СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ДЛЯ АНАЛИЗА ПРОБ В ОТНОШЕНИИ НЕСКОЛЬКИХ АНАЛИТОВ Российский патент 2018 года по МПК G01N33/66 G01N33/487 A61B5/00 

Уровень техники

Использование одноразовых тест-элементов стало привычным для определения присутствия и/или измерения концентрации выбранных аналитов (анализируемых веществ) в исследуемых пробах (образцах). Например, пациенты, страдающие диабетом и подобными медицинскими состояниями, часто осуществляют самоконтроль содержания глюкозы в крови (также называемого гликемией), предполагающий, что пациент отслеживает свой уровень глюкозы в крови самостоятельно. Цель контроля глюкозы в крови заключается в определении соответствующего уровня концентрации и - при необходимости, если этот уровень слишком высок или слишком низок - в принятии корректирующих мер, направленных на то, чтобы вернуть его в приемлемый диапазон. Кроме того, уровни глюкозы в крови определяют для вычисления прандиального инсулинового болюса (также называемого пищевым болюсом или болюсом на прием пищи), часто выполняемого с помощью калькулятора болюсов, с целью минимизации повышения содержания глюкозы в результате приема пищи. Непринятие корректирующих мер может повлечь серьезные последствия для здоровья. Контроль содержания глюкозы вошел в повседневную жизнь больных диабетом, и точность такого контроля может буквально означать грань между жизнью и смертью. Регулярное пренебрежение поддержанием глюкозы в крови на приемлемых уровнях может приводить к серьезным осложнениям диабета, в том числе к сердечно-сосудистым, почечным заболеваниям, поражениям нервной системы и слепоте.

Больным диабетом, интенсивно управляющим содержанием сахара в крови, такие меры дают долговременные полезные эффекты. На протяжении 1983-1993 гг. Национальный институт диабета, болезней пищеварительного тракта и почечных болезней (NIDDK) в США проводил клиническое исследование по контролю диабета и его осложнений (DCCT). В процессе исследования DCCT сравнивались результаты интенсивной терапии и обычной терапии. У пациентов, находившихся на интенсивной терапии, уровни глюкозы поддерживались максимально близкими к нормальным при инъекциях инсулина по меньшей мере три раза в сутки или при использовании инсулиновой помпы в сочетании с частым самоконтролем уровней глюкозы в крови. Целью интенсивной терапии было поддержание гемоглобина A1c (HbA1c), отражающего среднее содержание глюкозы в крови на протяжении двух-трехмесячного периода, как можно более близким к нормальному. Обычная терапия заключалась в одной или двух инъекциях инсулина в сутки в сочетании с проводившимся раз в сутки исследованием мочи или крови на содержание глюкозы. Результаты исследования DCCT показали, что поддержание уровней глюкозы в крови как можно близкими к нормальному замедляет возникновение и прогрессирование вызываемых диабетом заболеваний органов зрения, почек и нервной системы. Более того, это исследование показало, что любая непрерывная сахароснижающая терапия полезна, даже если ранее человек плохо контролировал гликемию.

В настоящее время существует ряд аналитических приборов или биодатчиков, таких как глюкометры, которые позволяют человеку проверять уровень глюкозы в крови в малой пробе крови. Многие из существующих измерительных приборов предусматривают использование одноразового тест-элемента, который в сочетании с измерительным прибором позволяет измерять количество глюкозы в пробе крови электрохимическим или оптическим методом. В существующих глюкометрах информацией, отображаемой в результате успешного измерения глюкозы в крови, является соответствующее значение глюкозы в крови, обычно выражаемое в мг/дл или ммоль/л, возможно сопровождаемое указанием времени и даты проведения измерения. Этой информации, в сочетании с расчетом планируемого или известного приема углеводов либо планируемой или известной физической нагрузки, а также знанием других ситуационных или индивидуальных факторов, в большинстве случаев достаточно для того, чтобы больные диабетом могли регулировать или определять свой пищевой рацион и/или дозу инсулина, которую необходимо немедленно ввести для контроля уровня глюкозы в крови в краткосрочной перспективе. Кроме того, в случае низких значений глюкозы больные диабетом могут определить, что во избежание гипогликемии необходимо принять быстроусвояемые углеводы.

Отсутствие или недостаток инсулина не позволяют организму использовать глюкозу в качестве источника топлива для выработки энергии. В этом случае организму приходится вырабатывать энергию за счет распада жирных кислот, который сопровождается выделением побочных кетоновых продуктов и повышением уровней кетонов. Уровни кетонов у больных диабетом также могут повышаться вследствие инфаркта миокарда, инсульта, приема рекреационных препаратов или наличия интеркуррентных заболеваний, таких как пневмония, грипп, гастроэнтерит или урологическая инфекция. Чрезмерно высокие уровни кетонов у больных диабетом приводят к приступу (эпизоду) диабетического кетоацидоза (ДКА) - неотложному состоянию, которое при отсутствии лечения может привести к смерти. К симптомам ДКА относятся, помимо прочего, тошнота, рвота, повышенные жажда и мочеотделение, боли в области живота, затрудненное дыхание, повышенная утомляемость и кома. Учитывая тяжесть ДКА, лечение, направленное на снижение уровней кетонов, желательно назначать до полного развития приступа ДКА. Кроме того, поскольку симптомы, связываемые с приступом ДКА, могут и не проявиться до начала приступа ДКА или иного повышения уровня кетонов до нежелательно высоких значений, обычно считается предпочтительным начинать лечение, направленное на снижение уровня кетонов, не в ответ на эти симптомы.

Профилактику приступов ДКА можно обеспечить, если измерять уровни кетонов и обращаться за медицинской помощью в случае их увеличения выше определенной концентрации. На веб-сайте Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендуется проверять уровни кетонов каждые 4…6 часов при наличии у больного диабетом иной болезни (например, простуды или гриппа) или если содержание глюкозы в крови превысило 240 мг/дл. (См. http://www.diabetes.org/living-with-diabetes/complications/ketoacidosis-dka.html). Для определения уровней кетонов можно использовать тесты мочи. Однако для больных диабетом, которым и так ежедневно приходится выполнять несколько тестов на глюкозу в крови, проведение отдельных тестов мочи в дополнение к тестам на глюкозу в крови отнимает много времени и является обременительным.

Имея двойной тест, позволяющий измерять на одной и той же тест-полоске уровни глюкозы и кетонов, больной диабетом располагает лучшими возможностями для соблюдения рекомендаций по проведению тестов и может воспользоваться более надежной терапией за счет раннего обнаружения высоких уровней кетонов. Например, при высоких уровнях кетонов и глюкозы в крови рекомендуется избегать физических упражнений, поскольку повышенные уровни этих аналитов могут свидетельствовать о неудовлетворительном управлении диабетом. Однако кетоновые тесты не являются легкодоступными для большинства больных диабетом, которые часто не обладают легкодоступной информацией относительно действий, необходимых в таких ситуациях. Кроме того, симптомы диабетического кетоацидоза обычно развиваются в течение 24 часов, и это означает, что для выдачи полезной информации и инструкций, как правило, необходимо видеть результаты анализа тенденций.

Использование отдельных тестов мочи для определения уровней кетонов также требует дополнительных диагностических расходных материалов, что сопряжено с соответствующими затратами, и затрудняет соотнесение уровней глюкозы в крови и кетонов. Уровни кетонов также можно определять по пробам крови. При использовании проб крови уровни кетонов обычно определяют путем измерения концентрации гидроксибутирата, являющегося преобладающим кетоном в крови. Концентрации гидроксибутирата ниже 0,6 ммоль/л в крови считаются нормальными, концентрации, составляющие от 0,6 до 1,5 ммоль/л, указывают на возможность возникновения проблемы, а концентрации выше 1,5 ммоль/л указывают на риск возникновения ДКА. Концентрации гидроксибутирата в крови, превышающие 3 ммоль/л, указывают на ДКА и требуют срочного обращения за медицинской помощью.

К существующим средствам определения уровней кетонов в пробах крови относятся однофункциональные тест-элементы, пригодные, например, для определения концентраций гидроксибутирата. Однако, как и в случае описанного выше теста мочи, больные диабетом, которым ежедневно приходится выполнять относительно высокое количество тестов на глюкозу в крови, могут счесть выполнение отдельных тестов на уровень кетонов в крови в дополнение к своим тестам на глюкозу в крови отнимающим много времени и обременительным, особенно потому, что существующие тесты на уровень кетонов в крови медленнее, чем существующие тесты на глюкозу в крови. Для проведения тестов на уровень кетонов в крови, выполняемых независимо от тестов на глюкозу в крови, также необходимы дополнительные диагностические расходные материалы, с чем опять же связаны дополнительные расходы. Кроме того, выполнение отдельных тестов для определения уровней глюкозы и кетонов в крови затрудняет соотнесение измеренных значений глюкозы и кетонов в крови, поскольку, в числе прочих причин, эти показатели невозможно измерять в одних и тех же временных рамках, или соответствующие тесты могут выполняться с помощью разных устройств.

Другие методы определения уровней кетонов в крови предусматривают использование тест-элементов, пригодных для определения уровней глюкозы в крови и кетонов в крови. Однако при использовании таких существующих тест-элементов измерение уровней глюкозы в крови выполняется быстрее, чем уровней кетонов в крови, вследствие чего результаты теста на кетоны в крови запаздывают и выдаются после результатов теста на глюкозу в крови. В другом случае результаты обоих тестов: на глюкозу и кетоны в крови, не выдаются до тех пор, пока не будет завершен тест на кетоны в крови. В обоих случаях ожидание результатов одного или обоих тестов, длящееся до завершения теста на кетоны в крови, может стать для больного диабетом, которому и так ежедневно приходится выполнять относительно большое количество тестов, весьма тягостным и длительным, особенно если учесть, что в некоторых случаях завершение теста на кетоны в крови может занимать вдвое большее время по сравнению с тестом на глюкозу в крови. Кроме того, если результаты теста на глюкозу в крови выдаются отдельно и до результатов теста на кетоны в крови, возникает вероятность того, что пользователь прервет процесс анализа до завершения теста на кетоны в крови и/или просто отвлечет свое внимание на что-либо после выдачи результатов теста на глюкозу в крови, но до надлежащей оценки результатов теста на кетоны в крови. В других случаях пользователь может считать для себя обременительным автоматическое отображение результатов анализа на кетоны в крови после каждого теста, вследствие чего пользователь может уделять результатам теста на кетоны в крови недостаточное внимание или недооценивать важность этого показателя. Как следствие, вывод значения кетонов при каждом измерении, обременительный для больного диабетом, даже если этот показатель большую часть времени находится в нормальном диапазоне, может привести к тому, что пользователь проигнорирует этот показатель тогда, когда он действительно потребует внимания.

Учитывая значимые последствия точной регистрации, представления и анализа результатов измерения кетонов в крови в дополнение к результатам измерения глюкозы в крови, существует потребность в усовершенствовании методов, процедур и технических средств проведения исследований (тестов) на уровни кетонов в крови и/или уровни кетонов и глюкозы в крови.

Раскрытие изобретения

Предлагаются системы и способы для проведения анализа в отношении нескольких аналитов. В одном варианте осуществления изобретения предложен способ, который включает в себя определение концентрации первого и второго аналитов в пробе. Первым и вторым аналитами могут быть, например, глюкоза и кетоны, такие как гидроксибутират. В контексте данной заявки термин "кетоны" означает и включает в себя кетоновые тела, такие как гидроксибутират. В этой форме осуществления изобретения при определении превышения концентрацией гидроксибутирата заданного значения выдается указание, связанное с измеренной концентрацией гидроксибутирата. В еще одном аспекте этой формы осуществления изобретения количественное указание, представляющее измеренную концентрацию глюкозы, выдается автоматически вне зависимости от значения измеренной концентрации глюкозы. В еще одном аспекте осуществления изобретения каждая измеренная концентрация гидроксибутирата запоминается или сохраняется иным образом независимо от того, превышает ли она заданное значение, чтобы обеспечить возможность выполнения анализа тенденций поведения концентрации гидроксибутирата в отношении всех измеренных значений этой концентраций. В еще одном варианте осуществления изобретения система включает в себя измерительный прибор, выполненный с возможностью взаимодействия с тест-элементом для оценки первого и второго аналитов в пробе. Другие аспекты настоящей заявки относятся к уникальным методам для анализа пробы в отношении содержащихся в ней аналитов. Другие варианты, формы осуществления изобретения, его объекты, особенности, преимущества, аспекты и достоинства раскрываются в описании и поясняются чертежами.

В качестве одного объекта изобретения предлагается способ, включающий в себя: подготовку тест-элемента, выполненного для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов; введение тест-элемента в контакт с пробой; определение концентрации первого аналита в пробе и выдачу указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение; и определение концентрации второго аналита в пробе. В одной форме осуществления изобретения способ также включает в себя отображение информации, соответствующей концентрации второго аналита. В другой форме осуществления изобретения первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу. В еще одной форме осуществления изобретения заданное значение равно 0,6 ммоль/л. В другой форме осуществления изобретения шаг выдачи указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение, включает в себя по меньшей мере одно из следующих действий: отображение концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу сообщения по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю тест-элемента, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну.

В еще одной форме этого варианта осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя передачу сообщения на мобильное устройство или в компьютер. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, также включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита, на аналитическом измерительном приборе. В другой форме осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита. В еще одной форме осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя изменение цвета или затенение по меньшей мере части экрана дисплея или текстового дисплея. В еще одной форме осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение информационной пиктограммы на экране дисплея. В еще одной форме осуществления изобретения выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение на экране дисплея информационной пиктограммы, сопровождающееся звуковым тоном или вибрацией, способствующими привлечению внимания пациента к выданному указанию. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения способ также включает в себя выдачу сообщения при выборе информационной пиктограммы. В еще одном аспекте сообщение включает в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника.

Объектом изобретения является также система, включающая в себя тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов. В состав предлагаемой в изобретении системы также входит измерительный прибор, выполненный с возможностью взаимодействия с тест-элементом и содержащий контроллер, выполненный с возможностью: определения концентрации первого аналита в пробе и, если концентрация первого аналита превышает заданное значение, выдачи первого сигнала для выдачи связанного с ней указания; и определения концентрации второго аналита в пробе и выдачи второго сигнала для вывода информации, относящейся к концентрации второго аналита. В одной форме этого варианта осуществления изобретения указание включает в себя по меньшей мере одно из следующего: вывод информации, соответствующей концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу информации, относящейся к концентрации первого аналита, по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю системы, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну. В другой форме осуществления изобретения первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения заданное значение находится в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л.

В другой форме этого варианта осуществления изобретения измерительный прибор также содержит дисплей, который при выдаче первого сигнала отображает указание, связанное с концентрацией первого аналита. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения дисплей при выдаче первого сигнала отображает пиктограмму, связанную с концентрацией первого аналита. В другом аспекте этой формы осуществления изобретения по меньшей мере часть дисплея выполнена с возможностью изменения цвета или затенения при выдаче первого сигнала. В еще одном аспекте этой формы осуществления изобретения дисплей при выдаче первого сигнала выводит информационную пиктограмму. В еще одном аспекте дисплей при выборе информационной пиктограммы выводит сообщение, включающее в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника. В еще одной форме этого варианта осуществления изобретения измерительный прибор также содержит модуль связи (коммуникационный модуль), выполненный с возможностью передачи сообщения на мобильное устройство или в компьютер при выдаче первого сигнала. В еще одной форме осуществления изобретения контроллер также выполнен с возможностью выдачи третьего сигнала для выдачи указания допустимости, если концентрация первого аналита находится ниже заданного значения.

В еще одном варианте осуществления изобретения способ включает в себя выполнение множества тестов для определения концентраций первого и второго аналитов в пробе. Каждый из тестов включает в себя нанесение пробы на тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов. Способ также включает в себя: сохранение в памяти концентрации первого аналита, определенной по результату выполнения каждого теста; анализ сохраненных в памяти концентраций первого аналита для их отслеживания с целью выявления возможной тенденции в поведении сохраненных в памяти концентраций, такой как тенденция к движению значений концентрации в направлении заданного значения, т.е. к их увеличению с течением времени, либо тенденция для характерных периодов времени, например для определенного время суток, для выходных или после определенных событий, таких как приемы пищи, физическая активность или болезнь, и любые представляющие интерес тенденции в скорости изменения концентраций, свидетельствующие о настораживающих изменениях уровней кетонов/гидроксибутирата, вне зависимости от того, превышают ли любые такие измеренные уровни заданное значение; и выдачу первого указания при выявлении указанной тенденции. Значение скорости изменения, которое служит индикатором существования той или иной тенденции, может выбираться заранее или может устанавливаться больным диабетом или медицинскими работниками в пределах подходящих диапазонов. В одной форме осуществления изобретения способ также включает в себя выдачу второго указания при определении в любом одном или нескольких из множества тестов того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения способ также включает в себя автоматическую выдачу третьего указания, связанного с концентрацией второго аналита, после выполнения каждого из тестов. В еще одном аспекте первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу.

