ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (R)-7-ХЛОР-N-(ХИНУКЛИДИН-3-ИЛ)БЕНЗО[В]ТИОФЕН-2-КАРБОСАМИДОМ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ СОЛЯМИ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/439 A61P25/26 

Уровень техники

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (НРА) образуют семейство ионных каналов, активируемых ацетилхолином. Функциональные рецепторы содержат пять субъединиц и имеется множество подтипов рецепторов. Исследования показали, что центральные никотиновые рецепторы ацетилхолина участвуют в процессах обучения и памяти. Никотиновые рецепторы ацетилхолина подтипа alpha7 преобладают в гиппокампе и коре головного мозга.

WO 2003/055878 описывает различные агонисты alpha7 НРА, которые полезны для улучшения познания. WO 2003/055878 предполагает, что некоторые агонисты alpha7 НРА полезны для улучшения восприятия, концентрации, обучения и памяти, особенно после когнитивных нарушений, возникающих, например, в состояниях/заболеваниях/синдромах, таких как умеренные когнитивные расстройства, связанные с возрастом нарушения обучения и памяти, связанная с возрастом потеря памяти, болезнь Альцгеймера, шизофрения и некоторые другие когнитивные расстройства. Среди соединений описаны (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может иметь прокогнитивное воздействие на человека при неожиданно низких дозах. Таким образом, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при неожиданно низких дозах, улучшая познание людей, страдающих нарушениями познания и у здоровых лиц (т.е. лиц, которые не страдают от очевидного когнитивного дефицита). Например, он может быть использован для улучшения познания у пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера, шизофрении и других расстройств, таких как другие нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и синдромом дефицита внимания. Он может быть использован для лечения некоторых расстройств, например, болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизационного типа, кататонического типа, и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредовых расстройств, позитивных симптомов шизофрении, негативных симптомов шизофрении в суточной дозе 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7, 0,5, 0,3 мг или даже 0,1 мг. Соединение может быть использовано для улучшения одного или нескольких аспектов познания, например, один или более из следующего: исполнительные функции, память (например, рабочая память), социальное познание, визуальное обучение, словесное обучение и скорость обработки.

Здесь описаны способы лечения пациентов путем введения фармацевтической композиции, которая включает (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе: 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7 мг, 0,5 мг, 0,3 мг, или 0,1 мг. Лечение может улучшить один или нескольких аспектов познания (например, визуальный моторный навык, обучение, задержка памяти, внимание, оперативная память, визуальное обучение, скорость обработки, бдительность, словесное обучение, визуальная двигательная функция, социальное познание, долговременная память, исполнительные функции и т.д.). Методы могут быть использованы для лечения: болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизованого типа, кататонического типа и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, позитивных симптомов шизофрении и негативных симптомов шизофрении.

"Доза" является количеством активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который вводят пациенту. К примеру, доза 1 мг означает, что 1 мг АФИ вводился одному пациенту ежедневно.

"Активный фармацевтический ингредиент" определяется как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид сольват.

Причем сольват представлен в стехиометрическом соотношении от 0,1 до 10 молекул растворителя относительно к (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлориду или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамиду. Молекулы растворителя включают, но не ограничиваются водой, метанолом, 1,4 диоксаном, этанолом, изопропанолом или ацетоном. В некоторых случаях вода является предпочтительным сольватом.

Тестируемое соединение определено как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.

"ECref" - концентрация лекарственного средства, которая вызывает эквивалентный ответ в ооцитах, трансфицированных с клонированными человеческими alpha7 рецепторами при 50 мкМ ацетилхолина. Максимальное стимулирование клонированных человеческих Alpha 7 рецепторов происходит при концентрации >250 мкМ ацетилхолина.

Чертежи

Фиг. 1 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию Р50. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (Т/С), как функцию групповой оценки [F=1,16, P=0,36]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=3,97, P=0,07]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг. 2 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию N100. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (Т\С), как функцию групповой оценки [F=3,04, P=0,10]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=1,02, P=0,38]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг. 3 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на амплитуды MMN и P300. Левая часть отражает MNN в качестве функции групповой оценки [F=4,96, P=0,02]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает амплитуду Р300, (в микровольтах, относительно напряжения) измеренную на Рz головном электроде, в ответ, вызванный редким, но не сопряженным стимулом. Эффект установленный для группы: F=6,88, P=0,008. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.

