6, 6-БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОЛЬЦЕВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61K31/4985 A61P35/00 

По данной заявке испрашивается приоритет согласно заявке США No. 60/559250, поданной 2 апреля 2004 г.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, их соли и содержащие их композиции. В частности, настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназных ферментов у животных, включая человека, для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, таких как рак.

Протеинтирозинкиназы (PTK) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных клеточных белках, участвующих в регуляции клеточной пролиферации, активации или дифференциации (Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). Было показано, что аномальная, избыточная или неконтролируемая активность PTK приводит к неконтролируемому клеточному росту и наблюдается при таких заболеваниях, как доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также при заболеваниях, возникающих в результате неадекватной активации иммунной системы (например, аутоиммунных нарушениях), отторжении аллотрансплантата и болезни трансплантат против хозяина. Кроме того, специфичные для эндотелиальных клеток рецепторы PTK, такие как KDR и Tie-2, опосредуют ангиогенный процесс и, таким образом, участвуют в поддержании развития раковых и других заболеваний с вовлечением неадекватной васкуляризации (например, диабетической ретинопатии, хороидальной неоваскуляризации из-за возрастной дегенерации желтого пятна, псориаза, артрита, ретролентальной фиброплазии, детских гемангиом).

Тирозинкиназы могут быть рецепторного типа (содержащие внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены) или нерецепторного типа (являясь полностью внутриклеточными). Рецепторные тирозинкиназы (RTK) включают большое семейство трансмембранных рецепторов с, по меньшей мере, девятнадцатью отдельными подсемействами RTK, обладающими различной биологической активностью. Семейство RTK включает рецепторы, которые являются ключевыми для роста и дифференциации множества типов клеток (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Присущая RTK функция активируется после связывания лиганда, что приводит к фосфорилированию рецептора и многочисленных клеточных субстратов и впоследствии ведет к множеству клеточных ответов (Ullrich & Schlessinge, 1990, Cell 61:203-212). Таким образом, опосредуемое RTK проведение сигнала инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), обычно сопровождающимся димеризацией рецептора, стимуляцией присущей ему протеинтирозинкиназной активности и трансфосфорилированием рецептора. Таким путем создаются сайты связывания для молекул проведения внутриклеточного сигнала и это ведет к образованию комплексов с рядом цитоплазматических игнальных молекул, что облегчает соответствующий клеточный ответ, такой как клеточное деление, дифференциация, метаболическое действие и изменения во внеклеточном микроокружении (Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20).

Злокачественные клетки связаны с утратой контроля над одним или более элементами клеточного цикла. Эти элементы варьируют от рецепторов клеточной поверхности до регуляторов транскрипции и трансляции, включая инсулинподобные факторы роста, инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), инсулиноподобный фактор роста-II (IGF-II) (M.J. Ellis, “The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast cancer”, Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999). Система факторов роста инсулина состоит из семейств лигандов, белков, связывающих инсулиновые факторы роста, и рецепторов.

Основная физиологическая роль системы IGF-I заключается в стимуляции нормального роста и регенерации. Гиперэкспрессия IGF-1R (тип 1 рецептора инсулинподобного фактора роста) может инициировать митогенез и вызывать зависимую от лиганда неопластическую трансформацию. Более того, IGF-1R играет важную роль в установлении и поддержании злокачественного фенотипа.

IGF-1R существует в виде гетеродимера с несколькими дисульфидными мостиками. Тирозинкиназный каталитический сайт и сайт связывания АТФ локализованы на цитоплазматической части бета-субъединицы. В отличие от рецептора эпидермального фактора роста (EGF) не было обнаружено мутантных онкогенных форм IGF-1R. Однако было показано, что ряд онкогенов влияет на экспрессию IGF-1 и IGF-1R. Была обнаружена корреляция между снижением экспрессии IGF-1R и резистентностью к трансформации. Экспозиция клеток с антисмысловой мРНК по отношению к РНК IGF-1R предотвращает рост нескольких линий опухолевых клеток человека в полутвердом агаре.

Апоптоз представляет собой повсеместный физиологический процесс, используемый для уничтожения поврежденных или нежелательных клеток в многоклеточных организмах. Полагают, что нарушение регуляции апоптоза вовлечено в патогенез многих заболеваний человека. Было показано участие недостаточности апоптотической гибели клеток в различных формах рака, а также аутоиммунных нарушениях. Напротив, усиленный апоптоз связан с множеством заболеваний, включающих утрату клеток, таких как нейродегенеративные нарушения и СПИД. В результате регуляторы апоптоза стали важным объектом терапии. В настоящее время установлено, что основным способом выживания опухоли является ускользание от апоптоза. IGF-1R блокирует продвижение в апоптоз как in vivo, так и in vitro. Было показано, что снижение уровня IGF-1R ниже уровня дикого типа вызывает апоптоз опухолевых клеток in vivo. Разрушение IGF-1R способно вызывать апоптоз, но эта способность, по-видимому, снижена в нормальных, неопухолевых клетках.

Было показано участие неадекватно высокой протеинкиназной активности во многих заболеваниях из-за аномальной клеточной функции. Это могло быть следствием либо прямой, либо непрямой недостаточности адекватных контрольных механизмов киназы, связанных с мутацией, гиперэкспрессией или неадекватной активацией фермента; или гипер-, или гипопродукцией цитокинов или факторов роста, участвующих в проведении сигналов в положение апстрим или даунстрим относительно киназы. Во всех таких случаях можно ожидать благоприятного действия селективного ингибирования действия киназы.

IGF-1R представляет собой трансмембранную RTK, которая связывает преимущественно IGF-1, а также IGF-II и инсулин с низкой аффинностью. Связывание IGF-1 со своим рецептором приводит к олигомеризации рецептора, активации тирозинкиназы, межмолекулярному аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию клеточных субстратов (основными субстратами являются IRS1 и Shc). Активированный лигандом IGF-1R вызывает митогенную активность в нормальных клетках и играет важную роль в аномальном росте.

Путь IGF-1 в развитии опухоли у человека играет важную роль: 1) гиперэкспрессия IGF-1R часто обнаруживается в различных опухолях (молочной железы, ободочной кишки, легкого, саркоме) и часто связана с агрессивным фенотипом. 2) Высокая концентрация циркулирующего IGF-1 существенно коррелирует с риском рака предстательной железы, легкого и молочной железы. Более того, IGF-1R необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа in vitro и in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). Киназная активность IGF-1R существенна для трансформирующей активности ряда онкогенов: EGFR, PDGFR, SV40 T антигена, активированных Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-1R в нормальных фибробластах индуцирует неопластические фенотипы, которые затем могут образовывать опухоли in vivo. Экспрессия IGF-1R играет важную роль в росте независимом от заякоревания. Было также показано, что IGF-1R защищает клетки от индуцированного химиотерапией, облучением и цитокинами апоптоза. Напротив, было показано, что ингибирование эндогенного IGF-1R доминантно негативным IGF-1R, образованием тройной спирали или антисмысловым экспрессионным вектором подавляет трансформирующую активность in vitro и опухолевый рост на животных моделях.

Было обнаружено, что многие тирозинкиназы либо RTK, либо нерецепторные тирозинкиназы участвуют в путях клеточной сигнализации, вовлеченных в различные нарушения, включая рак, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, заболевания нервной системы и другие гиперпролиферативные нарушения или гипериммунные ответы. Желательно обеспечить новыми ингибиторами киназ, участвующих в опосредовании или поддержании патологических состояний, для лечения таких заболеваний.

Таким образом, желательно выявление эффективных низкомолекулярных соединений, которые специфично ингибируют проведение сигнала и клеточную пролиферацию путем модуляции активности рецепторных и нерецепторных тирозин- и серин/треонинкиназ для регуляции и модуляции аномальных или неадекватных клеточной пролиферации, дифференциации или метаболизма. В частности, полезно выявить способы и соединения, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназы, необходимую для процессов ангиогенеза или для образования сосудистой сверхпроницаемости, ведущей к отеку, асцитам, излияниям, экссудатам, макромолекулярной экстравазии из сосудов, отложению матрикса и связанным с ними нарушениям.

Было установлено, что ингибиторы протеинтирозинкиназ пригодны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, недавно управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США был одобрен Gleevec™ (известный также как иматиниба мезилат или STI571), 2-фенилпиримидиновый ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует киназную активность продукта слитого гена BCR-ABL, для лечения CML. Указанное соединение, кроме ингибирования киназы BCR-ABL, ингибирует также киназу KIT и рецепторную киназу PDGF, хотя не эффективно в отношении всех мутантных изоформ киназы KIT. В недавних клинических исследованиях по применению Gleevec™ для лечения пациентов GIST, заболевания, при котором киназа KIT участвует в трансформации клеток, у многих пациентов было выявлено значительное клиническое улучшение. Другие киназные ингибиторы обнаруживают даже более высокую селективность. Например, 4-анилинохиназолиновое соединение Tarceva™ ингибирует с высокой эффективностью только рецепторную киназу EGF, хотя оно может ингибировать проведение сигнала других рецепторных киназ, возможно, благодаря гетеродимеризации таких рецепторов с рецептором EGF.

В свете важности PTK для контроля, регуляции и модуляции клеточной пролиферации, а также заболеваний и нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, было предпринято много попыток выявить низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ. В качестве тирозинкиназных ингибиторов в целом были описаны бис-, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные соединения (международная патентная публикация No. WO 92/20642) и производные виниленазаиндола (международная патентная публикация No. WO 94/14808). В качестве соединений для использования в качестве ингибиторов тирозинкиназ для применения при лечении рака были описаны стирильные соединения (патент США No. 5217999), замещенные стирилом пиридильные соединения (патент США No. 5302606), некоторые производные хиназолина (заявка EP No. 0566266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4):475-478), селеноиндолы и селениды (международная патентная публикация WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (международная патентная публикация WO 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (международная патентная публикация WO 91/15495). В качестве ингибиторов ангиогенеза и проницаемости сосудов были описаны анилиноциннолины (PCT WO 97/34876) и соединения-производные хиназолина (международная патентная публикация WO 97/22596; международная патентная публикация WO 97/42187). В качестве ингибиторов отдельных изоформ PKC, серин/треониновой киназы, функция проведения сигнала которой связана с нарушенной проницаемостью сосудов при связанных с VEGF заболеваниях, были описаны бис(индолилмалеимидные) соединения (международные патентные публикации № WO 97/40830 и WO 97/40831).

В международных патентных публикациях № WO 03/018021 и WO 03/018022 описаны пиримидины для лечения связанных с IGF-1R нарушений, в международных патентных публикациях № WO 02/102804 и WO 02/102805 описаны циклолигнаны и циклолигнаны в качестве ингибиторов IGF-1R, в международной патентной публикации WO 02/092599 описаны пирролопиримидины для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназы IGF-1R, в международной патентной публикации WO 01/72751 описаны пирролопиримидины в качестве тирозинкиназных ингибиторов. В международной патентной публикации WO 00/71129 описаны пирролотриазиновые ингибиторы киназ. В международной патентной публикации WO 97/28161 описаны пирроло[2,3-d]пиримидины и их применение в качестве тирозинкиназных ингибиторов.

Parrizas et al. описывают тирфостины, обладающие ингибирующей активностью in vitro и in vivo в отношении IGF-1R (Endocrinology, 138:1427-1433 (1997)), и в международной патентной публикации WO 00/35455 описаны гетероариларильные производные мочевины в качестве ингибиторов IGF-1R. В международной патентной публикации WO 03/048133 описаны пиримидиновые производные в качестве модуляторов IGF-1R. В международной патентной публикации WO 03/024967 описаны химические соединения с ингибирующим действием в отношении киназных белков. В международной патентной публикации WO 03/068265 описаны способы и композиции для лечения гиперпролиферативных состояний. В международной патентной публикации WO 00/17203 описаны пирролопиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ. В японской патентной публикации No. JP 07/133280 описывается соединение цефема, его получение и противомикробная композиция. A. Albert et al., Journal of the Chemical Society, 11:1540-1547 (1970) описывают исследования птеридина и птеридинов, не замещенных в положении 4, синтез из пиразинов через 3,4-дигидроптеридина. A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4th, 4:1-5 (1969) описывают синтез птеридинов (незамещенных в положении 4) из пиразинов через 3-4-дигидроптеридины.

IGF-1R выполняет важные функции в клеточном делении, развитии и метаболизме и в своем активированном состоянии играет роль в онкогенезе и подавлении апоптоза. Известно, что IGF-1R гиперэкспрессируется в ряде раковых клеточных линий (гиперэкспрессия IGF-1R связана с акромегалией и раком предстательной железы). Напротив, было показано, что сниженная экспрессия IGF-1R приводит к ингибированию онкогенеза и повышению апоптоза опухолевых клеток.

Хотя описанные выше противораковые соединения внесли существенный вклад в данную область, имеется постоянная потребность в данной области в улучшении противораковых фармацевтических агентов с большей селективностью или эффективностью, сниженной токсичностью или с меньшими побочными эффектами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I ингибируют фермент IGF-1R и полезны для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, воспаление, псориаз, аллергия/астма, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

X₁ и X₂, каждый независимо представляет собой N или C-(E¹)_aa;

X₅ представляет собой N, C-(E¹)_aa или N-(E¹)_aa;

X₃, X₄, X₆ и X₇, каждый независимо представляет собой N или C;

где, по меньшей мере, один из X₃, X₄, X₅, X₆ и X₇ независимо представляет собой N или N-(E¹)_aa;

Q¹ представляет собой

X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆, каждый независимо представляет собой N, C-(E¹¹)_bb или N⁺-O^-;

где, по меньшей мере, один из X_l1, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляет собой N или N⁺-O^-;

R¹ отсутствует, представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹;

E¹, E¹¹, G¹ и G⁴¹, каждый независимо представляет собой галоген, -CF₃, -OCF₃, -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -C(=O)R², -CO₂R²,

-CONR²R³, -NO₂, -CN, -S(O)_j1R², -SO₂NR²R³, -NR²C(=O)R³,

-NR²C(=O)OR³, -NR²C(=O)NR³R^2a, -NR²S(O)_j1R³, -C(=S)OR², -C(=O)SR²,

-NR²C(=NR³)NR^2aR^3a, -NR²C(=NR³)OR^2a, -NR²C(=NR³)SR^2a, -OC(=O)OR²,

-OC(=O)NR²R³, -OC(=O)SR², -SC(=O)OR², -SC(=O)NR²R³, C_0-10алкил,

C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил или

гетероциклил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a,

-C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²²,

-SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или E^l, E¹¹ или G¹ необязательно представляют собой -(W¹)_n-(Y¹)_m-R⁴;

или E^l, E¹¹, G¹ или G⁴¹ необязательно независимо представляют собой арил-C_0-10алкил, арил-C_2-10алкенил, арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил, гетарил-C_2-10алкенил или гетарил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³;

G¹¹ представляет собой галоген, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -NO₂, -CN,

-S(O)_j4R²¹, -SO₂NR²¹R³¹, -NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹,

-NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹, -C(=S)OR²¹, -C(=O)SR²¹,

-NR²¹C(=NR³¹)NR^2a1R^3a1, -NR²¹C(=NR³¹)OR^2a1, -NR²¹C(=NR³¹)SR^2a1,

-OC(=O)OR²¹, -OC(=O)NR²¹R³¹, -OC(=O)SR²¹, -SC(=O)OR²¹,

-SC(=O)NR²¹R³¹, -P(O)OR²¹OR³¹, C_1-10алкилиден, C_0-10алкил,

C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил или

гетероциклил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой арил-C_0-10алкил,

арил-C_2-10алкенил, арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил,

гетарил-C_2-10алкенил или гетарил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1,

-NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹;

R², R^2a, R³, R^3a, R²²², R^222a, R³³³, R^333a, R²¹, p^2al, R³¹, R^3a1, R²²²¹, R^222a1, R³³³¹ и R^333a1, каждый независимо представляет собой C_0-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил,

гетероциклил-C_2-10алкинил, арил-C_0-10алкил, арил-C_2-10алкенил или

арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил, гетарил-C_2-10алкенил или

гетарил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹¹;

или в случае -NR²R³(R^2a)_j1, или -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, или -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, или -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, тогда R² и R³, или R²²² и R³³³, или R²²²¹ и R³³³¹, соответственно, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями G¹¹¹¹, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R² и R³, или R²²² и R³³³, или R²²²¹ и R³³³¹;

W¹ и Y¹, каждый независимо представляет собой -O-, -NR⁷-,

-S(O)_j7-, -CR⁵R⁶-, -N(C(O)OR⁷)-, -N(C(O)R⁷)-, -N(SO₂R⁷)-, -CH₂O-,

-CH₂S-, -CH₂N(R⁷)-, -CH(NR⁷)-, -CH₂N(C(O)R⁷)-, -CH₂N(C(O)OR⁷)-,

-CH₂N(SO₂R⁷)-, -CH(NHR⁷)-, -CH(NHC(O)R⁷)-, -CH(NHSO₂R⁷)-,

-CH(NHC(O)OR⁷)-, -CH(OC(O)R⁷)-, -CH(OC(O)NHR⁷)-, -CH=CH-, -C≡C-,

-C(=NOR⁷)-, -C(O)-, -CH(OR⁷)-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-,

-N(R⁷)S(O)-, -N(R⁷)S(O)2- -OC(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)N(R⁸)-,

-NR⁷C(O)O-, -S(O)N(R⁷)-, -S(O)₂N(R⁷)-, -N(C(O)R⁷)S(O)-,

-N(C(O)R⁷)S(O)₂-, -N(R⁷)S(O)N(R⁸)-, -N(R⁷)S(O)₂N(R⁸)-,

-C(O)N(R⁷)C(O)-, -S(O)N(R⁷)C(O)-, -S(O)₂N(R⁷)C(O)-, -OS(O)N(R⁷)-,

-OS(O)₂N(R⁷)-, -N(R⁷)S(O)O-, -N(R⁷)S(O)₂O-, -N(R⁷)S(O)C(O)-,

-N(R⁷)S(O)₂C(O)-, -SON(C(O)R⁷)-, -SO₂N(C(O)R⁷)-, -N(R⁷)SON(R⁸)-,

-N(R⁷)SO₂N(R⁸)-, -C(O)O-, -N(R⁷)P(OR⁸)O-, -N(R⁷)P(OR⁸)-,

-N(R⁷)P(O)(OR⁸)O-, -N(R⁷)P(O)(OR⁸)-, -N(C(O)R⁷)P(OR⁸)O-,

-N(C(O)R⁷)P(OR⁸)-, -N(C(O)R⁷)P(O)(OR⁸)O-, -N(C(O)R⁷)P(OR⁸)-,

-CH(R⁷)S(O)-, -CH(R⁷)S(O)₂-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-,

-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-, -CH(R⁷)O-, -CH(R⁷)S-,

-CH(R⁷)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-,

-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-, -CH(R⁷)C(=NOR⁸)-, -CH(R⁷)C(O)-, -CH(R⁷)CH(OR⁸)-,

-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-,

-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-, -CH(R⁷)OC(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)C(O)N(R^7a)-,

-CH(R⁷)NR⁸C(O)O-, -CH(R⁷)S(O)N(R⁸)-, -CH(R⁷)S(O)2N(R⁸)-,

-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)S(O)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)S(O)-,

-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)N(R^7a)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂N(R^7a)-,

-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)S(O)N(R⁸)C(O)-,

-CH(R⁷)S(O)₂N(R⁸)C(O)-, -CH(R⁷)OS(O)N(R⁸)-,

-CH(R⁷)OS(O)₂N(R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)O-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂O-,

-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)C(O)-, -CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂C(O)-,

-CH(R⁷)SON(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)SO₂N(C(O)R⁸)-, -CH(R⁷)N(R⁸)SON(R^7a)-,

-CH(R⁷)N(R⁸)SO₂N(R^7a)-, -CH(R⁷)C(O)O-, -CH(R⁷)N(R⁸)P(OR^7a)O-,

-CH(R⁷)N(R⁸)P(OR^7a)-, -CH(R⁷)N(R⁸)P(O)(OR^7a)O-,

-CH(R⁷)N(R⁸)P(O)(OR^7a)-, CH(R⁷)N(C(O)R⁸)P(OR^7a)O-,

-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)P(OR^7a)-, -CH(R⁷)N(C(O)R⁸)P(O)(OR^7a)O- или

-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)p(OR^7a)-;

R⁵, R⁶, G¹¹¹ и G¹¹¹¹, каждый независимо представляет собой C_0-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил,

гетероциклил-C_2-10алкинил, арил-C_0-10алкил, арил-C_2-10алкенил,

арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил, гетарил-C_2-10алкенил или

гетарил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR⁷⁷, -NR⁷⁷R⁸⁷, -C(O)R⁷⁷, -CO₂R⁷⁷, -C(O)NR⁷⁷R⁸⁷, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷, -NR⁷⁷C(=O)R⁸⁷, -NR⁷⁷C(=O)OR⁸⁷,

-NR⁷⁷C(=O)NR⁷⁸R⁸⁷, -NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷, -C(=S)OR⁷⁷, -C(=O)SR⁷⁷,

-NR⁷⁷C(=NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸, -NR⁷⁷C(=NR⁸⁷)OR⁷⁸, -NR⁷⁷C(=NR⁸⁷)SR⁷⁸,

-OC(=O)OR⁷⁷, -OC(=O)NR⁷⁷R⁸⁷, -OC(=O)SR⁷⁷, -SC(=O)OR⁷⁷ _, -P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷

или -SC(=O)NR⁷⁷R⁸⁷;

или R⁵ с R⁶, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями R⁶⁹, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов;

R⁷, R^7a и R⁸, каждый независимо представляет собой ацил, C_0-10алкил, C_2-10алкенил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоC_3-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹¹;

R⁴ представляет собой C_0-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, арил, гетероарил, циклоC_3-10алкил, гетероциклил, циклоC_3-8алкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G⁴¹;

R⁶⁹ представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸, -CO₂R⁷⁸,

-C(=O)NR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_j8R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C_0-10алкил,

C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил или

гетероциклил-C_2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

или R⁶⁹ представляет собой арил-C_0-10алкил,

арил-C_2-10алкенил, арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил,

гетарил-C_2-10алкенил, гетарил-C_2-10алкинил,

моно(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил,

ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, моно(арил)аминоC_1-6алкил,

ди(арил)аминоC_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)-C_1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸,

C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, галогенC_1-10алкила,

галогенC_2-10алкенила, галогенC_2-10алкинила, -COOH,

C_1-4алкоксикарбонила, -C(=O)NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

или в случае -NR⁷⁸R⁸⁸, R⁷⁸ и R⁸⁸, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, C_1-10алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R⁷⁸ и R⁸⁸;

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ и R⁸⁸⁸, каждый независимо представляет собой C_0-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

C_1-10алкоксиC_2-10алкенил, C_1-10алкоксиC_2-10алкинил,

C_1-10алкилтиоC_1-10алкил, C_1-10алкилтиоC_2-10алкенил,

C_1-10алкилтиоC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкил, циклоC_3-8алкенил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, циклоC_3-8алкенилC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкенил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкенил,

циклоC_3-8алкилC_2-10алкинил, циклоC_3-8алкенилC_2-10алкинил,

гетероциклил-C_0-10алкил, гетероциклил-C_2-10алкенил,

гетероциклил-C_2-10алкинил, C_1-10алкилкарбонил,

C_2-10алкенилкарбонил,

C_2-10алкинилкарбонил, C_1-10алкоксикарбонил,

C_1-10алкоксикарбонилC_1-10алкил, моноC_1-6алкиламинокарбонил,

диC_1-6алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил,

ди(арил)аминокарбонил или C_1-10алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро,

C_1-10алкокси, -SO₂N(C_0-4алкил)(C_0-4алкила) или

-N(C_0-4алкил)(C_0-4алкила);

или R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ и R⁸⁸⁸, каждый независимо представляет собой арил-C_0-10алкил, арил-C_2-10алкенил,

арил-C_2-10алкинил, гетарил-C_0-10алкил, гетарил-C_2-10алкенил,

гетарил-C_2-10алкинил, моно(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил,

ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, моно(арил)аминоC_1-6алкил,

ди(арил)аминоC_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)-C_1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро,

-O-(C_0-4алкила), C_1-10алкила C_2-10алкенила, C_2-10алкинила,

галогенC_1-10алкила, галогенC_2-10алкенила, галогенC_2-10алкинила,

-COOH, C_1-4алкоксикарбонила, -CON(C_0-4алкил)(C_0-10алкила),

-SO₂N(C_0-4алкил)(C_0-10алкила) или -N(C_0-4алкил)(C_0-10алкила);

n, m, j1, j1a, j2a, j4, j4a, j5a, j7 и j8, каждый независимо равен 0, 1 или 2; и

aa и bb, каждый независимо равен 0 или 1.

В одном аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₃ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

Во втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₄ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₆ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₇ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁ и X₃ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁ и X₄ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁ представляет собой N; X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁ и X₆ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В десятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁ и X₇ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂ и X₃ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двенадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂ и X₄ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тринадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂ представляет собой N; X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В четырнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В пятнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В шестнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₃ и X₄ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В семнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₃ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В восемнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В девятнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₄ и X₆ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₄ и X₇ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₅ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₃ и X₄ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₃ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₃ и X₄ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₄ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В двадцать девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₅ и X₆ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₃ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₄ и X₆ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₅ и X₇ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₄ и X₇ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₄ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₄ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₅ и X₇ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В тридцать девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В сороковом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В сорок первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₁, X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

В сорок втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X₂, X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; R¹ отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.

Следующие варианты осуществления относятся ко всем сорока двум аспектам, указанным выше:

В одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₂ и X₁₃ представляют собой N; X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₂ и X₁₄ представляют собой N; X₁₃, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₂ и X₁₅ представляют собой N; X₁₃, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₂ и X₁₆ представляют собой N; X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₃ и X₁₄ представляют собой N; X₁₂, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₃ и X₁₅ представляют собой N; X₁₂, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₃ и X₁₆ представляют собой N; X₁₂, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₄ и X₁₅ представляют собой N; X₁₂, X₁₃ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; X₁₂, X₁₃ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁, X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₂, X₁₃ и X₁₄ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₃ и X₁₄ представляют собой N; X₁₁, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₃ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₃ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₄ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₃ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₃ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂, X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₃ и X₁₄ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₂ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃, X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂ и X₁₃ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃, X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂ и X₁₄ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₂ представляют собой N; X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₃ представляют собой N; X₁₂, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₄ представляют собой N; X₁₂, X₁₃, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₅ представляют собой N; X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂ и X₁₃ представляют собой N; X₁₁, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂ и X₁₄ представляют собой N; X₁₁, X₁₃, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₃, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃ и X₁₄ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₄ и X₁₅ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃ и X₁₄ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ представляет собой N; X_12, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₂ представляет собой N; X_11, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₃ представляет собой N; X_11, X₁₂, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₄ представляет собой N; X_11, X₁₂, X₁₃, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₅ представляет собой N; X_11, X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₆ представляет собой N; X_11, X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Преимущественные варианты осуществления указанных выше аспектов включают:

Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃ и X₁₄ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₁ представляет собой N; X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₆ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X₁₆ представляет собой N; X₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄ и X₁₅ представляют собой C-(E¹¹)_bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.

Соединения настоящего изобретения включают соединения, представленные формулой I выше, или их фармацевтически приемлемые соли, и

где X₃ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₄ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₆ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

где X₇ представляет собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₁ и X₃ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₁ и X₄ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₁ представляет собой N; X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₁ и X₆ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

где X₁ и X₇ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₂ и X₃ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₂ и X₄ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₂ представляет собой N; X₅ представляет собой N-(E¹)_aa; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₂ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

где X₂ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₃ и X₄ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₃ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₄ и X₆ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₄ и X₇ представляют собой N; X₁, X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

где X₅ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₂, X₃ и X₄ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₂, X₃ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₁, X₃ и X₄ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₁, X₄ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₂, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₁, X₅ и X₆ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

где X₂, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₇ представляют собой C; или

X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₂ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₁, X₃ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₄, X₆ и X₇ представляют собой C; или

где X₁, X₄ и X₆ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₁, X₅ и X₇ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₁, X₄ и X₇ представляют собой N; X₂ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₂, X₄ и X₆ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₂, X₄ и X₇ представляют собой N; X₁ и X₅ представляют собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₆ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₂, X₅ и X₇ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; и X₃, X₄ и X₆ представляют собой C; или

где X₁, X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₂, X₄, X₅ и X₆ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₃ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где X₁, X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₂ представляет собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

X₂, X₃, X₄ и X₅ представляют собой N; X₁ представляет собой C-(E¹)_aa; X₆ и X₇ представляют собой C; и R¹ отсутствует; или

где любой один из X_11-16 представляет собой N; или

где любые два из X_11-16 представляют собой N; или

где любые три из X_11-16 представляют собой N; или

где любой из X_l1, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляет собой N; или

где любые два из X_ll, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где любые два из X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил или гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²²,

-CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(=O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC_5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R^3331;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1,

-NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R^3331;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²²,

-C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a,

-NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²²,

-SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где любой один из X_11-16 представляет собой N; или

где любые два из X_11-16 представляют собой N; или

где любые три из X_11-16 представляют собой N; или

где любой один из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляет собой N; или

где любые два из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где любые два из X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²²,

-C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a,

-NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²²,

-SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил или гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²²,

-CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC_5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1,

-NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или

где любой один из X_11-16 представляет собой N; или

где любые два из X_11-16 представляют собой N; или

где любые три из X_11-16 представляют собой N; или

где любой один из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляет собой N; или

где любые два из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где любые два из X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил или гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²²,

-CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC_5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -R²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-0алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или

где любой один из X_11-16 представляет собой N; или

где любые два из X_11-16 представляют собой N; или

где любые три из X_11-16 представляют собой N; или

где любой из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляет собой N4 или

где любые два из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где любые два из X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²²,

-C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a,

-NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²²,

-SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил или гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²²,

-CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или

G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC_5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -R²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1,

-NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²²,

-C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a,

-NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²²,

-SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где любой один из X_11-16 представляет собой N; или

где любые два из X_11-16 представляют собой N; или

где любые три из X_11-16 представляют собой N; или

где любой один из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляет собой N; или

где любые два из X₁₁, X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где любые два из X₁₄, X₁₅ или X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²²,

-C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a,

-NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²²,

-SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил или гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²²,

-CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³;

или

G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂,

-CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC_5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где X₁₆ представляет собой N; или

где X₁₄ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₅ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ и X₁₆ представляют собой N; или

где X₁₁ представляет собой N; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR²²²¹ или -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a; или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃,

-OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹,

-C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1,

-NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹,

-OC(=O)NR²²²¹R³³³¹, -OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹ _, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или

-SC(=O)NR²²²¹R³³³¹; или

где G¹¹ представляет собой оксо, -OCF₃, -OR²¹,

-NR²¹R³¹(R^2a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -C(=O)NR²¹R³¹, -CN, -SO₂NR²¹R³¹,

-NR²¹C(=O)R³¹, -NR²¹C(=O)OR³¹, -NR²¹C(=O)NR³¹R^2a1, -NR²¹S(O)_j4R³¹,

-OC(=O)NR²¹R³¹, C_0-10алкил, C_1-10алкоксиC_1-10алкил,

циклоC_3-8алкилC_1-10алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃,

-OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j4a,

-C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹,

-SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)OR³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹,

-NR²²²¹R³³³¹(R^222a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -C(=O)NR²²²¹R³³³¹, -NO₂,

-CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, -NR²²²¹C(=O)R³³³¹,

-NR²²²¹C(=O)OR³³³¹, -NR²²²¹C(=O)NR³³³¹R^222a1, -NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹,

-C(=S)OR²²²¹, -C(=O)SR²²²¹,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹C(=NR³³³¹)OR^222a1,

-NR²²²¹C(=NR³³³¹)SR^222a1, -OC(=O)OR²²²¹, -OC(=O)NR²²²¹R³³³¹,

-OC(=O)SR²²²¹, -SC(=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹ или -SC(=O)NR²²²¹R³³³¹;

или G¹¹ представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R⁵ и G¹¹¹; или

где R¹ представляет собой циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; или

где G¹ представляет собой -OR², -NR²R³(R^2a)_j1, -S(O)_j1R², C_0-10алкил, циклоC_3-8алкил, гетероциклил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²,

-NR²²²R³³³(R^222a)_j1a, -C(=O)R²²², -CO₂R²²², -C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN,

-S(=O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, -NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³,

-NR²²²C(=O)NR³³³R^222a, -NR²²²S(O)_j1aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²²,

-NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a,

-OC(=O)OR²²², -OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или

-SC(=O)NR²²²R³³³; или G¹ представляет собой арил-C_0-10алкил или гетарил-C_0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,

-CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^222a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²²,

-C(=O)NR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³,

-NR²²²C(=O)R³³³, -NR²²²C(=O)OR³³³, -NR²²²C(=O)NR³³³R^222a,

-NR²²²S(O)_j2aR³³³, -C(=S)OR²²², -C(=O)SR²²², -NR²²²C(=NR³³³)NR^222aR^333a,

-NR²²²C(=NR³³³)OR^222a, -NR²²²C(=NR³³³)SR^222a, -OC(=O)OR²²²,

-OC(=O)NR²²²R³³³, -OC(=O)SR²²², -SC(=O)OR²²² или -SC(=O)NR²²²R³³³; и

где в каждом случае другие переменные представляют собой определенное выше для формулы I.

Соединения настоящего изобретения включают любое из

или

;

или

или

или

или

или их фармацевтически приемлемую соль.

Соединения настоящего изобретения включают любое из

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F X Y Z N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

,где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

,где

X Y Z CH H H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

где

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H C-CH₃ CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H C-CH₃ CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N CF CH₃ F N

или

, где

X Y Z G CH H H CH CH CH₃ H CH CH H F CH CH CH₃ F CH N H H CH N CH₃ H CH N H F CH N CH₃ F CH CF H H CH CF CH₃ H CH CF H F CH CF CH₃ F CH CH H H N CH CH₃ H N CH H F N CH CH₃ F N N H H N N CH₃ H N N H F N N CH₃ F N CF H H N CF CH₃ H N CF H F N

или

X Y Z R CH CH₃ F CH₃ N H H CH₃ N CH₃ H CH₃ N H F CH₃ N CH₃ F CH₃ CF H H CH₃ CF CH₃ H CH₃ CF H F CH₃ CF CH₃ F CH₃ CH H H Ac CH CH₃ H Ac CH H F Ac CH CH₃ F Ac N H H Ac N CH₃ H Ac N H F Ac N CH₃ F Ac CF H H Ac CF CH₃ H Ac CF H F Ac CF CH₃ F Ac CH H H CO(CF₃) CH CH₃ H CO(CF₃) CH H F CO(CF₃) CH CH₃ F CO(CF₃) N H H CO(CF₃) N CH₃ H CO(CF₃) N H F CO(CF₃) N CH₃ F CO(CF₃) CF H H CO(CF₃) CF CH₃ H CO(CF₃) CF H F CO(CF₃) CF CH₃ F CO(CF₃) CH H H CO(CH₂CH₃) CH CH₃ H CO(CH₂CH₃) CH H F CO(CH₂CH₃) CH CH₃ F CO(CH₂CH₃) N H H CO(CH₂CH₃) N CH₃ H CO(CH₂CH₃) N H F CO(CH₂CH₃) N CH₃ F CO(CH₂CH₃) CF H H CO(CH₂CH₃) CF CH₃ H CO(CH₂CH₃) CF H F CO(CH₂CH₃) CF CH₃ F CO(CH₂CH₃) CH H H CO(NMe₂) CH CH₃ H CO(NMe₂) CH H F CO(NMe₂) CH CH₃ F CO(NMe₂) N H H CO(NMe₂) N CH₃ H CO(NMe₂) N H F CO(NMe₂) N CH₃ F CO(NMe₂) CF H H CO(NMe₂) CF CH₃ H CO(NMe₂) CF H F CO(NMe₂) CF CH₃ F CO(NMe₂) CH H H CO(iPr) CH CH₃ H CO(iPr) CH H F CO(iPr) CH CH₃ F CO(iPr) N H H CO(iPr) N CH₃ H CO(iPr) N H F CO(iPr) N CH₃ F CO(iPr) CF H H CO(iPr) CF CH₃ H CO(iPr) CF H F CO(iPr) CF CH₃ F CO(iPr) CH H H CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CH H F CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ F CO(CH₂OCH₃) N H H CO(CH₂OCH₃) N CH₃ H CO(CH₂OCH₃) N H F CO(CH₂OCH₃) N CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CF H H CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CF H F CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CH H H CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CH H F CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ F CO(CH₂NMe₂) N H H CO(CH₂NMe₂) N CH₃ H CO(CH₂NMe₂) N H F CO(CH₂NMe₂) N CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CF H H CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CF H F CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CH H H CO₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₃ CH H F CO₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₃ N H H CO₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₃ N H F CO₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₃ CF H H CO₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₃ CF H F CO₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₃ CH H H CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CH H F CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₂CH₃ N H H CO₂CH₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₂CH₃ N H F CO₂CH₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CF H H CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CF H F CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CH H H Et CH CH₃ H Et CH H F Et CH CH₃ F Et N H H Et N CH₃ H Et N H F Et N CH₃ F Et CF H H Et CF CH₃ H Et CF H F Et CF CH₃ F Et

или

, где

X Y Z R N H H CH₃ N CH₃ H CH₃ N H F CH₃ N CH₃ F CH₃ CF H H CH₃ CF CH₃ H CH₃ CF H F CH₃ CF CH₃ F CH₃ CH H H Ac CH CH₃ H Ac CH H F Ac CH CH₃ F Ac N H H Ac N CH₃ H Ac N H F Ac N CH₃ F Ac CF H H Ac CF CH₃ H Ac CF H F Ac CF CH₃ F Ac CH H H CO(CF₃) CH CH₃ H CO(CF₃) CH H F CO(CF₃) CH CH₃ F CO(CF₃) N H H CO(CF₃) N CH₃ H CO(CF₃) N H F CO(CF₃) N CH₃ F CO(CF₃) CF H H CO(CF₃) CF CH₃ H CO(CF₃) CF H F CO(CF₃) CF CH₃ F CO(CF₃) CH H H CO(CH₂CH₃) CH CH₃ H CO(CH₂CH₃) CH H F CO(CH₂CH₃) CH CH₃ F CO(CH₂CH₃) N H H CO(CH₂CH₃) N CH₃ H CO(CH₂CH₃) N H F CO(CH₂CH₃) N CH₃ F CO(CH₂CH₃) CF H H CO(CH₂CH₃) CF CH₃ H CO(CH₂CH₃) CF H F CO(CH₂CH₃) CF CH₃ F CO(CH₂CH₃) CH H H CO(NMe₂) CH CH₃ H CO(NMe₂) CH H F CO(NMe₂) CH CH₃ F CO(NMe₂) N H H CO(NMe₂) N CH₃ H CO(NMe₂) N H F CO(NMe₂) N CH₃ F CO(NMe₂) CF H H CO(NMe₂) CF CH₃ H CO(NMe₂) CF H F CO(NMe₂) CF CH₃ F CO(NMe₂) CH H H CO(iPr) CH CH₃ H CO(iPr) CH H F CO(iPr) CH CH₃ F CO(iPr) N H H CO(iPr) N CH₃ H CO(iPr) N H F CO(iPr) N CH₃ F CO(iPr) CF H H CO(iPr) CF CH₃ H CO(iPr) CF H F CO(iPr) CF CH₃ F CO(iPr) CH H H CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CH H F CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ F CO(CH₂OCH₃) N H H CO(CH₂OCH₃) N CH₃ H CO(CH₂OCH₃) N H F CO(CH₂OCH₃) N CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CF H H CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CF H F CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CH H H CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CH H F CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ F CO(CH₂NMe₂) N H H CO(CH₂NMe₂) N CH₃ H CO(CH₂NMe₂) N H F CO(CH₂NMe₂) N CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CF H H CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CF H F CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CH H H CO₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₃ CH H F CO₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₃ N H H CO₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₃ N H F CO₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₃ CF H H CO₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₃ CF H F CO₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₃ CH H H CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CH H F CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₂CH₃ N H H CO₂CH₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₂CH₃ N H F CO₂CH₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CF H H CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CF H F CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CH H H Et CH CH₃ H Et CH H F Et CH CH₃ F Et N H H Et N CH₃ H Et N H F Et N CH₃ F Et CF H H Et CF CH₃ H Et CF H F Et CF CH₃ F Et

или

, где

X Y Z R CH CH₃ F CH₃ CH H F CH₃ N H H CH₃ N CH₃ H CH₃ N H F CH₃ N CH₃ F CH₃ CF H H CH₃ CF CH₃ H CH₃ CF H F CH₃ CF CH₃ F CH₃ CH H H Ac CH CH₃ H Ac CH H F Ac CH CH₃ F Ac N H H Ac N CH₃ H Ac N H F Ac N CH₃ F Ac CF H H Ac CF CH₃ H Ac CF H F Ac CF CH₃ F Ac CH H H CO(CF₃) CH CH₃ H CO(CF₃) CH H F CO(CF₃) CH CH₃ F CO(CF₃) N H H CO(CF₃) N CH₃ H CO(CF₃) N H F CO(CF₃) N CH₃ F CO(CF₃) CF H H CO(CF₃) CF CH₃ H CO(CF₃) CF H F CO(CF₃) CF CH₃ F CO(CF₃) CH H H CO(CH₂CH₃) CH CH₃ H CO(CH₂CH₃) CH H F CO(CH₂CH₃) CH CH₃ F CO(CH₂CH₃) N H H CO(CH₂CH₃) N CH₃ H CO(CH₂CH₃) N H F CO(CH₂CH₃) N CH₃ F CO(CH₂CH₃) CF H H CO(CH₂CH₃) CF CH₃ H CO(CH₂CH₃) CF H F CO(CH₂CH₃) CF CH₃ F CO(CH₂CH₃) CH H H CO(NMe₂) CH CH₃ H CO(NMe₂) CH H F CO(NMe₂) CH CH₃ F CO(NMe₂) N H H CO(NMe₂) N CH₃ H CO(NMe₂) N H F CO(NMe₂) N CH₃ F CO(NMe₂) CF H H CO(NMe₂) CF CH₃ H CO(NMe₂) CF H F CO(NMe₂) CF CH₃ F CO(NMe₂) CH H H CO(iPr) CH CH₃ H CO(iPr) CH H F CO(iPr) CH CH₃ F CO(iPr) N H H CO(iPr) N CH₃ H CO(iPr) N H F CO(iPr) N CH₃ F CO(iPr) CF H H CO(iPr) CF CH₃ H CO(iPr) CF H F CO(iPr) CF CH₃ F CO(iPr) CH H H CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CH H F CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ F' CO(CH₂OCH₃) N H H CO(CH₂OCH₃) N CH₃ H CO(CH₂OCH₃) N H F CO(CH₂OCH₃) N CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CF H H CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CF H F CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CH H H CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CH H F CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ F CO(CH₂NMe₂) N H H CO(CH₂NMe₂) N CH₃ H CO(CH₂NMe₂) N H F CO(CH₂NMe₂) N CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CF H H CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CF H F CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CH H H CO₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₃ CH H F CO₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₃ N H H CO₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₃ N H F CO₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₃ CF H H CO₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₃ CF H F CO₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₃ CH H H CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CH H F CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₂CH₃ N H H CO₂CH₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₂CH₃ N H F CO₂CH₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CF H H CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CF H F CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CH H H Et CH CH₃ H Et CH H F Et CH CH₃ F Et N H H Et N CH₃ H Et N H F Et N CH₃ F Et CF H H Et CF CH₃ H Et CF H F Et CF CH₃ F Et