В другой форме этого варианта осуществления изобретения первое указание включает в себя графическую иллюстрацию тенденции или информационную пиктограмму. В еще одной форме выдача первого указания включает в себя отображение информационной пиктограммы на дисплее измерительного прибора. В другой форме способ также включает в себя вывод графической иллюстрации тенденции при выборе информационной пиктограммы. В другой форме этого варианта осуществления изобретения графическая иллюстрация тенденции показывается автоматически, если эта тенденция удовлетворяет некоторым заранее заданным критериям. Таковыми критериями могут быть, например, следующие: одно или несколько измеренных значений приближается к заданному значению концентрации гидроксибутирата или превысило его, максимальный/минимальный уровень гидроксибутирата за прошедшие дни/недели/месяцы был выше заданного значения, или другие критерии или события, такие как вход в так называемый режим особого контроля кетонов (повышенного внимания к уровню кетонов) либо тенденция в поведении измеренных значений, ведущая к переходу в режим особого контроля кетонов.

Вход в режим особого контроля кетонов может задаваться измерительным прибором каждый раз, когда зарегистрировано измеренное значение глюкозы в крови, большее или равное заданному значению, такому как 240 мг/дл. В режиме особого контроля кетонов рекомендуется проверять кровь на глюкозу и гидроксибутират каждые 4…6 часов до тех пор, пока значение глюкозы в крови превышает заданное значение. В одной неограничивающей форме, например, при входе в режим особого контроля кетонов или при нахождении в нем, измерительный прибор может автоматически отображать результаты измерения уровней глюкозы и гидроксибутирата вне зависимости от соотношения с любыми заранее заданными значениями. В режиме особого контроля кетонов также может начинаться использование нового набора данных, позволяющего выявлять тенденции, с целью определения начала подъема уровней гидроксибутирата, даже если они все еще находятся ниже порога высокого уровня гидроксибутирата. Режим особого контроля кетонов также может запускаться, если пользователь указал на то, что он заболел, например простудой или гриппом.

В еще одном варианте осуществления изобретения способ характеризуется использованием портативного прибора, содержащего дисплей, процессор и запоминающее устройство. Посредством этого прибора, вводимого в контакт с одним или несколькими тест-элементами, определяют концентрацию по меньшей мере первого и второго аналитов в пробе жидкости, нанесенной на один или несколько тест-элементов. Кроме того, при осуществлении способа в запоминающем устройстве прибора регистрируют значение концентрации, определенной для каждого из по меньшей мере первого и второго аналитов; посредством прибора определяют, превышает ли определенная для первого аналита концентрация первое заданное значение; посредством прибора определяют, превышает ли определенная для второго аналита концентрация второе заданное значение; и посредством прибора активизируют режим особого контроля, если концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, превышает соответствующее заданное значение.

В одной форме этого варианта осуществления изобретения запоминающее устройство содержит множество записанных в нем значений концентрации, определенных для каждого из первого и второго аналитов, причем при осуществлении способа для отслеживания информации о тенденциях выбирают по меньшей мере один из первого и второго аналитов; посредством прибора определяют, удовлетворяет ли в основном информация о тенденциях для аналита, выбранного для отслеживания, заданным критериям для выдачи рекомендации определять концентрацию выбранного аналита с увеличенной частотой; и если информация о тенденциях в основном удовлетворяет заданным критериям, посредством прибора активизируют режим особого контроля вне зависимости от того, превышает ли концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, соответствующее заданное значение. В одном аспекте этой формы осуществления изобретения первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу, и аналит выбираемый для отслеживания, включает в себя гидроксибутират.

В еще одной форме этого варианта осуществления изобретения режим особого контроля предусматривает выдачу прибором по меньшей мере одной рекомендации определять концентрацию по меньшей мере одного из первого и второго аналитов с увеличенной частотой. В еще одной форме осуществления изобретения способ также включает в себя, при активизации режима особого контроля, отображение на дисплее визуального указания, извещающего об активизации режима особого контроля. В другой форме осуществления этого способа первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу. В одной неограничивающей форме один или несколько из описанных выше вариантов осуществления изобретения может/могут предусматривать применение тест-элемента, который содержит первый кофермент-зависимый фермент или субстрат для первого фермента и второй кофермент-зависимый фермент или субстрат для второго фермента. Тест-элемент также содержит кофермент, выбранный из группы, состоящей из тиоНАД (тионикотинамидадениндинуклеотида, англ.: thio-NAD), тиоНАДФ (тионикотинамидадениндинуклеотидфосфата, англ.: thio-NADP) и соединения формулы (I):

в которой:

A означает аденин или его аналог,

T в каждом случае независимо означает О или S,

U в каждом случае независимо означает ОН, SH, ВН₃ или BCNH₂,

V в каждом случае независимо означает ОН или фосфатную группу,

W означает COOR, CON(R)₂, COR или CSN(R)₂, где R в каждом случае независимо означает Н или C₁-C₂-алкил,

X₁, X₂ в каждом случае независимо означают О, CH₂, CHCH₃, C(CH₃)₂, NH или NCH₃,

Y означает NH, S, О или СН₂,

Z означает остаток, включающий циклическую группу с 5 атомами углерода, которая необязательно содержит гетероатом, выбранный из О, S и N, и необязательно один или несколько заместителей, и остаток CR4₂, причем CR4₂ связан с циклической группой и с X₂, и

где R4 в каждом случае независимо означает Н, F, О или CH₃, при условии, что Z и пиридиновый остаток не связаны гликозидной связью,

либо его соли или необязательно восстановленной формы.

В одном аспекте первый аналит представляет собой гидроксибутират, а первый фермент представляет собой гидроксибутиратдегидрогеназу. В еще одном аспекте гидроксибутиратдегидрогеназа представляет собой 3-гидроксибутиратдегидрогеназу. В еще одном аспекте второй фермент представляет собой дегидрогеназу, выбранную из группы, состоящей из глюкозодегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, глицеролдегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы и дегидрогеназы аминокислоты, включающей в себя дегидрогеназу L-аминокислоты. В еще одном аспекте второй аналит представляет собой глюкозу, а второй фермент представляет собой глюкозодегидрогеназу или глюкозооксидазу. В еще одном аспекте кофермент представляет собой соединение формулы (I)

в которой:

A означает аденин,

T в каждом случае означает О,

U в каждом случае означает ОН,

V в каждом случае означает ОН,

W означает CON(R)₂, где R означает H,

X₁ означает О,

X₂ означает О,

Y означает О и

Z означает карбоциклическое пятичленное кольцо общей формулы (II)

в которой между R5' и R5ʺ имеется одинарная связь и в которой:

R4 означает Н,

R5' означает СНОН,

R5ʺ означает СНОН,

R5 означает CR4₂,

R6 означает СН, и

R6' означает СН.

В еще одном аспекте кофермент представляет собой соединение формулы (I)

в которой:

A означает аденин,

T в каждом случае означает О,

U в каждом случае означает ОН,

V в первом случае означает ОН, а во втором случае означает фосфатную группу,

W означает CON(R)₂, где R означает Н,

X₁ означает О,

X₂ означает О,

Y означает О и

Z означает карбоциклическое пятичленное кольцо общей формулы (II)

в которой между R5' и R5ʺ имеется одинарная связь и в которой:

R4 означает Н,

R5' означает СНОН,

R5ʺ означает СНОН,

R5 означает CR4₂,

R6 означает CH, и

R6' означает CH.

В еще одном аспекте кофермент представляет собой тиоНАД. В еще одном аспекте кофермент представляет собой тиоНАДФ.

В еще одном аспекте тест-элемент включает в себя первый реагентный материал, который содержит первый фермент или субстрат для первого фермента, и кофермент, выбранный из группы, состоящей из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы. В еще одном аспекте тест-элемент также содержит второй реагентный материал, который содержит второй фермент или субстрат для второго фермента, и кофермент, выбранный из группы, состоящей из ФАД (флавинадениндинуклеотид, англ.: FAD), НАД, НАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы. В еще одном аспекте тест-элемент включает в себя тест-полоску, являющуюся носителем первого и второго реагентных материалов. В еще одном аспекте тест-полоска содержит первую электродную систему, связанную с первым реагентным материалом, и вторую электродную систему, связанную со вторым реагентным материалом. В другом аспекте первый реагентный материал также включает в себя электрохимический медиатор или предшественник медиатора, например, одно из следующих веществ: нитрозоанилин, феррицианид калия, производное феназина, хлорид гексааминрутения или их комбинацию.

Кроме того, хотя в описании изобретения раскрывается применение удобного двойного теста на кетоны и глюкозу, специалистам должно быть понятно, что полезными могут быть тест-полоски и для других многоаналитных анализов, например для двойного теста на глюкозу и такие аналиты, как 1,5-ангидроглюцитол или HbA1c (гликированный, или гликолизированный, гемоглобин).

Еще один аспект настоящей заявки заключается в уникальном методе для обнаружения присутствия и/или измерения концентрации нескольких аналитов в исследуемых пробах. К другим аспектам относятся уникальные способы, системы, устройства, наборы, сборки, оборудование и/или аппараты, связанные с определением аналитов в пробе.

Другие аспекты, варианты и формы осуществления изобретения, его отличительные особенности, технические достоинства, цели и преимущества выявляются в приведенном ниже описании возможностей осуществления изобретения, поясняемом чертежами.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлено изображение в перспективе тест-элемента в первом варианте осуществления изобретения.

На фиг. 2 представлено изображение в перспективе с пространственным разделением компонентов, на котором показаны различные особенности тест-элемента, показанного на фиг. 1.

На фиг. 3 представлено изображение в перспективе с пространственным разделением компонентов тест-элемента во втором варианте осуществления изобретения.

На фиг. 4 в разрезе представлен фрагмент тест-элемента, показанного на фиг. 3.

На фиг. 5 представлена схема аналитического прибора, используемого в сочетании с тест-элементом, показанным на фиг.1.

На фиг. 6А и 6Б представлены схематические изображения одной неограничивающей конфигурации дисплея для аналитического прибора.

На фиг. 7А и 7Б представлены схематические изображения другой неограничивающей конфигурации дисплея для аналитического прибора.

На фиг. 8 представлено схематическое изображение еще одной неограничивающей конфигурации дисплея для аналитического прибора.

На фиг. 9 схематически представлена возможность осуществления связи аналитического прибора с другими устройствами.

На фиг. 10А-10Д представлены схематические изображения еще одной конфигурации дисплея для аналитического прибора.

Осуществление изобретения

Для облегчения понимания принципов изобретения ниже рассматриваются варианты его осуществления, которые иллюстрируются чертежами и для описания которых используется специальная терминология. При этом подразумевается, что приведенное ниже описание не ограничивает объема охраны изобретения и возможностей его осуществления, и для специалиста будет очевидна возможность осуществления изобретения и реализации положенных в его основу принципов при внесении в рассматриваемое устройство и другие варианты осуществления изобретения разного рода изменений.

Предлагаются системы и способы для проведения анализа в отношении нескольких аналитов. В одном варианте осуществления изобретения предлагаемый способ включает в себя определение концентрации первого и второго аналитов в пробе. Первым и вторым аналитами могут быть, например, глюкоза и гидроксибутират. В этой форме осуществления изобретения при определении превышения концентрацией гидроксибутирата заданного значения выдается указание, связанное с измеренной концентрацией гидроксибутирата. В еще одном аспекте этой формы осуществления изобретения независимо от значения измеренной концентрации глюкозы автоматически выдается количественное указание, представляющее измеренную концентрацию глюкозы. В еще одном варианте осуществления изобретения система включает в себя измерительный прибор, выполненный с возможностью взаимодействия с тест-элементом для определения первого и второго аналитов в пробе, т.е. для оценки пробы в отношении указанных аналитов. При этом под оценкой пробы, или определением первого и второго аналитов, может пониматься как обнаружение присутствия первого и второго аналитов, так и измерение их концентрации. Другие аспекты и особенности настоящей заявки описываются ниже применительно к представленным на чертежах вариантам осуществления изобретения.

На фиг. 1 и 2 в деталях представлен тест-элемент 10 в первом варианте осуществления изобретения, выполненный с возможностью оценки пробы в отношении первого и второго аналитов. Тест-элемент 10 выполнен в виде электрохимического датчика, имеющего приемную камеру для жидкой пробы, и первый и второй реагентные материалы для выработки электрохимических сигналов в присутствии первого и второго аналитов. В представленном на чертеже исполнении тест-элемент 10 выполненным вытянутым и имеет вставляемый в измерительный прибор конец 12 и дозирующий конец 14. В одном исполнении, на чертежах не показанном, форма дозирующего конца 14 может отличаться от формы вставляемого в измерительный прибор конца 12, что способствует исключению ошибок пользователей при обращении с тест-элементом 10 и его использованием. Тест-элемент 10 также может быть снабжен одним или несколькими графическими обозначениями (на чертеже не показаны), указывающими пользователю приемы надлежащего обращения с тест-элементом и его использования.

Тест-элемент 10 выполнен в виде одноразовой тест-полоски, имеющей многослойную конструкцию, в которую входит подложка-основа 16, разделительный слой 18, крышка 20 корпуса и крышка 22 приемной камеры. Другие подробности устройства тест-элементов, имеющих подобную многослойную конструкцию, излагаются в патенте US 7727467, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Разделительный слой 18 имеет полый участок 24, образующий приемную камеру 26, проходящую между подложкой-основой 16, крышкой 20 корпуса и крышкой 22 приемной камеры. В этой конфигурации приемная камера 26 открывается, т.е. выходит наружу, на дозирующем конце 14 тест-элемента 10 через отверстие 28, выполненное таким образом, чтобы способствовать прохождению жидкой пробы в приемную камеру 26. Возможны также исполнения тест-элемента, в которых приемная камера 26 открывается через отверстие, расположенное на боковой стороне тест-элемента 10. Кроме того, возможны исполнения тест-элемента, в которых приемная камера 26 открывается через отверстие, расположенное по всей длине, или ширине, дозирующего конца 14 и занимающее участок боковых сторон.

Крышка 20 корпуса и крышка 22 приемной камеры перекрывают разделительный слой 18 и образуют между собой щель 30, создающую вентиляционное отверстие, сообщающееся с приемной камерой 26 и обеспечивающее выпуск воздуха из приемной камеры 26 при поступлении в приемную камеру 26 жидкой пробы через отверстие 28. Щель 30 расположена относительно приемной камеры 26 дальше внутрь, т.е. к дальше центру тест-элемента, по сравнению с электродными системами, расположенными в приемной камере 26 и описываемыми ниже. Жидкая проба, поступающая в приемную камеру 26, доходит до вентиляционного отверстия, но дальше не проходит. При взгляде сверху щель служит визуальным индикатором заполнения камеры, подтверждающим то, что электродные системы в приемной камере 26 смочились или покрылись исследуемой жидкостью, как полагается для их правильного функционирования. В качестве дополнения к этому варианту или альтернативы ему, вблизи щели 30 могут быть расположены электроды определения достаточности дозы взятой пробы, обнаруживающие распространение жидкой пробы до щели 30 и позволяющие убедиться в том, что смачивание измерительных электродов действительно произошло. Возможные и другие альтернативные конструктивные решения тест-полосок, предусматривающие наличие электродов, необходимых для проведения двух анализов, а также средств нанесения пробы и средств вентиляции. Такие альтернативные конструктивные решения могут включать в себя дополнительные особенности, например средства определения достаточности пробы или другие электроды для коррекции или обеспечения отказобезопасности (резервирования).

Не считая электродных систем и реагентных материалов, приемная камера 26 может быть пустой, или, в качестве альтернативы, в ней может находиться сорбент. К подходящим сорбентам относятся полиэфир, нейлон, целлюлоза и производные целлюлозы, такие как нитроцеллюлоза. Сорбент, при его наличии, содействует всасыванию жидкой пробы, способствуя поступлению жидкости в приемную камеру 26. Используя сорбент, также можно уменьшить объем полости приемной камеры 26 для приема жидкой пробы. В одной форме осуществления изобретения заполнение приемной камеры 26 происходит за счет капиллярного эффекта. Заполнение приемной камеры 26 также можно ускорять другими средствами, например, прикладывая к жидкой пробе давление для проталкивания жидкой пробы в приемную камеру 26, и/или создавая в приемной камере 26 вакуум для втягивания жидкой пробы в приемную камеру 26. Кроме того, одна или несколько поверхностей приемной камеры 26 могут быть образованы гидрофильным материалом, могут быть снабжены покрытием из гидрофильного материала или могут быть подвергнуты повышающей гидрофильность обработке, чтобы способствовать заполнению приемной камеры 26 исследуемой пробой.

Тест-элемент 10 выполнен с возможностью обнаружения присутствия первого и второго аналитов и/или измерения их концентрации посредством электрохимических окислительно-восстановительных реакций. В результате этих реакций вырабатывается электрический сигнал, который может быть соотнесен с количеством или концентрацией аналита. Как показано на фиг. 2, где представлены лишь некоторые особенности тест-элемента 10, подложка 16 является основой, или носителем, первой электродной системы 32, которая включает в себя несколько электродов 34 и электродных проводящих дорожек 36, оканчивающихся контактными площадками 38. Под электродами 34 понимаются те участки электродных проводящих дорожек 36, которые расположены внутри приемной камеры 26. Подложка 16 также является носителем второй электродной системы 46, которая включает в себя несколько электродов 48 и электродных проводящих дорожек 50, оканчивающихся контактными площадками 52. Под электродами 48 понимаются те участки электродных проводящих дорожек 50, которые расположены внутри приемной камеры 26. Разумеется, представленные на чертежах конфигурации электродных систем 32, 46 не являются ограничивающими, так что возможны альтернативные конфигурации.

