ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/551772, поданной 26 октября 2011 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым амидным производным N-карбамид-замещенных аминокислот, способам их получения,
фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
N-Формилпептидный рецептор 1 (FPRL-1) представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также T-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин A4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1. Во многих системах FPRL-1 преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные домены рецептора (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17(2006) 501-519).
Было показано, что активация от FPRL-1 за счет LXA4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию T-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.
В публикации JP 06172288 описано получение фенилаланиновых производных общей формулы:
.
в качестве ингибиторов производных ацил-коэнзима A: холестерин-ацилтрансферазы, пригодных для лечения различных заболеваний, связанных с артериосклерозом, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, кратковременный ишемический спазм, периферический тромбоз или обструкция.
В журнале Combinatorial Chemistry (2007), 9(3), 370-385 представлена библиотека тимидинил-дипептид-мочевины со структурным сходством с нуклеозидным пептидным классом антибиотиков:
.
В публикации WO 9965932 описаны тетрапептиды или аналоги пептидомиметиков, которые селективно связывают опиоидные рецепторы млекопитающих:
.
В публикации Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 представлен синтез и спектроскопическая характеристика аддуктов 4-хлорфенил-изоцианата (1-хлор-4-изоцианатобензола) с аминокислотами в качестве потенциальных дозиметров для биомониторинга изоцианатного воздействия:
.
В публикации EP 457195 описано получение пептидов, обладающих эндотелий-антагонистической активностью, и фармацевтические композиции, содержащие их:
.
В публикации Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 представлена взаимосвязь структуры и активности ди- и трипептидных подсластителей и производных L-фенилаланина:
.
В публикации FR 2533210 описаны производные L-фенилаланина в качестве синтетических подсластителей:
.
В публикации WO 2005047899 описаны соединения, которые селективно активируют рецептор FPRL-1, представленные следующими структурами:
и 
.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Открыта группа амидных производных N-карбамидных замещенных аминокислот, которые представляют собой эффективные и селективные модуляторы FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист и частичный антагонист рецептора.
В настоящем изобретении описаны соединения Формулы I, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.
В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой I, или его отдельные геометрические изомеры, отдельные энантиомеры, отдельные диастереоизомеры, отдельные таутомеры, отдельные цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:
где:
a равен 0 или 1;
b равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NH2, -OH, -O(C1-8алкил),
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C6-10арил,
R3 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, -NH2, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, -NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R6 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
и соединения:
и 
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, цвиттер-ионы, гидраты, кристаллические формы, сольваты или фармацевтически приемлемые соли:
где:
a равен 1, и b равен 0;
a равен 0, и b равен 1;
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
a), если a=1, и b=0, то:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
или 
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
;
или
; и
b). если a=0, и b=1, то:
R1 представляет собой OR13; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
; и
c). если a=1, и b=1, то:
R11 не представляет собой:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
или 
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
или 
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой -CF3;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
или 
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
; и
R11 не представляет собой:
или 
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R8 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
; и
R11 не представляет собой:
или 
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
;
;
;
;
;
или 
;
;
; или
; и
R11 не представляет собой:
или 
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R13 представляет собой водород; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил; и
R13 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R11 не представляет собой:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
R9a представляет собой водород;
R10a представляет собой водород; и
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
.
Термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 углеродных атомов. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или более хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами.
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил C1-8 алкильные группами, сульфоксид C1-8 алкильные группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-8 алкильными группами, -SC1-8 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. C2-6алкенил может быть в конфигурации E или Ζ. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, как описано выше, или атомами галогена.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, как описано выше, или атомами галогена.
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом C=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклических колец могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов, путем удаления одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогена, сульфонил C1-6 алкильными группами, сульфоксид C1-6 алкильными группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами C1-6 алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цимно-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, альдегидами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-OH».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)-».
Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такое как -(CO)Rx, где Rx может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как описано выше.
Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO2-».
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2-O-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)OH».
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-P(O)(OH)2».
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-OP(O)(OH)2».
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Формула «H», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «O», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
В настоящем изобретении описаны соединения
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}ацетат;
[(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]ацетат;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}ацетат;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусная кислота;
трет-бутил ({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота
трет-бутил {[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-метилпентанамид;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]ацетат;
(2S)-N-[(1S)-2-амино-2-оксо-1-фенилэтил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановая кислота;
трет-бутил (2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопентан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентаноат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-о?соэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)пентанамид;
пропан-2-ил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
этил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
метил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпропанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)-3-фенилпропанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)-3-фенилпропанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)?арбамоил]амино}-N-(2-гидро?сиэтил)-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентанамид
{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпропанамид;
3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}ацетат.
В другом аспекте настоящего изобретения описаны соединения:
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}ацетат;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусная кислота;
трет-бутил ({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-метилпентанамид;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]ацетат;
(2S)-N-[(1S)-2-амино-2-оксо-1-фенилэтил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановая кислота;
трет-бутил (2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопентан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентаноат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
трет-бутил 2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил [(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]ацетат;
[(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота.
