мышей; и в добавок, процедура является идеальной для быстрой проверки работоспособности противовоспалительных терапевтических препаратов.

Смесь моноклональных антител Arthrogen-CIA® (компания-поставщик: Chemicon International Inc.), которая индуцирует артрит, вводят внутривенно мышам линии Balb/c (2мг/мышь) в день 0. Сорок восемь часов спустя вводят внутрибрюшную инъекцию 100 мкл LPS (*lipopolysaccharide - липополисахарид (прим. перв.)) (25мкг). На четвертый день может наблюдаться припухлость коготков. На пятый день одна или обе лапки (особенно задние) начинают краснеть и опухать. На шестой день и в течение последующих 1 – 2 недель краснота и припухлость лапок будет сохраняться. В процессе исследования ведут учет клинических характеристик воспаления с целью оценки интенсивности отека лапок. Степень тяжести протекания артрита регистрируют в виде суммы баллов, характеризующих состояние обоих задних лапок каждого животного (максимально возможное количество баллов - 8). Степень воспаленности поврежденных лапок оценивают путем замера диаметра лапок. Также ведут учет изменений массы тела.

Лечение животных начинается с момента индуцирования артрита, начиная с нулевого дня. Экспериментальные и контрольные соединения вводят один или два раза в день перорально (ПО) в зависимости от ранее установленных фармако-кинитических свойств.

По завершении исследования (1-2 недели после индуцирования артрита) мышей усыпляют, отсекают лапки в месте дистальной большой берцовой кости с помощью гильотинных ножниц и взвешивают. Среднюю ± стандартную ошибку (СО) усредненной характеристики для каждой группы определяют каждый день на основании клинических показателей каждого индивидуального животного, а также по окончании исследования подсчитывают и регистрируют вес задних лапок для каждой экспериментальной группы. Также получают гистопатологическую оценку лапок.

7.18.2.2 Результаты

Введение соединения R921302 в значительной мере подавляло развитие артрита и тяжесть протекания болезни (p<0,005), о чем свидетельствуют изменения средних дневных величин клинических показателей артрита (Фиг.12). Средние дневные величины клинических показателей артрита в группе, проходящей лечение, за период со дня 4 по день 14 оказались на 71-92 % ниже по сравнению с контрольной группой. На основании веса лапок, степень их воспаленности у животных, которым вводили препарат R921302, оказался меньше по сравнению с животными контрольной группы (Фиг.13). На завершающем этапе исследования степень воспаленности оценивали на основании веса лапок и установили 99,9% уменьшение в группе, в которой животным вводили препарат R921302, по сравнению со средним весом лапок животных контрольной группы (p<0,002).

В результате гистопатологической экспертизы отсеченных лапок был установлен факт выраженного синовита, характерного для CIA. В то время как у животных, которым вводили солевой раствор или наполнитель, отмечалось наличие выраженных повреждений, в группе животных, получавших инъекции R921302, степень тяжести повреждения была меньше. Наблюдалось утолщение суставов с выраженной пролиферацией синовиальной оболочки. Также наблюдалось увеличение фибробластов с плотной инфильтрацией нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и клеток плазмы. Наблюдалась сосудистая пролиферация с закупоркой, кровоизлиянием и отеком. Отмечалось образование паннуса в суставной щели, а также разрушение хрящей. В группе животных, где проводилось лечение, состояние суставов было близко к норме или с ограниченным воспалением, но без распространения на хрящи.

Таблица 8
Средние гистопатологические показатели в группе (0-15 баллов) Способ лечения Усредненные общие показатели ± Среднеквадратичное отклонение Солевой раствор 9,8 ± 2,1 Наполнитель 9,3 ± 4,5 R921302 (100 мг/кг), два раза в день 5,1 ± 1,9 Никаких препаратов 0,0 ± 0,0

Клинические показатели артрита и отек лапок оказались в среднем на 20% меньше в группе животных, которым вводили R050 дважды в день в количестве 100 мг/кг, по сравнению с животными контрольной группы, не получавших лечение (использовался наполнитель, p=0,1). Отек лапок был ингибирован примерно на 26% по сравнению с животными контрольной группы (где использовался наполнитель), что было установлено в результате измерений толщины задних лапок (p=0,1). R050 не оказывал воздействия на артрит при уровне дозы 30 мг/кг.

Препарат R070, являющийся солью R050, который вводили в количестве 50 или 100 мг/кг два раза в день ингибировал клиническую болезнь в среднем на 39,75 % (p<0,0002) или 35,28% (p<0,0004) соответственно по сравнению с используемым контрольным веществом (наполнителем). Толщина лапок была сокращена примерно на 50%.

Препарат R429, являющийся солью R363, который вводили два раза в день в количестве 50 или 100 мг/кг показал в среднем 23,81 % (p<0,05) или 20,82 % (p=0,05) ингибирование клинических показателей артрита соответственно по сравнению с животными контрольной группы, которым вводили контрольное вещество (наполнитель). Как и в предыдущем случае, наблюдалось уменьшение толщины лапок.

Препарат R347 не оказал заметного воздействия на показатели артрита при уровнях доз, использованных при испытаниях (30 и 100 мг/кг два раза в день).

7.18.3 Эффективность соединений при лечении индуцированного коллагеном артрита у крыс

In vivo эффективность соединения R921302 по отношению к аутоиммунным болезням была продемонстрирована на модели индуцированного коллагеном артрита (CIA), у крыс.

7.18.3.1 Описание модели

Ревматоидный артрит (RA) характеризуется хроническим воспалением суставов, которое в конечном итоге ведет к необратимому разрушению хрящей. Синовиальные ткани пациентов, страдающих RA, содержат большое количество ИК с иммуноглобулином IgG. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу роли этих комплексов в этиологии и патологии этой болезни, коммуникация ИК с гематопоэтическими клетками осуществляется с помощью FcγR рецепторов.

CIA является широко признанной животной моделью RA, результатом которого является хронический воспалительный синовит, характеризуемый образованием паннуса и деградацией суставов. В этой модели, подкожное введение нативного коллагена II типа, эмульгированного с неполным адъювантом Фрейнда, приводит к развитию воспалительного артрита в течение 10 или 11 дней и последующему разрушению суставов в промежутке от 3 до 4 недель.

7.18.3.2 Протокол исследования

В день 0 группу изогенных крыс линии LOU иммунизировали нативным коллагеном II типа, и проводили оценку эффективности препарата R921302 в режиме профилактики и в режиме лечения. Согласно протоколу профилактики, каждый наполнитель либо различные дозы препарата R921302 вводили перорально начиная со дня иммунизации (день 0). Согласно протоколу лечения, лечение препаратом R921302 (300 мг/кг перорально) начинали после развития клинических признаков артрита на десятый день и продолжали до конца исследования (день 28), когда животное усыпляли. Согласно каждому из протоколов, клинические показатели снимали на ежедневной основе, и замеры массы тела производили два раза в неделю. На двадцать восьмой день получали данные рентгеновского исследования и измеряли уровни содержания антител к коллагену II типа в сыворотке с помощью анализа ELISA (^*Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - иммуно-ферментный анализ (прим. перев.)).