Тест-элемент 10 также включает в себя первый реагентный материал (реактив) 60, который покрывает по меньшей мере часть электродов 34 первой электродной системы 32 внутри приемной камеры 26, и второй реагентный материал (реактив) 62, который покрывает по меньшей мере часть электродов 48 второй электродной системы 46 внутри приемной камеры 26. Первый и второй реагентные материалы 60, 62 пригодны для выработки электрохимических сигналов в присутствии, соответственно, первого и второго определяемых аналитов, и расположены внутри приемной камеры 26 так, чтобы выдавать на электроды 34, 48 в приемной камере 26 электрохимический сигнал. В представленной на чертеже форме выполнения тест-элемента между первым и вторым реагентными материалами 60, 62 проходит зазор 64, хотя возможны и такие формы, в которых зазор 64 отсутствует, а первый и второй реагентные материалы образуют над электродами 34, 48 непрерывный слой. Другие подробности касательно первого и второго реагентных материалов 60, 62 приводятся ниже.

Электроды 34 первой электродной системы 32 включают в себя набор измерительных электродов в виде рабочего электрода 40 и противоэлектрода 42, который содержит разнесенные участки 44а и 44b, расположенные с противоположных сторон рабочего электрода 40. В контексте данного описания рабочим электродом является электрод, на котором происходит электрооксиление или электровосстановление аналита при посредстве медиатора окислительно-восстановительной реакции или без участия медиатора, а противоэлектродом является электрод, который образует пару с рабочим электродом и через который проходит электрохимический ток, равный по величине и противоположный по знаку току, пропускаемому через рабочий электрод. Под противоэлектродом также подразумеваются противоэлектроды, функционирующие в качестве электродов сравнения, или контрольных электродов. Электроды 48 второй электродной системы 46 включают в себя набор измерительных электродов в виде рабочего электрода 54 и противоэлектрода 56, который содержит разнесенные участки 58а и 58b, расположенные с противоположных сторон рабочего электрода 54. В этой компоновке приемная камера 26 выполнена таким образом, чтобы жидкая проба, поступающая в приемную камеру 26, вступала в электролитический контакт с рабочими электродами 40 и 54 и противоэлектродами 42 и 56. Эта компоновка также позволяет пропускать электрический ток между измерительными электродами для влияния на электроокисление или электровосстановление первого и второго аналитов. Вместе с тем, следует иметь в виду, что выше рассмотрена лишь одна из множества возможных конфигураций для измерительных электродов.

На фиг. 3 и 4 показан альтернативный вариант выполнения тест-элемента 110 для оценки (анализа) пробы в отношении содержащихся в ней первого и второго аналитов. Тест-элемент 110 изготовлен по методу изготовления встречно ориентированных ("голова к голове") элементов. Более подробные сведения об этом методе и о тест-элементе 110 в целом содержатся в международной публикации WO 2012/003306, содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Как показано на фиг. 3, электродные рисунки 112 расположены на продолговатом слое (ленте) подложки 114 в двух столбцах (один набор электродных рисунков в столбце А и один набор - в столбце В). Тест-элемент 110 также содержит электродные рисунки 116 приемной камеры, расположенные рядом друг с другом вблизи центра подложки 114, и контактные площадки 118, расположенные на расстоянии друг от друга вблизи противоположных кромок подложки 114. В представленной на чертеже форме выполнения тест-элемента все электродные рисунки подобны друг другу; однако в альтернативных формах по меньшей мере некоторые из электродных рисунков могут отличаться от других электродных рисунков. Поверх электродов 116 приемной камеры в столбце А нанесен первый реагентный материал 120, а поверх электродов 116 приемной камеры в столбце В нанесен второй реагентный материал 122.

Тест-элемент также содержит разделительный слой 124, присоединенный сверху к подложке 114 с помощью адгезионного слоя 126. В представленной на чертеже форме выполнения тест-элемента используется одна продолговатая полоса или лента, которая образует разделительный слой 124, перекрывая электродные рисунки обоих столбцов А и В, хотя также возможны формы, в которых к подложке 114 индивидуально в столбце A и в столбце В присоединены две отдельных полоски разделительного слоя 124, выровненных вдоль центральной линии 128. Разделительный слой 124 содержит несколько вырезов 130, расположенных вдоль центральной линии 128. После соединения разделительного слоя 124 с подложкой 114 вырезы 130 будут образовывать периметры приемных камер 132 (фиг. 4). Сверху к разделительному слою 124 с помощью адгезионного слоя 136 присоединен один непрерывный верхний покровный слой 134 подложки, содержащий несколько вентиляционных отверстий 142, 144, способствующих вентилированию приемных камер 132 во время их заполнения жидкой пробой. Хотя выше это и не обсуждалось, следует отметить, что адгезионные слои 126 и 136 содержат несколько вырезов, соответственно 138 и 140, расположенных вдоль центральной линии 128 и соответствующих вырезам 130 в разделительном слое 124. В качестве альтернативы возможен вариант, в котором адгезионный слой 136 может быть сплошным, не имеющим каких-либо отверстий или вырезов.

После объединения подложки 114, реагентных материалов 120, 122, разделительного слоя 124 и верхней подложки 134 с образованием многослойной структуры полученный лист или рулон разделяют, отделяя друг от друга тест-полоски в смежных строках (тест-полоски, расположенные бок-о-бок), но оставляя электродные рисунки 116 в столбцах А и В прикрепленными друг к другу. Иначе говоря, тест-полоски в столбце А полностью не отделяются от тест-полосок в столбце В с образованием пар тест-полосок, в каждой из которых тест-полоски ориентированы встречно, т.е. "голова к голове". Теперь каждую пару тест-полосок можно согнуть так, чтобы контактные площадки 118 тест-полоски из столбца А совместились с контактными площадками 118 тест-полоски из столбца В и чтобы пробоотборный конец тест-полоски из столбца А оказался рядом с пробоотборным концом тест-полоски из столбца В и был ориентирован в одном с ним направлении. С применением такого рода пары встречно ориентированных тест-полосок создается биодатчик, или биосенсор, двойного назначения (двухфункциональный биодатчик), при использовании которого пользователь может нанести пробу физиологической жидкости одновременно на обе тест-полоски для проведения теста одной пробы в отношении различных аналитов: первого и второго. В одном варианте осуществления изобретения перед сгибанием и складыванием пары полосок внутрь сдвоенных приемных камер 132 можно помещать фильтрующую среду для фильтрации крови, чтобы предотвращать перемешивание крови и реагентных материалов, находящихся в разных приемных камерах 132, т.е. их перемещение между приемными камерами 132.

Следует отметить, что приемные камеры 132, имеющиеся в каждой паре встречно ориентированных тест-полосок, должны открываться при сгибании пары тест-полосок вдоль центральной линии 128. Вместе с тем, для обеспечения открытия обеих приемных камер 132 могут использоваться и альтернативные технические приемы. Например, в одном варианте осуществления изобретения один из слоев подложки, например верхний слой 134, во время изготовления полностью разделяют вдоль центральной линии 128, при этом либо оставляя подложку 114 без изменений, либо модифицируя ее так, чтобы она предсказуемым образом изгибалась вокруг центральной линии 128. В альтернативном варианте осуществления изобретения один из слоев подложки модифицируют, например посредством перфорации или частичного разделения, так, чтобы обеспечить легкость его разделения пользователем вдоль центральной линии 128, а другую подложку модифицируют, например ослабляя ее посредством надрезов, насечек или складок, для обеспечения ее предсказуемого изгиба или разделения по прямой линии, например центральной линии 128. В еще одном варианте осуществления изобретения как верхний слой 134, так и нижнюю подложку 114 модифицируют так, чтобы встречно ориентированные тест-полоски можно было сгибать в любом из двух направлений, т.е. чтобы пользователь мог выбрать, согнуть ли пару встречно ориентированных тест-полосок, сложив их друг с другом верхними слоями 134 или подложками 114.

Подложки 16, 114 могут выполняться из изоляционного материала, на котором размещаются, соответственно, электродные системы 32, 46 и электродные рисунки 112. Обычно требуемые электрические и механические свойства обеспечиваются пластмассами, такими как виниловые полимеры, полиимиды, сложные полиэфиры и стиролы. Кроме того, поскольку в массовом производстве тест-элементы могут изготавливаться из рулонов материала, желательно, чтобы такой материал по своим свойствам обладал гибкостью, достаточной для обработки рулонов, и одновременно обеспечивал готовому элементу полезную жесткость. В качестве материала для подложек 16, 114 может выбираться такой гибкий полимерный материал, как полиэфир, включая высокотемпературные полиэфирные материалы; полиэтиленнафталат (ПЭН); и полиимид, или смеси двух или более таких материалов. Полиимиды доступны в продаже, например, под торговым наименованием Kapton® от компании E.I. duPont de Nemours and Company of Wilmington (компания "Дюпон"), штат Делавэр, США. В качестве одного конкретного материала, который может использоваться для подложек 16, 114, можно назвать материал MELINEX® 329 производства компании "Дюпон".

Рабочие электроды и противоэлектроды, а также остальные части электродных систем 32, 46 и электродных рисунков 112 могут выполняться из самых разных материалов. С одной стороны, электроды должны иметь относительно низкое электрическое сопротивление и должны быть электрохимически инертными в условиях эксплуатации тест-элементов. К проводникам, подходящим для рабочего электрода, относятся золото, палладий, платина, углерод, титан, диоксид рутения, оксид индия-олова и иридий, а также другие вещества. Противоэлектрод может изготавливаться из тех же или других материалов, например из серебра/хлорида серебра. В одном варианте осуществления изобретения и рабочий электрод, и противоэлектрод являются золотыми электродами.

Электродные системы 32, 46 и электродные рисунки 112 могут наноситься на соответствующие подложки 16, 114 любым образом, обеспечивающим достаточную проводимость и целостность электродов. Если назвать лишь некоторые неограничивающие возможности, к характерным технологическим процессам относятся напыление и печать. В одной конкретной форме осуществления изобретения золотые электроды получают путем нанесения покрытия на материалы подложек 16, 114 и последующего удаления выбранных участков покрытия с образованием электродных систем 32, 46 и электродных рисунков 112. Один частный способ удаления участков покрытия предусматривает использование лазерной абляции, в частности широкопольной лазерной абляции, раскрытой в патенте US 7073246, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки.

Методы лазерной абляции обычно предусматривают удаление одиночного металлического слоя или многослойной композиции, включающей в себя изоляционный материал и проводящий материал, например металлического слоистого материала, состоящего из слоя металла, нанесенного на изоляционный материал в виде покрытия или отдельного слоя. Металлический слой может содержать чистые металлы, сплавы или другие материалы, являющиеся металлическими проводниками. В качестве примеров металлов или металлоподобных проводников можно назвать алюминий, углерод (например в форме графита), кобальт, медь, галлий, золото, индий, никель, палладий, платину, серебро, титан, их смеси, а также сплавы или твердые растворы этих веществ. В одном аспекте такие материалы выбирают из условия их практически инертного поведения по отношению к биологическим системам, при этом неограничивающие примеры таких материалов включают в себя золото, платину, палладий, углерод и оксид иридия-олова. Металлический слой может иметь любую требуемую толщину, которая в одной частной форме его выполнения составляет около 500 нм.

Разумеется, изображенными на чертежах формами выполнения тест-элементов 10, 110 возможности осуществления изобретения не исчерпываются, и возможны альтернативные конфигурации предлагаемых в изобретении двухфункциональных тест-элементов, в том числе тест-элементов, рассчитанных на оптическое определение аналитов. В этом отношении двухфункциональный тест-элемент в одной дополнительной и неограничивающей форме его выполнения может иметь конфигурацию типа "сэндвич", в которой первая подложка, являющаяся носителем для первой электродной системы, расположена поверх второй подложки, являющейся носителем для второй электродной системы. Первая и вторая подложки отделены друг от друга промежуточным слоем, содержащим капиллярный канал, либо капиллярный канал образован между первой и второй подложками иным образом. В этой конфигурации жидкая проба, входящая в капиллярный канал, направляется к первой и второй электродным системам, вследствие чего первая и вторая электродные системы покрываются жидкостью одновременно или почти одновременно. Хотя выше это и не обсуждалось, подразумевается, что первая подложка снабжена первым реагентным материалом, приспособленным для определения первого аналита, а вторая подложка снабжена вторым реагентным материалом, приспособленным для определения второго аналита. В качестве неограничивающего примера, один метод изготовления тест-элементов, имеющих эту конфигурацию, предусматривает раздельное получение первой подложки, являющейся носителем первого реагентного материала и первой электродной системы, и второй подложки, являющейся носителем второго реагентного материала и второй электродной системы, и последующее соединение первой и второй подложек между собой.

В другой неограничивающей форме выполнения двухфункциональный тест-элемент может иметь несколько иную конфигурацию типа "сэндвич". В этой конфигурации первая подложка, являющаяся носителем для первой электродной системы, расположена поверх второй подложки, являющейся носителем для второй электродной системы. Однако вместо образования одного капиллярного канала первая и вторая подложки соединены адгезионным слоем, и каждая из них содержит отдельную приемную камеру, расположенную над соответствующей ей электродной системой. В этой форме тест-элемент имеет конфигурацию, способствующую одновременному или почти одновременному заполнению индивидуальных приемных камер, чем достигается одновременное или почти одновременное покрытие первой и второй электродных систем исследуемой пробой. Хотя выше это и не обсуждалось, подразумевается, что первая подложка снабжена первым реагентным материалом, приспособленным для определения первого аналита, а вторая подложка снабжена вторым реагентным материалом, приспособленным для определения второго аналита. Этот тест-элемент также можно изготавливать методом, обсуждаемым выше в связи с другой рассмотренной в данном описании конфигурации типа "сэндвич". Дополнительные сведения, относящиеся к одному неограничивающему тест-элементу, имеющему эту форму, приведены в упомянутой выше международной публикации WO 2012/003306.

Другие примеры неограничивающих конструкций, которые могут использоваться для предлагаемого в изобретении тест-элемента, раскрыты в патентах US 6984307 и US 4397956, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки.

Предполагается, что тест-элементы 10, 110 могут быть полезны для определения широкого спектра первых и вторых аналитов в биологической жидкости. Например, тест-элементы 10, 110 можно легко приспособить для использования с реагентными материалами 60, 62 и 120, 122, имеющими любой химический состав, подходящий для определения присутствия и/или концентрации первого и второго аналитов. Реагентные материалы 60, 62 и 120, 122 способны вступать в химическое взаимодействие с первым и вторым аналитами, приводящее к выработке электрохимических сигналов, отражающих присутствие и/или концентрацию первого и второго аналитов в жидкой пробе. Как подробнее обсуждается ниже, реагентные материалы 60, 62 и 120, 122 могут включать в себя самые разные активные компоненты, выбираемые для определения присутствия и/или концентрации различных первого и второго аналитов. Таким образом, химические составы аналитических реагентных материалов 60, 62 и 120, 122 выбираются применительно к первому и второму определяемым аналитам. К таким аналитам могут относиться, например, глюкоза, холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП), триглицериды, глицерин, лактаты, лактатдегидрогеназа, малаты, алкоголь, мочевая кислота, сорбитол, аминокислоты, 1,5-ангидроглюцитол и аналиты, характеризующие кетоновые тела, такие как гидроксибутират. В одном частном варианте осуществления изобретения тест-элементы 10, 110 содержат, соответственно, реагентные материалы 60, 62 и 120, 122, выбранные для определения присутствия и/или концентрации гидроксибутирата и глюкозы в крови.

В качестве неограничивающих примеров биологических жидкостей, которые могут анализироваться в отношении первого и второго аналитов, можно назвать любую физиологическую жидкость, в которой могут измеряться аналиты, такую как интерстициальная жидкость, слезная жидкость, моча и кровь. Термин "кровь" в контексте данной публикации включает в себя цельную кровь и ее бесклеточные компоненты, а именно плазму и сыворотку. В частном случае, когда тест-элементы выполнены для определения гидроксибутирата и глюкозы, жидкая проба может включать в себя, например, свежую капиллярную кровь, полученную из кончика пальца или других разрешенных мест (например, предплечья, ладони, мочки уха, плеча, задней части голени и бедра), свежую венозную кровь или мочу. Кроме того, тест-элементы также могут применяться с контрольными жидкостями, обычно используемыми для проверки исправности аналитической системы (тест-системы).

Физиологическую жидкость, содержащую определяемый аналит, можно получать и доставлять к тест-элементам любым образом. Например, пробу крови можно получать обычным образом, путем прокалывания кожи, например ланцетом, и последующего введения тест-элемента в контакт с жидкостью, появившейся на поверхности кожи. В одном аспекте изобретения тест-элементы рассчитаны на определение целевого аналита с использованием лишь очень малых по объему жидких проб. Аналогично, в одном аспекте для получения необходимого для теста объема жидкости необходим лишь небольшой прокол кожи, что позволяет с помощью такого способа минимизировать или исключить болевые ощущения и другие проблемы.