Некоторые соединения Формулы I и Формулы II, и некоторые из их промежуточных соединений имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, указанные R и S обозначения используются в соответствии с правилами, описанными в книге Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли» по настоящему изобретению включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I и Формулы II.
Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I и Формулы II, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобными; или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобными (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I и Формулы II, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобными. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
Соединения Формулы I и Формулы II и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.
В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор 1.
В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.
Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора 1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (mewds), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидная дегенерация сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное заживление сетчатки, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, X-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора 1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (ROP), диабетической макулярной эдемы, увеита, окклюзии ретинальной вены, кистовидной денегерации желтого пятна, глаукомы, окклюзии ветви вены, желточноформной дегенерации желтого пятна Беста, пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии (PVR) и любых других дегенеративных заболеваний фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецепторов FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I и Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (mewds), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидная дегенерация сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное заживление сетчатки, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, X-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечнососудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае зависит от лечащего врача, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательные другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, при этом полученная композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения настоящего изобретения могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, пригодных для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения по настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых добавок, таких как перечная мята, масло гаультерии или вишни, красители и консервирующие средства, с целью получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций. Таблетки, содержащие соединения настоящего изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами, также могут быть получены известными способами. Вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими средствами и средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным известными способами, для замедления распадаемости и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения настоящего изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения по настоящему изобретению смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели может быть использовано мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть использованы буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с соответствующими нераздражающими вспомогательными веществами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Поскольку отдельные пациенты могут проявлять значительные различия в тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Формулы I. Соединения Формулы I по настоящему изобретению могут быть получены аналогично обычным способам, что является понятным специалистам в области синтетической органической химии. Схема синтеза 1, представленная ниже, иллюстрирует способ получения соединений по настоящему изобретению.
Схема 1
Схема 2
Соединения Формулы I были получены так, как показано на Схеме 1. Соединения Формулы II были получены так, как показано на Схеме 2. В общем, производное трет-бутилового эфира аминокислоты взаимодействует с замещенным фенилизоцианатом с образованием производного фенил мочевины. Защитную группу трет-бутилового эфира затем удаляют в кислотных условиях с получением карбамида аминокислоты. Затем группу карбоновой кислоты превращают в амид обработкой указанного соединения активирующими реагентами, такими как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) и гидроксибензотриазол (HOBt) в присутствии амина, или другими способами, известными специалистам в данной области. Специалистам в данной области понятно, что на этой стадии могут быть получены многие дополнительные соединения, входящие в рамки настоящего изобретения, путем выполнения различных общеизвестных химических реакций. Подробности некоторых конкретных химических преобразований представлены в примерах.
Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующую схему для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I или Формулой II.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.
Специалистам в данной области очевидно, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, то в рамки настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, также входят в рамки настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения, обогащенные изотопами. Любые соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько изотопных атомов, обогащенных или отличных от природного соотношения, таких как дейтерий 2H (или D) вместо водорода 1H (или H), или использовать 13C-обогащенный материал вместо 12C и тому подобные. Аналогичные замещения могут быть использованы для N, O и S. Применение изотопов может способствовать аналитическим, а также терапевтическим аспектам настоящего изобретения. Например, применение дейтерия может повышать период полувыведения in vivo за счет изменения метаболизма (скорости) соединений настоящего изобретения. Эти соединения могут быть получены по описанным способам получения с использованием реагентов, обогащенных изотопами.
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.
Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.
Названия соединения были получены при помощи программы ACD версии 12,5. В общем, описание соединений выполнили с использованием следующих способов, ЯМР-спектры были записаны на приборе Varian 300 или 600 МГц и были получены при комнатной температуре. Химические сдвиги даны в миллионных долях по отношению к внутреннему сигналу тетраметилсилана или к сигналу растворителя.
Все реагенты, растворители, катализаторы, для которых не описан синтез, были закуплены у поставщиков реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; хотя некоторые известные промежуточные соединения были получены по опубликованным методикам.
Как правило, соединения настоящего изобретения были очищены с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, если не указано иное.
В примерах использованы следующие сокращения:
Следующие схемы синтеза иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующие схемы для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой II.
Пример 1
Промежуточное соединение 1
трет-Бутил (2S)-2-{[(4-БромФенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноат
К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира L-фенил-аланина (100 мг, 0,41 ммоль) и 6 мл метиленхлорида при 25°C добавили 4-бром-фенил-изоцианат (81 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (62 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (20:80), с получением Промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7.20-7.35 (m, 5H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.79 (br. s., NH), 5.52 (br. s., NH), 4.70 (t, J=6.2 Гц, 1H), 2.91 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2H), 1.47 (m, 9H).
Промежуточные соединения 2, 3 и 4 были получены из соответствующей аминокислоты по такому же способу, как описано в Примере 1 для Промежуточного соединения 1, исходя из соответствующей аминокислоты. Результаты описаны ниже в Таблице 1.