Подробное описание

Ниже описаны клинические испытания на человеке показывающие, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид вызывает положительный эффект на когнитивные функции при неожиданно низкой суточной дозе 1 мг или менее. Положительный эффект наблюдается как у больных, страдающих шизофренией, так и у здоровых лиц. Кроме того, описанные ниже, исследования показали, что свободная концентрация (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида у людей, которым вводят в ежедневной дозе 1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида), по крайней мере на порядок ниже ожидаемой концентрации, которая будет оказывать положительное влияние на когнитивные функции или может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Кроме того, описанные ниже исследования, демонстрируют, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид имеет неожиданно большой период полужизни в организме человека по сравнению с ожидаемым, основанным на предварительно-клинических исследованиях на животных.

Из-за того что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может улучшить познание в неожиданно низкой свободной концентрации в плазме, уменьшается вероятность появления вредных побочных эффектов от него самого и меньшая вероятность проявления вредных взаимодействий с другими лекарственными средствами. В связи с неожиданно низкой требуемой свободной концентрацией в плазме и длительным периодом полужизни, ожидается что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид должен иметь особые свойства лекарственного средства. Эти свойства включают высокую степень безопасности и благоприятный режим дозирования (например, один раз в день), оба из которых являются весьма выгодными для лечения пациентов с когнитивными дефектами, а также пациентов, которым необходимо принимать дополнительные лекарства.

Влияние на познание у больных шизофренией

Исследования, описанные ниже, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Эти эффекты наблюдались при ежедневной дозе столь же низкой как 0,3 мг.

Ухудшение способности центральной нервной системы для подавления иррелевантной сенсорной информации уже давно используется как модель для понимания дефицита внимания наблюдаемого у больных шизофренией. Обычно использовались два подхода к измерению этой способности (см. Heinrichs, 2004; Potter et al., 2006; Turetsky et al., 2007; Umbricht and Krljes, 2005) для обзоров и мета-анализов.): (1) сенсорное пропускание парадигмы, где подача одного стимула обычно подавляет ответ вызванный стимулом, который быстро следует за ним. Больные шизофренией обычно показывают меньшее подавление пропускания второй реакции. (2) чудак или ориентирующийся на парадигму, где редкие или неожиданные события вызывают ослабление реакции у больных шизофренией, поскольку ресурсы внимания ненадлежащим образом сосредоточены на менее важные аспекты окружающей среды.

Две реакции обычно используются для оценки активности мозга: (1) слуховая реакция P50, вызванная вторым членом пары щелчков, и (2) не соответствующая отрицательная (НО) или N2 реакция, вызванная редко происходящим чистым тоном, не имеющим отношение к пациенту. Отклонения в фильтрации P50 и ОН были зарегистрированы у больных шизофренией. Описанные ниже исследования оценивают обе эти реакции у пациентов, получавших (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид (тестируемое соединение). Кроме того, ниже представлены исследования по оценке влияния тестируемого соединения на компоненты N100 и P300 вызванной реакции. Эти компоненты появляются после компонента P50 и так они связаны с вниманием и памятью, что задача соответствующих стимулов как для нейронных процессов, посредством которых задача имеет значения раздражителей, фильтруются (Turetsky et al., 2007; and Sandman and Patterson, 2000).

Нейробиология P50 сенсорной фильтрации хорошо документирована в исследованиях на человеке и животных. Ее регулирование опирается на целостность гиппокампа и путей, которые обеспечивают вход в гиппокамп (Adler et al., 1998). Например, повреждение холинергических путей, возникающее в медиальной перегородке ядра, нарушит реакцию фильтрации, как и антагонисты никотиновых рецепторов с низкой аффинностью. Холинергические агонисты, включая сам никотин Adler et al., 1993; Duncan et al., 2001), показали повышение фильтрации P50 (Freedman et al, 2001; Olincy et al., 2006).

Нейробиология MMN является более сложной. Визуальные исследования показывают, что первичная и вторичная слуховая кора в височной доле имеет важное значение для его генерирования (Naatanen and Alho, 1995). Дорсолатеральная префронтальная кора также вносит свой вклад (Schall et al., 2003). Системы медиатора, лежащие в основе MMN являются недостаточно изученными и в значительной степени неизвестными. Тем не менее, как это имеет место для P50, никотиновые холинергические системы являются важными (Baldeweg et al., 2006; Dunbar et al., 2007).