Реагентные материалы 60, 120 содержат первый кофермент-зависимый фермент или субстрат для первого фермента и подходящий кофермент. Эти компоненты обычно растворены или суспендированы в матрице. Анализируемая жидкая проба гидрирует или растворяет матрицу, и первый аналит диффундирует через матрицу, чтобы прореагировать с одним или несколькими активными компонентами. Пригодными ферментами, которые могут включаться в состав реагентных материалов 60, 120, являются, например, дегидрогеназы, выбранные из следующих: глюкозодегидрогеназа (Е.С.1.1.1.47), лактатдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.27, 1.1.1.28), малатдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.37), глицеролдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.6), алкогольдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.1), гидроксибутиратдегидрогеназа (ГБДГ), такая как 3-гидроксибутиратдегидрогеназа или бета-гидроксибутиратдегидрогеназа, альфа-гидроксибутиратдегидрогеназа и гамма-гидроксибутиратдегидрогеназа, сорбитолдегидрогеназа и дегидрогеназа аминокислоты, например дегидрогеназа L-аминокислоты (Е.С.1.4.1.5). Другими пригодными ферментами являются оксидазы, такие как глюкозооксидаза (Е.С.1.1.3.4) или холестериноксидаза (Е.С.1.1.3.6), или аминотрансферазы, такие как аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза, 5'-нуклеотидаза или креатинкиназа. В зависимости от выбранного фермента к потенциальным коферментам, подходящим для использования в составе реагентных материалов 60, 120, относятся ФАД, НАД, НАДФ, тиоНАД, тиоНАДФ и соединение формулы (I):

в которой

A означает аденин или его аналог,

T в каждом случае независимо означает О или S,

U в каждом случае независимо означает ОН, SH, или ,

V в каждом случае независимо означает ОН или фосфатную группу,

W означает COOR, CON(R)₂, COR или CSN(R)₂, где R в каждом случае независимо означает Н или C₁-C₂-алкил,

X₁, X₂ в каждом случае независимо означают O, CH₂, CHCH₃, C(CH₃)₂, NH или NCH₃,

Y означает NH, S, О или CH₂,

Z означает остаток, включающий циклическую группу с 5 атомами углерода, которая необязательно содержит гетероатом, выбранный из О, S и N, и необязательно один или несколько заместителей, и остаток CR4₂, причем CR4₂ связан с циклической группой и с X₂, где R4 в каждом случае независимо означает H, F, O или CH₃, при условии, что Z и пиридиновый остаток не связаны гликозидной связью,

либо его соль или необязательно восстановленная форма.

В одном варианте осуществления изобретения W означает CONH₂ или COCH₃.

В качестве примера, заместители в положении Z выбирают из группы, состоящей из ОН, F, Cl и C₁-C₂-алкила, необязательно фторированных или хлорированных и/или замещенных группой ОН, О-C₁-C₂-алкила.

В еще одном варианте осуществления изобретения первый остаток V представляет собой ОН, а второй остаток V представляет собой фосфатную группу. Необязательно одна группа ОН и одна фосфатная группа могут образовывать кольцо вместе с атомами углерода, с которыми они связаны.

Неограничивающие примеры аналогов аденина включают в себя C₈-замещенный и N₆-замещенный аденин, деаза-варианты, такие как 7-деаза-аза-варианты, например 8-аза или комбинации, такие как 7-деаза или 8-аза или карбоциклические аналоги, например формицин, где 7-деаза-варианты могут быть замещены в положении "7" галогеном, C₁-C₆-алкинилом, C₁-C₆-алкенилом или C₁-C₆-алкилом. В еще одном варианте осуществления изобретения соединения содержат аналоги аденозина, содержащие, например, 2-метоксидезоксирибозу, 2'-фтордезоксирибозу, гексит, альтрит или полициклические аналоги, такие как бициклические, ЗНК- и трициклические сахара вместо рибозы. В одной форме осуществления изобретения (ди)фосфатные кислороды также могут быть изоэлектронно замещены, например: О^- на S^- и/или на , О на NH, NCH₃ и/или на CH₂ и =O на =S. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один остаток U соединения формулы (I) отличен от ОН, а в других вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один остаток U представляет собой .

Еще одно, более частное и неограничивающее соединение имеет формулу (I), в которой:

A означает аденин,

T в каждом случае означает O,

U в каждом случае означает OH,

V в каждом случае означает OH,

W означает CON(R)₂, где R означает H,

X₁ означает O,

X₂ означает O,

Y означает O и

Z означает карбоциклическое пятичленное кольцо общей формулы (II)

в которой между R5' и R5ʺ имеется одинарная связь и в которой:

R4 означает Н,

R5' означает CHOH,

R5ʺ означает CHOH,

R5 означает CR4₂,

R6 означает CH, и

R6' означает CH

представляет собой карбаНАД, или кНАД.

КарбаНАД имеет следующую структуру:

Другое, более частное и неограничивающее соединение имеет формулу (I), в которой:

A означает аденин,

T в каждом случае означает O,

U в каждом случае означает OH,

V в первом случае означает OH, а во втором случае означает фосфатную группу,

W означает CON(R)₂, где R означает H,

X₁ означает O,

Х₂ означает O,

Y означает O и

Z означает карбоциклическое пятичленное кольцо общей формулы (II)

в которой между R5' и R5'' имеется одинарная связь и в которой:

R4 означает H

R5' означает CHOH

R5'' означает CHOH,

R5 означает CR4₂,

R6 означает СН, и

R6' означает CH

представляет собой карбаНАДФ, или кНАДФ.

КарбаНАДФ имеет следующую структуру:

К другим частным и неограничивающим соединениям формулы (I) относятся борано-карбаНАД, циклопентилНАД и карбаНАД-циклофосфат. Эти соединения имеют следующие структуры:

Другие подробности в отношении соединений формулы (I) и их синтеза приводятся в публикации заявки US 2008/0231809, содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки.

В одном варианте осуществления изобретения реагентные материалы 60, 120 обеспечивают определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата и содержат гидроксибутиратдегидрогеназу. Неограничивающие примеры гидроксибутиратдегидрогеназы включают в себя альфа-гидроксибутиратдегидрогеназу, бета- или 3-гидроксибутиратдегидрогеназу и гамма-гидроксибутиратдегидрогеназу. В одной частной форме осуществления изобретения гидроксибутиратдегидрогеназа представляет собой 3-гидроксибутиратдегидрогеназу. В этом варианте осуществления изобретения реагентные материалы 60, 120 также содержат кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы. В одной частной форме осуществления изобретения реагентные материалы 60, 120 содержат 3-гидроксибутиратдегидрогеназу и карбаНАД либо карбаНАДФ. В формах, где первый реагентный материал содержит гидроксибутиратдегидрогеназу и кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы, было неожиданно установлено, что определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата может быть завершено через или примерно через пять секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой, что в целом соответствует уровню техники в отношении проведения теста на глюкозу, который занимает около пяти секунд. Другие подробности в этом отношении, что касается получения соответствующих реагентных материалов, приведены в заявке США №13/667057 на изобретение "Реагентные материалы и соответствующие тест-элементы", которая была подана одновременно с настоящей заявкой и содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Разумеется, для использования в предлагаемых в изобретении тест-элементах также подходят реагентные материалы, требующие более пяти секунд для завершения определения присутствия и/или концентрации гидроксибутирата.

Кроме того, хотя использование реагентного материала, содержащего гидроксибутиратдегидрогеназу и кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы, было рассмотрено в данном описании в отношении тест-элементов, имеющих двойную функциональность, понятно, что использование этого реагентного материала также возможно в отношении тест-элементов, имеющих одну функциональность. Неограничивающие примеры дополнительных форм выполнения тест-элементов, для которых предусматривается использование этого реагентного материала, раскрыты в публикациях заявки US 2005/0016844 и патента US 7008799, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Также понятно, что в формах реагентного материала, в которых он содержит гидроксибутиратдегидрогеназу и кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы, в состав реагентного материала не требуется включать какие-либо дополнительные ферменты, такие как диафораза, обеспечивающие определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата. Вместе с тем, возможность включения в состав первого реагентного материала дополнительных ферментов также предполагается.

Первый реагентный материал также может содержать медиатор. В качестве медиатора может выбираться любое химическое вещество (как правило - электроактивное), способное участвовать в реакции по схеме, задействующей фермент, первый аналит, кофермент и продукты их реакции, с образованием поддающегося обнаружению электроактивного продукта реакции. Обычно участие в реакции медиатора предполагает изменение его окислительного состояния (например, восстановление) при взаимодействии с любым из следующих веществ: первым аналитом, ферментом, коферментом или веществом, являющимся продуктом реакции с участием одного из перечисленных веществ (например, коферментом, прореагировавшим с переходом в другое окислительное состояние). Существует множество медиаторов, обладающих подходящими электрохимическими характеристиками. Медиатор также предпочтительно может быть стабильным в своей окисленной форме, может необязательно обладать обратимой окислительно-восстановительной способностью при электрохимических реакциях, может предпочтительно обладать хорошей растворимостью в водных растворах и предпочтительно быстро вступает в реакции с образованием электроактивного продукта реакции. Примеры медиаторов включают в себя бензохинон, мелдолу голубую, комплексы переходных металлов, такие как феррицианид калия и производные осмия (см. международную публикацию WO 98/35225), производное феназина и хлорид гексааминрутения или их комбинацию (см. патент US 8008037). Первый реагентный материал также может содержать соединение на основе нитрозоанилина, действующее в качестве предшественника медиатора (см., например, патент US 5286362). В этом случае предшественник медиатора на основе нитрозоанилина при контакте с анализируемой пробой, такой как кровь, распадается на обратимые компоненты медиатора.

Дополнительные примеры медиаторов и предшественников медиаторов на основе нитрозоанилина включают в себя N-(2-гидроксиэтил)-N'-п-нитрозофенил-пиперазин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-п-нитрозоанилин, о-метокси-[N,N-бис-(2-гидроксиэтил)]-п-нитрозоанилин, п-гидроксинитрозобензол, N-метил-N'-(4-нитрозофенил)-пиперазин, п-хинондиоксим, N,N-диметил-п-нитрозоанилин, N,N-диэтил-п-нитрозоанилин, N-(4-нитрозофенил)-морфолин, N-бензил-N-(5'-карбоксипентил)-п-нитрозоанилин, N,N-диметил-4-нитрозо-1-нафтиламин, N,N,3-триметил-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-5-нитрозоиндолин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-хлор-4-нитрозоанилин, 2,4-диметокси-нитрозобензол, N,N-бис-(2-метоксиэтил)-4-нитрозоанилин, 3-метокси-4-нитрозофенол, N-(2-гидроксиэтил)-6-нитрозо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, N,N-диметил-3-хлор-4-нитрозоанилин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-нитрозоанилин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-метилтио-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(2-(2-метоксиэтокси)-этил)-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-2-гидрокси-1-пропил)-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(3-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-1-пропил)-4-нитрозоанилин и N-(2-гидроксиэтил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)-этил)-4-нитрозоанилин.

Реагентные материалы 62, 122 содержат второй кофермент-зависимый фермент или субстрат для второго фермента и подходящий кофермент. Эти компоненты обычно растворены или суспендированы в матрице. Анализируемая жидкая проба гидрирует или растворяет матрицу, и аналит диффундирует через матрицу, чтобы прореагировать с одним или несколькими активными компонентами. Пригодными ферментами, которые могут включаться в состав реагентных материалов 62, 122, являются, например, дегидрогеназы, выбранные из следующих: глюкозодегидрогеназа (Е.С.1.1.1.47), лактатдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.27, 1.1.1.28), малатдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.37), глицеролдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.6), алкогольдегидрогеназа (Е.С.1.1.1.1), гидроксибутиратдегидрогеназа (ГБДГ), такая как 3-гидроксибутиратдегидрогеназа или бета-гидроксибутиратдегидрогеназа, альфа-гидроксибутиратдегидрогеназа и гамма-гидроксибутиратдегидрогеназа, сорбитолдегидрогеназа и дегидрогеназа аминокислоты, например дегидрогеназа L-аминокислоты (Е.С.1.4.1.5). Другими пригодными ферментами являются оксидазы, такие как глюкозооксидаза (Е.С.1.1.3.4) или холестериноксидаза (Е.С.1.1.3.6), или аминотрансферазы, такие как аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза, 5'-нуклеотидаза или креатинкиназа. В зависимости от выбранного фермента к потенциальным коферментам, подходящим для использования в составе реагентных материалов 62, 122, относятся ФАД, НАД, НАДФ, тиоНАД, тиоНАДФ и соединение формулы (I) либо его соль или необязательно восстановленная форма.

В одном варианте осуществления изобретения, в котором реагентные материалы 60, 120 обеспечивают определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата, реагентные материалы 62, 122 обеспечивают определение присутствия и/или концентрации глюкозы содержат фермент для глюкозы. В одной частной форме фермент представляет собой глюкозодегидрогеназу или глюкозооксидазу. В этом варианте осуществления изобретения реагентные материалы 62, 122 также содержат кофермент, выбранный из ФАД, НАД, НАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы. Хотя выше это и не обсуждалось, возможны такие формы, в которых реагентные материалы 60 и 62 имеют общий кофермент, например, соединение формулы (I) либо его соль или необязательно восстановленную форму, и объединены между собой с образованием одного реагентного слоя и исключением зазора 64 между ними. Также подразумевается, что рассмотренные в данном описании реагентные материалы для определения присутствия и/или концентрации глюкозы не являются ограничивающими, и из уровня техники известны другие формы того же назначения. Дополнительные неограничивающие примеры реагентных материалов, обеспечивающих определение присутствия и/или концентрации глюкозы, раскрыты в патенте US 7727467 (упомянут выше и включен в настоящее описание путем ссылки) и в патенте US 8008037, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Второй реагентный материал также может содержать медиатор. В качестве медиатора может выбираться любое химическое вещество (как правило - электроактивное), способное участвовать в реакции по схеме, задействующей второй фермент, второй аналит, кофермент и продукты их реакции, с образованием поддающегося обнаружению электроактивного продукта реакции. Обычно участие в реакции медиатора предполагает изменение его окислительного состояния (например, восстановление) при взаимодействии с любым из следующих веществ: вторым аналитом, вторым ферментом, коферментом или веществом, являющимся продуктом реакции с участием одного из перечисленных веществ (например, коферментом, прореагировавшим с переходом в другое окислительное состояние). Существует множество медиаторов, обладающих подходящими электрохимическими характеристиками. Медиатор также предпочтительно может быть стабильным в своей окисленной форме, может необязательно обладать обратимой окислительно-восстановительной способностью при электрохимических реакциях, может предпочтительно обладать хорошей растворимостью в водных растворах и предпочтительно быстро вступает в реакции с образованием электроактивного продукта реакции. Примеры медиаторов включают в себя бензохинон, мелдолу голубую, комплексы переходных металлов, такие как феррицианид калия и производные осмия (см. международную публикацию WO 98/35225), производное феназина и хлорид гексааминрутения или их комбинацию (см. патент US 8008037). Второй реагентный материал также может содержать соединение на основе нитрозоанилина, действующее в качестве предшественника медиатора (см., например, патент US 5286362). В этом случае предшественник медиатора на основе нитрозоанилина при контакте с содержащей аналит пробой, такой как кровь, распадается на обратимые компоненты медиатора.

Дополнительные примеры медиаторов и предшественников медиаторов на основе нитрозоанилина включают в себя N-(2-гидроксиэтил)-N'-п-нитрозофенил-пиперазин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-п-нитрозоанилин, о-метокси-[N,N-бис-(2-гидроксиэтил)]-п-нитрозоанилин, п-гидроксинитрозобензол, N-метил-N'-(4-нитрозофенил)-пиперазин, п-хинондиоксим, N,N-диметил-п-нитрозоанилин, N,N-диэтил-п-нитрозоанилин, N-(4-нитрозофенил)-морфолин, N-бензил-N-(5'-карбоксипентил)-п-нитрозоанилин, N,N-диметил-4-нитрозо-1-нафтиламин, N,N,3-триметил-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-5-нитрозоиндолин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-хлор-4-нитрозоанилин, 2,4-диметокси-нитрозобензол, N,N-бис-(2-метоксиэтил)-4-нитрозоанилин, 3-метокси-4-нитрозофенол, N-(2-гидроксиэтил)-6-нитрозо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, N,N-диметил-3-хлор-4-нитрозоанилин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-нитрозоанилин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-метилтио-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(2-(2-метоксиэтокси)-этил)-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-2-гидрокси-1 -пропил)-4-нитрозоанилин, N-(2-гидроксиэтил)-N-(3-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-1-пропил)-4-нитрозоанилин и N-(2-гидроксиэтил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)-этил)-4-нитрозоанилин.