7.18.3.3 Результаты

По истечении 10 дней после иммунизации у крыс развивался клинический CIA, о чем можно судить по возрастанию артритных показателей (Фиг.14). У крыс, которым вводили только наполнитель, средняя величина артритных показателей постепенно возрастала после десятого дня и достигала 6,75 ± 0,57 к двадцать восьмому дню. У животных, которым вводили высокую дозу препарата R921302 (300 мг/кг/день) со дня иммунизации (день 0), на протяжении периода с 10-го по 28-ой день эти показатели были значительно меньше (p<0,01) по сравнению с показателями контрольной группы. У крыс, которым водили 300 мг/кг препарата R921302 с момента начала развития заболевания, наблюдали значительно более низкий уровень показателей артрита начиная с 16-го дня, и это различие сохранялось до конца эксперимента на 28-ой день. Показатели рентгенографического анализа (шкала 0-6), полученные на 28-ой день CIA, составили 4,8±0,056 в контрольной группе по сравнению с 2,5±0,016, 2,4±0,006, и 0,13±0,000001 у животных, которым вводили препарат в количестве 75, 150, and 300 мг/кг/день один раз в день соответственно в режиме профилактики, и 0,45±0,031 у животных, которым вводили 300 мг/кг/день препарата один раз в день с момента начала развития болезни. Лечение дозой R921302 в количестве 300 мг/кг/день с целью профилактики (при иммунизации) либо после начала развития болезни позволило предотвратить эрозию и уменьшить опухоль мягких тканей. В аналогичном порядке, лечение препаратом R921302 привело к значительному уменьшению антител к анти-коллагену II в сыворотке (данные не приводятся).

7.18.4 Эффективность соединений при лечении экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей

In vivo эффективность соединения R921302 по отношению к аутоиммунной болезни была продемонстрирована на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) у мышей.

7.18.4.1 Описание модели

EAE является полезной моделью для изучения рассеянного склероза (MS), который представляет аутоиммунное заболевание ЦНС, обусловленное инфильтрацией белого вещества ЦНС иммунными клетками. Воспаление и последующее разрушение миелина ведет к прогрессивному параличу. Подобно заболеванию у людей, EAE связан с периферийной активацией T-клеток, являющихся аутореактивными по отношению к протеинам миелина, как например, базовый протеин миелина (MBP), протеолипидный протеин (PLP) либо олигодендроцитный протеин миелина (MOG). Активированные нейроантиген-специфические Т-клетки пересекают гемоэнцефалический барьер и ведут к фокальной мононуклеатической клеточной инфильтрации и демиелинизации. EAE может быть индуцирован в предрасположенных породах мышей путем иммунизации миелин-специфическими протеинами в сочетании с адъювантом. В модели на мышах линии SJL, использованной в настоящих исследованиях, паралич задних конечностей и хвоста наступает к 10-му дню после иммунизации, в то время как пик болезни приходится на период с 10-го по 14-ый день, и циклы частичной самопроизвольной ремиссии с последующими рецидивами могут наблюдаться вплоть до 35-го дня. Приведенные ниже результаты демонстрируют потенциальную способность исследуемого препарата (R921302) подавлять остроту заболевания и предотвращать возобновление симптомов болезни, что может быть результатом FcγR-опосредованного выделения цитокина иммунными клетками.

7.18.4.2 Протокол исследования

Согласно модели EAE с использованием мышей линии SJL, каждую мышь сенсибилизировали препаратом PLP/CFA (для индуцирования EAE в четырех местах задней боковой части мыши вводили 0,2 мл эмульсии, состоящей из 150 мкг соединения PLP139-151 в сочетании с 200 мкг CFA в 0,05 мл гомогената). В соответствии с протоколом супрессии, контрольный наполнитель или различные дозы R921302 применялись перорально, начиная со дня иммунизации (день 0). В соответствии с протоколом лечения, в момент начала развития болезни животных разделяли на группы, имеющие сходные усредненные клинические показатели на момент начала развития болезни, и перорально вводили контрольный наполнитель либо различные дозы исследуемых препаратов с различной частотой. При обоих протоколах клинические показатели проверяли на ежедневной основе и дважды в неделю измеряли массу тела.

7.18.4.3 Результаты

По истечении 10 дней с момента иммунизации PLP, у мышей линии SJL развивался клинический EAE, о чем свидетельствовало увеличение их средних клинических показателей (Фиг.15). Паралитические показатели у животных, которым вводили только контрольный наполнитель со дня иммунизации (день 0), постепенно росли и к 14-му дню достигли пика, который составил 5,1+0,3. В период пика болезни (день 14) усредненные клинические показатели у животных, которым вводили 100 мг/кг ежедневно либо 100 мг/кг два раза в день, были значительно меньше (p<0,05, 4,3+1,3 и 4,3+1,4 соответственно). По истечении 16-го дня у всех животных наблюдалась частичная ремиссия средней степени тяжести, что характерно для SJL модели. Заметно пониженные клинические показатели у животных, которым препарат R921302 вводился два раза в день по 100 мг/кг, сохранялись (p<0,05) на протяжении всего эксперимента до момента усыпления животных на 30-ый день. Эти пониженные показатели на протяжении всего периода лечения нашли отражение в существенном уменьшении кумулятивного индекса болезни (КИБ) и увеличении кумулятивного индекса веса (КИВ) как показано в Таблице 9. В группе животных, которым вводили только контрольный наполнитель, 2/5 мышей испытали рецидив. В группе, получавшей 100 мг/кг/день, 3/8 мышей испытали рецидив. В группе, получавшей 100 мг/кг/день два раза в день рецидивов не наблюдалось.

Таблица 9
Самки мышей линии SJL, получавших лечение препаратом Rigel R921302, начиная со дня иммунизации в количестве 150 мкг PLP 139-151/200 мкг MTB (CFA) Заболеваемость Начало болезни Пик
болезни Смертность КИБ КИВ Плацебо контроль 10/10 11,8±0,5 5,1±0,3 1/10^a 53,2±7,1 118,1±6,4 100 мг/кг 1x/день 10/10 12,3±0,7 4,3±1,3 0/10 44,1±14,5 124,4±6,0 100 мг/кг 2x/день 10/10 13,0±1,2^b 4,3±1,4 3/10^a 33,7±11,4^б 133,5±6,8^б КИБ = кумулятивный индекс болезни по день +26
КИВ = кумулятивный индекс веса по день +23
a = Смертность по причине, отличной от EAE, например: в результате травмы, полученной при кормлении, или в результате усыпления гидроцефаличных животных.
б = существенная разница между контрольной и экспериментальной группами (p<0,05) была определена с помощью критерия Стьюдента, основанного на двойной выборке.