или

, где

X Y Z R CH CH₃ F CH₃ N H H CH₃ N CH₃ H CH₃ N H F CH₃ N CH₃ F CH₃ CF H H CH₃ CF CH₃ H CH₃ CF H F CH₃ CF CH₃ F CH₃ CH H H iPr CH CH₃ H Ac CH H F Ac CH CH₃ F Ac N H H Ac N CH₃ H Ac N H F Ac N CH₃ F Ac CF H H Ac CF CH₃ H Ac CF H F Ac CF CH₃ F Ac CH H H CO(CF₃) CH CH₃ H CO(CF₃) CH H F CO(CF₃) CH CH₃ F CO(CF₃) N H H CO(CF₃) N CH₃ H CO(CF₃) N H F CO(CF₃) N CH₃ F CO(CF₃) CF H H CO(CF₃) CF CH₃ H CO(CF₃) CF H F CO(CF₃) CF CH₃ F CO(CF₃) CH H H CO(CH₂CH₃) CH CH₃ H CO(CH₂CH₃) CH H F CO(CH₂CH₃) CH CH₃ F CO(CH₂CH₃) N H H CO(CH₂CH₃) N CH₃ H CO(CH₂CH₃) N H F CO(CH₂CH₃) N CH₃ F CO(CH₂CH₃) CF H H CO(CH₂CH₃) CF CH₃ H CO(CH₂CH₃) CF H F CO(CH₂CH₃) CF CH₃ F CO(CH₂CH₃) CH H H CO(NMe₂) CH CH₃ H CO(NMe₂) CH H F CO(NMe₂) CH CH₃ F CO(NMe₂) N B, H CO(NMe₂) N CH₃ H CO(NMe₂) N H F CO(NMe₂) N CH₃ F CO(NMe₂) CF H H CO(NMe₂) CF CH₃ H CO(NMe₂) CF H F CO(NMe₂) CF CH₃ F CO(NMe₂) CH H H CO(iPr) CH CH₃ H CO(iPr) CH H F CO(iPr) CH CH₃ F CO(iPr) N H H CO(iPr) N CH₃ H CO(iPr) N H F CO(iPr) N CH₃ F CO(iPr) CF H H CO(iPr) CF CH₃ H CO(iPr) CF H F CO(iPr) CF CH₃ F CO(iPr) CH H H CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CH H F CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ F CO(CH₂OCH₃) N H H CO(CH₂OCH₃) N CH₃ H CO(CH₂OCH₃) N H F CO(CH₂OCH₃) N CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CF H H CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CF H F CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CH H H CO(CH₂NEt₂) CH CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CH H F CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ F CO(CH₂NMe₂) N H H CO(CH₂NMe₂) N CH₃ H CO(CH₂NMe₂) N H F CO(CH₂NMe₂) N CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CF H H CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CF H F CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CH H H CO₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₃ CH H F CO₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₃ N H H CO₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₃ N H F CO₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₃ CF H H CO₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₃ CF H F CO₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₃ CH H H CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CH H F CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₂CH₃ N H H CO₂CH₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₂CH₃ N H F CO₂CH₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CF H H CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CF H F CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CH H H Et CH CH₃ H Et CH H F Et CH CH₃ F Et N H H Et N CH₃ H Et N H F Et N CH₃ F Et CF H H Et CF CH₃ H Et CF H F Et CF CH₃ F Et

или

X Y Z R CH CH₃ F CH₃ N H H CH₃ N CH₃ H CH₃ N H F CH₃ N CH₃ F CH₃ CF H H CH₃ CF CH₃ H CH₃ CF H F CH₃ CF CH₃ F CH₃ CH H H iPr CH CH₃ H Ac CH H F Ac CH CH₃ F Ac N H H Ac N CH₃ H Ac N H F Ac N CH₃ F Ac CF H H Ac CF CH₃ H Ac CF H F Ac CF CH₃ F Ac CH H H CO(CF₃) CH CH₃ H CO(CF₃) CH H F CO(CF₃) CH CH₃ F CO(CF₃) N H H CO(CF₃) N CH₃ H CO(CF₃) N H F CO(CF₃) N CH₃ F CO(CF₃) CF H H CO(CF₃) CF CH₃ H CO(CF₃) CF H F CO(CF₃) CF CH₃ F CO(CF₃) CH H H CO(CH₂CH₃) CH CH₃ H CO(CH₂CH₃) CH H F CO(CH₂CH₃) CH CH₃ F CO(CH₂CH₃) N H H CO(CH₂CH₃) N CH₃ H CO(CH₂CH₃) N H F CO(CH₂CH₃) N CH₃ F CO(CH₂CH₃) CF H H CO(CH₂CH₃) CF CH₃ H CO(CH₂CH₃) CF H F CO(CH₂CH₃) CF CH₃ F CO(CH₂CH₃) CH H H CO(NMe₂) CH CH₃ H CO(NMe₂) CH H F CO(NMe₂) CH CH₃ F CO(NMe₂) N H H CO(NMe₂) N CH₃ H CO(NMe₂) N H F CO(NMe₂) N CH₃ F CO(NMe₂) CF H H CO(NMe₂) CF CH₃ H CO(NMe₂) CF H F CO(NMe₂) CF CH₃ F CO(NMe₂) CH H H CO(iPr) CH CH₃ H CO(iPr) CH H F CO(iPr) CH CH₃ F CO(iPr) N H H CO(iPr) N CH₃ H CO(iPr) N H F CO(iPr) N CH₃ F CO(iPr) CF H H CO(iPr) CF CH₃ H CO(iPr) CF H F CO(iPr) CF CH₃ F CO(iPr) CH H H CO(CH₂OEt) CH CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CH H F CO(CH₂OCH₃) CH CH₃ F CO(CH₂OCH₃) N H H CO(CH₂OCH₃) N CH₃ H CO(CH₂OCH₃) N H F CO(CH₂OCH₃) N CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CF H H CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ H CO(CH₂OCH₃) CF H F CO(CH₂OCH₃) CF CH₃ F CO(CH₂OCH₃) CH H H CO(CH₂NEt₂) CH CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CH H F CO(CH₂NMe₂) CH CH₃ F CO(CH₂NMe₂) N H H CO(CH₂NMe₂) N CH₃ H CO(CH₂NMe₂) N H F CO(CH₂NMe₂) N CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CF H H CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ H CO(CH₂NMe₂) CF H F CO(CH₂NMe₂) CF CH₃ F CO(CH₂NMe₂) CH H H CO₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₃ CH H F CO₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₃ N H H CO₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₃ N H F CO₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₃ CF H H CO₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₃ CF H F CO₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₃ CH H H CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CH H F CO₂CH₂CH₃ CH CH₃ F CO₂CH₂CH₃ N H H CO₂CH₂CH₃ N CH₃ H CO₂CH₂CH₃ N H F CO₂CH₂CH₃ N CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CF H H CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ H CO₂CH₂CH₃ CF H F CO₂CH₂CH₃ CF CH₃ F CO₂CH₂CH₃ CH H H CH₂CH₂OCH₃ CH CH₃ H Et CH H F Et CH CH₃ F Et N H H Et N CH₃ H Et N H F Et N CH₃ F Et CF H H Et CF CH₃ H Et CF H F Et CF CH₃ F Et

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или

, где

X Y Z CH Et H CH CH₃ H CH H F CH CH₃ F N H H N CH₃ H N H F N CH₃ F CF H H CF CH₃ H CF H F CF CH₃ F

или их фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы в соответствии с настоящим изобретением, который включает введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой IGF-IR. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на гиперпролиферативные нарушения. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление.

Способ настоящего изобретения лечения пациента, страдающего состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой IGF-IR. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой гиперпролиферативное нарушение. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой протеинсерин/треонинкиназу или протеинтирозинкиназу. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой одну или более язв. Способ включает, когда язва или язвы вызваны бактериальной или грибковой инфекцией; или язва или язвы представляют собой язвы Мурена; или язва или язвы являются симптомами язвенного колита. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Лайма, сепсис или инфекцию, вызванную простым герпесом, герпесом Зостера, вирусом иммунодефицита человека, парапоксвирусом, простейшими, или токсоплазмоз. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Гиппеля-Линдау, пемфигоид, псориаз, болезнь Педжета или поликистозное заболевание почек. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой фиброз, саркоидоз, цирроз, тиреоидит, синдром повышенной вязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хроническое окклюзивное заболевание легких, астму, экссудаты, асциты, плевральные выпоты, отек легких, отек мозга или отек после ожогов, травму, облучение, удар, гипоксию или ишемию. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников, преэклампсию, менометроррагию или эндометриоз. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой хроническое воспаление, системную волчанку, гломерулонефрит, синовит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гломерулонефрит, ревматоидный артрит и остеоартрит, множественный склероз или отторжение трансплантата. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой серповидно-клеточную анемию. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой офтальмологическое состояние. Способ включает, когда офтальмологическое состояние представляет собой отек глаз или желтого пятна, заболевание с неоваскуляризацией глаз, селерит, радиальную кератотомию, увеит, витрит, миопию, ямки диска зрительного нерва, хроническое отслоение сетчатки, осложнения после лазерного лечения, конъюнктивит, болезнь Старгардта, болезнь Илеса, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой сердечно-сосудистое состояние. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой атеросклероз, рестеноз, нарушение при ишемии/реперфузии, окклюзию сосудов, порок развития вен или обструктивное каротидное заболевание. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой рак. Способ включает, когда рак представляет собой солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, злокачественный гемопоез или злокачественные асциты. Способ включает, когда рак представляет собой саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лимфому, миелому или лейкоз. Далее, способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром Кроу-Фукаса (POEMS) или диабетическое состояние. Способ включает, когда диабетическое состояние представляет собой глаукому при инсулинзависимом сахарном диабете, диабетическую ретинопатию или микроангиопатию. Способ также включает, когда протеинкиназная активность вовлечена в активацию Т-клеток, активацию В-клеток, дегрануляцию тучных клеток, активацию моноцитов, передачу сигнала, апоптоз, потенцирование воспалительного ответа или их сочетание.

Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование клеточной пролиферации, зависимой от IGF-IR.

Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназы IGF-IR.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы, который включает введение такой фармацевтической композиции. Изобретение включает способ лечения пациента, страдающего от состояния, опосредованного активностью протеинкиназы, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества такой фармацевтической композиции.

Последующее включает ядра структур настоящего изобретения, где, по меньшей мере, один из X₃-X₇ представляет необязательно замещенный N и ядро структуры может иметь заместители Q¹ и R¹, как определено выше (заместитель представляет собой водород, где специально указан водород):

Структура Название незамещенного ядра с NH₂ группой 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-иламин 1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-иламин 2H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-иламин пирроло[1,2-a]пиразин-1-иламин пирроло[1,2-c]пиримидин-1-иламин 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин 5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин 6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-иламин пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин пирроло[1,2-a][1,3,5]триазин-4-иламин 1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-иламин 1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-иламин 1-метил-6H-пирроло[3,4-d]-пиридазин пирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1-иламин пирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-4-иламин 1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-иламин 1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-иламин 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламин 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин 1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-7-иламин 1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-иламин имидазо[1,5-c]пиримидин-5-иламин имидазо[1,5-d][1,2,4]триазин-4-иламин имидазо[1,5-a][1,3,5]триазин-4-иламин имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин имидазо[1,5-d][1,2,4]триазин-1-иламин имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

Последующее включает ядра структур настоящего изобретения, где R¹ отсутствует, по меньшей мере, один из X₃-X₇ является необязательно замещенным N и ядро структуры может иметь заместитель Q¹, как определено выше (заместитель представляет собой водород, где специально указан водород):

Структура Название незамещенного ядра с NH₂ группой пиразоло[1,5-a]пиразин-4-иламин пиразоло[1,5-d][1,2,4]триазин-4-иламин 1,5,7,7a-тетраазаинден-4-иламин 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-иламин 3H-имидазо[4,5-d]пиридазин-4-иламин 7H-пурин-6-иламин имидазо[1,2-c]пиримидин-5-иламин имидазо[1,2-d][1,2,4]триазин-5-иламин имидазо[1,2-a][1,3,5]триазин-4-иламин 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-4-иламин 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридазин-4-иламин 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламин [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиразин-4-иламин 1,2,5,6,7a-пентаазаинден-4-иламин 1,2,5,7,7a-пентаазаинден-4-иламин

Соединения настоящего изобретения включают:

3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолин-2-ил]фениламин;

1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламин;

3-циклобутил-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин;

3-циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-циклобутил-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-4-метилхинолин-2-ил]фениламин;

3-циклобутил-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин-4-ил]метиламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[I,5-a]пиразин-1-ил)-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил]метиламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил]метиламин;

[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-феноксихинолин-4-ил]метиламин;

7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-N⁴-метил-N²-фенилхинолин-2,4-диамин;

3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2-ил)фениламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;

3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

амид 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

{7-[8-амино-3-(4-аминометилциклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;

7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)хинолин-2-ил]фениламин;

7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламин;

3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

7-циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]хинолин-2-ил}фениламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-8-фторхинолин-2-ил}фениламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фенилхинолин-4-ил}метиламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил}метиламин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил}метиламин;

7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-N⁴-метил-N²-фенилхинолин-2,4-диамин;

{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-феноксихинолин-4-ил}метиламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]хинолин-2-ил}фениламин;

5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;

5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

амид 4-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

1-циклобутил-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-циклобутил-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;

3-циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

амид 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

3-циклобутил-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил}этанон;

3-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

6-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бицикло[3.1.0]гексан-3-ол;

7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;

3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)- имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;

7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин;

3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;

7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин;

7-фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;

3-изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-трет-бутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

5-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пирролидин-3-ол;

3-циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

амид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота;

метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

транс-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол;

транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион;

транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;

3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин и

{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол.

Если не указано иное, связи частей обозначаемого соединения располагаются в крайней справа цитируемой части. Это означает, что название заместителя начинается с концевой части, продолжается с любыми мостиковыми частями и заканчивается связывающей частью. Например, гетарилтиоC_1-4алкил имеет гетероарильную группу, связанную через серу тиогруппы с C_1-4алкилом, который связывается с химическими группами, несущими заместитель.

Применяемый в данном описании термин, например, «C_0-4алкил» используют для обозначения алкила, имеющего 0-4 углерода, то есть 0, 1, 2, 3 или 4 углерода в линейной или разветвленной конфигурации. Алкил, не имеющий углерода, представляет собой водород, когда алкил является концевой группой. Алкил, не имеющий углерода, представляет собой прямую связь, когда алкил является мостиковой (связывающей) группой. Далее, C₀алкил включает связь, способную к замещению, то есть, например, -X-Y-Z представляет собой -C(O)-C_2-4алкил, когда X представляет собой C₀алкил, Y представляет собой C₀алкил, и Z представляет собой C(O)-C_2-4алкил.

Во всех вариантах осуществления данного изобретения термин «алкил» включает алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью. Типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозил и тому подобное.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более группами галогена, например, хлорметилу, 2-бромэтилу, 3-иодпропилу, трифторметилу, перфторпропилу, 8-хлорнонилу и тому подобное.

Термин «ацил» относится к структуре -C(=O)-R, где R представляет собой обычно переменную-заместитель, такой как, например, R¹, описанный выше. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (би)(цикло)алкилкето, (цикло)алкенилкето, алкинилкето, арилкето, гетарилкето, гетероциклилкето, гетеробициклоалкилкето, спироалкилкето.

Если не указано иное, термин «циклоалкил» относится к циклической алифатической кольцевой структуре из 3-8 углеродов, необязательно замещенной, например, алкилом, гидрокси, оксо и галогеном, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, циклогексил, 4-хлорциклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Термин «бициклоалкил» относится к структуре, состоящей из двух циклоалкильных частей, которые имеют два или более атомов совместно. Если циклоалкильные части имеют совместно точно два атома, они, как считается, являются «конденсированными». Примеры включают, но не ограничиваются ими, бицикло[3.1.0]гексил, пергидронафтил и тому подобное. Если циклоалкильные части имеют совместно более двух атомов, они, как считается, являются «соединенными мостиком». Примеры включают, но не ограничиваются ими, бицикло[2.2.1]гептил («норборнил»), бицикло[2.2.2]октил и тому подобное.

Термин «спироалкил» относится к структуре, состоящей из двух циклоалкильных частей, которые имеют ровно один совместный атом. Примеры включают, но не ограничиваются ими, спиро[4.5]децил, спиро[2.3]гексил и тому подобное.

Термин «гетеробициклоалкил» относится к бициклоалкильной структуре, в которой, по меньшей мере, один углеродный атом земенен гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота и серы.

Термин «гетероспироалкил» относится к спироалкильной структуре, где, по меньшей мере, один углеродный атом земенен гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота и сера.

Термин «алкилкарбонилоксиалкил» относится к сложноэфирной части, например, ацетоксиметилу, н-бутирилоксиэтилу и тому подобное.

Термин «алкинилкарбонил» относится к алкинилкето функциональной группе, например, пропиноилу и тому подобное.

Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидроксильными группами, например, гидроксиметилу, 2,3-дигидроксибутилу и тому подобное.

Термин «алкилсульфонилалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкилсульфонильной частью, например, мезилметилу, изопропилсульфонилэтилу и тому подобное.

Термин «алкилсульфонил» относится к сульфонильной части, замещенной алкильной группой, например, мезилу, н-пропилсульфонилу и тому подобное.

Термин «ацетиламиноалкил» относится к алкильной группе, замещенной амидной частью, например, ацетиламинометилу и тому подобное.

Термин «ацетиламиноалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной амидной частью, например, 2-(ацетиламино)винилу и тому подобное.

Термин «алкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе этиленового ряда с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1 или 2 этиленовых связи, например, винилу, аллилу, 1-бутенилу, 2-бутенилу, изопропенилу, 2-пентенилу и тому подобное.

Термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, замещенной одной или более галогеновыми группами.

Если не указано иное, термин «циклоалкенил» относится к циклической алифатической 3-8-членной кольцевой структуре, необязательно замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, имеющей 1 или 2 этиленовых связи, такой как метилциклопропенил, трифторметилциклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиенил и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну ацетиленовую связь, например, этинил, пропаргил и тому подобное.

Термин, «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, замещенной одной или более независимыми группами галогена.

Термин «алкилкарбонил» относится к алкилкето функциональной группе, например, ацетилу, н-бутирилу и тому подобное.

Термин «алкенилкарбонил» относится к алкенилкето функциональной группе, например, пропеноилу и тому подобное.

Термин «арил» относится к фенилу или нафтилу, которые могут быть необязательно замещены. Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, нафтил, 2-хлорнафтил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-иод-4-метилфенил.

Термины «гетероарил», или «гетарил», или «гетероар-», или «гетар-» относятся к замещенному или незамещенному 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре независимо выбранных гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической ненасыщенной кольцевой системе, содержащей до 10 атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетарилов включают, но не ограничиваются ими, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями.

Термины «арил-алкил», или «арилалкил», или «аралкил» используются для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть с концевым арилом, определенным выше, арил-алкильной части. Примеры арил-алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный бензил, фенетил,

фенпропил и фенбутил, такие как 4-хлорбензил, 2,4-дибромбензил,

2-метилбензил, 2-(3-фторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил,

2-(4-(трифторметил)фенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил,

2-(3-нитрофенил)этил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил,

2-(3,5-диметоксифенил)этил, 3-фенилпропил,

3-(3-хлорфенил)пропил, 3-(2-метилфенил)пропил,

3-(4-метоксифенил)пропил, 3-(4-(трифторметил)фенил)пропил,

3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил,

4-(2-(метилфенил)бутил, 4- (2,4-дихлорфенил)бутил,

4-(2-метоксифенил)бутил и 10-фенилдецил.

Термины «арилциклоалкил» или «арилциклоалкил» используют для описания группы, в которой концевая арильная группа присоединена к циклоалкильной группе, например, фенилциклопентилу и тому подобное.

Термины «арил-алкенил», или «арилалкенил», или «аралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть аралкенильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например, стирила (2-фенилвинила), фенпропенила и тому подобное.

Термины «арил-алкинил», или «арилалкинил», или «аралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть арил-алкинильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например, 3-фенил-1-пропинила и тому подобное.

Термины «арил-окси», или «арилокси», или «арокси» используют для описания концевой арильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные арил-окси группы включают фенокси, 3,4-дихлорфенокси и тому подобное.

Термины «арил-оксиалкил», или «арилоксиалкил», или «ароксиалкил» используют для описания группы, в которой алкильная группа замещена концевой арил-оксигруппой, например, пентафторфеноксиметила и тому подобное.

Термин «гетероциклоалкенил» относится к циклоалкенильной структуре, в которой, по меньшей мере, один углеродный атом заменен гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы.

Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси», или «гетарокси», или «гетероарокси» используют для описания концевой гетарильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные гетарил-оксигруппы включают 4,6-диметоксипиримидин-2-илокси и тому подобное.

Термины «гетарилалкил», или «гетероарилалкил», или «гетарил-алкил», или «гетероарил-алкил», или «гетаралкил», или «гетероаралкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например, 3-фурилметила, тенила, фурфурила и тому подобное.

Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарил-алкенил», или «гетаралкенил», или «гетероаралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкенильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например, 3-(4-пиридил)-1-пропенила.

Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарил-алкинил», или «гетаралкинил», или «гетероаралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкинильной части с гетероарильной частью, как определено выше, например, 4-(2-тиенил)-1-бутинила.

Термин «гетероциклил» или «гетциклил» относится к замещенному или незамещенному 4-, 5- или 6-членному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; или к бициклической кольцевой системе, содержащей до 10 атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, азота и серы, где кольцо, содержащее гетероатом является насыщенным. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил и 5-метил-6-хроманил.

Термины «гетероциклилалкил», или «гетероциклил-алкил», или «гетциклилалкил», или «гетциклил-алкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 3-пиперидинилметила и тому подобное.

Термины «гетероциклилалкенил», или «гетероциклил-алкенил», или «гетциклилалкенил», или «гетциклил-алкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкенильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 2-морфолинил-1-пропенила и тому подобное.

Термины «гетероциклилалкинил», или «гетероциклил-алкинил», или «гетциклилалкинил», или «гетциклил-алкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкинильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 2-пирролидинил-1-бутинила и тому подобное.

Термин «карбоксилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.

Термин «карбоксилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкенильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.

Термин «карбоксилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкинильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, имеющей этиленовые связи, как определено выше.

Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например, циклопропилметилу, циклогексилэтилу и тому подобное.

Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например, циклогексилвинилу, циклогептилаллилу и тому подобное.

Термины «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например, циклопропилпропаргилу, 4-циклопентил-2-бутинилу и тому подобное.

Термины «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенил-алкил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например, 2-(циклопентен-1-ил)этилу и тому подобное.

Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)аллилу и тому подобное.

Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)пропаргилу и тому подобное.

Термин «карбоксилциклоалкилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкильной группы, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкенильной группы, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкинильной группы, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкильной группы, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкенильной группы, как определено выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкинильной группы, как определено выше.

Термин «алкокси» включает концевые алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одной или более группами галогена, например, хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и тому подобное.

Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной частью алкокси, которая в свою очередь замещена второй частью алкокси, например, метоксиметоксиметилу, изопропоксиметоксиэтилу и тому подобное.

Термин «алкилтио» включает алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например, метилтио и тому подобное.

Термин «галогеналкилтио» относится к алкилтиогруппе, замещенной одной или более группами галогена, например, трифторметилтио и тому подобное.

Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, изопропоксиметилу и тому подобное.

Термин «алкоксиалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксиаллилу и тому подобное.

Термин «алкоксиалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксипропаргилу.

Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонилметилу, 2-(метоксикарбонил)пропилу и тому подобное.

Термин «алкоксикарбонилалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутенилу и тому подобное.

Термин «алкоксикарбонилалкинил» относится алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутинилу и тому подобное.

Термин «галогеналкоксиалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 2-хлорэтоксиметилу, трифторметоксиметилу и тому подобное.

Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 4-(хлорметокси)-2-бутенилу и тому подобное.

Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 4-(2-фторэтокси)-2-бутинилу и тому подобное.

Термин «алкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, метилтиометилу, 3-(изобутилтио)гептилу и тому подобное.

Термин «алкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(метилтио)-2-бутенилу и тому подобное.

Термин «алкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(этилтио)-2-бутинилу и тому подобное.

Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 2-хлорэтилтиометилу, трифторметилтиометилу и тому подобное.

Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(хлорметилтио)-2-бутенилу и тому подобное.

Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинилу и тому подобное.

Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к двум алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксо заместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например, диэтоксифосфорилметилу и тому подобное.

Специалисту в данной области понятно, что «оксо» требует второй связи от атома, к которому присоединен оксо. Соответственно, понятно, что оксо не может быть заместителем на арильном или гетероарильном кольце.

Термин «олигомер» относится к полимеру с низкой молекулярной массой, чья средняя величина молекулярной массы составляет обычно менее приблизительно 5000 г/моль и чья степень полимеризации (среднее число мономерных единиц на цепь), выше, чем один и обычно равна или менее приблизительно 50.

Описанные соединения могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, образовывать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые растворимые энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Представленная выше формула I показана без определения стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Далее, включаются также смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные изомеры. В процессе осуществления методов синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты таких методов могут быть смесью стереоизомеров.

Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая состоит из соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно, композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).

Более того, в пределах этого предпочтительного варианта осуществления изобретение охватывает фармацевтическую композицию для лечения заболевания путем ингибирования киназ, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемую соль).

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, производные таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (двухвалентной и одновалентной), трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, происходящие от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующие в природе и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксические основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионно-обменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, н-этилморфолин, н-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Когда соединение настоящего изобретения является основным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислоты.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, при которых будет вводиться активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в единичной дозированной форме и получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

На практике соединения, представленные формулой I, или пролекарство, или метаболит, или их фармацевтически приемлемая соль данного изобретения могут быть объединены в качестве активного ингредиента при тщательном смешивании с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми способами приготовления фармацевтических составов. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы желаемого препарата для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут присутствовать в качестве дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, облатки или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масло в воде или в виде жидкой эмульсии вода в масле. В дополнение к обычным дозированным формам, представленным выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль могут также вводиться с помощью методов контролируемого высвобождения и/или устройств для доставки. Композиции могут быть получены с помощью любого из способов фармацевтики. В общем, такие методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. В общем, композиции получают с помощью однородного и тщательного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или с тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими. Продукту можно затем легко придать форму желаемого вида.

Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут также включаться в фармацевтические композиции в сочетании с одним или терапевтически более активными соединениями.

Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.

При получении композиций для пероральной дозированной формы может быть использована любая удобная фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, флаворанты, консерванты, окрашивающие агенты и тому подобное могут быть использованы для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то время как носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие агенты, дезинтеграторы и тому подобное могут быть использованы для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными формами, в соответствии с чем используют твердые фармацевтические носители. Таблетки могут быть необязательно покрыты с помощью стандартных водных и неводных способов.

Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть получена с помощью прессования или формования, необязательно с одним или более добавочными ингредиентами или адъювантами. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены с помощью прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены с помощью формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.

Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 5 г активного агента, составленного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95 процентов от всей композиции. Единичные дозированные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Далее, может быть включен консервант для предотвращения нежелательного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Более того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для приготовления непосредственно перед введением таких стерильных растворов или дисперсия для инъекций. Во всех случаях конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть фактически текучей для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой среду для растворения или диспергирования, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, полиэтиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в устройствах для чрескожного введения. Такие композиции могут быть получены при использовании соединения, представленного формулой I, данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли с помощью общепринятых способов переработки. В качестве примера, крем или мазь получают с помощью смешивания гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно от 5 мас.% до приблизительно 10 мас.% соединения для получения крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала единичную дозу суппозиториев. Подходящие носители включают масло-какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть легко образованы с помощью первоначального смешивания композиции с размягчающимся(щимися) или расплавляющимся(щимися) носителем(лями) с последующим застыванием и приданием формы в формовочных формах.

В дополнение к указанным выше ингредиентам носителя фармацевтические композиции, описанные выше, могут включать как подходящие один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, флаворанты, связующие агенты, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания композиции изотоничности с кровью предполагаемого пациента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть также получены в порошковой или жидкой концентрированной форме.

Обычно уровни дозировки порядка приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг веса тела в сутки пригодны для лечения указанных выше состояний или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки. Например, воспаление, рак, псориаз, аллергию/астму, заболевание или состояния иммунной системы, заболевание или состояния центральной нервной системы (ЦНС) можно эффективно лечить с помощью введения приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в сутки.

Понятно, однако, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.

Биологические тесты

Эффективность примеров соединений изобретения формулы I в качестве ингибиторов рецептора инсулинподобного фактора роста (IGF-1R) продемонстрирована и подтверждена с помощью ряда фармакологических тестов in vitro. Следующие тесты и соответствующие им методы могут быть осуществлены с соединениями по изобретению. Активность, которой обладают соединения формулы I может быть продемонстрирована in vivo.

Тирозинкиназный тест in vitro

Ингибирование IGF-1R соединением формулы I может быть показано в тирозинкиназном тесте с применением очищенного слитого белка GST, содержащего цитоплазматический киназный домен IGF-1R человека, экспрессированного в клетках Sf9. Этот тест выполняют в конечном объеме 90 мкл, содержащем 1-100 нМ (в зависимости от специфической активности) в 96-луночном планшете Immulon-4 (Thermo Labsystems), предварительно покрытом 1 мкг/лунка субстратом poly-glu-tyr (отношение 4:1) в киназном буфере (50 мМ Hepes, pH 7,4, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl₂, 1 мМ MnCl₂, 1% глицерин, 200 мкМ Na₃VO₄ и 2 мМ DTT). Ферментативную реакцию инициируют добавлением АТФ в конечной концентрации 100 мкМ. После инкубации при комнатной температуре в течение 30 мин планшеты промывают забуференным физиологическим раствором с 2 мМ имидазола и с 0,02% Твин-20. Затем планшет инкубируют с мышиным моноклональным антителом pY-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) (Calbiochem), в концентрации 167 нг/мл, разведенном в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), содержащем 3% бычий сывороточный альбумин (BSA), 0,5% Твин-20 и 200 мкМ Na₃VO₄, в течение 2 час при комнатной температуре. После промываний 3х250 мкл связанное антитело против фосфотирозина определяли путем инкубации с 100 мкл/лунка ABTS (Kirkegaard & Perry Labs, Inc.) в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкг/лунка 1% SDS-Na и зависимый от фосфотирозина сигнал измеряли на планшет-ридере при 405/490 нм.

Для всех соединений примеров показано ингибирование IGF-1R. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования IGF-1R в биохимическом тесте с величинами IC₅₀ от менее 50 мкМ до менее 50 нМ. Предпочтительно, величина IC₅₀ составляет менее 5 мкМ. Преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 1 мкМ. Более преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 200 нМ. Даже более преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 100 нМ. Еще более преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 50 нМ.

Наиболее предпочтительные соединения примеров селективны в отношении IGF-1R.

Тест на аутофосфотирозин на основе клеток

Клетки NIH 3T3, стабильно экспрессирующие полноразмерный IGF-1R человека, высевали в количестве 1×10⁴ клеток/лунка в 0,1 мл минимальной основной среды Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка (FCS) на лунку в 96-луночные планшеты. На 2 день среду заменяли на минимальную среду (DMEM, содержащую 0,5% FCS) на 2 час и соединение разводили в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли к клеткам в шести конечных концентрациях в двух параллельных пробах (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 и 0,082М) и инкубировали при 37ºС в течение дополнительных 2 час. После добавления рекомбинантного IGF-1 человека (100 нг/мл) при 37ºС в течение 15 мин среду затем удаляли и клетки промывали один раз PBS (забуференным фосфатом физиологическим раствором), затем лизировали холодным буфером TGH (1% тритон-100, 10% глицерин, 50 мМ HEPES [pH 7,4]) с добавлением 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA и свежих ингибиторов протеаз и фосфатаз [10 мкг/мл леупептина, 25 мкг/мл апротинина, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 200 мкМ Na₃VO₄]. Лизаты клеток переносили в 96-луночный планшет microlite2 (Corning CoStar #3922), покрытый 10 нг/лунка антителом против IGF-1R (Calbiochem, Cat#GR31L), и инкубировали при 4ºС в течение ночи. После отмывания буфером TGH планшет инкубировали с мышиным моноклональным антителом pY-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP), в течение 2 час при комнатной температуре. Аутофосфотирозин затем определяли при добавлении субстрата с максимальной чувствительностью Super Signal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate (Pierce) и хемолюминисценцию считывали на счетчике WallacVictor² 1420 Multilabel Counter. Кривые IC₅₀ наносили с применением программы ExcelFit.

Для предпочтительных соединений примеров показано ингибирование IGF-1R в тесте на основе клеток. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования IGF-1R с величинами IC₅₀ менее 50 мкМ с селективностью по отношению к рецептору инсулина, как ожидалось, но без ограничения, в диапазоне 1-30 раз. Предпочтительно, величина IC₅₀ составляет менее 5 мкМ. Более преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 1 мкМ. Даже более преимущественно величина IC₅₀ составляет менее 200 нМ. Тесты на аутофосфотирозин рецептора инсулина осуществляли по существу как описано выше для тестов для IGF-1R на основе клеток, но использовали инсулин (10 нМ) в качестве активирующего лиганда и антитело против рецептора инсулина как захватывающее антитело с использованием HepG2 клеток, экспрессирующих эндогенный рецептор инсулина человека.

Соединение формулы I-AA соответствует соединению формулы I, где X₁ и X₂ означает CH, X₃ и X₅ означает N и X₄, X₆ и X₇ означает C:

Экспериментальная часть

Схемы 1-43, примеры и промежуточные продукты служат для демонстрации как синтезировать соединения данного изобретения, но никаким образом не ограничивают изобретение. Кроме того, использованы следующие сокращения: Me для метила, Et для этила, ⁱPr или ⁱPr для изопропила, n-Bu для н-бутила, t-Bu для трет-бутила, Ac для ацетила, Ph для фенила, 4Cl-Ph или (4Cl)Ph для 4-хлорфенила, 4Me-Ph или (4Me)Ph для 4-метилфенила, (p-CH₃O)Ph для п-метоксифенила, (p-NO₂)Ph для п-нитрофенила, 4Br-Ph или (4Br)Ph для 4-бромфенила, 2-CF₃-Ph или (2CF₃)Ph для 2-трифторметилфенила, DMAP для 4-(диметиламино)пиридина, DCC для 1,3-дициклогексилкарбодиимида, EDC для гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, HOBt для 1-гидроксибензотриазола, HOAt для 1-гидрокси-7-азабензотриазола, TMP для тетраметилпиперидина, n-BuLi для н-бутиллития, CDI для 1,1'-карбонилдиимидазола, DEAD для диэтилазодикарбоксилата, PS-PPh₃ для полистиролтрифенилфосфина, DIEA для диизопропилэтиламина, DIAD для диизопропилазодикарбоксилата, DBAD для ди-трет-бутилазодикарбоксилата, ВЭФХ для высокоэффективной флэш-хроматографии, кт или КТ для комнатной температуры, мин для минуты, час для часа, Bn для бензила и LAH для гидрида алюмолития.

Соответственно, следующими являются соединения, которые пригодны в качестве промежуточных соединений при получении соединений примеров, ингибирующих IGF-1R.

Соединения формулы I данного изобретения и промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ A применяли при получении соединений формулы I-AA, как показано ниже на схеме 1:

Способ A

Схема 1

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединений формулы I-AA, соединение формулы II подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде, таком как, но, не ограничиваясь ими, толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента, аммиака.

Соединения формулы II схемы 1 получали, как показано ниже на схеме 2.

Схема 2

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединения формулы II промежуточное соединение формулы II обрабатывали POC1₃ в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ацетонитрил; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей или растворитель не использовали. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 20ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы III схемы 2 получали, как показано ниже на схеме 3:

Схема 3

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A¹ означает OH, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.

При конкретном получении соединения формулы III соединение формулы IV и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы IV и V (где A¹ означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC в сочетании с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой метиленхлорид и ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при комнатной температуре. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы IV и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы IV и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения соединения формулы IV в соединение формулы II можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949.

Соединения формулы IV схемы 3 получали, как показано ниже на схеме 4:

Схема 4

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I и A² означает фталимидо или N³.

При конкретном получении соединения формулы IV соединение формулы VI подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда A² означает фталимидо, подходящие условия включают обработку соединения формулы VI гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы VI в IV, если A² означает N₃, специалисту в данной области известно, что могут быть применены типичные условия восстановления азида, включая, но, не ограничиваясь ими, PPh₃ и воду или гидрогенизирование в присутствии металлического катализатора, такого как палладий.

Соединения формулы VI схемы 4 получали, как показано ниже на схеме 5:

Схема 5

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I и A² означает фталимидо или N³.

При конкретном получении соединения формулы VI (где A² означает фталимидо) соединение формулы VII подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (PS-PPh₃) и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент или небольшой избыток, 1,1 эквивалента, трифенилфосфина, DIAD и фталимида использовали на эквивалент соединения формулы VII. Кроме того, соединение формулы VII может быть подвергнуто реакции с Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl или SOC1₂, где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу, такую как его соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина, таким как NH(Boc)₂, фталимид, фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов, таких как обработка в кислотных условиях (NH(Boc)₂) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.

Соединения формулы VII схемы 5 получали из альдегидов Q¹-CHO и 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 6:

Схема 6

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединения формулы VII соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с соединением формулы Q¹-CHO. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Li-TMP), с последующей обработкой соединениями формулы Q¹-CHO. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78ºС и нагревании до 0ºС. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (HMPA), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидинон (DMPU) и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80ºС до 20ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от -78ºС до 0ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы I данного изобретения и промежуточные соединения, применяемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ AA применяли при получении соединений формулы I-AA из соединения формулы AAA, как показано ниже на схеме 7:

Способ AA:

Схема 7

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I, A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I, и B(OR)₂ означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.

При конкретном получении соединений формулы I-AA, соединение формулы I-AAA подвергали реакции с подходящими кислотой/сложным эфиром (Q¹-B(OR)₂) в подходящем растворителе через обычные методики сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой диметоксиэтан/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 60ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AA из I-AAA. Например, соединение формулы I-AAA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q¹-SnBu₃ или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.

Соединения формулы I-AAA схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 8.

Схема 8

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединения формулы I-AAA соединение формулы II-Z подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде, таком как, но, не ограничиваясь ими, толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента, аммиака.

Соединения формулы II-Z схемы 8 получали, как показано ниже на схеме 9.

Схема 9

где R¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединения формулы II-Z промежуточный продукт III-Z превращали в соединение формулы II-Z'. Промежуточный продукт формулы III-Z обрабатывали POCl₃ в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ацетонитрил; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 20ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы III-Z в II'-Z использовали подходящий галогенирующий агент, но, не ограничиваясь ими, Br₂, I₂, Cl₂, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид. Предпочтительным галогенирующим агентом был N-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 75ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы III-Z схемы 9 получали, как показано ниже на схеме 10.

Схема 10

где R¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I и A¹ означает OH, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.

При конкретном получении соединения формулы III-Z соединение формулы IV-Z и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы IV-Z и V (где A¹ означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC, в комбинации с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, если соединение формулы IV-Z было солью или бис-солью, требовалось и включалось подходящее основание, такое как диизопропилэтиламин или триэтиламин, но не ограничивалось ими. Альтернативно, соединения формул IV-Z и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы IV-Z и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы IV-Z) в амид (соединение формулы III-Z) можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1941-1949.

Соединения формулы IV-Z схемы 10 получали, как показано ниже на схеме 11:

Схема 11

A² представляет собой фталимидо или N³.

При конкретном получении соединения формулы IV-Z соединение формулы VI-Z подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда A² означает фталимидо, подходящие условия включают обработку соединения формулы VI-Z гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы VI-Z схемы 11 получали, как показано ниже на схеме 12:

Схема 12

где A² означает фталимидо или N³.

При конкретном получении соединения формулы VI-Z (где A² означает фталимидо) соединение формулы VII-Z подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (PS-PPh₃) и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно 1,0 или 1,1 эквивалента трифенилфосфина, DIAD и фталимида использовали на эквивалент соединения формулы VII-Z. Кроме того, соединение формулы VII-Z может быть подвергнуто реакции с Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl или SOC1₂, где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу, такую как его соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина, таким как NH(Boc)₂, фталимид, фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов, таких как обработка в кислотных условиях (NH(Boc)₂) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.