Чувствительность P300 и N100 к холинергическим соединениям была известна на протяжении многих лет ((Dierks et al., 1994; Kaga et al., 1992). Различные холинергические антагонисты, такие как скополамин, глубоко сокращают амплитуды этих компонентов. Напротив, компоненты заметно улучшены в отношении амплитуды ингибиторами холинэстеразы (Katada et al., 2003; Werber et al., 2001) и другими соединениями, которые увеличивают холинергическую активность (Easton and Bauer, 1997).

Описанные выше испытания были использованы для изучения влияния тестируемого соединения на познание у пациентов, страдающих от шизофрении. Перед тестированием пациенту вводили: 1 мг испытуемого соединения ежедневно, 0,3 мг тестируемого соединения ежедневно или вводили плацебо в течение 20 дней. Субъекты были проверены, как описано ниже.

P50 волны вызывались щелчками, длительностью 1 мс, сгруппированными попарно в классической S1-S2 последовательности и представлены через наушники вставленные в слуховой канал. Время смещения от S1 до S2 было установлено на уровне 500 мс. Смещение до начала времени между парами щелчков варьировалось от 7-11 сек. В общей сложности 30 пар щелчков были представлены в ходе каждого из 5 или более блоков испытаний с одной минутой периода отдыха, между каждым блоком.

Реакции EEG (электроэнцефалограммы) на щелчки были усилены для получения 10K и отфильтрованы (полоса пропускания = 3-30 Гц, 12 дБ спада). Они были собраны от 63 оловянных электродов расположенных на электродной шапке (Compumedics Neuroscan, Inc.) Дополнительные электроды этого же типа были приложены к середине лба (земля) и в вертикальной ориентации выше и ниже левого глаза. Межэлектродные сопротивления поддерживались ниже 10 кОм. Все записи были сделаны с объектом сидящим прямо и расслабленным, но не спящим.

Сигналы электроэнцефалограммы и движения глаз были сняты аналоговым преобразователем, запрограммированным сохранять активность электроэнцефалограммы от 50 мс, до предшествующих 325 мс после начала щелчка. Частота снятия составляет 1000 Гц. Оцифрованные сигналы хранятся в базе данных для последующего анализа.

150 сканирований S1 и S2 реакции были скринированы и сканы с отклонениями напряжения, большими чем 100 микровольт в каналах движения глаза, были отброшены. Оставшиеся приемлемые сканы были сгруппированы в средние временные точки. Когда были установлены слепые оценки для групп исследователь оценивал форму волны, вызывающей потенциал в области FCz электрода. Когда было возможно исследователь идентифицировал отрицательный результат немедленно до Р50, при Р50 и последующего N100 компонента. Кроме того различие компонентов Р50 не могли быть визуально идентифицированы у всех пациентов во всех временных точках. В этих случаях данные рассматривались как отсутствующие.

Амплитуда реакции P50 была рассчитана как разность потенциалов между максимумом P50 и предыдущим отрицательным минимумом. Коэффициент фильтрации P50 был рассчитан после (Olincy et al., 2006), как амплитуда реакции P50 на второй (тест) стимулов, разделенных по амплитуде реакции P50 от первых (обуславливающих) стимулов. Небольшой коэффициент пропускания считается нормальным или оптимальным. Разница амплитуды P50 (Fuerst et al., 2007) также была измерена. Это была амплитуда обуславливающего стимула реакции P50 минус амплитуда тестируемого стимула реакции P50. Большая разница амплитуды P50 указывает на нормальное пропускание.

Амплитуда N100 была рассчитана как пиковое напряжение N100 минус среднее напряжение в течение краткого периода предстимула 50 мс. Как было в случае с P50, реакции N100 на обуславливающие и тестируемые стимулы рассчитываются как соотношения, а также разности.

Компоненты MMN и P300 были выявлены в течение так называемой странной последовательности. Последовательность стимулов была серией чистых тонов ниже (500 Гц) и выше (1000 Гц), представленных на скорости 1 тон за 0,6 сек. Тоны были на 50 мс в длительности, 50 дБ выше уровня слушания, в случайной последовательности. Высокий тон был странным случаем. По всей серии в 600 тонов, это имело место с вероятностью 0,2. Другой тон происходил с дополнительной вероятностью 0,8. Пациенты были проинструктированы, чтобы игнорировать тоны и вместо этого проявлять внимание к журналу, удерживаемому на коленях.