Мыши линии SJL, получавшие лечение препаратом R921302 в начале болезни (день 11) при дозе 200 мг/кг два раза в день, показали существенное уменьшение (p=0,003) уровня КИБ (53,5±16,9 у животных, получавших препарат R921302, по сравнению с 72,9±8,9 у животных, получавших только наполнитель). Более того, наблюдалось резкое уменьшение числа рецидивов у животных, получавших R921302 (2/12), по сравнению в числом рецидивов у животных, получавших наполнитель (7/11). Обобщенные результаты приведены в Таблице 10 и на Фиг.16.

Таблица 10
Самки мышей линии SJL, получавших лечение препаратом Rigel R921302 со дня начала заболевания Заболеваемость Усредненный показатель при лечении Пик болезни Смертность Рецидивы КИБ Контроль 11/11 3,9±1,6 5,0±0,4 0/11 7/11 72,9±8,9 200 мг/кг 2x/день 12/12 3,4±,6 4,3±0,7 1/12 2/12 53,5±16,9 Значение P 1,00 0,48 0,02 0.97 0,055 0,003 КИБ=кумулятивный индекс болезни по день +27

7.18.5 Способность соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию T-клеток

7.18.5.1 Описание

Способность соединения 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию T-клеток была показана с помощью различных анализов с использованием Т-клеток линии Jurkat и первичных культур T-клеток. Ингибирование активации Т-клеток линии Jurkat в ответ на стимуляцию рецепторов T-клеток (TCR) измеряли путем количественного анализа растущей регуляции маркера клеточной поверхности CD69. Ингибирование активации первичных T-клеток измеряли путем количественного анализа выделения цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF), интерлейкин 2 (IL-2), интерлейкин 4 (IL-4), интерферон гамма (IFNg) и гранулоцитарно-макрофагального колоние-стимулирующего фактора (GMSCF), в ответ на ко-стимуляцию TCR/CD28.

7.18.5.2 Проверка ингибирования активации Т-клеток линии Jurkat

Т-клетки линии Jurkat человека (клон N) рутинно культивировали на среде RPMI 1640 (компания-поставщик: Mediatech), в которую добавляли 10% эмбриональной сыворотки теленка (FBS) (компания-поставщик: Hyclone), пенициллин и стрептамицин. Процесс проверки занял три дня.

В первый день проверки культивированные клетки обрабатывали на центрифуге (1000 об/мин, 5 минут) и повторно переводили в состояние суспензии при концентрации 3,0×10⁵ клеток/мл в RPMI + 5% FBS. На второй день проверки клетки обрабатывали на центрифуге при 1000 об/мин в течение 5 минут и повторно переводили в состояние суспензии в RPMI + 5% FBS при концентрации 1,3×10⁵ клеток/мл. 85 мкл суспензии клеток добавляли в лунки 96-луночного планшета (компания-поставщик: Corning). 85 мкл соединения или разведенного RPMI + 5% FBS (в качестве контроля) добавляли в каждую лунку и инкубировали при 37°C в течение 1 часа. Клетки затем стимулировали анти- TCR (C305) при 500 нг/мл путем добавления 8X раствора в 25 мкл к клеткам планшета. Клетки затем инкубировали при 37°C в течение 20 ч.

На третий день проверки, планшеты вращали на центрифуге (модель Beckman GS-6R) при 2500 об/мин в течение 1 минуты, после чего удаляли среду. Далее, в каждую лунку добавляли 50 мкл красящего раствора (разведенный 1:100 раствор анти-CD69-APC антитела (компания-поставщик: Becton Dickenson) в забуференном фосфатом физиологичном растворе (PBS+2% FBS), после чего инкубировали планшеты при 4°C в течение 20 минут в темноте. После этого в каждую лунку добавляли 150 мкл буферного раствора (PBS + 2% FBS) и вращали планшет при 3000 об/мин в течение 1 минуты. Затем снова удаляли супернатант и переводили скомпактированный материал в суспензию путем аккуратного перемешивания. После этого добавляли 75 мкл раствора PBS + 2% FBS + Цитофикс (разведенный в пропорции 1:4), аккуратно перемешивали содержимое планшетов и оборачивали алюминиевой фольгой. Анализ клеток осуществляли с помощью проточного цитометра, подключенного к автоматической системе подачи жидкости.

Различные концентрации соединения сравнивали с самим растворителем с целью определения IC₅₀ ингибирования активации T-клеток различными соединениями. Показательные величины IC₅₀ для соединений 2,4-пиридиндиаминов в соответствии с настоящим изобретением приведены в Таблице 11.

7.18.5.3 Изоляция первичных T-клеток

2E8-4E8 PBMC или пролиферирующие T-клетки, выращенные в rIL-2 из здоровых человеческих доноров переводили в состояние суспензии в PBS, вращали при 1500 об/мин в течение 8-10 минут и повторно суспендировали в 100 мл полной среды RPMI (1% Пен-Стреп, 1% L-Глютамин, 10 ммоль HEPES). После этого клетки помещали в колбы T175 (37°C, 5% CO₂) и давали моноцитам связаться в течение 2-3 часов. После прикрепления моноцитов несвязанные клетки собирали, подсчитывали с помощью гемоцитомера, промывали несколько раз PBS и повторно суспендировали в полной среде Yssel (среда Искова в модификации Дульбеко (modified IMDM) с 1% человеческой сыворотки AB, 1% Пен-Стреп, 1% L-глютамин, 10 ммоль HEPES) при концентрации 1,5 4 х 10⁶ клеток/мл. 90 мкл разведенных клеток затем добавляли к соединениям, разбавленным до 2X в среде Yssel, и инкубировали в течение 30 минут при 37°C (5% CO₂). После этой преинкубационной стадии смесь соединение/клетки переносили в стимуляционные планшеты как описано ниже.

7.18.5.4 Проверка на ингибирование производства цитокинов в стимулированных первичных Т-клетках

Планшеты для стимулирования клеток готовили путем покрытия 96-луночных планшетов 5 мкг/мл раствора αCD3 (компания-поставщик: BD PharMingen, каталоговый № 555336) + 10 мкг/мл раствора αCD28 (компания-поставщик: Beckman Coulter, каталоговый № IM1376) в PBS (при отсутствии ионов Ca²⁺/Mg²⁺) при 37°C (5% CO₂) в течение 3-5 часов. По завершении инкубации в присутствии стимулирующих антител смесь удаляли и планшеты промывали 3 раза PBS перед тем, как добавить смесь первичных Т-клеток с препаратом.

Смесь первичных Т-клеток с препаратом помещали в планшеты для стимулирования и подвергали инкубации в течение 18 ч при 37°C (5% CO₂). По завершении стимулирования клеток, ~150 мкл супернатанта из каждой лунки переносили в 96-луночный планшет для фильтрования (компания-поставщик: Corning PVDF Filter Plates), вращали на центрифуге (2000 об/мин, 2-3 минуты) и тут же использовали для анализа ELISA или LUMINEX анализа, либо замораживали при -80°C для использования в будущем.