Пример 2
Промежуточное соединение 5
(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]амино)-3-фенилпропановая кислота
Раствор Промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,15 ммоль) и 0,5 мл муравьиной кислоты перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную смесь погасили водой (1 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток 4 раза промыли метиленхлоридом : гексаном (1:1) с получением Промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ: 8.29 (s, NH), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 5H), 5.98 (d, J=7.9 Гц, NH), 4.67 (m, 1H), 3.02 (ddd, J=19.0 Гц , J=6.0 Гц, 2H).
Промежуточные соединения 6, 7 и 8, а также Соединения 1-6 получили из соответствующего производного мочевины по такому же способу, как описан в Примере 2 для Промежуточного соединения 5. Результаты представлены ниже в Таблице 2.
Пример 3
Соединение 7
трет-Бутил {[(2S)-2-{[(4-бромФенил)карбамоил]амино)-3-фенилпропаноил]амино}ацетат
К раствору Промежуточного соединения 5 (80 мг, 0,22 ммоль) и 2 мл безводного ДМФ при 25°C добавили EDCl (64 мг, 0,33 ммоль), HOBt (45 мг, 0,33 ммоль), трет-бутиловый эфир глицина (44 мг, 0,33 ммоль) и N-метилморфолин (44 мг, 0,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь погасили водой (1 мл), а продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (40:60), с получением Соединения 7 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7.18-7.35 (m, 7H), 7.03 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 4.69 (t, J=7.5 Гц, 1H), 3.74-3.96 (m, 2H), 2.98-3.19 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Соединения 8-27, а также Промежуточное соединение 9 получили из соответствующих производных мочевины по такому же способу, как описан в Примере 3 для Соединения 7. Результаты описаны ниже в Таблице 3.
Пример 4
Соединение 28
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромФенил)карбамоил]амино)-3-метилпентанамид
К раствору Соединения 11 (50 мг, 0,13 ммоль) и 5 мл безводндого тетрагидрофурана под аргоном при -78°C добавили триэтиламин (24 мг, 0,17 ммоль) и этилхлорформиат (17 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем через реакционную колбу продували газообразный аммиак в течение 1 минуты. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили водой (1 мл), а остаток экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили хроматографией среднего давления на силикагеле, используя элюент из метанола : дихлорметана (10:90), с получением Соединения 28 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ: 7.33-7.40 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 4.05 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.85 (q, J=17.0 Гц, 2H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92-0.98 (m, 3H).
Соединения 29-85, а также Промежуточные соединения 10-35 получили из соответствующего производного кислоты по такому же способу, как описан в Примере 4 для Соединения 28.
Биологические данные
Биологическая активность соединений Формулы II представлена ниже в Таблице 5. Клетки CHO-Gα16, устойчиво экспрессирующие FPRL1, выращивали в среде (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина), а клетки HEK-Gqi5, устойчиво экспрессирующие FPR1, выращивали в среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В общем, за день до эксперимента 18000 клеток/лунку помещали в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-d-лизином. На следующий день выполняли скрининговый анализ кальциевой активности, вызыванной исследуемым соединением, на FLIPRTetra. Планшеты с лекарством приготовили в 384-луночных микропланшетах с помощью автоматизированных систем для работы с жидкостями ep3 и MultiPROBE. Соединения испытывали в диапазоне концентраций от 0,61 до 10000 нМ. Результаты выражены в EC50 (нМ) и значениях эффективности.
Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, его энантиомерам, диастереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). В формуле II а равен 1, b равен 0 или а равен 1, b равен 1; R1 представляет собой -ОН; R2 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный С6-10 арилом, амидной группой или гетероциклом, где гетероцикл представляет собой 3-10-членное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, причем одна метиленовая группа в алкиле может быть заменена серой или сульфонилом; R3 представляет собой водород или галоген; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14; n равен 0, 1 или 2; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород или галоген; R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; R9 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил; R10 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил; R9a представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R10a представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R14 представляет собой CF3 или С1-8 алкил. 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.
1. Соединение, представленное формулой II, его энантиомеры, диастереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли
где
а равен 1 и b равен 0 или
а равен 1 и b равен 1;
R1 представляет собой -ОН;
R2 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный С6-10 арилом, амидной группой или гетероциклом, где гетероцикл представляет собой 3-10-членное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, причем одна метиленовая группа в алкиле может быть заменена серой или сульфонилом;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой водород или С1-8 алкил;
R9 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил;
R10 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил;
R9a представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой;
R10a представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой;
R14 представляет собой CF3 или С1-8 алкил;
при условии, что
если а=1 и b=0, то
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
соединение формулы II не представляет собой соединение структуры
.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой -S(O)nR14.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой -CF3.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой галоген.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R7 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R5 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; и R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1; R8 представляет собой водород; R9 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R10 представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой водород; R9a представляет собой водород и R10a представляет собой водород.
12. Соединение по п.1, выбранное из:
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусной кислоты;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановой кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусной кислоты;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропановой кислоты; и
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусной кислоты.
| US 5492896 A, 20.02.1996 | |||
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| RU 2007108656 A, 20.09.2008. | |||