В течение задачи, электроэнцефалограмма и EOG активности были оцифрованы на частоте 500 Гц в каждом канале в течение 50 мс предыдущего и 500 мс следующего начала стимула. Испытания, загрязненные миганием или движениями глаз были отброшены. Автономная программа в цифровой форме фильтровала (полоса пропуска = 0,1-30 Гц, 12 дБ спада) реакции на редкие и частые события и построила случайно усредненные реакции для каждого электрода. На электроде FCz, MMN измерялась автоматизированным алгоритмом, который вычислял суммированную амплитуду, по сравнению с исходным уровнем предстимула, через 100-200 мс окон времени, после начала из редких (странных) и частых тонов. MMN была тогда повторно рассчитана как разность потенциалов между этими реакциями. Амплитуда P300 была измерена на Pz электроде как максимальная амплитуда между 250 и 500 мс после начала стимула.

План для анализа измерений электроэнцефалограммы был разработан до нарушения слепых опытов. Он был основан на схеме исследования с участием 3 групп (N=8 высокие дозы, N=8 умеренные дозы, N=4 плацебо) и 4 временных точках (1 до лечения + 3 после лечения). План предлагал несколько альтернативных стратегий, основанных на полноте и качестве записи. К сожалению, в случае исследования фильтрации P50/N100, необходимо было отказаться от анализа нескольких пациентов и точек времени после лечения, потому что, в тех случаях, форма волны P50 не была опознаваемой, и поэтому не могла быть измерена. Эта проблема была признана в литературе, но не была обсуждена так открыто и часто, как хотел бы дотошный специалист. Для анализа P50 и N100, авторы приняли стратегию Ib: "Если много данных, относящихся ко времени после лечения отсутствуют/повреждены, то остальные данные относящихся ко времени после лечения будут усреднены вместе, чтобы создать единственную величину данных, относящихся ко времени после лечения." Значительное число пропущенных или неизмеренных P50, к сожалению, сняло еще один из вариантов анализа, в котором как надеялись авторы можно было бы сосредоточить внимание на подгруппы пациентов, которые показали самую слабую сенсорную фильтрацию в начале исследования и могли показать наибольшие улучшения в фильтрации после лечения. Из 12 пациентов, которые обеспечили действительные и измеримые реакции P50, 2 были в группе плацебо, и 5 были в каждой из двух групп активной дозы.

Фиг. 1 представляет результаты простого ковариантного анализа, где все моменты времени в течение периода лечения с достоверными данными были усреднены вместе, чтобы получить одно значение. Это значение затем было нормировано регрессией от исходного уровня и оценено новое значение, если бы все пациенты обладали той же самой исходной величиной. Затем был выполнен простой F тест. В поддержку предположения об отсутствии значимых различий между исходными величинами для лечащихся групп (т.е. до начала лечения), авторы провели простую оценку эффекта лечения ANOVAs для всех использованных потенциальных компонентов, обсуждаемых ранее. Ни в одном случае лечение значительно не влияло на исходную величину. Левая часть Фиг. 1 показывает незначительное [F=1,16, P=0,36] сокращение (то есть, нормализацию) коэффициента фильтрации P50 среди пациентов, получающих дозу 1,0 мг тестируемого соединения. Напротив, правая часть Фиг. 1 показывает разницу амплитуд P50, измеренных с высокой надежностью. Это также показывает нормализацию при высокой дозе. Однако, в данном случае, имеет место изменение показателей статистической значимости [F=3,97, P=0,07].

Фиг. 2 представляет идентичный анализ показателя фильтрации N100 и разницу амплитуд. Здесь, показатель пропускания демонстрирует более надежный эффект лечения [F=3,04, P=0,10] чем разница амплитуд [F=1,02, P=0,38]. В левой части Фиг. 2 нормализация предлагается более низким значением. В правой части Фиг. 2, нормализация обозначена противоположным направлением изменения.