ELISA анализы IL-2 осуществляли с помощью набора Quantikine Human IL-2 ELISA (компания-поставщик: R&D Systems, каталоговый № D2050) в соответствии с указаниями производителя, и измеряли абсорбцию с помощью спектрофотометра при длине волны 450 нм. После вычитания шумов поглощательность переводили в пг/мл с помощью калибровочной кривой.

Мультиплексирование иммуноанализа Luminex для TNF, IL-2, GMSCF, IL-4 и IFNg осуществляли в соответствии с указаниями производителя (фирма Upstate Biotechnology). В частности, 50 мкл пробы разводили 50 мкл экспериментального разбавителя и 50 мкл инкубационного буфера, после чего инкубировали в присутствии 100мкл разведенного раствора антитела-детектора в течение 1 часа при комнатной температура в темноте. Планшет для фильтрования промывали 2 раза буфером для промывки и инкубировали в присутствии 100 мкл разбавленного вторичного реагента (SAV-RPE (^*Streptavidin R-Phycoerythrin - Стрептавидин R-фикоэритин (прим. перев.)) в течение 30 мин при комнатной температуре в темноте. В завершение, планшеты промывали 3 раза и проводили измерения с использованием меченых микросфер и флуоресцентного соединения RPE с помощью прибора компании Luminex.

Различные концентрации соединения сравнивали исключительно с раствором с целью определения значений IC₅₀ различных соединений, характеризующих ингибирование активации Т-клеток. Показательные значения IC₅₀ для соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению приведены в Таблице 11.

7.18.6 Способность соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию B-клеток

7.18.6.1 Описание

Способность соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию B-клеток была продемонстрирована на примере первичных B-клеток при анализе маркеров клеточной поверхности с помощью сортера клеток с флуоресцентной активацией (FACS). Ингибирование активации первичных B-клеток в ответ на стимуляцию рецепторов B-клеток (BCR) измеряли путем количественного анализа маркера клеточной поверхности CD69.

7.18.6.2 Изоляция первичных B-клеток

Первичные B-клетки человека выделяли из светлого слоя кровяного сгустка, который представляет собой слой лейкоцитов, который образуется между эритроцитами и тромбоцитами в результате вращения несворачиваемой крови на центрифуге, или из свежей крови с помощью микросфер CD19-Dynal® и сортера FACS. Светлый слой кровяного сгустка приобретали в Банке Крови Медицинского Центра Стэнфордского Университета, где он был приготовлен в тот же день, сохранен и доставлен в охлажденном состоянии (со льдом). Светлый слой кровяного сгустка (примерно 35 мл) помещали в конический стерильный центрифужный контейнер емкостью 500 мл и охлаждали льдом, после чего содержимое разводили холодным PBS, содержащим 0.2% BSA (^*bovine serum albumin - бычий сывороточный альбумин (прим.перев.)) (компания-поставщик: Sigma, каталоговый № A7638) и цитрата натрия (0.1%, компания-поставщик: Sigma, каталоговый № S-5570) (P-B-C), до общего объема 200 мл и аккуратно перемешивали. Свежая кровь поступала от доноров в вакуумных контейнерах 1емкостью 10 мл с содержанием гепарина (1 вакуумный контейнер содержит примерно 8,5 мл крови). Кровь охлаждали льдом, перемещали в пробирки емкостью 50 мл (20 мл/пробирку) или конический стерильный центрифужный контейнер емкостью 500 мл, после чего разводили равным объемом P-B-C.

25 мл разведенной крови или светлого слоя кровяного сгустка наносили слоями на 15 мл охлажденного фиколла и снова помещали на лед. Кровь, нанесенную слоями на фиколл, обрабатывали с помощью центрифуги (модель Beckman GS-6R) в течение 45 минут при 2000 об/мин, 4°C с целью отделения периферийных мононуклеаров крови (PBMC) от эритроцитов (красных кровяных клеток - RBC) и гранулоцитов. Верхний водяной слой затем отсасывали до уровня 1 дюйма (25,4 мм) над слоем PBMC. После этого клетки PBMC переносили из каждых 2 пробирок с фиколлом в одну чистую пробирку Falcon емкостью 50 мл (в количестве примерно 10 мл/пробирку). Перенесенные клетки PBMC затем разводили в 5-ти кратной пропорции охлажденным льдом PBS с 0.2% BSA (P-B) и обрабатывали на центрифуге в течение 20 мин при 1400 об/мин и 4°C. Супернатант (возможно помутнение) затем отсасывали, переводили клетки PBMC в суспензию в 25 мл P-B раствора, подсчитывали (путем разведения в пропорции 1:5) и хранили со льдом.

Далее, клетки подвергали позитивному отбору с помощью анти-CD19 антител, нанесенных на магнитные микросферы (Dynal®) в соответствии с инструкциями изготовителя. Примерное необходимое количество микросфер CD19-Dynal® (микросфер dyna beads M-450 (pabB) производства компании Dynal, покрытых CD19) подсчитывали в предположении, что число B-клеток составляет 5% от подсчитанного числа PBMC, и добавляли примерно 10 микросфер на клетку из контейнера с микросферами, содержащего 4×10⁸ микросфер/мл. Микросферы CD19-Dynal® промывали 2 раза раствором P-B в пробирке емкостью 5 мл с использованием магнита компании Dynal, после чего добавляли к суспензии клеток PBMC. Эту смесь затем пропускали через магнит компании Dynal и промывали несколько раз с целью отделения прилипших к микросферам клеток.

7.18.6.3 Проверка соединений на предмет ингибирования активации B-клеток

После сепарации микросферы и антитела удаляли с помощью соединения CD19-DETACHaBEAD® компании Dynal в течение 45 мин при 30°C. В результате получали примерно 2×10⁷ B-клеток на светлый слой кровяного сгустка. B-клетки промывали и переводили в состояние суспензии с концентрацией 1×10⁶ клеток/мл в среде RPMI1640+10%FBS+ пенициллин/стрептавидин+ 1 нг/мл IFNα8. Клетки оставляли на ночь при 37°C и 5% CO_2,

На следующий день клетки промывали и переводили в состояние суспензии в среде RPMI1640+2,5% FBS до концентрации 1×10⁶ клеток/мл. Далее, клетки перенесли в кратное количество клиновидных лунок 96-луночного планшета (компания-поставщик: Corning) по 65 мкл клеток на лунку. С помощью автоматической установки 65 мкл 2x соединения добавляли к клеткам до концентрации DMSO 0,2% и инкубировали в течение 1 часа при 37°C. После этого клетки стимулировали в присутствии 20 мкл 7,5x α-IgM иммуноглобулина фирмы Jackson laboratories (окончательная концентрация 5 мкг/мл) в течение 24 часов. На 3-ий день клетки обработали на центрифуге, тонировали для CD69 и анализировали с помощью FACS путем стробирования на живых клетках (посредством светорассеяния).

Различные концентрации соединения сравнивали исключительно с раствором с целью определения значений IC₅₀ различных соединений, характеризующих ингибирование активации В-клеток. Показательные значения IC₅₀ для соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению приведены в Таблице 11.

7.18.7 Способность соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию макрофагов

7.18.7.1 Описание

Способность соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению ингибировать активацию различных макрофагов была продемонстрирована путем измерения выделения цитокинов стимулированными макрофагами. Выделение фактора некроза опухоли альфа (TNF) и интерлейкина 6 (IL-6) было проанализировано количественно в ответ на стимуляцию IgG или LPS.

7.18.7.2 Очистка и культура макрофагов человека

CD14+ моноциты очищали от PBMC (компания-поставщик: Allcells, каталоговый № PB002) с помощью набора для изоляции моноцитов (компания-поставщик: Miltenyi biotec, каталоговый № 130-045-501) в соответствии с инструкциями изготовителя. Степень чистоты оценивали путем измерения процента CD14+ клеток с помощью проточной цитометрии. Как правило, степень чистоты составляла >90%. Очищенные клетки CD14+ затем высаживали (6×10^6, клеток на чашку Петри диаметром 150 см в присутствии 15 мл среды) в макрофагальной безсывороточной среде (M-SFM) (компания-поставщик: Gibco, каталоговый № 12065-074) при концентрации M-CSF (^*Macrophage colony-stimulating factor - фактор стимуляции колонии макрофагов (прим. прев.)) 100 нг/мл (компания-поставщик: Pepro Tech, каталоговый № 300-25) и дифференцировали в течение пяти дней. По истечении этого периода морфология клеток и маркеры клеточной поверхности (CD14, HLA-DR, B7,1, B7,2, CD64, CD32, и CD16) отражали присутствие созревших дифференцированных макрофагов.

7.18.7.3 Стимуляция иммуноглобулином IgG

96-луночные планшеты Immulon 4HBX (компания-поставщик: VWR, каталоговый номер № 62402-959) покрывали IgG человека (компания-поставщик: Jackson Immunoresearch lab, каталоговый номер № 009-000-003) при концентрации 10 мкг/лунку в течении ночи при 4°C или в течение 1ч при 37°C. Негативный контроль, состоящий из F(ab’)2 фрагмента, также был покрыт с целью оценки фоновой стимуляции. Несвязанное антитело дважды промывали 200мкл PBS. 20мкл 5X соединения добавляли к каждой лунке, после чего добавляли 15000 клеток дифференцированных макрофагов в 80 мкл, которые собирали со стенок планшетов. Клетки инкубировали в течение 16 ч при 37°C в инкубаторе и собирали супернатанты для дальнейшего анализа с помощью аппаратуры Luminex на предмет IL-6 и TNFα, который проводился аналогично описанному выше в случае первичных Т-клеток.

7.18.7.4 Стимуляция LPS

Для стимуляции с использованием LPS, 10 мкл 10X раствора добавляли к пре-инкубированной смеси клеток с препаратом до достижения окончательной концентрации 10 нг/мл. Клетки затем инкубировали в течении 16 часов при 37°C анализировали супернатанты аналогично описанным выше способам.

Различные концентрации соединения сравнивали исключительно с раствором с целью определения величины IC₅₀ каждого соединения для каждого цитокина. Показательные значения IC₅₀ для соединений 2,4-пиридиндиаминов согласно настоящему изобретению приведены в Таблице 11.

Таблица 11 Jurkat 1°T-клетка 1°B-клетка Моноциты/Макрофаги Соединение CD69 IC50 (мкмоль) TNF IC50 (мкмоль) IL2 IC50 (мкмоль) GMSCF IC50 (мкмоль) IL4 IC50 (мкмоль) IFNg IC50 (мкмоль) CD69 IC50 (мкмоль) TNF IC50 (мкмоль) IL-6 IC50 (мкмоль) R070790 9999                 R908696 9999                 R908697 9999                 R908698 3,748                 R908699 1,033                 R908700 13,724                 R908701 0,302                 R908702 0,37                 R908703 1,399                 R908704 3,037                 R908705 5,876                 R908706 0,405                 R908707 9,372                 R908709 3,394                 R908710 4,277                 R908711 4,564                 R908712 0,348                 R908734 3,555                 R908953             1,982     R909236 9999                 R909237 9999                 R909238 5,021                 R909239 3,063                 R909240 2,845                 R909241 3,52                 R909242 3,8                 R909243 2,245                 R921219 0,441   0,546       0,131     R909245 0,78                 R909246 2,166                 R909247 3                 R909248 33,258                 R909249 9999                 R909250 9999                 R909251 0,664                 R909252 0,655                 R909253 3,082                 R909255 1,973                 R909259 9999                 R909260 3,329                 R909261 2,935                 R909263 6,195                 R909264 3,241                 R909265 11,988                 R909266 12,983                 R909267 9999                 R909268 0,997                 R909290 1,562                 R909292 3,315                 R909317 0,224 0,595 1,324 1,743 0,876 1,573       R909322 3,028             1,259 0,839 R920395 0,726                 R920410 1,981 2,989 3,36 3,2 0,546 4,307 0,706     R920664 9999                 R920665 10,883                 R920666 9999                 R920668 9999                 R920669 19,813                 R920670 14,322                 R920671 9999                 R920672 9999                 R920818 9999                 R920819 9999                 R920820 9999                 R920846 10,404                 R920860 9999                 R920861 3,28                 R920893 1,4                 R920894 2,024                 R920910 2,38                 R920917 2,649                 R925734 9999                 R925745 9999                 R925746 9999                 R925747 9999                 R925755 1,906                 R925757 9999                 R925758 18,209                 R925760 20,246                 R925765 9999                 R925766 9999                 R925767 9999                 R925768 9999                 R925769 9999                 R925770 9999                 R925771 7,187                 R925772 9999                 R925773 14,414                 R925774 7,498                 R925775 9999                 R925776 17,059                 R925778 3,398                 R925779 9999                 R925783 9999                 R925784 9999                 R925785 3,117                 R925786 9999                 R925787 9999                 R925788 16,898                 R925790 16,992                 R925791 9999                 R925792 8,65                 R925794 9999                 R925795 9999                 R925796 1,827                 R925797 1,511                 R925798 9999                 R925799 9999                 R925800 9999                 R925801 9999                 R925802 9999                 R925803 9999                 R925804 9999                 R925805 9999                 R925806 9999                 R925807 9999                 R925808 9999                 R925810 21,332                 R925811 9999                 R925812 9999                 R925814 14,163                 R925815 9999                 R925816 4,664                 R925819 9999                 R925820 9999                 R925821 9999                 R925822 9999                 R925823 9,326                 R925838 9999                 R925842 9999                 R925845 6,968                 R925846 9999                 R925849 8,022                 R925852 9999                 R925853 9999                 R925855 9999                 R925856 9999                 R925857 9999                 R925858 9999                 R925860 41,865                 R925861 20,195                 R925862 9999                 R925863 2,962                 R925864 19,127                 R925865 9999                 R926016 9999                 R926017 20,775                 R926018 9999                 R926037 9999                 R926038 9999                 R926039 9999                 R926058 9999                 R926064 9999                 R926065 6,731                 R926068 11,416                 R926069 4,307                 R926072 9999                 R926086 6,635                 R926108 10,373                 R926109 16,117                 R926110 3,474                 R921218 3,935   3,24       1,081     R926113 4,379                 R926114 9,913                 R926145 17,689                 R926146 9999                 R926147 9999                 R926206 9999                 R926209 9999                 R926210 4,379                 R926211 14,957                 R926212 0,56                 R926213 8,864           44     R926218 9999                 R926220 9999                 R926221 9999                 R926222 9999                 R926223 9999                 R926224 9999                 R926225 9999                 R926228 9999                 R926229 9999                 R926230 9999                 R926234 9999                 R926237 9999                 R926238 9999                 R926240 9999                 R926241 13,768                 R926242 3,824                 R926243 2,986                 R926245 11,086                 R926248 1,537                 R926249 0,954                 R926252 9999                 R926253 9999                 R926254 9999                 R926255 9999                 R926256 9999                 R926257 9999                 R926258 9999                 R926259 12,96                 R926319 15,584                 R926320 9999                 R926321 1,293                 R926325 9999                 R926331 9999                 R926339 2,149                 R926340 9999                 R926341 3,676                 R926376 9999                 R926386 9999                 R926387 3,852                 R926394 9999                 R926395 17,741                 R926396 6,594                 R926397 12,469                 R926398 9999                 R926399 9999                 R926400 9999                 R926401 9999                 R926402 9999                 R926403 9999                 R926404 9999                 R926405 7,617                 R926408 9999                 R926409 3,539                 R926411 16,926                 R926412 2,383                 R926461 3,388                 R926467 9999                 R926469 9999                 R926474 10,775                 R926475 9999                 R926476 3,904                 R926477 9999                 R926479 9999                 R926480 9999                 R926481 9999                 R926482 8,261                 R926483 9999                 R926484 9999                 R926485 9999                 R926486 1,745                 R926487 48,937                 R926488 2,429                 R926489 9999                 R926491 2,727                 R926492 3,335                 R926493 3,524                 R926494 12,507                 R926495 11,904   0,643             R926496 4,387                 R926497 3,267                 R926498 5,732                 R926499 0,56                 R926500 2,367                 R926501 1,681                 R926502 1,626                 R926503 2,599                 R926504 1,784                 R926505 1,145                 R926506 2,676                 R926508 1,006   0,917       0,948     R926509 1,078                 R926510 0,122                 R926511 1,729                 R926514 15,6                 R926516 17,782                 R926526 9999                 R926527 21,197                 R926528 9999                 R926535 9999                 R926536 9999                 R926555 9999                 R926559 11,248                 R926560 9999                 R926561 9999                 R926562 1,246                 R926563 9999                 R926564 9999                 R926565 9999                 R926566 9999                 R926567 9999                 R926569 9999                 R926571 9999                 R926572 9999                 R926574 9999                 R926576 9999                 R926585 9999                 R926586 9999                 R926587 9999                 R926588 9999                 R926589 9999                 R926591 9999                 R926593 1,282                 R926594 1,252                 R926595 9999                 R926604 9999                 R926605 9999                 R926614 6,537                 R926615 1,871                 R926616 1,912                 R926617 9999                 R926620 9999                 R926623 10,015                 R926662 9999                 R926675 2,369                 R926676 9999                 R926680 5,703                 R926681 2,002                 R926682 5,946                 R926683 7,635                 R926688 3,779                 R926690 13,398                 R926696 7,645                 R926698 9999                 R926699 1,861                 R926700 0,51                 R926701 9999                 R926702 18,583                 R926703 7,873                 R926704 9,271                 R926705 2,651                 R926706 9999                 R926707 2,683                 R926708 3,299                 R926709 2,47                 R926710 4,273                 R926711 3,788                 R926712 6,351                 R926713 8,219                 R926714 5,632                 R926715 2,357                 R926716 3,618                 R926717 3,75                 R926718 12,441                 R926719 9999                 R926720 9999                 R926721 3,461                 R926722 9999                 R926723 9999                 R926724 9999                 R926725 3,368                 R926726 9999                 R926727 9999                 R926728 9999                 R926730 1,84                 R926731 9999                 R926732 5,256                 R926733 3,594                 R926734 11,276                 R926735 5,982                 R926736 14,12                 R926737 2,384                 R926738 2,216                 R926739 2,093                 R926740 9999                 R926741 4,593                 R926742     0,717             R926743 9999                 R926744 9999                 R926745 1,484   1,498             R926746 3,696                 R926747 3,278                 R926748 2,769                 R926749 4,684                 R926750 0,535                 R926751 5,592                 R926752 1,734                 R926753 0,393                 R926754 13,245                 R926755 7,364                 R926756 3,774                 R926757 2,737                 R926759 1,71                 R926760 10,25                 R926761 0,694                 R926762 0,703                 R926763 3,717                 R926764 2,165                 R926765 8,003                 R926766 4,24                 R926767 2,667                 R926768 0,973                 R926769 2,79                 R926770 0,891                 R926771 3,473                 R926772 2,043                 R926773 1,844                 R926774 12,741                 R926775 9999                 R926776 12,475                 R926777 9999                 R926778 9999                 R926779 9999                 R926780 2,158                 R926781 9,811                 R926782 1,221                 R926783 2,95                 R926784 2,379                 R926785 2,583                 R926786 7,361                 R926787 9999                 R926788 9999                 R926789 9999                 R926790 9999                 R926791 1,751                 R926792 9,975                 R926795 9999                 R926796 4,205                 R926797 9999                 R926798 9999                 R926799 9999                 R926800 9999                 R926801 9999                 R926802 5,909                 R926803 9999                 R926804 9999                 R926805 9999                 R926806 6,076                 R926807 10,136                 R926808 1,76                 R926809 9999                 R926810 5,069                 R926811 1,284                 R926812 6,76                 R926813 5,101                 R926814 9999                 R926815 9999                 R926816 0,739                 R926826 3,732                 R926827 2,135                 R926828 1,006                 R926829 3,095                 R926830 4,161                 R926831 1,271                 R926832 2,988                 R926833 11,797                 R926834 2,568                 R926835 3,585                 R926836 14,528                 R926837 9999                 R926838 10,684                 R926839 2,485                 R926840 12,234                 R926841 3,279                 R926842 9999                 R926843 9999                 R926844 9999                 R926845 9999                 R926846 9999                 R926847 11,782                 R926848 1,72                 R926851 3,089                 R926852 9999                 R926853 9999                 R926854 48,759                 R926855 9999                 R926856 9999                 R926857 9999                 R926858 9999                 R926859 9999                 R926860 9999                 R926861 9999                 R926862 7,746                 R926863 9999                 R926866 9999                 R926869 9999                 R926873 9999                 R926875 9999                 R926876 9999                 R926877 9999                 R926878 9999                 R926879 2,554                 R926880 6,239                 R926881 11,025                 R926882 9,049                 R926883 9999                 R926884 9999                 R926885 9999                 R926886 1,136                 R926887 5,92                 R926888 5,582                 R926889 9999                 R926890 11,291                 R926891 1,548           0,803 1,135 0,942 R926892 1,635                 R926893 9999                 R926894 9999                 R926895 9999                 R926896 9999                 R926897 9999                 R926898 9999                 R926899 9999                 R926900 9999                 R926902 9999                 R926903 9999                 R926904 1,363                 R926905 6,488                 R926906 9999                 R926907 17,14                 R926908 30,57                 R926909 4,65                 R926910 9999                 R926911 9999                 R926912 9999                 R926913 5,652                 R926914 9999                 R926915 9999                 R926917 4,741                 R926918 4,689                 R926919 9999                 R926920 9999                 R926921 9999                 R926922 6,123                 R926923 7,203                 R926924 3,228                 R926925 5,868                 R926926 13,105                 R926927 5,527                 R926928 9999                 R926929 3,998                 R926930 10,481                 R926931 2,933                 R926932 2,907                 R926933 2,79                 R926934 6,011                 R926935 11,794                 R926936 7,883                 R926937 9999                 R926938 9999                 R926939 9999                 R926940 9999                 R926941 9999                 R926942 9999                 R926943 18,527                 R926944 3,43                 R926945 4,243                 R926946 9,4                 R926947 13,298                 R926956 0,749                 R926968 2,024                 R926976 1,16             4,369 7,618 R926982             0,394     R927016 7,156                 R927017 8,157                 R927018 17,68                 R927019 9999                 R927050 0,112 0,6 0,928 1,118 0,275 0,916 0,438 0,108 0,066 R927064 2,735   9999 9999   9999 1,754     R927069 0,93             8,505 5,65 R935000 9999                 R935001 9999                 R935002 9999                 R935003 9999                 R935004 9999                 R935005 9999                 R935006 9999                 R935016 5,363                 R935019 9999                 R935020 9999                 R935021 9999                 R935023 9999                 R935025 7,949                 R935075 5,366                 R935076 9999                 R935077 9999                 R935114 9999                 R935117 9999                 R935134 9999   36,11             R935135 9999                 R935136 9999                 R935137 24,124                 R935138 0,46                 R935139 10,963                 R935140 2,158                 R935141 9999                 R935142 9,665                 R935143 3,843                 R935144 9999   13,31             R935145 5,339                 R935146 9999                 R935147 1,981                 R935148 9999                 R935149 9999                 R935150 20,372                 R935151 1,961                 R935152 19,866                 R935153 7,071                 R935154 1,646                 R935155 9999                 R935156 1,845                 R935157 9999                 R935158 2,47                 R935159 9999                 R935160 2,37                 R935161 3,134                 R935162 3,377                 R935163 9999                 R935164 3,319                 R935165 9999                 R935166 9999                 R935167 9999                 R935168 3,71                 R935169 7,539                 R935170 6,027                 R935171 3,927                 R935172 9999                 R935173 3,908                 R935174 3,99                 R935175 1,743                 R935176 1,981                 R935177 4,154                 R935178 3,04                 R935179 2,999                 R935180 3,571                 R935181 8,983                 R935182 23,856                 R935183 2,271                 R935184 4,082                 R935185 4,107                 R935186 1,095                 R935187 9999                 R935188 1,803                 R935189 0,736                 R935190 3,472                 R935191 2,938                 R935192 5,39                 R935193 1,596                 R935194 0,732                 R935196 1,103                 R935197 2,428                 R935198 1,453                 R935199 2,509                 R935202 1,941                 R935203 9999                 R935204 3,869                 R935205 10,715                 R935206 9999                 R935207 9999                 R935208 2,877                 R935209 9999                 R935211 7,06                 R935212 4,682                 R935213 3,089                 R935214 1,378                 R935215 7,955                 R935216 3,475                 R935217 9999                 R935218 22,692                 R935219 5,567                 R935220 8,067                 R935221 9999                 R935222 3,535                 R935223 4,574                 R935224 9999                 R935225 7,422                 R935237 9999                 R935238 6,727                 R935239 1,726                 R935240 2,709                 R935242 9999                 R935248 1,898                 R935249 4,833                 R935250 6,236                 R935255 0,668                 R935256 0,92                 R935258 6,26                 R935259 3,458                 R935261 2,181                 R935262 3,113                 R935263 2,017                 R935264 1,408                 R935266 9999                 R935267 3,93                 R935268 2,906                 R935269 7,578                 R935271 0,858                 R935279 1,984                 R935286 2,497                 R935287 1,697                 R935288 9999                 R935289 5,338                 R935290 3,43                 R935291 3,139                 R935292 3,61                 R935293 1,337                 R935294 8,16                 R935295 14,241                 R935296 9999                 R935297 5,701                 R935298 2,317                 R935299 0,824                 R935300 3,384                 R935301 2,317                 R935302 0,8                 R935303 0,653                 R935304 0,497                 R935305 1,834                 R935306 4,726                 R935307 1,407                 R935308 1,265                 R935309 0,779                 R935310 0,88                 R935320 9999                 R935321 9999                 R935322 9999                 R935323 9999                 R935324 9999                 R935336 2,878                 R935337 2,537                 R935338 5,891                 R935339 9999                 R935340 9999                 R935366 4,182                 R935368 9999                 R935372 30,713                 R935391 6,041           0,669 1,157 0,959 R935393 9999                 R940079 9999                 R940089 9999                 R940090 9999                 R940095 9999                 R940100 9999                 R940110 9999                 R940215 9999                 R940216 1,283                 R940217 9999                 R940222 9,471                 R940233 2,171                 R940253 17,367                 R940254 3,763                 R940255 1,509                 R940256 4,745                 R940257 9999                 R940258 9999                 R940260 9999                 R940261 10,948                 R940262 6,448                 R940263 10,05                 R940264 9999                 R940265 5,563                 R940266 9999                 R940267 9999                 R940269 1,895                 R940270 9999                 R940271 9999                 R940275 16,37                 R940276 2,532                 R940277 1,223                 R940280 9999                 R940281 9999                 R940282 6,709                 R940283 9999                 R940284 78,15                 R940285 9999                 R940286 4,4                 R940287 6,197                 R940288 3,485                 R940289 3,646                 R940290 1,16                 R940291 9,446                 R940292 2,781                 R940293 9999                 R940294 9999                 R940296 1,23                 R940297 9999                 R940299 24,942                 R940300 9,284                 R940301 1,314                 R940304 9999                 R940306 11,036                 R940307 2,063                 R940309 9999                 R940311 4,123                 R940312 16,178                 R940314 7,032                 R940316 4,278                 R940317 3,282                 R940318 1,387                 R940320 7,818                 R940321 3,68                 R940322 4,57                 R940323 0,557           0,11     R940336 9999                 R940337 1,821                 R940338 0,708                 R940342 5,124                 R921303 0,423 0,796 1,02 1,178 0,366 1,28 0,217     R940344 7,735                 R940345 5,395                 R940346 2,086                 R940347 0,581 0,0992 1,894 1,613 0,212 1,673 0,47 0,038 0,019 R940350 0,308 1,513 2,993 2,45 0,501 2,471 0,297     R940352 3,53           0,876     R940353 20,699                 R940358 0,159                 R940361 0,39                 R940363 0,141           0,242 0,133 0,095 R940366 0,086             0,086 0,097 R945025 7,033                 R945032 15,179                 R945033 9999                 R945034 9999                 R945035 9999                 R945036 9999                 R945037 9999                 R945038 9999                 R945040 9999                 R945041 9999                 R945042 9999                 R945043 9999                 R945045 7,602                 R945046 4,078                 R945047 3,206                 R945048 2,231                 R945051 9999                 R945052 9999                 R945053 2,674                 R945056 9999                 R945057 9999                 R945060 6,076                 R945061 9999                 R945062 9999                 R945063 6,038                 R945064 4,684                 R945065 14,427                 R945066 43,243                 R945067 9999                 R945068 9999                 R945070 9999                 R945071 0,631                 R945096 2,802                 R945097 9999                 R945109 9,637                 R945110 9999                 R945117 9999                 R945118 9,492                 R945124 6,161                 R945125 9999                 R945126 9999                 R945127 11,084                 R945128 4,311                 R945129 6,08                 R945130 9999                 R945131 19,162                 R945132 20,194                 R945133 9,14                 R945135 4,367                 R945137 5,429                 R945138 9999                 R945139 13,869                 R945140 2,094                 R945142 1,88                 R945144 1,656                 R945145 9999                 R945146 9999                 R945147 9999                 R945148 16,217                 R945149 1,226                 R945150 1,112                 R945151 9999                 R945152 9999                 R945153 9,738                 R945155 7,067                 R945156 2,29                 R945157 1,477                 R945162 9999                 R945163 9999                 R945164 9999                 R945165 9999                 R945166 9999                 R945167 5,072                 R945168 9999                 R945169 2,38                 R945170 4,123                 R945171 3,194                 R945172 3,132                 R945173 2,884                 R945175 3,787                 R945236 2,921                 R945237 0,838                 R945242 1,707                 R945263 4,467                 R921304 0,141 1,497 2,772 1,567 0,366 2,894 0,167     R945298 9,467                 R945299 1,063                 R950083 9999                 R950090 9999                 R921302 3,513 1,628 5,185 3,207 0,245 3,896 1,17     R950092 9999                 R950093 11,28                 R950100 5,67                 R950107 5,424                 R950108 9999                 R950109 12,782                 R950120 12,062                 R950121 6,265                 R950122 13,894                 R950123 9999                 R950125 9999                 R950129 6,88                 R950130 9999                 R950131 9999                 R950132 4,638                 R950133 4,701                 R950134 6,455                 R950135 9999                 R950137 5,904                 R950138 9999                 R950139 5,454                 R950140 22,366                 R950141 2,376                 R950142 29,078                 R950143 4,569                 R950144 9999                 R950145 6,13                 R950146 9999                 R950147 14,803                 R950148 9999                 R950149 9999                 R950150 9999                 R950151 14,221                 R950152 2,654                 R950153 9999                 R950154 9999                 R950155 9999                 R950156 9999                 R950157 9999                 R950158 21,381                 R950159 8,446                 R950160 9999                 R950162 8,918                 R950163 24,106                 R950164 18,213                 R950165 7,594                 R950166 9999                 R950167 9999                 R950168 10,692                 R950169 9999                 R950170 9999                 R950171 4,358                 R950172 23,117                 R950173 9,184                 R950174 9999                 R950175 9999                 R950176 9999                 R950177 9999                 R950178 22,59                 R950179 29,867                 R950180 2,869                 R950181 2,689                 R950182 9999                 R950183 9999                 R950184 9999                 R950185 9999                 R950186 5,944                 R950187 22,312                 R950188 17,862                 R950189 21,963                 R950190 7,17                 R950191 2,586                 R950192 1,732                 R950193 2,826                 R950194 5,131                 R950195 1,804                 R950196 2,081                 R950197 2,582                 R950198 1,99                 R950199 3,214                 R950200 2,264                 R950201 4,502                 R950202 9999                 R950203 9999                 R950204 9999                 R950205 24,548                 R950206 9999                 R950207 1,085                 R950208 1,766                 R950209 3,796                 R950210 9999                 R950211 9999                 R950212 9,497                 R950213 9999                 R950214 9999                 R950215 5,006                 R950216 3,856                 R950217 2,795                 R950218 3,425                 R950219 2,11                 R950220 2,678                 R950221 20,345                 R950222 2,008                 R950223 2,775                 R950224 2,423                 R950225 2,325                 R950226 2,917                 R950227 7,112                 R950229 3,773                 R950230 8,235                 R950231 8,688                 R950232 9,161                 R950233 5,305                 R950234 9999                 R950235 6,262                 R950236 9,693                 R950237 12,901                 R950238 9999                 R950239 9999                 R950240 8,925                 R950241 5,185                 R950244 9999                 R950245 9999                 R950246 9999                 R950247 9999                 R950251 9999                 R950253 10,547                 R950254 2,35                 R950255 9999                 R950261 17,375                 R950262 3,148                 R950263 1,911                 R950264 1,988                 R950265 0,982                 R950266 3,66                 R950267 1,985                 R950290 9999                 R950291 9999                 R950292 9999                 R950293 9999                 R950294 9,793                 R950295 4,713                 R950296 1,947                 R950344 9999                 R950345 6,09                 R950346 1,948                 R950347 2,704                 R950348 0,224                 R950349 0,363                 R950356 5,731                 R950368 0,125                 R950371 1,105                 R950372 2,192                 R950373 3,614                 R950374 1,65                 R950376 18,08                 R950377 5,962                 R950378 9999                 R950379 0,878                 R950380 8,688                 R950381 0,805                 R950382 1,547                 R950383 1,026                 R950385 2,58                 R950386 11,354                

Несмотря на детальное описание приведенного выше изобретения с целью облегчения понимания, очевидно, что возможны определенные изменения и модификации в рамках прилагаемой формулы изобретения. В соответствии с этим, описанные примеры следует рассматривать в качестве иллюстративных, а не ограничивающих, и не следует ограничивать изобретение приведенными в этих примерах деталями, которые могут быть модифицированы в рамках и в соответствии с эквивалентами прилагаемой формулы изобретения.

Все литературные и патентные источники, ссылки на которые приведены в данной заявке, включены в данную заявку методом ссылки для любых целей.