Соединения формулы VII-Z схемы 12 получали из 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 13:

Схема 13

При конкретном получении соединения формулы VII-Z соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Li-TMP), с последующей обработкой реагентом, содержащим карбонильный эквивалент, с последующей обработкой подходящим восстанавливающим агентом. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78ºС и нагревании до 0ºС. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (HMPA), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидинон (DMPU) и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты, карбонильные эквиваленты, включают, но не ограничиваются ими, формамиды, такие как ДМФА, или подходящий хлорформиат, такой как метиловый или этиловый хлорформиат. После добавления подходящего реагента, карбонильного эквивалента, если в реакционную смесь добавляют полярный протонный растворитель, такой как, но, не ограничиваясь ими, метанол или этанол, потом следует обработка подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80ºС до 20ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от -78ºС до 0ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы X-Z(Q¹-CHO) схемы 6 получали, как показано ниже на схеме 14:

Схема 14

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединения формулы X-Z(Q¹-CHO) соединение формулы IX-Z(Q¹-CH₃) подвергали реакции с подходящим окисляющим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, диоксид селена. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси диоксида селена и соединений формулы IX-Z(Q¹-CH₃) в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь ими, хлорбензол или сульфолан. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 120ºС до 180ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 150ºС до 165ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 1-1,5 эквивалентов диоксида селена, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы IX-Z(Q¹-CH₃) подвергали реакции сначала с галогенирующим агентом и инициатором радикалов в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с получением соединения формулы Q¹-CH₂-Hal (где Hal означает Cl или Br), которое затем далее реагировало с ДМСО и основанием в подходящих условиях реакции с получением соединения формулы X-Z(Q¹-CHO). Подходящие галогенирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бром, N-бромсукцинимид и хлор. Предпочтительно использовали N-бромсукцинимид. Подходящие инициаторы радикалов включали, но не ограничивались ими, 2,2'-азобисизобутиронитрил (AIBN) и УФ свет. Предпочтительно использовали AIBN. Предпочтительно в качестве растворителя на стадии галогенирования использовали тетрахлорид углерода, хотя могут быть добавлены другие галогенизированные растворители. Галогенирование может быть осуществлено при температуре приблизительно от 60ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 80ºС. Подходящие основания включали, но не ограничивались ими, гидрогенкарбонат натрия, дигидрогенкарбонат натрия, гидрогенфосфат динатрия и коллидин. Предпочтительно использовали гидрогенкарбонат натрия. В качестве растворителя предпочтительно использовали ДМСО, хотя могут быть добавлены другие растворители. Вторая стадия может быть осуществлена при температуре приблизительно от 40ºС до 140ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 90ºС. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения Q¹-CH₃ в Q¹-CHO могут быть найдены у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1205-1207 and 1222-1224.

Соединения формулы IX-ZA (соединение формулы IX-Z, где X₁₆ означает N, X₁₄ и X₁₅ означает C-E¹¹ и X₁₁-X₁₃ означает N или C-E^l1) схемы 14 получали, как показано ниже на схеме 15:

Схема 15

где Hal означает Cl, Br или I; и E¹¹ и G¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединения формулы IX-ZA соединение формулы XI-Z подвергали реакции сначала с литийорганическим агентом Li-G¹ или реагентом Гриньяра Hal-Mg-G¹ в подходящем растворителе с получением соединения формулы XII-Z, которое затем далее подвергали реакции с окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения на первой стадии указанного выше способа включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -60ºС до 66ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 0ºС до 25ºС. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, воздух, серу и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ). Предпочтительными окисляющими агентами были воздух и DDQ. Подходящие растворители для этого способа включали, но не ограничивались ими, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как ТГФ, ароматические растворители, такие как толуол. Данный способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0ºС до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 20ºС до 25ºС. Альтернативно, соединение формулы XII-Z или смесь соединений формулы XII-Z и IX-ZA прямо подвергали способу, описанному на схеме 14, с получением соединений формулы X-Z(Q¹-CHO).

Соединения формулы XIV-Z(Q¹-B(OR₂) схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 16:

Схема 16

где Q¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I, A¹¹¹ означает OTf или галоген, такой как Cl, Br или I и B(OR)₂ означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.

При конкретном получении соединения формулы XIV-Z(Q¹-B(OR)₂), соединение формулы XIII-Z(Q¹-A¹¹¹) подвергали реакции с подходящим металлическим катализатором и подходящим боронизирующим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие агенты, металлические катализаторы, включали, но не ограничивались ими, Pd(OAc)₂ в присутствии хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия. Подходящие боронизирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бис(пинаколато)диборон. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси Pd(OAc)₂, хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, KOAc, и бис(пинакол)борана в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь ими, ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 20ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 60ºС до 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 2-3 эквивалента KOAc, 1-1,5 эквивалента бис(пинакол)борана, 0,03-1 эквивалент Pd(OAc)₂ и 0,09-3 эквивалентов хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения Q¹-A¹¹¹ в Q¹-B(OR)₂, которые включают разнообразные Q¹-A¹¹¹ или арил/гетероарилгалогены и различные условия, могут быть найдены в литературе (Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical Communications (Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503; Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(3), 390; Organic Letters, 2002, 4(4), 541; Tetrahedron, 2001, 57(49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(1), 164; Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259(3), 269). В некоторых случаях соединения формул XIII-Z(Q¹-A¹¹¹) и XIV-Z(Q¹-B(OR)₂) коммерчески доступны или могут быть синтезированы в соответствии с литературными способами. В случаях, когда они недоступны, соединения формул XIII-Z(Q¹-A¹¹¹) и XIV-Z(Q¹-B(OR)₂) синтезировали способами, описанными в данном описании в экспериментальной части.

Как R¹, так и Q¹, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 17-27, а также в экспериментальной части, но они ни коим образом не ограничивают объем таких превращений. Кроме того, химические превращения, представленные на схемах 17-27, могут быть также применены к соединениям I-AAA, II-Z и II-Z'.

Соединения формулы I-A (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CONR²R³) получали, как показано ниже на схеме 17:

Схема 17

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A³ означает водород или алкил, такой как метил или этил.

При конкретном получении соединений формулы I-A, где A³ означает алкил и R² и R³ оба являются H, соединение формулы II-A (соединения формулы II, где R¹ означает Z-CO₂A³), взаимодействие с аммиаком в подходящем растворителе дает соединение формулы I-A. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь изопропанол/ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, при конкретном получении соединения формулы I-A, соединение формулы II-A (где A³ является H) подвергали реакции с HNR²R³, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда A³ означает H, применяли типичные способы сочетания, как описано на схеме 3 (превращение CO₂H в COCl путем обработки SOCl₂ или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с HNR²R³ или обработка CO₂H и HNR²R³ EDC или DCC в сочетании с DMAP, HOBT или HOAt и тому подобное), для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда A3 означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира A¹(NR²R³) давала превращение CO₂A³ в CO(NR²R³). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы I-A.

Соединения формулы I-A' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CO₂RA³) и I-A'' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CO₂H) получали, как показано ниже на схеме 18:

Схема 18

где Q¹ являются такими, как определено выше для соединений формулы I и A³ означает алкил, такой как метил или этил.

При конкретном получении соединения формулы I-A', соединение формулы II-A подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 100ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. В большинстве случаев реакции происходили в запаянной пробирке. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно использовали избыток аммиака и за реакцией следили для того, чтобы убедиться, что не происходит присоединение аммиака к эфирной части в заметной степени. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы I-A'', соединение формулы I-A' подвергали реакции в обычных условиях сапонификации, таких как NaOH в смеси ТГФ/H₂O/MeOH. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь ТГФ/H₂O/MeOH. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от комнатной температурой до 60ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R¹ означает Z-CH₂OH) и I-B (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂OH) получали, как показано ниже на схеме 19:

Схема 19

где Q¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A³ означает водород или алкил, такой как метил или этил.

При конкретном получении соединения формулы I-B, соединение формулы II-A обрабатывали подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюмолития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-B. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 50ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Последующая обработка соединения формулы II-B в описанных выше условиях аммонолиза (аммиак в изопропаноле в запаянной пробирке при 120ºС) давала соединение формулы I-B.

Соединения формулы II-C (соединения формулы II, где R¹ означает Z-CH₂A⁴), II-D (соединения формулы II, где R¹ означает Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d), I-B (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂OH) и I-C (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d) получали, как показано ниже на схеме 20:

Схема 20

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A⁴ означает подходящую уходящую группую, такую как OTs, OMs, OTf или галоген, такой как хлор, бром, или иод; d=0 или 1; и A⁵ означает N, O или S.

При конкретном получении соединения формулы I-C, гидроксигруппу соединения формулы II-B превращали в подходящую уходящую группу, A⁴, такую как Cl или OTs, OMs или OTf, взаимодействием с SOCl₂ или Ts₂O, Ms₂O или Tf₂O с получением соединения формулы II-C. Реакция соединения формулы II-C с HA⁵(R²)(R³)_d давала соединение формулы II-D. Последующая реакция соединения формулы II-D в описанных выше условиях аммонолиза давала соединение формулы I-C. Дополнительно соединение формулы II-B превращали в соединение формулы I-B, как описано выше на схеме 19. Дальнейшее превращение соединения формулы I-B в соединение формулы I-C осуществляли, следуя описанным выше условиям превращения соединения формулы II-B в соединение формулы II-C, и дальнейшим превращением соединения формулы II-C в соединение формулы II-D (в чистом превращении OH в A⁵(R²)(R³)_d). Далее, соединение формулы II-B может быть прямо превращено в соединение формулы II-D обработкой соединения формулы II-B различными алкилирующими агентами или фенолами с помощью реакции Митцунобу с получением соединений формулы II-D (соединений формулы II, где R¹ означает CH₂-Z-A⁵(R²)(R³)_d), где A⁵ означает O, d=0 и R² означает алкил или арил).

Соединения формулы I-C' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-A²), I-C'' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-NH₂) и I-C''' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-N(R²)(R³)) получали, как показано ниже на схеме 21:

Схема 21

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A² означает фталимидо или N₃.

При конкретном получении соединений формул I-C', I-C'' и I-C''' гидроксигруппу соединения формулы I-B превращали в A², следуя способам, описанным на схеме 5 для превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI. Реакция соединения формулы I-C' в условиях, описанных на схеме 4, давала соединение формулы I-C''. Реакция соединения формулы I-C'' с, но, не ограничиваясь ими, различными алкилирующими агентами, различными альдегидами/кетонами в условиях восстановительного аминирования, различными ацилирующими агентами, такими как уксусный ангидрид, бензоилхлориды, или с карбоновыми кислотами в присутствии EDC или DCC с HOBT или HOAT, или с сульфонилирующими агентами, такими как Ts₂O или MeSO₂Cl, давала соединения формулы I-C'''. Например, при конкретном получении соединений формулы I-C''' соединение формулы I-C'' обрабатывают подходящим ацилирующим агентом в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был хлороформ. Подходящие основания для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, триалкиламины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин или связанные со смолой триалкиламины, такие как PS-DIEA. Предпочтительное основание представляло собой PS-DIEA. В случае, когда подходящим ацилирующим агентом был уксусный ангидрид, осуществляли превращение соединения формулы I-C'' в соединение формулы I-C''', где R² означает H и R³ означает COCH₃. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 20ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы I-D (соединения формулы I-AA, где R¹ означает (CH₂)_n-Z²-H и Z² представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с H) и I-E (соединения формулы I-AA, где R¹ означает (CH₂)_n-Z²-R² и Z² представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с R²) получали, как показано ниже на схеме 22:

Схема 22

где Q¹ и R² являются такими, как определено выше для соединения формулы I, G^99a представляет собой C(=O)A⁶ или CO₂A⁶, n=0-5 и A⁶ означает алкил, арил или аралкил.

При конкретном получении соединения формулы I-E соединение формулы II-E обрабатывали подходящими реагентами, способными превращать N-G^99a в N-H и, следовательно, давать соединение формулы I-D. Например, обработка соединения формулы II-E (когда G^99a означает CO₂Bn) в описанных выше условиях аммонолиза с последующей обработкой концентрированной HCl и обработкой подходящим основанием дает соединение формулы I-D. Соединение формулы I-D может быть обработано в различных условиях, включая, но, не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование, алкилирование и ар(гетар)илирование, и ацилирование с получением амидов, производных мочевины, гуанидинов, карбаматов, тиокарбаматов, сульфонамидов и по-разному замещенных продуктов присоединения азота с получением чистого превращения NH в NR².

Соединения формулы II-G (соединения формулы II, где R¹ означает Z³-OH), II-H (соединения формулы II, где R¹ означает Z-A⁵(R²)(R³)_d), I-F (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH) и I-G (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-A⁵(R²)(R³)_d) получали, как показано ниже на схеме 23:

Схема 23

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; d=0 или 1; и A⁵ означает N, O или S.

При конкретном получении соединения формулы I-F и I-G осуществляли следующие превращения: соединение формулы II-F восстанавливали подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе, таком как боргидрид натрия в метаноле с получением соединение формулы II-G. Соединение формулы II-G подвергали описанным ранее условиям аммонолиза с получением соединения формулы I-F. Дополнительно соединения формулы II-F могут быть подвергнуты реакции с различными аминами в условиях восстановительного аминирования (NaBH₃CN или NaBH(OAc)₃ с HA⁵(R²)(R³)_d, где d=0, A⁵ означает N и R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I) с получением соединений формулы II-H, где d=0, A⁵ означает N и R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I. Последующее взаимодействие соединений формулы II-H (соединения формулы II, где R¹ означает Z-A⁵(R²)(R³)_d), где d=0, A⁵ означает N и R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I) в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы I-G. Более того, соединения формулы II-H могут быть синтезированы из II-G и I-G в соответствии с условиями, описанными на схеме 20 для превращений II-B в II-D и I-B в I-C, соответственно.

Соединения формулы I-C''' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-N(R²)(R³)) получали, как показано ниже на схеме 24:

Схема 24

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A⁴ означает подходящую уходящую группу, такую как Cl, OTs, OMs или OTf.

При конкретном получении соединения формулы I-C''' (соединений формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-N(R²)(R³)) осуществляли следующие превращения: соединения формулы II-J (соединения формулы II, где R¹ означает Z=CH₂) подвергали реакции с подходящим гидроборатирующим агентом, таким как диборан, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), катехолборан и тому подобное, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид водорода в водном растворе основания или NaBO₃·H₂O с получением соединений формулы II-B. Далее, взаимодействие соединений формулы II-B в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы I-B. Гидроксигруппу соединений формулы I-B затем превращали в подходящую уходящую группу, A⁴, такую как OTs, OMs или OTf, взаимодействием с Ts₂O, Ms₂O или Tf₂O, соответственно, с получением соединений формулы I-H. Дальнейшее взаимодействие соединений формулы I-H с HN(R²)(R³), где R² и R³ являются такими, как определено выше для соединений формулы I, давало соединение формулы I-C''' (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-CH₂-N(R²)(R³)).

Соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)), I-K (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z=O) и I-L (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-NR²R³) получали, как показано ниже на схеме 25:

Схема 25

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединения формулы I-J (соединений формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)), I-K (соединений формулы I-AA, где R¹ означает Z=O) и I-L (соединений формулы I-AA, где R¹ означает Z-NR²R³) соединение формулы II-J (соединения формулы II, где R¹ означает Z=CH₂) подвергали реакции с подходящим дигидроксилирующим агентом, таким как тетраоксид осмия, в присутствии NMO в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) в виде цис- и транс-изомеров. Соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но, не ограничиваясь ими, NaIO₄, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы II-L (соединения формулы II, где R¹ означает Z=O). Соединения формулы II-L (соединения формулы II, где R¹ означает Z=O) затем обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования с включением подходящего амина, HNR₂R₃ и подходящего восстанавливающего агента, такого как, но, не ограничиваясь ими, NaBN(OAc)₃ или NaBN(CN)₃, с получением соединения формулы II-M (соединения формулы II, где R¹ означает Z-NR²R³). Соединение формулы II-M (соединения формулы II, где R¹ означает Z-NR²R³) обрабатывали в условиях аммонолиза аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110ºС с получением соединения формулы I-L (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-NR²R³). Более того, соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) обрабатывали в условиях аммонолиза, описанных выше, с получением соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) в виде смеси изомеров. Соединение формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но, не ограничиваясь ими, NaIO₄, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы I-K (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z=O), которое обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования, описанных выше, с получением соединения формулы I-L (соединения формулы I-АА, где R¹ означает Z-NR²R³).

Соединения формулы I-N (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂NR²R³)) получали, как показано ниже на схеме 26:

Схема 26

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A⁴ означает подходящую уходящую группу, такую как OTs, OMs или OTf.

При конкретном получении соединений формулы I-N (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂NR²R³)) первичную гидроксигруппу соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂OH)) превращали в подходящую уходящую группу, A⁴, такую как OTs, OMs или OTf, взаимодействием с Ts₂O, Ms₂O или Tf₂O в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламин или пиридин, и растворителя, такого как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы I-M (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂A⁴)). Взаимодействие соединения формулы I-M (соединений формулы I-AA, где R¹ означает Z-OH(CH₂A⁴)) с HN(R²)(R³) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, давало соединение формулы I-N (соединения формулы I, где R¹ означает Z-OH(CH₂NR²R³)).

Соединения формулы I-O (соединения формулы I, где R¹ означает Z³-OH(G¹¹)) получали, как показано ниже на схеме 27:

Схема 27

где Q¹ и G¹¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I.

При конкретном получении соединений формулы I-O (соединения формулы I, где R¹ означает Z-OH(G¹¹)) кетонную часть соединений формулы II-L (соединения формулы II, где R¹ означает Z=O) подвергали реакции с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как MeMgBr или MeLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-N (соединения формулы II, где R¹ означает Z-OH(G¹¹)). Соединение формулы II-N (соединения формулы II, где R¹ означает Z-OH(G¹¹)) подвергали реакции в условиях аммонолиза с аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110°С с получением соединения формулы I-O (соединения формулы I, где R¹ означает Z-OH(G¹¹)). Дополнительно соединение формулы I-O (соединения формулы I, где R¹ означает Z-OH(G¹¹)) получали взаимодействием соединения формулы I-K (соединения формулы I-AA, где R¹ означает Z=O) с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как MeMgBr или MeLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ.

Соединение формулы I-AB соответствует соединению формулы I, где X₁ означает CH_, X₂, X₄ и X₅ означает N, и X₃, X₆ и X₇ означает C; Q¹ представляет собой определенное выше для соединения формулы I; R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; и G¹¹ представляет собой определенное для соединения формулы I:

Способ AB применяли при получении соединений формулы I-AB, как показано ниже на схеме 28:

Способ АВ:

Схема 28

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AB, A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I, и Q¹-B(OR)₂ означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.

При конкретном получении соединений формулы I-AB, соединение формулы I-ABA подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром формулы XIV-Z (Q¹-B(OR)₂) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AB из I-ABA. Например, соединение формулы I-ABA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q¹-SnBu₃ или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.

Соединения формулы I-ABA, где R¹ представляет собой C_1-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹, схемы 28, получали, как показано ниже на схеме 29:

Схема 29

где R¹ представляет собой C_1-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; G¹¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединения формулы I-ABA соединение формулы I-ABB подвергали реакции со спиртом R¹-OH в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0ºС и 25ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и R¹-OH использовали на эквивалент соединения формулы I-ABB.

Альтернативно, соединения формулы I-ABA могут быть получены алкилированием соединений формулы I-ABB алкилирующим агентом R¹-LG, где LG представляет собой уходящую группу, включая, но, не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.

Предпочтительно в соединениях формулы I-ABА A^ll означает Br и I. Эти соединения известны (A^ll означает I: H.B. Cottam et al., J. Med. Chem. 1993, 36(22), 3424-3430; A=Br: T.S. Leonova et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, (7), 982-984).

Соединение формулы I-AC соответствует соединению формулы I, где X₁ и X₅ означает CH_, X₂ и X₄ означает N, и X₃, X₆ и X₇ означает C; Q¹ представляет собой определенное для соединения формулы I; R¹ представляет собой C_0-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; и G¹¹ представляет собой определенное для соединения формулы I:

Способ AC применяли при получении соединений формулы I-AB, как показано ниже на схеме 30:

Способ AC:

Схема 30

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AC, A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I, и Q¹-B(OR)₂ означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.

При конкретном получении соединений формулы I-AC, соединение формулы I-ACA подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром XIV-Z (Q¹-B(OR)₂) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AC из I-ACA. Например, соединение формулы I-ACA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q¹-SnBu₃ или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.

Соединения формулы I-ACA схемы 30 получали, как показано ниже на схеме 31:

Схема 31

где R¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I-AC; и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединений формулы I-ACA, соединение формулы XV подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака.

Соединения формулы XVA (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где R¹ представляет собой C_1-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹) получали, как показано ниже на схеме 32:

Схема 32

где R¹ представляет собой C_1-10алкил, циклоC_3-10алкил, бициклоC_5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC_5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G¹¹; G¹¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединения формулы XVA соединение формулы XVI подвергали реакции со спиртом R¹-OH в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0ºС и 25ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и R¹-OH использовали на эквивалент соединения формулы XVI.

Альтернативно, соединения формулы XVA могут быть получены алкилированием соединений формулы XVI алкилирующим агентом R¹-LG, где LG представляет собой уходящую группу, включая, но, не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.

Соединения формулы XVB (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где R¹ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями G¹¹) получали, как показано ниже на схеме 33:

Схема 33

где R¹ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями G¹¹, G¹¹ является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединений формулы XVB соединение формулы XVI подвергали реакции с подходящей бороновой кислотой формулы R¹-B(OH)₂ в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания, опосредуемых медью(II). Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, 1,4-диоксан и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон (NMP); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид (CH₂Cl₂). Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, ацетат меди(II) (Cu(OAc)₂), трифлат меди(II) (Cu(OTf)₂) и тому подобное и основание (пиридин и тому подобное). Предпочтительные реагенты представляли собой Cu(OAc)₂ и пиридин. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении на воздухе, хотя, если это желательно, может быть применено более высокое или более низкое давление. Предпочтительно, реакцию осуществляли при приблизительно 22ºC. Обычно применяли 1,5 экв. Ацетата меди(II), 2 экв. пиридина и 2 экв. бороновой кислоты формулы R¹-B(OH)₂ на эквивалент соединения формулы XVI.

Все соединения формулы XVI известны из литературы (A^ll=I: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; A^ll=Br, Cl: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092). Предпочтительно A^ll означает Br и I.

Как R¹, так и Q¹, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 34-35, а также в экспериментальной части, но они ни коим образом не ограничивают объем таких превращений.

Соединения формулы I-ACA' (соответствуют соединениям формулы I-ACA, где R¹ означает Z-CONR²R³) получали из соединений формулы XV' (соответствуют соединениям формулы XV, где R¹ означает Z-CO₂A³), как показано ниже на схеме 34:

Схема 34

где R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I; и A³ означает водород или алкил, такой как метил или этил.

При конкретном получении соединения формулы I-ACA', где A³ означает алкил и R² и R³ оба являются H, взаимодействие соединения формулы XV' с аммиаком в подходящем растворителе давало соединение формулы I-ACA'. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы I-ACA' (соединения формулы I-ACA, где R¹ означает Z-CONR²R³) соединение формулы XV' (соединения формулы XV', где R¹ означает Z-CO₂A³) подвергали реакции с HNR²R³, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда A³ означает H, типичные способы присоединения (такие как превращение -CO₂H в -COCl путем обработки SOCl₂ или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с HNR²R³ или обработка -CO₂H и -HNR²R³ EDC или DCC в сочетании с DMAP, HOBT или HOAt и тому подобное) применяли для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда A³ означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира A1(NR²R³) давала превращение -CO₂A³ в -CO(NR²R³). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы I-ACA'.

Химия, представленная на схеме 34, может быть также применена к соединениям с Q¹ вместо A¹¹.

Соединения формулы XVIII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂OH), XIX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂LG) и XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d) получали, как показано ниже на схеме 35:

Схема 35

где Q¹, R² и R³ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; LG означает подходящую уходящую группу, такую как тозилат, мезилат, трифторметансульфонат или галоген, такой как хлор, бром или иод; d=0 или 1; A³ означает водород или алкил, такой как метил или этил; A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I; A¹² означает Cl или NH₂; A¹³ означает A¹¹ или Q¹; и A⁵ означает N, O или S.

На следующей таблице представлены взаимоотношения между соединениями формул XVII-XX, A¹², A¹³, соединениями формул I-AC, I-ACA и XV и R¹.

Соединение формулы где A¹² означает и A¹³ = соответствует формуле где R¹ означает XVII Cl A¹¹ XV Z-CO₂A³ XVII NH₂ A¹¹ I-ACA Z-CO₂A³ XVII NH₂ Q¹ I-AC Z-CO₂A³ XVIII Cl A¹¹ XV Z-CH₂OH XVIII NH₂ A¹¹ I-ACA Z-CH₂OH XVIII NH₂ Q¹ I-AC Z-CH₂OH XIX Cl A¹¹ XV Z-CH₂LG XIX NH₂ A¹¹ I-ACA Z-CH₂LG XIX NH₂ Q¹ I-AC Z-CH₂LG XX Cl A¹¹ XV Z-CH₂A⁵R²(R³)_d XX NH₂ A¹¹ I-ACA Z-CH₂A⁵R²(R³)_d XX NH₂ Q¹ I-AC Z-CH₂A⁵R²(R³)_d

При конкретном получении соединения формулы XVIII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂OH) соединение формулы XVII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CO₂A³) обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюмолития или гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы XVIII. При конкретном получении соединения формулы XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d) гидроксигруппу соединения формулы XVIII превращали в подходящую уходящую группу, LG, такую как Cl или тозилат, мезилат или трифлат, с помощью реакции с SOCl₂ или Ts₂O, Ms₂O или Tf₂O с получением соединения формулы XIX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂LG). Реакция соединения формулы XIX с H⁵(R²)(R³)_d давала соединение формулы XX. Далее, соединение формулы XVIII может быть прямо превращено в соединение формулы XX обработкой соединения формулы XVIII различными алкилирующими агентами или в обычных условиях реакции Митцунобу с получением соединений формулы XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R¹ означает Z-CH₂A⁵(R²)(R³)_d), в которых A⁵ означает O, d=0 и R² означает алкил или арил). Специалист в данной области сможет выбрать наиболее подходящую стадию в последовательности, представленной на схеме 35, для превращения A¹² означает Cl в A¹² означает NH₂, как описано на схеме 31, и для превращения A¹³, означающий A¹¹, в A¹³, означающий Q¹, как описано на схеме 30, если это применимо.

Альтернативное получение соединений формулы I-AC представлено на схеме 36.

Схема 36

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I; и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

Соединения формулы XXI могут быть получены из альдегидов Q¹-CHO (для их получения см. схему 14) путем добавления метиллития или метильного реагента Гриньяра с последующим окислением полученного спирта до кетона формулы XXI. Другие соединения коммерчески доступны или могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, см.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, 1197ff. Взаимодействие соединений формулы XXI в обычных условиях галогенирования с обычными галогенирующими агентами, включающими, но, не ограничиваясь ими, Br₂, NBS, пербромид пиридиния или CuBr₂ (для A¹¹ означает Cl), дает соединения формулы XXII. Их взаимодействие с аминами формулы H₂N-R¹ дает аминокетоны формулы XXIII, которые превращаются в аминоцианопирролы формулы XXIV путем реакции с малононитрилом в щелочных условиях. Наконец, взаимодействие соединений формулы XXIV в обычных условиях циклизации дает соединения формулы I-AC. Условия для этой кристаллизации включают, но не ограничиваются ими, нагревание с формамидом; нагревание с формамидом и аммиаком; последовательную обработку триалкилортоформиатом, аммиаком и основанием; последовательную обработку формамидином и аммиаком.

Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «Protective Groups in Organic Syntheses», T.W. Greene and P.G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.

Соединение формулы I-AQ соответствует соединению формулы I, где X₁ означает CH, X₂, X₃ и X₅ означает N, и X₄, X₆ и X₇ означает C:

Способ AQ применяли при получении соединений формулы I-AQ, как показано ниже на схеме 37:

Способ AQ:

Схема 37

где Q¹ и R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AC, A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I, и B(OR)₂ означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.

При конкретном получении соединений формулы I-AQ, соединение формулы II-Q подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром (Q¹-B(OR)₂) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, воду, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь метиловый эфир гликоля/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AQ из II-Q. Например, соединение формулы II-Q может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q¹-SnBu₃ или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.

Соединения формулы II-Q схемы 37 получали, как показано ниже на схеме 38.

Схема 38

где R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединений формулы II-Q, соединение формулы III-Q подвергали реакции с оксихлоридом фосфора (POCl₃) и триазолом и пиридином с последующим добавлением аммиака (NH₃) в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 50ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы III-Q схемы 38 получали, как показано ниже на схеме 39.

Схема 39

где R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A¹¹ означает галоген, такой как Cl, Br или I.

При конкретном получении соединений формулы III-Q, промежуточное соединение V-Q превращали в соединение формулы IV-Q. Промежуточное соединение формулы V-Q обрабатывали оксихлоридом фосфора (POCl₃) в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное, хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃) и ацетонитрил. Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Промежуточное соединение формулы III-Q получали взаимодействием промежуточного соединения формулы IV-Q с подходящим галогенирующим агентом. Подходящие галогенирующие агенты включали, не ограничивались ими, Br₂, I₂, Cl₂, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид. Предпочтительный галогенирующий агент представлял собой N-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 75ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы V-Q схемы 39 получали, как показано ниже на схеме 40:

Схема 40

где R¹ являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A¹ означает OH, алкокси или уходящая группа, такая как хлор или имидазол.

При конкретном получении соединения формулы V-Q соединение формулы VI-Q и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы VI-Q и V (где A¹ означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC, в комбинации с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы VI-Q и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное, в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; пиридин; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы VI-Q и V (где A¹ означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы VI-Q) в амид (соединение формулы V-Q) можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1941-1949.

Соединения формулы VI-Q схемы 40 получали, как показано ниже на схеме 41:

Схема 41

При конкретном получении соединения формулы VI-Q соединение формулы VII-Q подвергали реакции в подходящих условиях в подходящем растворителе. Подходящие условия включают обработку соединения формулы VII-Q гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой этанол и метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы VII-Q схемы 41 получали, как показано ниже на схеме 42:

Схема 42

При конкретном получении соединения формулы VII-Q соединение формулы VIII-Q подвергали реакции с никелем Ранея в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от комнатной температуры до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы VII-Q может быть получено взаимодействием соединения формулы VIII-Q с подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящий окисляющий агент включает, но не ограничивается ими, пероксид водорода (H₂O₂), 3-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA) и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ДМФА; ДМСО; CH₃CN; и диметилацетамид (DMA); хлорированные растворители, такие как CH₂Cl₂ или CHCl₃. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой DMA. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0ºС и 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от комнатной до 70ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы VIII-Q схемы 42 получали, как показано ниже на схеме 43:

Схема 43

При конкретном получении соединения формулы VIII-Q соединение формулы IX-Q подвергали реакции с тиосемикарбазидом и подходящим основанием в подходящем растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, этилдиизопропиламин и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилацетамид (DMA); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH₃CN); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от комн. темп. до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 40ºС до 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Соединение формулы IX-Q может быть получено в соответствии с литературными методиками Knutsen, Lars J.S. et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.

Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «Protective Groups in Organic Syntheses», T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Общая экспериментальная информация:

Все точки плавления были определены на приборе Mel-Temp II и являются нескорректированными. Коммерчески доступные безводные растворители и растворители с чистотой для ВЭЖХ использовали без дополнительной очистки. Спектры ¹H-ЯМР и ¹³C-ЯМР записывали на приборах Varian или Bruker (400 МГц для ¹H, 100,6 МГц для ¹³C) при температуре окружающей среды с TMS или остаточным пиком растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплетов даны в м.д. (δ) и константы взаимодействия (J) даны в виде абсолютных величин в Герцах, тогда как мультиплеты в спектрах ¹H-ЯМР сокращаются следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квинт (квинтет), м (мультиплет), цм (центрированный мультиплет), уш (уширенный), AA'BB'. Множественные сигналы в спектрах ¹³C-ЯМР определяли с использованием последовательности импульсов DEPT135 и сокращали следующим образом: +(CH или CH₃), -(CH₂), C_кварт (C). ЖХ/МС анализ осуществляли с использованием автоматического прибора Gilson 215 для отбора проб и автоинжектора Gilson 819, присоединенных к Hewlett Packard HP 1100 и Micromass ZQ масс-спектрометру (также обозначаемому как «OpenLynx») или к Hewlett Packard HP 1050 и Micromass Platform II масс-спектрометру. В обеих установках использовали колонки XTERRA MS C18 5 мк 4,6×50 мм с детекцией при 254 нм и ионизацией электрораспылением в положительном режиме. Для МС-управляемой очистки (MDP) использовали систему Waters/Micromass.

В таблице ниже перечислены градиенты подвижных фаз (растворитель A: ацетонитрил; растворитель B: 0,01% муравьиная кислота в воде ВЭЖХ) и объемный расход для программ аналитической ВЭЖХ.

Полярный_5 мин

Время A% B% Объемный расход (мл/мин) MicromassZQ Объемный расход (мл/мин) Platform II 0,00 5 95 1,3 1,3 3,00 90 10 1,3 1,3 3,50 90 10 1,3 1,3 4,00 5 95 1,3 1,3 5,00 5 95 1,3 1,3

Неполярный_5 мин

Время A% B% Объемный расход (мл/мин) MicromassZQ Объемный расход (мл/мин) Platform II 0,00 25 75 1,3 1,3 3,00 99 1 1,3 1,3 3,50 99 1 1,3 1,3 4,00 25 75 1,3 1,3 5,00 25 75 1,3 1,3

Пример 1: 3-Циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Газообразный NH₃ конденсировали в охлажденный (сухой лед/ацетон) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина (160,0 мг, 0,389 ммоль) в 2М NH₃/iPrOH (4 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали до 110ºC (температура бани) в течение 15 час. Растворители выпаривали и неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж l0 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-7)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (8-23)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (24-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃₎ 400 MГц) δ 2,01-2,12 (м, 1H), 2,13-2,27 (м, 1H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,62-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 6,00 (ушир.с, 2H), 7,04 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,91 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 8,18-8,22 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J=0,8 Гц, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ=18,89 (-), 26,92 (2C, +), 31,50 (+), 106,62 (+), 114,32 (C_кварт), 119,26 (+), 126,55 (C_кварт), 127,56 (3C, +), 128,06 (+), 128,15 (+), 128,83 (2C, +), 129,44 (+), 129,67 (+), 134,56 (C_кварт.), 136,42 (C_кварт), 136,53 (+), 139,44 (C_кварт), 144,40 (C_кварт), 148,18 (C_кварт), 151,62 (C_кварт), 157,94 (C_кварт). МС (ES+): m/z 392,0 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,7 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).

7-(8-Хлор-3-циклобутил-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин

Смесь POCl₃ (5 мл, 8 г, 55 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты [275 мг, 0,583 ммоль] нагревали до 70ºC в течение 21,5 час. POCl₃ выпаривали, добавляли холодный раствор NH₃ в iPrOH (2М, 11 мл, 22 ммоль), суспензию суспендировали с помощью ультразвука, твердое вещество отфильтровывали и промывали iPrOH. Твердое вещество суспендировали в CHCl₃, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,04-2,15 (м, 1H), 2,15-2,28 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,64-2,76 (м, 2H), 3,89 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,89-7,93 (м, 3H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (дд, 6,80 J=0,8, 8,8 Гц, 1H), 8,53 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 410,9/412,9 (100/39) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,7 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).

[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты

К раствору NEt(iPr)₂ (150 мкл, 111 мг, 0,861 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль) и C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (202 мг, 0,583 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл), охлажденном смесью лед/вода, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (75 мкл, 78 мг, 0,66 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные CH₂Cl₂ слои промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,81-1,90 (м, 1H), 1,90-2,02 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 3,12 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,73 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,07-8,12 (м, 2H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 429,0/431,0(38/13) [MH⁺], 469,8/471,8(6/2) [MH⁺+MeCN]. ВЭЖХ: t_R=3,6 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин

Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-диона (1,536 г, 3,22 ммоль) и безводного гидразина (335 мкл, 342 мг, 10,7 ммоль) в EtOH (2 мл)/CH₂Cl₂ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся белый осадок (гидразид фталевой кислоты) отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в CDCl₃ и фильтровали (размер пор 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.c, 2H), 5,79 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,61 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 347,0/349,0 (30/10) [MH⁺], 330,0/332,0 (18/6) [MH⁺-NH₃]. ВЭЖХ: t_R=2,1 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-дион

К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанола (1,215 г, 3,49 ммоль), фталимида (566 мг, 3,85 ммоль) и PS-PPh₃ (загрузка 2,12 ммоль/г; 3,29 г, 6,97 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли DIAD (830 мкл, 852 мг, 4,22 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и колбу встряхивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавляли еще фталимид (50 мг, 0,34 ммоль), PS-PPh₃ (300 мг, 0,636 ммоль) и DIAD (80 мкл, 82 мг, 0,41 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 2 дней. Смолу фильтровали на стеклянной фритте (пористость M) и промывали CH₂Cl₂. Объединенные фильтраты и смывы концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-22)→2% EtOAc в CH₂Cl₂ (23-38)→5% (39-61)], смешанные фракции объединяли и вновь хроматографировали [картридж 50 г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-22)→2% EtOAc в CH₂Cl₂ (23-33)→3% (34-55)→5% (56-68)] с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,14 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,72-7,79 (м, 3H), 7,82-7,90 (м, 4H), 8,09 (c, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 476,9/478,9 (100/38) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,5 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).

(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанол

К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,820 мл, 0,686 г, 4,86 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), охлажденном CO₂(с)/ацетоном, добавляли nBuLi (2,5М в гексанах; 1,95 мл, 4,88 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин и затем раствор вновь охлаждают до -78ºC. Через 5 мин добавляли раствор 2-хлорпиразина (0,370 мл, 0,475 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Через 25 мин медленно в течение 5 мин добавляли раствор 2-фенилхинолин-7-карбальдегида (890 мг, 3,82 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) из шприца, который затем ополаскивали ТГФ (1 мл), и смесь перемешивали при -78ºC в течение 2 час, затем нагревали до 0ºC в течение 0,5 час. Реакцию гасят добавлением лимонной кислоты (0,25М водный раствор). Смесь экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂ (4×50 мл, затем 1-16)→2% EtOAc в CH₂Cl₂ (17-30)→5% (31-59)→7% (60-85)→10% (86-110)] с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43-7,56 (м, 3H), 7,58 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (ушир.c, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 348,0/350,0 (100/37) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,3 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

2-Фенилхинолин-7-карбальдегид

Смесь 7-метил-2-фенилхинолина (2,49 г, 11,4 ммоль) и диоксида селена (1,92 г, 17,3 ммоль, 1,5 экв.) нагревали до 160ºC (температура бани) в течение 22 час. Охлажденный расплав суспендировали в CH₂Cl₂ с помощью ультразвука и фильтровали через целит, а затем через слой силикагеля. Это эффективно удаляет красную окраску и основные более низко расположенные пятна. Полученное таким образом вещество кристаллизуют из смеси гексаны/CHCl₃ с получением бледно-бежевого твердого вещества, т.пл. 108ºC. Маточный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование гексаны: CH₂Cl₂ 1:1 (1-25)→1:3 (26-53)→CH₂Cl₂ (54-73)→3% EtOAc в CH₂Cl₂ (74-85)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 109ºC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,48-7,60 (м, 3H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,01-8,05 (м, 2H), 8,18-8,23 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,64 (c, 1H), 10,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 234,2 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,0 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин); ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 МГц, DEPT135) δ 121,22 (+), 122,80 (+), 127,51 (2C, +), 128,65 (+), 128,94 (2C, +), 129,83 (+), 130,69 (C_кварт), 135,84 (+), 136,68 (+), 137,21 (C_кварт), 138,79 (C_кварт), 147,91 (C_кварт), 158,48 (C_кварт), 192,14 (+); ИК (пленка): v=3059 cм^-1, 3034, 2824, 2717, 1954, 1812, 1684, 1601, 1554, 1510, 1491, 1448, 1420, 1392, 1320, 1280, 1168, 1145, 1120, 1075, 1052, 1025, 971, 926, 897, 850, 812, 787, 757, 692, 673, 627.

7-Метил-2-фенилхинолин

К раствору 7-метилхинолина (1,63 г, 11,4 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,9М в смеси циклогексан/эфир 70/30, 6,0 мл, 11,4 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Реакцию гасят добавлением MeOH и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc (3×35 мл) и объединенные экстракты сушили над MgSO₄. Осушающий агент отфильтровывали и раствор барботировали воздухом в течение 7 дней. Растворитель выпаривали; остаток растворяют горячей смеси (≈50ºC) EtOAc/гексаны и подвергают горячему фильтрованию. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое непосредственно используют для следующей стадии. Возможна дополнительная очистка хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, элюирование смесью гексаны:EtOAc 3:1→2:1→1:1).

¹H ЯМР (CDCl₃₎ 400 МГц) δ 2,58 (c, 3H), 7,31 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,36-7,49 (м, 1H), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (c, 1H), 8,16 (т, J=8,0 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 220,3 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,7 мин (Platform II, неполярный_5 мин).

Кроме того, 2-фенилхинолин-7-карбальдегид можно получить следующим образом: К раствору (2-фенилхинолин-7-ил)метанола (75 мг, 0,319 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляли MnO₂ (277 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1% MeOH в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,50-7,59 (м, 3H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 2H), 8,19-8,22 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 10,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 234 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,59 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(2-Фенилхинолин-7-ил)метанол

В атмосфере N₂ к раствору гидрохлорида 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты (144 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiAlH₄ (95 мг, 2,5 ммоль) двумя порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час, гасили водой (1 мл) и фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc (30 мл). Объединенные фильтраты сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (5% MeOH в дихлорметане) с получением желаемого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,93 (c, 2H), 7,46-7,57 (м, 4H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14-8,18 (м, 3H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 236 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Гидрохлорид 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира 4-формил-3-нитробензоата (8,04 г, 38,4 ммоль) в EtOH (100 мл) последовательно добавляли порошок железа (21,05 г, 377 ммоль), воду (8 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,63 мл, ~7,5 ммоль). Смесь перемешивали при 95ºC в течение 1,5 час. Затем осторожно добавляли ацетофенон (4,4 мл, 37,7 ммоль) и твердый KOH (6,344 г, 113 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95ºC еще в течение 5 час. Неорганические твердые вещества отфильтровывали горячими и фильтрат подкисляли до pH~1,0 4н. HCl (водн.). Растворители удаляли и добавляли воду (10 мл). Продукт экстрагировали в ТГФ (100 мл×3), сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали с получением желаемого продукта в виде соли HCl;

¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ 7,73-7,80 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,40-8,48 (м, 3H), 9,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 9,17 (д, J=8,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 250 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,18 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 2: транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты амид

Раствор (20 мл) метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в изопропаноле в запаянной пробирке охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак а течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110ºC в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между CHCl₃ и водой. Водный слой экстрагировали CHCl₃ (5×), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование 5%-7н. NH₃ в MeOH, 5% MeOH/CHCl₃]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси MeOH/CHCl₃/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСO-d₆, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,17-2,25 (м, 1H), 3,12-3,20 (м, 1H), 6,35 (c, 2H), 6,70 (c, 1H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,26 (c, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,73 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,23 (c, 1H), 8,30 (д, 2H, J=1,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 463,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,1 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).