Амплитуда MMN и P300 отражает активацию многократных предкорковых и корковых путей, чувствительных к новому стимулу, кратковременной памяти и вниманию. MMN рассчитывали как разность напряжений более 100-200 мс после начала стимула между реакциями на редкие и частые раздражители. Более отрицательная MMN предлагает нормальную познавательную функцию. P300 не является полностью независимой от MMN. P300 рассчитывали как максимум амплитуды относительно среднего напряжения сигнала в течение 50 мс в период предстимула. Более положительная P300 реакция является показателем улучшения когнитивных функций. P300 максимальна в амплитуде, когда выявление стимула является редким и задача является релевантной (то есть, сопряженной). В настоящем исследовании, редкие стимулы не были релевантной задачей. Фактически, пациент был проинструктирован не выполнить никакой задачи и игнорировать стимулы. Поэтому в настоящем исследовании амплитуда P300 является очень маленькой по сравнению с амплитудами, зарегистрированными при активных условиях задачи. Настоящий компонент P300 больше похож на небольшой, фронтально-порожденный P300a описываемый Knight и его коллегами, чем на большой, париетальнопорожденный P300b, описанный в большинстве исследований о дисфункции внимания при шизофрении.

В анализе P50 и N100 исходная величина была сопряжено варьируемой, и все величины, полученные в течение периода лечения были усреднены вместе. Потеря данных от неидентифицируемых MMN и P300 компонентов была минимальна. Эти исследования проводились на основе данных, полученные от n=4 пациентов, получавших плацебо, n=7 пациентов, получавших 0,3 мг тестируемого соединения, и n=8 пациентов, получавших 1,0 мг тестируемого соединения.

Фиг. 3 показывает результаты анализа амплитуд MMN и P300 в течение “странной” задачи. Оба индуцирующих потенциальных компонента были чувствительны к тестируемому соединению в предсказанном направлении: MMN [F=4,96, P=0,02]; P300 [F=6,88, P=0,008. Амплитуды MMN и P300 увеличивались в зависимости от дозы тестируемого соединения.

Несмотря на небольшое число пациентов, включенных в это испытание, анализ выявил ряд существенных или незначительно существенных результатов. Обе 0,3 мг и 1,0 мг дозы тестируемого соединения вызвали существенное (p<0,05) увеличение компонентов P300 и MMN, чем были замечены при условии плацебо. Эффекты тестируемого соединения на ранний компонент индуцируемый компонентом реакции (например, Р50) были ограничены наивысшей в 1,0 мг, дозой и были технически не значимыми (p=0,1). Эти результаты показывают, что обе дозы 0,3 мг и 1,0 мг тестируемого соединения как ожидается, будут эффективны при лечении шизофрении.

Относительная чувствительность или нечувствительность различных компонентов, индуцирующих ответ на тестируемые соединения, может быть связана с их величиной и надежностью измерений. Кроме того, различия в чувствительности могут быть связаны с различиями между компонентами в их нейронных генераторах и иннервации за счет холинергических афферентов. Действительно, два компонента (ММН и P300), которые были наиболее чувствительны к тестируемому соединению, создаются или модулируются фронтальными корковыми путями, которые получают входной сигнал от холинергических волокон в стволе мозга. P50, напротив, генерируется подкорочно.

Эффект на познание здоровых людей

Воздействие тестируемого соединения на познание здоровых людей оценивали как описано ниже. В этих исследованиях пациенты получали тестируемое соединение, растворенное в клюквенном соке.

Воздействие испытуемого соединения на познания здоровых людей оценивалось в исследовании SAD (разовая доза с возрастанием) с тестом замены символа цифры (DSST). Используя этот тест, тестируемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Это неожиданно, поскольку ингибиторы эстераз ацетилхолина, которые косвенно активируют alpha-7 рецепторы путем повышения уровня ацетилхолина, не должны были показывать про-когнитивный эффект у здоровых людей и даже у пациентов с когнитивными нарушениями, и не должны были показывать про-когнитивный эффект после разовой дозы. Положительный эффект от испытуемого соединения в DSST указывает на положительное влияние на рабочую память и исполнительные функции.

В исследовании MAD (многократно возрастающая доза) познание оценивали с помощью тестов из совокупности CogState (cogstate.com). Используя этот тест, испытуемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Совокупность CogState является собственностью компьютеризированных когнитивных тестов измерения в различных когнитивных областях, включая: внимание, выявление возможностей, рабочая память, зрительная память и исполнительные функции. В этих исследованиях испытуемого соединения было выявлено положительное влияние на: визуальные двигательные навыки, обучение, исполнительные функции и задержки памяти. Профиль реакции был уникальным, испытуемое соединение оказало позитивное воздействие на невербальное обучение и память, и исполнительные функции, не имея стимулирующего влияния на внимание. Величина эффектов была, во многих случаях, существенна с величиной эффекта >0,4 (величина порогового эффекта, который обычно принимается как имеющий клиническое значение). Этот терапевтический профиль (про-когнитивные эффекты на невербальное обучение и память и исполнительную функцию без центрального стимулирующего эффекта) указывает, что лекарственное средство может быть очень выгодным при лечении пациентов, которые имеют, как особенность их состояния, симптомы тревоги или волнения.