В состав реагентных материалов также может входить множество адъювантов, улучшающих различные свойства или характеристики реагентных материалов. См. например, патент US 7749437. Например, реагентные материалы 60, 62 и 120, 122 могут содержать материалы, облегчающие размещение реагентных материалов на соответствующих подложках 16, 114 и улучшающие их сцепление с подложками или повышающие степень гидратации реагентных материалов жидкой пробой. Кроме того, реагентные материалы могут содержать компоненты, выбираемые для улучшения физических свойств получаемого высушенного реагентного слоя и усиления поглощения анализируемой жидкой пробы. Примеры адъювантных материалов, используемых с реагентными материалами, включают в себя загустители, модуляторы вязкости, пленкообразователи, стабилизаторы, буферы, детергенты, гелеобразователи, наполнители, пленкооткрыватели, красители и тиксотропные агенты.

Неограничивающие примеры загустителей, которые могут быть включены в состав реагентных материалов, включают в себя: (1) крахмалы, смолы/камеди (например пектин, гуаровую камедь, камедь из плодов (семян) рожкового дерева, коньячную камедь, ксантановую камедь, альгинаты и агар-агар), казеин, желатин и фикоколлоиды; (2) целлюлозу и полусинтетические производные целлюлозы (карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу); (3) поливиниловый спирт и карбоксивинилаты; и (4) бентонит, силикаты и коллоидный диоксид кремния. К конкретным формам загустителей относится комбинация ксантановой камеди, продаваемой компанией CP Kelco US, Inc. под торговым наименованием Keltrol F, и карбоксилметилцеллюлозы, продаваемой подразделением Aqualon компании Hercules Inc. под торговым наименованием AQUALON® CMC 7F PH.

Пленкообразующие и тиксотропные агенты, которые могут быть включены в состав реагентных материалов, включают в себя полимеры и диоксид кремния. В качестве конкретного примера тиксотропного агента можно назвать диоксид кремния, продаваемый компанией Degussa AG под торговым наименованием Kieselsäure Sipemate FK 320 DS, а в качестве конкретных примеров пленкообразующих агентов - поливинилпирролидон, продаваемый компанией BASF как поливинилпирролидон, обозначаемый товарным знаком Kollidon 25, и дисперсию поливинилпропионата.

Стабилизаторы для ферментов, входящих в состав реагентных материалов, могут выбираться из сахаридов и солей одноосновных или двухосновных жирных кислот. В качестве конкретных примеров стабилизаторов можно назвать трегалозу, продаваемую компанией Sigma Chemical Со. под торговым наименованием D-(+)-трегалозы дегидрат, и янтарнокислый натрий.

Неограничивающие примеры детергентов, которые могут быть включены в состав реагентных материалов, включают в себя: водорастворимые мыла, а также водорастворимые синтетические поверхностно-активные соединения, такие как щелочи, щелочноземельные основания или необязательно замещенные аммониевые соли высших жирных кислот, например олеиновой или стеариновой кислот, смеси натуральных жирных кислот, например из кокосового или таллового масел, жирные сульфаты, сложные эфиры сульфоновых кислот, соли алкилсульфоновых кислот, тауриновые соли жирных кислот, амиды жирных кислот и амиды сложных эфиров. В качестве конкретных примеров детергентов можно назвать амид сложного эфира, n-октаноил-М-метилглюкамид, продаваемый компанией Dojindo Molecular Technologies, Inc. под торговым наименованием Mega-8, и соль жирной кислоты, натриевую соль N-метилолеилтаурата, продаваемую компанией Rhodia HPCII (Home, Personal Care and Industrial Ingredients) под торговым наименованием Geropon Т77.

В одной форме осуществления изобретения реагентные материалы приготавливают в виде вязкого раствора, который для улучшения его физических свойств содержит загустители и тиксотропные агенты. Загустители выбирают таким образом, чтобы получить густую текучую матрицу, в которой равномерно распределены остальные компоненты. Загустители и тиксотропные агенты также препятствуют стеканию или растеканию жидкого или полупастообразного материала по поверхности подложек 16, 114 после нанесения этого материала и до его высыхания. После нанесения реагентных материалов они быстро высыхают до состояния легко гидратируемой матрицы.

Как отмечено выше, неожиданно было установлено, что определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата может быть завершено через или примерно через пять секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой в формах осуществления изобретения, в которых первый реагентный материал содержит гидроксибутиратдегидрогеназу и кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы. Существующие технические решения в отношении проведения теста на глюкозу обеспечивают завершение определения присутствия и/или концентрации глюкозы через или примерно через пять секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой. В патенте US 8008037 описывается одна неограничивающая форма проведения теста на глюкозу, которая обеспечивает определение присутствия и/или концентрации глюкозы в течение этого времени. Дополнительные неограничивающие формы проведения теста на глюкозу, обеспечивающие определение присутствия и/или концентрации глюкозы в течение этого времени, описаны в патентах US 7276146 и US 7276147, содержание которых включено в настоящее описание в полном объеме путем ссылки. Вместе с тем, следует иметь в виду, что известны и другие реагентные материалы, которые обеспечивают определение присутствия и/или концентрации глюкозы в течение этого или другого времени и которые могут использоваться в тест-элементах, раскрытых в данном описании.

С учетом вышеизложенного следует иметь в виду, что если тест-элемент включает в себя первый реагентный материал, содержащий гидроксибутиратдегидрогеназу и кофермент, выбранный из тиоНАД, тиоНАДФ и соединения формулы (I) либо его соли или необязательно восстановленной формы, и второй реагентный материал, подходящий для определения глюкозы и имеющий соответствующий состав, то определение присутствия и/или концентрации гидроксибутирата и глюкозы может быть завершено в течение пяти секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой. Вместе с тем, также должно быть понятно, что при использовании таких тест-элементов также возможны отклонения от этого времени завершения определения гидроксибутирата и глюкозы, зависящие, например, от состава конкретных реагентных материалов, наряду с прочими аспектами. В одной форме, например, определение гидроксибутирата и глюкозы завершается в течение 10 секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой. В другой форме определение гидроксибутирата и глюкозы завершается в течение 7,5 секунд после введения тест-элемента в контакт с пробой. Также должно быть понятно, что время, проходящее до завершения определения гидроксибутирата, и время, проходящее до завершения определения глюкозы, могут различаться. Например, в одной или нескольких из описанных выше или других форм определение гидроксибутирата завершается в течение четырех секунд, предшествующих завершению определения глюкозы или проходящих после завершения определения глюкозы. В другом варианте определение гидроксибутирата завершается в течение двух секунд, предшествующих завершению определения глюкозы или проходящих после завершения определения глюкозы. В еще одном варианте определение гидроксибутирата завершается в момент завершения определения глюкозы или вблизи этого момента. Вместе с тем, следует иметь в виду, что возможны и другие значения и соотношения времен завершения определения гидроксибутирата и глюкозы.

На фиг. 5 схематически представлен один неограничивающий аналитический прибор, выполненный в виде аналитического измерительного прибора 210, пригодного для использования с тест-элементом 10. Хотя аналитический измерительный прибор 210 рассматривается на примере его использования с тест-элементом 10, следует иметь в виду, что его можно легко изменить для использования с тест-элементом 110, не отступая от общих принципов его действия, которые обсуждаются ниже. Аналитический измерительный прибор 210 в общем случае содержит контроллер 212, запоминающее устройство (память) 214, объединенное с контроллером 212, и программируемый процессор 216, объединенный с контроллером 212 и связанный с запоминающим устройством 214. Аналитический измерительный прибор 210 также содержит дисплей 218, связанный с процессором 216, например посредством драйвера дисплея, и выполнен с возможностью вывода пользователю визуально считываемой информации, выдаваемой процессором 216. Процессор 216 связан с гнездом 224 для тест-элемента и выполнен с возможностью обработки получаемых с помощью тест-элемента 10 данных, относящихся к определению присутствия и/или концентрации первого и второго аналитов, и записи этих данных в запоминающее устройство 214. Гнездо 224 для тест-элемента содержит соединители 226, выполненные с возможностью ввода в контакт с контактными площадками 38 первой электродной системы 32, и соединители 228, выполненные с возможностью ввода в контакт с контактными площадками 52 второй электродной системы 46. Аналитический измерительный прибор 210 также содержит связанные с процессором 216 пользовательские средства 220 ввода, к которым пользователь имеет доступ для ввода в процессор 216 команд или информации, а процессор 216 также является программируемым для приема команд, вводимых с пользовательских средств 220 ввода, и выдачи данных в ответ на вводимые команды.

Процессор 216 также связан с модулем или линией 222 связи для обеспечения беспроводной передачи сигналов посредством аналитического измерительного прибора 210. В одной форме осуществления изобретения линия 222 связи может использоваться для обмена сообщениями, предупреждениями или иной информацией между аналитическим измерительным прибором 210 и другим устройством или лицом, таким как социальный работник, лицо, осуществляющее уход за больным, родитель, опекун или медицинский работник, в том числе медицинские сестры, фармацевты, врачи, работающие в системе первичной или вторичной медицинской помощи, специалисты неотложной медицинской помощи и другие лица. Линия 222 связи также может использоваться для загрузки обновлений программного обеспечения аналитического измерительного прибора 210. В качестве неограничивающего примера, линия 222 связи может быть выполнена для передачи и приема информации по стандартной технологии мобильной телефонной связи, в том числе по технологиям третьего поколения (3G) и четвертого поколения (4G), или по стандартам Bluetooth, Zigbee, Wibree, сверхширокополосной связи (UWB), беспроводной сети передачи данных (WLAN), пакетной радиосвязи общего пользования (GPRS), глобальной совместимости для микроволнового доступа (WiMAX или WiMAN), беспроводной медицинской телеметрической службы (WMTS), беспроводной универсальной последовательной шины (WUSB), глобальной системы связи с подвижными объектами (GSM), службы коротких сообщений (SMS) или беспроводной сети WLAN 802.11х.

Контроллер 212 может состоять из одного или несколько компонентов, выполненных в виде одного блока или в многокомпонентной (распределенной) форме. Контроллер 212 может быть программируемым, может быть логическим автоматом состояний (конечным автоматом), может относиться к другому типу специализированных аппаратных средств или может представлять собой гибридную комбинацию программируемого и специализированных аппаратного обеспечения. Один или несколько компонентов контроллера 212 могут относиться к широкому спектру электронного оборудования, образуя цифровые схемы, аналоговые схемы либо и те и другие. В дополнение к электронным схемам или в качестве альтернативы им, контроллер 212 может содержать один или несколько механических или оптических элементов управления.

В одном варианте выполнения с использованием электронных схем контроллер 212 содержит интегральный процессор 216, функционально связанный с одним или несколькими твердотельными устройствами памяти, образующими, по меньшей мере частично, запоминающее устройство 214. В этом варианте выполнения запоминающее устройство 214 содержит операционную логику, выполняемую процессором 216, который представляет собой микропроцессор и выполнен с возможностью считывания данных из запоминающего устройства 214 и записи данных в запоминающее устройство 214 в соответствии с одной или несколькими процедурами программы, выполняемой микропроцессором 216.

Запоминающее устройство 214 может включать в себя один или несколько типов твердотельных электронных устройств памяти, а в дополнение к ним или в качестве альтернативы им может включать в себя различные магнитные или оптические виды памяти. Например, запоминающее устройство 214 может включать в себя твердотельное электронное запоминающее устройство с произвольной выборкой (ЗУПВ), запоминающее устройство с последовательной выборкой (например, память магазинного типа, извлечение данных из которой производится в порядке, соответствующем следованию при записи (FIFO), или память магазинного типа, извлечение данных из которой производится в порядке, обратном их записи (LIFO)), программируемое постоянное запоминающее устройство (ППЗУ), электрически перепрограммируемое постоянное запоминающее устройство (ЭППЗУ), электрически стираемое перепрограммируемое постоянное запоминающее устройство (ЭСППЗУ) или комбинацию любых этих типов. Также запоминающее устройство 214 может быть энергозависимым, энергонезависимым или может представлять собой гибридную комбинацию энергозависимых и энергонезависимых видов памяти. Запоминающее устройство 214, в части некоторых его компонентов или полностью, может быть портативным, таким как диск, лента, флэшка или флэш-карта, картридж, кодовая интегральная схема и т.п. Запоминающее устройство 214 может быть, по меньшей мере частично, интегрировано с процессором 216 и/или может быть выполнено в виде одного или нескольких компонентов или модулей.

В других вариантах осуществления изобретения с аналитическим измерительным прибором 210 может использоваться съемный ключ памяти, вставляемый в гнездо или другое средство интерфейса (на чертеже не показано) и осуществляющий связь с запоминающим устройством или контроллером измерительного прибора 210 для предоставления информации, относящейся к калибровочным кодам, методам и средствам измерений и управлению информацией. Примеры таких съемных ключей памяти раскрыты в патентах US 5366609 и US 5053199, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки.

Контроллер 212 также может содержать формирователи сигналов, фильтры, ограничители, аналого-цифровые преобразователи (АЦП), цифро-аналоговые преобразователи (ЦАП), коммуникационные порты или другие известные специалистам типы рабочих компонентов. Средства 220 ввода могут быть реализованы несколькими кнопочными устройствами ввода, но также могут включать в себя один или несколько других типов устройств ввода, таких как клавиатура, мышь или другое указывающее устройство (манипулятор), сенсорный дисплей, сенсорная панель (тачпад), шариковое указывающее устройство (трекбол) или подсистема ввода путем распознавания голоса. Дисплей 218 может включать в себя одно или несколько средств вывода, таких как монитор оператора, который может относиться к типу дисплеев на электронно-лучевых трубках (ЭЛТ), жидкокристаллических индикаторов (ЖКИ), плазменных дисплеев, индикаторов с органическими светодиодами (ОСИД), принтер и т.п.В состав системы могут быть включены и другие средства ввода и отображения информации, такие как громкоговорители, генераторы речи, системы распознавания голоса и речи, тактильные средства вывода, электронные проводные или беспроводные подсистемы связи и т.п.

Как указано выше, гнездо 224 для тест-элемента содержит соединители 226, выполненные с возможностью ввода в контакт с контактными площадками 38 первой электродной системы 32, и соединители 228, выполненные с возможностью ввода в контакт с контактными площадками 52 второй электродной системы 46. Это соединение между аналитическим измерительным прибором 210 и тест-элементом 10 используется для приложения потенциала или серии потенциалов к электродам первой и второй электродных систем 32, 46 с последующим приемом электрохимических сигналов, которые вырабатываются первым и вторым реагентными материалами 60, 62 в присутствии первого и второго аналитов и которые можно соотнести с концентрацией первого и второго аналитов. Процессор 216 выполнен с возможностью оценки электрохимических сигналов для определения присутствия и/или концентрации первого и второго аналитов, и результаты этого определения могут быть сохранены в запоминающем устройстве 214.

Хотя выше это и не обсуждалось, подразумевается возможность и таких форм осуществления изобретения, в которых для оценки электрохимических сигналов, относящихся к первому аналиту, используется первый процессор, а для оценки электрохимических сигналов, относящихся ко второму аналиту, используется второй процессор. Кроме того, когда тест-элемент 10 выполнен с возможностью электрохимического определения присутствия пробы и/или электрохимического определения того, что количество жидкой пробы является достаточным для ее исследования (теста), процессор 216 также может быть выполнен с возможностью анализа соответствующих электрохимических сигналов для определения взятия жидкой пробы тест-элементом и/или того, что количество жидкой пробы является достаточным для ее исследования.

В одной форме осуществления изобретения процессор 216 в общем случае выполнен с возможностью автоматической или быстрой выработки сигнала с целью выдачи измерительным прибором 210 указания, касающегося присутствия и/или концентрации первого и второго аналитов, после оценки соответствующих электрохимических сигналов. В некоторых формах осуществления изобретения, в которых первый и второй аналиты представляют собой гидроксибутират и глюкозу, а реагентные материалы имеют соответствующий состав, процессор 216 может быть выполнен таким образом, чтобы аналитический измерительный прибор 210 был способен выдавать указания, связанные с результатами анализа на гидроксибутират и глюкозу, одновременно с завершением каждого из обоих тестов и без какой бы то ни было задержки или лишь с минимальной задержкой. Такое указание может выдаваться аналитическим измерительным прибором 210 в форме одного или нескольких тактильных, звуковых и/или визуальных тревожных сигналов, предупреждений, сообщений или в других формах представления. Например, в одной частной и неограничивающей форме осуществления изобретения процессор 216 выдает сигнал, в ответ на который на дисплей 218 выводится указание, связанное с присутствием и/или концентрацией первого и второго аналитов, после завершения оценки соответствующих электрохимических сигналов.

Указание, выводимое дисплеем 218, может включать в себя, например, одно или несколько из следующих указаний: количественное указание или представление концентрации одного или обоих из первого и второго аналитов, качественное указание или представление того, что концентрация одного или обоих из первого и второго аналитов является приемлемой, и предупреждающее указание или представление того, что концентрация одного или обоих из первого и второго аналитов является неприемлемой. В этом отношении процессор 216 выполнен с возможностью сравнения измеренных значений концентраций первого и второго аналитов с заданным значением или диапазоном значений, например хранящимся для первого и второго аналитов в запоминающем устройстве 214, и определения того, являются ли концентрации первого и второго аналитов приемлемыми. Например, процессор 216 может определять концентрацию одного или обоих из первого и второго аналитов как приемлемую, если она независимо находится ниже соответствующего заданного значения либо в пределах соответствующего диапазона заданных значений, или может определять концентрацию одного или обоих из первого и второго аналитов как неприемлемую, если она находится выше соответствующего заданного значения либо за пределами соответствующего диапазона заданных значений. Разумеется, по результатам анализа в отношении первого и второго аналитов может выдаваться одно количественное, качественное или предупреждающее указание, либо могут выдаваться отдельные количественные, качественные или предупреждающие указания, которые независимо касаются результатов анализа в отношении первого и второго аналитов.

Качественное указание может выдаваться в виде пиктограммы, указывающей на допустимость показателя, например метки, такой как "галочка", соответствующего текста, соответствующего значка настроения (например "смайлика"), или значка "в порядке" (символ руки с поднятым вверх большим пальцем), или в виде пиктограммы, указывающей на нежелательность показателя или неприемлемость, например метки "X" (косой крест), соответствующего текста, соответствующего значка настроения (например "грустного смайлика"), или значка "не в порядке "(символ руки с опущенным вниз большим пальцем) и т.д. В дополнение к этому или в качестве альтернативы, качественное указание может предусматривать использование первого цвета, затенения или оформления дисплея 218, если концентрация первого и второго аналитов является приемлемой, и второго цвета, затенения или оформления дисплея 218, если концентрация одного или обоих из первого и второго аналитов является неприемлемой. Например, когда концентрация первого и второго аналитов является приемлемой, фон дисплея 218 может быть зеленым, и затем может сменить цвет на красный, если и когда концентрация одного или обоих из первого и второго аналитов станет неприемлемой. В качестве другого примера, когда концентрация первого и второго аналитов является приемлемой, фон дисплея 218 может не иметь узорчатого оформления, а когда концентрация одного или обоих из первого и второго аналитов является неприемлемой, фон дисплея может приобретать узорчатое оформление. В еще одном примере дисплей 218 может содержать первый участок, касающийся анализа в отношении первого аналита, и второй участок, касающийся анализа в отношении второго аналита. В этой схеме изменение цвета или узора фона дисплея 218 может затрагивать один из первого и второго участков дисплея в том случае, если неприемлемой является концентрация только одного из первого и второго аналитов. Если же неприемлемой является концентрация как первого, так и второго аналита, то изменение цвета или узора фона дисплея 218 будет затрагивать как первый, так и второй участок. Первый и второй участки дисплея могут использовать общую схему изменения цвета или узора, или же изменение цвета или узора первого и второго участков может происходить независимо.

Предупреждающее указание может сопровождаться тактильным или звуковым тревожным сигналом и/или сообщением, указывающим пользователю аналитического измерительного прибора 210 на необходимость немедленного обращения за медицинской помощью и/или совершения одного или нескольких действий в связи с неприемлемой концентрацией первого и/или второго аналитов. В одной форме осуществления изобретения предупреждающее указание включает в себя информационную пиктограмму ("иконку"), при выборе которой пользователем аналитического измерительного прибора 210 на дисплей 218 может выводиться дополнительная информация, например объяснение причины предупреждения, контактная информация для связи с одним или несколькими медицинскими работниками или специалистами и/или список мер, которые нужно принять ввиду неприемлемой концентрации одного или обоих из первого и второго аналитов. В некоторых формах осуществления изобретения отображение информационной пиктограммы не предусмотрено, а вышеупомянутая дополнительная информация может выводиться автоматически без необходимости какого бы то ни было действия со стороны пользователя аналитического измерительного прибора 210.

В дополнение к дисплею 218 или другому компоненту измерительного прибора 210, выдающему указание, связанное с присутствием и/или концентрацией первого и второго аналитов, в ответ на сигнал, вырабатываемый процессором 216, или вместо них, аналитический измерительный прибор 210 может быть выполнен с возможностью выдачи указания, связанного с присутствием и/или концентрацией первого и второго аналитов, другому устройству или лицу по линии 222 связи. В одном примере осуществления изобретения процессор 216 выдает сигнал, в ответ на который по линии 222 связи передается сообщение, содержащее информацию, связанную с присутствием и/или концентрацией первого и второго аналитов. Это сообщение может быть послано в одно или несколько других устройств, принадлежащих пользователю аналитического измерительного прибора 210, и/или в одно или несколько других устройств, принадлежащих одному или нескольким третьим лицам, таким как медицинский работник, лицо, осуществляющее уход за больным, родитель или опекун и т.п. Неограничивающие примеры устройств, в которые может посылаться вышеупомянутое сообщение, включают в себя карманные компьютеры (так называемые персональные цифровые ассистенты), планшеты, компьютеры, пейджеры, сотовые и стационарные телефоны. В одной форме осуществления изобретения сообщение может посылаться непосредственно в одно или несколько других устройств, принадлежащих пользователю аналитического измерительного прибора 210, и/или в одно или несколько устройств, принадлежащих одному или нескольким третьим лицам, хотя возможны и такие формы осуществления изобретения, в которых пользователю аналитического измерительного прибора 210 сначала предлагается передать сообщение. В другой форме сообщение может быть послано, в качестве дополнения или альтернативы, в центральный компьютер или блок обработки данных, который может сохранить это сообщение и/или переслать его дальше на одно или несколько различных вышеупомянутых устройств, принадлежащих пользователю аналитического измерительного прибора 210 или одному или нескольким другим лицам.

Информация, включенная в сообщение, передаваемое линией 222 связи, в общем случае может соответствовать описанному выше указанию, выводимому дисплеем 218, и аналогичным образом может содержать одно или несколько количественных, качественных и предупреждающих указаний, связанных с присутствием и/или концентрацией одного или обоих из первого и второго аналитов. Устройства, которым сообщение посылается по линии 222 связи, могут быть выполнены с возможностью отображения этой информации, как это описано выше применительно к дисплею 218, хотя возможны и такие формы осуществления изобретения, в которых эта информация отображается и/или воспроизводится альтернативным образом. Вместе с тем, следует иметь в виду, что сообщение, передаваемое по линии 222 связи, может включать в себя информацию, дополнительную или альтернативную этим указаниям. Например, в одной форме осуществления изобретения, где сообщение передается в устройство, принадлежащее третьему лицу, такое сообщение может содержать известие о том, что пользователю аналитического измерительного прибора 210 нужна срочная медицинская помощь. В одном частном аспекте этой формы осуществления изобретения сообщение также может содержать информацию, касающуюся места нахождения и/или контактной информации пользователя аналитического измерительного прибора 210. Аналогично, третье лицо, которому послано сообщение, может непосредственно или опосредованно связаться с пользователем аналитического измерительного прибора 210 или разыскать его для оказания необходимой помощи. Линия 222 связи также может быть выполнена с возможностью приема информации, введенной с одного или нескольких устройств одного или нескольких третьих лиц. Аналогично, в ответ на поступление сообщения, содержащего информацию, связанную с концентрацией одного или обоих из первого и второго аналитов, например информацию о том, что концентрация одного или обоих аналитов является неприемлемой, одно или несколько третьих лиц может послать на аналитический измерительный прибор 210 сообщение, которое будет принято по линии 222 связи и в свою очередь отобразится на дисплее 218. Это сообщение может включать в себя, например, предписание пользователю аналитического измерительного прибора 210 связаться с третьим лицом, например со специалистом по оказанию первой медицинской помощи, и/или предпринять определенные действия, чтобы скорректировать неприемлемую концентрацию одного или обоих из первого и второго аналитов или отреагировать на нее иным образом. В некоторых формах осуществления изобретения процессор 216 выполнен с возможностью выдачи сигналов или команд для совершения аналитическим измерительным прибором 210 различных действий или выполнения им различных функций в зависимости, например, от концентрации, определенной для первого и второго аналитов. Например, в одной форме осуществления изобретения, в которой первый и второй аналиты представляют собой гидроксибутират и глюкозу, процессор 216 выполнен с возможностью автоматической или быстрой выработки сигнала после оценки соответствующих электрохимических сигналов, на которые дисплей 218 реагирует выводом количественного представления концентрации глюкозы, но не концентрации гидроксибутирата или показателя содержания кетонов. Дисплей 218 также может реагировать на этот сигнал, дополнительно выводя качественное или предупреждающее указание, связанное с концентрацией глюкозы. В качестве дополнения или альтернативы, на этот сигнал может реагировать один или несколько других компонентов аналитического измерительного прибора 210, таких как линия 222 связи, громкоговорители или другие средства вывода, для выдачи количественной или качественной информации, представляющей концентрацию глюкозы.

В одном аспекте этих форм осуществления изобретения процессор 216 также выполнен с возможностью выдачи сигнала, обеспечивающего вывод аналитическим измерительным прибором 210 количественной, качественной или предупреждающей информации, связанной с измеренной концентрацией гидроксибутирата. Например, для вывода количественной, качественной или предупреждающей информации, связанной с измеренной концентрацией гидроксибутирата, на этот сигнал может реагировать один или несколько компонентов аналитического измерительного прибора 210, таких как линия 220 связи, дисплей 218, громкоговорители или другие средства вывода. В одной неограничивающей форме осуществления изобретения дисплей 218 реагирует на сигнал путем вывода качественного или предупреждающего указания, связанного с измеренной концентрацией гидроксибутирата. Как показано на фиг. 6А, например, дисплей 218 выводит качественное указание, включающее в себя первый цвет фона дисплея 218, такой как зеленый, и соответствующий текст 230, сообщающий: "Кетоны в норме", если измеренная концентрация гидроксибутирата является приемлемой, например, если она находится ниже заданного значения или в пределах диапазона заданных значений. Если же измеренная концентрация гидроксибутирата является неприемлемой, например если она находится выше заданного значения или выходит за пределы диапазона заданных значений, дисплей 218 выводит предупреждающее указание, изменяя цвет фона дисплея 218 с первого на второй, например на красный, и изменяя соответствующий текст 230 на "Кетоны высокие! (Примите меры)". Дисплей 218 также может выводить количественное представление концентрации гидроксибутирата с предупреждающим указанием.

Еще один вариант отображения качественных и предупреждающих указаний, связанных с измеренной концентрацией гидроксибутирата, показан на фиг. 7А и 7Б. Как видно на этих чертежах, дисплей 218 имеет первый участок 232а, выделенный для количественного представления концентрации глюкозы, и второй участок 232b, выделенный для качественных и предупреждающих указаний, связанных с измеренной концентрацией гидроксибутирата. В этой конфигурации, когда концентрация гидроксибутирата является приемлемой, второй участок 232b дисплея 218 выводит качественное указание, включающее в себя первый цвет фона дисплея 218 на втором участке 232b, например зеленый цвет, и соответствующий значок 234а настроения - пиктограмму в виде улыбающегося лица, т.е. "смайлика", указывающую на то, что концентрация гидроксибутирата приемлема. Если же измеренная концентрация гидроксибутирата является неприемлемой, второй участок 232b дисплея 218 выводит предупреждающее указание, включающее в себя изменение цвета фона дисплея 218 на втором участке 232b с первого на второй, например на красный, и изменение значка 234а настроения на значок 234b настроения, указывающий на нежелательность измеренного показателя, например на "грустный смайлик". Дисплей 218 в этой конфигурации с предупреждающим указанием также может выдавать количественное представление концентрации гидроксибутирата.

Вместе с тем, следует иметь в виду, что возможны и другие варианты отображения качественных и предупреждающих указаний, связанных с измеренной концентрацией гидроксибутирата. Кроме того, также предусматривается возможность того, что качественные и предупреждающие указания, связанные с измеренной концентрацией гидроксибутирата, могут включать в себя информационную пиктограмму, выбираемую пользователем аналитического измерительного прибора 210. При выборе этой пиктограммы аналитический измерительный прибор 210 выдает дополнительную информацию, связанную с неприемлемой концентрацией гидроксибутирата, например контактную информацию одного или нескольких медицинских работников или специалистов, к которым нужно обратиться ввиду неприемлемой концентрации гидроксибутирата, и/или список мер, которые нужно принять, или действий, которых следует избегать, чтобы скорректировать неприемлемую концентрацию гидроксибутирата или отреагировать на нее иным образом. Хотя выше это и не обсуждалось, также подразумевается, что процессор 216 может быть выполнен с возможностью выдачи сигнала, в ответ на который по линии 222 связи, как описано выше, передается сообщение, касающееся качественного и предупреждающего указаний, связанных с измеренной концентрацией гидроксибутирата.

В другом аспекте тех форм осуществления изобретения, где после оценки соответствующих электрохимических сигналов процессор 216 способен автоматически или быстро выдавать сигнал, в ответ на который один или несколько компонентов аналитического измерительного прибора 210, такие как линия 222 связи, дисплей 218, громкоговорители или другие средства вывода, выдают количественную информацию, представляющую концентрацию глюкозы, а также способен вырабатывать сигнал, в ответ на который один или несколько компонентов аналитического измерительного прибора 210 выдают информацию, связанную с концентрацией гидроксибутирата, в том и только в том случае, если она является неприемлемой, например если она находится выше заданного значения или выходит за пределы диапазона заданных значений. В этой конфигурации концентрация гидроксибутирата определяется при каждом тесте, выполняемом аналитическим измерительным прибором 210, но указание или информация, связанные с концентрацией гидроксибутирата, беспокоят или обременяют пользователя аналитического измерительного прибора 210 только в случае проблем со здоровьем. Вместе с тем, в одной форме осуществления изобретения даже в этой конфигурации система может записывать в запоминающее устройство или сохранять иным образом концентрации как глюкозы, так и гидроксибутирата с соответствующим контекстом, таким как дата, время и замечания пользователя.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предполагается, что доступ к сохраненным данным обеспечит измерительному прибору функциональность, позволяющую пользователю просматривать, в графической или табличной форме, результаты тестов на один или оба аналита за определенный период времени, например несколько часов, суток, недель или месяцев. В некоторых аспектах этих форм осуществления изобретения измерительный прибор 210 или другое устройство также может быть выполнен(-но) с возможностью отслеживания данных за прошедшие периоды на предмет возникновения тенденций в поведении измеренных концентраций аналитов. Такое отслеживание может выполняться с целью выявления множества различных тенденций, в том числе, например, тенденций, указывающих на возникновение или вероятность возникновения ДКА, а также менее заметных тенденций, таких как повышенные уровни глюкозы и/или гидроксибутирата по выходным при лучшем контроле по рабочим дням. В последнем случае речь может идти о факторе влияния образа жизни, и полученный результат может свидетельствовать о том, что в соответствующий период времени пациент не следит должным образом за своим состоянием или не поддерживает его в норме, и извещение об этом пользователя, больного диабетом, может помочь ему изменить свое поведение в это время. Эта перспективная функциональность, отыскивающая или отслеживающая различные тенденции, может представлять собой функцию измерительного прибора, которая работает автоматически, вызывается по запросу пациента или пользователя, или функцию, управляемую медицинским работником посредством данных, загружаемых в электронную медицинскую карту. Такой ретроспективный анализ данных также может выполняться на вторичном устройстве, например может выполняться приложением смартфона, получающим данные из аналитического устройства.

Аналитический измерительный прибор 210, представленный в качестве примера на фиг. 8, выполнен таким образом, что дисплей 218 имеет первый участок 236, на котором в ответ на сигнал, автоматически выдаваемый процессором 216, выводится количественное представление концентрации глюкозы. Кроме того, в ответ на этот сигнал первый участок 236 дисплея дополнительно может выдавать качественное или предупреждающее указание, связанное с концентрацией глюкозы. Дисплей 218 также имеет второй участок 238, который задействуется или активируется, только если и когда концентрация гидроксибутирата является неприемлемой. В представленной на чертеже форме второй участок 238 выдает предупреждающее указание, включающее в себя соответствующий текст: "Кетоны высокие! (Примите меры)". Предупреждающее указание на втором участке 238 дисплея также включает в себя другой цвет фона по сравнению с первым участком 236. Если и когда концентрация гидроксибутирата является неприемлемой, второй участок 238 дисплея в не показанной на чертежах форме осуществления изобретения может выдавать, дополнительно к предупреждающему указанию или вместо него, количественное представление концентрации гидроксибутирата. Вместе с тем, следует иметь в виду, что возможны и другие варианты первого и второго участков 236, 238 дисплея 218.

Кроме того, на втором участке 238 может выводиться информационная пиктограмма, выбираемая пользователем аналитического измерительного прибора 210 (посредством пользовательского интерфейса). При выборе этой пиктограммы аналитический измерительный прибор 210 выдает дополнительную информацию, связанную с неприемлемой концентрацией гидроксибутирата, например контактную информацию одного или нескольких медицинских работников или специалистов, к которым нужно обратиться ввиду неприемлемой концентрации гидроксибутирата, и/или список мер, которые нужно принять, чтобы скорректировать неприемлемую концентрацию гидроксибутирата или отреагировать на нее иным образом. Хотя выше это и не обсуждалось, также подразумевается, что процессор 216 может быть выполнен с возможностью выдачи сигнала, в ответ на который по линии 222 связи, как описано выше, передается сообщение, связанное с измеренной концентрацией гидроксибутирата, когда она является неприемлемой. Например, в форме осуществления изобретения, показанной на фиг. 9, линия 222 связи передает сообщение, связанное с измеренной концентрацией гидроксибутирата, в отдельное устройство 240 в виде сотового телефона, который может принадлежать пользователю аналитического измерительного прибора 210 или третьему лицу. Устройство 240 также может быть иным, нежели сотовый телефон, в том числе может быть выбрано из перечисленных выше устройств, или сообщение может передаваться нескольким устройствам, имеющим различное исполнение и принадлежащим различным лицам. Линия 222 связи также передает сообщение в центральный компьютер или устройство 242 обработки данных, который(-ое) может сохранять сообщение и/или передавать его в одно или несколько других различных устройств. Разумеется, возможны и такие формы осуществления изобретения, в которых линия 222 связи передает сообщение в одно из двух устройств: устройство 240 или устройство 242 обработки данных. Кроме того, хотя в показанной на чертеже форме осуществления изобретения передаваемое сообщение увязано с выводом предупреждающего указания на втором участке 238 дисплея 218, возможны и формы, в которых сообщение передается без вывода предупреждающего указания на втором участке 238. Информация, включенная в сообщение, передаваемое по линии 222 связи, может в основном соответствовать информации, отображаемой дисплеем 218. Вместе с тем, следует иметь в виду, что сообщение, передаваемое по линии 222 связи, может содержать информацию, дополняющую или альтернативную информации, отображаемой дисплеем 218. Например, в одной форме осуществления изобретения, где сообщение передается в устройство третьего лица, оно может содержать известие, что пользователю аналитического измерительного прибора 210, ввиду неприемлемой концентрации гидроксибутирата и возможного возникновения приступа ДКА, нужна срочная медицинская помощь. В одном частном аспекте этой формы осуществления изобретения сообщение также может содержать информацию о месте нахождения пользователя аналитического измерительного прибора 210 (например его координаты по GPS) и/или его контактную информацию. Аналогично, третье лицо, которому послано сообщение, может непосредственно или опосредованно связаться с пользователем аналитического измерительного прибора 210 или разыскать его для оказания необходимой помощи. Как обсуждалось выше, линия 222 связи также может быть выполнена с возможностью приема информации или команд, введенных с одного или нескольких устройств одного или нескольких третьих лиц.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если уровень гидроксибутирата повышен лишь незначительно, или если уровень глюкозы в крови превышает заданное значение, например ~ 240 мг/дл, измерительный прибор 210 может быть выполнен с возможностью перехода в так называемый режим особого контроля кетонов, предусматривающий выдачу пользователю рекомендаций и/или предложений проводить тесты на гидроксибутират каждые 4…6 часов. В одной неограничивающей форме осуществления изобретения после инициирования особого контроля кетонов и в течение этого особого контроля измерительный прибор 210 может автоматически отображать измеряемые уровни глюкозы и гидроксибутирата вне зависимости от их соотношения с какими бы то ни было заранее заданными (пороговыми) значениями. В одном варианте осуществления изобретения измерительный прибор 210 также начинает отслеживать уровни гидроксибутирата для выявления их дальнейшего повышения или других заметных тенденций в их поведении, до того как выдать дальнейшее уведомление. В таких вариантах уведомление в виде тревожного извещения, предупреждения или сообщения активируется только в том случае, если при последующих измерениях установлена достаточная для этого степень повышения от исходного уровня. Проведение тестов каждые 4…6 часов рекомендуется в директивах Американской диабетической ассоциации (http://www.diabetes.org/living-with-diabetes/complications/ketoacidosis-dka.html), если уровни глюкозы в крови превышают ~ 240 мг/дл или если пациент болен (например простудой или гриппом).

В других вариантах осуществления изобретения измерительный прибор 210 может быть выполнен с возможностью контроля за соблюдением определенных условий для активации режима "кетонового сигнализатора", чтобы напоминать пользователю о выполнении тестов с некоторой частотой и/или в определенные моменты времени, что позволяет снизить вероятность ДКА, избежать его развития и/или обнаружить его. Выявление тенденций в этом направлении может позволить пациенту избежать полномасштабного развития ДКА. Тест-полоска с возможностью двойного анализа на гидроксибутират/глюкозу делает такую систему практичной и позволяет не беспокоить пользователя, больного диабетом, когда это не требуется. В других вариантах осуществления изобретения дисплей 218 включает в себя по меньшей мере один сегмент, на котором пользователю выводится визуальное указание о том, что измерительный прибор 210 находится в режиме особого контроля кетонов или работает в качестве "кетонового сигнализатора".

В дополнение к рассмотренным выше функциям или вместо них и как предлагается выше, измерительный прибор 210 также может быть выполнен с возможностью анализа измеренных концентраций глюкозы или гидроксибутирата для их отслеживания с целью выявления возможных тенденций их поведения. Такие тенденции могут включать в себя, без ограничения, одну или несколько из следующих: тенденцию к движению значений концентрации в сторону заданного значения, т.е. к их увеличению с течением времени в направлении неприемлемого уровня, тенденции для характерных периодов времени, например для определенного время суток, для выходных или после определенных событий, таких как приемы пищи, физическая активность или болезнь, и любые представляющие интерес тенденции в скорости изменения концентраций, свидетельствующие о настораживающих изменениях уровней глюкозы или гидроксибутирата, вне зависимости от того, превышают ли любые такие измеренные уровни заданное значение. Например, в одной неограничивающей форме аналитический измерительный прибор 210 может быть выполнен с возможностью сохранения в запоминающем устройстве 214 результатов каждого теста на концентрацию гидроксибутирата. Процессор 216 выполнен с возможностью анализа этих результатов, например, путем создания графического представления измеренных концентраций гидроксибутирата во времени и их отслеживания, в том числе, с целью выявления в графическом представлении тенденции к движению концентраций гидроксибутирата в направлении заданного неприемлемого значения. При наблюдении такого рода тенденции (например скорости изменения гидроксибутирата в сторону повышения) процессор 216 выполнен с возможностью выдачи сигнала, в ответ на который один или несколько компонентов аналитического измерительного прибора 210, таких как линия 222 связи, дисплей 218, громкоговорители или другие средства вывода, выдают информацию, связанную с тенденцией к повышению концентрации гидроксибутирата. Как показано, например, на фиг. 10А, на первом участке 236 дисплея 218 выводится количественное представление измеренной концентрации глюкозы, а второй участок 238 дисплея 218 предусмотрен для сообщения о наблюдаемой тенденции к повышению концентраций гидроксибутирата. Второй участок 238 содержит соответствующий текст: "Замечена тенденция в поведении кетонов". Он также содержит информационную пиктограмму 244 и значок 246 настроения в виде "грустного смайлика", указывающего на нежелательную тенденцию в поведении концентрации гидроксибутирата. Также возможны формы осуществления изобретения, в которых второй участок 238 дисплея 218 содержит лишь один или два из следующих элементов: соответствующий текст, информационная пиктограмма 244 и значок 246 настроения.

Когда информационная пиктограмма 244 выведена на экран, как это показано на фиг. 10A, пользователь аналитического измерительного прибора 210 может выбрать ее для предоставления дополнительной информации. Например, в представленной на чертеже форме осуществления изобретения выбор информационной пиктограммы 244 приводит к построению графического изображения 248, показывающего увеличение уровней кетонов или гидроксибутирата с течением времени. Графическое изображение 248 также может выводиться автоматически в дополнение к информации на втором участке 238 дисплея или вместо нее. Графическое изображение 248 включает в себя диапазоны, представляющие нормальные и высокие уровни кетонов, хотя следует иметь в виду, что возможны и другие формы графического изображения 248. Аналитический измерительный прибор 210 может также выдавать информацию, дополнительную к графическому изображению 248 или альтернативную ему, в том числе описанную выше в связи с выбором информационной пиктограммы. Также должно быть понятно, что второй участок 238 дисплея 218 может содержать предупреждающее указание, описанное выше, если и когда в результате любого теста обнаружена неприемлемая концентрация гидроксибутирата.

Кроме того, хотя вывод информации, связанной с наблюдением тенденции к повышению концентрации гидроксибутирата, описан выше применительно к формам выполнения аналитического измерительного прибора 210, в которых вывод информации, связанной с концентрацией гидроксибутирата, предусмотрен только в случаях, когда концентрация гидроксибутирата является неприемлемой, следует иметь в виду, что вывод такого рода информации может быть предусмотрен и в тех формах осуществления изобретения, где аналитический измерительный прибор 210 выполнен, в качестве дополнения или альтернативы, с возможностью выдачи указаний, связанных с концентрацией гидроксибутирата, даже когда она считается приемлемой. Например, на фиг. 10Б графическое изображение 248 отображает наблюдаемую тенденцию в случае, где измеренные концентрации гидроксибутирата остаются относительно постоянными во времени. На фиг. 10В графическое изображение 248 отображает наблюдаемую тенденцию в случае, где на кривой изменения концентрации гидроксибутирата во времени имеется ряд всплесков или скачков, а графическое изображение 248 на фиг. 10Г отображает наблюдаемую тенденцию в случае, где измеренные концентрации гидроксибутирата с течением времени движутся в направлении неприемлемого значения. В случае, показанном на фиг. 10Б, графическое изображение 248 может обеспечивать пользователю аналитического измерительного прибора 210 позитивное подкрепление, подтверждая, что управление диабетом ведется приемлемым образом. В случае, показанном, например, на фиг. 10В, скачки или всплески измеренных концентраций гидроксибутирата, наблюдаемые на графическом изображении 248, могут соответствовать определенному событию (например, приему пищи или физическим упражнениям) или определенному отрезку времени (например, выходным) и сообщать пользователю измерительного прибора 210, что во избежание скачков кетонов в эти периоды времени может требоваться иной подход к управлению диабетом. На фиг. 10Г устойчивое повышение кетонов, показываемое графическим изображением 248, сообщает пользователю измерительного прибора 210, что продолжение роста по текущей траектории приведет к возникновению ДКА, и что во избежание этого нужно принять меры по лечению. На фиг. 10Д графическое изображение 248 показывает, что восходящая траектория дошла до заданного высокого уровня, при котором вероятно скорое возникновение ДКА, и дисплей 218 выдает отчетливое тревожное предупреждение о необходимости немедленных действий.

Несмотря на то, что функциональность измерительного прибора обсуждалась выше при рассмотрении фиг. 10А-10Д, а также в других местах описания в контексте концентраций гидроксибутирата, следует иметь в виду, что эта функциональность также применима к измеряемым концентрациям глюкозы. Кроме того, информация, относящаяся к любой(-ым) наблюдаемой(-ым) тенденции(-ям) в поведении концентраций гидроксибутирата или глюкозы, также может передаваться по линии 222 связи на одно или несколько устройств, принадлежащих пользователю аналитического измерительного прибора 210 или другим третьим лицам, что позволяет обеспечить принятие соответствующими лицами мер, необходимых ввиду наблюдаемой(-ых) тенденции(-ий).

С учетом вышеизложенного, процессор 216 может быть выполнен в различных формах, обеспечивающих выдачу сигналов или команд для выполнения определенных действий на основании измеренной концентрации гидроксибутирата. В качестве примерами без ограничения, процессор 216 может быть выполнен таким образом, чтобы: а) информация, выдаваемая аналитическим измерительным прибором 210, изменялась с качественного указания приемлемости измеренной концентрации гидроксибутирата на предупреждающее указание неприемлемости измеренной концентрации гидроксибутирата при превышении концентрацией гидроксибутирата заданного значения или при выходе концентрации гидроксибутирата за пределы заданного диапазона значений; б) аналитический измерительный прибор 210 выдавал информацию, относящуюся к измеренной концентрации гидроксибутирата, в том и только в том случае, если эта концентрация находится выше заданного значения или выходит за пределы диапазона заданных значений и поэтому не является приемлемой; и/или в) аналитический измерительный прибор 210 выдавал информацию, связанную с наблюдением тенденции к повышению концентраций гидроксибутирата в направлении заданного неприемлемого значения. В одном аспекте заданное значение, достижение которого инициирует выдачу процессором 216 сигналов или команд для выполнения определенных действий на основании измеренной концентрации гидроксибутирата, находится в диапазоне от 0,6 до 3,0 ммоль/л. В другом аспекте это заданное значение равно 0,6 ммоль/л. Например, процессор 216 может быть выполнен таким образом, чтобы: а) информация, выдаваемая аналитическим измерительным прибором 210, изменялась с качественного указания приемлемости на предупреждающее указание неприемлемости измеренной концентрации гидроксибутирата при превышении концентрацией гидроксибутирата 0,6 ммоль/л; б) аналитический измерительный прибор 210 выдавал информацию, относящуюся к измеренной концентрации гидроксибутирата, в том и только в том случае, если она находится выше 0,6 ммоль/л; и/или в) аналитический измерительный прибор 210 выдавал информацию, связанную с наблюдением тенденции к повышению концентраций гидроксибутирата в направлении 0,6 ммоль/л.

В другом аспекте процессор 216 может быть выполнен с возможностью выдачи сигналов или команд для выполнения различных действий или функций на основании различных концентраций гидроксибутирата. Например, в одной неограничивающей форме процессор 216 может быть выполнен с возможностью выдачи команд для побуждения к выполнению одних действий, когда концентрация гидроксибутирата окажется на уровне 0,6 ммоль/л или выше, и других действий - в случае, если концентрация гидроксибутирата продолжит расти выше 0,6 ммоль/л. Например, когда концентрация гидроксибутирата находится на уровне 0,6 ммоль/л или выше, но ниже 1,5 ммоль/л, процессор 216 может быть выполнен с возможностью выдачи команд для активации, в том числе, указаний, предупреждающих о неприемлемой концентрации кетонов, или гидроксибутирата. Если концентрация гидроксибутирата увеличится до уровня от 1,5 до 3 ммоль/л, действия, выполняемые в ответ на команды, сгенерированные процессором 216, также могут включать в себя передачу по линии 222 связи лицу, осуществляющему уход за больным, родителю, опекуну и/или медику, занимающемуся оказанием плановых медицинских услуг, сообщения о наличии риска развития ДКА. Когда концентрация гидроксибутирата достигнет 3 ммоль/л, действия, выполняемые в ответ на команды, сгенерированные процессором 216, также могут включать в себя передачу специалисту по экстренной медицинской помощи сообщения о том, что пользователю аналитического измерительного прибора 210 нужна срочная медицинская помощь. На этой стадии действия, выполняемые в ответ на команды, сгенерированные процессором 216, также могут включать в себя передачу лицу, осуществляющему уход за больным, родителю, опекуну и/или медику, занимающемуся оказанием плановых медицинских услуг, сообщения о том, что пользователю аналитического измерительного прибора 210 требуется срочная медицинская помощь. Также должно быть понятно, что указанные выше значения, инициирующие выработку процессором 216 команд для выполнения различных действий, приведены лишь в качестве примера, и что одно или несколько из вышеописанных действий может выполняться при достижении концентрацией гидроксибутирата других значений.

В качестве иллюстративного примера, для уровней гидроксибутирата, меньших 0,6 ммоль/л, процессор 216 в одном варианте осуществления изобретения выполнен с возможностью инициирования отображения на дисплее 218 сообщения, указывающего на "низкий" уровень кетонов и отсутствие необходимости в принятии каких бы то ни было мер. В других вариантах осуществления изобретения процессор 216 при таких уровнях кетонов также инициирует отображение дисплеем рекомендации следить за изменением кетонов в случае болезни пользователя и/или проводить тесты как на глюкозу, так и на кетоны каждые 4 часа. В другом иллюстративном примере, для уровней гидроксибутирата от 0,6 до 1,5 ммоль/л, процессор 216 в одном варианте осуществления изобретения выполнен с возможностью инициирования отображения на дисплее 218 сообщения, указывающего на "средний" уровень кетонов и на возможность развития проблемы. В других вариантах осуществления изобретения процессор 216 при таких уровнях кетонов также инициирует отображение дисплеем 218 рекомендации принимать во внимание инструкции обслуживающего пользователя медицинского работника, касающиеся уведомления этого медицинского работника при определении таких уровней. В еще одном иллюстративном примере, для уровней гидроксибутирата, составляющих от 1,5 до 3,0 ммоль/л, процессор 216 в одном варианте осуществления изобретения выполнен с возможностью определения, высоки ли также уровни глюкозы в крови, и инициирования отображения на дисплее 218 сообщения, рекомендующего пользователю немедленно связаться с медицинским работником. В еще одном иллюстративном примере, для уровней гидроксибутирата, превышающих 3,0 ммоль/л, процессор 216 выполнен с возможностью инициирования отображения на дисплее 218 сообщения, указывающего пользователю немедленно связаться с медицинским работником и/или направиться в отделение неотложной помощи клиники или больницы.

В этом отношении из доступной литературы можно почерпнуть дополнительные рекомендации по пороговым уровням гидроксибутирата, которые можно использовать для настройки правил, применяемых процессором 216 при отображении и выводе сообщений системой в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Например, согласно одному такому источнику информации считается, что у больных диабетом 1-го типа при нормальных обстоятельствах концентрации гидроксибутирата не превышают 1 ммоль/л. У пациентов с проявлениями ДКА средняя концентрация гидроксибутирата составляет около 7 ммоль/л, но может колебаться в пределах от 3 до 12 ммоль/л. Кроме того, если при высоких концентрациях гидроксибутирата приняты надлежащие меры, то следует ожидать ежечасного падения этих концентраций на 1 ммоль/л, в противном случае лечение, скорее всего, является недостаточным, а скорости вливания инсулина и жидкости должны быть перепроверены медицинским работником.