Метиловый эфир транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору метилового эфира транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (2,3 г, 4,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником, добавляли POCl₃ (15 мл) и перемешивали при 80ºC в течение 72 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до пены, охлаждали до 0ºC и добавляли холодный 2М NH₃ в изопропаноле до щелочного pH. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до коричневого масла. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от CH₂Cl₂ до 1% ~7н. NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества;

¹H ЯМР (CDCl₃, 400М Гц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 7,39 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,45-7,50 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,61 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,85-7,93 (м, 3H), 8,19 (д, 2H, J=1,6 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,50 (c, 1H). МС (ES+): m/z 496,9 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,6 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).

Метиловый эфир транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил)циклогексанкарбоновой кислоты

Раствор в ТГФ (15 мл) CDI (1,2 г, 7,3 ммоль) и транс-4- карбометоксициклогексан-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,6 ммоль) перемешивали при 60ºC в течение 16 час. К реакционной смеси добавляли C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (соединение формулы IV, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) (2,3 г, 6,6 ммоль) и перемешивали при 60ºC в течение 20 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, забирали в EtOAc и промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от смеси 20% EtOAc/гексаны до 100% EtOAc) с получением желаемого продукта в виде оранжевой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,48-1,55 (м, 4H), 1,95-2,06 (м, 4H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,26-2,33 (м, 1H), 3,66 (c, 3H), 6,77 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 8,11 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,20-8,25 (м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,60 (д, 1H, J=2,8 Гц). МС (ES+): m/z 515,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,1 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).

Пример 3: метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты

Раствор метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в пропаноле (20 мл) в запаянной пробирке охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак в течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110ºC в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между CHCl₃ и водой. Водный слой экстрагировали CHCl₃ (5×), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали до в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование 2% ~7н. NH₃ в MeOH/CHCl₃] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 5,25 (c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,89-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 478,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,5 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).

Пример 4: транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота

К раствору в ТГФ (2 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты добавляли 10М NaOH (0,31 мл, 3,1 ммоль); добавляли минимальное количество метанола для придания гомогенности реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и подкисляли до pH 5 2М HCl. Водный слой экстрагировали CHCl₃ (5×), и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 5,25 (c, 2H), 6,91 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,29-7,33 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,81 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,00-8,05 (м, 2H), 8,21-8,23 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,41-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 464,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,3 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).

Пример 5: Метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[I,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору в ДМФА (3 мл) транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (260 мг, 0,56 ммоль) и гидрохлорида метиламина (379 мг, 5,6 ммоль) в запаянной пробирке добавляли DIEA (0,98 мл, 5,6 ммоль), 0,6М HOAt в ДМФА (0,93 мл, 0,56 ммоль) и затем EDC (161 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали до твердого вещества, забирали в CH₂Cl₂, добавляли диоксид кремния и концентрировали до коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование 2% ~7н. NH₃ в смеси MeOH/CH₂Cl₂]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси MeOH/CH₂Cl₂/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСO-d₆, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,17-2,25 (м, 1H), 2,52 (д, 3H, J=4,4 Гц), 3,12-3,20 (м, 1H), 6,17 (c, 2H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,51-7,59 (м, 4H), 7,73 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,23 (c, 1H), 8,30 (д, 2H, J=7,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 477,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,1 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).

Пример 6: транс-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол

Раствор в ТГФ (8 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты охлаждали до -78ºC и добавляли 1М LiAlH₄ в ТГФ (1,5 мл, 1,5 ммоль) по каплям; реакционную колбу удаляли из охлаждающей бани -78ºC и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляли EtOAc, Na₂SO₄·10H₂O и силикагель и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование 1% ~7н. NH₃ в смеси MeOH/CH₂Cl₂] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 4H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,56 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,25 (c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,89-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 450,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,4 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).

Пример 7: транс-2-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-l,3-дион

транс-(4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (290 мг, 0,47 ммоль), фталимид (82 мг, 0,56 ммоль) и связанный со смолой трифенилфосфин (PS-Ph₃P [Argonaut, 2,16 ммоль/г]) (324 мг) растворяли в 2,5 мл ТГФ, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и добавляли DIAD (0,11 мл, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 16 час смолу фильтровали, промывали CH₂Cl₂ (5×) и концентрировали до окрашенного в оранжевый цвет масла. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью от 1% MeOH/CH₂Cl₂ до 2% ~7н. NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2H), 1,60-1,61 (м, 1H), 1,87-2,07 (м, 4H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,64 (д, 2H, J=6,8 Гц), 5,25 (c, 2H), 7,11 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 1,12-1,IS (м, 2H), 7,86-7,95 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,38-8,39 (м, 1H). МС (ES+): m/z 579,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,9 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).

Пример 8: транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

К этанольному раствору транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил)изоиндол-1,3-диона (265 мг, 0,46 ммоль) добавляли избыток гидразина (0,14 мл, 4,6 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 час. Раствор фильтровали через воронку со стеклянной фриттой и твердое вещество промывали EtOH (4×). Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование от 2% ~7н. NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂ до 4% ~7н. NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси CH₂Cl₂/гексаны с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,16-1,26 (м, 2H), 1,58-1,65 (м, 1H), 1,87-1,99 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 2,72 (д, 2H, J=6,4 Гц), 2,92-3,01 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,89-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,24 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,39-8,41 (м, 1Н). МС (ES+): m/z 449,0 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,0 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).

Пример 9: 3-Метил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

7-(8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин растворяли в 10,0 мл 2,0М NH₃ в IPA и 5,0 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь нагревали до 110ºC в течение 64 час. Соли отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование смесью 1% MeOH: EtOAc] с получением темно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,71 (c, 3H), 5,61 (ушир.c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,2 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,89-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): 352,06 (M+1), 353,07 (M+2), 354,09 (M+3).

7-(8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин

N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид (273,0 мг, 0,702 ммоль) растворяли в 20 мл POCl₃. Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 24 час. Избыток POCl₃ удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали подщелачиванием холодным 2,0М NH₃ в IPA с последующим добавлением CH₂Cl₂ и воды. Водный слой промывали CH₂Cl₂ (2×). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,77 (c, 3H), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,70-7,72 (м, 1H), 7,88-7,93 (м, 3H), 8,19-8,28 (ушир.м, 3H), 8,55 (ушир.c, 1H). МС (ES+): 370,96 (M+1), 372,97 (M+3), 373,98 (M+4).

N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид

C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (250 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 4,0 мл CH₂Cl₂ и добавляли DIPEA (139,8 мг, 1,08 ммоль) и DMAP (8,8 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и добавляли ацетилхлорид (68 мг, 0,87 ммоль) для получения однородной реакционной смеси. Через 3 час реакция заканчивалась. Добавляли воду и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×), H₂O и насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование 2% MeOH: CH₂Cl₂] с получением темного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,08 (c, 3H), 6,80 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,26-7,23 (м, 4H), 7,70-7,92 (м, 4H), 8,09-8,11 (м, 2H), 8,17 (д, 1H, J=8,60 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,40 Гц), 8,57 (д, 1H, J=2,49 Гц). МС (ES+): 430,84 (M+1), 432,83 (M+3), 433,92 (M+4).

Пример 10: 3-Изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

3-Изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 9, за исключением того, что вместо ацетилхлорида использовали изобутирилхлорид.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (д, 6H, J=7,04 Гц), 2,47-2,53 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=7,83 Гц), 7,26-7,23 (м, 4H), 7,70-7,92 (м, 4H), 8,09-8,11 (м, 2H), 8,17 (д, 1H, J=8,60 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,50 Гц), 8,57 (д, 1H, J=2,49 Гц). МС (ES+): 486,91 (M+1), 488,86 (M+3), 489,94 (M+4).

Пример 11: 1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин и его промежуточные продукты получали в соответствии с методиками, описанными для примера 1, за исключением того, что вместо 2-фенилхинолин-7-карбальдегида использовали 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,02-2,24 (м, 2H), 2,48-2,70 (м, 4H), 3,87 (квинтет, 1H, J=8,6 Гц), 4,80 (ушир.c, 2H), 7,09 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,19 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,98 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,02 (c, 1H), 8,16-8,22 (м, 3H), 8,35 (c, 1H). МС (ES+): 426,0/427,9 (M/M+2).

6-Хлор-7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,01-2,22 (м, 2H), 2,48-2,70 (м, 4H), 3,91 (квинтет, 1H, J=8,6 Гц), 7,36 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,45-7,58 (м, 4H), 7,93-7,97 (м, 2H), 8,15-8,22 (м, 3H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): 444,9/446,9 (M/M+2).

[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты

¹H NMR (CDC1₃, 400 MГц) δ 1,85-1,98 (м, 2H), 2,15-2,38 (м, 4H), 3,13 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,46-7,53 (м, 3H), 7,82 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,93 (с, 1H), 8,06-8,08 (м, 2H), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,58 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС (ES+): 462,8/464,8 (M/M+2).

C-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин

¹H ЯМР (CDCl₃,400 МГц) δ 6,11 (c, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,80 (c, 1H), 7,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,91 (c, 1H), 8,06-8,09 (м, 2H), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,60 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС (ES+): 380,9/383,0 (M/M+2).

2-[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,36 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,76-7,78 (м, 2H), 7,82-7,94 (м, 5H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,18 (д, 1H, J=5,6 Гц), 8,41 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,55 (д, 1H, J=2,0 Гц). МС (ES): 510,8/512,7 (M/M+2).

(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол

1H ЯМР (CDCl₃,400 МГц) δ 4,67 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,64 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,46-7,53 (м, 3H), 7,70 (c, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,95 (c, 1H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС(ES): 381,9/383,9 (M/M+2).

6-Хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид

Раствор 6-хлор-7-метил-2-фенилхинолина (753,3 мг, 2,969 ммоль), AIBN (48,8 мг, 0,1 экв.) и NBS (898,4 мг, 1,7 экв.) в CCl₄ (45 мл) нагревали при 80ºC в атмосфере N₂ в течение 8 час. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc (60 мл), промывали последовательно H₂O (30 мл), насыщенным NaS₂O₃ (30 мл), H₂O (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический экстракт затем сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (105 мл), затем добавляли NaHCO₃ (2495 мг, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3 час. Добавляли воду (140 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали H₂O (4×60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси CHCl₃/гексан (20:80, 10 мл) с получением 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегида в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,51-7,58 (м, 3H), 7,93 (c, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,18-8,20 (м, 3H), 8,75 (c, 1H), 10,63 (c, 1H). МС (ES+): 268,1/270,0 (M/M+2).

6-Хлор-7-метил-2-фенилхинолин

К раствору 6-хлор-7-метилхинолина (1000 мг, 5,644 ммоль) в ТГФ (5 мл), который был охлажден на бане лед/вода в атмосфере N₂, добавляли PhLi (1,9M в ТГФ, 2,971 мл) по каплям в течение 5 мин. После перемешивания при 0ºC в течение 15 мин баню лед/вода удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 часа добавляли MeOH (5 мл) для гашения реакции и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли DDQ (1282 мг) и раствор перемешивали в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 24 час. Затем реакционную смесь выливали в водный NaOH (3н, 50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Экстракты промывали водным NaOH (3н, 2×50 мл), водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,60 (c, 3H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,83-7,86 (м, 2H), 8,04 (c, 1H), 8,10-8,16 (м, 3H). МС(ES): 254,1/256,1 (M/M+2).

Пример 12: 3-трет-Бутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Газообразный NH₃ конденсировали в охлажденном (-78ºC) растворе 7-(3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина (92,5 мг, 0,224 ммоль) в NH₃/i-PrOH (2М, 5 мл) в напорной трубке до удвоения объема. Трубку запаивали и нагревали до 110ºC в течение 21 час. После удаления избытка NH₃ и i-PrOH в вакууме остаток распределяли между CH₂Cl₂ и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×25 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование MeOH (7н. NH₃):CH₂Cl₂ 1%→2%] с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,25 (c, 9H), 5,18 (c, -NH₂), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42-8,44 (м, 1H). МС (ES+): m/z 394,1 (25) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-(3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин

К раствору N-[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамида (264 мг, 0,612 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до 0ºC, добавляли KOtBu (800 мкл, 1М, 0,796 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, в атмосфере N₂. ТГФ удаляли в вакууме, к остатку добавляли POCl₃ (25 мл, 42 г, 0,273 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70ºC, в атмосфере N₂ в течение 5 дней. POCl₃ выпаривали (2 час в высоком вакууме), добавляли холодный раствор NH₃/i-PrOH (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз i-PrOH. Фильтрат концентрировали, экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в CH₂Cl₂, адсорбировали на гидроматрикс и очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование смесью EtOAc:CH₂Cl₂ 2%→5%], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,26 (c, 9H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,87-7,94 (м, 4H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,24-8,30 (м, 1H), 8,51 (c, 1H). МС (ES+): m/z 412,9/414,9 (100/38)[MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамид

К раствору C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (231,4 мг, 0,6672 ммоль), DMAP (4 мг, 0,033 ммоль) и (iPr)₂EtN (174 мкл, 129 мг, 1 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл), охлажденному до 0ºC, добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоты (90 мкл, 89 мг, 0,734 ммоль) в атмосфере N₂, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 час. Реакцию гасили H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные CH₂Cl₂ слои промывали (1×30 мл каждого из) 0,25М лимонной кислотой (pH 2-3), H₂O, NaHCO₃ насыщенным водным раствором и насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO₄ и фильтровали. Образец очищали фильтрованием через слой силикагеля, элюируя смесью EtOAc:CH₂Cl₂ 10:1→5:1 (300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, содержащего приблизительно 10% бис-ацетилированного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,23 (c, 9H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,60 (ушир.д. J=7,6 Гц, NH), 7,72-7,77(м, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 7,90 (c, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 430,9/432,9 (100/37) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 13: 3-Циклобутил-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

К охлажденному (лед/вода) раствору 3-циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (52,7 мг, 0,167 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-тиениллитий (1М в ТГФ; 0,6 мл, 0,6 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Через 1 день и 2 дня дополнительно добавляли 2-тиениллитий (0,2 мл, 0,2 ммоль) и перемешивание продолжали. Реакцию гасили добавлением воды и насыщенного раствора NH₄Cl, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. В раствор в течение 8 час барботировали воздух. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-6)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (7-21)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (22-43)] с получением желтой пленки. Дополнительная очистка препаративной ТСХ (20×20 см пластины силикагеля, толщина 500 мкм, элюирование 3% MeOH в CH₂Cl₂ четыре раза) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,01-2,12 (м, 1H), 2,13-2,27 (м, 1H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,62-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 5,40 (ушир.c, 2H), 7,08 (ушир.д, J=4,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,6, 5,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,2, 3,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 8,28 (дд, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 398,0 (60) [MH⁺].

3-Циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Газообразный NH₃ конденсировали в охлажденный (сухой лед/ ацетон) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина (203,2 мг, 0,607 ммоль) в 2М NH₃/iPrOH (6 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали при 110ºC (температура бани) в течение 19 час. Аммиак выпаривали, неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ 1:1 (1-6)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (7-27)→4% MeOH в CH₂Cl₂ (28-37)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (38-53)→7% MeOH в CH₂Cl₂ (54-67)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, чистота >98% по данным ВЭЖХ, т.пл. 94-96ºC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,00-2,10 (м, 1H), 2,12-2,25 (м, 1H), 2,47-2,57 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 5,23 (ушир.c, 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,95-9,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 316,2 (30) [MH⁺].

7-(8-Хлор-3-циклобутилимидазо [1,5-a]пиразин-1-ил)хинолин

Смесь POCl₃ (8 мл, 13 г, 87 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (566 мг, 1,60 ммоль) нагревали при 55ºC в течение 21,5 час и при 70ºC в течение 6 час. POCl₃ выпаривали, добавляли холодный раствор NH₃ в iPrOH (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали iPrOH. Неочищенное вещество, содержащее объединенные фильтрат и смывы, адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 1:1 (1-13)→1:3 (14-38)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,05-2,14 (м, 1H), 2,16-2,28 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 2H), 3,89 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,98 (дд, J=1,6, 4,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 335,1/337,1 (100/44) [MH⁺].

[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]амид циклобутанкарбоновой кислоты

К раствору NEt(iPr)₂ (520 мкл, 386 мг, 2,99 ммоль), DMAP (12 мг, 0,098 ммоль) и C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-хинолин-7-илметиламина (соединения формулы IV, где Q¹ означает хинолин-7-ил) (608 мг, 1,97 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (250 мкл, 260 мг, 2,19 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 час. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные CH₂Cl₂ слои промывали разбавленной HCl(pH ≈2), водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 1:1 (1-21)→1:3 (22-44)→EtOAc (45-56)] с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,81-1,91 (м, 1H), 1,91-2,03 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 3,12 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,83 (c, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,87 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 353,1/355,0 (100/39) [MH⁺].

C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-хинолин-7-илметиламин

Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]изоиндол-1,3-диона (789 мг, 1,97 ммоль) и безводного гидразина (63 мкл, 64 мг, 2,0 ммоль) в смеси EtOH (4 мл)/CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли дополнительно гидразин (93 мкл, 95 мг, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Образовавшееся твердое вещество (фталевый гидразид) отфильтровывали, промывали EtOH, объединенные фильтрат и смывы сушили с получением красного липкого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в CH₂Cl₂, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.с, 2H), 5,79 (c, 1H), 7,39 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,90 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 271,0/273,0 (30/10) [MH⁺], 254,1/256,1 (30/10) [MH⁺-NH₃].

2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]изоиндол-1,3-дион

К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанола (600 мг, 2,21 ммоль), фталимида (356 мг, 2,42 ммоль) и PS-PPh₃ (внесение 2,12 ммоль/г; 1,56 г, 3,31 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли DIAD (480 мкл, 493 мг, 2,44 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли, колбу встряхивали при температуре окружающей среды в течение 21,5 час. Добавляли еще PS-PPh₃ (520 мг, 1,10 ммоль) и DIAD (160 мкл, 164 мг, 0,81 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 6,5 час. Смолу фильтровали и промывали ТГФ и CH₂Cl₂. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 3:1 (1-14)→2:1 (15-29)→1:1 (30-65)→1:2 (66-80)], с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,12 (c, 1H), 7,41 (дд, J=4,4, 8,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 3H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,90 (дд, J=1,6, 4,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 401,0/402,9 (100/38) [MH⁺].

(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанол

К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,64 мл, 0,54 г, 3,8 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью CO₂(с)/ацетон, добавляли nBuLi (2,5М в гексанах; 1,6 мл, 4,0 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин, затем раствор вновь охлаждали до -78ºC. Через 10 мин добавляли 2-хлорпиразин (0,29 мл, 0,37 г, 3,2 ммоль). Через 30 мин раствор хинолин-7-карбальдегида (500 мг, 3,18 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденном смесью CO₂(с)/ацетон, переносили в раствор литийхлорпиразина с помощью канюли, смесь перемешивали при -78ºC в течение 2,5 час и при 0ºC в течение 0,5 час. Реакцию гасили добавлением водной HCl (2 мл 2М раствора) и затем водного раствора NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 2:1 (1-21)→1:1 (22-32)→1:4 (33-62)→EtOAc (63-66)], с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,91 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 272,1/274,1 (100/38) [MH⁺].

Пример 14: Амид цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Через суспензию цис-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилата (153 мг, 0,32 ммоль) в изопропаноле (15 мл) в аппарате Парра при -70ºC барботировали аммиак в течение 2 минут. Сосуд запаивали, температуру увеличивали до 110ºC и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 час. Реакционную смесь затем охлаждали на бане с сухим льдом, переносили в круглодонную колбу и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя MDP, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 435,29 (80) [MH⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d₆) δ 2,54-2,59 (м, 4H) 3,04-3,12 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 6,23 (ушир.c, 1H) 6,82 (ушир.c, 1H) 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,52-7,59 (м, 4H) 7,94 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H) 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H) 8,18 (д, J=9,2 Гц, 1H) 8,24-8,25 (м, 1H) 8,30-8,32 (м, 2H) 8,51 (д, J=8 Гц, 1H).

Метиловый эфир цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты и метиловый эфир транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

К раствору 3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбальдегида (3,274 г, неочищенного, 7,43 ммоль) в MeOH (125 мл) добавляли NIS (10 г, 44,55 ммоль) и карбонат калия (6,2 г, 44,55 ммоль). Реакционную колбу заворачивали в алюминиевую фольгу и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 20 час. Смесь затем гасили водой (100 мл), разбавляли DCM, последовательно промывали тиосульфатом натрия, насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:1 EtOAc:гексаны) с получением раздельных цис и транс-продуктов в виде желтых твердых веществ.

Метиловый эфир транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

МС (ES+): m/z 469,2 (100) [MH⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,76-2,84 (м, 2H) 2,94-3,01 (м, 2H) 3,27-3,40 (м, 1H) 3,72 (c, 3H) 3,79-3,87 (м, 1H) 7,38 (д, J=5,2 Гц, 1H) 7,45-7,49 (м, 1H) 7,52-7,56 (м, 2H) 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,89-7,93 (м, 3H) 8,18-8,20 (м, 2H) 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,51 (c, 1H).

Метиловый эфир цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

МС (ES+): m/z 469,2 (100) [MH⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,81-2,86 (м, 2H) 2,92-2,99 (м, 2H) 3,33-3,41 (м, 1H) 3,77 (c, 3H) 4,04-4,10 (м, 1H) 7,38 (д, J=5,2 Гц, 1H) 7,45-7,49 (м, 1H) 7,52-7,56 (м, 2H) 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,89-7,93 (м, 3H) 8,18-8,20 (м, 2H) 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,51 (c, 1H).

3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегид

К раствору оксалилхлорида (1,87 мл, 21,4 ммоль) в безводном DCM (17,3 мл) добавляли раствор ДМСО (3,1 мл, 42,9 ммоль) в DCM (8,58 мл) при -72ºC. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением [3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (1,9 г, 4,29 ммоль) в DCM (20 мл) при той же температуре. Через 30 минут реакцию гасили триэтиламином (15 мл, 107,2 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали водой, NaHCO₃ (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, с получением смеси изомеров.

МС (ES+): m/z 441,1 (80) [MH⁺].

Пример 15: Амид транс-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 14, за исключением того, что вместо цис-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилата использовали транс-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилат.

МС (ES+): m/z 435,29 (40) [MH⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d₆) δ 2,53-2,70 (м, 4H), 3,16-3,20 (м, 1H), 3,90-3,97 (м, 1H), 6,24 (ушир.c, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,31 (ушир.c, 1H), 7,45 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,96 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,28 (c, 1H), 8,30-8,33 (м, 2H), 8,52 (д, J=9,1 Гц, 1H).

Пример 16: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновая кислота

Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для синтеза амида цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты, за исключением того, что реакцию отслеживали через короткие интервалы для минимизации образования амида. Реакция давала смесь сложного эфира и амида (2:1), которую обрабатывали NaOH (0,15 мл) в ТГФ (0,95 мл) и MeOH (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 час. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли DCM и промывали водой. Продукт очищали, используя MDP, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 436,27 (40) [MH⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d₆) δ 2,62-2,67 (м, 5H), 3,16 (c, 1H), 3,90-3,91 (м, 1H), 6,21 (c, 1H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50-7,59 (м, 4H), 7,93 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (c, 1H), 8,30-8,33 (м, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Пример 17: 1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,6 г, 2,8 ммоль) суспендировали в растворе 2М NH₃ в изопропаноле (200 мл) в 300-мл аппарате Парра и охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали газообразный аммиак в течение 6 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 115ºC в течение 24 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили в круглодонную колбу. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 25 г/150 л, элюирование 5% 7н. NH₃ в смеси метанол/CH₂Cl₂) с получением смеси бензилового эфира 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества. Смесь растворяли в 37% HCl (45,0 мл) и нагревали до 60ºC в течение 2 мин. Охлаждали до комнатной температуры, раствор разбавляли водой и промывали эфиром (2×) и CH₂Cl₂ (1×). К водному раствору добавляли 5н. NaOH до подщелачивания и отфильтровывали 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 2 г/12 мл, элюирование 5% 7н. NH₃ в смеси метанол/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСO-d₆, 400 МГц): δ 1,72-1,88 (м, 4H), 2,65-2,71 (м, 2H), 3,05 (д, 2H, J=12,0 Гц), 3,22-3,33 (м, 2H), 6,21 (ушир.с, 2H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,70 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=8,4, 1,6 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,17 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,24 (ушир.c, 1H), 8,31 (дд, 2H, J=8,8, 1,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 421 (10) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Бензиловый эфир 4-([(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 3,6 ммоль) растворяли в CH₃CN (126,0 мл) и ДМФА (0,4 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником. К реакционной смеси добавляли POCl₃ (1,7 мл, 17,9 ммоль) и перемешивали при 55ºC в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в DCM, охлаждали до 0ºC и добавляли 2М NH₃ в изопропаноле до щелочного pH. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% CH₂Cl₂ до 2% CH₃CN/CH₂Cl₂) с получением бензилового эфира 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 574 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Бензиловый эфир 4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору (111,0 мл) в CH₂Cl₂ C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (1,9 г, 5,5 ммоль) и PS-DIPEA (2,8 г, 11,1 ммоль) в круглодонной колбе в атмосфере N₂ добавляли бензиловый эфир 4-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% CH₂Cl₂ до 10% CH₃CN/CH₂Cl₂) с получением бензилового эфира 4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 592/594 (100/50) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 18: 1-(4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил}этанон

Трис-HCl соль 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (59,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в триэтиламине (1,0 мл) и ДМФА (0,5 мл). Добавляли уксусный ангидрид (12,0 мкл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и хроматографией очищали на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 2 г/12 мл, элюирование 2% 7н. NH₃ в смеси метанол/CH₂Cl₂). Образец дополнительно очищали, используя MDPS, с получением 1-(4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил}этанона в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,95 (ддд, 1H, J=22,4, 11,2, 4,0 Гц), 2,03-2,23 (м, 6H), 2,90 (ддд, 1H, J=13,6,13,6, 2,8 Гц), 3,19-3,32 (м, 2H), 4,01 (ушир.д, 1H, J=13,6 Гц), 4,64 (ушир.д, 1H, J=13,2 Гц), 5,44 (ушир.с, 2H), 7,11 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,46 (ддд, 1H, J=6,0, 2,4, 0,8 Гц), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,86-7,94 (м, 3H), 8,16 (ддд, 2H, J=7,2, 3,6, 1,6 Гц), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,38 (c, 1H). МС (ES+): m/z 463 (10) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,1 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 19: 4-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a)пиразин-3-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид

4-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид синтезировали по методике, аналогично описанной для 1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил)этанона, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали этилизоцианат; желтый порошок; МС(ES+): m/z 492,10 (70) [MH⁺], 493,11 (45) [MH⁺²], 211,41 (100) [MH-280]; ВЭЖХ: t_R=2,08 мин (полярный-5 мин/openlynx).

Пример 20: 3-{l-[(Диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

К раствору 3-пиперидин-4-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амина в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли хлорацетилхлорид (73 мг, 0,64 ммоль, 51 мкл) и PS-DIEA (384 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 25 г/150 мл, элюирование 100% от CH₂Cl₂ до 5% 7н. [NH₃/CH₃OH]/CH₂Cl₂] с получением желаемого хлоркетонного промежуточного продукта, который переносили в стеклянную напорную реакционную колбу и растворяли в 2М растворе диметиламина в ТГФ (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 18 час. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование от 100% CH₂Cl₂ до 5% 7н. [NH₃/CH₃OH]/CH₂Cl₂] с получением желаемого продукта. Продукт дополнительно очищали растиранием с 10% ДМСО в смеси 1:1 ТГФ/CH₃OH с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 8,42 (дд, J=1,0, 1,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,30 (ушир.д, J=4,0 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 4H), 2,97 (м, 1H), 2,38 (c, 6H), 2,30-1,90 (м, 5H), 1,86 (м, 1H). МС (ES+): m/z 56,12 (20) [MH⁺], 507,09 (10) [MH⁺²], 421,13 (50) [M-85], 253,85 (100) [MH-252]; ВЭЖХ t_R=1,73 мин (полярный-5 мин/openlynx).

Пример 21: (Бензиловый эфир (4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)

Бензиловый эфир бензил-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,50 г, 2,55 ммоль) растворяли в безводном 2-пропаноле (70,0 мл, 916 ммоль) в аппарате под давлением Парра. Раствор охлаждали до -78ºC и в раствор барботировали аммиак в течение 4 мин. Баллон закрывали, перемешивали и нагревали до 110ºC в течение 3 дней. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью 25 г силикагеля Jones (элюирование смесью 5% MeOH/EtOAc), что давало желаемый продукт.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=8,4), 8,30 (1H, д, J=8,64 Гц), 8,21 (2H, дд, J=1,58 Гц, J=1,18), 8,00 (2H, м), 7,84 (1H, дд, J=1,74, J=1,74), 7,54 (3H, м), 7,37 (5H, c), 7,24 (1H, д, J=5,54), 7,00 (1H, д, J=5,53), 5,13 (2H, c), 4,23 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=7,08), 2,82 (2H, м), 2,04 (1H, м), 1,80 (2H, м), 1,31 (2H, м). МС (ES+): m/z 569,17/570,16 (100/65) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,56 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)

К раствору бензилового эфира 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном ацетонитриле (165 мл) добавляли POCl₃ (2,03 мл, 21,84 ммоль) и ДМФА (2,15 мл) и нагревали до 55ºC в атмосфере N₂. Проведенный через 2 час ЖХ/МС и ТСХ анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли CH₂Cl₂ и гасили 2н. (7н. NH₃) в 2-пропаноле до pH 9. 2-Пропанол удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (уравновешенном смесью 40% EtOAc/гексаны, разделение смесью 50% EtOAc/гексаны→80% EtOAc/гексаны), что давало желаемый продукт.

¹H ЯМР (400 MГц, ДMСO-d) δ м.д. 8,53 (1H, д, J=8,52), 8,45 (1H, д, J=5,00), 8,31 (3H, м), 8,21 (1H, д, J=8,66), 8,08 (1H, д, J=8,47), 7,56 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=5,00), 7,34 (5H, м), 5,07 (2H, c), 4,02 (2H, д, J=12,8), 3,32 (2H, c), 3,11 (2H, д, J=6,92), 2,82 (1H, м), 2,13 (1H, м), 1,73 (2H, д, J=12,26), 1,21 (2H, м). МС (ES+): m/z 589,97 (5) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(Бензиловый эфир 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты)

(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метанамин (120,00 мг, 0,35 ммоль), EDC (100,64 мг, 0,53 ммоль) и HOBt (47,29 мг, 0,35 ммоль) суспендировали в CH₂Cl₂ (2 мл) и добавляли DIEA (122,00 мкл, 0,70 ммоль) и затем 1-N-Cbz-4-пиперидинуксусную кислоту (127,56 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (2×20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 10 г силикагеля Jones (смоченного 50% смесью EtOAc/гексан, после высушивания наносили на диоксид кремния и разделяли смесью 60% EtOAc/гексаны→70% EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,56 (1H, д, J=2,47), 8,39 (1H, д, J=2,50), 8,23 (1H, д, J=4,77), 8,11 (2H, д, J=7,06), 7,85 (3H, дд, J=8,60, J=8,38), 7,74 (1H, c), 7,50 (3H, м), 7,32 (6H, м), 6,78 (1H, д, J=7,76), 5,10 (2H, c), 4,11 (2H, м), 2,75 (2H, м), 2,21 (2H, д, J=7,00), 2,01 (1H, м), 1,67 (2H, м), 1,15 (2H, д, J=8,921). МС (ES+): m/z 605,96/606,98/608,93(100/40/15) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,33 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

Пример 22: (1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)

Бензиловый эфир 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,94 г, 3,41 ммоль) смешивали с 37% HCl (90,00 мл, 3,96 моль), нагревали до 60ºC и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, промывали эфиром (2×90 мл) и затем CH₂Cl₂ (2×90 мл). Водный слой постепенно подщелачивали 5н. NaOH и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 25 г силикагеля Jones (элюирование 10% (7н. NH₃) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, метанол-d) δ 8,38 (1H, д, J=8,68), 8,24 (1H, д, J=0,74 Гц), 8,08 (2H, дд, J=1,55 Гц, J=1,19), 8,00 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,68, J=1,70), 7,51 (1H, д, J=5,14), 7,44 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=5,10), 2,99 (2H, д, J=12,60), 2,94 (2H, д, J=7,20), 2,55 (2H, т), 2,01 (1H, м), 1,66 (2H, д, J=12,72), 1,29 (2H, м). МС (ES+): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,71 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 23: (3-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)

Ацетальдегид (6,76 мг, 0,15 ммоль) в дихлорэтане (5 мл, 2 экв.) добавляли к 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламину (100,00 мг, 0,23 ммоль) и триацетоксиборгидриду натрия (65,0 мг, 306,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% CH₂Cl₂, элюировали 100% CH₂Cl₂→3% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂→6% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, метанол-d) δ 8,38 (1H, д, J=8,66), 8,25 (1H, c), 8,08 (2H, дд, J=1,64 Гц, J=1,08), 8,00 (2H, м), 7,79 (1H, дд, J=2,06, J=1,70), 7,51 (1H, д, J=5,15), 7,44 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=5,12), 3,06 (2H, д, J=10,88), 2,97 (2H, д, J=7,08), 2,54 (2H, д, J=5,80), 2,18 (2H, м), 1,98 (1H, м), 1,75 (2H, д, J=13,12), 1,43 (2H, м), 1,07 (3H, т). МС (ES+): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,71 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 24: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}этанон)

1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (100,00 мг, 0,23 ммоль) в сухом 10-мл круглодонной колбе растворяли в 1,7 мл метиленхлорида и добавляли PS-DIEA (117,95 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли уксусный ангидрид (Ac₂O) (11 мкл, 0,51 экв.). Через 15 мин добавляли еще 5,5 мкл AC₂O (0,25 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 2,64 мкл AC₂O (0,12 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 11 мкл AC₂O (0,51 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (увлажненном 100% EtOAc, элюирование 5% (7н. NH₃) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=1,68), 8,28 (1H, д, J=8,20), 8,19 (2H, дд, J=1,51 Гц, J=1,18), 7,93 (3H, м), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,10), 7,12 (1H, д, J=5,76), 5,55 (2H, м), 4,67 (1H, д, J=13,28), 3,83 (1H, д, J=12,26), 3,06 (1H, м), 2,96 (2H, м), 2,56 (1H, м), 2,27 (1H, м), 2,10 (3H, c), 1,85 (2H, т), 1,31 (2H, м). МС (ES+): m/z 477,11/478,08 (40/20) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,11 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 25: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-метоксиэтанон)

1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH₂Cl₂ и добавляли PS-DIEA (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метоксиацетил (10 мкл, 0,44 экв.). Через 10 мин добавляли еще 10 мкл метоксиацетила (0,44 экв.). Спустя 10 мин добавляли еще 5 мкл метоксиацетила (0,22 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали CH₂Cl₂. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажненного 100% этилацетатом, элюирование 5% (7н. NH₃) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,80), 8,35 (1H, д, J=43,15), 8,23 (2H, м), 7,97 (2H, м), 7,88 (1H, дд, J=1,47, 1,73), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,19), 7,11 (1H, д, J=5,20), 5,77 (2H, м), 4,64 (1H, д, J=13,8), 3,90 (1H, д, 15,80), 3,49 (2H, c), 3,50 (3H, c), 3,04 (1H, д, J=13,08), 2,97 (2H, дд, J=2,44, J=2,72), 2,62 (1H, т), 2,29 (1H, м), 1,97 (2H, д, J=65,04), 1,37 (2H, м). МС (ES+): m/z 507,08/508,09 (50/30) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,07 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 26: (3-(1-Метансульфонилпиперидин-4-илметил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)

1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH₂Cl₂ и добавляли PS-DIEA (150,00 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (10 мкл, 0,47 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл метансульфонилхлорида (0,24 экв.). Спустя 10 мин, добавляли еще 2,1 мкл метансульфонилхлорида (0,1 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали CH₂Cl₂. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажненного 100% CH₂Cl₂, к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂→5% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,85), 8,29 (1H, д, J=8,86), 8,20 (2H, дд, J=1,51, J=1,12), 7,97 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=1,72, J=1,72), 7,53 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=5,26), 7,08 (1H, д, J=6,75), 3,85 (2H, д, J=11,88), 2,98 (2H, д, J=7,08), 2,68 (2H, т), 2,20 (1H, м), 1,94 (2H, д, J=10,92), 1,50 (2H, м). МС (ES+): m/z 513,02/514,03 (80/70)[MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,17 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 27: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-хлорэтанон)

1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл метиленхлорида и добавляли PS-DIEA (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли хлорацетилхлорид (10 мкл, 0,42 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл хлорацетилхлорида (0,21 экв.). Спустя 10 мин добавляли еще 2,5 мкл метоксиацетила (0,11 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой, и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% этилацетатом и элюировали 5% NH₃ в смеси MeOH/этилацетат) с получением желаемого продукта.

¹Н ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,74 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=8,68), 8,21 (2H, д, J=7,01), 7,98 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=1,70, J=1,70), 7,53 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=5,34), 7,08 (1H, д, J=5,31), 4,63 (1H, д, J=13,24), 3,90 (1H, д, J=13,2), 3,15 (1H, т), 2,97 (2H, д, J=5,64), 2,70 (1H, т), 2,34 (1H, м), 2,05 (2H, c), 1,92 (2H, м), 1,42 (2H, м). МС (ES+): m/z 511,06/513,02 (50/25) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,20 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 28: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-I-ил)-2-диметиламиноэтанон)

1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-хлорэтанон (77,00 мг, 0,15 ммоль) переносили в напорную реакционную колбу и растворяли в 3,15 мл 2М растворе диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение ночи. Неочищенный продукт затем конденсировали и очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния; элюировали 100% CH₂Cl₂→2% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂→5% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,80), 8,28 (1H, д, J=8,23), 8,19 (2H, дд, J=2,04, J=1,55), 7,93 (3H,м), 7,53 (3H, дд, J=1,70, J=1,70), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,08), 7,15 (1H, д, 5,06), 5,52 (2H, м), 4,63 (1H, д, J=14,08), 4,04 (1H, д, J=11,88), 2,43 (2H, кв), 2,97 (4H, д, J=6,08), 2,60 (1H, т), 2,43 (6H, c), 2,29 (1H, м), 1,86 (2H, д, J=12,96), 1,30 (2H, м). МС (ES+): m/z 520,11 (5) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 29: (Этиламид 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)

1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH₂Cl₂. Через четыре 15-минутных интервала по каплям добавляли, соответственно, 10 мкл (0,47 экв.), 5 мкл (0,24 экв.), 2,1 мкл (0,1 экв.) и 2,1 мкл (0,1 экв.) этилизоцианата. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажняли 100% CH₂Cl₂; к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂→5% (7н. NH₃) в смеси MeOH/CH₂Cl₂) с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=1,64), 8,29 (1H, д, J=8,38), 8,20 (2H, дд, J=1,52, J=1,10), 7,97 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=1,71, J=1,71), 7,53 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=5,26), 7,08 (1H, д, J=5,23), 4,38 (1H, т), 3,97 (2H, д, J=13,44), 3,28 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=7,12), 2,79 (2H, т), 2,20 (1H, м), 1,80 (2H, д, J=10,60), 1,36 (2H, м). МС (ES+): m/z 506,07/507,08 (50/25) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,17 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 30: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол

Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,96-7,92 (м, 3H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 4,42 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,36 (п, J=8,0 Гц, 1H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,57-2,50 (м, 2H). МС (ES+): m/z 408 (100) [MH⁺].

цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол

К суспензии (20 мл) 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона (2,5 ммоль) в этаноле добавляли NaBH₄ (2,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин до установления прозрачности реакционного раствора. Реакционную смесь гасили добавлением Na₂SO₄·10H₂O и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в DCM, промывали водой (3×15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,52 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,93-7,87 (м, 3H), 7,58-7,52 (м, 3H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,44 (ушир., 1H), 3,37 (p, J=8,0 Гц, 1H), 3,03-2,96 (м, 2H), 2,60-2,53 (м, 2H). МС (ES+): m/z 427 (100) [MH⁺].

Пример 31: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом

Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,40 (c, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19-8,17 (м, 2H), 7,92-7,88 (м, 3H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,29 (b, 2H), 3,46-3,49 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 4H), 1,50 (c, 3H). МС (ES+): 422 (M+l).

Кроме того, цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом: К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона (148 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 10ºC добавляли метиллитий и перемешивали при 10ºC в течение 10 мин. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; МС (ES+): m/z 422,33 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,09 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 32: транс-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол

К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты (98 мг, 0,165 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78ºC добавляли LAH в ТГФ (0,66 мл, 1М раствор) и смеси давали нагреться до 0ºC. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл), разбавляли DCM (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42 (т, J=0,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 7,90-7,96 (м, 3H)₅ 7,45-7,55 (м, 3H), 7,10 (дд, J=6,6, 5,0 Гц, 2H), 5,25 (ушир.с, 2H), 3,88-3,92 (м, 1H), 2,60-2,74 (м, 4H), 1,47 (c, 3H). МС (ES+): m/z 422,35 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,13 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом

3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон растворяли в безводном ТГФ (4,0 мл) в атмосфере N₂ и охлаждали до -78ºC. К охлажденному раствору медленно добавляли раствор CH₃Li (1М в Et₂O, 270 мкл, 0,268 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl, и водный слой промывали DCM (3×). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали препаративной ТСХ (силикагель, 1000 мкм), разделяли смесью EtOAc:гексаны (6:4) и EtOAc:гексаны (7:3), с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,19 (тд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (c, 2H), 7,56-7,44 (м, 4H), 7,34 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,64 (ушир., 1H), 3,41 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 2,72-2,63 (м, 4H), 1,50 (c, 3H). МС (ES+): 441 (M+1); ВЭЖХ: t_R=3,37 мин (Openlynx ЖХ-МС, полярный_5 мин).

Цис и транс-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо(1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол

К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (75 мг, 0,177 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ацетат ртути (59 мг, 0,185 ммоль) и воду (3 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли гидроксид натрия (2 мл, 3н. раствор) и затем 0,5н. NaBH₄ в 3н. NaOH (2 мл), и смесь разбавляли DCM. Водный слой удаляли и слой DCM фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в DCM в качестве элюента с получением цис- и транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанола.

Транс-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,52-8,53 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 7,89 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,88 (ушир.c, 2H), 7,44-7,55 (м, 4H), 7,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,88-3,94 (м, 1H), 2,61-2,74 (м, 4H), 2,08 (c, 1H), 1,46 (c, 3H). МС (ES+): m/z 441,26 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты

К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (114 мг, 0,25 ммоль) в DCM (4 мл) при -30ºC добавляли Et₃N (101 мг, 1 ммоль) и тозилхлорид (52 мг, 0,275 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,49 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H), 7,85-7,94 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,21 (c, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 4H), 2,27 (c, 3H). МС (ES+): m/z 611,2 (100) [M⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,85 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис и транс-метансульфокислоты

К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (229 мг, 0,50 ммоль) в DCM (3 мл) при -30ºC добавляли Et₃N (101 мг, 1 ммоль) и мезилхлорид (69 мг, 0,6 ммоль), оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением соответствующих цис- и транс- изомеров в виде твердых веществ желтого цвета.

3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис-метансульфокислоты

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42 (ушир.c, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,09-8,12 (м, 2H), 7,79-7,86 (м, 3H), 7,38-7,49 (м, 4H), 7,31 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,40 (c, 2H), 3,91-3,95 (м, 1H), 2,99-3,04 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,64-2,77 (м, 4H). МС (ES+): m/z 535,19 (100) [M⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир транс-метансульфокислоты

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,43 (ушир.c, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09-8,12 (м, 2H), 7,78-7,87 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 4H), 7,34 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,29 (c, 2H), 3,41-3,53 (м, 1H), 3,06 (c, 3H), 2,85-2,90 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 2H). МС (ES+): m/z 535,19 (100) [M⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,40 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 33: 3-(3-Метиленциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Газообразный аммиак барботировали в IPA (5 мл, содержащий 2н. NH₃) при -78ºC, до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (500 мг) в IPA (2 мл, содержащий 2н. NH₃) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120ºC в течение 24 час. Реакционную смесь охлаждали до -78ºC, затем давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 404,34 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 34: цис-3-[3-(Азидометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

К раствору {3-[8-Амино-1-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (500 мг, 0,87 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли азид натрия (169 мг, 2,6 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na₂SO₄). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл) (элюирование 100% этилацетатом), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 7,97-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,40 (д, J=2,8 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=2,8 Гц, 0,4 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 3H), 2,46-2,43 (м, 2H). МС (ES+): m/z 447,14 (60) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,48 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 35: цис-3-[3-(Аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

3-[3-(Азидометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (0,81 ммоль, 360 мг) растворяли в горячем этаноле (15 мл) и добавляли катализатор Линдлара (0,14 ммоль, 362 мг). Реакционную смесь продували N₂, вакуумировали и наполняли H₂. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 16 час. Суспензию фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Часть неочищенного вещества (200 мг из 300 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 5 г/70 мл) элюирование 3% MeOH (7н. NH₃) в DCM. Конечное соединение перекристаллизовывали из EtOAc и гексана с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,27 (дд, J=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 7,95-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 3,73-3,69 (м, 1H),2,81 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,66-2,62 (м, 2H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,36-2,30 (м, 2H). МС (ES+): m/z 421,13 (40) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,69 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 36: цис-N-{[3-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}ацетамид

К суспензии 3-[3-(аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амина (0,237 ммоль, 100 мг) в DCM (6 мл) добавляли DIEA (0,475 ммоль, 83 мкл) и Ac₂O (0,237 ммоль, 22,43 мкл) при -40ºC. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере N₂ в течение 1,5 час. Реакцию гасили водой (3 мл), разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na₂SO₄). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл), элюирование 3% MeOH (7н. NH₃) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Образец перекристаллизовывали из DCM (минимальное количество) и EtOAc. Конечный продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,43-8,42 (м, 1H), 8,28 (дд, J=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,97-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,15 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,77-2,66 (м, 3H), 2,42-2,34 (м, 2H), 1,87 (c, 3H). МС (ES+): m/z 463 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,06 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 37: цис-N-{[3-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}метансульфонамид

3-[3-(Аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (0,17 ммоль, 70 мг) растворяли в DCM (4 мл), обрабатывали DIEA (1 ммоль, 0,742 мл) и затем частями добавляли ангидрид метансульфокислоты (0,2 ммоль, 34,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакцию гасили водой (5 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл) и сушили (Na₂SO₄). Неочищенный продукт очищали, используя MDP (кислые условия). Очищенный продукт растворяли в DCM и промывали насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,96-7,91 (м, 3H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,11-7,08 (м, 2H), 5,35 (ушир., 2H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,25 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,94 (c, 3H), 2,75-2,63 (м, 3H), 2,39-2,33 (м, 3H). МС (ES+): m/z 499 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,11 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 38: цис-3-(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Раствор цис-8-хлор-3-(4-метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразина (200 мг, 0,43 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78ºC. В полученный раствор барботировали газообразный аммиак в течение 3 мин. Баллон закрывали и нагревали до 110ºC в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры 2-пропанол удаляли и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (70%→100% EtOAc в гексанах) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,58-1,66 (м, 2H), 1,83-1,87 (м, 2H), 2,12-2,28 (м, 4H), 3,03-3,11 (м, 1H), 3,36 (c, 3H), 3,55-3,57 (м, 1H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,90-7,56 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). МС (ES+): m/z 450 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 39: транс-3-(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Получали в соответствии с методиками, описанными для синтеза цис-3-(4-метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,37-1,47 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,15-2,19 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,94-3,00 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 3,48 (c, 3H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,87-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). МС (ES+): m/z 450 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,35 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин

Круглодонную колбу, наполненную карбонилдиимидазолом (252,2 мг, 1,55 ммоль) и 4-метоксициклогексанкарбоновой кислотой (смесь цис/транс изомеров) (242,9 мг, 1,54 ммоль), вакуумировали и наполняли азотом. Добавляли ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60ºC в течение 16 час. Затем добавляли гидрохлоридную соль (3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (500 мг, 1,10 ммоль) и перемешивание продолжали при 60ºC еще в течение 20 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 20 мл EtOAc, промывали насыщенным NaHCO₃ (3×30 мл) и затем насыщенным раствором соли (3×30 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (60% EtOAc в гексане→100% EtOAc). N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамид получали в виде желтого твердого вещества. К раствору N-[(3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамида (440 мг, 0,91 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли POCl₃ (0,17 мл, 1,69 ммоль) и ДМФА (0,3 мл). Полученную смесь нагревали до 55ºC в атмосфере N₂ в течение 2 час, концентрировали при пониженном давлении и гасили 2н. NH₃ в 2-пропаноле до pH 9. 2-Пропанол удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и воде (30 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (2%→6% CH₃CN в дихлорметане) с получением отдельных цис- и транс-изомеров.

цис-7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин

¹H ЯМР (CDCl_3j 400 MГц) δ 1,59-1,66 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,13-2,27 (м, 4H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,56-3,57 (м, 1H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,69 (д, J=5,2, 1H), 7,88-7,91 (м, 3H), 7,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (дд, J=0,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 469 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,07 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,25-1,47 (м, 2H), 1,90-2,01 (м, 2H), 2,14-2,17 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,26-3,35 (м, 1H), 3,41 (c, 3H), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,85-7,91 (м, 3H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H). МС (ES+): m/z 469 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,00 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 40: 3-Циклобутил-1-(1-окси-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

К охлажденному (лед-H₂O) раствору 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина (197 мг, 0,48 ммоль) в ClCH₂CH₂Cl (20 мл) добавляли mCPBA (97 мг, макс. 0,43 ммоль, макс. 77% Aldrich) одной порцией. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, затем ему давали нагреться до комнатной температуры путем удаления охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре (2 час). Реакционную смесь вновь охлаждали (лед-H₂O) и обрабатывали еще одной порцией mCPBA (107 мг, max 0,48 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при той же температуре и затем в течение ночи при комнатной температуре (15 час). Затем неочищенную смесь фильтровали через гидроматрикс (25 мл), предварительно обработанный 2М водным NaOH (10 мл). Колонку гидроматрикса промывали DCM (~100 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0→0,75→4% MeOH в DCM) с получением 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина 1-оксида в виде желтой смолы. Охлажденный (-10ºC) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина-1-оксида (50 мг) в i-PrOH (15 мл) в аппарате под давлением Парра насыщали NH₃ (газ) в течение 3 мин. Сосуд закрывали и нагревали при 100-110ºC (температура бани) в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH+2% ~6М NH₃ в MeOH. Растирание с гексанами (3×) давало указанное в заголовке вещество в виде ярко-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9,12 (c, 1H), 8,16 (дд, J=8,2 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,04-7,96 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57-7,43 (м, 4H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,30 (c, 2H), 3,85 (квинтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,69-2,60 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 408,13 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,14 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 41: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

В колбу, куда помещали 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин (30 мг, 0,095 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (38 мг, 0,110 ммоль) и карбонат натрия (Na₂CO₃) (30 мг, 0,286 ммоль), вакуумировали и заполняли азотом (N₂) (3×). К полученной смеси быстро добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), вакуумировали и заполняли N₂ (2×). К полученной смеси добавляли предварительно дегазированный растворитель DME/H₂O (5:1) (2 мл) и нагревали в течение ночи при 75ºC. Реакционную смесь фильтровали через отдельную воронку (фритта 0,45 мкм) и промывали MeOH (3×). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали системой МС-управляемой очистки (MDP), что давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,96-2,10 (м, 1H), 2,10-2,25 (м, 1H); 2,40-2,56 (м, 2H); 2,60-2,78 (м, 2H); 4,12-4,29 (м, 1H); 5,99 (ушир.c, 2H); 7,42-7,58 (м, 3H); 7,84-8,05 (м, 4H); 8,18 (д, J=7,2 Гц, 2H); 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 393,14 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=3,51 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

Пример 42: 7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина использовали 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.

¹Н ЯМР (ДMСO-d₆, 400 MГц) δ 1,88-2,00 (м, 1H), 2,02-2,16 (м, 1H); 2,32-2,44 (м, 2H); 2,44-2,58 (м, 2H); 4,00-4,16 (м, 1H); 6,76 (ушир.c, 2H); 7,45-7,59 (м, 1H); 7,94 (c, 1H); 7,94-8,05 (м, 2H); 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,24-8,32 (м, 1H); 8,51-8,68 (м, 3H); 8,72-8,80 (м, 1H). МС (ES+): m/z 394,08 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=3,14 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

Пример 43: 7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина использовали 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин, и вместо 3 эквивалентов карбоната натрия использовали 2 эквивалента карбоната цезия.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,06 (м, 1H), 2,17 (м, 1H); 2,47-2,52 (м, 2H); 2,67-2,72 (м, 2H); 2,82 (д, J=0,8 Гц, 3H); 4,14-4,25 (м, 1H); 5,78 (ушир.c, 2H); 7,46-7,56 (м, 3H); 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H); 7,92 (c, 1H); 7,98 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H); 8,15-8,18 (м, 3H); 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 407,03 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=3,54 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

Пример 44: 7-Циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

Перемешиваемый раствор 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина (40 мг, 0,1 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (52 мг, 0,15 ммоль) и карбоната цезия (50 мг, 0,15 ммоль) в диметоксиэтане (DME) (1,67 мл) и H₂O (0,33 мл) дегазировали в течение 10 минут N₂. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75ºC и поддерживали при этой температуре в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (NaHCO₃) (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 100% DCM→0,4% MeOH в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,06-1,99 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,42-2,52 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 4,14-4,21 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=6,3 Гц, 6,3 Гц, 1H), 7,87 (c, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 411,00 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=3,53 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

7-Циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин

К раствору 1,2,4-триазола (1,28 г, 18,59 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (POCl₃) (0,578 мл, 6,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси по каплям добавляли (3,5 мин) раствор 7-циклобутил-5-иод-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она (0,653 мг, 2,07 ммоль) в безводном пиридине (14 мл) и перемешивали в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и гасили 2М NH₃ в изопропаноле (IPA) до щелочной реакции, затем давали достичь комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой и промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 30% EtOAc в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,93-2,04 (м, 1H), 2,05-2,18 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 2H), 2,49-2,62 (м, 2H), 4,00-4,12 (м, 1H), 7,82 (c, 1H). МС (ES+): m/z 316,08 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=2,59 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

7-Циклобутил-5-иод-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Раствор 7-циклобутил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она (789 мг, 4,15 ммоль) и N-иодсукцинимида (933 мг, 4,15 ммоль) в безводном ДМФА (40 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще 4 экв. NIS и реакционную смесь нагревали до 55ºC в течение 6 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между DCM и H₂O и разделяли. Водный слой промывали DCM (3×), объединенные органические фракции промывали 1М тиосульфатом натрия (Na₂S₂O₃) (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с 20% EtOAc в DCM и фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДMСO-d₆ 400 MГц) δ 1,84-1,96 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 1H), 2,25-2,43 (м, 4H), 3,84-3,96 (м, 1H), 7,87 (c, 1H). МС (ES+): m/z 317,02 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=2,62 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

7-Циклобутил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Неочищенный раствор (5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амида циклобутанкарбоновой кислоты (1,33 г, 6,39 ммоль) оксихлориде фосфора (POCl₃) (10 мл) нагревали до 55ºC. Реакционную смесь нагревали в течение 2 час, затем концентрировали в вакууме, неочищенное масло охлаждали до 0ºC на ледяной бане и гасили 2M NH₃ в изопропаноле (IPA) до слабого подщелачивания. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между DCM и H₂O и разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (3×), объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% MeOH в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц) δ 1,86-1,96 (м, 1H), 2,00-2,13 (м, 1H); 2,26-2,46 (м, 4H); 3,87-4,00 (м, 1H); 7,71 (c, 1H); 7,87 (д, J=3,6 Гц, 1H); 11,7 (ушир.c, 1H). МС (ES+): m/z 191,27 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=2,06 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты

К раствору 6-аминометил-4H-[1,2,4]триазин-5-она (500 мг, 3,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (DIEA) (0,829 мл, 4,76 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) и безводном пиридине (2 мл) по каплям добавляли циклобутанкарбонилхлорид (0,451 мл, 3,96 ммоль) при 0ºC, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1,5 час. Реакционную смесь гасили H₂O (2 мл) и концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% MeOH в DCM (200 мл)→10% MeOH в DCM (800 мл)], что давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (ДМСО- d₆, 400 MГц) δ 1,7-1,82 (м, 1H), 1,70-1,92 (м, 1H); 1,97-2,07 (м, 2H); 2,07-2,19 (м, 2H); 3,55-3,67 (м, 1H); 4,19 (д, 2H); 7,97 (ушир.т, J=5,6 Гц, 1H); 8,67 (c, 1H). МС (ES+): m/z 209,25 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=1,56 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

6-Аминометил-4H-[1,2,4]триазин-5-он

К взвеси 2-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (4 г, 15,6 ммоль) в DCM/EtOH (1:1) (150 мл) добавляли безводный гидразин (1,23 мл, 39,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество не совсем белого цвета растирали с теплым CHCl₃ и фильтровали через воронку с фриттой. Твердое вещество затем растирали с горячим кипящим метанолом (MeOH) и фильтровали через воронку с фриттой, что давало не совсем белое твердое вещество. Вещество растирали повторно, как указано выше, и сушили в течение ночи, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц) δ 3,88 (c, 2H), 8,31 (2, 1H). МС (ES+): m/z 127,07 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=0,34 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

2-(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-дион

К взвеси 2-(5-оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (1,0 г, 3,47 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли избыток Ni Ренея (3 шпателя) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали горячей через небольшой слой целита, промывали горячей смесью EtOH/ТГФ (1:1) (100 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц) δ 4,75 (c, 2H), 7,84-7,98 (м, 4H), 8,66 (c, 1H). МС (ES+): m/z 257,22 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=2,08 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

2-(5-Оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-илметил)индан-1,3-дион

К взвеси этилового эфира 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксопропионовой кислоты (20 г, 76,6 ммоль) в безводном EtOH (300 мл) добавляли тиосемикарбазид (6,98 г, 76,6 ммоль) одной порцией и нагревали до 80ºC в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (26,7 мл, 76,56 ммоль) и нагревали до 40ºC в течение 6 час, затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 10 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество растирали с горячей смесью EtOH/EtOAc, фильтровали и промывали EtOAc. Твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумной печи (40ºC) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 4,68 (с, 2H), 7,85-7,95 (м, 4H); МС (ES+): m/z 289,2 (100) [MH⁺], ВЭЖХ: t_R=2,50 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

Пример 45: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

В колбу, снабженную обратным холодильником, вносили 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин (67 мг, 0,20 ммоль), 7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (64 мг, 0,20 ммоль) и Na₂CO₃ (56 мг, 0,51 ммоль). Реакционную установку вакуумировали и заполняли Ar (3×). Немедленно добавляли Pd (PPh₃)₄ (24 мг, 0,021 ммоль) для сведения к минимуму соприкосновение с воздухом, систему вакуумировали и вновь заполняли Ar (3×). Добавляли дегазированную смесь растворителей H₂O-ДМФА (1:5 об./об., 5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 42 час. Полученный раствор оранжево-светло-коричневого цвета распределяли между DCM (~80 мл) и H₂O (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении (125 мг). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 25 г, 0-2% MeOH в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Позднее вещество также растирали (гексан 2×, Et₂O 1×).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9,46 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,65-8,58 (м, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,16 (c, 1H)_, 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,39 (c, 1H), 5,44 (ушир., 2H), 5,33 (квинтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,67-2,40 (м, 4H), 2,17-1,89 (м, 2H). МС (ES+): m/z 393,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,91 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 46: 3-Циклобутил-1-(4-метокси-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин из (78 мг, 0,25 ммоль) 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-амина. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0-2% MeOH в DCM) с последующими перекристаллизацией (EtOAc-гексаны) и растиранием (Et₂O). Очистка маточной жидкости с помощью ВЭЖХ давала дополнительное количество указанного в заголовке соединения (светло-оранжевое твердое вещество).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,65-8,60 (м, 2H), 8,31-8,25 (м, 2H), 7,94 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,18 (ушир., 2H), 4,34 (c, 3H), 3,86 (квинтет, J=8,6 Гц, 1H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,58-2,47 (м, 2H), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,11-2,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 423,0 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,62 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 47: 3-Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин из 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-амина (16 мг, 0,06 ммоль). Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, 5% MeOH в DCM) с последующими перекристаллизацией (EtOAc) и растиранием (гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ES+): m/z 407,1 (100); ВЭЖХ: t_R (мин) 2,44 (OpenLynx, полярный 5 мин).

Пример 48: 3-Циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

Раствор 7-(8-хлор-3-циклобутил-7,8-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхиноксалина (61 мг, 0,15 ммоль) в DCM выпаривали досуха струей N₂. Остаток суспендировали в безводном i-PrOH (4 мл) и суспензию насыщали газообразным NH₃ при 0ºC (2 мин). Реакционную колбу закрывали и нагревали до 100ºC (внешняя температура) в течение 63 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% MeOH в DCM) и затем препаративной ТСХ (4% MeOH в CH₃CN) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9,36 (д, J=4 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H), 8,30-8,25 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 3H), 7,15 (м, 2H), 5,26 (ушир., 2H), 3,86 (квинтет, J=8 Гц, 1H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,60-2,45 (м, 2H), 2,20 (кв, J=8 Гц, 1H), 2,07 (ушир., 1H). МС (ES+): m/z 393,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-(8-Хлор-3-циклобутил-7,8-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхиноксалин

N-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид (56 мг, 0,13 ммоль) нагревали в POCl₃ (5 мл) в атмосфере Ar при 70ºC в течение 26 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении и затем в высоком вакууме. К неочищенному веществу, охлажденному на бане лед-H₂O в атмосфере Ar, добавляли раствор NH₃ в i-PrOH (2M, 10 мл). Смесь перемешивали, суспендировали с помощью ультразвука и фильтровали. Твердое вещество и реакционную колбу многократно промывали i-PrOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Светло-желтый остаток распределяли между DCM (60 мл) и H₂O (20 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили (Na₂SO₄) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CD₃CN) δ 9,40 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,32-8,25 (м, 2H), 8,13-8,11 (м, 2H), 7,77 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,63-7,51 (м, 3H), 7,32 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,97 (квинт., J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,60-2,45 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H). МС (ES+): m/z 412,0 (40) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид

(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин (106 мг, 0,30 ммоль) и циклобутанкарбоновую кислоту (51 мг, 0,46 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Последовательно добавляли EDC (93 мг, 0,49 ммоль), гидрат HOBt (62 мг, 0,46 ммоль) и затем N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 24 час, затем упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (0-1,5% MeOH в DCM) с получением красноватого масла. Вещество растворяли в DCM (50 мл), промывали насыщенным NaHCO₃ (2×), H₂O (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении (светло-желтое масло). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, от 33% до 65% EtOAc в гексанах) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CD₃CN) δ 9,40 (c, 1H), 8,60 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30-8,25 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,80 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,20 (квинтет, J=8,4 Гц, 1H), 2,25-2,05 (м, 4H), 1,85-1,75 (м, 2H). МС (ES+): m/z 430,0 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,40 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин

колбу, содержащую неочищенный (3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метанол (153 мг, ~0,44 ммоль), продували Ar и добавляли фталимид (71 мг, 0,48 ммоль), трифенилфосфин (130 мг, 0,48 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Медленно по каплям при комнатной температуре добавляли DIAD (0,1 мл, 0,48 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 5% EtOAc в DCM до 10%), что давало 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионовое соединение в виде твердого вещества кремового цвета. К перемешиваемому раствору неочищенного 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (147 мг, 0,31 ммоль) в безводном EtOH (12 мл) и безводном DCM (2 мл) в атмосфере Ar добавляли безводный гидразин (0,03 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 час. Смесь 1:1 продукта и частично разрушенного фталимида концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Твердый остаток светло-желтого цвета растворяли в безводном i-PrOH (6 мл) и безводном CHCl₃ (3 мл) и нагревали в атмосфере Ar при 50ºC в течение 16 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и растирали с DCM. Аликвоты DCM фильтровали через слой целита, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD/CDCl₃) δ 9,37 (c, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,12 (c, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=0,8 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 5,81 (c, 1H). МС (ES+): m/z 348,0 (40) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,08 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метанол

К перемешиваемому раствору TMP (0,11 мл, 0,62 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при -8ºC по каплям добавляли n-BuLi (1,6M в гексанах, 0,36 мл, 0,58 ммоль). После перемешивания при температуре от -15 до -8ºC (наружная температура) в течение 10 мин смесь охлаждали до -78ºC и по каплям добавляли хлорпиразин (64 мг, 0,58 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,2 мл) на протяжении 8 мин. Содержащую реагенты колбу ополаскивали дополнительным количеством ТГФ (0,1 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси на протяжении 5 мин. Полученную смесь оранжево-коричневого цвета перемешивали в течение 20 мин и затем обрабатывали 3-фенилхиноксалин-6-карбальдегидом (112 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) (добавление по каплям на протяжении 20 мин). Реакционную смесь перемешивали при -75ºC (наружная температура) в течение 2 час. Затем одной порцией добавляли 0,25M водную лимонную кислоту (10 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры после немедленного удаления охлаждающей бани. Реакционную смесь периодически встряхивали для улучшения перемешивания. Экстракция EtOAc (3×), промывка (насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли) и сушка (Na₂SO₄) давали неочищенное вещество, которое очищали флэш-хроматографией (SiO₂, 0-100% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ES+): m/z 349,0 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-Фенилхиноксалин-6-карбальдегид

К раствору N-метокси-N-метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамида (198 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере N₂ на протяжении 10 мин при -78ºC добавляли DIBAL (1,0M в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 час при той же температуре, затем добавляли насыщенный раствор калий-натрийтартрата (соли Рошелль). После добавления охлаждающую баню немедленно удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, что превращало ее в прозрачный оранжевый раствор. Неочищенную смесь экстрагировали DCM (3×), промывали (насыщенной солью Рошелль, насыщенным раствором соли), сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (SiO₂, 0-1,5% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10,27 (c, 1H), 9,43 (c, 1H), 8,63 (c, 1H), 8,26-8,20 (м, 4H), 7,65-7,52 (м, 3H). МС (ES+): m/z 235,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

N-Метокси-N-метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамид

Суспензию 3-нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойной кислоты (889 мг, 3,0 ммоль), Pd-C (10% в Pd, 50% в H₂O, 315 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (25 мл) и MeOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (3,3 атм.) в течение 22 час. Реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целлита многократно промывали MeOH. Фильтрат выпаривали досуха, и полученное твердое вещество растирали с горячим MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Остаток вещества перекристаллизовывали из EtOH с получением дополнительного количества 3-фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 3-фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты (4736-68, 217 мг, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) добавляли CDI (212 мг, 1,3 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55ºC в течение 2 час, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали последовательно N,N-диизопропилэтиламином (0,47 мл, 2,6 ммоль) и Me(MeO)NH·HCl (248 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час. ТГФ удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в DCM, промывали (H₂O (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9,35 (c, 1H), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 3H), 3,57 (c, 3H), 3,42 (c, 3H). МС (ES+): m/z 294,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,03 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-Нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойная кислота

Суспензию 4-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в DCM (50 мл) обрабатывали периодинанным реагентом Десса-Мартина (1,5 г, 3,5 ммоль) при комнатной температуре одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Твердое вещество отфильтровывали и промывали DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 12,97 (ушир., 1H), 9,08 (т, J=4,4 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,6 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,14 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 301,1 (40) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-[(2-Гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойная кислота

Через колбу, содержащую 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (8,00 г, 43,2 ммоль) и 2-амино-1-фенилэтанол (8,89 г, 64,8 ммоль), растворенные в EtOH (80 мл), продували N₂. Добавляли безводный N,N-диизопропилэтиламин (19 мл, 108 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в EtOAc, промывали (1М водной HCl (3×), H₂O (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 12,80 (c, 1H), 8,67 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (ддд, J=0,4 Гц, 2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,28 (тт, J=1,2 Гц, 6,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,89 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,53-3,45 (м, 1H). МС (ES+): m/z 285,1 (100) [MH⁺-18]; ВЭЖХ: t_R=2,80 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 49: 3-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенил-4-трифторметилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

1-Иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (120 мг; 0,00029 моль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин (230 мг, 0,00058 моль), карбонат цезия (330 мг, 0,0010 моль), 1,2-диметоксиэтан (6 мл, 0,06 моль) и воду (1 мл) смешивали в 25-мл круглодонной колбе с помощью магнитной мешалки. Сосуд подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (35 мг, 0,000030 моль). Колбу вновь подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 75ºC (наружная температура) в течение ночи. Смесь продуктов концентрировали в вакууме, затем оставляли в вакууме в течение 1 час. Смесь продуктов затем хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида, метанола, концентрированного гидроксида аммония (140:10:1). Лишь наиболее чистые фракции объединяли, и концентрирование в вакууме с помещением в вакуум на 30 минут давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексаны/эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 MГц) δ 2,14-2,62 (м, 15H), 2,78-2,82(кв, 1H, J=7,9 Гц), 3,62-3,67 (кв, 1H, J=7,9H), 6,32 (ушир.c, 2H), 7,12-7,14 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,58-7,64 (м, 4H), 8,16-8,22 (м, 2H), 8,39-8,42 (м, 3H), 8,48 (c, 1H). ¹⁹F ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 60,15. МС (ES+): 557,98 (10) [MH⁺]; ВЭЖХ t_R 3,408 мин. (100%) (полярный_15 мин).

Пример 50: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-4-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

В перемешиваемую смесь 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (48 мг, 0,18 ммоль), 2-пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (90 мг, 0,27 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (12,5 мг, 0,0108 ммоль) и Na₂CO₃ (48 мг, 0,45 ммоль) в смеси ДМФА/H₂O (5/1, 6 мл) барботировали N₂ в течение 5 мин. Полученную смесь затем перемешивали при 80ºC в атмосфере N₂ в течение 40 час. Растворители удаляли; остаток растворяли в MeOH и подвергали очистке системой МС-управляемой очистки с получением желаемого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,02-2,10 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,62-2,70 (м, 2H), 3,84-3,89 (м, 1H), 5,45 (ушир.с, 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 8,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,45 (c, 1H), 8,80 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 393 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,94 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 51: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Смесь 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (62,8 мг, 0,200 ммоль), 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (79,1 мг, 1,2 экв.), Pd(PPh₃)₄ (14,0 мг, 6% экв.) и Na₂CO₃ (53,0 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (5 мл)/H₂O (1 мл) продували N₂ в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80ºC в течение 16 час в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь обрабатывали H₂O (20 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (2×25 мл). Экстракты промывали H₂O (2×20 мл) и сушили над MgSO₄. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме неочищенное желтое масло (105 мг) очищали системой МС-управляемой очистки с получением 3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,05-2,09 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,48-2,56 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 2H), 3,85 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 5,27 (c, 2H), 7,09-7,10 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,15-7,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,86-7,90 (м, 1H), 7,97(м, 2H), 8,31-8,33 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,43 (c, 1H), 8,59-8,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,67-8,69 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,75-8,76 (д, 1H, J=4,0 Гц). МС (ES+): 393,4 (M+1), t_R (полярный-5 мин)=2,2 мин.

Пример 52: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-3-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Получали в соответствии с описанными выше методиками для 3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,03-2,11 (м, 1H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 2H), 2,57-2,72 (м, 2H), 3,82-3,91 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 5,18 (c, 2H), 7,11-7,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,17-7,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,92-7,94 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,98-7,99 (м, 2H), 8,31-8,33 (дд, 1H, J=0,4 и 8,4 Гц), 8,44 (т, 1H, J=0,8 Гц), 8,54-8,57 (м, 1H), 8,71-8,73 (дд, 1H, J=1,6 и 4,8 Гц), 9,38 (дд, 1H, J=0,8 и 2,4 Гц). МС (ES+): 393,3 (M+1); t_R (полярный-5 мин)=2,0 мин.

Пример 53: Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

К смеси 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (80 мг, 0,23 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (100 мг, 0,30 ммоль) и основания (Na₂CO₃ (74 мг, 0,70 ммоль) в атмосфере Ar добавляли Pd(PPh₃)₄ (14 мг, 0,013 ммоль) при минимальном соприкосновении с воздухом. Затем колбу вакуумировали и вновь заполняли Ar перед добавлением дегазированных DME (2,2 мл) и H₂O (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 27 час, концентрировали при пониженном давлении и очищали, используя SPE (MP-TsOH, 500 мг, 6 мл, Argonaut партия 31562735HA) с загрузкой в виде суспензии в DCM суспензию и элюированием 2М NH₃ в MeOH, с получением неочищенного вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (c, 2H), 3,88 (квинтет, J=8,4 Гц, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,57-2,48 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 1H). МС (ES+): m/z 406,2 (75) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир цис- и транс-толуол-4-сульфокислоты получали следующим образом: К суспензии {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (125 мг, 0,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (5 мл) и пиридине (2 мл) добавляли раствор Ts₂O (108 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при -40ºC в атмосфере N₂. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой (1 мл), разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали насыщенным водным NaHCO₃ (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетат→смесь EtOAc:MeOH=98:2→96:4) с получением индивидуальных указанных в заголовке соединений в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 54: 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты

МС (ES+): m/z 576 [MH⁺]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,31-2,37 (м, 2H), 2,40 (c, 3H), 2,58-2,66 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 4,10 (д, J=6,7 Гц, 2H), 5,23 (ушир. c, 2H, NH₂), 7,08-7,13 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J==8,5 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H).

Пример 55: 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир транс-толуол-4-сульфокислоты

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,41 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 2H), 7,94-7,91 (м, 3H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54-7,47 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 4,20 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,80 (p, J=4 Гц, 1H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,43-2,30 (м, 2H). МС (ES+): m/z 576 (100) [MH⁺].

Пример 56: {3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол

Раствор {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (соединения формулы II-B, где Z означает циклобутил и Q означает 2-фенилхинолин-7-ил) (265 мг, 0,6 ммоль) в 5 мл iPrOH охлаждали до -78ºC и добавляли газообразный NH₃ в течение 1 мин. Закрываемую пробирку снабжали тефлоновым O-кольцом, закрывали и нагревали при 110ºC в течение 3 дней. Смесь охлаждали до -78ºC и крышку удаляли. Соль отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетат→смесь EtOAc:MeOH=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1; МС (ES+): m/z 422 [MH⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃, 400MГц): δ 2,42-2,48 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 3H), 3,71-3,85 (м, 3H), 5,25 (ушир. c, 2H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,42, 8,44 (2×c, 1H, 5:1 соотношение).

Пример 57: цис-{3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол

Раствор цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил-4-нитробензоата (20 г, 33,9 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78ºC. В полученный раствор в течение 8 мин барботировали газообразный аммиак. Баллон закрывали и нагревали при 110ºC в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок собирали фильтрованием и многократно промывали водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи, что давало желаемый продукт. Фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (100% EtOAc→5% MeOH в EtOAc→10% MeOH в EtOAc) с получением другой порции указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц) δ 2,15-2,25 (м, 2H), 2,43-2,50 (м, 2H, перекрывание сигналом от ДМСО), 3,43 (c, 2H), 3,78-3,86 (м, 1H), 4,54 (т, J=5,2 Гц 1H), 6,28 (ушир. c, 2H), 7,09 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,59 (м, 4H), 7,93 (дд, J=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (c, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 422 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,02 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил-4-нитробензоат

К раствору {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (46,52 г, 105,5 ммоль) и 4-нитробензоилхлорида (23,55 г, 126,9 ммоль) в метиленхлориде (260 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (55,17 мл, 316,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Желтый осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,70-2,78 (м, 4H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,81-3,86 (м, 1H), 4,41 (д, J=4,8 Гц_, 2H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,88-7,96 (м, 5H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,26-8,29 (м, 2H), 8,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,54 (c, 1H). МС (ES+): m/z 590 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол

К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (338 мг, 0,8 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 9-BBN (2,4 мл, 1,2 ммоль, 0,5М в ТГФ) по каплям при 0ºC в атмосфере азота. Температуру медленно поднимали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0ºC, добавляли 3 мл 1н. водный NaOH и 0,6 мл 30% водный H₂O₂, полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным раствором соли (2×20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc=50:50→100% этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1.

МС (ES+): m/z 441/443 (3/1) [MH⁺]; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,44-2,64 (м, 6H), 3,65-3,76 (м, 3H), 7,31, 7,33 (2×д, J=5,0 Гц, 1H, 1:5 соотношение), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,86-7,98 (м, 3H), 8,18 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,51, 8,53 (2×c, 1H, 5:1 соотношение).

7-[8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин

N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-3-метиленциклобутанкарбоксамид (0,02 ммоль, 10 г) растворяли в 150 мл POCl₃ в 250-мл круглодонной колбе, добавляли 0,1 мл ДМФА и нагревали до 55ºC при постоянном продувании N₂ в течение 1 час (реакционную смесь сливали с помощью иглы). Избыток POCl₃ удаляли при пониженном давлении и остаток гасили 2н. NH₃ в изопропаноле (250 мл) при 0ºC и водой. Водный слой промывали DCM (100 мл×2), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (флэш-колонка), элюируя 20-50% EtOAc в гексане. Концентрирование в вакууме обогащенных продуктом фракций давало желаемый продукт в виде желтого твердого вещества.

МС (ES, Pos.): m/z 423 (100) [MH⁺]; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 3,28-3,31 (м, 2H), 3,39-3,42 (м, 2H), 3,85-3,93 (м, 1H), 4,94 (p, J=2,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,42-7,57 (м, 4H), 7,89-7,92 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (дд, J=8,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H).

[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты

C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (690 мг, 1,99 ммоль) растворяли в 6,0 мл CH₂Cl₂, затем добавляли EDC (600 мг, 2,98 ммоль) и HOBT (300 мг, 1,99 ммоль). 3-Метиленциклобутанкарбоновую кислоту (300 мг, 2,59 ммоль) растворяли в 1,0 мл CH₂Cl₂ и добавляли к гомогенной реакционной смеси. Через 24 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc и органический слой промывали насыщенным NaHCO₃. Органический слой промывали H₂O и насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование 50% EtOAc:Hex] с получением желаемого продукта в виде белого пушистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 2,82-2,92 (м, 2H), 2,99-3,06 (м, 2H), 4,77-4,80 (м, 2H), 6,81 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,45-7,54 (м, 3H), 7,83-7,88 (м, 3H), 8,10 (д, 2H, J=7,1 Гц), 8,22-8,23 (ушир.м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=1,79 Гц), 8,59 (д, 1H, J=2,5 Гц). МС (ES+): 440,93 (M+1), 442,91 (M+3).

Способ X7

Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.3 (соединение формулы I-C''', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил) из соединений формулы I-H.2 (соединение формулы I-H, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил). В закрытую пробирку, содержащую раствор 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (85 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавляли HNR²R³ (3,6 ммоль), закрывали и нагревали при 50ºС в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали системой МС-управляемой очистки с получением желаемого продукта.

Пример Структура Наименование HNR²R³ МС ¹H-ЯМР 58 цис-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 461 [MH⁺] (CDCl₃, 400 MГц): δ=2,01-2,11 (м, 2H), 2,31-2,36 (м, 2H), 2,49-2,74 (м, 5H), 3,23-3,25 (м, 4H), 3,68 (м, 1H), 5,18 (ушир.c, 2H, NH₂), 7,10 (м, 1H), 7,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H). 59 цис-3-{[3-диметиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 449,34 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   60 цис-N-[2-({[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}
амино)этил]ацетамид m/z 506,39 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   61 цис-1-{[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}
пиперидин-4-карбоксамид m/z 532,40 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   62 цис-3-[3-(морфолин-4-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 491,33 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   63 цис-3-{3-[(диэтиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин МС (ES+):
m/z 477,12 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,86 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   64 цис-3-[3-(пирролидин-1-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 475,17 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   65 цис-3-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]
циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 504,18 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,65 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  

Соединения формулы I-C'''.4 (соединение формулы I-C''', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-H.3 (соединение формулы I-H, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил): согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир транс-толуол-4-сульфокислоты:

Пример Структура Наименование HNR²R³ МС ¹H-ЯМР 66 транс-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 461 [MH⁺] (400 MГц, CDCl₃): δ=8,43 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=0,4, 8,0 Гц, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 7,95 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,10 (c, 2H), 5,20 (ушир., 2H), 3,82 (п, J=2,0 Гц, 1H), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 4H), 2,76-2,73 (м, 2H), 2,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,68-2,65 (м, 1H), 2,31-2,29 (м, 2H), 2,13 (p, J=7,2 Гц, 2H). 67 транс-3-{3-[(Диметиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 449,37 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)   68 транс-3-[3-(Морфолин-4-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин МС (ES+): m/z 491,37 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,78 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  

транс- и цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонаты получали следующим образом: К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (500 мг, 1,14 ммоль), молекулярных сит 4Å (30 мг) и пиридина (0,92 мл, 11,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли раствор Ts₂O (558 мг, 1,71 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при -40ºC в атмосфере N₂ с помощью шприца. Смесь медленно нагревали до комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным водным NaHCO₃ (3×30 мл) и сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc=50:50→30:70→100% этилацетат, затем 2% MeOH/EtOAc) с получением желаемых раздельных цис и транс-продуктов:

Пример 69: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат

Желтое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,32 (c, 3H), 2,60-2,69 (м, 4H), 3,85-3,93 (м, 1H), 4,26 (c, 2H), 7,05 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90-7,99 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 592 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 70: транс-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат

Желтое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц: δ 2,46 (c, 3H), 2,56-2,61 (м, 2H), 2,82-2,87 (м, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 4,12 (c, 2H), 5,24 (ушир., NH), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,84-7,95 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 592 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,53 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 71: 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол

Газообразный аммиак барботировали в IPA (5 мл, содержащий 2н. NH₃) при -78ºC до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола в IPA (2 мл, содержащем 2н. NH₃) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120ºC в течение 36 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 438,02 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,52 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол

7-[8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин (0,26 ммоль, 110 мг) растворяли в 8 мл раствора (ТГФ:H₂O=3:1) и добавляли NMO (0,52 ммоль, 0,18 мл, 50% водный раствор) и K₂OsO₄·H₂O (0,26 ммоль, 9,6 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили Na₂SO₃ (1,30 ммоль, 164 мг), разбавляли EtOAc (40 мл), промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 457/396 (10/1) [MH⁺].

Соединения формулы I-N.1 (соединение формулы I-N, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-M.1 (соединение формулы I-M, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, A⁴ означает OTs и Z означает цис-1,3-циклобутил) согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты использовали цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.

Пример Структура Наименование HNR²R³ Аналитические данные 72 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(азеетидин-1-илметил)циклобутанол m/z 477 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,08-2,12 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 6H), 3,32 (т, J=6,8 Гц, 4H), 3,98-4,02 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,92-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,44 (c, 1H). 73 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(диметиламино-1-илметил)циклобутанол m/z 465 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 74 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(пирролидин-1-илметил)циклобутанол m/z 491 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,76 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,75-1,79 (м, 4H), 2,58-2,63 (м, 4H), 2,66-2,72 (м, 6H), 4,00-4,05 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H). 75 транс-[2-({[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксициклобутил]метил}амино)этил]ацетамид m/z 465 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Соединения формулы I-N.2 (соединение формулы I-N, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-M.2 (соединение формулы I-M, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, A⁴ означает OTs и Z означает транс-1,3-циклобутил) согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали транс-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.

Пример Структура Наименование HNR²R³ Аналитические данные 76 цис-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(азетидин-1-илметил)циклобутанол m/z 477 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,77 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,12-2,19 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 3,35-3,43 (м, 5H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (дд, J=0,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H). 77 цис-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(пирролидин-1-илметил)циклобутанол m/z 491 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,76 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,79-1,83 (м, 4H), 2,66-2,71 (м, 6H), 2,80-2,85 (м, 4H), 3,35-3,39 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (дд, J=0,4 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Способ X5: Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.1 (соединение формулы I-С''', где Q^l означает 2 фенилхинолин-7-ил и R означает H) из соединений формулы I-C''.1 (соединение формулы I-C'', где Q¹ означает 2- фенилхинолин-7-ил):

транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (1,00 г, 2,23 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (17 мл) и добавляли PS-DIEA (1,20 г, загрузка 3,72 ммоль/г, 4,46 ммоль). Затем в атмосфере N₂ одной порцией добавляли реагент C (1,11 ммоль). Через 15 мин реакцию отслеживали с помощью ТСХ и добавляли дополнительное количество реагента C (0,56 ммоль). На протяжении следующих 30 мин добавляли дополнительное количество реагента C двумя отдельными порциями (0,27 ммоль и 0,11 ммоль). Когда по данным ЖХ/МС реакция была уже почти закончена, реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали CH₂Cl₂, хлороформом, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали и твердое вещество ярко-оранжевого/желтого цвета растворяли в CH₂Cl₂, затем наносили на гидроматрикс. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/75 мл, от 100% CH₂Cl₂ до 2% 7н. аммония в CH₃OH/CH₂Cl₂] с получением желаемого продукта с чистотой >90% по данным ЖХ/МС. Продукт дополнительно очищали перекристаллизацией из смеси ТГФ/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Когда реагент C был карбоновой кислотой, использовали следующую методику: транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (100 мг, 0,223 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли реагент C (0,22 ммоль), EDC (64 мг, 0,33 ммоль) и PS-DIEA (120 мг, 0,45 ммоль, загрузка 3,9 ммоль/г). По данным контроля за ходом реакции с помощью ЖХ/МС спустя 15 мин реакционная смесь состояла из исходного амина, моноацилированных и диацилированных продуктов (16%, 74% и 10%, соответственно). Реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали CH₂Cl₂, хлороформом, 10% CH₃OH/CH₂Cl₂. Твердое вещество ярко-оранжево-желтого цвета растворяли в метаноле и очищали, используя MDP, с получением желаемого продукта в виде желтого порошка.

Соединения формулы I-C'''.1 (соединение формулы I-C''', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил, и R² означает H) получали из соединений формулы I-C''.1 (соединение формулы I-C'', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) согласно способу X5:

Пример Структура Наименование Реагент C Аналитические данные 78 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)ацетамид Ac₂O m/z 491,31 (15) [MH⁺], 246,44 (100) [MH-244]; ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 MГц) δ 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,18 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60-7,48 (м, 3H), 7,06 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,12 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,1 (м, 2H), 1,83 (ддд, J=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,26 (ддд, J=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1H). 79 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)-N'-этилмочевина EtNCO m/z 520,42 (100) [MH⁺], 521,41 (55) [M⁺²], 522,39 (15) [M⁺³] 80 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)-2-метоксиацетамид m/z 522,13 (40) [MH⁺], 523,14 (20) [M⁺²], 524,16 (10) [M⁺³], 261,8 (100) [M-259]. 81 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид m/z 547,10 (40) [MH⁺], 548,12 (70) [MH⁺²], 549,13 (35) [MH⁺³], 550,12 (10) [MH⁺⁴], 450,13 (30) [M-97], 274,70 (100) [MH-272]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 8,41 (ддд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,39 (…1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,24 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,74 (т, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (ддд, J=8,8, 7,2, 7,2 Гц, 1H), 3,93 (квинт. J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (ддд, J=8,4, 7,2, 7,2 Гц, 1H),3,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 4H), 2,00-1,50 (м, 4H), 1,64 (м, 1H), 1,22 (м, 2H). 82 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид m/z 547,17 (65) [MH⁺], 548,17 (60) [MH⁺²], 549,13 (20) [MH⁺³], 550,14 (5) [MH⁺⁴], 449,13 (35) [M-98], 274,78 (100) [MH-272].

Способ X6: Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.2 (соединение формулы I-C''', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы I-H.1 (соединение формулы I-H, где Q означает 2-фенилхинолин-7-ил):

К раствору 4-[8-амино-1-(3-бензоилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) в закрытой пробирке добавляли HNRR (8,28 ммоль) и перемешивали при 60ºC в течение 72 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между EtOAc и насыщенным NaHCO₃. Органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (2×), водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме до желтого масла. Неочищенное вещество очищали, используя MDPS, с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.

Соединения формулы I-C'''.2 (соединение формулы I-C''', где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) получали из соединений формулы I-H.1 (соединение формулы I-H, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) согласно способу X6:

Пример Структура Наименование HNR²R³ Аналитические данные 83 (транс-3-[4-(диметиламино)метилциклогексил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 477,,19 (25) [MH⁺], 478,20 (10) [MH⁺²], 239,51 (100) [MH-237]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 8,41 (дд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 0,4 Гц, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,97-7,85 (м, 3H), 7,54 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (ушир. c, 2H), 2,97 (тт, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,40-2,10 (м, 9H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (ддд, J=27,2, 12,4, 3,2 Гц, 2H), 1,16 (м, 2H). 84 (транс-3-{4-[этил(метил)амино]метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 491,16 (30) [MH⁺], 492,17 (15) [MН⁺²], 246,52 (100) [MH-244]. 85 {транс-3-[4-(пирролидиниламино) метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 503,18 (20) [MН⁺], 504,19 (10) [MH⁺²], 252,52 (100) [MH-250]. 86 {транс-3-[4-(морфолиниламино)метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 519,16 (20) [MH⁺], 520,17 (10) [MH⁺²], 260,47 (100) [MH-258]. 87 {транс-3-[4-(азетидиниламино) метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 489,13 (30) [MH⁺], 490,14 (10) [MH⁺²], 245,50 (100) [MH-243]. 88 {транс-3-[4-(4-метилпиперидиниламино)метил-циклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин m/z 532,19 (20) [MН⁺], 533,20 (10) [MH⁺²], 267,00 (100) [MH-245]. 89 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)пиперидин-4-карбоксамид m/z 560,20 (10) [MH⁺], 561,21 (5) [MH⁺²], 280,90 (100) [MH-279].

Пример 90: (транс-3-[4-(Диметиламино)метилциклогексил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Получали согласно способу X6, где HNR²R³ представляет собой диметиламин.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 400 MГц) δ 8,35-8,25 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60-7,45 (м, 3H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,13 (тт, J=11,8, 3,2, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,13 (c, 6H), 2,07 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,71 (ддд, J=25,4, 12,6, 2,4 Гц, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,10 (м, 2H); m/z 491,02 (5) [MH⁺], 246,29 (100) [MH-244]; t_R (полярный-5 мин/openlynx)=1,85 мин.

Пример 91: (транс-3-(4-[Этил(метил)амино]метилциклогексил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Получали согласно способу X6, где HNR²R³ представляет собой метилэтиламин.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 400 MГц) δ 8,30 (д, J=1,6 Гц, 2H), 8,23 (c, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,18 (ушир. c, 2H), 3,12 (м, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 5H), 2,01 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,91 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,70 (дд, J=24,0, 11,6 Гц, 2H),1,58 (м, 1H), 1,29 (м, 2H), 1,10 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H); m/z 505,06 (10) [MH⁺], 253,36 (100) [MH-251]; t_R (полярный-5 мин/openlynx)=1,88 мин.

Пример 92: {транс-3-[4-(Пирролидиниламино)метилциклогексил}-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Получали согласно способу X6, где HNR²R³ представляет собой пирролидин.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 400 MГц) δ 8,35-8,26 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,13 (м, 1H), 2,80 (c, 3H), 2,41 (м, 4H), 2,27 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,80-1,62 (м, 6H), 1,55 (м, 1H), 1,12 (м, 2H); m/z 517,01 (10) [MH+], 259,33 (100) [MH-257]; t_R (полярный-5 мин/openlynx)=1,89 мин.

Пример 93: транс-{4-[8-Амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанолметил-4-метилбензолсульфонат

транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (200 мг, 0,43 ммоль) и ангидрид толуол-4-сульфокислоты (150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в безводном пиридине (8,7 мл) в атмосфере азота и оставляли стоять при -10ºC в течение 24 час. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический экстракт отделяли, промывали еще раз бикарбонатом натрия (водный) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster; колонка 10 г, нанесение высушенным с силикагелем; элюирование 100% DCM до 1:1 EtOAc/DCM до 10% (7н. аммиак/MeOH)/хлороформ] с получением желаемого монотозилированного продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 400 МГЦ) δ 8,29 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 2H), 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,90 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,69 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,563 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,92 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,08 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,20 (м, 2H). МС (ES+): m/z 618,32 (40) [MH⁺], 426,21 (60) [M-191], 412,52 (100) [M-205]; t_R (полярный-5 мин/MDPS) 3,03 мин.

Пример 94: транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол

Смесь [4-(8-амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанола (500 мг, 1,34 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (510,2 мг, 1,48 ммоль) и карбоната цезия (875 мг, 2,69 ммоль) растворяли в смеси 1:1 1,2-диметоксиэтана и воды (10 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (155 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь вновь дегазировали, затем смесь нагревали при 75ºC в течение 18 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желтый остаток очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster; колонка 20 г; элюирование 100% хлороформом до 4% MeOH/хлороформ до 4% (7н. аммиак/MeOH/хлороформ] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Продукт был загрязнен PPh₃ (0,053 экв. по данным 1H ЯМР) и пинаколом (0,549 экв. по данным 1H ЯМР). Продукт дополнительно очищали обработкой водными кислотой-основанием. Твердое вещество желтого цвета забирали в дихлорметан (30 мл), затем желаемый продукт переводили в водный слой 1н. водным HCl (30 мл). Кислый водный слой промывали дихлорметаном, затем подщелачивали твердым бикарбонатом натрия до ~pH 9 до 10. Щелочной водный слой экстрагировали дихлорметаном, затем дважды хлороформом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили в печи в течение 18 час с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 400 МГц) δ 8,30 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (c, 1H), 7,92 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,31 (c, 3H), 3,12 (м, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,49 (м, 1H), 1,16 (м, 2H); m/z 464,03 (30) [MH⁺], 465,02 (10) [MH⁺²], 232,90 (100) [M-231]; t_R (полярный-5 мин/openlynx) 2,20 мин.

транс-[4-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол

транс-[4-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (26,50 г, 67,66 ммоль) помещали в 400-мл стальной баллон и растворяли в 2М NH₃ в изопропаноле (300 мл) и безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78ºC. В раствор интенсивно барботировали газообразный аммиак в течение 8 мин; затем баллон плотно закрывали и нагревали до 120ºC в течение 20 час. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток реакционной смеси забирали в MeOH/CHCl₃, наносили на силикагель. Смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле [элюирование смесью 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc до 10% ~7н. NH₃ в MeOH/CHCl₃] с получением желаемого продукта в виде бледно-кремово-белого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 373,01 (100) [MH⁺], 373,98 (50) [MH⁺²]; t_R (полярный-5 мин/openlynx) 1,57 мин.

транс-[4-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол

транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (18,00 г, 67,74 ммоль) и N-иодсукцинимид (19,81 г, 88,06 ммоль) в безводном ДМФА (360 мл) перемешивали при 60ºC в атмосфере N₂ в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляли DCM (~600 мл), промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 1:2 EtOAc/DCM до 1:1 EtOAc/DCM) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. По данным ¹H ЯМР анализа, продукт был загрязнен 0,35 экв. NIS-загрязнением. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

МС (ES+): m/z 391,92 (100) [MH⁺], 393,88 (50) [MH⁺²], 394,89 (10) [MH⁺³]; t_R (полярный-5 мин/openlynx) 2,79 мин.

транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол

Раствор транс-метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилата (29,70 г, 101,1 ммоль) в ТГФ (1,00 л) охлаждали до -78ºC и добавляли LAH (1М в ТГФ, 25,3 ммоль, 25,3 мл) по каплям. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляли дополнительное количество LAH (25,3 ммоль) при -78ºC, затем оставляли перемешиваться при -78ºC в течение 1,5 час. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат, Na₂SO₄·10H₂O и силикагель и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества оранжевого цвета. Неочищенную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 EtOAc/DCM до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного желтым белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,14-1,30 (м, 2H), 1,61-1,75 (м_C, 1H), 1,84 (ддд, J=13,2, 13,2,13,2, 3,2 Гц, 2H), 1,98-2,13 (м, 4H), 2,19 (ушир. c.-OH), 2,94 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,56 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=5,2 Гц, 7,64 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 266,21/268,17 (100/89) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). МС (ES+): m/z 266,21 (100) [MH⁺], 268,17 (80) [MH⁺²}, 289,18 (20) [MH⁺³]; t_R (полярный_5 мин /openlynx) 2,36 мин.

транс-Метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилат

транс-Метил-4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино}карбонил)циклогексанкарбоксилат (29,00 г, 93,02 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (930 мл) и безводном ДМФА (9 мл) и нагревали при 55ºC в атмосфере азота в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем твердый остаток забирали в DCM, затем подщелачивали до pH 10 2М аммонием в изопропаноле. Смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в DCM, затем наносили на подщелаченный TEA силикагель. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,63 (ддд, J=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Гц, 2H), 1,85 (ддд, J=13,2, 13,2, 13,2, 2,8 Гц, 2H), 2,10 (дд, J=14,4, 3,2 Гц, 2H), 2,19 (дд, J=14,0, 3,2 Гц, 2H), 2,46 (тт, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 2,96 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,70 (c, 3H), 7,33 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,79 (c, 1H). МС (ES+): m/z 294,17/296,14 (100/86) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,85 мин (OpenLynx, полярный~5 мин).

транс-Метил-4-(([(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино)карбонил)циклогексанкарбоксилат

Раствор 4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (15,14 г, 81,30 ммоль) и CDI (13,18 г, 81,30 ммоль) в ТГФ (370 мл) помещали в атмосферу азота и перемешивали при 60ºC в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли бис-гидрохлоридную соль (3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (16,00 г, 73,91 ммоль) и DIPEA (31,52 г, 244,00 ммоль, 42,5 мл). После перемешивание при 60ºC в течение 20 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 3:2 DCM/EtOAc) с получением чистого желаемого продукта в виде слегка желтоватого кремово-белого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,43-1,65 (м, 4H), 2,01-2,14 (м, 4H), 2,25 (тт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,34 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,68 (c, 3H), 4,70 (д, J=4,4 Гц, 2H), 6,81 (ушир.c,-NH), 8,32-8,36 (м, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 312,17/314,12 (84/32) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,44 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 95: 7-(транс-3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Раствор транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты и азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) нагревали в закрытой пробирке до 50ºC в течение ночи. Добавляли дополнительное количество азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. ТГФ выпаривали, добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO₃, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (5×20 мл), объединенные CH₂Cl₂ экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-9)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (10-31)→6,6% MeOH в CH₂Cl₂ (32-55)→6,6% MeOH в CH₂Cl₂+NH₃ (0,05М) (56-86)], с получением указанного в заголовке соединения в виде очень вязкого желтого масла. Полученное масло растворяли в CDCl₃ (0,7 мл), добавляли tBuOMe и не совсем белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением желаемого продукта.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,15 (квинт., J=12 Гц, 2H), 2,33-2,54 (м, 4H), 2,57-2,70 (м, 3H), 2,73 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,33 (т, J=7,2 Гц, 4H), 5,26 (ушир.c, 2H), 5,44 (квинт., J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,35 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135) δ 17,73 (-), 27,06 (+), 33,60 (2C,-), 46,72 (+), 55,51 (2C,-), 63,99 (-), 101,05 (C_кварт), 116,12 (C_кварт), 118,85 (+), 120,57 (+), 125,86 (C_кварт), 127,29 (+), 127,45 (2C, +), 128,18 (+), 128,34 (+), 128,76 (2C, +), 129,41 (+), 136,31 (C_кварт), 136,46 (+), 139,30 (C_кварт), 148,38 (C_кварт), 150,73 (C_кварт), 151,83 (+), 157,07 (C_кварт), 157,95 (C_кварт). МС (ES+): m/z 461,2 (11) [MH⁺], 338,2 (14) [MH⁺-C₄H₅CH₂ азетидин]. ВЭЖХ: t_R=2,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 96: транс-3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты

К суспензии транс-(3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола (105,7 мг, 0,251 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и пиридина (1 мл), охлажденной на бане сухой лед/ацетон, добавляли раствор Ts₂O (92 мг, 0,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) в течение 5 мин, затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 час. Добавляли дополнительное количество Ts₂O (70 мг, 0,21 ммоль) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 4,5 час. Реакционный раствор разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл), добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO₃, слои разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×25 мл), объединенные CH₂Cl₂ экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование после добавления толуола (10 мл; для удаления оставшегося пиридина в виде азеотропа) давали желаемый продукт. До следующей стадии очистку не производили.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,43-2,51 (м, 2H), 2,47 (c, 2H), 2,67-2,86 (м, 3H), 4,22 (д, J=6,6 Гц, 2H), 5,19 (ушир., 2H), 5,36 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (c, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,68 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,25-8,29 (м, 2H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): m/z 576,1 (54) [MH⁺], 338,2 (10) [MH⁺ -циклобутен-CH₂OTs]. ВЭЖХ: t_R=2,8 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

Общая методика сочетания Сузуки с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином

Через смесь 5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (0,10 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (34 мг, 0,10 ммоль; 1 экв.), Na₂CO₃ (26 мг, 0,25 ммоль; 2,5 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (7 мг, 0,006 ммоль; 6 моль%) в ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл) в течение 2-5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80ºC в течение ночи в атмосфере азота, после чего реакция обычно заканчивается. Растворители выпаривали и добавляли воду и CH₂Cl₂. При необходимости смесь фильтровали через диатомовую землю для удаления осадка черного палладия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Если это представляется необходимым, проводили предварительную очистку на колонке SCX, обеспечивающую удаление неосновных загрязнений. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле или ВЭЖХ.

Пример 97: транс-{3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил)метанол

В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки транс-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол (139,2 мг, 0,4045 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (141 мг, 0,426 ммоль), Na₂CO₃ (107 мг, 1,01 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0,026 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-7)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (8-22)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (23-1)→7% MeOH в CH₂Cl₂ (42-51)] с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,42-2,60 (м, 3H), 2,60-2,73 (м, 3H), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,19 (ушир., 2H), 5,44-5,53 (м, 1H), 7,39 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,71 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135) δ 30,62 (+), 32,16 (2C (-), 46,70 (+), 65,12 (-), 101,04 (C_кварт), 116,13 (C_кварт), 118,88 (+), 120,64 (+), 125,82 (C_кварт), 127,27 (+), 127,45 (2C, +), 128,17 (+), 128,21 (+), 128,71 (2C, +), 129,40 (+), 136,23 (C_кварт), 136,49 (+), 139,23 (C_кварт), 148,28 (C_кварт), 150,47 (C_кварт), 151,57 (+), 157,09 (C_кварт), 157,97 (C_кварт). МС (ES+): m/z 422,1 (51) [MH⁺], 338,2 (39) [MH⁺-циклобутен-CH₂OH]. ВЭЖХ: t_R=2,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-[3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию транс-[3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (172,6 мг, 0,475 ммоль) в диоксане (3 мл) и iPrOH (3 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ~2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 90ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,41-2,52 (м, 2H), 2,52-2,64 (м, 3H), 3,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,30-5,40 (m_c, 1H), 5,60 (ушир.c, 2H), 7,29 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 345,1 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол

К раствору метилового эфира транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7- ил)циклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (116,5 мг, 0,297 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли DIBAL (1М в толуоле, 0,65 мл, 0,65 ммоль). Через 40 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2 час добавлением раствора калий-натрийтартрата, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), объединенные экстракты промывали раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде смеси 5:1 транс/цис. Полученное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-8)→CH₂Cl₂:EtOAc 9:1 (9-19)→CH₂Cl₂:EtOAc 5:1 (20-47)→CH₂Cl₂:EtOAc 3:1 (48-60)] с получением указанного в заголовке соединения при соотношении транс/цис=25:1. Выделяли также предшествующую фракцию, обогащенную цис-изомером.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,42-2,57 (м, 2H), 2,58-2,72 (м, 3H), 3,85 (ушир.c, 2H), 5,36-5,48 (м, 1H), 7,61 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 363,9/365,9 (100/36) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Метиловый эфир транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты

К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=1:5) (180 мг, 1,38 ммоль) и PS-PPh₃ (загрузка 2,02 ммоль/г; 951 мг, 2,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (295 мкл, 303 мг, 1,50 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (220 об/мин) в течение 2 дней. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (≈80 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-14)→5% EtOAc в CH₂Cl₂ (15-30)], содержащие продукт фракции объединяли и вновь хроматографировали в тех же условиях. Полученное вещество суспендировали в iPrOH (≈1,5 мл), нагревали до 75ºC в течение 10 мин и охлаждали до -20ºC в течение 2 час. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20ºC) iPrOH и сушили в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, транс/цис =5:1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,83-2,97 (м, 4H), 3,23-3,32 (м, 1H), 3,79 (c, 3H), 5,50 (квинт., J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (c, 1H), 8,61 (c, 1H). МС (ES+): m/z 391,9/393,9 (100/35) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 98: цис-7-(3-Диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В смесь 7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (891,5 мг, 2,401 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (795 мг, 2,40 ммоль), Na₂CO₃ (634 мг, 5,98 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (171 мг, 0,148 ммоль; 6 моль%) в ДМФА (40 мл)/воде (8 мл) в течение 5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80ºC (температура бани) в течение 4,5 час. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (4×30 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество (желтое масло) хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-28)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (29-56)→10% MeOH в CH₂Cl₂ (57-80)→10% MeOH в CH₂Cl₂ с 0,07М NH₃ (81-130)]. Смешанные фракции вновь хроматографировали [картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-5)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (6-24)→10% MeOH в CH₂Cl₂ с 0,07М NH₃ (25-40)]. Целевое соединение получали в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,10-2,23 (m_c, 2H), 2,27 (c, 6H), 2,35-2,46 (m_c, 1H), 2,49 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,77-2,86 (м_c, 2H), 5,17 (ушир.c, 2H), 5,20-5,30 (м, 1H), 7,31 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,30 (ушир.c, 1H), 8,36 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 27,13 (+), 36,50 (2C, -), 45,26 (+), 45,73 (2C, +), 66,10 (-), 101,20 (C_кварт), 116,07 (C_кварт), 119,00 (+), 120,74 (+), 125,98 (C_кварт), 127,38 (+), 127,55 (2C, +), 128,28 (+), 128,47 (+), 128,86 (2C, +), 129,52 (+), 136,45 (C_кварт), 136,55 (+), 139,41 (C_кварт), 148,51 (C_кварт), 150,92 (C_кварт), 152,04 (+), 156,99 (C_кварт), 158,13 (C_кварт). МС (ES+): m/z 449,2 (23) [MH⁺], 404,1 (4) [MH⁺-HN(CH₃)₂], 338,2 (4) [MH⁺-C₄H₅CH₂N(CH₃)₂]. ВЭЖХ: t_R=2,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-(3-Диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Смесь 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (1,50 г, 3,01 ммоль) и 2М раствора диметиламина в ТГФ (30 мл, 60 ммоль) нагревали до 55ºC в течение 23 час в стеклянной напорной трубке. Растворитель выпаривали добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (4×40 мл), экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-8)→5% MeOH в CH₂Cl₂ (9-24)→10% MeOH в CH₂Cl₂ (25-35)→10% MeOH в CH₂Cl₂ с 0,07М NH₃ (36-48)], содержащие продукт фракции объединяли и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц): δ 2,01-2,11 (м_с, 2H), 2,26 (c, 6H), 2,30-2,43 (м_c, 1H), 2,46 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,69-2,77 (м_c, 2H), 5,05-5,15 (м_c, 1H), 5,59 (ушир.c, 2H), 7,20 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 372,1 (20) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты

К суспензии цис-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (1322 мг, 3,842 ммоль) в CH₂Cl₂ (55 мл) добавляли по каплям пиридин (6749 мкл, 21,7 экв.) при -78ºC в атмосфере N₂ в течение 10 мин, затем добавляли раствор Ts₂O (1568 мг, 1,25 экв.) в CH₂Cl₂ (35 мл) на протяжении 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час реакционную смесь обрабатывали насыщенным NaHCO₃ и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл). Объединенные органические фазы промывали H₂O (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя получали коричневую пасту (2050 мг). Коричневую пасту очищали хроматографией на силикагеле (50-г предварительно упакованная колонка) и элюировали CH₂Cl₂ (600 мл), 2% MeOH/ CH₂Cl₂ (600 мл) и 4% MeOH/CH₂Cl₂ (600 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,20-2,28 (м, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,47-2,52 (м, 1H), 2,57-2,64 (м, 2H), 4,12-4,13 (д, 2H, J=5,2 Гц), 5,07-5,11 (м, 1H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,14 (c, 1H), 7,37-7,39 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,81-7,84 (м, 2H), 8,22 (c, 1H). МС (ES+): m/z 498,9 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-[3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) барботировали в суспензию цис-[3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (406,8 мг, 1,12 ммоль) в диоксане (10 мл) и iPrOH (10 мл) в аппарате под давлением Парра, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, в течение 5 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 90ºC в течение ночи. ЖХ/МС спустя 17 час показала неполное превращение. В смесь барботировали дополнительное количество аммиака и нагревание до 90ºC продолжали. Через 1 день превращение было полным. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Водный фильтрат экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), объединенные экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое медленно затвердевало. Очистка с помощью ВЭЖХ давала аналитически чистое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,40-2,57 (м, 4H), 2,57-2,66 (м, 2H), 3,73 (д, J=4,4 Гц, 2H), 5,03 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 5,62 (ушир.c, 2H), 7,21 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100,6 MГц, DEPT135): δ=29,96 (+), 32,70 (2C,-), 44,42 (+), 50,25 (C_кварт), 64,16 (-), 102,98 (C_кварт), 126,94 (+), 149,41 (C_кварт), 151,72 (+), 157,13 (C_кварт). МС (ES+): m/z 345,0 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). C₁₁H₁₃IN₄O·2/3 H₂O: C: вычислено 37,10, найдено 36,92; H: вычислено 4,06, найдено 3,88; N: вычислено 15,73, найдено 16,07.

цис-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол

К раствору метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (2,15 г, 5,49 ммоль) в CH₂Cl₂ (85 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли DIBAL (1М в толуоле, 12,4 мл, 12,4 ммоль) в течение 5 мин. Следует отметить, что при низкой температуре эфир начинал осаждаться, но после добавления раствора DIBAL образовывался прозрачный бледно-желтый раствор. Через 50 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2,5 час добавлением Na₂SO₄·10H₂O. Происходило очень медленное образование газа, даже при интенсивном перемешивании или обработке ультразвуком. При температуре окружающей среды добавляли MeOH (2 мл) и медленно образовывался осадок, который отфильтровывали и промывали 150 мл 10% MeOH в CH₂Cl₂. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали, полученное твердое вещество суспендировали в 80 мл 10% MeOH/CH₂Cl₂, недолго нагревали до 45ºC и охлаждали до -20ºC в течение ночи. Белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Содержащий алюминий осадок суспендировали в растворе калий-натрийтартрата и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл), объединенные экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и объединяли с маточной жидкостью белого твердого вещества. Полученное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-7)→CH₂Cl₂:EtOAc 5:1 (8-32)→CH₂Cl₂:EtOAc 4:1 (33-43)] с получением второй порции указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,79 (ушир.c, 1H), 2,40-2,53 (м, 3H), 2,59-2,71 (м, 2H), 3,74 (ушир.c, 2H), 5,13-5,23 (м_c, 1H), 7,60 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 364,0/366,0 (100/40) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

метиловый эфир цис-3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты

К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (2,10 г, 7,51 ммоль), метилового эфира транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (1,11 г, 8,53 ммоль) и PS-PPh₃ (загрузка 2,21 ммоль/г; 6,80 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (2,20 мл, 2,26 г, 11,2 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (150 об/мин) в течение ночи. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (≈400 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-16)→5% EtOAc в CH₂Cl₂ (17-40)]. Фракции 3-32 объединяли, концентрировали и суспендировали в iPrOH (10 мл). Суспензию нагревали до 85ºC в течение 20 мин и охлаждали до -20ºC в течение 2 час, твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20ºC) iPrOH и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое вещество с соотношением цис/транс=50:1 имело температуру плавления 168-169ºC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,66-2,78 (м, 2H), 2,81-2,93 (м, 2H), 3,06 (квинт, J=8,7 Гц, 1H), 3,76 (c, 3H), 5,32 (квинт, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 30,93 (+), 34,09 (2C, -), 44,65 (+), 51,58 (C_кварт), 52,19 (+), 117,07 (C_кварт), 131,87 (+), 150,48 (C_кварт), 150,72 (+), 152,69 (C_кварт), 174,31 (C_кварт). МС (ES+): m/z 391,9/393,9 (100/38) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). C₁₂H₁₁ClIN₃O₂ (391,60): C: вычислено 36,81, найдено 36,88/36,78; H: вычислено 2,83, найдено 2,81/2,76; N: вычислено 10,73, найдено 10,59/10,50.

Метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты

К раствору метилового эфира транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (4,70 г, 27,3 ммоль) в безводном метаноле (45 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% раствор в MeOH, 0,62 мл, 2,7 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 час и 2 час добавляли дополнительное количество раствора NaOMe (0,31 мл, 2,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Основную часть метанола выпаривали, добавляли воду (≈100 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (6×60 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали (вакуум ниже ≈40 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным ¹H-ЯМР. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,17-2,27 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 2H), 3,00-3,09 (м_c, 1H), 3,70 (c, 3H), 4,53-4,62 (м_c, 1H).

Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты

Смесь ацетата калия (16,9 г, 172 ммоль) и метилового эфира цис-3-(толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (9,8 г, 34 ммоль; транс/цис=1:5) в безводном ДМФА (50 мл) нагревали до 120ºC в течение 21 час. ДМФА частично отгоняли (≈30 мл), добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (6×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×), насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным ¹H-ЯМР. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.

Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,044 (c, 3H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 3,09-3,17 (м_c, 1H), 3,71 (c, 3H), 5,15-5,23 (м_c, 1H).

Метиловый эфир цис-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,035 (c, 3H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,71-2,80 (м_C, 1H), 3,70 (c, 3H), 4,88-4,96 (м_c, 1H).

цис-3-(Толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир

Охлажденный на ледяной бане раствор метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (4,00 г, 31,0 ммоль; преимущественно цис) в метиленхлориде (80,0 мл) добавляли пиридин (3,00 мл, 37,0 ммоль) и Ts₂O (11,1 г, 34,0 ммоль). Через 45 мин анализ ТСХ (EtOAc) показал отсутствие исходного вещества (окраска KMnO₄ на малое количество спирта). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в эфире (50,0 мл) и промывали 0,5н. HCl (2×25 мл), насыщенным бикарбонатом (2×25 мл), водой (2×25 мл), насыщенным раствором соли (1×25 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, преимущественно цис.

¹Н ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 2,44-2,55 (м, 7H), 2,56-2,65 (м, 1H), 3,65 (c, 3H), 4,59-4,77 (м, 1H), 7,33 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,0 Гц).

цис-3-Гидроксициклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир

К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты в метаноле (210 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли порциями боргидрид натрия (4,66 г, 123 ммоль). После перемешивания в течение 2 час реакцию по данным ТСХ (10% MeOH/CH₂Cl₂, окраска KMnO₄) считали завершенной. К реакционной смеси добавляли 2н. HCl в эфире до кислой реакции pH раствора (pH 2). Реакционную смесь разбавляли 400 мл метанола и нагревали до 75ºC в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в CH₂Cl₂ (100 мл), промывали водой (2×50 мл), насыщенным бикарбонатом (1×50 мл), водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла (преимущественно цис). ИК (пленка) 3406, 2989, 2949, 1727, 1720 см^-1.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 1,97 (д, 1H, J=7,2 Гц), 2,13-2,21 (м, 2H), 2,56-2,64 (м, 3H), 3,67-3,70 (м, 3H), 4,17-4,20 (м, 1H).

3-Оксоциклобутанкарбоновая кислота

Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (0,1 ммоль, 30 г) нагревали при кипении с обратным холодильником в 20% водном растворе HCl в течение 60 час. Часть водного раствора HCl выпаривали в высоком вакууме, и оставалось окрашенное в светло-коричневый цвет масло. Масло растворяли EtOAc и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над NaSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества после перекристаллизации из хлороформа.

Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты

В 1-л, двугорлую колбу, содержащую 95% NaH (5,04 г, 210 ммоль) добавляли 75 мл ДМФА, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и охлаждали на ледяной бане. Осторожно по каплям через капельную воронку при положительном токе азота (реакционную смесь продували через иглу, помещенную в перегородку второго горла колбы) добавляли диизопропилмалонат (34,0 мл, 191 ммоль). После добавления малоната раствор становился очень густым и желтым по цвету. После перемешивания в течение 1 час к реакционной смеси добавляли 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (25,0 г, 95,4 ммоль) одной порцией и реакционную смесь нагревали до 140ºC в течение 24 час, в результате чего реакционная смесь становилась густой и оранжевой по цвету. Добавляли насыщенный хлорид аммония (300 мл) и смесь экстрагировали гексанами (3×, 500 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2×, 500 мл), насыщенным бикарбонатом (2×, 500 мл), водой (2×, 500 мл) и насыщенным раствором соли (1×, 500 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до масла. Быстрая отгонка (4-5 торр, температура масляной бани от 60ºC до 143ºC) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 1,24 (д, 12H, J=6,0 Гц), 2,70 (c, 4H), 3,15 (c, 6H), 5,06 (м, 2H).

Пример 99 7-Циклопропилметил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (94,0 мг, 0,299 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (104 мг, 0,314 ммоль), Na₂CO₃ (79,0 мг, 0,745 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (21 мг, 0,018 ммоль) в смеси ДМФА (7,5 мл)/вода (1,5 мл). Неочищенное вещество очищали на колонке SCX (2 г/6 мл цилиндр) и затем колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-14)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (15-34)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (35-56)] с получением указанного в заголовке соединения в виде беловато-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц): δ 0,44-0,50 (м, 2H), 0,63-0,71 (м, 2H), 1,29-1,39 (м, 1H), 4,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,20 (ушир.c, 2H), 7,29 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,71 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 4,05 (2C, -), 11,31 (+), 48,99 (-), 100,98 (C_кварт), 115,67 (C_кварт), 118,96 (+), 123,30 (+), 125,94 (C_кварт), 127,46 (+), 127,55 (2C, +), 128,23 (+), 128,47 (+), 128,87 (2C, +), 129,50 (+), 136,50 (C_кварт), 136,55 (+), 139,45 (C_кварт), 148,52 (C_кварт), 150,97 (C_кварт), 152,04 (+), 156,99 (C_кварт), 158,12 (C_кварт). МС (ES+): m/z 392,1 (100) [MH⁺], 338,2 (22) [MH⁺-C₄H₆]. ВЭЖХ: t_R=2,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-Циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (394,8 мг, 1,184 ммоль) в диоксане (3 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈l мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), объединенные CH₂Cl₂ экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 0,36-0,43 (м, 2H), 0,58-0,66 (м, 2H), 1,19-1,29 (м, 1H), 4,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,19 (c, 1H), 8,27 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 4,02 (2C, -), 11,28 (+), 48,46 (C_кварт), 49,19 (-), 103,96 (C_кварт), 128,70 (+), 150,03 (C_кварт), 152,05 (+), 156,88 (C_кварт). МС (ES+): m/z 315,1 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-Хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклопропилметанола (165 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и PS-PPh₃ (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Хроматография на силикагеле полученного таким образом неочищенного вещества (Jones Flashmaster, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 0,41-0,47 (м, 2H), 0,63-0,69 (м, 2H), 1,20-1,31 (м, 1H), 4,12 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,52 (c, 1H), 8,61 (c, 1H). МС (ES+): m/z 333,9/335,9 (100/38) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 100: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (142,5 мг, 0,4536 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (150,2 мг, 0,4533 ммоль), Na₂CO₃ (120 мг, 1,13 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (32 мг, 0,028 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-12)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (13-37)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (38-61)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц): δ 1,88-2,00 (м, 2H), 2,44-2,56 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 2H), 5,27 (ушир.c, 2H), 5,35 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 15,03 (-), 31,11 (2C, +), 48,26 (+), 101,15 (C_кварт), 115,99 (C_кварт), 118,99 (+), 120,86 (+), 125,97 (C_кварт), 127,42 (+), 127,55 (2C, +), 128,26 (+), 128,48 (+), 128,87 (2C, +), 129,52 (+), 136,49 (C_кварт), 136,55 (+), 139,43 (C_кварт), 148,52 (C_кварт), 150,79 (C_кварт), 151,97 (+), 156,97 (C_кварт), 158,12 (C_кварт). МС (ES+): m/z 392,1 (17) [MH⁺], 338,2 (22) [NH⁺-циклобутен]. ВЭЖХ: t_R=3,0 мин (OpenLynx,полярный_5 мин).

7-Циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (70,7 мг, 0,8115 ммоль) в диоксане (2 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл), объединенные CH₂Cl₂ экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,83-1,95 (м, 2H), 2,34-2,47 (м, 2H), 2,48-2,58 (м, 2H), 5,22 (квинт., J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,26 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 14,92 (-), 31,05 (2C, -), 48,50 (+), 48,82 (C_кварт), 104,11 (C_кварт), 126,39 (+), 149,82 (C_кварт), 152,00 (+), 156,94 (C_кварт). МС (ES+): m/z 315,0 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-Хлор-7-циклобутил-S-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и PS-PPh₃ (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Полученное таким образом неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле (Jones Flashmaster, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование CH₂Cl₂) с получением 10:1 смеси указанного в заголовке соединения и 4-хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (раздельный синтез см. выше) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,88-2,01 (м, 2H), 2,41-2,65 (м, 4H), 5,28 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 333,9/335,9 (100/38) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 101: цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

К раствору препарата цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в ДМФА добавляли 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (40 мг, 0,12 ммоль), Na₂CO₃ (27 мг, 0,25 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (7 мг, 0,006 ммоль) и воду (0,6 мл). Раствор продували азотом в течение 10 мин и нагревали до 80ºC в течение 16 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃ (10 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,06-2,26 (м, 5H), 2,56-2,57 (д, 2H, J=6,2), 2,71-2,77 (м, 2H), 3,21-3,24 (м, 4H), 5,17 (ушир.с, 2H), 5,19-5,26 (м, 1H), 7,31 (c, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,69-7,71 (дд, 1H, J=1,6 и 8,4 Гц), 7,90-7,94 (м, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26-8,29 (м, 2H), 8,35 (c, 1H). МС (ES+): 461,2 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,0 мин (полярный_5 мин).

цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Раствор 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (его получение см. выше) (63 мг, 80% чистоты, 0,10 ммоль) и азетидина (12 мг, 2 экв.) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 50ºC в течение ночи в закрытой пробирке. Реакционную смесь непосредственно использовали для следующей реакции. МС (ES+): 384,1 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,4 мин (полярный_5 мин). Для ¹H-ЯМР анализа отбирали небольшой образец для очистки с помощью ВЭЖХ.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц): δ 1,99-2,06 (квинтет, 2H, J=6,9 Гц), 2,08-2,22 (м, 3H), 2,49-2,53 (м, 2H), 2,54-2,56 (д, 2H, J=6,4 Гц), 3,15-3,19 (д, 4H, J=7,2 Гц), 5,01-5,10 (квинтет, 2H, J=8,7 Гц), 6,69 (ушир.c, 2H), 7,80 (c, 1H), 8,16 (c, 1H).

Пример 102: Амид транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Смесь амида транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (119 мг, 0,333 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (133 мг, 0,402 ммоль), Na₂CO₃ (88,3 мг, 0,833 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (23,1 мг, 0,0200 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80ºC в течение 22 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (10 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл), объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Хроматография маточной жидкости на силикагеле (8 г, элюирование 2%→4%→6%→8%→10% MeOH в CH₂Cl₂) давала дополнительную порцию. Обе порции содержали небольшое количество соответствующего цис-изомера (см. ниже его отдельный анализ).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,70-2,78 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 1H), 5,66-5,72 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,54 (ушир.с, 2H), 7,08 (c, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,68-7,78 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,12 (c, 1H), 8,26-8,28 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,32-8,37 (м, 3H), 8,48-8,53 (м, 2H), 8,66-8,68 (д, 1H, J=8,8 Гц). МС (ES+): 435,2 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,3 мин (полярный_5 мин).

Амид транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (134,7 мг, 0,344 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) и 2M NH₃ в iPrOH (4 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 110ºC в течение 8 час. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и CH₂Cl₂ и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Водный фильтрат концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц): δ 2,50 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 5,33-5,39 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (ушир.c, 2H), 6,89 (c, 1H), 7,39 (c, 1H), 7,78 (c, 1H), 8,09 (c, 1H). МС (ES+): 357,9 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,1 мин (полярный_5 мин).

Пример 103: Амид цис-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты

Смесь амида цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (131 мг, 0,367 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (146 мг, 0,441 ммоль), Na₂CO₃ (97,2 мг, 0,917 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (25,5 мг, 0,0221 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80ºC в течение 18 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (15 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), объединенные органические слои промывали водой (2×15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 2,60-2,70 (м, 4H), 2,84-2,90 (м, 1H), 5,14-5,23 (квинтет, 1H, J=8,7 Гц), 6,31 (ушир.c, 2H), 6,92 (c, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,50-7,62 (м, 3H), 7,78-7,82 (м, 2H), 8,08-8,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,15-8,23 (м, 3H), 8,30-8,37 (м, 2H), 8,49-8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): 435,0 [MH+]. ВЭЖХ: t_R=2,4 мин (полярный_5 мин).

Амид цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (200 мг, 0,511 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) и 2М NH₃ в iPrOH (3 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 115ºC в течение 8 час. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и CH₂Cl₂ и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Водный фильтрат экстрагировали EtOAc (2×60 мл), объединенные EtOAc экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц): δ 2,64-2,70 (м, 4H), 2,88-2,96 (квинтeт, 1H, J=8,5 Гц), 5,10-5,19 (квинтeт, 1H, J=8,6 Гц), 6,64 (ушир.c, 2H), 7,00 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,72 (c, 1H), 8,19 (c, 1H). МС (ES+): 358,1 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,7 мин (полярный_5 мин).

Пример 104: цис-{4-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексил}метанол

К раствору этилового эфира цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (13,3 мг, 0,0271 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям LiAlH₄ (1M в ТГФ, 203 мкл, 0,75 экв.) при 0ºC в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором калий-натрийтартрата (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Экстракты промывали H₂O (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над MgSO₄. Осушающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное таким образом неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, элюирование 7% MeOH/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц): δ 1,77-2,02 (м, 9H), 3,77-3,78 (д, 2H, J=7,2 Гц), 4,77-4,82 (м, 1H), 5,30 (ушир.c, 2H), 7,24 (c, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,67-7,70 (дд, 1H, J=1,6 и 8,4 Гц), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,25-8,28 (м, 2H), 8,36 (c, 1H). МС (ES+): 450,2 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,5 мин (полярный_5 мин).

Пример 105: Этиловый эфир цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты

Раствор этилового эфира цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (16,2 мг 0,0391 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (15,6 мг, 1,2 экв.), Pd(PPh₃)₄ (2,7 мг, 0,06 экв.) и Na₂CO₃ (10,4 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (2,5 мл)/H₂O (0,5 мл) продували N₂ в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80ºC в течение 16 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь обрабатывали H₂O и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали H₂O (2×5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над MgSO₄. Осушающий агент отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное желтое масло очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,29-1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,74-2,09 (м, 6H), 2,34-2,41 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 4,19-4,25 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,77-4,85 (м, 1H), 5,22 (ушир.c, 2H), 7,22 (c, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,68-7,70 (дд, 1H, J=1,6 и 8,0 Гц), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,18-8,20 (дд, 2H, J=0,8 и 8,0 Гц), 8,25-8,27 (м, 2H), 8,37 (c, 1H). МС (ES+): 492,1 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,1 мин (полярный_5 мин).

Этиловый эфир цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

Газообразный аммиак барботировали в раствор этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (30 мг, 70% чистота по данным ВЭЖХ в области пика, 0,048 ммоль) в iPrOH (1 мл) в стеклянной напорной трубке, охлажденный до -78ºC на бане со смесью сухой лед/ацетон, в течение 15 мин. К трубке присоединяли тефлоновый омыватель, закрывали и нагревали до 110ºC в течение 7 час. Затем избыток NH₃ и растворитель выпаривали. Остаток использовали для следующей реакции без очистки. Часть указанного выше неочищенного вещества очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,31 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,63-1,98 (м, 6H), 2,29-2,35 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 4,22 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 4,64-4,71 (м, 1H), 5,58 (ушир.c, 2H), 7,11 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): 415,0 [MH⁺]. t_R=2,7 мин (полярный 5 мин).

Этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (140 мг, 0,500 ммоль), этилового эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (104 мг, 0,600 ммоль; Aldrich, цис/транс смесь) и PPh₃ (263 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DIAD (203 мг, 1,00 ммоль) по каплям при 0ºC в атмосфере N₂ на протяжении 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 200 мл 5%, 10%, 20% и 30% EtOAc/гексан с получением этилового эфира цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которое затем очищали ВЭЖХ.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,32 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,74-1,78 (м, 2H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,75-2,77 (м, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,73-4,81 (м, 1H), 7,45 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): 433,9/435,9 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=4,0 мин (полярный_5 мин).

Пример 106: 7-Фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (27 мг, 0,080 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (26,5 мг, 0,080 ммоль), Na₂CO₃ (22 мг, 0,21 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (6 мг, 0,005 ммоль) в смеси ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл). Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке SCX (1 г/6 мл цилиндр) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-12)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (13-33) →2% MeOH в CH₂Cl₂ (34-40)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 5,31 (ушир.c, 2H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 4H), 7,75 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,75-7,79 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,35-8,37 (м, 1H), 8,44 (c, 1H). МС (ES+): m/z 414,0 (25) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

5-Иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин

Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (30 мг, 0,084 ммоль) в диоксане (2 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл), объединенные CH₂Cl₂ экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 5,69 (ушир.c, 2H), 7,36 (c, 1H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,60-7,64 (м, 2H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): m/z 337,0 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-Хлор-5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

Смесь 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), фенилбороновой кислоты (244 мг, 2,00 ммоль), пиридина (165 мкл, 161 мг, 2,04 ммоль) и Cu(OAc)₂ (272 мг, 1,50 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) перемешивали в атмосфере воздуха при температуре окружающей среды в течение 12 дней. Добавляли водный аммиак (1M) и CH₂Cl₂, твердые вещества отфильтровывали, слои фильтрата разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×30 мл), объединенные CH₂Cl₂ слои промывали 1M водным аммиаком (2×), 2M NaOH (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 7,43-7,48 (м, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,61-7,65 (м, 2H), 7,69 (c, 1H), 8,68 (c, 1H). МС (ES+): m/z 355,9/357,9 (100/35) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Пример 107: 1-Циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

В смесь 1-циклобутил-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (60,0 мг, 0,190 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (64,4 мг, 0,194 ммоль), Na₂CO₃ (50,5 мг, 0,476 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (13,7 мг, 0,0119 ммоль) в смеси ДМФА (4 мл)/вода (1 мл) в течение 5 мин барботировали азот, затем смесь нагревали в атмосфере азота до 80ºC (температура бани) в течение 17 час. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. MgSO₄ отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке SCX (1 г/6 мл цилиндр). Содержащую амин фракцию адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-11)→1% MeOH в CH₂Cl₂ (12-28)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (29-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,87-2,04 (м, 2H), 2,48-2,58 (м_C, 2H), 2,86-2,98 (м_c, 2H), 5,50 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 5,57 (ушир.c, 2H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,96 (дд, J=1,6, 8,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19-8,23 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,49-8,52 (м, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 100,6 MГц, DEPT135): δ 14,99 (-), 29,91 (2C, -), 50,61 (+), 98,68 (C_кварт), 119,59 (+), 126,53 (+), 126,97 (C_кварт), 127,56 (2C, +), 128,66 (+), 128,79 (2C, +), 129,00 (+), 129,53 (+), 134,83 (C_кварт), 136,53 (+), 139,14 (C_кварт), 143,40 (C_кварт), 148,22 (C_кварт), 154,00 (C_кварт), 155,53 (+), 157,92 (C_кварт), 158,18 (C_кварт). МС (ES+): m/z 393,1 (53) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,1 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин), 3,6 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

1-Циклобутил-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин

DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль) добавляли к охлажденной (лед/вода) смеси 3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (472 мг, 1,81 ммоль, полученного от CNH Technologies, Inc.), PS-PPh₃ (Argonaut, загрузка 2,21 ммоль/г; 1,37 г, 3,03 ммоль) и циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 дней. Добавляли дополнительное количество PS-PPh₃ (330 мг, 0,729 ммоль), DIAD (110 мкл, 113 мг, 0,56 ммоль), циклобутанола (40 мкл, 37 мг, 0,51 ммоль) и ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 4 дней. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ и объединенные фильтрат и смывы концентрировали. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂ (1-10)→2% MeOH в CH₂Cl₂ (11-24)→2,5% MeOH (25-30)→3% MeOH (31-44)]. Фракции 15-27 объединяли и сушили в течение ночи в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц): δ 1,81-2,00 (м, 2H), 2,40-2,50 (м_c, 2H), 2,72-2,84 (м_c, 2H), 5,28-5,38 (м_c, 1H), 5,89 (ушир.c, 2H), 8,32 (c, 1H). МС (ES+): m/z 316,0 (100) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,9 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин), 2,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклобутанол

К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (3,2 г, 7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (100 мл, 3:1) добавляли NMO (1,94 г, 8,3 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,14 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 20 час, реакцию гасили Na₂SO₃ (4,8 г, 38 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл). Часть растворителя удаляли, органическую фазу пропускали через целит, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Вещество использовали для последующего окисления без дополнительной очистки.

3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон

К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклобутанола (7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли NaIO₄ (1,95 г, 9,2 ммоль) при 0ºC. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2×75 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 70 г/150 мл), элюирование смесью 1:9 EtOAc/гексан→1:1 EtOAc/гексан, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 3,70-3,62 (м, 2H), 3,94-3,85 (м, 3H), 7,56-7,45 (м, 4H), 7,64 (д, J=5,2, 1H), 7,94-7,89 (м, 3H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,28 (дд, J=0,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,52 (т, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 425/427 (3/1) [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=3,7 мин (система МС-управляемой очистки полярный 5 мин).

Пример 108: 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон

К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (7,282 г, 17,69 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли NaIO₄ (4,542 г, 21,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (500 мл), DCM слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси DCM:MeOH (0%→2%) с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 406,15 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,23 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 3,60-3,36 (м, 2H), 3,82-3,92 (м, 3H), 5,31 (ушир., 2H), 7,21 (дд, J=12,8, 4,8 Гц, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,98 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H).

Способ X1: Общая методика синтеза соединений формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы II-Ll (соединение формулы II-L, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил):

К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолина [1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в DCE (0,2M), добавляли HNR²R³ (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ (2×45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→1% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолин[1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (60 мг, 0,1 ммоль) в DCE (0,2M) добавляли HNR²R³ (0,2 ммоль) и каталитическое количество AcOH (10 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли связанный со смолой триацетоксиборгидрид (0,2 ммоль, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 час раствор фильтровали через бюхнеровскую воронку для удаления смолы. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в DCM (15 мл), промывали насыщенным NaHCO₃ (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Растворитель сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→1% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Соединения формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Q^l означает 2-фенилхинолин-7-ил) синтезировали согласно способу X1:

Соединение Структура Наименование HNR²R³ Аналитические данные II-M1.1 [3-(8-хлор-2-фенилхинолинимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диметиламин MС (ES+): m/z 454/456 (3/1) [MH⁺]; (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,20 (c, 6H), 2,53 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,61 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,9 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H). II-M1.2 [3-(8-хлор-2-фенилхинолинимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диэтиламин MС (ES+): m/z 482/484 (3/1) [MH⁺]. II-M1.3 7-[8-хлор-3-(3-пирролидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин MС (ES+): m/z 482/484 (3/1) [MH⁺]. II-M1.4 {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}-(2-метоксиэтил)амин MС (ES+): m/z 484/486 (3/1) [MН⁺]. II-M1.5 7-[8-хлор-3-(3-морфолин-4-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин MС (ES+): m/z 496/498 (3/1) [MH⁺]. II-M1.6 7-[8-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин MС (ES+): m/z 509/511 (3/1) [MH⁺]; (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,38-2,73 (м, 12H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,48-3,54 (м, 1H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,48 (м, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,60 (д, J=5,2, 1H), 7,88-7,92 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H). II-M1.7 бензиловый эфир 4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)пиперазин-1-карбоновой кислоты MС (ES+): m/z 629/631 (3/1) [MH⁺]. II-M1.8 7-[8-хлор-3-(4-этилпиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин MС (ES+): m/z 523/525 (3/1) [MH⁺]. II-M1.9 трет-бутиловый эфир 4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)пиперазин-1-карбоновой кислоты MС (ES+): m/z 595/597 (3/1) [MH⁺]. II-M1.10 1-(4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон MС (ES+): m/z 536/538 (3/1) [MH⁺]; (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,09 (c, 3H), 2,35-2,41 (м, 4H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,67-2,74 (м, 2H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,46-3,64 (м, 5H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,89-7,92 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,51 (c, 1H).

Способ X2: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Q^l означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Q^l означает 2-фенилхинолин-7-ил):

В реакторе под давлением Парра суспензию соединения формулы II-М1 (0,105 г, 0,22 ммоль) в смеси i-PrOH и тетрагидрофурана (10:1, 30 мл) охлаждали до -78ºC и добавляли жидкий NH₃ в течение 3-6 мин. Полученный раствор нагревали при 110ºC в течение 18-48 час. Аппарат Парра охлаждали до -78ºC, реакционную взвесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли в вакууме. Полученную смесь ресуспендировали в DCM и фильтровали через воронку со стеклянной фриттой для удаления NH₄Cl. Реакционную смесь хроматографировали на SiO₂ при элюировании 1%→2%→3% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.

Способ X3: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Q^l означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы I-Kl (соединение формулы I-K, где Q^l означает 2-фенилхинолин-7-ил):

К раствору 3-{(8-аминоимидазо)-2-фенилхинолина [1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в DCE (0,2M) добавляли HNR²R³ (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ (2×45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 1%→2%→3% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества, которое при необходимости дополнительно очищали перекристаллизацией.

Следующие соединения формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Q¹ означает 2-фенилхинолин-7-ил) синтезировали в соответствии со способом X2 или X3:

Пример Структура Наименование HNR²R³ Аналитические данные Способ 109 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 490 [MH⁺]; (400 MГц, (CD₃)₂SO δ 0,96 (т, J=3,2 ГЦ, 3H), 2,16-2,44 (м, 10H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,29 (м, 2H), 3,59-3,64 (м, 1H), 6,19 (ушир., 2H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,58 (м, 4H), 7,92 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (c, 1H), 8,29-8,31 (м, 2H), 8,50 (д, J=8,8 Гц, 1H). X2 110 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 504 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,10 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,63 (м, 4H), 2,48-2,58 (м, 6H), 2,96 (м, 1H), 3,49 (м, 3H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2 111 3-[3-(диметиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 435 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,23 (c, 6H), 2,54 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2 112 3-[3-(диэтиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 463 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 6H), 2,52-2,69 (м, 8H), 3,29 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,09 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8,1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,89-7,93 (м, 3H), 8,18 (м, 2H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2 113 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пирролидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 461 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,80 (м, 4H), 2,54-2,69 (м, 8H), 3,15 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 5,23 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2 114 3-[3-(2-метоксиэтиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 465 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,39-2,46 (м, 2H), 2,84-2,95 (м, 5H), 3,28 (c, 3H), 3,47-3,54 (м, 3H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8,1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2 115 3-(3-морфолин-4-илциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 477 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,43 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,66-2,70 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,72-3,74 (м, 4H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,8, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2 116 3-[(3-(4-трет-бутилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 576 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,46 (c, 9H), 2,34-2,37 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,44-3,49 (м, 5H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2 117 3-[(3-(4-бензилкарбоксилат пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 610 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,35-2,38 (м, 4H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 5H), 5,13 (c, 2H), 5,34 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,33-7,37 (м, 5H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,93 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2 118 3-[(3-циклогексиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 489 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,11-1,25 (м, 6H), 1,71 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,88-2,91 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 119 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пиперидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 475 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,45-1,46 (м, 2H), 1,57-1,62 (м, 4H), 2,31-2,39 (м, 4H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3 120 3-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 504 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,25-1,28 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,28-2,37 (м, 5H), 2,56 (ушир., 1H), 2,85-2,92 (м, 4H), 3,40-3,52 (м, 1H), 5,18 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 121 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(тетрагидропиран-4-иламино) циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 491 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,26 (м, 2H), 1,40-1,49 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 2H), 2,30-2,38 (м, 2H), 2,77-2,79 (м, 1H), 2,86-2,92 (м, 2H), 3,38-3,54 (м, 3H), 3,96-3,99 (м, 2H), 5,25 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 122 3-(3-циклобутиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 461 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,65-1,78 (м, 4H), 2,17-2,21 (м, 2H), 2,34-2,37 (м, 2H), 2,83-2,86 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 3H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 123 3-(3-циклопентиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 475 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,41-1,45 (м, 2H), 1,52-1,56 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,84-1,90 (м, 2H), 2,36-2,45 (м, 3H), 2,90-2,97 (м, 2H), 3,17-3,21 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 1H), 5,57 (ушир., 2H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 124 3-(3-циклопропиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 447 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 0,38-0,41 (м, 2H), 0,44-0,47 (м, 2H), 2,17-2,20 (м, 1H), 2,36-2,41 (м, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 3,43-3,55 (м, 2H), 5,30 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H). X3 125 3-[3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил) циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 505 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,17 (c, 3H), 1,18 (c, 3H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,66-2,68 (м, 2H), 2,74-2,77 (мм, 2H), 2,91 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,65-3,70 (м, 2H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 126 3-(3-азетидин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 447 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,05-2,09 (м, 2H), 2,50-2,60 (м, 4H), 3,25-3,29 (м, 6H), 5,20 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 127 3-(3-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 678 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,29-2,54 (м, 10H), 2,64-2,70 (м, 2H), 2,96-2,30 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 4,22 (c, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 6,94-6,98 (м, 4H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 4H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,91-7,93 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3 128 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-{3-[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]циклобутил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 569 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,91-1,96 (м, 2H), 2,01-2,10 (м, 2H), 2,29-2,32 (м, 2H), 2,53-2,58 (м, 2H), 2,68-2,75 (м, 4H), 2,96-2,98 (м, 1H), 3,46-3,50 (м, 1H), 5,08-5,10 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 6,89-6,91 (м, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 129 трет-бутиловый эфир 4-(2-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил) имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутиламино}этил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (ES+): m/z 619 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 1,44 (c, 9H), 2,32-2,41 (м, 6H), 2,48-2,51 (м, 2H), 2,72-2,75 (м, 2H), 2,88-2,91 (м, 2H), 3,40-3,49 (м, 6H), 5,20 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 130 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-{3-[(тиофен-2-илметил)амино]циклобутил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 503 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,35-2,38 (м, 2H), 2,86-2,89 (м, 2H), 3,42-3,51 (м, 2H), 4,01 (c, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 6,94-6,95 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 4H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 131 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-тиоморфолин-4-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 493 [MH⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,43-2,51 (м, 2H), 2,64-2,73 (м, 10H), 2,94-2,98 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 132 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-тиазолидин-3-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 479 [MН⁺]; (400 MГц, CDCl₃) δ 2,55-2,62 (м, 2H), 2,69-2,73 (м, 2H), 2,89-2,92 (м, 2H), 3,09-3,12 (м, 2H), 3,27-3,31 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 4,08 (c, 2H), 5,24 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 133 3-[3-(3-морфолин-4-илпропиламино)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 534 [MН⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,31-2,43 (м, 10H), 2,65-2,69 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 2H), 3,42-3,49 (м, 2H), 3,69-3,71 (м, 4H), 5,19 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 134 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 544 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,64-1,70 (м, 6H), 1,80-1,94 (м, 6H), 2,50-2,55 (м, 3H), 2,64-2,70 (м, 4H), 2,92-2,96 (м, 3H), 3,46-3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,22(д, J=5,2, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 135 1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперидин-4-ол (ES+): m/z 491 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,55-1,64 (м, 2H), 1,90-1,94 (м, 2H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,77 (м, 4H), 2,91-2,93 (м, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 136 2-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанол (ES+): m/z 519 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,47-2,57 (м, 11H), 2,66-2,72 (м, 3H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,46-3,51 (м, 1H), 3,60-3,63 (м, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 137 3-{3-[4-(3H-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 518 [MН⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,09 (c, 3H), 2,36-2,42 (м, 4H), 2,49-2,57 (м, 2H), 2,66-2,73 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,46-3,52 (м, 3H), 3,26-3,65 (м, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 138 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 534 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,38-2,70 (м, 14H), 2,93-2,99 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,43-3,53 (м, 3H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3 139 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 554 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,47-2,50 (м, 4H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 2H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,84-3,87 (м, 4H), 5,26 (ушир., 2H), 6,49 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,38 (c, 1H). X3 140 этиловый эфир 1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (ES+): m/z 547 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,91-1,93 (м, 4H), 2,26-2,29 (м, 1H), 2,47-2,55 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,87-2,93 (м, 3H), 3,44-3,49 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 141 2-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-N-изопропилацетамид (ES+): m/z 575 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,8 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,46-2,56 (м, 9H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 3H), 3,47-3,52 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 6,93 (ушир., 1H), 7,11 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3 142 3-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 504 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,86 (м, 2H), 2,40-2,51 (м, 5H), 2,64-2,72 (м, 10H), 3,12-3,18 (м, 1H), 3,38-3,44 (м, 1H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 143 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 554 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,52-2,61 (м, 6H), 2,70-2,76 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,61-3,63 (м, 4H), 5,28 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,84 (м, 1H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,06 (м, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 144 (S)-1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пирролидин-3-ол (ES+): m/z 477 [MН⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,78 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 2H), 2,37-2,38 (м, 2H), 2,55-2,75 (м, 6H), 2,89-2,93 (м, 1H), 3,18-3,22 (м, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 4,35-4,38 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 145 (R)-1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пирролидин-3-ол (ES+): m/z 477 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,75-1,78 (м, 1H), 2,14-2,38 (м, 4H), 2,54-2,73 (м, 6H), 2,87-2,93 (м, 1H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,47-3,52 (м, 1H), 4,35-4,38 (м, 1H), 5,25 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 146 диметиламид 4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (ES+): m/z 547 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,40-2,43 (м, 4H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,83 (c, 6H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,27-3,29 (м, 4H), 3,47-3,52 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3 147 этиловый эфир (4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты (ES+): m/z 562 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,23-1,33 (м, 5H), 1,81-1,84 (м, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,70-2,93 (м, 6H), 3,41-3,54 (м, 2H), 4,07-4,15 (м, 4H), 5,22 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3 148 3-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (ES+): m/z 570 [MН⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 2,53-2,61 (м, 6H), 2,70-2,76 (м, 2H), 3,00-3,05 (м, 1H), 3,13-3,15 (м, 4H), 3,49-3,54 (м, 1H), 5,36 (ушир., 2H), 6,87-6,90 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H),7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H)., X3 149 3-{3-[метил-(1-метилпиперидин-4-иламино]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин ES+): m/z 518 [MH⁺], (400 MГц, CDCl₃) δ 1,70-1,75 (м, 4H), 1,96-1,02 (м, 2H), 2,21 (c, 3H), 2,31 (м, 3H), 2,50-2,57 (м, 3H), 2,63-2,70 (м, 2H), 2,96-2,98 (м, 2H), 3,33-3,49 (м, 2H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3

Кроме того, 3-[(3-(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Получение согласно способу X1, где HNR²R³ соответствует Cbz-пиперазину по способу X2. Неочищенное вещество перекристаллизовывали (смесь DCM/Hex) с получением в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 2,35-2,38 (м, 4H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 5H), 5,13 (c, 2H), 5,34 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,33-7,37 (м, 5H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,93 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 610 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,13 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).

Кроме того, 3-[(3-(4-трет-бутилкарбоксилатпиперазин-1- ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Получение согласно способу X1, где HNR²R³ соответствует Cbz-пиперазину по способу X2. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки Jones (5 г, 25 мл), элюирование 1%→3%→5% MeOH/EtOAc с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 1,46 (c, 9H), 2,34-2,37 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,44-3,49 (м, 5H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 576 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=2,05 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).

Пример 150: 3-[(3-(пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

К раствору 3-[(3-(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1- ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (90 мг, 0,1 ммоль) в DCM добавляли 5 мл 37% HCl, и полученный раствор нагревали в течение 30 мин при 60ºC. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), промывали эфиром (2×10 мл), DCM (10 мл), водный слой подщелачивали 3М NaOH и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли DCM (10 мл) и промывали насыщенным раствором соли (10 мл), органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 2,39-2,53 (м, 7H), 2,68 (м, 2H), 2,90-2,94 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 476 [MH⁺]. ВЭЖХ: t_R=1,69 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).

Способ X4.1: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR²R³ означает ) взаимодействием реагента A с соединениями формулы I-L1.1 (Соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR²R³ означает ):

К раствору 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (0,2 ммоль, 100 мг) в DCE (0,1M) добавляли альдегид (0,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,42 ммоль, 89 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ (2×25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Растворитель сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→3% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Способ X4.2: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR²R³ означает ) взаимодействием реагента B с соединениями формулы I-L1.1 (Соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR²R³ означает ):

К раствору 3-[(3-(пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (50 мг, 0,11 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0,81 мл, 0,6 ммоль) и реагент B (0,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли DCM (10 мл), затем промывали насыщенным NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→3% 2M NH₃ в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Следующие соединения формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR²R³ означает ) синтезировали согласно способу X4.1 или X4.2:

Пример Структура Наименование Реагент/Способ МС 1H-ЯМР 151 3-(N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамид-4-илциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Способ Х4.2 MС (ES+): m/z 583 [MH⁺]. (400 MГц, CDCl₃) δ 2,45-2,43 (м, 6H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,83 (c, 6H), 2,98 (м, 1H), 3,29-3,31 (м, 4H), 3,49 (м, 1H), 5,26 (ушир., 2H), 7,1 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). 152 3-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Способ Х4.2 MС (ES+): m/z 554 [MH⁺]. (400 MГц, CDCl₃) δ 2,47-2,55 (м, 6H), 2,68-2,74 (м, 2H), 2,77 (c, 3H), 2,99 (м, 1H), 3,25-3,27 (м, 4H), 3,51 (м, 1H), 5,37 (ушир., 2H), 7,1 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,48 7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (М, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). 153 3-{3-[4-(2,2-диметилпропил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Способ Х4.1 MС (ES+): m/z 546 [MH⁺]. (400 MГц, CDCl₃) δ 0,86 (c, 9H), 2,01 (c, 2H), 2,42-2,56 (м, 10H), 2,66-2,69 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 5,23 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). 154 3-{3-[4-(3H-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин MС (ES+): m/z 556 [MH⁺]. (400 MГц, CDCl₃) δ 2,44-2,69 (м, 12H), 2,94-2,98 (м, 1H), 3,46-3,49 (м, 1H), 3,58 (c, 2H), 5,22 (ушир., 2H), 6,96 (c, 1H), 7,11 (д, J=4,8 Гц 1H), 7,18 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,59 (м, 4H), 7,91-7,93 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H).

Кроме того, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,5 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (182 мг, 0,55 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (2 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3×), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3×). Смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. ЖХ-МС (5127-03-1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси MeOH-ДМСО и очищали, используя MDPS, с получением в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (ES, Pos.): 490 [MH⁺]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,32-2,73 (м, 12H), 2,96 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир.c, 2H), 7,12 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H).

Пример 155: 1-(4-Метил-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,500 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)хинолина (190 мг, 0,550 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и воде (2,0 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3×), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3×). Смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл), затем промывали насыщенным раствором соли (15 мл); органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле [CH₂Cl₂→5% MeOH/CH₂Cl₂→5% (2н. NH₃-MeOH)/CH₂Cl₂, затем 10% (2н. NH₃-MeOH)/CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (ES, Pos.): 504 [MH⁺]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,32-2,71 (м, 12H), 2,81 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,95 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир.c, 2H), 7,11 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,39 (д, J=1,4 Гц, 1H).

Пример 156: 1-(8-Фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Раствор 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (93 мг, 0,22 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (87 мг, 0,25 ммоль) и карбоната цезия (88 мг, 0,27 ммоль) в DME (3,33 мл) и H₂O (0,67 мл) дегазировали с помощью N₂ в течение 10 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (ступенчатое увеличение от DCM до 5% MeOH в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 8,27 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,23 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73-7,67 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,16 (1H, д, 5,1 Гц),7,06 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,46 (1H, м), 2,94 (1H, м), 2,71-2,32 (15H, м). МС (ES+): m/z 508,03 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,71 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).

Следующие соединения в таблице ZA.1 получали в соответствии с методиками, описанными выше:

Пример Структура Наименование МС (M+H) 157 3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 450,07 158 {3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 423,07 159 3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол 422,01 160 {3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 436,03

161 3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин 474,98 162 {3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 439,97 163 1-(4-{3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон 535,98 164 1-(4-{3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон 532,03

165 3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол 425,94 166 метиловый эфир 4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 534,00 167 1-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 546,02 168 3-{3-[(фуран-2-илметил)амино]циклобутил}-1- (2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 487,96 169 1-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон 571,97 170 1-(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 522,06 171 7-циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин 407,19

(1-Иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)

Раствор 2н. аммиака в изопропиловом спирте (350 мл) и ТГФ (30 мл, 0,4 моль) добавляли к 8-хлор-1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразину (19,91 г, 0,04612 моль) в аппарате под давлением Парра и охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак в течение 8-10 мин. Баллон закрывали, перемешивали и нагревали до 110ºC в течение 3 дней. Растворитель затем выпаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (увлажняли CHCl₃, наносили после высушивания с диоксидом кремния и элюировали 8% (7н. NH₃) MeOH в CHCl₃), что давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,31 (1H, д, J=5,01), 7,16 (1H, д, J=6,25), 5,83 (2H, c), 3,49 (1H, м), 3,06 (1H, м), 2,76 (4H, м), 2,64 (8H, м), 2,46 (3H, c). МС (ES+): m/z 412,89/413,91 (50/10) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=0,31 мин. (OpenLynx, полярный_5 мин).

(8-Хлор-1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин)

1-Метилпиперазин (5,75 мл, 0,0514 моль) в 1,2-дихлорэтане (1096,7 мл, 13,892 моль) добавляли к 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанону (17,00 г, 0,04892 моль) и триацетоксиборгидриду натрия (21,8 г, 0,0978 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в CH₂Cl₂ и затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт быстро пропускали через слой силикагеля (увлажненный 100% CHCl₃, элюирование 8% (7н. NH₃) MeOH в CHC1₃) с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,63 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,42 (1H, м), 2,94 (1H, м), 2,65 (4H, м), 2,44 (8H, м), 2,32 (3H, c). МС (ES+): m/z 431,85/433,87 (100/45) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,82 мин. (OpenLynx, полярный_5 мин).

1-{4-[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон

1-{4-[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон (13,2 г, 0,029 моль) растворяли в изопропиловом спирте (100 мл) в реакторе под давлением Парра. Реактор охлаждали до -78ºC, насыщали аммиаком и закрывали. Реакционную смесь нагревали в течение 19 час при 110ºC, затем реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 5-10% MeOH (7М NH₃):CH₂Cl₂ с получением указанных в заголовке соединений в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 440,89 (100) [MH⁺], 441,89 (20) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=0,46 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц) δ 2,09 (c, 3H), 2,28-2,48 (м, 6H), 2,54-2,71 (м, 2H), 2,80-2,99 (м, 1H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,56-3,70 (м, 2H), 7,02 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,05 Гц, 2H).

1-(4-[3-(8-Хлор-I-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил)этанон

В RBF 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон (1,00 г, 0,0029 моль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,30 г, 0,006 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (65,0 мл) и к реакционной смеси добавляли раствор 1-ацетилпиперазина (0,39 г, 0,003 моль) в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме, растворяли в CH₂Cl₂ (25,0 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (1×40 мл). Продукт сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 459,84 (100) [MH⁺], 461,80 (40) [MH⁺⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,81 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,04-2,15 (м, 3H), 2,26-2,50 (м, 6H), 2,55-2,72 (м, 2H), 2,83-2,99 (м, 1H), 3,29-3,52 (м, 3H), 3,56-3,67 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,58 (д, 1H).

(3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон)

К раствору 3-(8-хлор-1-иод-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1- гидроксиметилциклобутанола (4,08 г, 0,011 моль) в ТГФ (120 мл) и воде (40 мл) добавляли периодат натрия (2,8 г, 0,013 моль) при 0ºC. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,56 (1H, д, J=4,94), 7,32 (1H, д, J=4,98), 3,64 (5H, м). МС (ES+): m/z 347,82/349,85 (100/30) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,89 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол

В инертной атмосфере N-иодсукцинимид (3,6 г, 0,016 моль) и 3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол (3,16 г, 0,012 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и нагревали при 60ºC в течение 3,0 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до темного масла и очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 20 г, элюирование 5% MeOH:CH₂Cl₂ с получением пушистого светло-коричневого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром и гексанами с получением указанного в заголовке соединения.

МС (ES+): m/z 379,85 (100) [MH⁺], 381,80 (30) [MH⁺⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол

К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (3,1 г, 14 ммоль) в ТГФ (170 мл) добавляли воду (18 мл), 50% N-метилморфолин-N-оксид в воде (3,2 мл) и дегидрат осмата калия (200 мг, 0,70 ммоль) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляли сульфит натрия (8,0 г, 70,0 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт экстрагировали из водного слоя EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и объединенные водные смывы вновь экстрагировали EtOAc (5×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде липкого желто-коричневого/не совсем белого твердого вещества

МС (ES+): m/z 254,17 (100) [MH⁺], 256,19 (50) [MH⁺⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,95 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол

В реакторе под давлением Парра 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол (4,159 г, 0,0119 моль) растворяли в присутствии 2,0M аммиака в изопропиловом спирте (40 мл). Смесь охлаждали до -20ºC и насыщали аммиаком. Реакционную смесь нагревали при 110ºC в течение 63 час, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 25 грамм, элюирование 5-8% MeOH:CH₂Cl₂ с получением указанных в заголовке соединений.

МС (ES+): m/z 330,88 (100) [MH⁺], 331,89 (10) [MH⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=0,48 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 2,55-2,76 (м, 2H), 3,06-3,22 (м, 2H), 3,32-3,50 (м, 1H), 4,51-4,69 (м, 1H), 6,15 (ушир.,c, 2H), 7,24 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,05 Гц, 1H).

3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол

3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон (5,0 г, 14 ммоль) растворяли в смеси 1:1 метанола (35,0 мл) и CH₂Cl₂ (35,0 мл). К растворенной смеси медленно добавляли тетрагидроборат натрия (560 мг, 14,0 ммоль), при этом наблюдали выделение газа. Через 4,5 час при комнатной температуре в атмосфере азота реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 50 грамм, элюирование от 50% EtOAc:Hex до 100% EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения В виде светло-желтого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 349,81 (100) [MH⁺], 351,50 (30) [MH⁺⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); ¹Н ЯМР CDCl₃, 400 MГц) δ 2,41-2,54 (м, 2H), 2,78-3,05 (м, 1H), 3,12-3,32 (м, 1H), 4,08-4,75 (м, 1H), 5,30 (c, 1H), 7,31 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,80 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 349,81 (100) [MH⁺], 351,50 (30) [MH⁺⁺⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

Смесь PdCl₂dppf·CH₂Cl₂ (28 мг, 0,038 ммоль), dppf (21 мг, 0,038 ммоль), ацетата калия (370 мг, 3,77 ммоль), бис(пинаколато)диборона (384 мг, 1,51 ммоль) и 2-фенилхинолин-7-илового эфира трифторметансульфокислоты (444,3 мг, 1,258 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) нагревали в атмосфере азота до 80ºC в течение 27 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc (3×35 мл), объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и адсорбировали на гидроматрикс. Хроматография на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 19:1→9:1→5:1] давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,40 (c, 12H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H)_, 7,88 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,23 (м, 2H), 8,70 (c, 1H). МС (ES+): m/z 332,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=4,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

2-Фенилхинолин-7-иловый эфир трифторметансульфокислоты

К суспензии 2-фенилхинолин-7-ола (295,7 мг, 1,336 ммоль) в безводном пиридине (285 мкл, 279 мг, 3,5 ммоль) и безводном CH₂Cl₂ (12 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (295 мкл, 495 мг, 1,75 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Все вещество растворялось медленно; раствор, который становился темно-красным, медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 3 час ТСХ (элюент CH₂Cl₂) показала полное превращение исходного вещества. Добавляли воду (15 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×15 мл), объединенные CH₂Cl₂ слои промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование давали красное масло, которое медленно затвердевало при стоянии. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц) δ 7,46 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,16-8,20 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 354,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: t_R=4,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

2-Фенилхинолин-7-ол

К раствору 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)хинолина (3,992 г, 15,39 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл), охлажденному смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,8M в смеси циклогексан:эфир 70:30, 10 мл, 18 ммоль). Раствор медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фениллития (1,0 мл, 1,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 час. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl и воды. Основную часть ТГФ выпаривали, остаток экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc слои промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. ЖХ/МС показала, что значительное количество простого эфира TBDMS расщеплялось во время обработки, отношение хинолинов к дигидрохинолинам составляло приблизительно 1:1. В раствор в течение ночи барботировали воздух, MgSO₄ отфильтровывали, фильтрат концентрировали, растворяли в MeOH, добавляли водный HCl (2M, 2 мл, 4 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, большую часть MeOH выпаривали, добавляли воду (≈100 мл) и темно-коричневый осадок отфильтровывали и промывали дополнительным количеством воды. Объединенные фильтрат и смывы экстрагировали EtOAc (4×60 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Темно-коричневый осадок растворяли в MeOH(≈100 мл), Раствор фильтровали и фильтрат адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH₂Cl₂→5% EtOAc в CH₂Cl₂→10% EtOAc→15% EtOAc]. Смешанные фракции объединяли с неочищенным веществом из EtOAc экстрактов и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, вещество адсорбировали на гидроматрикс, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH₂Cl₂→5% EtOAc в CH₂Cl₂→7,5% EtOAc]. Объединение чистых фракций обеих колонок давало указанное в заголовке соединение в виде светло-бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 MГц) δ 7,15 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H)₅ 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,19 (c, 1H). МС (ES+): m/z 222,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Кроме того, 2-фенилхинолин-7-ол может быть получен следующим образом: В суспензию 7-гидроксихинолина (290,3 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденную на бане лед/H₂O, добавляли PhLi (1,8M в н-Bu₂O, 2,05 экв., 2278 мкл) по каплям в атмосфере N₂ на протяжении 5 мин. После перемешивания при 0ºC в течение 1 час баню лед/H₂O удаляли, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали еще в течение 1-3 час. Затем добавляли метанол (10 мл) и затем H₂O (20 мл). Смесь затем экстрагировали EtOAc (4×20 мл). Экстракты промывали насыщенным раствором соли (4×20 мл). Через полученные экстракты барботировали воздух при комнатной температуре при перемешивании в течение 3-4 дней. Затем растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали с 50% EtOAc/гексан (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

7-(трет-бутилдиметилсилилокси)хинолин

К суспензии 7-гидроксихинолина (2,240 г, 15,43 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (30 мл) добавляли (в указанном порядке) DMAP (94 мг, 0,77 ммоль), триэтиламин (4,3 мл, 3,1 г, 31 ммоль) и TBDMSCl (2,558 г, 16,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли воду и насыщенный раствор NH₄Cl (10 мл каждого), слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали 0,25M лимонной кислотой (2×), водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. К раствору добавляли EtOAc (10 мл), затем фильтровали через слой силикагеля (60-мл стеклянная фритта, заполненная примерно на ½ силикагелем) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃,400 MГц) δ 0,29 (c, 6H), 1,03 (c, 9H), 7,15 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 8,83 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 260,2 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Кроме того, 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин может быть получен следующим образом: Смесь 7-хлор-2-фенилхинолина (14,40 г, 60 ммоль), бис(пинаколато)диборона (17,1 г, 69,6 ммоль), KOAc (14,7 г, 150 ммоль), Pd(OAC)₂ (400 мг, 1,8 ммоль) и 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолийхлорида (1,53 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи (14 час). ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем фильтровали через целит для удаления основной части черных веществ. Другие две реакции с использованием 60 ммоль и 40 ммоль 7-хлор-2-фенилхинолина объединяли с описанной выше. Все фильтраты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрование через слой силикагеля удаляла следовое количество черных веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 500 мл, белый осадок собирали фильтрованием с получением первой порции продукта. Фильтрат дополнительно концентрировали до 200 мл, что давало вторую порцию в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат затем концентрировали до 100 мл, что давало третью порцию указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (ES, Pos.): 332 (MH⁺) и 250 (для соответствующей бороновой кислоты, гидролизованной в кислых условиях ЖХ-МС); ¹H ЯМР (CD₃COCD₃, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,85 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,34-8,36 (м, 2H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H).

7-Хлор-2-фенилхинолин

К раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в этаноле (600 мл) и воде (60 мл) добавляли порошок железа (167 г, 3000 ммоль) и концентрированную HCl (5 мл, 60 ммоль), полученную смесь перемешивали механической мешалкой в условиях нагревания при кипении с обратным холодильником. Через 1 час ЖХ-МС показала приблизительно 50% превращение, больших изменений не было спустя еще один час. Добавляли концентрированную HCl (2 мл), ЖХ-МС показала полноту восстановления после нагревания смеси при кипении с обратным холодильником еще в течение 30 мин. Затем добавляли ацетофенон (35 мл, 300 ммоль) и KOH (50,5 г, 900 ммоль), полученную смесь дополнительно нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 час, ЖХ-МС показала завершение реакции и образование желаемого продукта. Смесь охлаждали до 40ºC, разбавляли метиленхлоридом (1 л), затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (1 л), промывали насыщенным раствором соли (2×300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали приблизительно до 200 мл и разбавляли гексанами (500 мл), твердое вещество светло-желтого цвета собирали фильтрованием в качестве первой порции желаемого продукта. Маточную жидкость концентрировали и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (ES, Pos.): 240/242 (3/1) [MH⁺]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,46-7,56 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,14-8,18 (м, 3H), 8,20 (д, J=8,6 Гц, 1H).

2-Пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

N₂ барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-2-илхинолина (38,225 г, 158,8 ммоль), диборона (46,765 г, 184,15 ммоль), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (32,413 г, 39,69 ммоль) и KOAc (38,96 г, 396,9 ммоль) в ТГФ (700 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 72 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (300 мл) и воду (200 мл). Собирали органический слой и водную фазу экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме до объема ~200 мл. Полученный окрашенный в черный цвет раствор пропускали через короткую колонку диоксида кремния, которую промывали EtOAc (~1800 мл). Полученную органическую фазу концентрировали (~200 мл) и пропускали через другую короткую колонку диоксида кремния. Описанный выше процесс повторяли, пока цвет полученного EtOAc раствора не изменялся от светло-коричневого до оранжевого. К этому времени почти весь катализатор удалялся. EtOAc раствор концентрировали при пониженном давлении до ~100 мл. Выпавшие продукты собирали фильтрованием. Указанный выше процесс повторяли несколько раз до извлечения большей части продуктов. Объединение всех порций давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (Ацетон-d₆, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,88 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,99-8,03 (м, 2H), 8,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,74-8,77 (м, 2H). МС (ES+): m/z 333,2 (MH⁺); ВЭЖХ: t_R=4,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

2-Пиридин-3-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

Получали в соответствии с методиками для 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина.

МС ES+): 333,4 (M+1), t_R (полярный-5 мин)= 3,7 мин.

2-Пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

N₂ барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-4-илхинолина (240,7 мг, 1,0 ммоль), диборона (294,6 мг, 1,16 ммоль), Pd(OAC)₂ (6,7 мг, 0,03 ммоль), имидазолиевого лиганда (25,5 мг, 0,06 ммоль) и KOAc (245 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение ночи. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в гексане) с получением смеси желаемого указанного в заголовке соединения и 2-пиридин-4-илхинолина. Полученную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,77-8,80 (м, 2H). МС (ES+): m/z 333 (MH⁺).

Общая методика получения содержащих пиридинил хинолинов:

7-хлор-2-пиридин-2-илхинолин

Порошок железа (167 г, 2990 ммоль), воду (60 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл, ~36 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в EtOH (600 мл). После перемешивания (механического) при 95ºC в течение 10 мин добавляли дополнительную аликвоту концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл, ~24 ммоль). Перемешивание продолжали при 95ºC в течение еще 80 мин. Затем порциями осторожно добавляли 1-пиридин-2-илэтанон (33 мл, 294,1 ммоль) и твердый KOH (50,5 г, 900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95ºC в течение 4 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали до приблизительно 100 мл. Желаемый выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,37-7,40 (м, 1H), 7,51 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (dт, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,19 (c, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,74-8,75 (м, 1H). МС (ES+): m/z 241 (MH⁺, ³⁵Cl), 243 (MH⁺,³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,95 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-Хлор-2-пиридин-3-илхинолин

Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,47 (дкв, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,72 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 9,35 (дд, J=0,8, 2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 241 (MH⁺, ³⁵Cl), 243 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,35 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

7-Хлор-2-пиридин-4-илхинолин

Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,55 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05-8,06 (м, 2H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,79-8,81 (м, 2H). МС (ES+): m/z 241 (MH⁺, ³⁵Cl) 243 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,22 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-Хлор-2-нитробензальдегид

Раствор 4-хлор-2-нитротолуола (514,8 мг, 3,000 ммоль) и диметилацеталя диметилформамида (1,200 мл, 1074 мг, 9,000 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали при 135ºC в закрываемой пробирке в течение 15 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям раствору NaIO₄ (1926 мг, 9,000 ммоль) в воде (6,18 мл) и ДМФА (3,09 мл) при 20ºC. Через 3 час смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Экстракты промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над MgSO₄. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме получали коричневое твердое вещество 4-хлор-2-нитробензальдегида (J.Org.Chem. 2003, 68, 4104-4107).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 7,74-7,78 (м, 1H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,11-8,12 (м, 1H), 10,39 (c, 1H).

4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин

Смесь 7-хлор-4-метил-2-фенилхинолина (335 мг, 1,3 ммоль), бис(пинаколато)диборона (389 мг, 1,5 ммоль), Pd(OAc)₂ (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис(2,6-ди-i-пропилфенил)имидазолийхлорида (67 мг, 0,16 ммоль) и KOAc (130 мг, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) в атмосфере Ar нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 21 час. Затем к реакционной смеси вновь добавляли Pd(OAc)₂ (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис(2,6-ди-i-пропилфенил)имидазолийхлорид (67 мг, 0,16 ммоль), вакуумировали и вновь заполняли Ar (4×) при охлаждении на бане сухой лед-ацетон. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 27 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали (насыщенный раствор соли, 2×20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневой смолы. Вещество забирали в гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ES+): m/z 346,2 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,99 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

7-Хлор-4-метил-2-фенилхинолин

Ацетофенон (0,66 мл, 5,69 ммоль) добавляли к 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанону (0,868 г, 5,69 ммоль) и [Hbim]BF₄ (1,50 г, 7,08 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционную смесь нагревали при 100ºC в течение 57 час, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и H₂O. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на SiO₂ (70 г, EtOAc в гексанах 0:100→1:40→1:30) давала светло-окрашенное масло. Вещество растворяли в DCM (100 мл) и перемешивали с PS-Ts-NHNH₂ (2,07 г, 2,87 ммоль/г, 5,94 ммоль) в течение 2,5 дней при комнатной температуре и затем с MP-карбонатом (~0,25 г, 2,74 ммоль/г, 0,68 ммоль) в течение 4 час. Смолы удаляли фильтрованием через целит. Остаток и целит многократно промывали DCM. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,18-8,12 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 4H), 2,75 (c, 3H). МС (ES+): m/z 254,24 (35) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,82 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

1-(2-Амино-4-хлорфенил)этанон

К интенсивно перемешиваемому раствору 2-амино-4- хлорбензонитрила (1,00 г, 6,55 ммоль) в Et₂O (100 мл), охлажденному на бане лед-H₂O, добавляли MeMgCl (3,0M в ТГФ, 6,5 мл, 19,7 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. За это время реакционная смесь становилась густой суспензией желтого цвета. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 1 час до удаления охлаждающей бани и реакционную смесь перемешивали в течение 21 час при комнатной температуре. Полученную светло-желтую суспензию охлаждали до -60ºC и обрабатывали водной HCl (5M, 8 мл, 40 ммоль) по каплям на протяжении ~3 мин. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане. Затем добавляли дополнительное количество водной HCl (5M, 6,5 мл, 33 ммоль). Слой Et₂O отделяли, водную фазу подщелачивали (pH 4-5) добавлением твердого KOH и затем экстрагировали EtOAc (3×). Слои Et₂O и EtOAc объединяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 6,40 (ушир., 2H), 2,55 (c, 3H). МС (ES+): m/z 170,07 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,12 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин

В колбу, содержащую сухой 7-хлор-4-метил-2-фенилхиназолин, в атмосфере Ar добавляли KOAc (80 мг, 0,81 ммоль), бис(пинаколато)диборон (151 мг, 0,60 ммоль) и Pd[P(C₆H₁₁)₃]₂ (Strem, 22 мг, 0,03 ммоль) (катализатор добавляли быстро для сведения к минимуму соприкосновение с воздухом). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и вновь заполняли Ar (3×). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин (раствор коричневого цвета) и затем нагревали при 80ºC в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали досуха в глубоком вакууме при 35ºC, очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0,5-10:1 гексаны:EtOAc), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,70-8,56 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,58-7,43 (м, 4H), 2,99 (c, 3H), 1,38 (c, 12H).

4-Метокси-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин

Синтезировали из 7-хлор-4-метокси-2-фенилхиназолина (189 мг, 0,7 ммоль) как 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин; твердое не совсем белое вещество.

МС (ES+): m/z 347,2 (20) МС (ES+): m/z 281,2 (100)[MH⁺-82]; ВЭЖХ: t_R=3,19 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

4,7-Дихлор-2-фенилхиназолин

7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3H)-он (3,11 г, 12,1 ммоль) в POCl₃ (40 мл) нагревали при перемешивании при 90ºC в атмосфере N₂ в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха в глубоком вакууме. Остаток перемешивали в течение 30 мин при 0ºC в атмосфере Ar в виде суспензии в NH₃/i-PrOH (2M, 45 мл). Затем добавляли DCM (~100 мл)ъ, и перемешивание продолжали в течение 1 час при комнатной температуре. Добавляли водный NH₄OH (концентрированный, 50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (2×). Органическую фазу промывали (насыщенным NaHCO₃, H₂O, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CD₂C1₂) δ 8,56-8,46 (м, 2H), 8,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 3H).

7-Хлор-4-метил-2-фенилхиназолин

MeMgCl (3,0M в ТГФ, 0,36 мл, 1,1 ммоль) добавляли по каплям к красному раствору 4,7-дихлорхиназолина (297 мг, 1,1 ммоль) и Fe(acac)₃ (38 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar. После добавления реакционная смесь становилась черным. Перемешивание продолжали в течение 3 час при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный NH₄Cl (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Водный слой экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои промывали (0,13M водной лимонной кислотой (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (SiO₂, 50 г, 0-3% EtOAc в гексанах), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,65-8,56 (м, 2H), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,46 (м, 4H), 2,98 (c, 3H).

7-Хлор-4-метокси-2-фенилхиназолин

Колбу, содержащую 4,7-дихлорхиназолин (250 мг, 0,91 ммоль), снабженную обратным холодильником, несколько раз вакуумировали и заполняли Ar. Добавляли MeONa (2 мл, 25% масс. в MeOH, 8,7 ммоль) и безводный MeOH (20 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере Ar в течение 5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между DCM (80 мл) и H₂O (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×). Объединенные органические слои промывали (насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,55-8,62 (м, 2H), 8,08 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 3H), 7,45 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 4,28 (c, 3H).

2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин

В колбу, содержащую 7-хлор-2-фенилхиназолин (76 мг, 0,32 ммоль), в атмосфере Ar при сведении к минимуму соприкосновение с воздухом добавляли KOAc (47 мг, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)диборон (88 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PCy₃)₂ (13 мг, 0,019 ммоль). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и заполняли Ar (3×). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 80ºC (температура бани) в течение 92 час. Реакционную смесь затем упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь от 10:1 до 10:3 гексаны:EtOAc, затем 2:1 гексаны:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, CD₂Cl₂) δ 9,49 (c, 1H), 8,70-8,60 (м, 2H), 8,51 (c, 1H), 7,94 (c, 2H), 7,60-7,46 (м, 3H), 1,40 (c, 12H).

7-Хлор-2-фенилхиназолин

7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3H)-он (40 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в POCl₃ (2 мл) и нагревали до 50ºC при перемешивании в течение 24 час. Затем реакционную смесь нагревали до 90ºC в течение 16 час. При минимальном соприкосновении с влагой неочищенную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и обрабатывали 2M NH₃/i-PrOH (8 мл) при охлаждении на бане лед-H₂O в атмосфере Ar. Смесь распределяли между DCM и H₂O, органический слой промывали (H₂O, насыщенный NaHCO₃ и насыщенный раствор соли), сушили (Na₂SO₄) с получением неочищенного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии дехлорирования. Неочищенное вещество (31 мг, 0,113 ммоль) и тозилгидразид (63 мг, 0,34 ммоль) растворяли в безводном CHCl₃ (10 мл) и нагревали при 60ºC (в течение ночи, температура бани) и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый остаток нагревали в атмосфере Ar в безводном PhMe (10 мл) и безводном ClCH₂CH₂Cl (5 мл) при 80ºC (температура бани) в течение 63 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и бледно-желтый осадок собирали фильтрованием и промывали PhMe и DCM (2×). Собранное твердое вещество в водном Na₂CO₃ (10%, 10 мл) помещали на предварительно нагретую баню при 90ºC. После перемешивания при этой температуре в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали DCM (3×), промывали (H₂O, насыщенный раствор соли), сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0→10:1 EtOAc:гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9,43 (c, 1H), 8,63-8,56 (м, 2H), 8,09 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 4H).

7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3R)-он

К суспензии N-(5-хлор-2-цианофенил)бензамида (150 мг, 0,58 ммоль) в H₂O (5 мл) добавляли последовательно NaOH (100 мг, 2,5 ммоль) и H₂O₂ (30% в H₂O, 0,25 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 24 час, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавление водной HCl (2M, 6 мл) вызвало образование густого осадка, который собирали фильтрованием. Осадок на фильтре несколько раз промывали H₂O, что давало указанное в заголовке соединение в виде кремово-белого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 257,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,34 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

N-(5-Хлор-2-цианофенил)бензамид

К раствору 2-амино-4-хлорбензонитрила (7,25 г, 47,5 ммоль) в безводном пиридине (38 мл, 475 ммоль) и DCM (300 мл), охлажденному на бане лед-H₂O в атмосфере Ar, добавляли PhCOCl (5,8 мл, 50 ммоль) по каплям. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали (H₂O, 2M водный HCl (2×), H₂O, насыщенный раствор соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

МС (ES+): m/z 257,1 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,27 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

8-Фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

Перемешиваемый раствор 7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолина (923 мг, 3,58 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1060 мг, 4,15 моль), гидрохлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (90 мг, 0,2 ммоль), ацетата палладия (20 мг, 0,1 ммоль) и ацетата калия (880 мг, 9,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (100 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Растирание в дихлорметане и гексанах давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (Ацетон-d₆, 400 MГц) δ 8,34 (1H, дд, J=12,1 Гц, 2,6 Гц), 8,23 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,12 (1H, д, 8,6 Гц), 7,63 (2H, д, 2,5 Гц), 7,47-7,37 (3H, м), 1,27 (12H, c).

7-Хлор-8-фтор-2-фенилхинолин

К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фторанилина (2,9 г, 20 ммоль) и транс-циннамальдегида (2,64 г, 20 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли 6н. HCl (100 мл). Полученную суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 40 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в 5н. раствор NaOH (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в MeOH, наносили на картридж SCX-2 (50 г/150 мл) и продукт элюировали MeOH, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Кроме того, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом: 4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин (6,0 г, 0,018 моль) и ТГФ (240 мл) объединяли в 3-горлой 1-л круглодонной колбе с магнитной мешалкой в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали на бане ТГФ/жидкий азот до -100ºC. Затем по каплям на протяжении 3 минут добавляли 2,5M н-бутиллитий в гексане (7,34 мл) с тем, чтобы температура не превысила -90ºC. Раствор становился светло-зеленым и темнел на протяжении нескольких минут. Через 3 минуты после добавления н-бутиллития добавляли уксусную кислоту (1,22 мл, 0,0214 моль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 минут. Для обработки добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь переносили в 1-л делительную воронку с 250 мл этилацетата. Слои разделяли и органический слой промывали 2×60 мл насыщенным раствором соли. Органический раствор фильтровали отсасыванием через небольшой слой силикагеля с промывкой этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток помещали в глубокий вакуум в течение ночи с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт предварительно адсорбировали на 55 мл силикагеля из метиленхлорида. Добавляли 100 мл толуола и взвесь концентрировали на роторном испарителе с получением тонкоизмельченного порошка. Порошок наносили на колонку диоксида кремния и хроматографировали (смесь 4:3 гексаны/метиленхлорид), что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Твердое вещество повторно хроматографировали и затем помещали в вакуумную печь при 45ºC на ночь с получением очень чистого продукта в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 8,24-8,21 (3H, м), 7,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,58-7,48 (5H, м). МС (ES+): m/z 258,13 [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,64 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).

8-Фтор-4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин

7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин (390 мг, 1,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (423 мг, 1,66 ммоль), ацетат калия (352 мг, 3,59 моль), ацетат палладия (9,7 мг, 0,043 моль), гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (37 мг, 0,086 моль) и ТГФ (2,9 мл) объединяли в 25-мл круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали, подвергали 3 циклам вакуум-аргон и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали через слой силикагеля, элюируя промывкой ТГФ. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток перемешивали в 15 мл гексанов. Твердое вещество собирали, промывали гексанами и помещали в вакуум в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ 1,37 (c, 12H), 2,77 (c, 3H), 7,52-7,60 (м, 3H), 7,70-7,73 (дд, 1H, J=8,3 и 5,6 Гц), 7,87-7,89 (дд, 1H, J=8,3 Гц), 8,18 (д, 1H, J=0,8 Гц), 8,27-8,30 (м, 2H). МС (ES+): 349,93 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ t_R=3,94 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин

4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин (1,1 г, 03,3 ммоль), метанбороновую кислоту (196 мг, 3,27 ммоль), карбонат калия (1,4 г, 9,8 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) объединяли и перемешивали в 10-мл круглодонной колбе. Сосуд подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (380 мг, 0,33 ммоль), и реакционную смесь вновь подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Реакционную смесь нагревали при 108ºC (наружная температура) в течение 27 час, затем реакционной смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над карбонатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюирование смесью гексаны:метиленхлорид 2:1. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,75 (c, 3H), 7,47-7,55 (м, 4H), 7,69-7,72 (дд, 1H, J=8,9 и 1,6 Гц), 7,77 (c, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H). МС (APCI+): 272,07 (100) [MH⁺], 274,03 (30) [(M+2)H+]; ВЭЖХ t_R=3,80 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин

Оксибромид фосфора (19 г, 0,066 моль), 7-хлор-8-фтор-2- фенил-1H-хинолин-4-он (6,2 г, 0,022 моль) и ацетонитрил (40 мл) объединяли в 150-мл колбе под давлением с магнитной мешалкой. Колбу нагревали при 100ºC и встряхивали в течение ночи. Нагревание прекращали и устанавливали на баню лед-вода. Через 10 минут колбу открывали и к охлажденной перемешиваемой реакционной смеси добавляли воду (60 мл). Гашение было экзотермическим до приблизительно 50ºC. После перемешивания в течение 10 минут образовывалось, однако, тонкое, фильтруемое твердое вещество, реакционную смесь экстрагировали 100 мл, затем 3×50 мл метиленхлорида. Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и фильтровали при разряжении через небольшую слой силикагеля с промывкой метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме и помещали в глубокий вакуум при 45ºC в течение 1 час с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 100 мл этанола, фильтровали при разряжении для сбора и промывали этанолом. Очищенный продукт сушили в вакуумной печи в течение 1 час при 45ºC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Получали вторую порцию. Маточную жидкость концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле смесью гексаны/метиленхлорид 1:1 и объединяли со второй порцией с получением дополнительного количества вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,49-7,55 (м, 4H), 7,87-7,90 (дд, 1H, J=1,7 Гц и J=8,9 Гц), 8,15-8,18 (дд, 2H, J=1,5 Гц и J=7,9 Гц), 8,21 (c, 1H). ВЭЖХ t_R=4,15 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).

7-Хлор-8-фтор-2-фенил-1H-хинолин-4-он

Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фтор-фениламино)-3-фенилакриловой кислоты (9,2 г, 0,029 моль) и полифосфорную кислоту (160 мл, 3,0 моль) объединяли и механически перемешивали в атмосфере азота при наружной температуре 175ºC в течение 40 минут. Горячую реакционную смесь выливали на 800 мл перемешиваемой смеси лед-вода с промывкой водой. Смесь представляла собой мелкую суспензию, и ее оставляли перемешиваться в течение ночи. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали 4×150 мл водой и затем 4×150 мл смесью 4:1 эфир/метанол. Твердое вещество помещали в вакуумную печь при 45ºC на 4 часа с получением указанного в заголовке соединения в виде продукта не совсем белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 6,58 (ушир.c, 1H), 7,50-7,54 (дд, 1H, J=6,6 Гц и J=8,9 Гц), 7,60-7,64 (м, 3H), 7,82-7,84 (м, 2H), 8,07-8,09 (дд, 1H, J=1,5 Гц и J=8,7 Гц). МС (ES+): 274,03 (100) [MH⁺], 275,99 (30) [(M+2)H+]. ЖХ-МС t_R=2,97 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фторфениламино)-3-фенилакриловой кислоты

2-Фтор-3-хлоранилин (7,55 мл, 0,0687 моль), этилбензоилацетат (13,2 г, 0,0687 моль) и п-толуолсульфокислоту (1,18 г, 0,007 моль) объединяли в 250-мл круглодонной колбе с толуолом (60 мл) и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка для воды. Через 3 час нагревание с обратным холодильником прекращали. Смеси продуктов давали остыть, пропускали через короткий слой силикагеля с метиленхлоридом и концентрировали в вакууме. Стояние в глубоком вакууме в течение 1 час давало масло. Масло перемешивали в 100 мл гексанов в течение ночи, затем фильтровали при разряжении для удаления твердого загрязнения. Фильтрат концентрировали и помещали в глубокий вакуум с получением масла. Масло хроматографировали с использованием смеси гексанов и этилацетата (8:1) и помещали в глубокий вакуум на 1 час с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,30-1,34 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,20-4,25 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 5,13 (c, 1H), 6,19-6,23 (т, 1H), 6,60-6,65 (тд, 1H, J=1,7 и J=8,2), 6,88-6,92 (тд, 1H, J=1,5 и J=6,6), 7,29-7,37 (м, 5H), 10,21 (ушир.c, 1H). МС (ES+): 319,99 (100) [MH+], 322,02 (30) [(M+2)H+].

2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин

7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин (1,0 г, 0,0033 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (0,96 г, 0,0038 моль), ацетат калия (0,78 г, 0,0081 моль), ацетат палладия (0,022 г, 0,0001 моль) и гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (0,083 г, 0,0002 моль) объединяли в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали и продували аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали при разряжении через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме и забирали в гексаны. Образовывался темный пушистый осадок, который отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и ТГФ (60:1), затем споласкивали ТГФ с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 1,38 (c, 12H), 7,58-7,64 (м, 3H), 7,97-8,00 (дд, 1H, J=2,1 и 8,5 Гц), 8,10-8,13 (дкв, 1H, J=2,1 и J=8,5 Гц), 8,38-8,40 (дд, 2H, J=2,1 и 8,1 Гц), 8,52-8,54 (д, 1H, J=7,0 Гц). МС (ES+): 400,0 (100) [MH+].

7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин

4-(3-Хлорфениламино)-1,1,1-трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он (2,8 г, 0,0086 моль) и полифосфорную кислоту (60 мл) в 250-мл 3-горлой круглодонной колбе перемешивали механически в атмосфере азота при внутренней температуре 165ºС в течение 3 час. Реакционную смесь выливали на перемешиваемую смесь льда и воды (600 мл). Продукт выпадал в осадок и его собирали фильтрованием при разряжении, промывали водой, сушили на воздухе в течение ночи. Твердые вещества, оставшиеся в воронке Бюхнера, и стакан из-под водного гашения промывали и концентрировали в вакууме, затем объединяли с отфильтрованным образцом и хроматографировали на силикагеле смесью 3:1 гексаны/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,53-7,59 (м, 3H), 7,60-7,63 (дд, 1H, J=2,2 и J=9,1 Гц), 8,06-8,09 (дкв, 1H, J=1,9 и J=9,0 Гц), 8,16-8,20 (м, 3H), 8,29 (д, 1H, J=2,1 Гц). ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ -61,48. МС (ES+): 308,0 (100) [MH+], 310,0 (30) [M+2H+].

4-(3-Хлорфениламино)-1,1,1-трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он

В 1-горлую круглодонную колбу добавляли 1,1,1-трифтор-4-фенил-бут-3-ин-2-он (2,0 г, 0,01 моль), метанол (5 мл) и м-хлоранилин (0,961 мл, 0,0091 моль). Реакционную смесь перемешивали. ТСХ (SiO₂, смесь гексаны/метиленхлорид 1:1) показала почти полное завершение реакции через 1 час. Спустя 1,5 час, продукт концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое помещали в глубокий вакуум на ночь, что давало желтую смолу. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и метиленхлорида 2:1 и помещали в глубокий вакуум на 2 час с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,74 (c, 1H), 6,67-6,69 (м, 1H), 6,85 (нм, 1H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,43-7,47 (тт, 1H), 12,39 (ушир.с, 1H).

1,1,1-Трифтор-4-фенилбут-3-ин-2-он

Фенилацетилeн (10,8 мл, 0,098 моль) добавляли в 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота. Добавляли ТГФ (100 мл), реакционную смесь перемешивали и охлаждали до 0ºC. С помощью шприца добавляли 2,5M н-бутиллитий в гексане (36 мл, 0,089 моль) при 0ºC на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 30 минут. С помощью шприца добавляли этилтрифторацетат (5,31 мл, 0,045 моль) при температуре от -60 до -50ºC в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при -70ºC в течение 1 час. Добавляли хлорид аммония 28% масс./масс. в воде (60 мл) и смесь экстрагировали эфиром (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и затем оставляли в глубоком вакууме на 2 час с получением оранжевого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью 2:1 гексанов и метиленхлорида с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,44-7,48 (тт, 2H), 7,55-7,60 (тт, 1H), 7,67-7,70 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 77,54 (c).

1-Бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин

Суспензию 1-бром-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (341 мг, 1,2 ммоль) в IPA (3 мл) насыщали NH₃ (газ) при 0ºC в течение 3 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100ºC в течение 17 час. Добавляли H₂O (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,65 (ушир., 2H), 3,70 (квд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,55-2,35 (м, 4H), 2,18-1,93 (м, 2H). МС (ES+): m/z 267,1 (100), 269,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: t_R=1,70 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

3-Циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-амин

Аппарат под давлением Парра, содержащий 8-хлор-3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин (759 мг, 2,3 ммоль) в IPA (100 мл), насыщали NH₃ (газ) в течение 5 мин при 0ºC, затем закрывали и нагревали при 115ºC в течение 38 час. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, распределяли между DCM (200 мл) и H₂O (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,63 (ушир., 2H), 3,73 (квинтетд J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,60-2,38 (м, 4H), 2,20-1,90 (м, 2H). МС (ES+): m/z 315,9 (100) [MH+]; ВЭЖХ: t_R=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

1-Бром-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин

К прозрачному, интенсивно перемешиваемому и охлаждаемому (0ºC) раствору 8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (0,75 г, 3,6 ммоль) в DCM (90 мл) добавляли Br₂ (0,28 мл, 5,4 ммоль) в DCM (90 мл) на протяжении 34 мин. К концу добавления реакционная смесь становилась светло-оранжевой суспензией. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 10 мин, затем концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре. Смесь разбавляли H₂O (~20 мл), подщелачивали 2M водным NaOH до ~pH 7-9 и экстрагировали DCM (3×80 мл). Органические слои промывали (насыщенным водным NaHCO₃, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 50 г, 100% DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₂C1₂) δ 7,41 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,48-2,33 (м, 4H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H). МС (ES+): m/z 286,1 (90), 288,0 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,33 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

8-Хлор-3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин

8-Хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин (1058 мг, 5,1 ммоль) и NIS (1146 мг, 5,1 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) перемешивали при 60ºC в атмосфере Ar в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляли DCM (~400 мл), промывали (H₂O, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 50 г, смесь 10:1-8:1-7:1-6:1 гексаны:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,75 (квинтетд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,62-2,42 (м, 4H), 2,32-1,98 (м, 2H). МС (ES+): m/z 334,0 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

8-Хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин

Получали согласно описанным методикам (8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин).

(3-Хлорпиразин-2-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты

Получали согласно методикам, описанным для (3-хлорпиразин-2-илметил)амида 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты.

[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол

В реактор Парра добавляли цис-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат (1,00 г, 1,95 ммоль) и i-PrOH (30 мл). Газообразный аммиак барботировали в полученную смесь в течение 5 мин при -78ºC. Реактор закрывали и нагревали при 110ºC в течение 60 час при перемешивании. После охлаждения до -78ºC реактор открывали (после снижения давления) и реакционную смесь переносили в колбу. i-PrOH удаляли и остаток растворяли в 40 мл (1:1) смеси 4н. HCl (водная) и EtOAc в при нагревании. Слои разделяли и водную фазу осторожно подщелачивали твердым KOH до pH=>11 при 0ºC. Образовавшиеся во время подщелачивания кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (3 мл× 3), сушили с получением желаемого соединения.

¹H-ЯМР (ДMСO-d₆, 400 МГц) δ 2,02-2,09 (м, 2H), 2,34-2,46 (м, 3H), 3,31-3,37 (м, 2H), 3,64-3,73 (м, 1H), 4,52 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,53 (ушир.c, 2H), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 344,96; ВЭЖХ: t_R=1,52 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат получали следующим образом: к раствору [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и транс-изомеров, загрязненных неизвестным количеством циклооктан-1,5-диола из предыдущей реакции, 118,8 мг, 0,5 ммоль) и п-толуолсульфонового ангидрида (244,8 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли i-Pr₂NEt (0,26 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/EtOAc: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в заголовке.

цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,25-2,34 (м, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,56-2,63 (м, 2H), 2,77-2,86 (м, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 4,06 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,76 (c, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 392,06 (MH⁺, ³⁵Cl), 394,01 (MH⁺,³⁷Cl). ВЭЖХ: t_R=3,32 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат

¹H-ЯМР (CDCl₃,400 МГц) δ 2,36-2,43 (м, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,79-2,87 (м, 1H), 3,77-3,83 (м, 1H), 4,18 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,81 (c, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 392,06 (MH⁺, ³⁵Cl), 394,01 (MH⁺, ³⁷C1). ВЭЖХ: t_R=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.

цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃ 400 МГц) δ 2,51-2,59 (м, 2H), 2,68-2,75 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 1H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,32 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,83 (c, 1H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 387,00 (MH⁺, ³⁵Cl), 389,02 (MH⁺, ³⁷Cl). ВЭЖХ: t_R=3,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,46-2,53 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 1H), 4,56 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,28 (д, J=9,2 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 387,00 (MH⁺, ³⁵C1), 389,02 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,45 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин и транс-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо п-толуолсульфонового ангидрида.

цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,05 (c, 6H), 0,88 (c, 9H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,49-2,57 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 1H), 3,63 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,67-3,72 (м, 1H), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 352,14 (MH⁺, ³⁵Cl), 354,12 (MH⁺, ³⁷Cl). ВЭЖХ: t_R=4,34 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,09 (c, 6H), 0,94 (c, 9H), 2,17-2,43 (м, 2H), 2,59-2,71 (м, 3H), 3,75 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,80-3,86 (м, 1H), 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 352,14 (MH⁺, ³⁵Cl), 354,12 (MH⁺,³⁷Cl). ВЭЖХ: t_R=4,41 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат и транс-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат: к раствору [3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и транс-изомеров, 109,1 мг, 0,3 ммоль) и (R)-O-формилманделоилхлорида (71,5 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли i-Pr₂NEt (0,16 мл, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/EtOAc: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в заголовке.

цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,18-2,26 (м, 1H), 2,31-2,38 (м, 1H), 2,40-2,53 (м, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 1H), 4,18 (дд, J=4,0, 6,4 Гц, 2H), 6,04 (c, 1H), 7,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,46 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,20 (c, 1H). МС (ES+): m/z 525,84 (MH⁺, ³⁵Cl), 527,87 (MH⁺, ³⁷Cl). ВЭЖХ: t_R=3,58 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,18-2,28 (м, 2H), 2,56-2,67 (м, 2H), 2,67-2,81 (м, 1H), 3,58-3,64 (м, 1H), 4,33 (дкв, J=5,2, 10,8 Гц, 2H), 6,09 (c, 1H), 7,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 4H), 7,50-7,53 (м, 2H), 8,23 (c, 1H). МС (ES+): m/z 525,84 (MH⁺, ³⁵Cl), 527,87 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,69 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.

цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃,400 МГц) δ 2,56-2,70 (м, 4H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 4,40 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+: m/z 512,85 (MH⁺, ³⁵Cl), 514,84 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,81 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,43-2,50 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 3,00-3,08 (м, 1H), 3,81-3,88 (м, 1H), 4,54 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,31 (д, J=9,2 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 512,84 (MH⁺, ³⁵Cl), 514,85 (MH+, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,84 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин и транс-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения для цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо п-толуолсульфонового ангидрида.

цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,05 (c, 6H), 0,88 (c, 9H), 2,31-2,38 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,61 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,60-3,66 (м, 1H), 7,27 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=0,8,4,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 477,96 (MH⁺, ³⁵Cl). ВЭЖХ: t_R=4,21 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

транс-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,09 (c, 6H), 0,94 (c, 9H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,58-2,63 (м, 3H), 3,73 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,72-3,78 (м, 1H), 7,27 (д, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 477,93 (MH⁺, ³⁵Cl), 479,96 (MH⁺, ³⁷Cl); ВЭЖХ: t_R=3,77 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол

[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,9 г) в i-PrOH (200 мл) насыщали NH₃(г), медленно пропуская поток аммиака в течение 10 мин при -20ºC, и затем нагревали в реакторе под давлением Парра при 110ºC в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтр из пористого стекла, остаток твердого вещества и аппарат Парра несколько раз промывали i-PrOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества (7,9 г), все еще содержащего NH₄Cl. Вещество переносили в кипящий с обратным холодильником MeCN (250 мл) и фильтровали горячим. Стадию повторяли с другой порцией горячего MeCN (200 мл). Объединенные MeCN фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества; ВЭЖХ: (полярный_5 мин) 0,53 и 1,51 мин.

МС (ES+): 345,1 (100, M⁺+1); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=5,2 Гц, 0,27H, неосновной изомер), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1,29H, перекрывающийся с неосновным изомером) 6,63 (ушир., 2H), 4,61 (т, J=5,2 Гц, 0,27H, неосновной изомер), 4,52 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,69 (квинтет, J=5,6 Гц, 0,32H, неосновной изомер), 3,54 (квинтет, J=5,6 Гц, 1H), 2,52-2,25 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H).

[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол

К раствору NIS (6,31 г, 28,0 ммоль) в безводного ДМФА (100 мл) в атмосфере Ar добавляли безводный [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,67 г), растворенный в безводный ДМФА (30 мл). Колбу, содержащую [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол, промывали другой порцией безводного ДМФА (20 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 60ºC (комнатная температура→60ºC ~30 мин) и перемешивали при этой температуре в течение 3 час. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, распределяли между 1M водным Na₂S₂O₃ (60 мл), насыщенным раствором соли (60 мл) и DCM (160 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на SiO₂ (0-8% MeOH в DCM) с получением вещества, гомогенизированного УФ, как по данным ТСХ, так и по данным ВЭЖХ, все еще содержащего ДМФА. Вещество растворяли в DCM (200 мл) и промывали водой (3×40 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

ВЭЖХ (полярный_5 мин) 2,52 мин; МС (ES+): m/z (rel. int.) 364,0 (100, M⁺+1); ¹H ЯМР (400 МГц,CDCl₃) δ 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=4,8 Гц, 0,22H, неосновной изомер), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=5,2 Гц, 0,23H, неосновной изомер), 3,83-3,80 (м, 0,7H), 3,72-3,62 (м, 3H), 2,75-2,55 (м, 4H), 2,42-2,32 (м, 1-2H).

[3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол

К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (4,48 г, 20,4 ммоль) в безводном ТГФ (255 мл) при -78ºC в атмосфере Ar добавляли по каплям 9-BBN (61,2 мл, 0,5M в ТГФ, 30,6 ммоль) в течение 8 мин (суспензия). Охлаждающую баню заменяли смесью лед-H₂O и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 17 час добавляли H₂O (100 мл) с последующим добавлением спустя ~5 мин NaBO₃·H₂O (12,2 г, 122,3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час и затем фильтровали через целит. Целит и остаточные твердые вещества промывали DCM и EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, который насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (3×). Экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией на SiO₂ (смесь 9:1 DCM:MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ: t_R (управляемая МС ВЭЖХ, полярный_7мин) 2,52 мин; МС (ES+): 238,0. Добавление может быть осуществлено при 0ºC. После смены охлаждающих бань суспензия быстро осветляется. Конечный продукт содержал 1,5-цис-октандиол, являющийся производным 9-BBN. Как примерно определено на основе ¹H-ЯМР, целевой продукт составляет 66% и побочный продукт 33%. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии неочищенным, стереоселективность продукта составляла 4-5:1, судя по ¹H-ЯМР.

(8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин)

(3-Хлор-пиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (52,1 г, 219,2 ммоль) растворяли в 1,0 л безводного MeCN. Затем добавляли ДМФА (1,0 мл) и POCl₃ (100 мл, 1,09 моль). Реакционную смесь нагревали до 55ºC в течение 30 мин с медленным барботированием реакционной смеси N₂. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, подщелачивая холодным 2,0M NH₃ в IPA с CH₂Cl₂. Смесь IPA/CH₂Cl₂ концентрировали в вакууме, соли растворяли в минимальном количестве воды и экстрагировали CH₂Cl₂ (4×). Органические слои объединяли и промывали насыщенным NaHCO₃ (1×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюируя смесью 2:1 Hex: EtOAc] с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц,CDCl₃) δ 3,24-3,30 (4H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 4,89-4,94 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=4,99 Гц), 7,53 (1H, д, J=5,09 Гц), 7,82 (1H, c). МС (ES+): m/z 220,28/222,30 (100/80) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,87 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).

(3-Хлорпиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты

C-(3-Хлорпиразин-2-ил)метиламин бис-HCl (1,0 г, 4,62 ммоль), N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) (1,31 г, 6,47 ммоль, 1,4 экв.), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,141 г, 1,15 ммоль, 0,25 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (25 мл). К полученному раствору добавляли в атмосфере N₂ раствор 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (0,622 г, 5,54 ммоль, 1,2 экв.) в безводном CH₂Cl₂ (25 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали водой (2×), NaHCO₃ (1×), водой (1×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью EtOAc: Hex 10%→20%→40%→70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Дополнительно, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом: 1,1'-Карбонилдиимидазол (CDI) (0,824 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) и 3-метиленциклобутанкарбоновую кислоту (0,570 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в безводном ТГФ (12 мл) и оставляли перемешиваться при 60ºC в течение 2 час. Раствор бис-HCl C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (1,0 г, 4,62 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) в безводном CH₂Cl₂ (13 мл) добавляли к кислотной смеси и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60ºC, в атмосфере N₂ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали NaHCO₃ (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью EtOAc:Hex 10%→20%→40%→70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,86-2,96 (м, 2H), 3,03-3,19 (м, 3H), 4,72 (дд, J=4,4, 0,8 Гц, 2H), 4,79-4,84 (м, 2H), 6,78 (c, -NH), 8,32-8,34 (м, 1H), 8,46 (д, J=2,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 238,19 (90) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=2,67 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).

Бис-гидрохлорид C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина

Раствор 2-(3-хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (10,0 г, 36,5 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (200 мл) нагружали гидразином (2,87 мл, 2,93 г, 91,3 ммоль, 2,5 экв.) при комнатной температуре, в атмосфере N₂. Спустя 2,5 час, добавляли MeOH (300 мл) и реакционную смесь нагревали до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 19 час. Образовавшийся белый осадок (побочный продукт, 2,3-дигидрофталазин-1,4-дион) отфильтровывали и промывали несколько раз простым эфиром. Чистый фильтрат концентрировали в вакууме, концентрат растворяли в EtOAc и снова фильтровали для удаления белого осадка. Весь растворитель удаляли с получением желтого масла, которое растворяли в EtOAc и простом эфире и нагружали HCl (газ). Указанное в заголовке соединение, бледно-желтое твердое вещество, немедленно осаждалось. Указанное в заголовке соединение сушили в сушильном шкафу при 40ºC в течение 72 час с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 4,55 (2H, c), 8,27 (1H, д, J=2,52 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,56 Гц). МС (ES+): m/z 143,96/145,96 (100/60) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=0,41 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).

2-(3-Хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион

К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанола (47 г, 0,33 моль), изоиндол-1,3-диона (58,3 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) и трифенилфосфина (89,7 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (1,5 л) по каплям добавляли DIAD (80,2 г, 0,396 моль, 77,1 мл, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N₂, будучи уверенными, что внутренняя температура не превышает 40ºC. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле, нанося безводным, и очищали хроматографией на силикагеле [колонка 6''×16'', 2,75 кг силикагеля, элюирование смесью Hex:CH₂Cl₂ 1:1→чистый CH₂Cl₂→MeCN:CH₂Cl₂ 2→10%]. Полученные фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток тщательно растворяли в горячем CH₂Cl₂ (500 мл), затем добавляли i-PrOH, и белое кристаллическое твердое вещество начинало выпадать из раствора. Твердое вещество отфильтровывали, промывали i-PrOH и сушили в сушильном шкафу для удаления всех следов растворителя с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,10 (c, 1H), 7,75-7,80 (м, 2H), 7,89-7,94 (м, 2H), 8,26 (1H, д, J=2,45 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,49 Гц). МС (ES+): m/z 274,21/276,19 (100/50) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=3,35 мин (OpenLynx, неполярный_7 мин).

(3-Хлорпиразин-2-ил)метанол

К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (TMP) (43,8 мл, 36,4 г, 0,258 моль, 1,18 экв.) в безводном ТГФ (600 мл), охлажденному до -78ºC, непосредственно добавляли 2,5M n-BuLi в гексанах (110,9 мл, 0,277 моль, 1,27 экв.). Раствору давали нагреться до 0ºC в течение 20 мин, затем реакционную смесь снова охлаждали до -78ºC. Раствор хлорпиразина (19,2 мл, 25,0 г, 0,218 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин; наблюдали изменение окраски от светло-желтой до темно-коричневой. Реакционную смесь оставляли взаимодействовать при температуре от -78ºC до -70ºC в течение 10 мин. Медленно в течение 12 мин добавляли раствор ДМФА (42,0 мл, 39,9 г, 0,546 моль, 2,5 экв.) в ТГФ (50 мл). Температуру поддерживали от -78ºC до -70ºC в течение 2 час. Реакцию гасили MeOH (400 мл) при -78ºC и нагружали NaBH₄ (16,5 г, 0,437 моль, 2,0 экв.) при 0ºC в течение 2 час. Растворитель частично удаляли в вакууме, к маслу добавляли дополнительный CH₂Cl₂ (200 мл) и реакционную смесь гасили 2н. HCl (900 мл) до нейтрального pH. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (4×) и EtOAc (2×). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенный черной жидкости. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле (для безводного нанесения) и очищали хроматографией на силикагеле [2 кг силикагеля, элюирование смесью MeCN:CH₂Cl₂ 2%→5%→10%] с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,86 (2H, c), 8,36 (1H, д, J=4,35 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,56 Гц). МС (ES+): m/z 144,93 (100) [MH⁺]; ВЭЖХ: t_R=1,60 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).