(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид показывает эффекты при неожиданно низкой дозе и свободной концентрации в плазме.

Исследования, описанные выше, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, вводимый в суточной дозе 1,0 мг или 0,3 мг может улучшить познание у пациентов, страдающих шизофренией, и у здоровых лиц.

Тот факт, что 0,3 мг или 1,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида может вызвать эффект в различных областях познания, удивителен, потому что в этих дозировках концентрация свободного препарата - значительно ниже Ki соединения, для того чтобы связаться с alpha-7 рецепторами.

Для того чтобы малая молекула оказала действие на свою цель, которая часто представляет собой клеточный рецептор, она должна связываться со своей целью. Таким образом, в целом, лекарственное средство в виде малой молекулы, как ожидается, проявляет активность, когда свободная концентрация препарата в цели (т.е. концентрация лекарственного средства, которая является свободной и доступной для связи с целью) приближается или превышает Ki лекарственного средства для цели. Исследования показали, что во многих случаях концентрация свободного лекарственного средства в ткани примерно равна концентрации свободного лекарственного средства в плазме (Mauer et al 2005 and Tf ainor 2007). Для мозга, свободная концентрация в плазме, как правило, считается, представляет максимально возможную свободную концентрацию препарата. Концентрация свободного лекарственного средства в плазме ([свободное лекарственное средство] плазма) определяется путем измерения общей концентрации препарата в плазме ([всего лекарственного средства] плазма) и свободной фракции лекарственного средства, т. е. доля лекарственного средства, которая не связана с белками плазмы (fu плазма): [свободное лекарственное средство] плазма=[всего лекарственного средства] плазма х fu плазма. Общая концентрация лекарственного средства в плазме и фракция, которая связывается с белками плазмы, может быть измерена с помощью методов, известных специалистам в данной области.

Исследования (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида установили, что ECref для человеческих alpha7 рецепторов составляет примерно 0,158 мкМ и Ki (мембрана крыс) составляет около 10 нМ. Дополнительные исследования показали следующие значения для свободной фракции лекарственного средства: fu плазма=0,112 (крыса), fu плазма=0,107 (собака), fu плазма=0,129(человек).

Были проведены клинические испытания на человеке с многократно возрастающей дозой (MAD). Максимальная концентрация в плазме определялась и использовалась для расчета максимальной свободной концентрации препарата, которая была использована для определения максимальной свободной концентрации препарата как доля ECref лекарственного средства для человеческих alpha7 рецепторов и максимальной свободной концентрации препарата как доля Ki лекарственного средства для alpha7 рецепторов головного мозга крысы. Концентрация ECref, лекарственного средства, которая вызывает равные реакции в ооцитах трансфицированных клонированным человеческим alpha7 рецептором при 50 мкМ ацетилхолина (эндогенный лиганд рецепторов), была определена в 0,158 мкМ. Ki для alpha7 рецепторов головного мозга крысы была определена в 10 нМ.

Таблица 1 Испытание День Доза С_макс
(нг/мл) С_макс
(общее)
(нМ) С_макс
(свободное)
(нМ) EC_ref для фракции альфа7 K_i связывания фракции альфа7 SAD 1 1 мг 0,59 1,84 0,237 0,0015 0,0237 SAD 1 3,5 мг 2,06 6,42 0,828 0,0052 0,0828 MAD 1 1 1 мг 0,63 1,96 0,252 0,0016 0,0252 MAD 1 7 1 мг 2,12 6,61 0,853 0,0054 0,0853 MAD 1 14 1 мг 2,64 8,23 1,06 0,0067 0,1060 MAD 2 1 0,1 мг 0,055 0,172 0,022 0,0001 0,0022 MAD 2 21 0,1 мг 0,232 0,724 0,093 0,0006 0,0093 MAD 2 1 1 мг 0,623 1,943 0,251 0,0016 0,0251 MAD 2 21 1 мг 2,42 7,547 0,974 0,0062 0,0974 MAD 3 1 0,3 мг 0,182 0,568 0,073 0,0005 0,0073 MAD 3 21 0,3 мг 0,704 2,195 0,283 0,0018 0,0283 MAD 3 1 1 мг 0,547 1,71 0,221 0,0014 0,0221 MAD 3 21 1 мг 1,99 6,20 0,800 0,0051 0,0800