В дополнение к вышеизложенному, также возможны формы осуществления изобретения, в которых процессор 216, дополнительно или в качестве альтернативы, выполнен с возможностью выдачи команд для выполнения одного или нескольких из рассмотренных выше действий при определении того, что концентрация гидроксибутирата находится ниже заданного значения.

Хотя изобретение описано выше и представлено на чертежах в подробностях, описание и чертежи должны рассматриваться как иллюстративный материал, не носящий ограничительного характера, причем следует понимать, что выше были описаны и показаны на чертежах лишь некоторые варианты осуществления изобретения, и под патентные притязания должны подпадать любые изменения, которые в пределах сущности изобретения могут быть внесены в рассмотренные варианты. Следует иметь в виду, что хотя использование таких употребляемых выше по тексту слов, как "предпочтительно", "предпочтительный" или "более предпочтительный", указывает на то, что описываемый таким образом признак может быть более желательным, он может не быть необходимым, а варианты, в которых такой признак отсутствует, могут полагаться находящимися в пределах объема охраны изобретения, который определяется прилагаемой формулой. При толковании формулы изобретения следует иметь в виду, что указание определенного элемента или признака в единственном числе либо использование таких выражений, как "по меньшей мере один" или "по меньшей мере одна часть (участок)" не ограничивают притязания наличием лишь одного такого элемента, если только в формуле изобретения прямо не указано иное. При использовании выражения "по меньшей мере часть" и/или "часть" соответствующий элемент может включать в себя свою часть и/или весь элемент, если только прямо не указано иное.

Ниже перечислены примеры вариантов осуществления изобретения.

1. Способ, включающий в себя:

- подготовку тест-элемента, выполненного для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов;

- введение тест-элемента в контакт с пробой;

- определение концентрации первого аналита в пробе и выдачу указания, связанного с концентрацией первого аналита, при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение; и

- определение концентрации второго аналита в пробе.

2. Способ по варианту 1, также включающий в себя отображение информации, соответствующей концентрации второго аналита.

3. Способ по варианту 1, в котором первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу.

4. Способ по варианту 3, в котором заданное значение равно 0,6 ммоль/л.

5. Способ по варианту 1, в котором шаг выдачи указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение, включает в себя по меньшей мере одно из следующих действий: отображение концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу сообщения по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю тест-элемента, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну.

6. Способ по варианту 1, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя передачу сообщения на мобильное устройство или в компьютер.

7. Способ по варианту 6, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, также включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита, на аналитическом измерительном приборе.

8. Способ по варианту 1, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита.

9. Способ по варианту 1, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя изменение цвета по меньшей мере части экрана дисплея.

10. Способ по варианту 1, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение информационной пиктограммы на экране дисплея.

11. Способ по варианту 10, также включающий в себя выдачу сообщения при выборе информационной пиктограммы.

12. Способ по варианту 11, в котором сообщение включает в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника.

13. Система, включающая в себя тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов, и измерительный прибор, выполненный с возможностью взаимодействия с тест-элементом и содержащий контроллер, выполненный с возможностью:

- определения концентрации первого аналита в пробе и, если концентрация первого аналита превышает заданное значение, выдачи первого сигнала для выдачи связанного с ней указания; и

- определения концентрации второго аналита в пробе и выдачи второго сигнала для вывода информации, относящейся к концентрации второго аналита.

14. Система по варианту 13, в которой указание включает в себя по меньшей мере одно из следующего: вывод информации, соответствующей концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу информации, относящейся к концентрации первого аналита, по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю системы, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну.

15. Система по варианту 13, в которой первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу.

16. Система по варианту 15, в которой заданное значение находится в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л.

17. Система по варианту 13, в которой измерительный прибор также содержит дисплей, который при выдаче первого сигнала отображает указание, связанное с концентрацией первого аналита.

18. Система по варианту 17, в которой дисплей при выдаче первого сигнала отображает пиктограмму, связанную с концентрацией первого аналита.

19. Система по варианту 17, в которой при выдаче первого сигнала по меньшей мере часть дисплея изменяет цвет.

20. Система по варианту 17, в которой дисплей при выдаче первого сигнала выводит информационную пиктограмму.

21. Система по варианту 20, в которой дисплей при выборе информационной пиктограммы выводит сообщение, включающее в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника.

22. Система по варианту 13, в которой измерительный прибор также содержит модуль связи, выполненный с возможностью передачи сообщения на мобильное устройство или в компьютер при выдаче первого сигнала.

23. Система по варианту 13, в которой контроллер также выполнен с возможностью выдачи третьего сигнала для выдачи указания допустимости, если концентрация первого аналита находится ниже заданного значения.

24. Способ, включающий в себя:

- выполнение множества тестов для определения концентраций первого и второго аналитов в пробе, причем каждый из тестов включает в себя нанесение пробы на тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов;

- сохранение в памяти концентрации первого аналита, определенной по результату выполнения каждого теста;

- анализ сохраненных в памяти концентраций первого аналита для их отслеживания с целью выявления тенденции к повышению сохраненных концентраций в направлении заданного значения; и

- выдачу первого указания при выявлении указанной тенденции.

25. Способ по варианту 24, также включающий в себя выдачу второго указания при определении в любом одном или нескольких из множества тестов того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение.

26. Способ по варианту 25, также включающий в себя автоматическую выдачу третьего указания, связанного с концентрацией второго аналита, после выполнения каждого из тестов.

27. Способ по варианту 26, в котором первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу.

28. Способ по варианту 24, в котором первое указание включает в себя графическую иллюстрацию тенденции или информационную пиктограмму.

29. Способ по варианту 24, в котором выдача первого указания включает в себя отображение информационной пиктограммы на дисплее измерительного прибора.

30. Способ по варианту 29, также включающий в себя вывод графической иллюстрации тенденции при выборе информационной пиктограммы.

31. Способ, характеризующийся тем, что:

- посредством портативного прибора, содержащего дисплей, процессор и запоминающее устройство и вводимого в контакт с одним или несколькими тест-элементами, определяют концентрацию по меньшей мере первого и второго аналитов в пробе жидкости, нанесенной на указанный один или несколько тест-элементов;

- в запоминающем устройстве прибора регистрируют значение концентрации, определенной для каждого из по меньшей мере первого и второго аналитов;

- посредством прибора определяют, превышает ли определенная для первого аналита концентрация первое заданное значение;

- посредством прибора определяют, превышает ли определенная для второго аналита концентрация второе заданное значение; и

- посредством прибора активизируют режим особого контроля, если концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, превышает соответствующее, т.е. первое или второе, заданное значение.

32. Способ по варианту 31, в котором запоминающее устройство содержит множество записанных в нем значений концентрации, определенных для каждого из первого и второго аналитов, причем:

- для отслеживания информации о тенденциях выбирают по меньшей мере один из первого и второго аналитов;

- посредством прибора определяют, удовлетворяет ли в основном информация о тенденциях для аналита, выбранного для отслеживания, заданным критериям для выдачи рекомендации определять концентрацию выбранного аналита с увеличенной частотой; и

- если информация о тенденциях в основном удовлетворяет заданным критериям, посредством прибора активизируют режим особого контроля вне зависимости от того, превышает ли концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, соответствующее, т.е. первое или второе, заданное значение.

33. Способ по варианту 32, в котором первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу, и аналит выбираемый для отслеживания, включает в себя гидроксибутират.

34. Способ по варианту 31, в котором режим особого контроля предусматривает выдачу прибором по меньшей мере одной рекомендации определять концентрацию по меньшей мере одного из первого и второго аналитов с увеличенной частотой.

35. Способ по варианту 31, также включающий в себя, при активизации режима особого контроля, отображение на дисплее визуального указания, извещающего об активизации режима особого контроля.

36. Способ по варианту 31, в котором первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу.

Изобретение касается способа контроля концентраций нескольких аналитов в пробе жидкости с использованием тест-элемента, выполненного для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов, и портативного измерительного прибора, содержащего дисплей, процессор и запоминающее устройство и взаимодействующего с одним или несколькими тест-элементами для определения концентрации по меньшей мере первого и второго аналитов в пробе жидкости, нанесенной на указанный один или несколько тест-элементов, где первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу. Также изобретение касается системы для контроля концентраций нескольких аналитов в пробе жидкости, включающей в себя тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов, и портативный измерительный прибор, содержащий дисплей, процессор и запоминающее устройство, взаимодействующий с тест-элементом и выполненный с возможностью определения концентрации в пробе первого аналита, представляющего собой гидроксибутират; определения того, превышает ли концентрация первого аналита заданное значение, находящееся в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л; выдачи первого сигнала, если концентрация первого аналита превышает заданное значение, для выдачи указания, связанного с концентрацией первого аналита; определения концентрации в пробе второго аналита, представляющего собой глюкозу; выдачи второго сигнала для вывода информации, относящейся к концентрации второго аналита; определения того, превышает ли концентрация второго аналита заданное значение, составляющее 240 мг/дл; активизации режима особого контроля кетонов, если концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, превышает соответствующее заданное значение. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 10 ил.

1. Способ контроля концентраций нескольких аналитов в пробе жидкости с использованием тест-элемента, выполненного для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов, и портативного измерительного прибора, содержащего дисплей, процессор и запоминающее устройство и взаимодействующего с одним или несколькими тест-элементами для определения концентрации по меньшей мере первого и второго аналитов в пробе жидкости, нанесенной на указанный один или несколько тест-элементов, причем первый аналит представляет собой гидроксибутират, а второй аналит представляет собой глюкозу, характеризующийся тем, что:

- вводят тест-элемент в контакт с пробой;

- определяют концентрацию второго аналита в пробе;

- определяют концентрацию первого аналита в пробе;

- в запоминающем устройстве измерительного прибора регистрируют значение концентрации, определенной для каждого из первого и второго аналитов;

- посредством измерительного прибора определяют, превышает ли определенная для первого аналита концентрация заданное значение, находящееся в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л;

- посредством измерительного прибора определяют, превышает ли определенная для второго аналита концентрация заданное значение, составляющее 240 мг/дл; и

- посредством измерительного прибора активизируют режим особого контроля кетонов, если концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, превышает соответствующее заданное значение, причем активизация режима особого контроля кетонов включает в себя по меньшей мере одно из следующих действий:

- выдачу измерительным прибором рекомендации определять концентрацию по меньшей мере одного из первого и второго аналитов с увеличенной частотой;

- отображение на дисплее результатов измерения концентраций первого и второго аналитов вне зависимости от их соотношения с любыми заранее заданными значениями;

- использование нового набора данных, представляющего тенденции изменения результатов измерений, с целью определения начала подъема концентрации первого аналита, даже если ее значения еще находятся ниже порога высокого уровня первого аналита.

2. Способ по п. 1, также включающий в себя выдачу указания, связанного с концентрацией первого аналита, при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение.

3. Способ по п. 1 или 2, также включающий в себя отображение информации, соответствующей концентрации второго аналита.

4. Способ по п. 2, в котором шаг выдачи указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение, включает в себя по меньшей мере одно из следующих действий: отображение концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу сообщения по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю тест-элемента, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну.

5. Способ по п. 2, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя передачу сообщения на мобильное устройство или в компьютер.

6. Способ по п. 2, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, также включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита, на измерительном приборе.

7. Способ по п. 2, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение сообщения, связанного с концентрацией первого аналита.

8. Способ по п. 2, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя изменение цвета по меньшей мере части экрана дисплея.

9. Способ по п. 2, в котором выдача указания при определении того, что концентрация первого аналита превышает заданный уровень, включает в себя отображение информационной пиктограммы на экране дисплея.

10. Способ по п. 9, также включающий в себя выдачу сообщения при выборе информационной пиктограммы.

11. Способ по п. 10, в котором сообщение включает в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника.

12. Способ по п. 1, также включающий в себя:

- выполнение множества тестов для определения концентраций первого и второго аналитов в пробе, причем каждый из тестов включает в себя нанесение пробы на тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов;

- сохранение в запоминающем устройстве концентрации первого аналита, определенной по результату выполнения каждого теста;

- анализ сохраненных в памяти концентраций первого аналита для их отслеживания с целью выявления тенденции к повышению сохраненных концентраций в направлении заданного значения; и

- выдачу первого указания при выявлении указанной тенденции.

13. Способ по п. 12, также включающий в себя выдачу второго указания при определении в любом одном или нескольких из множества тестов того, что концентрация первого аналита превышает заданное значение.

14. Способ по п. 12 или 13, также включающий в себя автоматическую выдачу третьего указания, связанного с концентрацией второго аналита, после выполнения каждого из тестов.

15. Способ по п. 12 или 13, в котором первое указание включает в себя графическую иллюстрацию тенденции или информационную пиктограмму.

16. Способ по п. 12 или 13, в котором выдача первого указания включает в себя отображение информационной пиктограммы на дисплее измерительного прибора.

17. Способ по п. 16, также включающий в себя вывод графической иллюстрации тенденции при выборе информационной пиктограммы.

18. Способ по п. 1, в котором запоминающее устройство содержит множество записанных в нем значений концентрации, определенных для каждого из первого и второго аналитов, причем:

- для отслеживания информации о тенденциях выбирают по меньшей мере один из первого и второго аналитов;

- посредством измерительного прибора определяют, удовлетворяет ли в основном информация о тенденциях для аналита, выбранного для отслеживания, заданным критериям для выдачи рекомендации определять концентрацию выбранного аналита с увеличенной частотой; и

- если информация о тенденциях в основном удовлетворяет заданным критериям, посредством измерительного прибора активизируют режим особого контроля кетонов вне зависимости от того, превышает ли концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, соответствующее заданное значение.

19. Способ по п. 18, в котором аналит, выбираемый для отслеживания, включает в себя гидроксибутират.

20. Способ по п. 1, также включающий в себя при активизации режима особого контроля кетонов отображение на дисплее визуального указания, извещающего об активизации режима особого контроля кетонов.

21. Система для контроля концентраций нескольких аналитов в пробе жидкости, включающая в себя тест-элемент, выполненный для анализа пробы в отношении первого и второго аналитов, и портативный измерительный прибор, содержащий дисплей, процессор и запоминающее устройство, взаимодействующий с тест-элементом и выполненный с возможностью:

- определения концентрации в пробе первого аналита, представляющего собой гидроксибутират;

- определения того, превышает ли концентрация первого аналита заданное значение, находящееся в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л;

- выдачи первого сигнала, если концентрация первого аналита превышает заданное значение, для выдачи указания, связанного с концентрацией первого аналита;

- определения концентрации в пробе второго аналита, представляющего собой глюкозу;

- выдачи второго сигнала для вывода информации, относящейся к концентрации второго аналита;

- определения того, превышает ли концентрация второго аналита заданное значение, составляющее 240 мг/дл; и

- активизации режима особого контроля кетонов, если концентрация, определенная для любого из первого и второго аналитов, превышает соответствующее заданное значение, причем активизация режима особого контроля кетонов включает в себя по меньшей мере одно из следующих действий:

- выдачу измерительным прибором рекомендации определять концентрацию по меньшей мере одного из первого и второго аналитов с увеличенной частотой;

- отображение на дисплее результатов измерения концентраций первого и второго аналитов вне зависимости от их соотношения с любыми заранее заданными значениями;

- использование нового набора данных, представляющего тенденции изменения результатов измерений, с целью определения начала подъема концентрации первого аналита, даже если ее значения еще находятся ниже порога высокого уровня первого аналита.

22. Система по п. 21, в которой указание, связанное с концентрацией первого аналита, включает в себя по меньшей мере одно из следующего: вывод информации, соответствующей концентрации первого аналита, выдачу предупреждения, выдачу списка мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного значения, и передачу информации, относящейся к концентрации первого аналита, по меньшей мере одному из следующих лиц: пользователю системы, медицинскому работнику, лицу, осуществляющему уход за больным, и родителю или опекуну.

23. Система по п. 21 или 22, в которой измерительный прибор также содержит дисплей, который при выдаче первого сигнала отображает указание, связанное с концентрацией первого аналита.

24. Система по п. 23, в которой дисплей при выдаче первого сигнала отображает пиктограмму, связанную с концентрацией первого аналита.

25. Система по п. 23, в которой при выдаче первого сигнала по меньшей мере часть дисплея изменяет цвет.

26. Система по п. 23, в которой дисплей при выдаче первого сигнала выводит информационную пиктограмму.

27. Система по п. 26, в которой дисплей при выборе информационной пиктограммы выводит сообщение, включающее в себя по меньшей мере одно из следующего: описание концентрации первого аналита, список мер, принимаемых при превышении концентрацией первого аналита заданного уровня, и контактную информацию медицинского работника.

28. Система по п. 21 или 22, в которой измерительный прибор также содержит модуль связи, выполненный с возможностью передачи сообщения на мобильное устройство или в компьютер при выдаче первого сигнала.

29. Система по п. 21 или 22, в которой измерительный прибор также выполнен с возможностью выдачи сигнала для вывода на дисплей указания допустимости концентрации первого аналита, если эта концентрация находится ниже заданного значения.