При клинических испытаниях на человеке разовой и многократно возрастающей дозы как у здоровых, так и у больных шизофренией, суточная доза 0,3 мг и суточная доза 1,0 мг показали улучшение когнитивных функций или исправление когнитивных функций. Как было видно из таблицы 1, в которой представлен анализ свободной концентрации лекарственного средства (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида в дозе 0,3 мг максимум свободной плазменной концентрации составляет 0,073-0,283 нм, в которой ECref для alpha7 составляет от 0,005 до 0,0018 и Ki для alpha7 - от 0,0073 до 0,0283. Эти значения в 35-2000 раз ниже, чем ожидалось, если эффективность должна быть достигнута при свободной концентрации в плазме, достигшей Ki, или концентрации ECref. Когда аналогичный расчет выполняется для дозы 1,0 мг (свободная плазма: 0,237-1,06 нм) эти значения Кi и ECref концентрации для фракции составляют от 0,0015 до 0,0067 (ECref) и от 0,0237 до 0,106 (Кi). Эти значения в 9,4-667 раз ниже, чем ожидалось.

Время полужизни (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида в человеке

В таблице 2 представлены данные полужизни (t_1/2) для (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида, полученные в доклинических исследованиях, а также полужизни у человека, определенные в клинических испытаниях.

Таблица 2 Виды Способ введения Доза t_1/2 Мышь Внутривенно н/о* Крыса Внутривенно 1 мг/кг 2,77 ч

Собака Внутривенно 0,5 мг/кг 5,39 Собака Внутривенно 3 мг/кг 13 Человек Перорально 1 мг 50,1-70,1 * (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид был нестабилен в плазме мыши, и полужизнь полураспад (t_1/2) как таковая не может быть точно рассчитана

Время полужизни, определенное у крыс и собак, предполагает, что период полужизни у человека значительно короче, чем наблюдаемые 60 часов полужизни (первоначальное аллометрическое масштабирование предложило время полужизни около 8 часов). Неожиданно большой период полужизни в организме человека имеет ряд преимуществ. Это позволяет принимать лекарственное средство один раз в день. Лекарственное средство будет также иметь очень маленький динамический плазменный диапазон в течение дня (приблизительно 15-20%). Таким образом, если пациент пропускает суточную дозу плазменный уровень и, как следствие уровень в мозге, не будет изменен в значительной степени. Это означает, что положительные эффекты лекарственного средства будут менее зависимы от тщательного соблюдения конкретной схемы дозирования. В-третьих, длинная полужизнь и медленная элиминация также означают, что финальная доза будет ниже чем ожидалось. Это легко видеть, глядя на значения Cмакс на 1 день в сравнении с 21-м днем. Cмакс значения на 21-й день приблизительно в 3,6-4,2 раза выше, чем значения для 1-го дня. Это отношение переведется в дозу, которая в 3,6-4,2 раза ниже, чем обычно ожидается из-за этого благоприятного накопления.

Источники информации

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения когнитивных расстройств. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид в эффективном количестве 0,1-3,0 мг. Улучшение когнитивных функций за счет введения этого лекарственного средства в указанных низких дозах обеспечивается его большим периодом полужизни в организме человека. 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Способ лечения негативных симптомов, связанных с шизофренией, у нуждающегося в этом пациента, содержащий:

введение указанному пациенту суточной дозы в диапазоне от 0,1 мг до 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является: (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид сольват.

3. Способ по п. 2, в котором фармацевтически приемлемую соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида вводят пациенту.

4. Способ по п. 3, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.

5. Способ по п. 3, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат.

6. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 0,3 мг до 1,5 мг.

7. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в

диапазоне от 0,7 мг до 1,25 мг.

8. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 0,1 мг до 3,0 мг.

9. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 1,5 мг до 2,5 мг.

10. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 1,75 мг до 2,25 мг.

11. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 2,0 мг до 3,0 мг.

12. Способ по п. 1, в котором шизофрения охватывает шизофрению параноидального типа, дезорганизованого типа, кататонического типа и недифференцированного типа.

13. Способ по п. 1, в котором (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции.